ES2755816T5

ES2755816T5 - Composiciones de toxinas de Clostridium no proteicas estabilizadas

Info

Publication number: ES2755816T5
Application number: ES17784058T
Authority: ES
Inventors: Maurice Abiad; Bhas Dani; Evgenyi Shalaev
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 2016-09-13
Filing date: 2017-09-13
Publication date: 2022-10-24
Anticipated expiration: 2037-09-13
Also published as: PT3432916T; SI3436054T1; JP2019526611A; CN109803672A; PL3436054T5; US10973890B2; RU2019110912A; SI3436054T2; EP3436054A2; KR20240023684A; CY1122276T1; US20230355724A1; KR102635959B1; MX2019002835A; WO2018053021A1; ES2755816T3; TWI773686B; CO2019003630A2; EP3436054B2; US10369190B2

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones de toxinas de Clostridium no proteicas estabilizadas

Campo

La presente invención se refiere a un método de fabricación de una composición farmacéutica líquida que comprende un principio activo de toxina botulínica y excipientes no proteicos, tal como se define en las reivindicaciones.

Antecedentes

Una composición farmacéutica es una formulación que contiene al menos un principio activo (tal como una toxina de Clostridium) así como, por ejemplo, uno o más excipientes, tampones, portadores, estabilizadores, conservantes y/o agentes de carga, y es adecuada para su administración a un paciente para lograr un resultado diagnóstico o efecto terapéutico deseado. Las composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento tienen utilidad diagnóstica, terapéutica y/o de investigación.

Para la estabilidad en almacenamiento y comodidad de manejo, una composición farmacéutica puede formularse como un polvo liofilizado (es decir, secado por congelación) o secado a vacío que puede reconstituirse con un líquido adecuado, tal como solución salina o agua, antes de la administración a un paciente. Alternativamente, la composición farmacéutica puede formularse como una disolución o suspensión acuosa. Una composición farmacéutica puede contener un principio activo proteínico. Desafortunadamente, un principio activo proteico puede ser muy difícil de estabilizar (es decir, de mantenerse en un estado en el que la pérdida de actividad biológica se minimiza), dando como resultado de ese modo una pérdida de proteína y/o pérdida de actividad de proteína durante la formulación, reconstitución (si se requiere) y almacenamiento de la composición farmacéutica antes de su uso. Los problemas de estabilidad pueden surgir debido a la adsorción en superficie de un principio activo proteico, inestabilidad física, tal como, por ejemplo, desnaturalización o agregación, o inestabilidad química, tal como, por ejemplo, reticulación, desamidación, isomerización, oxidación, formación de especies ácidas o básicas, reacción de Maillard y fragmentación. Para evitar tal inestabilidad, se han usado diversos excipientes basados en proteínas, tales como albúmina y gelatina, para estabilizar un principio activo proteico presente en una composición farmacéutica.

Desafortunadamente, a pesar de sus efectos estabilizantes conocidos, existen inconvenientes significativos respecto al uso de excipientes proteicos, tales como albúmina o gelatina, en una composición farmacéutica. Por ejemplo, la albúmina y gelatina son costosas y cada vez más difíciles de obtener. Además, los productos sanguíneos o productos derivados de animales tales como albúmina y gelatina, cuando se administran a un paciente, pueden someter al paciente a un posible riesgo de recibir patógenos transmitidos por la sangre o agentes infecciosos. Por tanto, se sabe que existe la posibilidad de que la presencia de un excipiente proteico derivado de animales en una composición farmacéutica pueda dar como resultado la incorporación accidental de elementos infecciosos en la composición farmacéutica. Por ejemplo, se ha notificado que el uso de albúmina sérica humana puede transmitir priones en una composición farmacéutica. Por tanto, es deseable encontrar excipientes no proteicos adecuados, tales como, por ejemplo, estabilizadores, crioprotectores y lioprotectores, que pueden usarse para estabilizar el principio activo proteico presente en una composición farmacéutica.

Las características únicas de las toxinas de Clostridium limitan y dificultan aún más la selección de excipientes no proteicos adecuados para una composición farmacéutica que comprende un principio activo de toxina de Clostridium. Por ejemplo, las toxinas de Clostridium son proteínas grandes que tienen un peso molecular promedio de aproximadamente 150 kDa, y se complejan aún más con proteínas no asociadas a toxinas que aumentan el tamaño hasta aproximadamente 300-900 kDa. El tamaño de un complejo de toxina de Clostridium lo hace mucho más frágil y lábil que el de las proteínas más pequeñas y menos complejas, lo que agrava las dificultades de formulación y manejo si se quiere mantener la estabilidad de la toxina de Clostridium. Por tanto, el uso de excipientes no proteicos, tales como, por ejemplo, estabilizadores, crioprotectores y lioprotectores debe poder interactuar con el principio activo de la toxina de Clostridium de una manera que no desnaturalice, fragmente o inactive de otro modo la toxina o produzca la disociación de las proteínas no asociadas a la toxina presentes en el complejo de toxina.

Otro problema asociado con un principio activo de toxina de Clostridium, es la seguridad, precisión y exactitud excepcionales que son necesarias para todas las etapas del procedimiento de formulación. Por tanto, un excipiente no proteico no debe ser tóxico por sí mismo o difícil de manejar para no exacerbar los requisitos ya extremadamente rigurosos.

Todavía otra dificultad relacionada con un principio activo de toxina de Clostridium, son las cantidades increíblemente bajas de toxina de Clostridium que se usan en una composición farmacéutica. Como con las enzimas en general, las actividades biológicas de las toxinas de Clostridium son dependientes, al menos en parte, de su conformación tridimensional. Por tanto, una toxina de Clostridium se detoxifica mediante calor, diversas sustancias químicas, estiramiento de la superficie y secado de la superficie. Además, se sabe que la dilución de un complejo de toxina de Clostridium obtenido mediante los métodos de cultivo, fermentación y purificación conocidos a la concentración mucho más baja usada en una composición farmacéutica da como resultado una rápida inactivación de la toxina. La cantidad extremadamente baja de un principio activo de toxina de Clostridium que se usa en una composición farmacéutica, hace que este principio activo sea muy susceptible a la adsorción a, por ejemplo, las superficies de objetos de vidrio, recipientes de laboratorio, al vial en el que la composición farmacéutica se reconstituye y a la superficie interna de una jeringa usada para inyectar la composición farmacéutica. Tal adsorción de un principio activo de toxina de Clostridium a las superficies puede conducir a una pérdida de principio activo y a la desnaturalización del principio activo de toxina de Clostridium restante, ambas de las cuales reducen la actividad total del principio activo presente en la composición farmacéutica. Por tanto, el uso de excipientes no proteicos, tales como, por ejemplo, estabilizadores, crioprotectores y lioprotectores debe ser capaz de actuar como bloqueantes de superficie para evitar la adsorción de un principio activo de toxina de Clostridium a una superficie.

Aún otro problema relacionado con un principio activo de toxina de Clostridium, es que la sensibilidad al pH se asocia con la formación de complejos. Por ejemplo, se sabe que el complejo NTBo/A de 900 kDa es soluble en disoluciones acuosas diluidas a pH 3,5-6,8. Sin embargo, a un pH por encima de aproximadamente 7, las proteínas no tóxicas asociadas se disocian de la neurotoxina de 150 kDa, dando como resultado una pérdida de toxicidad, particularmente a medida que el pH se eleva por encima de pH 8,0. Véase Edward J. Schantz et al., págs. 44-45, Preparation and characterization of botulinum toxin type A for human treatment, en Jankovic, J., et al., Therapy with Botulinum Toxin (Marcel Dekker, Inc., 1994). Puesto que se cree que las proteínas no tóxicas asociadas conservan o ayudan a estabilizar las estructuras secundarias y terciarias de las que depende la toxicidad, la disociación de estas proteínas da como resultado un principio activo de toxina de Clostridium más inestable. Por tanto, los excipientes no proteicos útiles para formular una composición farmacéutica que comprende un principio activo de toxina de Clostridium deben ser capaces de operar dentro de los confines de un nivel de pH necesario para mantener la actividad un principio activo de toxina de Clostridium.

El documento WO 2010/090677 divulga composiciones farmacéuticas de toxina de Clostridum en forma sólida libres de proteína animal que comprenden un principio activo de toxina de Clostridium y al menos dos excipientes. El documento US 2016/0250302 divulga métodos para tratar la rinitis que comprenden administración intranasal de una composición tópica que comprende una neurotoxina botulínica purificada, un portador y un modificador de la viscosidad a una o más superficies internas de la nariz. El documento WO 2007/041664 divulga composiciones farmacéuticas de toxina de Clostridium que comprenden una toxina de Clostridium, tal como una toxina botulínica, en la que la toxina de Clostridium presente en la composición farmacéutica se estabiliza mediante un excipiente no proteico tal como una polivinilpirrolidona, un disacárido, un trisacárido, un polisacárido, un alcohol, un metal, un aminoácido, un tensioactivo y/o un polietilenglicol. El documento US 2010/0330123 divulga formulaciones de toxina botulínica que se estabilizan sin el uso de ningún excipiente proteínico.

Por tanto, lo que se necesita es una composición farmacéutica de toxina de Clostridium en la que un principio activo de toxina de Clostridium (tal como una toxina botulínica) se estabiliza mediante un excipiente no proteico. La presente invención se refiere a un método de fabricación de una composición farmacéutica de toxina botulínica líquida con excipientes no proteicos que actúan para estabilizar el principio activo de toxina botulínica presente en la composición farmacéutica líquida.

Sumario

En un aspecto de la invención, se proporciona un método de fabricación de una composición farmacéutica líquida tal como se define en la reivindicación 1. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende cloruro de sodio. La composición de la invención comprende un poloxámero y puede comprender además un polisorbato. En algunas realizaciones, la composición comprende poloxámero 188 y polisorbato 20. En la invención, el antioxidante es metionina.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica líquida comprende además EDTA o un análogo de EDTA. En algunas realizaciones, la cantidad en peso relativa de EDTA oscila desde aproximadamente el 0,01% hasta aproximadamente el 0,05%. En algunas realizaciones, la cantidad en peso relativa de poloxámero 188 oscila desde aproximadamente el 2% hasta aproximadamente el 5%.

Descripción

La presente invención proporciona un método de fabricación de una composición farmacéutica líquida estable tal como se define en las reivindicaciones.

Determinadas realizaciones de la presente divulgación proporcionan también composiciones para su uso en métodos para el tratamiento de diversas enfermedades, trastornos y estados, que incluyen, por ejemplo, depresión (por ejemplo, trastorno depresivo mayor), cefalea (por ejemplo migraña, cefalea tensional, y similares), dolor, fibrilación atrial, hiperhidrosis, espasticidad muscular, distonía cervical, blefaroespasmo, vejiga hiperactiva (por ejemplo, hiperactividad neurogénica del detrusor y vejiga hiperactiva idiopática), dolor de la vejiga (por ejemplo, cistitis intersticial, síndrome de dolor de la vejiga), afecciones de la piel (por ejemplo, arrugas, arrugas finas, producción excesiva de sebo, acné, rosácea), irregularidades, y similares usando las composiciones proporcionadas según el método de la presente invención. Las realizaciones pueden incluir diversas técnicas de administración, que incluyen, por ejemplo, inyección, tal como intramuscluar, intracutánea, subcutánea, o similares, instilación, intravenosa, transdérmica y tópica.

Definiciones

Tal como se usa en el presente documento, las palabras o términos expuestos a continuación tienen las siguientes definiciones:

Los artículos “un” y “una” se usan en el presente documento para referirse a uno o a más de uno (es decir, a al menos uno) del objeto gramatical del artículo. A modo de ejemplo, “un elemento” significa un elemento o más de un elemento.

“Alrededor de” o “aproximadamente” tal como se usa en el presente documento significa dentro de un intervalo de error aceptable para el valor particular tal como determina un experto habitual en la técnica, que dependerá en parte de cómo se mida o determine el valor, (es decir, las limitaciones del sistema de medición). Por ejemplo, “aproximadamente” puede significar dentro de 1 o más de 1 desviación estándar, según la práctica en la técnica. Cuando se describen valores particulares en la solicitud y reivindicaciones, a menos que se declare lo contrario, el término “aproximadamente” significa dentro de un intervalo de error aceptable para el valor particular.

“Administración”, o “administrar” significa la etapa de proporcionar (es decir, administrar) una composición farmacéutica a un sujeto, o alternativamente un sujeto que recibe una composición farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento pueden administrarse por vía local mediante diversos métodos. Por ejemplo, administración intramuscular, intradérmica, subcutánea, administración intratecal, administración intraperitoneal, tópica (transdérmica), instilación e implantación (por ejemplo, de un dispositivo de liberación lenta tal como implante polimérico o bomba miniosmótica) puede ser todas vías apropiadas de administración.

“Aliviar” significa una reducción en la aparición de un dolor, una cefalea, o de cualquier síntoma o causa de un estado o trastorno. Por tanto, aliviar incluye alguna reducción, reducción significativa, reducción casi total y reducción total.

“Libre de proteína animal” significa la ausencia de productos o compuestos derivados de la sangre, agrupados con sangre y otros derivados de animales. “Animal” significa un mamífero (tal como un humano), ave, reptil, pez, insecto, araña u otra especie animal. “Animal” excluye microorganismos, tales como bacterias. Por tanto, una composición farmacéutica libre de proteína animal puede incluir una neurotoxina botulínica. Por ejemplo, una composición farmacéutica “ libre de proteína animal” significa una composición farmacéutica que es o bien sustancialmente libre o bien esencialmente libre o bien totalmente libre de una albúmina, gelatina derivada de suero y otras proteínas derivadas de animales, tales como inmunoglobulinas. Un ejemplo de una composición farmacéutica libre de proteína animal es una composición farmacéutica que comprende o que consiste en una toxina botulínica (como principio activo) y un polisacárido adecuado como estabilizador o excipiente.

“Antioxidante” se refiere a cualquier compuesto que protege un principio activo de la reacción con oxígeno. Los antioxidantes pueden dividirse ampliamente en tres categorías: (i) antioxidantes de sacrificio, que reaccionan con el oxígeno más fácilmente que un principio activo particular y, por tanto, pueden eliminar el oxígeno, por ejemplo, ácido ascórbico y sulfitos; (ii) terminadores de cadena, que son moléculas que forman radicales estables debido a enlaces débiles con los átomos de hidrógeno que son atacados en una propagación de cadenas radicales por el consumo de oxígeno, por ejemplo, metionina, NAC, glutatión, ácido lipoico, hidroxitolueno butilado (BHT) y cisteína, (iii) agentes quelantes, que reducen la actividad catalítica de los metales de transición formando complejos con los metales, por ejemplo, EDTA, EGTA y DTPA y análogos de los mismos.

“Actividad biológica” describe los efectos beneficiosos o adversos de un fármaco sobre la materia viva. Cuando un fármaco es una mezcla química compleja, esta actividad es ejercida por el principio activo de la sustancia, pero puede modificarse mediante los otros constituyentes. La actividad biológica puede evaluarse como potencia o como toxicidad mediante un ensayo de DL50 o DE50 in vivo, o a través de un ensayo in vitro tal como, por ejemplo, ensayos de potencia basados en células (CBPA) tal como se describe en los documentos U.S. 20100203559 y U.S. 20100233802. Las actividades de las composiciones de la invención pueden medirse usando cualquier ensayo adecuado y no se limitan a actividades medidas por CBPA. La potencia descrita en los ejemplos también abarca potencia cuando se mide usando DL50.

“Toxina botulínica” significa una neurotoxina producida por Clostridium botulinum, así como una toxina botulínica (o la cadena ligera o la cadena pesada de la misma) elaborada de manera recombinante mediante una especie distinta de Clostridium. La expresión “toxina botulínica”, tal como se usa en el presente documento, abarca los serotipos de toxina botulínica A, B, C, D, E, F y G, y sus subtipos y cualquier otro tipo de subtipos de los mismos, o cualquier proteína, análogo, derivado, homólogo, parte, subparte, variante o versión que se ha vuelto a modificar por ingeniería genética, en cada caso, de cualquiera de lo anterior. “Toxina botulínica”, tal como se usa en el presente documento, también abarca una “toxina botulínica modificada”. Además, “toxina botulínica” tal como se usa en el presente documento también abarca un complejo de toxina botulínica, (por ejemplo, los complejos de 300, 600 y 900 kDa), así como el componente neurotóxico de la toxina botulínica (150 kDa) que no está asociado con las proteínas del complejo.

