KR102614567B1 - 안정성이 개선된 보툴리눔 독소를 포함하는 조성물 및 이를 포함하는 마이크로구조체 - Google Patents
안정성이 개선된 보툴리눔 독소를 포함하는 조성물 및 이를 포함하는 마이크로구조체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102614567B1 KR102614567B1 KR1020230001761A KR20230001761A KR102614567B1 KR 102614567 B1 KR102614567 B1 KR 102614567B1 KR 1020230001761 A KR1020230001761 A KR 1020230001761A KR 20230001761 A KR20230001761 A KR 20230001761A KR 102614567 B1 KR102614567 B1 KR 102614567B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- botulinum toxin
- composition
- microstructure
- present
- polyvinyl alcohol
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 61
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 title claims abstract description 60
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 title claims abstract description 59
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 15
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims abstract description 15
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims abstract description 13
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 13
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 13
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 6
- 108010057266 Type A Botulinum Toxins Proteins 0.000 claims description 5
- 229920001410 Microfiber Polymers 0.000 claims description 4
- 238000002493 microarray Methods 0.000 claims description 4
- 239000003658 microfiber Substances 0.000 claims description 4
- 101000963974 Hydrophis stokesii Alpha-elapitoxin-Ast2b Proteins 0.000 claims 1
- 101000964025 Naja naja Long neurotoxin 3 Proteins 0.000 claims 1
- 101000822778 Naja naja Long neurotoxin 4 Proteins 0.000 claims 1
- 101000822797 Naja naja Long neurotoxin 5 Proteins 0.000 claims 1
- 101710182223 Toxin B Proteins 0.000 claims 1
- 108010010958 snake venom neurotoxin F Proteins 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 230000037315 hyperhidrosis Effects 0.000 description 6
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 5
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 5
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 5
- 229940094657 botulinum toxin type a Drugs 0.000 description 4
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 206010063006 Facial spasm Diseases 0.000 description 3
- 208000004095 Hemifacial Spasm Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 206010067672 Spasmodic dysphonia Diseases 0.000 description 3
- 208000004350 Strabismus Diseases 0.000 description 3
- 206010044074 Torticollis Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 206010005159 blepharospasm Diseases 0.000 description 3
- 230000000744 blepharospasm Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 description 3
- -1 penetrants Substances 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 201000002849 spasmodic dystonia Diseases 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 3
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 3
- 206010059237 Auriculotemporal syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 241000193155 Clostridium botulinum Species 0.000 description 2
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000000289 Esophageal Achalasia Diseases 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- 201000001678 Frey syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 208000004041 Gustatory Sweating Diseases 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 2
- 206010030136 Oesophageal achalasia Diseases 0.000 description 2
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010034650 Peritoneal adhesions Diseases 0.000 description 2
- 206010036313 Post-traumatic headache Diseases 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 2
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 2
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 2
- 208000008630 Sialorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010040744 Sinus headache Diseases 0.000 description 2
- 206010040925 Skin striae Diseases 0.000 description 2
- 208000031439 Striae Distensae Diseases 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 description 2
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 2
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 2
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 201000000621 achalasia Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 2
- 201000002866 cervical dystonia Diseases 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004513 dentition Anatomy 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 201000002904 focal dystonia Diseases 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 2
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001660 hyperkinetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 2
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 2
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- 230000036346 tooth eruption Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010040954 Skin wrinkling Diseases 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003908 antipruritic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036617 axillary hyperhidrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 231100001103 botulinum neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002642 cobra venom Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000018197 inherited torticollis Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000000715 neuromuscular junction Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 108010074523 rimabotulinumtoxinB Proteins 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000007888 toxin activity Effects 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/4886—Metalloendopeptidases (3.4.24), e.g. collagenase
- A61K38/4893—Botulinum neurotoxin (3.4.24.69)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 발명은 보툴리눔 독소(Botulinum Toxin), 폴리비닐알콜 및 트레할로오스를 조성물, 상기 조성물을 포함하는 마이크로구조체 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 마이크로구조체로 제조되는 공정을 거치더라도 장기간 높은 역가를 유지시킴으로써 높은 안정성을 나타낸다.
