JPH09507234A - 種々の疾病およびそれに伴う疼痛を処置するためのボツリヌス毒素 - Google Patents

種々の疾病およびそれに伴う疼痛を処置するためのボツリヌス毒素

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、疼痛（筋肉の収縮に伴うもの）を軽減する方法；コリン性分泌（過度の発汗、流涙および粘液分泌を包含する）のような症状を処置するための組成物および方法；並びに平滑筋疾患（心臓血管細動脈、胃腸系、泌尿器、胆嚢および直腸の括約筋の痙縮を包含するが、それに限定されない）を処置する方法を提供する。そのような方法は、上記疾患または症状を有する患者に、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧ型ボツリヌス毒素から成る群から選択するボツリヌス毒素を処置有効量で投与することを含んで成る。

Description

【発明の詳細な説明】 種々の疾病およびそれに伴う疼痛を処置するためのボツリヌス毒素 発明の分野 本発明は、ボツリヌス毒素による、種々の疾病および症状の新規処置方法に関 する。とりわけ、本発明は、筋肉の活動または拘縮に関連する疼痛の軽減に有用 な方法を提供し、すなわち、筋肉の痙縮、例えば側頭下顎関節疾患、下背部痛、 筋膜痛、痙攣およびジストニーに関連する疼痛、並びにスポーツ障害、および関 節炎の拘縮に関連する疼痛などの処置に有利である。 発明の背景 ボツリヌス毒素(とりわけ、Ａ型ボツリヌス毒素)は、筋肉の痙縮を伴う多くの 神経筋疾患および症状、例えば斜視、眼瞼痙攣、痙性斜頸(頸部ジストニー)、口 下顎骨ジストニーおよび痙性音声障害(喉頭ジストニー)の処置に用いられてきた 。この毒素は、シナプス前コリン作動性神経末端に短時間で強力に結合し、アセ チルコリン放出頻度の低下によってアセチルコリンのエキソサイトーシスを阻害 する。その結果、痙縮した筋肉の局所的麻痺、すなわち弛緩が起こる。 神経筋疾患処置の一例は、ボロディック(Ｂorodic)の米国特許第５０５３００ ５号に記載されている。該特許には、若年の脊椎彎曲(すなわち、側彎)を、アセ チルコリン放出阻害剤、好ましくはボツリヌス毒素Ａで処置することが提案され ている。 Ａ型ボツリヌス毒素による斜視の処置は、エルストン，ジェイ・エス(Ｅlston ，Ｊ．Ｓ.)らのブリティッシュ・ジャーナル・オブ・オフサルモロジー(Ｂritis h Ｊournal of Ｏphthalmology)、１９８５、６９、７１８−７２４および８ ９１−８９６に記載されている。Ａ型ボツリヌス毒素による眼瞼痙攣の処置は、 アデニス，ジェイ・ピー(Ａdenis，Ｊ．Ｐ．)らのジュルナール・フランセ・ド ・オフタルモロジー(Ｊ．Ｆr．Ｏphthalmol．)、１９９０、１３(５)、２５９− ２６４に記載されている。エルストン，ジェイ・エスのアイ(Ｅye)、１９９０、 ４(４):VIIには、斜視の処置が記載されている。痙性斜頸および口下顎骨ジスト ニーの処置は、ジャンコビック(Ｊankovic)らのニューロロジー(Ｎeurology)、 １ ９８７、３７、６１６−６２３に記載されている。 痙性音声障害のＡ型ボツリヌス毒素による処置は、ブリッツァー(Ｂlitzer)ら のアナルス・オブ・オトロジー，ライノロジー・アンド・ラリンゴロジー(Ａnn. Ｏtol．Ｒhino．Ｌaryngol)、１９８５、９４、５９１−５９４に記載されてい る。舌ジストニーのＡ型ボツリヌス毒素による処置は、ブリン(Ｂrin)らのアド ブ・ニューロル(Ａdv．Ｎeurol．)(１９８７)、５０、５９９−６０８に記載さ れている。コーヘン(Ｃohen)らのニューロロジー(１９８７)、３７(補遺１)、１ ２３−４には、Ａ型ボツリヌス毒素による書痙の処置が記載されている。 