“Toxina de Clostridium" se refiere a cualquier toxina producida por una cepa de toxina de Clostridium que puede ejecutar el mecanismo celular global mediante el cual una toxina de Clostridium intoxica una célula y abarca la unión de una toxina de Clostridium a un receptor de toxina de Clostridium de baja o alta afinidad, la internalización del complejo toxina/receptor, la translocación de la cadena ligera de toxina de Clostridium en el citoplasma y la modificación enzimática de un sustrato de toxina de Clostridium. Los ejemplos no limitativos de toxinas de Clostridium incluyen una toxina botulínica como NTBo/A, una NTBo/B, una NTBo/C1, una NTBo/D, una NTBo/E, una NTBo/F, una NTBo/G, una toxina tetánica (NTTe), una toxina de Clostridium baratii (NTBa) y una toxina de Clostridium butyricum (NTBu). La citotoxina NTBo/C2 y citotoxina NTBo/C3, al no ser neurotoxinas, se excluyen del término “toxina de Clostridium." Una toxina de Clostridium divulgada en el presente documento incluye, sin limitación, variantes de toxina de Clostridium que se producen de manera natural, tales como, por ejemplo, isoformas de toxina de Clostridium y subtipos de toxina de Clostridium; variantes de toxina de Clostridium que no se producen de manera natural, tales como, por ejemplo, variantes de toxina de Clostridium conservadoras, variantes de toxina de Clostridium no conservadoras, variantes quiméricas de toxina de Clostridium y fragmentos activos de toxina de Clostridium, o cualquier combinación de las mismas. Una toxina de Clostridium divulgada en el presente documento también incluye un complejo de toxina de Clostridium. Tal como se usa en el presente documento, el término “complejo de toxina de Clostridium" se refiere a un complejo que comprende una toxina de Clostridium y proteínas no asociadas a toxinas (NAP), tales como, por ejemplo, un complejo de toxina botulínica, un complejo de toxina tetánica, un complejo de toxina de Clostridium barataii y un complejo de toxina de Clostridium butyricum. Los ejemplos no limitativos de complejos de toxina de Clostridium incluyen aquellos producidos por Clostridium botulinum, tal como, por ejemplo, un complejo NTBo/A de 900 kDa, un complejo N^tB^o/A de 500 kDa, un complejo NTBo/A de 300 kDa, un complejo NTBo/B de 500 kDa, un complejo NTBo/Ci de 500 kDa, un complejo NTBo/D de 500 kDa, un complejo NTBo/D de 300 kDa, un complejo NTBo/E de 300 kDa y un complejo NTBo/F de 300 kDa.

“Principio activo de toxina de Clostridium" se refiere a una molécula que contiene cualquier parte de una toxina de Clostridium que ejerce un efecto sobre o después de la administración a un sujeto o paciente. Tal como se usa en el presente documento, el término “principio activo de toxina de Clostridium" abarca un complejo de toxina de Clostridium que comprende la toxina de Clostridium de aproximadamente 150 kDa y otras proteínas denominadas en conjunto proteínas no asociadas a toxinas (NAP), la toxina de Clostridium de aproximadamente 150 kDa sola, o una toxina de Clostridium modificada, tal como, por ejemplo, toxinas de Clostridium redirigidas.

“Deformidad" significa una irregularidad, defecto, anomalía, imperfección, malformación, depresión o distorsión cosmética, física o funcional.

“Cantidad eficaz" tal como se aplica al principio biológicamente activo significa la cantidad del principio que es generalmente suficiente para efectuar un cambio deseado en el sujeto. Por ejemplo, cuando el efecto deseado es una reducción en un síntoma de trastorno inmunitario, una cantidad eficaz del principio es la cantidad que provoca al menos una reducción sustancial del síntoma del trastorno inmunitario, y sin dar como resultado toxicidad significativa.

“Cantidad eficaz" cuando se usa en referencia a la cantidad de un excipiente o combinación específica de excipientes añadida a una composición de toxina de Clostridium, se refiere a la cantidad de cada excipiente que es necesaria para lograr la potencia recuperada inicial deseada de un principio activo de toxina de Clostridium. En aspectos de esta realización, una cantidad eficaz de un excipiente o combinación de excipientes da como resultado una potencia recuperada inicial de, por ejemplo, al menos el 10%, al menos el 20%, al menos el 30%, al menos el 40%, al menos el 50%, al menos el 60%, al menos el 70%, al menos el 80%, al menos el 90% o al menos el 100%. En otros aspectos de esta realización, una concentración terapéuticamente eficaz de un principio activo de toxina de Clostridium reduce un síntoma asociado con la dolencia que está tratándose por, por ejemplo, como mucho el 10%, como mucho el 20%,como mucho el 30%, como mucho el 40%, como mucho el 50%, como mucho el 60%, como mucho el 70%, como mucho el 80%, como mucho el 90% o como mucho el 100%.

“Cadena pesada" significa la cadena pesada de una neurotoxina botulínica. Tiene un peso molecular de aproximadamente 100 kDa y puede denominarse cadena H, o H.

H^csignifica un fragmento (aproximadamente 50 kDa) derivado de la cadena H de una neurotoxina botulínica que es aproximadamente equivalente al segmento de extremo carboxilo de la cadena H, o la porción correspondiente a ese fragmento en la cadena H intacta. Se cree que es inmunogénico y que contiene la porción de la neurotoxina botulínica natural o de tipo natural implicada en la unión presináptica de alta afinidad a neuronas motoras.

Hn significa un fragmento (aproximadamente 50 kDa) derivado de la cadena H de una neurotoxina botulínica que es aproximadamente equivalente al segmento de extremo amino de la cadena H, o la porción correspondiente a ese fragmento en la cadena H intacta. Se cree que contiene la porción de la neurotoxina botulínica natural o de tipo natural implicada en la translocación de la cadena L a través de una membrana endosomal intracelular.

“Cadena ligera" significa la cadena ligera de una neurotoxina de Clostridium. Tiene un peso molecular de aproximadamente 50 kDa, y puede denominarse cadena L, L, o un dominio proteolítico (secuencia de aminoácidos) de una neurotoxina botulínica.

LHⁿo L-Hⁿsignifica un fragmento derivado de una neurotoxina de Clostridium que contiene la cadena L, o un fragmento funcional de la misma acoplado al dominio Hⁿ. Puede obtenerse a partir de la neurotoxina de Clostridium intacta mediante proteólisis, para eliminar o modificar el dominio H^c.

“ Implante” significa un sistema de administración de fármacos o composición de liberación controlada (por ejemplo, pulsátil o continua). El implante puede, por ejemplo, inyectarse, insertarse o implantarse en un cuerpo humano.

“Composición líquida”, “composición farmacéutica líquida” o “formulación líquida” se refiere a una preparación farmacéuticamente activa de fármaco o principio biológicamente activo que es capaz de almacenarse en un excipiente farmacéutico líquido, tal como un agente de tamponamiento, durante un periodo prolongado de tiempo, de modo que está listo para usar según necesite un médico. La composición farmacéutica líquida se fabrica sin un procedimiento de liofilización.

“Administración local” significa administración directa de un producto farmacéutico en o en las proximidades de un sitio en o dentro de un cuerpo animal, en cuyo sitio se desea un efecto biológico del producto farmacéutico, tal como mediante, por ejemplo, inyección intramuscular o intra o subdérmica o administración tópica. La administración local excluye vías de administración sistémicas, tales como administración intravenosa u oral. La administración tópica es un tipo de administración local en la que se aplica un agente farmacéutico a la piel de un paciente.

“Lioprotector” o “agente lioprotector” significa una sustancia que se incluye en una formulación liofilizada para proteger un principio activo de toxina de Clostridium durante el procedimiento de secado por congelación. Los lioprotectores incluyen, por ejemplo, compuestos de polihidroxilo tales como azúcares (mono, di y polisacáridos), polialcoholes, y sus derivados. Los lioprotectores a modo de ejemplo que pueden usarse con las formulaciones liofilizadas divulgadas en el presente documento incluyen sacarosa, trehalosa, manitol, sorbitol, glucosa, rafinosa, maltosa, glicerol, lactosa, fructosa, galactosa, y combinaciones de los mismos.

“Composición liofilizada”, “composición farmacéutica liofilizada”, “formulación liofilizada” o “composición sólida” se refiere a una formulación que contiene un principio activo de toxina de Clostridium que se ha sometido a un procedimiento de liofilización, secado por congelación o secado a vacío; y puede reconstituirse con un vehículo de reconstitución, tal como por ejemplo solución salina o agua, antes de la administración a un paciente. La composición liofilizada puede ser una composición secada por congelación o una composición secada a vacío.

“Toxina botulínica modificada” significa una toxina botulínica a la que se le ha delecionado, modificado o reemplazado al menos uno de sus aminoácidos, en comparación con una toxina botulínica nativa. Además, la toxina botulínica modificada puede ser una neurotoxina producida de forma recombinante, o un derivado o fragmento de una neurotoxina producida de forma recombinante. Una toxina botulínica modificada retiene al menos una actividad biológica de la toxina botulínica nativa, tal como la capacidad de unirse a un receptor de toxina botulínica o la capacidad de inhibir la liberación de neurotransmisores de una neurona. Un ejemplo de una toxina botulínica modificada es una toxina botulínica que tiene una cadena ligera de un serotipo de toxina botulínica (tal como el serotipo A) y una cadena pesada de un serotipo diferente de toxina botulínica (tal como el serotipo B). Otro ejemplo de una toxina botulínica modificada es una toxina botulínica acoplada a un neurotransmisor, tal como la sustancia P.

“Mutación” significa una modificación estructural de una secuencia de proteína o ácido nucleico que se produce de manera natural. Por ejemplo, en el caso de mutaciones de ácido nucleico, una mutación puede ser una deleción, adición o sustitución de uno o más nucleótidos en la secuencia de ADN. En el caso de una mutación de secuencia de proteína, la mutación puede ser una deleción, adición o sustitución de uno o más aminoácidos en una secuencia de proteína. Por ejemplo, un aminoácido específico comprendido en una secuencia de proteína puede sustituirse por otro aminoácido, por ejemplo, un aminoácido seleccionado de un grupo que incluye los aminoácidos alanina, asparagina, cisteína, ácido aspártico, ácido glutámico, fenilalanina, glicina, histidina, isoleucina, lisina, leucina, metionina, prolina, glutamina, arginina, serina, treonina, valina, triptófano, tirosina o cualquier otro aminoácido natural o que no se produce de manera natural o aminoácidos químicamente modificados. Las mutaciones en una secuencia de proteína pueden ser el resultado de mutaciones en secuencias de ADN que, cuando se transcriben, y se traduce el ARNm resultante, producen la secuencia de proteína mutada. Las mutaciones en una secuencia de proteína también pueden crearse fusionando una secuencia de péptidos que contiene la mutación deseada con una secuencia de proteína deseada.

“Paciente” significa un sujeto humano o no humano que recibe cuidado médico o veterinario. Por consiguiente, las composiciones tal como se divulgan en el presente documento pueden usarse en el tratamiento de cualquier animal, tal como, por ejemplo, mamíferos, o similares.

“Administrar de manera periférica” o “administración periférica” significa administración subdérmica, intradérmica, transdérmica o subcutánea, pero excluye administración intramuscular. “Periférico” significa en una ubicación subdérmica y excluye sitios viscerales.

“Composición farmacéutica” significa una composición que comprende un principio activo farmacéutico, tal como, por ejemplo, un principio activo de toxina de Clostridium tal como una toxina botulínica, y al menos un componente adicional, tal como, por ejemplo, un estabilizador o excipiente o similar. Por tanto, una composición farmacéutica es una formulación que es adecuada para la administración diagnóstica o terapéutica a un sujeto, tal como un paciente humano. La composición farmacéutica puede estar, por ejemplo, en un estado liofilizado o secado a vacío, ser una disolución formada después de la reconstitución de la composición farmacéutica liofilizada o secada a vacío, o como disolución o sólido que no requiere reconstitución.

“Excipiente farmacológicamente aceptable” es sinónimo con “excipiente farmacológico” o “excipiente” y se refiere a cualquier excipiente que no tiene efecto perjudicial a largo plazo o permanente sustancialmente cuando se administra a un mamífero y abarca compuestos tales como, por ejemplo, un agente estabilizante, un agente de carga, un crioprotector, un lioprotector, un aditivo, un vehículo, un portador, un diluyente o un agente auxiliar. Un excipiente se mezcla generalmente con un principio activo, o se permite que diluya o encierre el principio activo y puede ser un agente sólido, semisólido o líquido. También se prevé que una composición farmacéutica que comprende un principio activo de toxina de Clostridium pueda incluir excipientes farmacéuticamente aceptables que facilitan el procesamiento de un principio activo en composiciones farmacéuticamente aceptables. En la medida en que cualquier excipiente farmacológicamente aceptable no sea incompatible con el principio activo de toxina de Clostridium, se contempla su uso en composiciones farmacéuticamente aceptables. Pueden encontrarse ejemplos no limitativos de excipientes farmacológicamente aceptables en, por ejemplo, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Howard C. Ansel et al., eds., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 7a ed. 1999); Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Alfonso R. Gennaro ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 20a ed. 2000); Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Joel G. Hardman et al., eds., McGraw-Hill Professional, 10a ed. 2001); y Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C. Rowe et al., APhA Publications, 4a edición 2003).

Los componentes constituyentes de una composición farmacéutica pueden incluirse en una composición individual (es decir, todos los componentes constituyentes, excepto por cualquier fluido de reconstitución requerido, están presentes en el momento de elaboración inicial de la composición farmacéutica) o como sistema de dos componentes, por ejemplo, una composición secada a vacío reconstituida con un vehículo de reconstitución que puede, por ejemplo, contener un componente no presente en la elaboración inicial de la composición farmacéutica. Un sistema de dos componentes puede proporcionar varios beneficios, incluyendo el de permitir la incorporación de componentes que no son lo suficientemente compatibles para el almacenamiento en anaquel a largo plazo con el primer componente del sistema de dos componentes. Por ejemplo, el vehículo de reconstitución puede incluir un conservante que proporciona suficiente protección contra el crecimiento microbiano durante el periodo de uso, por ejemplo, una semana de almacenamiento refrigerado, pero no está presente durante el periodo de almacenamiento en congelador de dos años durante el cual, el tiempo puede degradar la toxina. Otros componentes, que pueden no ser compatibles con una toxina botulínica u otros componentes durante largos periodos de tiempo, pueden incorporarse de esta manera; es decir, añadirse en un segundo vehículo (por ejemplo, en el vehículo de reconstitución) en el momento aproximado de uso. Una composición farmacéutica también puede incluir agentes conservantes tales como alcohol bencílico, ácido benzoico, fenol, parabenos y ácido sórbico. Las composiciones farmacéuticas pueden incluir, por ejemplo, excipientes, tales como agentes tensioactivos; agentes dispersantes; diluyentes inertes; agentes granulantes y disgregantes; agentes de unión; agentes lubricantes; conservantes; composiciones fisiológicamente degradables tales como gelatina; vehículos y disolventes acuosos; vehículos y disolventes oleosos; agentes de suspensión; agentes dispersantes o humectantes; agentes emulsionantes, demulcentes; tampones; sales; agentes espesantes; cargas; antioxidantes; agente estabilizantes; y materiales hidrófobos o poliméricos farmacéuticamente aceptables y otros componentes conocidos en la técnica y descritos, por ejemplo en Genaro, ed., 1985, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa.

“Polisacárido” significa un polímero de más de dos monómeros de molécula de sacárido. Los monómeros pueden ser idénticos o diferentes.

“Agente estabilizante”, “agente de estabilización” o “estabilizador” significa una sustancia que actúa para estabilizar un principio activo de toxina de Clostridium de modo que la potencia de la composición farmacéutica se aumenta en relación con una composición no estabilizada.

“Estabilizadores” puede incluir excipientes, y puede incluir moléculas proteicas y no proteicas.