Description
본 발명은 보툴리눔 독소(Botulinum Toxin), 폴리비닐알콜 및 트레할로오스를 조성물, 상기 조성물을 포함하는 마이크로구조체 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 마이크로구조체로 제조되는 공정을 거치더라도 장기간 높은 역가를 유지시킴으로써 높은 안정성을 나타낸다.
보툴리눔 독소(Botulinum Toxin)는 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum)이라는 박테리아가 만들어내는 단백질의 일종으로 시냅스전 신경말단에 비가역적으로 부착하여 신경접합부에 아세틸콜린의 분비를 억제함으로써 근육의 수축을 차단하여 이차적으로 근육의 이완효과를 나타내는 작용을 한다. 이에, 최근 사시, 특발성, 안검경련 및 반측안면 경련 뿐 아니라, 사경, 경련성 발성 장애 및 근긴장을 포함하는 어떤 불수의근 운동 장애를 치료하는데 있어서 치료학적으로 사용되고 있다. 또한 이 독소는 안면 상의 주름살을 비외과적으로 감소시키는 것과 같은 다양한 미용학적 분야와, 다한증을 치료하는데 있어 이용되고 있다.
한편, 약물 전달의 효율을 높이기 위한 하나의 방식으로 약물 전달의 한 방식으로 마이크로구조체를 이용하는 것이 고려되고 있다. 이러한 마이크로구조체는 약물이 내부에 포함되거나 외부에 코팅되는 등의 방식으로 제조되나, 이러한 제조 공정을 거치면서 유효성분의 활성 또는 역가가 감소되어 약물 전달 효율이 감소되거나 안정성이 감소되는 단점이 존재한다. 나아가, 이러한 제조 공정에 따라 보툴리눔 독소의 활성 측면에서의 편차에 따른 오류가 발생될 가능성이 있다.
이에 따라, 사용자의 편의성을 확보하면서도 역가 및 안정성을 향상시켜 오류를 최소화할 수 있는 보툴리눔 독소 조성물 및 마이크로구조체 개발이 필요하다.
본 발명의 목적은 보툴리눔 독소(Botulinum Toxin); 폴리비닐알콜 및 트레할로오스를 포함하는, 보툴리눔 독소 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 보툴리눔 독소 조성물을 포함하는 마이크로구조체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 보툴리눔 독소 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 마이크로구조체의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명의 일 측면은 보툴리눔 독소(Botulinum Toxin); 폴리비닐알콜 및 트레할로오스를 포함하는, 보툴리눔 독소 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 상기 조성물은 인간 혈청 알부민(Human serum albumin, HSA)을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에서 “보툴리눔 독소(Botulinum Toxin)”란 그람 양성균인 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum)에 의해 생성되는 신경독소이다. 보툴리눔 독소는 신경근 접합부(neuromuscular junction)를 통한 아세틸콜린의 시냅스 전달 또는 방출을 막아서 근육의 마비를 가져오도록 작용하며, 또한 다른 방식으로도 작용한다. 상기와 같은 작용은 정상적으로 근육 경련 또는 수축을 유발하는 신호들을 본질적으로 차단하여, 마비를 초래할 수 있다. 상기 보툴리눔 독소는 세균 또는 재조합에 의해 생성되는 모든 혈청형(serotype) 및 이의 유도체 또는 융합 단백질을 포함한다.
상기 “보툴리눔 독소 유도체”는 보툴리눔 독소 활성을 갖는 천연 보툴리눔 독소 또는 재조합 원형 보툴리눔 독소의 일부 또는 일부 사슬 상에 하나 이상의 화학적 또는 기능적 변형을 포함하는 유도체일 수 있다. 예를 들어, 보툴리눔 독소 유도체는 결실, 변형 또는 치환된 하나 이상의 아미노산을 갖는 변형된 독소일 수 있다.