ボツリヌス毒素という用語は、嫌気性細菌のボツリヌス菌が産生する毒素群を 包括する総称的な名称である。今日までに、免疫学的に異なる７種類の毒素が見 出されている。それらには、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの名称が与えられ ている。種々のボツリヌス毒素の性質に関する更なる情報は、下記文献から得る ことができる：ジャンコビックおよびブリンのザ・ニュー・イングランド・ジャ ーナル・オブ・メディシン(Ｔhe Ｎew Ｅngland Ｊournal of Ｍedicine) 、第１７号、１９９０、１１８６−１１９４、並びにチャールズ・エル・ハザウ ェイ(Ｃharles Ｌ．Ｈatheway)のボツリヌム・ニューロトキシン・アンド・テ タナス．トキシン(Ｂotulinum Ｎeurotoxin and Ｔetanus Ｔoxin)[エル・ エル・シンプソン(Ｌ．Ｌ．Ｓimpson)編、カルフォルニア州サンディエゴのアカ デミック・プレス社(Ａcademic Ｐress Ｉnc．)、１９８９]の第１章。それら の開示を引用により本明細書の一部とする。 ボツリヌス毒素の神経毒成分は、分子量が約１５０キロダルトンであり、約５ ＯkＤの短いポリペプチド鎖(毒素の毒性、すなわち、アセチルコリン放出頻度の 低下による、アセチルコリンのエキソサイトーシスの阻害に関与すると考えられ ている)と、約１００kＤのより長いポリペプチド鎖(毒素がシナプス前膜に結合 するのに必要と考えられている)とから成ると考えられている。 この「短」鎖および「長」鎖は、単純なジスルフィド架橋によって結合している。 (注：ある血清型のボツリヌス毒素、例えばＥ型は、二重鎖に対して、一重鎖の ニックの無いタンパク質の形態で存在し得る。一重鎖形態のものは、活性はより 小さいが、プロテアーゼ（例えばトリプシン）でニックを形成することにより、 対応する二重鎖に変換し得る。本発明の方法においては、一重鎖および二重鎖の いずれも有用である。） 概ね、ボツリヌス菌は、４つの生理学的分類群(Ｉ、II、III、IV)が認識され ている。血清学的に特定の毒素を産生し得る菌が、複類の生理学的分類群に属し 得る。例えば、ＢおよびＦ型の毒素は、第Ｉ群または第II群の株が産生し得る。 更に、ボツリヌス神経毒を産生し得る他のクロストリジウム属の株[クロストリ ジウム・バラティ(Ｃ．baratii)、Ｆ型；クロストリジウム・ブチリカム(Ｃ．bu tyricum)、Ｅ型；クロストリジウム・ノビイ(Ｃ．novyi)、Ｃ1またはＤ型]が特 定されている。 欧州特許明細書第０１２９４３４号には、リシンおよび抗体の免疫毒素複合体 (細胞表面親和性の改善により、細胞毒性が高められていることによって特徴付 けられる)が開示されている。該特許の発明者らは、リシンの代わりにボツリヌ ス毒素を使用し得ると記載している。 ボツリヌス毒素は、既知の方法で、ボツリヌス菌を発酵槽内で増殖させ、次い で発酵混合物を採り、精製することによって、工業的に得ることができる。 神経筋症状の処置に通例用いられるＡ型のボツリヌス毒素は、現在複数の会社 から市販されている。例えば、英国のポートン・プロダクツ社(Ｐorton Ｐroduc ts Ｌtd．)から商品名「ディスポート（ＤＹＳＰＯＲＴ）」として、およびカル フォルニア州アーヴィン(Ｉrvine)のアラーガン社(Ａllergan，Ｉnc．)から商品 名「ボトックス(ＢＯＴＯＸ、商標)」として市販されている。 本発明の目的は、種々の型のボツリヌス毒素による神経筋疾患および症状の新 規処置方法を提供することである。本発明のもう一つの目的は、種々の型のボツ リヌス毒素で疼痛を軽減することである。 