“Tensioactivo” se refiere a un compuesto anfífilo natural o sintético. Un tensioactivo puede ser no iónico, zwitteriónico o iónico. Los ejemplos no limitativos de tensioactivos incluyen un poloxámero, un polisorbato, y combinaciones de los mismos.

“Formulación terapéutica” significa que una formulación puede usarse para tratar y de ese modo aliviar un trastorno o una enfermedad, tal como, por ejemplo, un trastorno o una enfermedad caracterizado por hiperactividad (es decir, espasticidad) de un músculo periférico.

“TEM”, tal como se usa en el presente documento, es sinónimo de “modulador de exocitosis dirigida” o “endopeptidasa redirigida”. Generalmente, un TEM comprende un dominio enzimático de una cadena ligera de toxina de Clostridium, un dominio de translocación de una cadena pesada de toxina de Clostridium y un dominio de direccionamiento. El dominio de direccionamiento de un TEM proporciona una capacidad de direccionamiento celular alterada que dirige la molécula a un receptor distinto del receptor de toxina de Clostridium nativa utilizado por una toxina de Clostridium que se produce de manera natural. Esta capacidad redirigida se logra reemplazando el dominio de unión que se produce de manera natural de una toxina de Clostridium con un dominio de direccionamiento que tiene una actividad de unión para un receptor de toxina no de Clostridium. Aunque se une a un receptor de toxina no de Clostridium, un TEM se somete a todos los demás pasos del proceso de intoxicación, incluyendo la internalización del complejo TEM/receptor en el citoplasma, la formación del poro en la membrana de la vesícula y la molécula de cadena doble, la translocación del dominio enzimático en el citoplasma, y ejerce un efecto proteolítico sobre un componente del complejo SNARE de la célula diana.

“Agente de tonicidad” o “agente isotónico” significa un excipiente de bajo peso molecular que se incluye en una formulación liofilizada o líquida para proporcionar isotonicidad. Por ejemplo, un disacárido tal como trehalosa o sacarosa, un polialcohol tal como sorbitol o manitol, un monosacárido tal como glucosa y una sal tal como cloruro de sodio, pueden servir como agente de tonicidad.

“Administración tópica” excluye la administración sistémica de la neurotoxina. En otras palabras, y a diferencia de los métodos transdérmicos terapéuticos convencionales, la administración tópica de toxina botulínica no da como resultado cantidades significativas, tales como la mayoría de las neurotoxinas que pasan al aparato circulatorio del paciente.

“Tratar” significa aliviar (o eliminar) al menos un síntoma de un estado o trastorno, tal como, por ejemplo, arrugas, espasticidad, depresión, dolor (tal como, por ejemplo, cefalea), hiperactividad de la vejiga, o similares, o bien de manera temporal o bien permanente.

Tal como se usa en el presente documento, el término “unidad” o “U” se refiere a la dosis DL50 o la dosis determinada por un ensayo de potencia basado en células (CBPA). La dosis DL50 se define como la cantidad de un principio activo de toxina de Clostridium, complejo de toxina de Clostridium o toxina de Clostridium modificada que mató el 50% de los ratones inyectados con la toxina de Clostridium, complejo de toxina de Clostridium o toxina de Clostridium modificada. La dosis de CBPA se determina tal como se describe en la patente estadounidense n.° 8.618.261.

“Variante” significa una neurotoxina de Clostridium, tal como serotipo de toxina botulínica de tipo natural A, B, C, D, E, F o G, que se ha modificado mediante el reemplazo, modificación, adición o deleción de al menos un aminoácido en relación con una toxina botulínica de tipo natural, que reconoce una célula diana, internalizado por la célula diana, y escinde catalíticamente una proteína SNARE (receptor SNAP (proteína de unión NSF soluble)) en la célula diana.

Un ejemplo de un componente de neurotoxina variante puede comprender una cadena ligera variante de una toxina botulínica que tiene uno o más aminoácidos sustituidos, modificados, delecionados y/o añadidos. Esta cadena ligera variante puede tener la misma o mejor capacidad para evitar la exocitosis, por ejemplo, la liberación de vesículas neurotransmisoras. Además, el efecto biológico de una variante puede disminuirse en comparación con la entidad química original. Por ejemplo, una cadena ligera variante de una toxina botulínica tipo A que tiene una secuencia de aminoácidos eliminada puede tener una persistencia biológica más corta que la de la cadena ligera de toxina botulínica tipo A original (o nativa).

Azúcar se define en la siguiente sección. Tal como se usa en el presente documento, el término “polialcohol” es sinónimo de “alcohol de azúcar”, “alcohol polihidroxilado” y “poliol” y se refiere a un azúcar derivado que tiene un grupo alcohol (CH2OH) en lugar del grupo aldehído (CHO), tal como, por ejemplo, manitol a partir de manosa, xilitol a partir de xilosa y lactitol a partir de lactulosa. Los ejemplos no limitativos de polioles incluyen, glicol, glicerol, arabitol, eritritol, xilitol, maltitol, sorbitol (gluctiol), manitol, inositol, lactitol, galactitol (iditol), isomalt. Otros ejemplos no limitativos de excipientes de azúcar pueden encontrarse en, por ejemplo, Ansel, citado anteriormente, (1999); Gennaro, citado anteriormente, (2000); Hardman, citado anteriormente, (2001); y Rowe, citado anteriormente, (2003).

Composiciones farmacéuticas

Determinadas realizaciones de la presente invención incluyen un método de fabricación de una composición farmacéutica líquida tal como se define en la reivindicación 5.

Tal como se usa en el presente documento, el término “concentración terapéuticamente eficaz” es sinónimo de “cantidad terapéuticamente eficaz”, “cantidad eficaz”, “dosis eficaz” y “dosis terapéuticamente eficaz” y se refiere a la dosis mínima de una toxina botulínica necesaria para lograr el efecto terapéutico deseado e incluye una dosis suficiente para reducir un síntoma asociado con la dolencia que está tratándose. En aspectos de esta realización, una concentración terapéuticamente eficaz de una toxina botulínica reduce un síntoma asociado con la dolencia que está tratándose en, por ejemplo, al menos el 10%, al menos el 20%, al menos el 30%, al menos el 40%, al menos el 50%, al menos el 60%, al menos el 70%, al menos el 80%, al menos el 90% o al menos el 100%. En otros aspectos de esta realización, una concentración terapéuticamente eficaz de una toxina botulínica reduce un síntoma asociado con la dolencia que está tratándose en, por ejemplo, como mucho el 10%, como mucho el 20%, como mucho el 30%, como mucho el 40%, como mucho el 50%, como mucho el 60%, como mucho el 70%, como mucho el 80%, como mucho el 90% o como mucho el 100%.

Se prevé que cualquier cantidad de toxina botulínica pueda añadirse en la formulación de las composiciones farmacéuticas divulgadas en la presente memoria descriptiva, con la condición de que pueda recuperarse una cantidad terapéuticamente eficaz del principio activo de toxina. En aspectos de esta realización, la cantidad de toxina botulínica añadida a la formulación es de al menos 0,1 U/ml, al menos 1,0 U/ml, al menos 10 U/ml, al menos 50 U/ml, al menos 100 U/ml, al menos 200 U/ml, o al menos 1000 U/ml. En otros aspectos de esta realización, la cantidad de toxina botulínica añadida a la formulación es como mucho de 0,1 U/ml, como mucho 1,0 U/ml, como mucho 10 U/ml, como mucho 50 U/ml, como mucho 100 U/ml, como mucho 200 U/ml, o como mucho 1000 U/ml. En aún otros aspectos de esta realización, la cantidad de toxina botulínica añadida a la formulación es desde aproximadamente 0,1 U/ml hasta aproximadamente 1000 U/ml, o de aproximadamente 1,0 U/ml a aproximadamente 1000 U/ml. En todavía otros aspectos de esta realización, la cantidad de toxina botulínica añadida a la formulación es desde aproximadamente 0,001 U/ml hasta aproximadamente 100 U/ml, de aproximadamente 0,01 U/ml a aproximadamente 100 U/ml, de aproximadamente 0,1 U/ml a aproximadamente 100 U/ml, o de aproximadamente 1,0 U/ml a aproximadamente 100 U/ml.

En otros aspectos de esta realización, la cantidad de toxina botulínica añadida a la formulación es de al menos 1,0 pg, al menos 10 pg, al menos 100 pg, al menos 1,0 ng, al menos 10 ng, al menos 100 ng, al menos 1,0 |ig, al menos 10 |ig, al menos 100 |ig, o al menos 1,0 mg. En todavía otros aspectos de esta realización, la cantidad de toxina botulínica añadida a la formulación es como mucho de 1,0 pg, como mucho 10 pg, como mucho 100 pg, como mucho 1,0 ng, como mucho 10 ng, como mucho 100 ng, como mucho 1,0 |ig, como mucho 10 |ig, como mucho 100 |ig, o como mucho 1,0 mg. En todavía otros aspectos de esta realización, la cantidad de toxina botulínica añadida a la formulación es de aproximadamente 1,0 pg a aproximadamente 10 |ig, de aproximadamente 10 pg a aproximadamente 10 |ig, de aproximadamente 100 pg a aproximadamente 10 |ig, de aproximadamente 1,0 ng a aproximadamente 10 |ig, de aproximadamente 10 ng a aproximadamente 10 |ig, o de aproximadamente 100 ng a aproximadamente 10 |ig. En todavía otros aspectos de esta realización, la cantidad de toxina botulínica añadida a la formulación es de aproximadamente 1,0 pg a aproximadamente 1,0 |ig, de aproximadamente 10 pg a aproximadamente 1,0 |ig, de aproximadamente 100 pg a aproximadamente 1,0 |ig, de aproximadamente 1,0 ng a aproximadamente 1,0 |ig, de aproximadamente 10 ng a aproximadamente 1,0 |ig, o de aproximadamente 100 ng a aproximadamente 1,0 |ig. En aspectos adicionales de esta realización, la cantidad de toxina botulínica añadida a la formulación es de aproximadamente 1,0 pg a aproximadamente 5,0 |ig, de aproximadamente 10 pg a aproximadamente 5,0 |ig, de aproximadamente 100 pg a aproximadamente 5,0 |ig, de aproximadamente 1,0 ng a aproximadamente 5,0 |ig, de aproximadamente 10 ng a aproximadamente 5,0 |ig, o de aproximadamente 100 ng a aproximadamente 5,0 |ig. En aspectos adicionales de esta realización, la cantidad de toxina botulínica añadida a la formulación es de aproximadamente 1,0 pg a aproximadamente 10 |ig, de aproximadamente 10 pg a aproximadamente 10 |ig, de aproximadamente 100 pg a aproximadamente 10 |ig, de aproximadamente 1,0 ng a aproximadamente 10 |ig, de aproximadamente 10 ng a aproximadamente 10 |ig, o de aproximadamente 100 ng a aproximadamente 10 |ig.

En aspectos de esta realización, la composición farmacéutica de toxina comprende una NTBo/A, una NTBo/B, una NTBo/C1, una NTBo/D, una NTBo/E, una NTBo/F, una NTBo/G, o un mosaico NTBo, tal como NTBo/DC, NTBo/CD y NTBo/FA. En otra realización, una composición farmacéutica comprende una variante de toxina como principio activo de toxina. En aspectos de esta realización, una composición farmacéutica de toxina comprende variante de toxina que se produce de manera natural o una variante de toxina que no se produce de manera natural. En otros aspectos de esta realización, una composición farmacéutica de toxina comprende una variante NTBo/A, una variante NTBo/B, una variante NTBo/C1, una variante NTBo/D, una variante NTBo/E, una variante NTBo/F, o una variante NTBo/G, donde la variante es o bien una variante que se produce de manera natural o bien una variante que no se produce de manera natural.

Tal como se usa en el presente documento, el término “complejo de toxina botulínica” se refiere a un complejo que comprende una toxina botulínica y NAP asociados como complejo de toxina botulínica. Los ejemplos no limitativos de complejos de toxina incluyen los producidos por Clostridium botulinum, tal como, por ejemplo, un complejo NTBo/A de 900 kDa, un complejo n Tbo/A de 500 kDa, un complejo NTBo/A de 300 kDa, un complejo NTBo/B de 500 kDa, un complejo NTBo/C1 de 500 kDa, un complejo NTBo/D de 500 kDa, un complejo NTBo/D de 300 kDa, un complejo NTBo/E de 300 kDa y un complejo NTBo/F de 300 kDa. Los complejos de toxina pueden purificarse usando los métodos descritos en Schantz, citado anteriormente, (1992); Hui Xiang et al., Animal Product Free System and Process for Purifying a Botulinum Toxin, patente estadounidense 7.354.740. Pueden obtenerse complejos de toxina de, por ejemplo, List Biological Laboratories, Inc. (Campbell, California), Centre for Applied Microbiology and Research (Porton Down, RU), Wako (Osaka, Japón) y Sigma Chemicals (St Louis, Missouri).

Tal como se usa en el presente documento, el término “excipiente no proteico” se refiere a cualquier excipiente que no es un polipéptido que comprende al menos quince aminoácidos. Se prevé que cualquier excipiente no proteico sea útil en la formulación de las composiciones farmacéuticas de toxina divulgadas en la presente memoria descriptiva, con la condición de que una cantidad terapéuticamente eficaz de la toxina botulínica se recupere usando este excipiente no proteico.

Tal como se usa en el presente documento, el término “azúcar” se refiere a un compuesto que comprende de una a 10 unidades de monosacárido, por ejemplo, un monosacárido, un disacárido, un trisacárido y un oligosacárido que comprende de cuatro a diez unidades de monosacárido. La trehalosa está presente en la composición líquida fabricada según la invención, y se prevé que cualquier azúcar adicional sea útil en la formulación de las composiciones farmacéuticas divulgadas en la presente memoria descriptiva, con la condición de que una cantidad terapéuticamente eficaz de la toxina botulínica se recupere usando este azúcar. En algunas realizaciones, el azúcar puede funcionar como agente de la tonicidad. Los monosacáridos son aldehídos polihidroxílicos o cetonas polihidroxílicas con tres o más átomos de carbono, incluyendo aldosas, dialdosas, aldocetosas, cetosas y dicetosas, así como formas cíclicas, azúcares desoxílicos y azúcares amino, y sus derivados, siempre que el monosacárido original tenga un (posible) grupo carbonilo. Los monosacáridos incluyen triosas, como gliceraldehído y dihidroxiacetona; tetrosas, como eritrosa, eritrulosa y treosa; pentosas, como arabinosa, lixosa, ribosa, ribulosa, xilosa, xilulosa; hexosas, como alosa, altrosa, fructosa, fucosa, galactosa, glucosa, gulosa, idosa, manosa, psicosa, ramnosa, sorbosa, tagatosa, talosa y trehalosa; heptosas, como sedoheptulosa y manoheptulosa; octoosas, como octulosa y 2-ceto-3-desoximano-octonato; nonosas como sialosa; y decosa. Los oligosacáridos son compuestos en los que al menos dos unidades de monosacárido se unen mediante uniones glicosídicas. Según el número de unidades, se denominan disacáridos, trisacáridos, tetrasacáridos, pentasacáridos, hexosacáridos, heptosacáridos, octosacáridos, nonosacáridos, decosacáridos, etc. Un oligosacárido puede ser no ramificado, ramificado o cíclico. Los disacáridos comunes incluyen, sin limitación, sacarosa, lactosa, maltosa, trehalosa, celobiosa, gentiobiosa, kojibiosa, laminaribiosa, manobiosa, melibiosa, nigerosa, rutinosa y xilobiosa. Los trisacáridos comunes incluyen, sin limitación, rafinosa, acarbosa, maltotriosa y melezitosa. Otros ejemplos no limitativos de usos específicos de excipientes de azúcar pueden encontrarse en, por ejemplo, Ansel, citado anteriormente, (1999); Gennaro, citado anteriormente, (2000); Hardman, citado anteriormente, (2001); y Rowe, citado anteriormente, (2003).

La composición farmacéutica fabricada según la invención comprende trehalosa. En aspectos de esta realización, la composición farmacéutica de toxina comprende además un monosacárido. En otros aspectos de esta realización, la composición farmacéutica comprende además un disacárido, un trisacárido, a tetrasacárido, un pentasacárido, un hexosacárido, un heptosacárido, un octosacárido, un nonosacárido o un decosacárido adicional. En aún otros aspectos de esta realización, la composición farmacéutica de toxina comprende un oligosacárido que comprende de dos a diez unidades de monosacárido. La trehalosa se usa en la invención, y la sacarosa es un azúcar adicional particularmente preferido para su uso en la invención.