상기 보툴리눔 독소는 혈청학적으로 관련되어 있으며(serologically related), 8가지 신경 독소로 분류된다. 이들 중에서, 7종, 즉, 보툴리눔 신경 독소 혈청형 A, B, C, D, E, F 및 G는 마비를 유발할 수 있다. 이들 각각은 혈청형-특이적(type-specific) 항체들에 의한 중화(neutralization)에 의해 구별된다. 상기 혈청형에 따라 작용하는 동물 종 및 야기하는 마비 정도 및 지속시간이 상이하다. 예컨대, 랫드(rat)에서 발생하는 마비율을 측정한 결과, 보툴리눔 독소 A형은 보툴리눔 독소 B형에 비하여 500배 강력한 것으로 나타난다.
구체적으로, 상기 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 A형일 수 있다.
본 발명에서 “보툴리눔 독소 A형”은 사람에게 알려진 가장 치명적인 천연 생물학제이다. 상업적으로 입수 가능한 보툴리눔 독소 A형의 LD50은 약 50 피코그램이다(즉, 1 유닛). 몰(M)을 기준으로 할 때, 보룰리눔 독소 A형은 디프테리아보다 18억배, 시안화 나트륨보다 6억배, 코브라 독보다 3천만배, 그리고 콜레라보다 1천 2백만배 더 치명적인 것으로 알려져 있다. 이때, 보툴리눔 독소 1 유닛(U)은 체중이 각각 18 - 20 g인 암컷 스위스 웹스터 마우스(Swiss Webster mic)에 복강내 주사를 통한 LD50로서 정의할 수 있다.
본 발명 일 실시예에서는 폴리비닐알콜 및 트레할로오스가 포함된 경우 조성물 내의 보툴리눔 독소의 활성이 우수하게 유지되는 것을 확인하였으며(표 3), 나아가 인간 혈청 알부민이 추가된 경우 더욱 높은 역가가 유지될 수 있음을 확인하였다(표 4).
본 발명의 또 다른 측면은 상기 보툴리눔 독소 조성물을 포함하는 마이크로구조체에 관한 것이다.
본 발명에서, 상기 “마이크로구조체”는 유효성분의 전달을 위한 마이크로미터(um) 단위 크기의 구조체로서, 생체적합성 또는 생분해성 물질을 포함하여 제조될 수 있다. 상기 “생체적합성 물질”은 실질적으로 인체에 독성이 없고 화학적으로 불활성이며 면역원성이 없는 물질을 의미하고, “생분해성 물질”은 생체 내에서 체액 또는 미생물 등에 의해서 분해될 수 있는 물질을 의미할 수 있다.
구체적으로, 상기 마이크로구조체는 마이크로니들, 마이크로블레이드, 마이크로나이프, 마이크로파이버, 마이크로스파이크, 마이크로프로브, 마이크로발브(barb), 마이크로어레이 및 마이크로전극으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며 필요에 따라 형태를 변경하여 적용할 수 있다.
상기 “마이크로구조체에 포함”되는 본 발명의 보툴리눔 독소 조성물은 마이크로구조체 형상으로 건조되어 그 자체로 마이크로구조체로서 활용될 수 있고, 본 발명의 조성물과는 다른 별도의 골격이 형성되어 그 내부에 본 발명의 조성물이 봉입 또는 충진되거나, 골격 외부에 본 발명의 조성물이 코팅될 수 있다.
구체적으로, 상기 마이크로구조체는 마이크로니들(microneedle)일 수 있으며, 미세한 침으로 피부 표면에 작은 구멍을 뚫어 약물을 전달하는 방식으로 약물 전달 목적에 따라 길이를 조절할 수 있다. 상기 마이크로니들은 고체형(solid), 코팅형(coated), 용해성(dissolving), 중공형(hollow) 등의 여러 유형이 존재한다. 이러한 마이크로니들의 유형에 따라 본 발명의 조성물은 마이크로니들 내부에 봉입되거나 외부에 코팅될 수도 있고, 본 발명 조성물이 마이크로니들 형상으로 제형화되어 피부 내에서 용해될 수 있는 형태, 즉 용해성으로 활용될 수 있다.