発明の概要 本発明は、疼痛（筋肉の収縮に伴うもの）を軽減する方法；コリン性分泌（過 度の発汗、流涙および粘液分泌を包含する）のような症状を処置するための組成 物および方法；並びに平滑筋疾患（心臓血管細動脈、胃腸系、泌尿器、胆嚢およ び直腸の括約筋の痙縮を包含するが、それに限定されない）を処置する方法を提 供する。そのような方法は、上記疾患または症状を有する患者に、Ｂ、Ｃ、Ｄ、 Ｅ、ＦおよびＧ型ボツリヌス毒素から成る群から選択するボツリヌス毒素を処置 有効量で投与することを含んで成る。 ボツリヌス毒素の各血清型は、特異的な抗体を用い、免疫学的に異なるタンパ ク質として分類されている。例えば、ある抗体(抗毒素)が、Ａ型を認識(すなわ ち、Ａ型の生物学的活性を中和)するならば、その抗体はＢ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆま たはＧ型を認識しないであろう。 ボツリヌス毒素はいずれも、亜鉛エンドペプチダーゼであると考えられるが、 ニューロン内での各血清型(例えばＡおよびＥ型と、Ｂ型と)の作用機序は異なる と考えられる。更に、毒素に対する神経表面「レセプター」は、血清型によって異 なると考えられる。 神経伝達物質の放出を伴う器官系に関して本発明に従ってボツリヌス毒素を使 用する場合、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧ型毒素を局所的注射によって直接 導入し得る。 発明の詳細な説明 本発明に従って使用するボツリヌス毒素は、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧ 型のボツリヌス毒素である。 ボツリヌス菌の生理学的分類を、第Ｉ表に示す。 前記毒素型は、ボツリヌス菌の適当な生理学的分類群からの選択によって調製 し得る。第Ｉ群の菌は通例、タンパク質分解性とされ、Ａ、ＢおよびＦ型のボツ リヌス毒素を産生する。第II群の菌は糖分解性で、Ｂ、ＥおよびＦ型のボツリヌ ス毒素を産生する。第III群の菌は、ＣおよびＤ型のボツリヌス毒素しか産生せ ず、多量のプロピオン酸を産生する点で、第Ｉ群および第II群の菌と区別される 。第IV群の菌は、Ｇ型神経毒しか産生しない。Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧ 型のいずれのボツリヌス毒素の調製も、前掲のボツリヌム・ニューロトキシン・ アンド・テタナス・トキシンの第１章、および／または該文献中に引用された文 献に記載されている。また、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧ型のボツリヌス毒素は 、クロストリジウム属の種々の菌からも得られる。 現在、１４種のクロストリジウム属の菌が、病原性とみなされている。病原性 株の多くが、種々の病理学的徴候および症状に関与する毒素を産生する。ボツリ ヌス毒素を産生する菌は、ヒト(Ａ、Ｂ、ＥおよびＦ型)および動物(ＣおよびＤ 型)のボツリヌス中毒から分離されている。それらは、より古い毒素に対して生 じた特異的な抗毒素(抗体)を用いて特徴付けられた。Ｇ型毒素は、土壌中に見出 され、毒素産生性は低い。Ｇ型毒素は剖検片からも検出されているが、Ｇ型ボツ リヌス中毒がヒトに起こったという充分な証拠は無い。 好ましくは、毒素を筋肉内注射によって、痙縮筋のような局部の、好ましくは 神経筋接合部の部分に直接投与する。しかし、毒素を患部に直接投与し得る他の 投与方法(例えば、皮下注射)を、適宜採用し得る。毒素は、発熱物質不含有の滅 菌水溶液または分散液として、および滅菌溶液または分散液に再構成するための 滅菌粉末として供し得る。 要すれば、浸透圧調整剤、例えば塩化ナトリウム、グリセロールおよび種々の 糖を加え得る。安定剤、例えばヒト血清アルブミンも加え得る。適当な薬学的に 許容し得る防腐剤、例えばパラベンで、製剤を防腐し得るが、製剤は防腐剤不含 有であることが好ましい。 