La trehalosa es útil en el método de fabricación de las composiciones farmacéuticas líquidas divulgadas en la presente memoria descriptiva, con la condición de que una cantidad terapéuticamente eficaz de la toxina botulínica se recupere usando esta cantidad de azúcar. En aspectos de esta realización, la cantidad de azúcar, que es preferiblemente trehalosa, añadida a la formulación es de aproximadamente el 1,0% (p/p), aproximadamente el 1,5% (p/p), aproximadamente el 2,0% (p/p), aproximadamente el 2,5% (p/p), aproximadamente el 3,0% (p/p), aproximadamente el 3,5% (p/p), aproximadamente el 4,0% (p/p), aproximadamente el 4,5% (p/p), aproximadamente el 5,0% (p/p), aproximadamente el 5,5% (p/p), aproximadamente el 6,0% (p/p), aproximadamente el 6,5% (p/p), aproximadamente el 7,0% (p/p), aproximadamente el 7,5% (p/p), aproximadamente el 8,0% (p/p), aproximadamente el 8,5% (p/p), aproximadamente el 9,0% (p/p), aproximadamente el 9,5% (p/p), aproximadamente el 10% (p/p). En otros aspectos de esta realización, la cantidad de azúcar, que es trehalosa, añadida a la formulación es de al menos el 1,5% (p/p), al menos el 2,0% (p/p), al menos el 2,5% (p/p), al menos el 3,0% (p/p), al menos el 3,5% (p/p), al menos el 4,0% (p/p), al menos el 4,5% (p/p), al menos el 5,0% (p/p), al menos el 5,5% (p/p), al menos el 6,0% (p/p), al menos el 6,5% (p/p), al menos el 7,0% (p/p), al menos el 7,5% (p/p), al menos el 8,0% (p/p), al menos el 8,5% (p/p), al menos el 9,0% (p/p), al menos el 9,5% (p/p), sin embargo, no es de más del 10% (v/v). En aún otros aspectos de esta realización, la cantidad de azúcar, que es trehalosa, añadida a la formulación es como mucho del 1,5% (p/p), como mucho el 2,0% (p/p), como mucho el 2,5% (p/p), como mucho el 3,0% (p/p), como mucho el 3,5% (p/p), como mucho el 4,0% (p/p), como mucho el 4,5% (p/p), como mucho el 5,0% (p/p), como mucho el 5,5% (p/p), como mucho el 6,0% (p/p), como mucho el 6,5% (p/p), como mucho el 7,0% (p/p), como mucho el 7,5% (p/p), como mucho el 8,0% (p/p), como mucho el 8,5% (p/p), como mucho el 9,0% (p/p), como mucho el 9,5% (p/p), sin embargo, no es de menos del 1% (p/p).

Los disacáridos comunes incluyen, sin limitación, sacarosa, lactosa, maltosa, trehalosa, celobiosa, gentiobiosa, kojibiosa, laminaribiosa, manobiosa, melibiosa, nigerosa, rutinosa y xilobiosa.

Tal como se usa en el presente documento, el término “tensioactivo” se refiere a un compuesto anfífilo natural o sintético. Un tensioactivo puede ser no iónico, zwitteriónico o iónico. Se usa poloxámero 188 (PLURONIC® F68) en la presente invención. Otros ejemplos de tensioactivos incluyen polisorbatos como polisorbato 20 (TWEEN® 20), polisorbato 40 (TWEEN® 40), polisorbato 60 (TWEEN® 60), polisorbato 61 (TWEEN® 61), polisorbato 65 (TWEEN® 65), polisorbato 80 (TWEEN® 80) y polisorbato 81 (TWEEN® 81); poloxámeros (copolímeros de polietilenopolipropileno), como poloxámero 124 (PLURONIC® l44), poloxámero 181 (PLURo NiC® L61), poloxámero 182 (PLURONIC® L62), poloxámero 184 (PLURONIC® L64), poloxámero 237 (PLURONIC ® F87), poloxámero 338 (PLURONIC® L108), poloxámero 407 (PLURONIC® F127), dodecil éteres de polioxietilenglicol, como BRIJ® 30, y BRIJ® 35; 2-dodecoxietanol (LUBROL®-PX); octil fenil éter de polioxietileno (TRITON® X-100); dodecil sulfato de sodio (SDS); solutol HS15; 3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]-1-propanosulfonato (CHAPS); 3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]-2-hidroxi-1-propanosulfonato (CHAPSO); monolaurato de sacarosa; y colato de sodio. Otros ejemplos no limitativos de excipientes de tensioactivo pueden encontrarse en, por ejemplo, Ansel, citado anteriormente, (1999); Gennaro, citado anteriormente, (2000); Hardman, citado anteriormente, (2001); y Rowe, citado anteriormente, (2003).

Por tanto, en la invención, una composición farmacéutica comprende un tensioactivo, que es poloxámero 188.

Poloxámero 188 es útil en la formulación de las composiciones farmacéuticas de toxina divulgadas en la presente memoria descriptiva, con la condición de que una cantidad terapéuticamente eficaz de la toxina botulínica se recupere usando esta cantidad de tensioactivo. En aspectos de esta realización, la cantidad de poloxámero 188 añadida a la formulación es de aproximadamente el 0,5% (p/p), aproximadamente el 1,0% (p/p), aproximadamente el 1,5% (p/p), aproximadamente el 2,0% (p/p), aproximadamente el 2,5% (p/p), aproximadamente el 3,0% (p/p), aproximadamente el 3,5% (p/p), aproximadamente el 4,0% (p/p), aproximadamente el 4,5% (p/p), aproximadamente el 5,0% (p/p). En otros aspectos de esta realización, la cantidad de poloxámero 188 añadida a la formulación es de al menos el 0,5% (p/p), al menos el 1,0% (p/p), al menos el 1,5% (p/p), al menos el 2,0% (p/p), al menos el 2,5% (p/p), al menos el 3,0% (p/p), al menos el 3,5% (p/p), al menos el 4,0% (p/p), al menos el 4,5% (p/p), sin embargo, no es de más del 5% (p/p). En aún otros aspectos de esta realización, la cantidad de poloxámero 188 añadida a la formulación es como mucho del 1,0% (p/p), como mucho el 1,5% (p/p), como mucho el 2,0% (p/p), como mucho el 2,5% (p/p), como mucho el 3,0% (p/p), como mucho el 3,5% (p/p), como mucho el 4,0% (p/p), como mucho el 4,5% (p/p), como mucho el 5,0% (p/p),sin embargo, no es de menos del 0,5% (p/p).

Las presentes composiciones farmacéuticas fabricadas según la invención comprenden el antioxidante metionina. Otros ejemplos de antioxidante incluyen, sin limitación, cisteína, N-acetil-cisteína (NAC), metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, vitamina E y análogos incluyendo Trolox C; quelantes tales como EDTA (sal de sodio de ácido etilendiaminotetraaceético), EGTa (ácido etilenglicol-bis(2-aminoetiléter)-N, N,N',N'-tetraacético), DTPA (ácido dietilentriaminopentaacético), análogos o derivados de los mismos, y combinaciones de los mismos. En formulaciones de la invención, metionina es el único antioxidante usado. En la invención, la cantidad de metionina añadida a la formulación oscila desde el 0,1% (p/p) hasta el 0,3% (p/p).

Se prevé además que una composición farmacéutica divulgada en la presente memoria descriptiva pueda incluir opcionalmente, sin limitación, otros componentes farmacéuticamente aceptables (o componentes farmacéuticos), incluyendo, sin limitación, conservantes, agentes de ajuste de la tonicidad, sales, antioxidantes, agentes de ajuste de la osmolalidad, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes o aromatizantes, y similares. El tampón es histidina en la invención. Se entiende que pueden usarse ácidos o bases para ajustar el pH de una composición farmacéutica según sea necesario. El nivel de pH tamponado usado en la formulación de una composición farmacéutica, con la condición de que una cantidad terapéuticamente eficaz del principio activo de toxina, que es una toxina botulínica, se recupera usando este nivel de pH eficaz. En un aspecto de esta realización, un nivel de pH eficaz es al menos aproximadamente pH 5,5, al menos aproximadamente pH 6,0, al menos aproximadamente pH 6,5, pero no es más de 7. En otro aspecto de esta realización, un nivel de pH eficaz es como mucho aproximadamente pH 5,0, como mucho aproximadamente pH 5,5, como mucho aproximadamente pH 6,0, como mucho aproximadamente pH 6,5 o como mucho aproximadamente pH 7,0, pero no es de menos de 5. En aún otro aspecto de esta realización, un nivel de pH eficaz es de aproximadamente pH 5,0 a aproximadamente pH 6,0, un nivel de pH eficaz es de aproximadamente pH 5,5 a aproximadamente pH 7,0, un nivel de pH eficaz es de aproximadamente pH 5,5 a aproximadamente pH 5,0, un nivel de pH eficaz es de aproximadamente pH 5,5 a aproximadamente pH 6,5. Un pH eficaz de 5,5 a 6,0 se prefiere particularmente.

En determinadas realizaciones, la composición fabricada según la invención tendrá un pH de, por ejemplo, 7,0, ó 6,9, ó 6,8, ó 6,7, ó 6,6, ó 6,5, ó 6,4, ó 6,3, ó 6,2, ó 6,1, ó 6,0, ó 5,9, ó 5,8, ó 5,7, ó 5,6, ó 5,5, ó 5,4, ó 5,3, ó 5,2, ó 5,1. Se prefiere un pH de 5,5 a 6,5 y se prefiere particularmente un pH de 5,5 a 6,0.

Se prevé que cualquier concentración de un tampón pueda ser útil en la formulación de la composición farmacéutica, con la condición de que una cantidad terapéuticamente eficaz de la toxina botulínica se recupere usando esta concentración eficaz de tampón, que es histidina. En aspectos de esta realización, una concentración eficaz de tampón, que es histidina, es de al menos 0,1 mM, al menos 0,2 mM, al menos 0,3 mM, al menos 0,4 mM, al menos O, 5 mM, al menos 0,6 mM, al menos 0,7 mM, al menos 0,8 mM o al menos 0,9 mM. En otros aspectos de esta realización, una concentración eficaz de tampón, que es histidina, es de al menos 1,0 mM, al menos 2,0 mM, al menos 3,0 mM, al menos 4,0 mM, al menos 5,0 mM, al menos 6,0 mM, al menos 7,0 mM, al menos 8,0 mM o al menos 9,0 mM. En aún otros aspectos de esta realización, una concentración eficaz de tampón, que es histidina, es de al menos 10 mM, al menos 20 mM, al menos 30 mM, al menos 40 mM, al menos 50 mM, al menos 60 mM, al menos 70 mM, al menos 80 mM o al menos 90 mM. En todavía otros aspectos de esta realización, una concentración eficaz de tampón, que es histidina, es de al menos 100 mM, al menos 200 mM, al menos 300 mM, al menos 400 mM, al menos 500 mM, al menos 600 mM, al menos 700 mM, al menos 800 mM o al menos 900 mM. En aspectos adicionales de esta realización, una concentración eficaz de tampón, que es histidina, es como mucho de 0,1 mM, como mucho 0,2 mM, como mucho 0,3 mM, como mucho 0,4 mM, como mucho 0,5 mM, como mucho 0,6 mM, como mucho 0,7 mM, como mucho 0,8 mM o como mucho 0,9 mM. En todavía otros aspectos de esta realización, una concentración eficaz de tampón, que es histidina, es como mucho de 1,0 mM, como mucho 2,0 mM, como mucho 3,0 mM, como mucho 4,0 mM, como mucho 5,0 mM, como mucho 6,0 mM, como mucho 7,0 mM, como mucho 8,0 mM o como mucho 9,0 mM. En aún otros aspectos de esta realización, una concentración eficaz de tampón, que es histidina, es como mucho de 10 mM, como mucho 20 mM, como mucho 30 mM, como mucho 40 mM, como mucho 50 mM, como mucho 60 mM, como mucho 70 mM, como mucho 80 mM o como mucho 90 mM. En todavía otros aspectos de esta realización, una concentración eficaz de tampón, que es histidina, es como mucho de 100 mM, como mucho 200 mM, como mucho 300 mM, como mucho 400 mM, como mucho 500 mM, como mucho 600 mM, como mucho 700 mM, como mucho 800 mM o como mucho 900 mM. En todavía aspectos adicionales de esta realización, una concentración eficaz de tampón, que es histidina, es de aproximadamente 0,1 mM a aproximadamente 900 mM, de 0,1 mM a aproximadamente 500 mM, de 0,1 mM a aproximadamente 100 mM, de 0,1 mM a aproximadamente 90 mM, de 0,1 mM a aproximadamente 50 mM, de 1,0 mM a aproximadamente 900 mM, de 1,0 mM a aproximadamente 500 mM, de 1,0 mM a aproximadamente 100 mM, de 1,0 mM a aproximadamente 90 mM, o de 1,0 mM a aproximadamente 50 mM. La concentración del tampón, que es histidina, es preferiblemente de 20 mM.

Las realizaciones de la invención pueden ponerse en práctica con una composición que comprende una pluralidad de serotipos de toxina botulínica, tales como serotipos de toxina botulínica seleccionados del grupo que consiste en serotipos de toxina botulínica A, B, C1 D, E, F, G y mosaico. En determinadas realizaciones, puede usarse toxinas botulínicas purificadas. En otras realizaciones, puede usarse toxinas botulínicas modificadas.

En la invención, la composición farmacéutica puede formularse como disolución o suspensión acuosa.

La combinación de poloxámero 188 con metionina en la presente invención se usa debido al efecto sinérgico sobre la estabilidad de las composiciones provocado por la combinación de este tensioactivo particular con metionina.

La composición fabricada mediante el método de la invención comprende trehalosa.

Además, la composición fabricada mediante el método de la invención puede incluir también opcionalmente NaCl. NaCl puede incluirse particularmente de manera preferible en composiciones que comprenden toxina botulínica, trehalosa, poloxámero 188 y metionina, y se incluye particularmente de manera preferible en composiciones líquidas que comprenden toxina botulínica, trehalosa, poloxámero 188 y metionina.

Además, o en lugar de NaCl, la composición puede incluir opcionalmente EDTA, EGTA, DTPA, o análogos de los mismos. Puede incluirse EDTA en composiciones que comprenden toxina botulínica, trehalosa, poloxámero 188 y metionina, y se incluye preferiblemente en composiciones líquidas que comprenden toxina botulínica, trehalosa, poloxámero 188 y metionina.

Las cantidades en peso relativas (%, p/p) de trehalosa, poloxámero 188, metionina y NaCl cuando están presentes, y EDTA cuando está presente están preferiblemente dentro de los siguientes intervalos:

trehalosa o sacarosa del 1 al 10

poloxámero 188 del 0,5 al 5

metionina del 0,1 al 0,3

NaCl del 0,1 al 10

EDTA del 0,01 al 0,1

Tales composiciones son formulaciones líquidas.

Además, estas composiciones comprenden un tampón. En composiciones de la invención, el tampón es histidina, y la concentración de histidina es preferiblemente de 20 mM. En estas composiciones, el pH está en el intervalo de 5-7, el pH está más preferiblemente en el intervalo de 5,5-6,5, y el pH está lo más preferiblemente en el intervalo de 5,5-6.

En la invención, la composición marcada como a) es una composición líquida fabricada según el método de la invención. En este caso, la composición comprende un tampón, en la que el tampón es histidina. La concentración de histidina es preferiblemente de 20 mM, y el pH está en el intervalo de 5-7, más preferiblemente en el intervalo de 5,5 6,5, y el pH está aún más preferiblemente en el intervalo de 5,5-6, y es lo más preferiblemente 6.

En la invención, la composición fabricada según el método de la invención es una composición líquida que consiste en una o más toxinas botulínicas, trehalosa, poloxámero 188, metionina y un tampón, en la que estos componentes están presentes en las cantidades definidas en las reivindicaciones.