본 발명의 조성물은, 활성 작용제를 위한 담체로서 편리하고 정확한 투여를 용이하게 하고, 강력한 활성 성분을 함유하는 제제의 부피를 늘리거나, 활성 물질의 취급을 최적화하기 위하여 제조 과정에 부형체를 포함할 수 있다. 예컨대, 항산화제, 가용증진제, 안정화제, 응집/침전 방지제, 흡착방진제, 완충제, 보존제, 삼투압조절제, 담체, 등장화제, 계면활성제 등을 포함할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 보툴리눔 조성물은 약학적 용도로서 활동 항진성 골격근을 특징으로 하는 신경근육 장애의 치료를 위하여 사용될 수 있다. 또한, 두통, 편두통, 긴장성 두통, 부비동 두통, 경추성 두통, 발한 장애, 겨드랑이 다한증, 손 다한증, 발 다한증, 프레이 증후군, 과운동성 피부 주름(hyperkinetic skin line), 안면 주름, 미간 주름, 눈가 주름, 입가 주름, 코입술 주름, 피부 장애, 이완불능증, 사시, 만성 치열, 안검경련, 근골격 통증, 섬유근통, 췌장염, 빈맥, 전립선 비대, 전립선염, 요폐, 요실금, 과민성 방광, 반측안면 경련, 떨림, 근경련, 위장관 장애, 당뇨병, 타액과다증, 배뇨근-조임근 협동장애, 뇌졸중 후 강직, 상처 회복, 소아 뇌성마비, 평활근 경련, 재협착, 국소 근긴장이상, 간질, 경부 근긴장이상증, 갑상선 장애, 고칼슘혈증, 강박 장애, 관절염 통증, 레이노 증후군, 튼살, 복막 유착, 혈관경련, 콧물, 근육 경축, 후두 근긴장이상, 필기 경련 및 수근관 증후군 등의 질환 치료 및 미용 목적 등으로 다양하게 사용될 수 있다.
상기 보툴리눔 조성물은 보툴리눔 독소의 투여를 필요로 하는 인간 또는 다른 포유동물의 피부, 상피, 피내 (ID, intradermal), 피하 (SC, subcutaneous), 근육 (IM, intramuscular)로 적용될 제품의 형태로 존재하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 “필요로 하는”은 약학적 또는 건강상 필요, 예를 들면 상기 질환 치료, 및 미용적 또는 주관적 필요성, 예를 들면, 안면 조직의 외형을 변형시키거나 또는 개선할 필요성을 모두 포함하도록 의도된다.