毒素を、単位用量形態に調剤することが好ましい。例えば、毒素を、バイアル 内の滅菌溶液として、または適当な賦形剤(例えば注射用食塩水)で再構成するた めの凍結乾燥粉末の入ったバイアルもしくはサシェとして供し得る。 一態様においては、ボツリヌス毒素を、食塩および殺菌ヒト血清アルブミン( 毒素を安定化し、非特異的吸着による損失を最小限にする)を含有する溶液に調 剤する。この溶液を滅菌濾過(０．２μフィルター)し、個々のバイアルに充填し 、減圧乾燥により滅菌凍結乾燥粉末とする。この粉末は、用時に防腐剤不含有滅 菌生理食塩液(塩化ナトリウム０．９％、注射用)を加えることによって再構成し 得る。 患者に投与する毒素の用量は、症状の重さ(例えば処置を要する筋肉群の数)、 患者の年齢および体格、並びに毒素の効力によって異なる。毒素の効力は、マウ スに対するＬＤ50値の倍数として表される。１単位(Ｕ)の毒素は、体重約２０g の雌のスイス−ウェブスター(Ｓwiss−Ｗebster)マウス１８〜２０匹から成るマ ウス群の５０％を殺す毒素と当価であると定義される。 ヒトの処置に使用する用量は、注射する筋肉の量にほぼ比例する。通例、患者 に投与する用量は、患者１人当り１回の処置につき約０.０１〜１０００単位、 例えば約５００単位まで、好ましくは約８０〜４６０単位であり得るが、場合に よってはより少ない用量またはより多い用量で（例えば、疼痛の軽減、およびコ リン性分泌の抑制のために、約５０単位まで）投与してもよい。 本発明の製剤の使用に関して当業者には明らかなように、用量は変化し得る。 ポートンから市販のＡ型ボツリヌス毒素であるディスポートは、１ngが４０単位 を含有する。アラーガン社から市販のＡ型ボツリヌス毒素であるボトックスは、 １ngが４単位を含有する。ボツリヌス毒素の効力、および作用の持続性の故に、 投与は頻繁には行われないであろう。しかしながら結局は、毒素の投与量も投与 頻度も、処置に携わる医師の判断で決められ、毒素による効果と安全性との問題 に帰することになるであろう。 場合によっては、とりわけスポーツ障害（例えば筋肉硬直）に伴う疼痛の軽減 においては、作用持続時間の短いＦ型ボツリヌス毒素が好ましい。 本発明を以下の実施例によって更に説明するが、実施例は本発明を制限するも のではない。 各実施例において、ボツリヌス毒素を含有する滅菌溶液を、患者の適当な部位 に注射する。患者に対する総用量は、約０.０１〜４６０単位の範囲である。筋 肉群への注射の前に、該筋肉群の解剖学的考慮を充分に行う。その目的は、神経 筋接合部が最も集合している部分がわかれば、そこに注射を行うということであ る。筋肉をその動く範囲で動かしてみた時の針先の動きを観察することによって 、筋肉注射前に筋肉内での針の位置を確認する。患者の年齢、注射部位の数、お よび患者により必要に応じて、全身麻酔、局所麻酔および鎮静を行う。所望の結 果を達成するために、１回以上および／または１箇所以上の注射が必要であり得 る。また、注射する筋肉によっては、筋電図法により導いた、微細な中空テフロ ンコーティング針を使用する必要があり得る。 注射後、全身的または局所的副作用は無く、どの患者にも大きな局所的緊張低 下は見られないことがわかる。大部分の患者において、主観的にも、客観的に測 定しても、機能の改善が見られる。 実施例１ 晩発性ジスキネジーの処置におけるボツリヌス毒素の使用 トラジン(Ｔhorazine)またはハルドール(Ｈaldol)のような抗精神病薬による 処置の結果、晩発性ジスキニジーに罹った４５歳の男性患者を、Ｂ型ボツリヌス 毒素１５０単位を顔面筋肉に直接注射することによって処置する。１〜３日後、 晩発性ジスキネジーの症状、すなわち口顔ジスキネジー、アテトーゼ、ジストニ ー、舞踏病、チックおよび歪顔などが、顕著に軽減される。 