Además, más preferiblemente, las cantidades en peso relativas (%, p/p) de trehalosa, poloxámero 188 y metionina son:

b) trehalosa del 7 al 9

poloxámero 188 del 0,5 al 0,7

metionina del 0,15 al 0,25:

y son preferiblemente

trehalosa el 8

poloxámero 188 el 0,6

metionina el 0,2

En la invención, la composición marcada como b) anteriormente es una composición líquida. En este caso, la composición comprende un tampón, en la que el tampón es histidina. La concentración de histidina es preferiblemente de 20 mM, y el pH está en el intervalo de 5-7, el pH está más preferiblemente en el intervalo de 5,5-6,5, y el pH está aún más preferiblemente en el intervalo de 5,5-6, y es lo más preferiblemente 5,5.

En una realización de la invención, la composición es una composición líquida que consiste en una o más toxinas botulínicas, trehalosa, poloxámero 188, metionina y un tampón, en la que estos componentes están presentes en las cantidades definidas en las reivindicaciones.

Además, más preferiblemente, las cantidades en peso relativas (%, p/p) de trehalosa, poloxámero 188, metionina y NaCl son:

c) trehalosa del 1 al 3

poloxámero 188 del 3,5 al 4,5

metionina del 0,15 al 0,25

NaCl del 0,4 al 0,8;

y son preferiblemente

trehalosa el 2

poloxámero 188 el 4

metionina el 0,2

NaCl el 0,6.

En la invención, la composición marcada como c) anteriormente es una composición líquida. En este caso, la composición comprende un tampón, en la que el tampón es histidina. La concentración de histidina es preferiblemente de 20 mM, y el pH está en el intervalo de 5-7, y el pH está más preferiblemente en el intervalo de 5,5-6,5, el pH está aún más preferiblemente en el intervalo de 5,5-6, y es lo más preferiblemente 5,5.

En una realización de la invención, la composición es una composición líquida que consiste en una o más toxinas botulínicas, trehalosa, poloxámero 188, metionina, NaCl y un tampón, en la que estos componentes están presentes en las cantidades definidas en las reivindicaciones.

Además, más preferiblemente, las cantidades en peso relativas (%, p/p) de trehalosa, poloxámero 188, metionina y EDTA son:

d) trehalosa del 7 al 9

poloxámero 188 del 3,5 al 4,5

metionina del 0,15 al 0,25

EDTA del 0,01 al 0,05;

y son preferiblemente

trehalosa el 8

poloxámero 188 el 4

metionina el 0,2

EDTA el 0,03.

En la invención, la composición marcada como d) anteriormente es una composición líquida. En este caso, la composición comprende un tampón, en la que el tampón es histidina. La concentración de histidina es preferiblemente de 20 mM, y el pH está en el intervalo de 5-7, el pH está más preferiblemente en el intervalo de 5,5-6,5, y el pH está aún más preferiblemente en el intervalo de 5,5-6, y es lo más preferiblemente 6.

En una realización de la invención, la composición es una composición líquida que consiste en una o más toxinas botulínicas, trehalosa, poloxámero 188, metionina, EDTA y un tampón, en la que estos componentes están presentes en las cantidades definidas en las reivindicaciones.

Las composiciones de la invención son composiciones líquidas, en cuyo caso la composición comprende un tampón. Este tampón es histidina, y la concentración de histidina es preferiblemente de 20 mM. El pH está en el intervalo de 5 7, el pH está más preferiblemente en el intervalo de 5,5-6,5, y es lo más preferiblemente en el intervalo 5,5-6.

Se prefiere particularmente que la composición de la invención no comprenda proteína derivada de animales.

Cualquiera de las composiciones anteriores que comprenden una toxina botulínica, poloxámero 188 y metionina también pueden comprender además sal de sodio de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) o un análogo de EDTA. La cantidad en peso relativa (%, p/p) de EDTA en estas composiciones puede estar en el intervalo desde aproximadamente 0,01 hasta 0,10.

En la presente invención, el término “antioxidante” se refiere a cualquier compuesto que protege un principio activo de la reacción con oxígeno. Los antioxidantes pueden dividirse ampliamente en tres categorías:

(i) antioxidantes de sacrificio, que reaccionan con oxígeno más fácilmente que un principio activo particular y, por tanto, pueden eliminar el oxígeno. En la invención, este tipo de antioxidante es preferiblemente ácido ascórbico;

(ii) terminadores de cadena, que reaccionan con radicales libres y peróxidos para evitar la propagación de cadenas de radicales. En la invención, se usa metionina como terminador de cadena; y

(iii) agentes quelantes, que reducen la actividad catalítica de los metales de transición formando complejos con los metales. En la invención, EDTA, EGTA, y DTPA son agentes quelantes preferidos.

Composiciones para su uso en métodos de tratamiento

En realizaciones de la presente divulgación, se proporcionan composiciones para su uso en métodos de tratamiento de enfermedades, trastornos, estados, y similares, que comprenden la etapa de administrar una formulación farmacéutica de la invención a un sujeto que lo necesita en una cantidad suficiente para producir una función mejorada del paciente. En determinadas realizaciones, las enfermedades son de una naturaleza neuromuscular, tal como, por ejemplo, aquellas enfermedades que afectan a los músculos y al control de los nervios de los mismos, tales como, por ejemplo, vejiga hiperactiva, y similares. En composiciones preferidas para su uso en un método, las composiciones de la invención se usan en el tratamiento de arritmia cardiaca. Determinadas realizaciones se refieren al tratamiento de dolor, tal como, por ejemplo, tratamiento de cefalea, o dolor de espalda, o dolor muscular, o similar. En determinadas realizaciones, las composiciones para su uso en métodos de la invención abarcan el tratamiento de trastornos psicológicos, que incluyen, por ejemplo, depresión, ansiedad, y similares. En composiciones preferidas para su uso en un método, las composiciones de la invención se usan en el tratamiento de depresión.

Cuando la composición se usa en el tratamiento de depresión, se usa preferiblemente para tratar adultos con trastorno depresivo mayor de moderado a grave (MDD) o bien de un único episodio o bien recurrente, en el que este diagnóstico se basa en el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, edición en texto, publicado en 2000 (DSM-IV-TR). Cualquiera de las composiciones de la invención puede usarse. La siguiente composición en la tabla A no forma parte de la invención.

Tabla A:

En una realización según la presente divulgación, la composición se reconstituye con un vehículo de reconstitución que comprende NaCl antes de la administración a un paciente. En una realización según la presente divulgación, NaCl puede estar presente en una cantidad del 0,9% (p/p) en el vehículo de reconstitución.

La composición se administra preferiblemente en una única sesión de tratamiento. La dosificación es preferiblemente una dosis total de 30 unidades o 50 unidades. Estas dosificaciones se administran preferiblemente en una inyección dividida en 6 (para la dosificación de 30 unidades) o 8 (para la dosificación de 50 unidades) sitios de inyección en la región glabelar de la frente, preferiblemente en los músculos prócer y corrugador. Este tratamiento puede repetirse en intervalos de 3 a 6 meses. Una ventaja del uso de este método es que los pacientes tratados con esta composición muestran una mejora en la escala clínica de Puntuación de Depresión de Montgomery-Asberg. Además, estos pacientes también tienen puntuaciones clínicas de CGI-S mejoradas (Impresión Clínica Global de puntuaciones de cambio) y puntuaciones clínicas de HAM-D17 totales (Escala de Puntuación de Hamilton para la Depresión).

Las composiciones y composiciones para su uso en métodos de la presente divulgación pueden ser útiles para el tratamiento, reducción de los síntomas y/o prevención de, por ejemplo, acalasia, fisura anal, anismo, blefaroespasmo, parálisis cerebral infantil, distonía cervical, cefalea cervicogénica, espasmo hemifacial, eccema dishidrótico, disfagia, disfonía, dismotilidad esofágica, anillo muscular esofágico, esotropía (infantil), levantamiento del párpado, mioquimia facial, alteraciones de la marcha (marcha de puntillas idiopática), distonía generalizada, espasmo hemifacial, líneas faciales hiperfuncionales (glabelar, frente, patas de gallo, ángulos de la boca curvados hacia abajo), hiperhidrosis, incontinencia (idiopática o neurogénica), cefalea por abuso de medicamentos, cefalea de tipo migraña, mioclono, reducción de la actividad o masa muscular, que implica, por ejemplo, el músculo masetero o similar, síndrome de dolor miofascial, síntomas urinarios obstructivos, pancreatitis por páncreas dividido, enfermedad de Parkinson, síndrome puborrectal, reducción de la tensión de cicatrices quirúrgicas, hipersecreción salival, sialocele, parálisis del sexto nervio, espasticidad, trastornos del habla/de la voz, estrabismo, auxiliar quirúrgico (oftálmico), discinesia tardía, trastornos de la articulación temporomandibular, cefalea tensional, síndrome de salida torácica, distonía de torsión, tortícolis, síndrome de Tourette, temblor, dolor de cuello asociado a latigazo cervical, dolor, prurito, inflamación, alergia, cáncer y tumores benignos, fiebre, obesidad, enfermedades infecciosas, hipertensión vírica y bacteriana, arritmias cardiacas, vasoespasmo, aterosclerosis, hiperplasia endotelial, trombosis venosa, venas varicosas, estomatitis aftosa, hipersalivación, síndrome de articulación temporomandibiular, hiperhidrosis, bromhidrosis, acné, rosácea, hiperpigmención, cicatrices hipertróficas, queloides, callos y helomas, arrugamiento de la piel, producción excesiva de sebo, psoriasis, dermatitis, rinitis alérgica, congestión nasal, goteo retronasal, estornudos, cerumen, otitis media serosa y supurativa, hipertrofía de las amígdalas y adenoide, acúfenos, mareo, vértigo, ronquera, tos, apnea del sueño, ronquidos, glaucoma, conjuntivitis, uveítis, estrabismo, enfermedad de Grave, crecimiento excesivo del vello, pérdida de cabello, asma, bronquitis, enfisema, producción de moco, pleuritis, trastornos de la coagulación, trastornos mieloproliferativos, trastornos que implican eosinófilos, neutrófilos, macrófagos y linfocitos, tolerancia inmunitaria y trasplante, trastornos autoinmunitarios, disfagia, reflujo de ácido, hernia de hiato, gastritis e hiperacidez, diarrea y estreñimiento, hemorroides, incontinencia urinaria, hipertrofía prostática, disfunción eréctil, priapismo y enfermedad de Peyronie, epididimitis, anticoncepción, dismenorrea, prevención de parto prematuro, endometriosis y fibroides, artritis, osteoartritis, reumatoide, bursitis, tendonitis, tenosinovitis, fibromialgia, trastornos de epilepsia, espasticidad, cefalea y neuralgias. En composiciones preferidas para su uso en un método, las composiciones de la invención se usan en el tratamiento de arritmia cardiaca.

Cuando la composición se usa en el tratamiento de arritmia cardiaca, el paciente está sometiéndose normalmente a cirugía cardiaca. La formulación usada en el tratamiento puede ser cualquiera de las composiciones de la invención. La siguiente composición en la tabla A no forma parte de la invención.

Tabla A:

El modo de administración de la composición es mediante inyección única en las principales almohadillas adiposas epicárdicas del corazón. La dosificación usada es de 25 U por almohadilla de grasa epicárdica (dosis total de 125 U) o 50 U por almohadilla adiposa epicárdica (dosis total de 250 U). Una ventaja del uso de este método es que la incidencia de fibrilación atrial (AF) tal como se mide mediante ECG hasta la semana 4 puede reducirse. Otras ventajas incluyen: una reducción de la duración de la estancia en el hospital; reducción de la duración de la estancia en la UCI; tasa reducida de rehospitalización de los pacientes; uso reducido de medicamentos anticoagulantes; y necesidad reducida de procedimientos de intervención para la fibrilación atrial posoperatoria (POAF), tales como ablación, implantación de marcapasos, cardioversión eléctrica o farmacológica.

En determinadas realizaciones según la presente divulgación, los pacientes se limitan a un máximo de 360 U de toxina botulínica administrada a lo largo de cualquier periodo de 90 días.

Tratamiento de estados nerviosos/musculares

Lo siguiente sirve para ilustrar un uso de la composición farmacéutica fabricada según el método de la invención.

En una realización, la enfermedad neuromuscular es hiperhidrosis. Un sujeto que padece hiperhidrosis, por ejemplo, recibe aproximadamente 59 U por axila, o aproximadamente 58 U por axila, o aproximadamente 57 U por axila, o aproximadamente 56 U por axila, o aproximadamente 55 U por axila, o aproximadamente 54 U por axila, o aproximadamente 53 U por axila, o aproximadamente 52 U por axila, o aproximadamente 51 U por axila, o aproximadamente 50 U por axila, o aproximadamente 49 U por axila, o aproximadamente 48 U por axila, o aproximadamente 47 U por axila, o aproximadamente 46 U por axila, o aproximadamente 45 U por axila, o aproximadamente 44 U por axila, o aproximadamente 43 U por axila, o aproximadamente 42 U por axila, o aproximadamente 41 U por axila, o aproximadamente 40 U por axila, o aproximadamente 39 U por axila, o aproximadamente 38 U por axila, o aproximadamente 37 U por axila, o aproximadamente 36 U por axila, o menos, por tratamiento de una formulación farmacéutica de la presente invención. En una realización, se inyectan 50 U en total por vía intradérmica en 10-15 sitios separados aproximadamente 1-2 cm.

En una realización, la enfermedad neuromuscular es espasmo hemifacial. Un sujeto que padece espasmo hemifacial, por ejemplo, recibe entre aproximadamente 1,5 y 15 U por tratamiento de la formulación farmacéutica de la presente invención. En un ejemplo adicional, el sujeto recibe entre aproximadamente 1,5 y 3 U, de 1,5 a 5 U, de 1,5 a 7 U, de 1.5 a 10 U, de 1,5 a 12 U, de 1,5 a 15 U, de 5 a 10 U, de 5 a 15 U o de 10 a 15 U por tratamiento se administran a un paciente con espasmo hemifacial. En todavía otro ejemplo, el sujeto recibe aproximadamente 1,5 U, aproximadamente 2 U, aproximadamente 2,5 U, aproximadamente 3 U, aproximadamente 3,5 U, aproximadamente 4 U, aproximadamente 4,5 U aproximadamente 5 U, aproximadamente 5,5 U, aproximadamente 6 U, aproximadamente 6.5 U, aproximadamente 7 U, aproximadamente 7,5 U, aproximadamente 8 U, aproximadamente 8,5 U, aproximadamente 9 U, aproximadamente 9,5 U, aproximadamente 10 U, aproximadamente 10,5 U, aproximadamente 11 U, aproximadamente 11,5 U, aproximadamente 12 U, aproximadamente 12,5 U, aproximadamente 13 U, aproximadamente 13,5 U, aproximadamente 14 U, aproximadamente 14,5 U, o aproximadamente 15 U por tratamiento se administran a un paciente con espasmo hemifacial. También pueden administrarse dosificaciones mayores de 15 U por tratamiento a pacientes con espasmo hemifacial para lograr una respuesta terapéutica. Una sesión de tratamiento puede comprender múltiples tratamientos.

En una realización, la enfermedad neuromuscular es distonía cervical. Un sujeto que padece distonía cervical, por ejemplo, recibe entre aproximadamente 15 y 300 U por tratamiento de una formulación farmacéutica de la presente invención. En un ejemplo adicional, el sujeto recibe entre aproximadamente 35 y 250 U, de 65 a 200 U, de 85 a 175 U, de 105 a 160 U o de 125 a 145 U se administran a un paciente con distonía cervical. En una realización, las dosificaciones al músculo esternocleidomastoideo se limitan a 100 U o menos. También pueden administrarse dosificaciones mayores de 300 U por tratamiento a pacientes con distonía cervical para lograr una respuesta terapéutica. Una sesión de tratamiento puede comprender múltiples tratamientos.