본 발명의 보툴리눔 조성물이 피부 또는 기타 조직으로의 적용을 위해 보툴리눔 독소, 폴리비닐알콜, 트레할로오스 외에 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 혼합시킬 수 있다. 예컨대, 항균제, 보습제, 수화제, 투과제, 보존제, 유화제, 천연 또는 합성 오일, 용매, 겔화제, 연화제, 방향제, 충진제, 증점제, 왁스, 탈취제, 염료, 착색제, 점도 조절제 및 물을 포함할 수 있으며 선택적으로 마취제, 항-소양증제, 식물 추출물, 컨디셔닝제, 흑화제 또는 미백제, 글리터, 습윤제, 운모, 미네랄, 폴리페놀, 실리톤 또는 그의 유도체, 차광제, 비타민 및 약용식물을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 상기 보툴리눔 독소 조성물을 치료 또는 미용적으로 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경근육 장애, 두통, 편두통, 긴장성 두통, 부비동 두통, 경추성 두통, 발한 장애, 겨드랑이 다한증, 손 다한증, 발 다한증, 프레이 증후군, 과운동성 피부 주름(hyperkinetic skin line), 안면 주름, 미간 주름, 눈가 주름, 입가 주름, 코입술 주름, 피부 장애, 이완불능증, 사시, 만성 치열, 안검경련, 근골격 통증, 섬유근통, 췌장염, 빈맥, 전립선 비대, 전립선염, 요폐, 요실금, 과민성 방광, 반측안면 경련, 떨림, 근경련, 위장관 장애, 당뇨병, 타액과다증, 배뇨근-조임근 협동장애, 뇌졸중 후 강직, 상처 회복, 소아 뇌성마비, 평활근 경련, 재협착, 국소 근긴장이상, 간질, 경부 근긴장이상증, 갑상선 장애, 고칼슘혈증, 강박 장애, 관절염 통증, 레이노 증후군, 튼살, 복막 유착, 혈관경련, 콧물, 근육 경축, 후두 근긴장이상, 필기 경련 및 수근관 증후군 중 어느 하나 이상의 질환 치료 방법에 관한 것이다.
상기 조성물은 약학적 용도로서 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 또한 본 발명의 약학적 조성물은 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 용어 "개체"는 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 상기 질환 증상이 호전될 수 있는 동물 또는 인간을 포함한다. 본 발명에 따른 조성물을 개체에게 투여함으로써, 신경근육 장애 등을 효과적으로 예방 및 치료할 수 있다.
본 발명의 용어 "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 인간 또는 동물에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명에 따른 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 구체적으로, 마이크로구조체를 통한 경피 투여일 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 a) 폴리비닐알콜 및 트레할로오스를 혼합하는 단계; 및 b) 보툴리눔 독소를 추가로 혼합하는 단계를 포함하는, 보툴리눔 독소 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
구체적으로, 상기 a) 단계에서 인간 혈청 알부민(Human serum albumin, HSA)을 추가로 혼합할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 a) 폴리비닐알콜 및 트레할로오스를 혼합하는 단계; 및 b) 보툴리눔 독소를 추가로 혼합하는 단계; c) 상기 a) 및 b) 단계를 통해 혼합된 조성물을 몰드의 음각부에 충진하는 단계를 포함하는, 보툴리눔 독소 조성물을 포함하는 마이크로구조체의 제조방법에 관한 것이다. 구체적으로, 상기 a) 단계에서 인간 혈청 알부민(Human serum albumin, HSA)을 추가로 혼합할 수 있다.
또한 구체적으로, 마이크로구조체는 마이크로니들, 마이크로블레이드, 마이크로나이프, 마이크로파이버, 마이크로스파이크, 마이크로프로브, 마이크로발브(barb), 마이크로어레이 및 마이크로전극으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 마이크로구조체의 제조에 있어서, 본 발명의 보툴리눔 조성물은 몰드의 음각부에 일부만 충진되도록 하거나 가득 충진되도록 할 수 있다. 이는 마이크로구조체 제조시 필요에 따라 몰드 음각부 내의 충진량을 변경할 수 있으며 보툴리눔 조성물을 일부만 충진할 경우 음각부의 남은 공간은 생체적합성 또는 생분해성 폴리머로 충진할 수 있다.
본 발명 일 실시예에서는 상기 방법으로 제조된 보툴리눔 조성물 및 마이크로구조체를 마우스에 투여하여 확인한 결과, 장기간 보툴리눔 독소의 활성이 유지되는 것을 확인하였다(도 1).
본 발명의 보툴리눔 독소 조성물은 폴리비닐알콜 및 트레할로오스를 함께 포함함으로써 마이크로구조체로 제조되는 과정을 거치더라도 보툴리눔 독소의 역가가 유지되면서 장기간 보존할 수 있다. 또한, 마이크로구조체 형태로 제조되어 투여되더라도 보툴리눔 독소의 역가가 장기간 유지됨에 따라, 마이크로구조체 형태에서도 보툴리눔 독소의 오류가 최소화될 수 있을 뿐 아니라, 사용 편의성도 증가시켜 약학적으로 활용도가 높다.