実施例１(a) 実施例１の方法に従って、晩発性ジスキネジーの患者に、Ｃ型ボツリヌス毒素 ５０〜２００単位を注射する。同様の結果を得る。 実施例１(b) 実施例１の方法に従って、晩発性ジスキネジーの患者に、Ｄ型ボツリヌス毒素 ５０〜２００単位を注射する。同様の結果を得る。 実施例１(c) 実施例１の方法に従って、晩発性ジスキネジーの患者に、Ｅ型ボツリヌス毒素 ５０〜２００単位を注射する。同様の結果を得る。 実施例１(d) 実施例１の方法に従って、晩発性ジスキネジーの患者に、Ｆ型ボツリヌス毒素 ５０〜２００単位を注射する。同様の結果を得る。 実施例１(e) 実施例１の方法に従って、晩発性ジスキネジーの患者に、Ｇ型ボツリヌス毒素 ５０〜２００単位を注射する。同様の結果を得る。 実施例２ 痙性斜頸の処置におけるＢ型ボツリヌス毒素の使用 痙性斜頸の(頸部筋組織に痙性または強直性の収縮が見られ、頭部に異常な常 同のずれがあり、顎は一方向に回り、肩は頭の回る方に向かって上がっている) の４５歳の男性患者を、Ｅ型ボツリヌス毒素１００〜１０００単位の注射によっ て処置する。３〜７日後、症状は実質的に軽減される。すなわち、患者は頭およ び肩を正常な位置に保つことが可能となる。 実施例２(a) 実施例２の方法に従って、痙性斜頸の患者に、Ｂ型ボツリヌス毒素１００〜１ ０００単位を注射する。同様の結果を得る。 実施例２(b) 実施例２の方法に従って、痙性斜頸の患者に、Ｃ型ボツリヌス毒素１００〜１ ０００単位を注射する。同様の結果を得る。 実施例２(c) 実施例２の方法に従って、痙性斜頸の患者に、Ｄ型ボツリヌス毒素１００〜１ ０００単位を注射する。同様の結果を得る。 実施例２(d) 実施例２の方法に従って、痙性斜頸の患者に、Ｅ型ボツリヌス毒素１００〜１ ０００単位を注射する。同様の結果を得る。 実施例２(e) 実施例２の方法に従って、痙性斜頸の患者に、Ｆ型ボツリヌス毒素１００〜１ ０００単位を注射する。同様の結果を得る。 実施例２(f) 実施例２の方法に従って、痙性斜頸の患者に、Ｇ型ボツリヌス毒素１００〜１ ０００単位を注射する。同様の結果を得る。 実施例３ 本態性振せんの処置におけるボツリヌス毒素の使用 本態性振せん(頭および手の筋肉が周期的に振動する；姿勢および動きの維持 によって起こる)の４５歳の男性患者を、Ｂ型ボツリヌス毒素５０〜１０００単 位の注射によって処置する。２〜８週間後、症状は実質的に軽減される。すなわ ち、患者の頭または手が振動しなくなる。 実施例３(a) 実施例３の方法に従って、本態性振せんの患者に、Ｃ型ボツリヌス毒素１００ 〜１０００単位を注射する。同様の結果を得る。 実施例３(b) 実施例３の方法に従って、本態性振せんの患者に、Ｄ型ボツリヌス毒素１００ 〜１０００単位を注射する。同様の結果を得る。 実施例３(c) 実施例３の方法に従って、本態性振せんの患者に、Ｅ型ボツリヌス毒素１００ 〜１０００単位を注射する。同様の結果を得る。 実施例３(d) 実施例３の方法に従って、本態性振せんの患者に、Ｆ型ボツリヌス毒素１００ 〜１０００単位を注射する。同様の結果を得る。 実施例３(e) 実施例３の方法に従って、本態性振せんの患者に、Ｇ型ボツリヌス毒素１００ 〜１０００単位を注射する。同様の結果を得る。 実施例４ 痙性音声障害の処置におけるボツリヌス毒素の使用 声帯の痙縮の故に明瞭に話せない４５歳の男性患者を、Ｂ型ボツリヌス毒素( ８０〜５００単位の活性を有する)を声帯に注射することによって処置する。３ 〜７日後、患者は明瞭に話せるようになる。 実施例４(a) 実施例４の方法に従って、痙性音声障害の患者にＣ型ボツリヌス毒素８０〜５ ００単位を注射する。同様の結果を得る。 実施例４(b) 実施例４の方法に従って、痙性音声障害の患者にＤ型ボツリヌス毒素８０〜５ ００単位を注射する。同様の結果を得る。 