En una realización, la enfermedad neuromuscular es blefaroespasmo. Un sujeto que padece blefaroespasmo, por ejemplo, recibe entre aproximadamente 1,25 y 2,5U de una formulación farmacéutica de la presente invención inyectada en el músculo orbicular pretarsal medio y lateral del párpado superior y en el músculo orbicular pretarsal lateral del párpado inferior. En un ejemplo adicional, el sujeto recibe aproximadamente 1,5 U, aproximadamente 1,6 U, aproximadamente 1,7 U, aproximadamente 1,8 U, aproximadamente 1,9 U, aproximadamente 2,0 U, aproximadamente 2,1 U, aproximadamente 2,2 U, aproximadamente 2,3 U, aproximadamente 2,4 U, aproximadamente 2,5 U, o más, por sitio de inyección. Una sesión de tratamiento puede comprender múltiples tratamientos.

En una realización, la enfermedad neuromuscular es estrabismo. Un sujeto que padece estrabismo, por ejemplo, recibe entre aproximadamente 1,25 y 2,5 U por sitio de inyección de una formulación farmacéutica de la presente invención. En un ejemplo adicional, el sujeto recibe aproximadamente 1,5 U, aproximadamente 1,6 U, aproximadamente 1,7 U, aproximadamente 1,8 U, aproximadamente 1,9 U, aproximadamente 2,0 U, aproximadamente 2,1 U, aproximadamente 2,2 U, aproximadamente 2,3 U, aproximadamente 2,4 U, aproximadamente 2,5 U, o más, por sitio de inyección para lograr una respuesta terapéutica. En realizaciones, se usan dosis menores para el tratamiento de pequeñas desviaciones. En realizaciones, los músculos verticales y el estrabismo horizontal de menos de 20 diámetros de prisma pueden tratarse con de 1,25 a 2,5 U por sitio de inyección. Una sesión de tratamiento puede comprender múltiples tratamientos.

En una realización, la enfermedad neuromuscular es espasticidad muscular. Un sujeto que padece espasticidad muscular, por ejemplo, recibe entre aproximadamente 20 y 200 U por tratamiento de una formulación farmacéutica de la presente invención. En un ejemplo adicional, el sujeto recibe entre aproximadamente 20 y 30 U, de 20 a 40 U, de 20 a 60 U, de 20 a 80 U, de 20 a 100 U, de 20 a 125 U, de 20 a 150 U o de 20 a 175 U por tratamiento se administran a un paciente con espasticidad muscular. En todavía otro ejemplo, el sujeto recibe aproximadamente 20 U, aproximadamente 25 U, aproximadamente 30 U, aproximadamente 35 U, aproximadamente 40 U, aproximadamente 45 U, aproximadamente 50 U, aproximadamente 55 U, aproximadamente 60 U, aproximadamente 65 U, aproximadamente 70 U, aproximadamente 75 U, aproximadamente 80 U, aproximadamente 85 U, aproximadamente 90 U, aproximadamente 95 U, aproximadamente 100 U, aproximadamente 105 U, aproximadamente 110 U aproximadamente 115 U, aproximadamente 120 U, aproximadamente 125 U, aproximadamente 130 U aproximadamente 135 U, aproximadamente 140 U, aproximadamente 145 U, aproximadamente 150 U aproximadamente 155 U, aproximadamente 160 U, aproximadamente 165 U, aproximadamente 170 U aproximadamente 175 U, aproximadamente 180 U, aproximadamente 185 U, aproximadamente 190 U aproximadamente 195 U o aproximadamente 200 U por tratamiento se administran a un paciente con espasticidad muscular. En una realización, el bíceps braquial puede inyectarse con entre 100 U y 200 U divididas en 4 sitios de inyección. En una realización, el músculo flexor radial del carpo puede inyectarse con entre 12,5 U y 50 U en 1 sitio de inyección. En una realización, el músculo flexor cubital del carpo puede inyectarse con entre 12,5 U y 50 U en 1 sitio de inyección. En una realización, el músculo flexor común profundo de los dedos de la mano puede inyectarse con entre 30 U y 50 U en un sitio de inyección. En una realización, el músculo flexor común superficial de los dedos de la mano puede inyectarse con entre 30 U y 50 en un único sitio de inyección. También pueden administrarse dosificaciones mayores de 200 U por tratamiento a pacientes con espasticidad muscular para lograr una respuesta terapéutica. Una sesión de tratamiento puede comprender múltiples tratamientos.

Tratamiento del dolor

En otra realización, la presente divulgación proporciona composiciones para su uso en métodos para tratar el dolor que comprenden la etapa de administrar una formulación farmacéutica de la presente invención a un sujeto que lo necesita en una cantidad suficiente para reducir el dolor. En otra realización, el paciente padece dolor miofascial, cefalea de tipo migraña, cefalea tensional, dolor neuropático, dolor facial, lumbago, cefalea sinusal, dolor asociado con enfermedad de la articulación temporomandibular, dolor asociado con espasticidad o distonía cervical, dolor de herida posquirúrgica o neuralgia. Una sesión de tratamiento puede comprender múltiples tratamientos.

En una realización, el paciente padece dolor facial. Un sujeto que padece dolor facial, por ejemplo, recibe entre aproximadamente 4 y 40 U por tratamiento de una formulación farmacéutica de la presente invención. En un ejemplo adicional, el sujeto recibe entre aproximadamente 4 y 10 U, de 4 a 15 U, de 4 a 20 U, de 4 a 25 U, de 4 a 30 U, de 4 a 35 U, de 7 a 15 U, de 7 a 20 U, de 7 a 25 U, de 7 a 30 U, de 7 a 35 U o de 7 a 40 U por tratamiento se administran a un paciente que padece dolor facial. En todavía otro ejemplo, el sujeto recibe aproximadamente 4 U, aproximadamente 5 U, aproximadamente 7,5 U, aproximadamente 10 U, aproximadamente 12,5 U, aproximadamente 15 U, aproximadamente 17,5 U, aproximadamente 20,0 U, aproximadamente 22,5 U, aproximadamente 25,0 U, aproximadamente 27,5 U, aproximadamente 30,0 U, aproximadamente 32,5 U, aproximadamente 35 U, aproximadamente 37,5 U, o aproximadamente 40 U por tratamiento se administran a un paciente con dolor facial. También pueden administrarse dosificaciones mayores de 40 U por tratamiento a pacientes con dolor facial para lograr una respuesta terapéutica. Una sesión de tratamiento puede comprender múltiples tratamientos.

En una realización, el paciente padece dolor miofascial. Un sujeto que padece dolor miofascial, por ejemplo, recibe entre aproximadamente 5 y 100 U por tratamiento de una formulación farmacéutica de la presente invención. En un ejemplo adicional, el sujeto recibe entre aproximadamente 5 y 10 U, de 5 a 20 U, de 5 a 30 U, de 5 a 40 unidades, de 5 a 50 unidades, de 5 a 60 unidades, de 5 a 70 unidades, de 5 a 80 unidades, de 5 a 90 U, de 10 a 20 U, de 10 a 30 U, de 10 a 50 U, o de 10 a 60 U, o de 10 a 70 U, o de 10 a 80 U, de 10 a 90 U, o de 10 a 100 U por tratamiento se administran a un paciente que padece dolor miofascial. En un ejemplo adicional, el sujeto recibe aproximadamente 5 U, aproximadamente 10 U, aproximadamente 15 U, aproximadamente 20 U, aproximadamente 25 U, aproximadamente 30 U, aproximadamente 35 U, aproximadamente 40 U, aproximadamente 45 U, aproximadamente 50 U, aproximadamente 55 U, aproximadamente 60 U, aproximadamente 65 U, aproximadamente 70 U, aproximadamente 75 U, aproximadamente 80 U, aproximadamente 85 U, aproximadamente 90 U, aproximadamente 95 U, o aproximadamente 100 U por tratamiento se administran a un paciente con dolor miofascial. Dosificaciones mayores de 100 U por tratamiento también pueden administrarse a pacientes con dolor miofascial para lograr una respuesta terapéutica. Una sesión de tratamiento puede comprender múltiples tratamientos.

En una realización, el sujeto padece lumbago. Un sujeto que padece lumbago, por ejemplo, recibe entre aproximadamente 15 y 150 U por tratamiento de una formulación farmacéutica de la presente invención. En un ejemplo adicional, el sujeto recibe entre aproximadamente 15 y 30 U, de 15 a 50 U, de 15 a 75 U, de 15 a 100 U, de 15 a 125 U, de 15 a 150 U, de 20 a 100 U, de 20 a 150 U, o de 100 a 150 U por tratamiento se administran a un paciente con lumbago. En todavía otro ejemplo, el sujeto recibe aproximadamente 15 U, aproximadamente 20 U, aproximadamente

25 U, aproximadamente 30 U, aproximadamente 35 U, aproximadamente 40 U, aproximadamente 45 U, aproximadamente 50 U, aproximadamente 55 U, aproximadamente 60 U, aproximadamente 65 U, aproximadamente

70 U, aproximadamente 75 U, aproximadamente 80 U, aproximadamente 85 U, aproximadamente 90 U, aproximadamente 95 U, aproximadamente 100 U, aproximadamente 105 U, aproximadamente 110 U, aproximadamente 115 U, aproximadamente 120 U, aproximadamente 125 U, aproximadamente 130 U, aproximadamente 135 U, aproximadamente 140 U, aproximadamente 145 U, o aproximadamente 150 U por tratamiento se administran a un paciente con lumbago. También pueden administrarse dosificaciones mayores de 150

U por tratamiento a pacientes con lumbago para lograr una respuesta terapéutica. Una sesión de tratamiento puede comprender múltiples tratamientos.

En una realización, el paciente padece cefalea de tipo migraña, incluyendo en la que el paciente padece cefaleas de tipo migraña de 4 horas o más 15 o más días al mes. Un sujeto que padece cefalea de tipo migraña, por ejemplo, recibe entre aproximadamente 0,5 y 200 U por tratamiento de una formulación farmacéutica de la presente invención.

En un ejemplo adicional, el sujeto recibe entre aproximadamente 5 y 190 U, de 15 a 180 U, de 25 a 170 U, de 35 a

160 U, de 45 a 150 U, de 55 a 140 U, de 65 a 130 U, de 75 a 120 U, de 85 a 110 U, o de 95 a 105 U por tratamiento se administran a un paciente que padece cefalea de tipo migraña. Una sesión de tratamiento puede comprender múltiples tratamientos.

Por ejemplo, aproximadamente 0,5 U, aproximadamente 1,0 U, aproximadamente 1,5 U, aproximadamente 2,0 U, aproximadamente 2,5 U, aproximadamente 3,0 U, aproximadamente 3,5 U, aproximadamente 4,0 U aproximadamente 4,5 U, aproximadamente 5,0 U, aproximadamente 5,5 U, aproximadamente 6,0 U aproximadamente 6,5 U, aproximadamente 7,0 U, aproximadamente 7,5 U, aproximadamente 8,0 U aproximadamente 8,5 U, aproximadamente 9,0 U, aproximadamente 9,5 U, aproximadamente 10,0 U aproximadamente 12 U, aproximadamente 15 U, aproximadamente 17 U, aproximadamente 20 U, aproximadamente

22 U, aproximadamente 25 U, aproximadamente 27 U, aproximadamente 30 U, aproximadamente 32 U, aproximadamente 35 U, aproximadamente 37 U, aproximadamente 40 U, aproximadamente 42 U, aproximadamente

45 U, aproximadamente 47U, o aproximadamente 50 U por sitio de tratamiento se administran a un paciente con cefalea de tipo migraña. Un paciente puede tratarse en múltiples sitios, tales como, por ejemplo, 2 sitios, 3 sitios, 4 sitios, 5 sitios, 6 sitios, 7 sitios, 8 sitios, 9 sitios, 10 sitios, 11 sitios, 12 sitios, 13 sitios, 14 sitios, 15 sitios, 16 sitios, 17 sitios, 18 sitios, 19 sitios, 20 sitios, 21 sitios, 22 sitios, 23 sitios, 24 sitios, 25 sitios, 26 sitios, 27 sitios, 28 sitios, 29 sitios, 30 sitios, 31 sitios, 32 sitios, o más, o similar. En una realización, a un paciente que padece migraña se le inyecta

31 veces con 5 U por inyección de 0,1 ml, a través de los músculos corrugador (2 inyecciones de 5 U cada una), prócer

(1 inyección de 5 U), frontal (4 inyecciones de 5 U cada una), temporal (8 inyecciones de 5 U cada una), occipital (6 inyecciones de 5 U cada una), paraespinal cervical (4 inyecciones de 5 U cada una) y trapecio (6 inyecciones de 5 U cada una). Con la excepción del músculo prócer que puede inyectarse en la línea media, todos los músculos, en determinadas realizaciones, pueden inyectarse de manera bilateral con la mitad de los sitios de inyección al lado izquierdo y la mitad al lado derecho de la cabeza y el cuello. También pueden administrarse dosificaciones mayores de 200 U por tratamiento a pacientes con cefalea de tipo migraña para lograr una respuesta terapéutica. Una sesión de tratamiento puede comprender múltiples tratamientos.

En una realización, el paciente padece cefalea sinusal. Un sujeto que padece cefalea sinusal, por ejemplo, recibe entre aproximadamente 4 y 40 U por tratamiento de una formulación farmacéutica de la presente invención. En un ejemplo adicional, el sujeto recibe entre aproximadamente 4 y 10 U, de 4 a 15 U, de 4 a 20 U, de 4 a 25 U, de 4 a

30 U, de 4 a 35 U, de 7 a 15 U, de 7 a 20 U, de 7 a 25 U, de 7 a 30 U, de 7 a 35 U, o de 7 a 40 U por tratamiento se administran a un paciente que padece cefalea sinusal. En todavía otro ejemplo, el sujeto recibe aproximadamente 4 U, aproximadamente 5 U, aproximadamente 7,5 U, aproximadamente 10 U, aproximadamente 12,5 U, aproximadamente

15 U, aproximadamente 17,5 U, aproximadamente 20,0 U, aproximadamente 22,5 U, aproximadamente 25,0 U, aproximadamente 27,5 U, aproximadamente 30,0 U, aproximadamente 32,5 U, aproximadamente 35 U, aproximadamente 37,5 U, o aproximadamente 40 U por tratamiento se administran a un paciente con cefalea sinusal.

También pueden administrarse dosificaciones mayores de 40 U por tratamiento a pacientes con cefalea sinusal para lograr una respuesta terapéutica. Una sesión de tratamiento puede comprender múltiples tratamientos.

En una realización, el paciente padece cefalea tensional. Un sujeto que padece cefalea tensional, por ejemplo, recibe entre aproximadamente 5 y 50 U por tratamiento de una formulación farmacéutica de la presente invención. En un ejemplo adicional, el sujeto recibe entre aproximadamente 5 y 10 U, de 5 a 15 U, de 5 a 20 U, de 5 a 25 U, de 5 a 30

U, de 5 a 35 U, de 5 a 40 U, de 5 a 45 U, de 10 a 20 U, de 10 a 25 U, de 10 a 30 U, de 10 a 35 U, de 10 a 40 U, o de

10 a 45 U por tratamiento se administran a un paciente con cefalea tensional. En todavía otro ejemplo, el sujeto recibe aproximadamente 5 U, aproximadamente 10 U, aproximadamente 20 U, aproximadamente 25 U, aproximadamente

30 U, aproximadamente 35 U, aproximadamente 40 U, aproximadamente 45 U, o aproximadamente 50 U por tratamiento se administran a un paciente con cefalea tensional. En una realización, a un paciente que padece cefalea tensional se le inyecta 31 veces con 5 U por inyección de 0,1 ml, a través de los músculos corrugador (2 inyecciones de 5 U cada una), prócer (1 inyección de 5U), frontal (4 inyecciones de 5 U cada una), temporal (8 inyecciones de 5 U cada una), occipital (6 inyecciones de 5 U cada una), paraespinal cervical (4 inyecciones de 5 U cada una) y trapecio

(6 inyecciones de 5 U cada una). Con la excepción del músculo prócer que puede inyectarse en la línea media, todos los músculos pueden, en determinadas realizaciones, inyectarse de manera bilateral con la mitad de los sitios de inyección al lado izquierdo y la mitad al lado derecho de la cabeza y el cuello. Pueden administrarse dosificaciones mayores de 200 U por tratamiento también a pacientes con cefalea tensional para lograr una respuesta terapéutica. Una sesión de tratamiento puede comprender múltiples tratamientos.