본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 상세한 설명 또는 청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 24 주 동안의 가속조건 및 냉장조건에서의 역가 평가 결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조예 1. 보툴리눔 독소를 포함하는 조성물의 제조
하기 표 1 또는 표 2의 조합(조제액 기준)에 따른 보툴리눔 독소를 제외한 각 성분을 튜브(tube)에 최종 20 g이 되도록 혼합하였다. 이후 롤러 위에서 50 rpm으로 균질하게 녹을 때까지 교반하여 부형액을 제조하고, 보툴리눔 독소를 혼합하였다. 보툴리눔 독소는 조제량 20 mL 기준 10,000 U/mL로 조제할 경우 약 5 ul로 투입하였으며, 이를 기준으로 투입되는 보툴리눔 독소의 양을 변경 적용하였다. 이후, 롤러 위에서 균질하게 분산될 때까지 50 rpm으로 1시간 동안 교반하여 보툴리눔 독소를 포함하는 조성물을 제조하였다.
제조예 2. 보툴리눔 독소를 포함하는 마이크로구조체의 제조
상기 제조예 1에서 제조된 각 실시예 1 내지 12의 조성물을 몰드에 형성된 음각부에 도포하였다. 상기 조성물이 도포된 몰드를 가압 챔버 내로 진입시키고, 가압 챔버 내부 압력을 통해 조성물이 음각부 내에 충진되도록 하였다. 이후 가압 챔버 내 대류 현상을 일으켜 충진 및 건조를 동시에 수행하였다. 이는 출원인의 한국등록특허 제10-2382088호의 제조방법을 이용할 수 있다.
실험예 1. 보툴리눔 독소를 포함하는 조성물의 역가 평가
상기 실시예 1 내지 13의 각 조성물 20 ul를 취하여 생리식염주사액 9.98 mL을 넣어 10 mL로 제조하고, 이 중 10 ul를 취하여 생리식염수 5.59 ml을 넣어 6.0 ml로 하여 이를 검체원액으로 하였다. 검체원액 4.4 ml를 취하여 생리식염수 1.45 ml을 넣어 검액 1로 하였다. 이후 동일한 방법으로 검액 2 내지 10을 순차적으로 희석하여 제조하였다. 각 검액을 무게 17 ~ 22 g의 스위스 웹스터(Swiss-Webster) 암컷 마우스 10 마리에 0.1 ml 씩 복강 주사 후 시험 기간 동안 치사율을 측정하고 Probit법으로 통계처리하여 LD50를 구하고 희석률을 곱하여 바이알 당 역가를 구하였다. 역가는 바이알 당 표시역가의 80 ~ 125 %으로, 95 % 신뢰구간은 측정역가의 80 ~ 125 %이 되도록 하였다.
1-1. 부형제 종류에 따른 역가 평가
상기 역가 평가 방법을 이용하여 부형제 종류에 따른 역가를 평가하였다.
그 결과, 하기 표 3에 나타난 바와 같이, 부형제로서 폴리비닐피롤리돈이 포함된 경우에 비하여 폴리비닐알콜이 포함된 경우 우수한 역가를 나타내어 조성물 내 보툴리눔 독소의 활성이 우수하게 유지되는 것을 확인하였다.
또한, 폴리비닐알콜이 포함된 경우, 본 발명의 조성물이 마이크로구조체로 제조됨에 있어, 건조 단계를 거치면서도 역가가 우수하게 유지됨을 하기 표 4와 같이 확인하였다. 나아가, 인간 혈청 알부민이 추가된 경우 더욱 높은 역가 유지 효과를 나타내었다.