実施例４(c) 実施例４の方法に従って、痙性音声障害の患者にＥ型ボツリヌス毒素８０〜５ ００単位を注射する。同様の結果を得る。 実施例４(d) 実施例４の方法に従って、痙性音声障害の患者にＦ型ボツリヌス毒素８０〜５ ００単位を注射する。同様の結果を得る。 実施例４(e) 実施例４の方法に従って、痙性音声障害の患者にＧ型ボツリヌス毒素８〜５０ ０単位を注射する。同様の結果を得る。 実施例５ 過度の発汗、流涙もしくは粘液分泌、または他のコリン性分泌の処置における 、Ａ〜Ｇ型ボツリヌス毒素の使用 過度の一側性発汗の見られる６５歳の男性患者を、所望の効果に応じて０．０ １〜５０単位のボツリヌス毒素の投与によって処置する。通例、用量が多いほど 、効果が大きく、持続する。最初は小用量で使用する。この処置において、どの 血清型の毒素も、単独で、または組み合わせて使用し得る。投与は、医者の標的 腺および分泌細胞の解剖学および生理学的知識によって決定した、腺神経叢、神 経節、脊髄または中枢神経系に行う。更に、適当な脊髄レベルまたは脳の部分に も、毒素を注射し得る(ただし、この処置は、全身的衰弱を包含する多くの作用 をもたらし得る)。すなわち、腺(可能な場合)または神経叢もしくは神経節が、 選択標的である。過度の発汗、催涙(流涙)、粘液分泌または胃腸分泌は、コリン 作動性神経系によって正の影響を受ける。発汗および催涙は、粘液または胃液分 泌よりもコリン作動性の影響が大きく、毒素処置に、より大きく応答し得る。し かし、粘液および胃液分泌も、コリン作動性系に影響され得る。毒素処置によっ て、約１〜７日ですべての症状が軽減または解消し得る。数週間ないし数箇月間 、作用が持続し得る。 実施例６ 平滑筋疾患、例えば心臓血管細動脈、胃腸系、泌尿器、胆嚢、直腸などの括約 筋の痙縮の処置における、Ａ〜Ｇ型ボツリヌス毒素の使用 胃内容物排出を妨げる幽門弁の収縮が見られる３０〜４０歳の男性を、ボツリ ヌス毒素１〜５０単位の投与によって処置する。投与は、幽門弁(胃内容物の腸 への排出を調節する)の２〜４分の１ずつに行う。内視鏡装置を用いて、または 手術中に、注射を行う。約１〜７日で、正常な胃内容物排出が起こり、吐出が解 消または顕著に軽減する。 実施例７ 側頭下顎関節疾患における筋肉痙縮の処置および筋肉痙縮に伴う疼痛の抑制に おける、Ａ〜Ｇ型ボツリヌス毒素の使用 ３５歳の女性を、ボツリヌス毒素総量０．１〜５０単位の投与によって処置す る。投与は、顎の閉鎖を調節する筋肉に行う。過剰活動筋肉を、ＥＭＧ(筋電図 描画法)によって特定し得る。約１〜３日で、筋肉痙縮に伴う疼痛が軽減し、場 合により顎クレンチングが軽減する。 実施例８ スポーツ障害の二次的症状(筋肉硬直)における筋肉痙縮の処置および筋肉痙縮 に伴う疼痛の抑制における、Ａ〜Ｇ型ボツリヌス毒素の使用 スポーツ障害後、大腿に重度の痙攣が見られる２０歳の男性を、持続時間の短 い毒素［低用量(０．１〜２５単位)であり得る、好ましくはＦ型の毒素］を収縮 (痙攣)のある筋肉および隣接筋肉に投与することによって処置する。１〜７日で 、疼痛が軽減する。 実施例９ 胃腸筋肉のような平滑筋の疾患における筋肉痙縮の処置および筋肉痙縮に伴う 疼痛の抑制における、Ａ〜Ｇ型ボツリヌス毒素の使用 痙攣性大腸炎の３５歳の女性を、複数の部分に分けたボツリヌス毒素１〜１０ ０単位で処置する。浣腸(１〜５単位)を、最低用量から始めて通常の浣腸量(滴 定量)で投与する。直腸もしくは下部結腸に注入するか、または低用量浣腸を使 用し得る。１〜１０日で痙攣結腸に伴う痙攣および疼痛が軽減する。 実施例９ 発作、脳外傷または脊髄損傷の二次的痙攣症状における筋肉痙縮の処置および 筋肉痙縮に伴う疼痛の抑制における、Ａ〜Ｇ型ボツリヌス毒素の使用 発作または大脳血管障害後の７０歳の男性に、ボツリヌス毒素５０〜３００単 位を注射する。