En una realización, el paciente padece cefalea sinusal o dolor facial asociado con sinusitis crónica aguda o recurrente. Por ejemplo, una formulación farmacéutica de la presente invención puede administrarse a la mucosa nasal o a las estructuras subcutáneas que recubren los senos paranasales, en la que la administración de la formulación reduce la cefalea y/o dolor facial asociado con sinusitis crónica o recurrente aguda. En realizaciones adicionales, cualquiera de las formulaciones del producto farmacéutico de la presente invención puede administrarse a la mucosa nasal o a las estructuras subcutáneas que recubren los senos paranasales, tales como sobre uno o más de los senos paranasales seleccionados del grupo que consiste en: etmoides; maxilares; mastoides; frontales; y esfenoides. En otra realización, las estructuras subcutáneas que recubren los senos paranasales se encuentran dentro de una o más de las áreas seleccionadas del grupo que consiste en: frente; malar; temporal; auricular posterior; y labio. En realizaciones, se administran múltiples inyecciones de 5 U cada una para tratar la cefalea sinusal o el dolor facial asociado con sinusitis crónica aguda o recurrente.

En otra realización, se trata un paciente que padece cefalea sinusal o dolor facial asociado con sinusitis crónica aguda o recurrente mediante administración de cualquiera de las formulaciones farmacéuticas de la presente invención a un área afectada del paciente. En una realización adicional, las formulaciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento se administran a las proyecciones de un nervio trigémino que inerva un seno.

Los pacientes que padecen cefalea sinusal o dolor facial asociado con sinusitis crónica aguda o recurrente a menudo presentan síntomas que incluyen rinitis, hipersecreción sinusal y/o descarga nasal purulenta. En una realización, los pacientes tratados con las formulaciones farmacéuticas de la presente invención presentan síntomas de hipersecreción sinusal y descarga nasal purulenta.

Las realizaciones de la presente invención también proporcionan composiciones para su uso en métodos para tratar un paciente que padece cefalea sinusal o dolor facial asociado con sinusitis crónica aguda o recurrente, en la que el sujeto padece neuralgia. En determinadas realizaciones la neuralgia es neuralgia del trigémino. En otra realización, la neuralgia está: asociada con fuerzas compresivas sobre un nervio sensorial; asociada con daño nervioso intrínseco, enfermedad desmielinizante o un trastorno genético; asociada con un trastorno metabólico; asociada con enfermedad vascular neurológica central; o asociada con traumatismo. En otra realización de la presente invención, el dolor está asociado con extracción o reconstrucción dental.

Tratamiento de trastornos urológicos

En una realización, la invención también proporciona composiciones para su uso en métodos para tratar un paciente que padece vejiga hiperactiva (OAB), tal como, por ejemplo, la debida a un estado neurológico (NOAB) o idiopático OAB (IOAB). Por ejemplo, pueden administrarse formulaciones farmacéuticas de la presente invención a la vejiga o sus proximidades, por ejemplo, el detrusor, en la que la administración de la formulación reduce la incontinencia de urgencia asociada con vejiga hiperactiva. En determinadas realizaciones, la dosificación puede ser, por ejemplo, de 200 U, o más, o menos, o similar. Por ejemplo, la dosificación puede ser de aproximadamente 15 U, aproximadamente 20 U, aproximadamente 25 U, aproximadamente 30 U, aproximadamente 35 U, aproximadamente 40 U, aproximadamente 45 U, aproximadamente 50 U, aproximadamente 55 U, aproximadamente 60 U, aproximadamente 65 U, aproximadamente 70 U, aproximadamente 75 U, aproximadamente 80 U, aproximadamente 85 U, aproximadamente 90 U, aproximadamente 95 U, aproximadamente 100 U, aproximadamente 105 U aproximadamente 110 U, aproximadamente 115 U aproximadamente 120 U, aproximadamente 125 U aproximadamente 130 U, aproximadamente 135 U, aproximadamente 140 U, aproximadamente 145 U aproximadamente 150 U, aproximadamente 160 U, aproximadamente 170 U, aproximadamente 180 U aproximadamente 190 U, aproximadamente 200 U, aproximadamente 210 U, aproximadamente 220 aproximadamente 230 U, aproximadamente 240 U, o más, o similar, por tratamiento. A un paciente se le puede inyectar en múltiples sitios, tales como, por ejemplo, 2 sitios, 3 sitios, 4 sitios, 5 sitios, 6 sitios, 7 sitios, 8 sitios, 9 sitios, 10 sitios, 11 sitios, 12 sitios, 13 sitios, 14 sitios, 15 sitios, 16 sitios, 17 sitios, 18 sitios, 19 sitios, 20 sitios, 21 sitios, 22 sitios, 23 sitios, 24 sitios, 25 sitios, 26 sitios, 27 sitios, 28 sitios, 29 sitios, 30 sitios, 31 sitios, 32 sitios, 33 sitios, 34 sitios, 35 sitios, 36 sitios, 37 sitios, 38 sitios, o más, o similar. En una realización, los pacientes que padecen OAB se tratan con 30 inyecciones de 1 ml de aproximadamente 6,7 U por inyección en el músculo detrusor.

Tratamiento de características cosméticas

En otra realización, la presente invención proporciona métodos para modificar cosméticamente características de los tejidos blandos que comprenden la etapa de administrar al menos una formulación farmacéutica de la presente invención a un sujeto que lo necesita en una cantidad suficiente para modificar dichas características. En una realización adicional, la formulación farmacéutica se administra mediante inyección transcutánea o transmucosa o bien en un único foco o bien en múltiples focos.

En realizaciones, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se administran a la cara o el cuello del sujeto. En una realización adicional, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se administran al sujeto en una cantidad suficiente para reducir las arrugas. Por ejemplo, la formulación puede administrarse entre las cejas del sujeto en una cantidad suficiente para reducir líneas verticales entre las cejas y sobre el puente de la nariz. Las formulaciones farmacéuticas también pueden administrarse cerca de o bien uno o bien ambos ojos del sujeto en una cantidad suficiente para reducir líneas en las comisuras de los ojos. En una realización, las composiciones de la invención pueden inyectarse por vía local para alisar la piel. En otra realización, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención también pueden administrarse a la frente del sujeto en una cantidad suficiente para reducir líneas horizontales en dicha frente. En aún otra realización de la presente invención, la formulación farmacéutica se administra al cuello del sujeto en una cantidad suficiente para reducir las bandas musculares en el cuello. En una realización, una composición farmacéutica se aplica al músculo masetero para relajar el músculo y/o disminuir la masa del masetero.

Tratamiento de la inflamación

En otra realización, la presente invención proporciona composiciones para su uso en métodos para tratar inflamación que comprenden la etapa de administrar una formulación farmacéutica de la presente invención a un sujeto que lo necesita en una cantidad suficiente para reducir la inflamación. En determinadas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se administran a un paciente sin producir debilidad muscular. En una realización, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se administran a pacientes con un estado inflamatorio. En determinadas realizaciones, el estado inflamatorio es inflamación neurogénica. En otra realización, el sujeto padece artritis reumatoide o una enfermedad inflamatoria gastrointestinal.

Tratamiento de afecciones de la piel

Una composición para su uso en un método dentro del alcance de la presente invención para tratar un trastorno de la piel puede tener la etapa de administración local de una neurotoxina botulínica a un sitio de un trastorno de la piel de un paciente, tal como a la cara, la mano o el pie de un paciente. La neurotoxina puede administrarse por vía local en una cantidad de entre aproximadamente 10-3 unidades/kg de peso del paciente y aproximadamente 35 unidades/kg de peso del paciente. Por ejemplo, la neurotoxina se administra por vía local en una cantidad de entre aproximadamente 10-2 U/kg y aproximadamente 25 U/kg de peso del paciente. En un ejemplo adicional, la neurotoxina se administra en una cantidad de entre aproximadamente 10-1 U/kg y aproximadamente 15 U/kg. En una composición para su uso en un método dentro del alcance de la presente invención, la neurotoxina se administra por vía local en una cantidad de entre aproximadamente 1 U/kg y aproximadamente 10 U/kg. En un entorno clínico puede ser ventajoso administrar desde 1 U hasta 3000 U de una neurotoxina, tal como toxina botulínica tipo A o B, a un sitio de trastorno de la piel mediante aplicación tópica o mediante administración subdérmica, para tratar eficazmente el trastorno de la piel.

La administración de toxina botulínica puede llevarse a cabo en múltiples sitios en la piel, en la que los sitios de inyecciones adyacentes se separan en aproximadamente de 0,1 a 10 cm, o de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 cm, por ejemplo, en aproximadamente de 1,5 a aproximadamente 3 cm. Las toxinas pueden ser cualquiera de las toxinas botulínicas A, B, C, D, E, F o G. Las cantidades administradas pueden variar entre 0,1 y 1000 U, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 40, o desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 U, según las especificaciones de fabricación, la clase de la toxina y el modo de administración. El intervalo de tiempo de repetición para estas administraciones para el mantenimiento del cambio deseado varía sustancialmente según el sitio de la inyección, el estado que va a ajustarse y el estado del paciente. Por tanto, el tiempo de repetición puede variar desde aproximadamente 1 semana hasta aproximadamente 50 semanas, sin embargo, un intervalo común es de aproximadamente 4 a aproximadamente 25 semanas, o incluso de aproximadamente 12 semanas a aproximadamente 16 semanas.

Las distancias entre administraciones, por ejemplo, inyecciones, pueden variar desde aproximadamente 1 mm hasta aproximadamente 10 cm, de manera adecuada desde aproximadamente 5 mm hasta aproximadamente 5 cm, y más habitualmente desde aproximadamente 1 cm hasta aproximadamente 3 cm. Por tanto, por ejemplo, la toxina botulínica A puede administrarse de manera adecuada mediante inyección intradérmica entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 10 U a una separación de desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 10 cm.

En otra realización, la presente invención proporciona composiciones para su uso en métodos para tratar trastornos de la piel que comprenden la etapa de administrar una formulación farmacéutica de la presente invención a un sujeto que lo necesita en una cantidad suficiente para reducir una secreción sebácea o mucosa. En realizaciones adicionales, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se administran a un paciente sin producir debilidad muscular. En determinadas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se inyectan en uno o más sitios del párpado o conjuntiva. En otra realización, las formulaciones de la presente invención se administran a una superficie corporal.

Ejemplos

Ejemplo de referencia 1

ACTIVIDADES Y ESTABILIDADES DE COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS SÓLIDAS A MODO DE EJEMPLO EN RELACIÓN CON FORMULACIONES DE LA TÉCNICA ANTERIOR.

Se prepararon disoluciones a granel de toxina botulínica mezclando una alícuota apropiada de una toxina botulínica tipo A con varias disoluciones de vehículo tal como se describe en las siguientes tablas 1-3. Se introdujeron las disoluciones en viales de vidrio y se liofilizaron usando condiciones de secado por congelación convencionales. Se sometió a prueba la potencia de las formulaciones liofilizadas mediante un ensayo de potencia basado en células (CBPA) después de la reconstitución de los liófilos con solución salina. Se proporcionan resultados de recuperación de potencia después de secar por congelación y después del almacenamiento a las temperaturas indicadas en las tablas y se normalizan a la potencia objetivo. Se compararon las potencias de las composiciones sólidas preparadas según aspectos de la presente invención con tres formulaciones comparativas tal como se muestra en las tablas 1-3. Tabla 1.1: Formulaciones liofilizadas

Treh = trehalosa; P 188 = poloxámero P 188; Met = L-metionina; NAC = N-acetil-L-cisteína.

* esta formulación no forma parte de la invención y se proporciona solo a título informativo

Tabla 1.2: Formulaciones liofilizadas

Tabla 2: Formulaciones liofilizadas

Treh = trehalosa; Sac. = sacarosa; P 188 = poloxámero P 188; Met = L-metionina; NAC = N-acetil-L-cisteína.

Tabla 3: Formulaciones liofilizadas

P 188 = poloxámero P 188; Met = L-metionina.

Ejemplo 2

ACTIVIDADES DE COMPOSICIONES LÍQUIDAS FARMACÉUTICAS EN PRESENCIA O AUSENCIA DE ANTIOXIDANTES

Se prepararon disoluciones del producto farmacológico a granel mezclando una alícuota apropiada de una toxina botulínica tipo A con tres disoluciones de vehículo diferentes tal como se muestra en la tabla 4. Las tres formulaciones contenían el 8% p/p de trehalosa, el 4% p/p de P188 y tampón de histidina 20 mM a pH 6,0. La potencia objetivo fue de 100 unidades/ml. La formulación 10 no contenía ningún antioxidante. Las formulaciones 11 y 12 contenían NAC y metionina, respectivamente. Se introdujeron las disoluciones a granel en viales de vidrio de 2 ml (llenado de 1,25 ml), y se sellaron con un tampón de caucho y cubierta de aluminio. Se sometió a prueba la potencia de las formulaciones mediante un ensayo de potencia basado en células (CBPA) después del llenado (tiempo cero, t0) y almacenamiento durante un mes a cuatro temperaturas (-70, 5, 25 y 40°C). Se proporcionan los resultados de la prueba de potencia en la tabla 4. En resumen, la formulación que contenía metionina (n.° 12) mantuvo su potencia después de un mes de almacenamiento a las cuatro temperaturas, incluyendo 40°C, mientras que la formulación sin un antioxidante perdió aproximadamente el 17% de la potencia a 25°C y perdió esencialmente toda la actividad (es decir, inactivación completa) a 40°C. Un segundo antioxidante sometido a prueba, N-acetil-L-cisteína, aceleró la pérdida de potencia en comparación con la formulación libre de antioxidantes, demostrando que la N-acetil-L-cisteína actuó como prooxidante en esta formulación. La composición líquida que comprende NAC perdió casi el 50% de la potencia después del almacenamiento durante 1 mes a 25°C y perdió esencialmente toda la actividad (es decir, inactivación completa de la toxina) después del almacenamiento durante 1 mes a 40°C. En cambio, tal como se muestra en la tabla 1, las composiciones liofilizadas que comprenden NAC perdieron el 7% ((98,6%- 91,9%)/98,6%) de potencia después del almacenamiento durante 3 meses a 25°C y perdieron el 12% ((98,6%-86,5%)/98,6%) de potencia después del almacenamiento durante 1 mes a 40°C. Esto demuestra que NAC puede funcionar como estabilizador en las composiciones liofilizadas.

Tabla 4: Formulaciones líquidas

* Cada formulación contenía la misma cantidad de toxina botulínica, el 8% p/p de trehalosa y el 4% p/p de poloxámero P188 en tampón de histidina.

** esta formulación no forma parte de la invención y se proporciona solo a título informativo

Ejemplo 3

IMPACTO DE ANTIOXIDANTES A MODO DE EJEMPLO SOBRE LA ESTABILIDAD DE FORMULACIONES LÍQUIDAS A MODO DE EJEMPLO.

Se prepararon disoluciones del producto farmacológico a granel mezclando una alícuota apropiada de una toxina botulínica tipo A con diferentes antioxidantes tal como se muestra en la tabla 5. Todas las formulaciones contenían el 8% p/p de trehalosa, el 4% p/p de P188, tampón de histidina 20 mM a pH 6,0 y uno o más antioxidantes tal como se enumera. La potencia objetivo fue de 100 U/ml. Se introdujeron las disoluciones a granel en viales de vidrio de 2 ml (llenado de 1,25 ml), y se sellaron con tapón de caucho y cubierta de aluminio. Se sometió a prueba la potencia de las formulaciones mediante un ensayo de potencia basado en células (CBPA) después del llenado (tiempo cero, t0) y almacenamiento durante dos semanas y 1 mes a 40°C. Se proporcionan los resultados de la prueba de potencia en la tabla 5. Las composiciones líquidas que comprenden NAC y sal de sodio de EDTA (formulación 26) conservaron la potencia completa después del almacenamiento a 40°C durante 2 semanas y 1 mes, como lo hizo una composición que comprendía NAC, sal de sodio de EDTA y triptófano (formulación 27). En cambio, tal como se muestra en la tabla 5, las composiciones líquidas que comprenden NAC pero no EDTA (formulación 25) perdieron esencialmente toda la potencia después de almacenamiento de 2 semanas a 40°C. Esto demuestra que la combinación de antioxidantes, un agente quelante (por ejemplo, EDTA, EGTA o DTPA) y/o un antioxidante de terminador de cadena (por ejemplo, metionina, cisteína, NAC y BHT) proporciona un efecto estabilizante sobre la toxina botulínica.