1-1. 부형제 배합에 따른 역가 평가
보툴리눔 독소의 농도 및 부형제 배합 조건을 달리하여 제조한 각 실시예 조성물을 몰드 음각부에 충진 및 건조하여 제조한 구조체에 대하여, 40 ℃ 가속조건에서의 역가를 평가하였다.
그 결과, 상기 표 5에 나타난 바와 같이, 본 발명 각 실시예 조성물은 몰드에 충진된 후 건조 단계를 거쳐 마이크로구조체로 제조되더라도, 가속조건에서 2주 이상 역가가 유지되는 바, 안정성이 우수함을 확인하였다. 특히, 본 발명의 조성물은 마이크로구조체로 제조되는 과정에서 건조 단계를 거치면서도 40 ℃ 가속조건에서 보관시에도 보툴리눔 독소의 활성이 50 % 이상 유지되는 바, 높은 안정성을 유지할 수 있음을 확인하였다.
실험예 2. 보툴리눔 독소를 포함하는 조성물의 장기 안정성 평가
보툴리눔 독소의 농도 및 부형제 배합 조건을 달리하여 제조한 각 실시예 조성물을 몰드 음각부에 충진 및 건조하여 제조한 구조체에 대하여, 40 ℃ 가속조건 및 5 ℃ 냉장조건에서의 역가를 24 주 동안 평가하였다.
그 결과, 도 1에 나타난 바와 같이 본 발명의 조성물은 몰드에 충진된 후 건조 단계를 거쳐 마이크로구조체로 제조되더라도, 가속조건 및 냉장조건 모두에서 24 주 이상의 장기 안정성을 유지할 수 있음을 확인하였다.
상기와 같은 결과로부터 보툴리눔 독소의 활성 및 안정성은 마이크로니들 등 마이크로구조체 형태로 제조되는 과정에서 크게 감소될 수 있으나, 본 발명의 조성물은 제조원액 뿐 아니라 마이크로구조체로 제조되더라도 장기간 안정성을 유지하고 보툴리눔 독소의 역가가 유지될 수 있음을 확인하였다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
Claims (11)
- 보툴리눔 독소(Botulinum Toxin);
폴리비닐알콜, 트레할로오스 및 인간 혈청 알부민(Human serum albumin, HSA)을 포함하는 보툴리눔 독소 조성물로서,
상기 폴리비닐알콜, 트레할로오스 및 인간 혈청 알부민은 조제액 기준 2~10 : 10 : 1의 중량비로 포함되고,
상기 조성물은 용해성 마이크로구조체 제조용인 것인, 조성물. - 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 A, B, C, D, E, F 및 G로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나 이상인, 조성물. - 제1항 또는 제3항의 조성물을 포함하는 용해성 마이크로구조체.
- 제4항에 있어서,
상기 마이크로구조체는 마이크로니들, 마이크로블레이드, 마이크로나이프, 마이크로파이버, 마이크로스파이크, 마이크로프로브, 마이크로발브(barb), 마이크로어레이 및 마이크로전극으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나 이상인, 마이크로구조체. - 삭제
- a) 폴리비닐알콜, 트레할로오스 및 인간 혈청 알부민을 조제액 기준 2~10 : 10 : 1의 중량비로 혼합하는 단계; 및
b) 보툴리눔 독소를 추가로 혼합하는 단계를 포함하는,
보툴리눔 독소 조성물의 제조방법으로서,
상기 조성물은 용해성 마이크로구조체 제조용인 것인, 제조방법. - 삭제
- a) 폴리비닐알콜, 트레할로오스 및 인간 혈청 알부민을 조제액 기준 2~10 : 10 : 1의 중량비로 혼합하는 단계; 및
b) 보툴리눔 독소를 추가로 혼합하는 단계;
c) 상기 a) 및 b) 단계를 통해 혼합된 조성물을 몰드의 음각부에 충진하는 단계를 포함하는, 보툴리눔 독소 조성물을 포함하는 용해성 마이크로구조체의 제조방법. - 삭제
- 제9항에 있어서,
상기 마이크로구조체는 마이크로니들, 마이크로블레이드, 마이크로나이프, 마이크로파이버, 마이크로스파이크, 마이크로프로브, 마이크로발브(barb), 마이크로어레이 및 마이크로전극으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나 이상인, 마이크로구조체의 제조방법.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020220002497 | 2022-01-07 | ||
KR20220002497 | 2022-01-07 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20230107137A KR20230107137A (ko) | 2023-07-14 |
KR102614567B1 true KR102614567B1 (ko) | 2023-12-19 |
Family
ID=87155256
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020230001761A KR102614567B1 (ko) | 2022-01-07 | 2023-01-05 | 안정성이 개선된 보툴리눔 독소를 포함하는 조성물 및 이를 포함하는 마이크로구조체 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR102614567B1 (ko) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113559251A (zh) * | 2021-06-21 | 2021-10-29 | 北京航空航天大学 | 可溶性微针贴片及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017179775A1 (en) * | 2016-04-12 | 2017-10-19 | Hugel Inc. | Microstructure formulation techniques for botulinum toxin |
WO2018038301A1 (en) | 2016-08-26 | 2018-03-01 | Hugel Inc. | Stabilized liquid formulation of botulinum toxin and preparation method thereof |
KR102382088B1 (ko) | 2021-12-14 | 2022-04-04 | 주식회사 대웅테라퓨틱스 | 마이크로니들 제조방법 |
-
2023
- 2023-01-05 KR KR1020230001761A patent/KR102614567B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113559251A (zh) * | 2021-06-21 | 2021-10-29 | 北京航空航天大学 | 可溶性微针贴片及其制备方法和用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20230107137A (ko) | 2023-07-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6976997B2 (ja) | 注射用ボツリヌス毒素製剤 | |
JP6955491B2 (ja) | 治療効果又は美容効果の長い持続時間を有する、注射用ボツリヌス毒素製剤及びこれらの使用方法 | |
US20130224248A1 (en) | Formulation suitable for stabilizing proteins, which is free of mammalian excipients | |
JP2013006861A (ja) | 改良されたボツリヌス毒素組成物 | |
WO2010118888A1 (en) | Formulation for stabilizing proteins, which is free of mammalian excipients | |
TW200848072A (en) | Compositions and methods of topical application and transdermal delivery of botulinum toxins stabilized with polypeptide fragments derived from HIV-TAT | |
KR101877273B1 (ko) | 보툴리눔 독소에 대한 마이크로 구조체 제형화 기술 | |
CN108463242A (zh) | 包含肉毒杆菌毒素的组合物 | |
KR20200040719A (ko) | 효능 지속시간이 연장된 보툴리눔 독소 조성물 | |
KR20140147950A (ko) | 필러와 보틀리눔 독소를 포함하는 피부 주름, 노화 개선 또는 신경근육 관련 질환 치료용 조성물 | |
KR102614567B1 (ko) | 안정성이 개선된 보툴리눔 독소를 포함하는 조성물 및 이를 포함하는 마이크로구조체 | |
KR20170089798A (ko) | 필러와 보툴리눔 독소를 포함하는 피부 주름, 노화 개선 또는 신경근육 관련 질환 치료용 조성물 | |
JP2011157331A (ja) | 高用量投与が可能なボツリヌス毒素製剤 | |
KR20150144735A (ko) | 필러와 보틀리눔 독소를 포함하는 피부 주름, 노화 개선 또는 신경근육 관련 질환 치료용 조성물 | |
TWI739368B (zh) | A型肉毒桿菌毒素複合物、其配製劑和使用方法 | |
US20220096609A1 (en) | Combination therapy using clostridial toxin derivative and at least one chemical depolarizing agent | |
KR20220088623A (ko) | 보툴리눔 독소의 액상 제제를 장기 보관하기 위한 약제학적 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
AMND | Amendment | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
AMND | Amendment | ||
X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
GRNT | Written decision to grant |