Tabla 5: Formulaciones líquidas

1 Cada formulación contenía 100 U/ml de toxina botulínica, el 8% p/p de trehalosa y el 4% p/p de poloxámero P188 en tampón de histidina 20 mM, pH 6,0 y el antioxidante especificado.

2 NAC = N-acetil-L-cisteína; Met = L-metionina; TRP = L-triptófano; GSH = L-glutatión; NaSul = sulfito de sodio; PrpGal = galato de propilo; EDTA = ácido etilendiaminotetraacético, sal de sodio.

3 NT = no sometido a prueba

* estas formulaciones no forman parte de la invención y se proporcionan solo a título informativo

Ejemplo 4

IMPACTO DE LA ELECCIÓN DE TENSIOACTIVO SOBRE LA ESTABILIDAD DE COMPOSICIONES LÍQUIDAS A MODO DE EJEMPLO

Se prepararon disoluciones del producto farmacológico a granel mezclando una alícuota apropiada de una toxina botulínica tipo A con un poloxámero o un polisorbato tal como se muestra en la tabla 6. Todas las formulaciones contenían el 8% p/p de trehalosa, el 0,2% p/p de metionina en tampón de histidina 20 mM a pH 6,0 y el 4% p/p de P188 o el 0,04% p/p de Tween-20 tal como se indica. La potencia objetivo fue de 100 U/ml. Se introdujeron las disoluciones a granel en viales de vidrio de 2 ml (llenado de 1,25 ml), y se sellaron con tapón de caucho y cubierta de aluminio. Se sometió a prueba la potencia de las formulaciones mediante un ensayo de potencia basado en células (CBPA) después del llenado para dar una potencia inicial. Se midió la potencia de nuevo después del almacenamiento durante 1 mes a 40°C. Se proporcionan los resultados de la prueba de potencia en la tabla 6. Tal como resulta evidente a partir de los resultados en la tabla 6, la formulación líquida que comprende poloxámero proporcionada mejoró la estabilidad después del almacenamiento a 40°C durante un mes en relación con la formulación correspondiente que comprende polisorbato.

Tabla 6: Formulaciones líquidas

Tre = trehalosa; P-188 = poloxámero 188; Tw-20 = Tween-20; Met = L-metionina; His = L-histidina.

El CBPA proporciona la actividad residual expresada en U/ml

Ejemplo 5

IMPACTO DE LA USENCIA DE AGENTE DE LA TONICIDAD SOBRE LA ESTABILIDAD DE COMPOSICIONES LÍQUIDAS A MODO DE EJEMPLO

Se prepararon disoluciones del producto farmacológico a granel mezclando una alícuota apropiada de una toxina botulínica tipo A con diferentes componentes tal como se muestra en las tablas 7 y 8. Las cantidades de componentes contenidos fueron el 0% o el 8% p/p de trehalosa, el 0% o el 0,2% p/p de metionina, el 0% o el 4% p/p de P188, todos los cuales se formularon en tampón de histidina 20 mM a pH 6,0. La potencia objetivo fue de 100, 150 o 200 U/ml. Se introdujeron las disoluciones a granel en viales de vidrio de 2 ml (llenado de 1,25 ml), y se sellaron con tapón de caucho y cubierta de aluminio. Se sometió a prueba la potencia de las formulaciones mediante un ensayo de potencia basado en células (CBPA) después del llenado para dar una potencia inicial. Se midió la potencia de nuevo después del almacenamiento durante 1 mes a -70°C y 40°C. Se proporcionan los resultados de la prueba de potencia en las tablas 7 y 8. Tal como resulta evidente a partir de los resultados en estas tablas, las formulaciones líquidas que comprenden poloxámero y ningún agente de la tonicidad proporcionan excelente estabilidad después del almacenamiento durante un mes a -70°C y 40°C. Esto está respaldado por los resultados en la tabla 10 a continuación para la formulación 40. Mientras tanto, las formulaciones líquidas que comprenden polisorbato y ningún agente de la tonicidad proporcionan algo de estabilidad después del almacenamiento durante un mes a -70°C.

Tabla 7: Formulaciones líquidas

Tabla 8: Formulaciones líquidas

Sac. = sacarosa; Tre = trehalosa; P-188 = poloxámero 188; Tw-20 = Tween-20; Met = L-metionina; His = L-histidina. Inicial = actividad inicial expresada en U/ml

Los resultados después de 1 mes son la actividad residual expresada en U/ml

Ejemplo 6

ESTABILIDAD DE DIVERSAS COMPOSICIONES LÍQUIDAS

Se prepararon disoluciones del producto farmacológico a granel mezclando una alícuota apropiada de una toxina botulínica tipo A con disoluciones de vehículo, que contenían diferentes estabilizadores y tensioactivos tal como se muestra en la tabla 9. Todas las formulaciones contenían el 8% o el 0% p/p de trehalosa o sacarosa, el 4% p/p de P188 o el 0,04% p/p de PS-20, opcionalmente tampón de histidina 20 mM a pH 6,0, el 0,2% p/p de metionina, y opcionalmente el 0,9% p/p NaCl. La potencia objetivo fue de 100 U/ml. Se introdujeron las disoluciones a granel en viales de vidrio de 2 ml (llenado de 1,25 ml), y se sellaron con tapón de caucho y cubierta de aluminio. Se sometió a prueba la potencia de las formulaciones mediante ensayo de potencia basado en células (CBPA) después del llenado (tiempo cero, t0) y almacenamiento a 5°C. Se proporcionan los resultados de la prueba de potencia en la tabla 10. Tabla 9: Formulaciones líquidas

Sac. = sacarosa; Tre = trehalosa; P-188 = poloxámero 188; Ps-20 = Tween-20; Met = L-metionina; His = L-histidina. * esta formulación no forma parte de la invención y se proporciona solo a título informativo

Tabla 10: Formulaciones líquidas.

Los resultados son la actividad residual expresada en U/ml.

Ejemplo de referencia 7

IMPACTO DE LA ELECCIÓN DE AZÚCAR SOBRE LA ESTABILIDAD FORMULACIONES LIOFILIZADAS A MODO DE EJEMPLO

Se prepararon disoluciones a granel de toxina botulínica mezclando una alícuota apropiada de una toxina botulínica tipo A con varias disoluciones de vehículo tal como se describe en la tabla 11. Las cantidades de componentes contenidos fueron el 0% o el 8% p/p de trehalosa o sacarosa, el 0,2% p/p de metionina, el 0% o el 4% p/p de P188, 0% o el 0,04% p/p de Tween 20 todos los cuales se formularon en tampón de histidina 20 mM a pH 6,0. La potencia objetivo fue de 200 U/ml. Estas cantidades se muestran en la tabla 11 a continuación. Se introdujeron las disoluciones en viales de vidrio y se liofilizaron usando condiciones de secado por congelación convencionales. Se sometió a prueba la potencia de las formulaciones liofilizadas mediante un ensayo de potencia basado en células (CBPA) después de la reconstitución de las composiciones liofilizadas después del almacenamiento durante 2 semanas a -70°C o 40°C. Se proporcionan los resultados de recuperación de potencia en la tabla 12. Al comparar la formulación n.° 42 con la formulación n.° 44 y la formulación n.° 43 con la formulación n.° 45, puede derivarse el impacto del tipo de azúcar sobre estas formulaciones liofilizadas. La potencia de la toxina botulínica en la formulación 42 y en la formulación 44 después del almacenamiento de 2 semanas a -20°C y a 40°C revela que se logró una recuperación de potencia mayor en composiciones liofilizadas que comprenden trehalosa, en comparación con composiciones liofilizadas que comprenden sacarosa.

Tabla 11: Formulaciones liofilizadas

Tre = trehalosa; Sac. = sacarosa; Tw-20 = Tween-20; P-188 = poloxámero 188; Met = L-metionina; His = L-histidina.

Tabla 12: Formulaciones liofilizadas

Ejemplo de referencia 8

IMPACTO DE LA ELECCIÓN DE TENSIOACTIVO SOBRE LA ESTABILIDAD DE COMPOSICIONES LIOFILIZADAS A MODO DE EJEMPLO

Los resultados en las tablas 11 y 12 también demuestran el impacto de la elección de tensioactivo sobre la estabilidad de determinadas composiciones liofilizadas. Al comparar la formulación n.° 42 con la formulación n.° 43 y la formulación n.° 44 con la formulación n.° 45, puede derivarse el impacto del tipo de tensioactivo sobre estas formulaciones liofilizadas. La potencia de la toxina botulínica en la formulación 43 y en la formulación 45 después del almacenamiento de 2 semanas a -20°C y a 40°C revela que se logró una recuperación de potencia mayor en composiciones liofilizadas que comprenden un tensioactivo de poloxámero, en comparación con composiciones liofilizadas que comprenden un tensioactivo de polisorbato.

Ejemplo de referencia 9

TRATAMIENTO DE DEPRESIÓN CON COMPOSICIONES A MODO DE EJEMPLO

Una profesora de universidad de 58 años presenta síntomas de depresión. Su médico le diagnostica trastorno depresivo mayor de moderado a grave recurrente (MDD) basándose en los criterios de DSM-IV-TR. El médico administra mediante inyección intramuscular una disolución de toxina botulínica elaborada usando la composición mostrada en la tabla A reconstituida en solución salina en los músculos prócer y corrugador en una única sesión de tratamiento. Se administran 30 unidades en total en 6 sitios de inyección. Los músculos prócer y corrugador se paralizan. Se confirmó más tarde usando la escala de Puntuación de Depresión de Montgomery-Asberg que el tratamiento ha aliviado la depresión. Las medidas de eficacia adicionales que incluyen la puntuación clínica CGI-S (Impresión Clínica Global de puntuaciones de cambio), y la puntuación clínica total HAM-D17 (Escala de Puntuación de Hamilton para la Depresión) también confirman esto. El tratamiento se repite después de 3 meses.

Ejemplo de referencia 10

TRATAMIENTO DE DEPRESIÓN CON COMPOSICIONES A MODO DE EJEMPLO

Un estudiante de 21 años presenta síntomas de depresión. Su médico le diagnostica trastorno depresivo mayor de moderado a grave de un solo episodio (MDD) basándose en los criterios de DSM-IV-TR. El médico administra mediante inyección intramuscular una disolución de toxina botulínica elaborada usando la composición mostrada en la tabla A reconstituida en solución salina a los músculos prócer y corrugador en una única sesión de tratamiento. Se administran 50 unidades en total en 8 sitios de inyección. Los músculos prócer y corrugador se paralizan. Se confirmó más tarde usando la escala de Puntuación de Depresión de Montgomery-Asberg que el tratamiento ha aliviado la depresión. Las medidas de eficacia adicionales que incluyen la puntuación clínica CGI-S (Impresión Clínica Global de puntuaciones de cambio), y la puntuación clínica total HAM-D17 (Escala de Puntuación de Hamilton para la Depresión) también confirman esto. El tratamiento se repite después de 6 meses.

Ejemplo de referencia 11

TRATAMIENTO DE ARRITMIA CARDIACA CON COMPOSICIONES A MODO DE EJEMPLO

Un profesor de 41 años que se somete a cirugía cardiaca muestra síntomas de arritmia cardiaca. El cirujano administra una disolución de toxina botulínica elaborada usando la composición mostrada en la tabla A reconstituida en solución salina en las principales almohadillas adiposas epicárdicas del corazón del paciente. Se administran 50 U por almohadilla adiposa epicárdica, hasta un total de 250 U. Al paciente le sigue ECG durante un periodo de cuatro semanas tras la inyección. La incidencia de fibrilación atrial se reduce. Además, se observan las siguientes mejoras para este paciente: la duración de la estancia en el hospital se reduce, la duración de la estancia en la UCI se reduce, el uso de medicación anticoagulante se reduce, y la necesidad de procedimientos de intervención para la fibrilación atrial posoperatoria (POAF) tales como ablación, implantación de marcapasos, cardioversión eléctrica o farmacológica se reduce.

Ejemplo de referencia 12: tratamiento de arritmia cardiaca con composiciones a modo de ejemplo.

Un pensionista de 66 años que se somete a cirugía cardiaca muestra síntomas de arritmia cardiaca. El cirujano administra una disolución de toxina botulínica elaborada usando la composición mostrada en la tabla A reconstituida en solución salina en las principales almohadillas adiposas epicárdicas del corazón del paciente. Se administran 25 U por almohadilla adiposa epicárdica, hasta un total de 125 U. Al paciente le sigue ECG durante un periodo de cuatro semanas tras la inyección. La incidencia de fibrilación atrial se reduce. Además, se observan las siguientes mejoras para este paciente: la duración de la estancia en el hospital se reduce, la duración de la estancia en la UCI se reduce, el uso de medicación anticoagulante se reduce, y la necesidad de procedimientos de intervención para la fibrilación atrial posoperatoria (POAF) tal como ablación, implantación de marcapasos, cardioversión eléctrica o farmacológica se reduce.

Claims

REIVINDICACIONES
Método de fabricación de una composición farmacéutica líquida sin un procedimiento de liofilización, en el que la composición farmacéutica líquida comprende:

(i) una toxina botulínica;

(ii) poloxámero 188;

(iii) metionina; y

(iv) trehalosa

en el que la composición comprende un tampón, en el que el tampón es histidina, y en el que el pH está en el intervalo de 5-7,

en el que las cantidades en peso relativas (%, p/p) de trehalosa, poloxámero 188, metionina, están dentro de los siguientes intervalos:

trehalosa del 1 al 10

poloxámero 188 del 0,5 al 5

metionina del 0,1 al 0,
3.

Método de fabricación de una composición farmacéutica líquida según la reivindicación 1, en el que la composición farmacéutica líquida comprende además NaCl y/o EDTA:

en el que las cantidades en peso relativas (%, p/p) de NaCl y EDTA están opcionalmente dentro de los siguientes intervalos:

NaCl del 0,1 al 10 y/o

EDTA del 0,01 al 0,1.

Método de fabricación de una composición farmacéutica líquida según la reivindicación 1, en el que las cantidades en peso relativas (%, p/p) de trehalosa, poloxámero 188, metionina, y opcionalmente NaCl, y opcionalmente EDTA en la composición farmacéutica líquida son:

a) trehalosa del 7 al 9

poloxámero 188 del 3,5 al 4,5

metionina del 0,15 al 0,25:

y son preferiblemente trehalosa el 8

poloxámero 188 el 4

metionina el 0,2; o

b) trehalosa del 7 al 9

poloxámero 188 del 0,5 al 0,7

metionina del 0,15 al 0,25:

y son preferiblemente trehalosa el 8

poloxámero 188 el 0,6

metionina el 0,2; o

c) trehalosa del 1 al 3

poloxámero 188 del 3,5 al 4,5

metionina del 0,15 al 0,25

NaCl del 0,4 al 0,8;

y son preferiblemente trehalosa el 2

poloxámero 188 el 4

metionina el 0,2

NaCl el 0,6; o

d) trehalosa del 7 al 9

poloxámero 188 del 3,5 al 4,5

metionina del 0,15 al 0,25

EDTA del 0,01 al 0,05;

y son preferiblemente trehalosa el 8

poloxámero 188 el 4

metionina el 0,2

EDTA el 0,03.
4. Método de fabricación de una composición farmacéutica líquida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en el que en la composición farmacéutica líquida la concentración de histidina es de 20 mM, y en el que en la composición farmacéutica líquida el pH está preferiblemente en el intervalo de 5,5-6.
5. Método de fabricación de una composición farmacéutica líquida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la composición farmacéutica líquida consiste en una o más toxinas botulínicas, trehalosa, poloxámero 188, metionina, un tampón en el que el tampón es histidina, y opcionalmente NaCl, y opcionalmente EDTA.
6. Método de fabricación de una composición farmacéutica líquida según cualquier reivindicación anterior, en el que la composición farmacéutica líquida no comprende ninguna proteína derivada de animales.
7. Método de fabricación de una composición farmacéutica líquida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la composición farmacéutica líquida comprende sal de sodio de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) o un análogo de EDTA, en el que la cantidad en peso relativa (%, p/p) de EDTA oscila opcionalmente desde aproximadamente el 0,01 hasta el 0,10.