注射は、重度に閉じた手、および曲がった手首および前腕に関与 する主な筋肉、または閉脚(患者および付添人にとって衛生面で問題となる)に関 与する筋肉に行う。７〜２１日で、そのような症状が軽減する。 実施例１０ 嚥下障害の患者の処置におけるＡ〜Ｇ型ボツリヌス毒素の使用 過度の咽喉筋肉痙縮による嚥下障害の患者の咽喉筋肉に、ボツリヌス毒素約１ 〜３００単位を注射する。約７〜２１日で、嚥下障害が軽減する。 実施例１１ 緊張頭痛の患者の処置におけるＡ〜Ｇ型ボツリヌス毒素の使用 過度の咽喉筋肉痙縮による緊張頭痛の患者の頭および上部頸の筋肉に、ボツリ ヌス毒素約１〜３００単位を注射する。約１〜７日で、緊張頭痛が軽減する。 本発明を有効に適用する様式を説明する目的で、種々の疾病、症状および疼痛 を処置するためのボツリヌス毒素の使用を以上説明したが、多くの変更が明らか に可能であるので、本発明は上記態様に制限されるものではなく、本発明は請求 の範囲に包含されるいずれの変更をも含むと理解すべきである。すなわち、当業 者が行い得る変更はいずれも、請求の範囲に示される本発明の範囲に包含される と理解すべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＢＮ Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＢＮ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＣＶ ＡＣＶ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 カールソン、スティーブン・アール アメリカ合衆国92677カリフォルニア州ラ グナ・ニゲル、ハッピー・スパロー・レー ン29991番 (72)発明者 レオン、ジュディス・エム アメリカ合衆国92677カリフォルニア州ラ グナ・ニゲル、ランニング・ディアー・レ ーン29992番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．過度の発汗、流涙および粘液分泌を包含するコリン性分泌を処置する方法 であって、分泌を低下するために処置有効量のＡ型ボツリヌス毒素を患者に投与 することを含んで成る方法。 ２．Ａ型ボツリヌス毒素を約０．０１〜５０単位の量で患者の神経叢に投与す る請求項１記載の方法。 ３．Ａ型ボツリヌス毒素を約０．０１〜５０単位の量で患者の神経節に投与す る請求項１記載の方法。 ４．Ａ型ボツリヌス毒素を約０．０１〜５０単位の量で患者の脊髄に投与する 請求項１記載の方法。 ５．Ａ型ボツリヌス毒素を約０．０１〜５０単位の量で患者の中枢神経系に投 与する請求項１記載の方法。 ６．心臓血管細動脈、胃腸系、泌尿器、胆嚢および直腸の括約筋の痙縮を包含 する平滑筋疾患に伴う疼痛を軽減する方法であって、疼痛を軽減するために処置 有効量のＡ型ボツリヌス毒素を患者に投与することを含んで成る方法。 ７．Ａ型ボツリヌス毒素を約１〜５０単位の量で患者の幽門弁に投与する請求 項６記載の方法。 ８．心臓血管細動脈、胃腸系、泌尿器、胆嚢および直腸の括約筋の痙縮を包含 する平滑筋疾患を処置する方法であって、痙縮を軽減するために処置有効量のＡ 型ボツリヌス毒素を患者に投与することを含んで成る方法。 ９．Ａ型ボツリヌス毒素を約１〜５０単位の量で患者の幽門弁に投与する請求 項８記載の方法。 １０．下部胃腸筋肉および直腸の痙縮を包含する平滑筋疾患に伴う疼痛を軽減 する方法であって、疼痛を軽減するために処置有効量のＡ型ボツリヌス毒素を患 者に投与することを含んで成る方法。 １１．Ａ型ボツリヌス毒素を約０．０１〜５０単位の量で患者の下部結腸に投 与する請求項１０記載の方法。 １２．下部胃腸筋肉および直腸の括約筋の痙縮を包含する平滑筋疾患に伴う疼 痛を軽減する方法であって、痙縮を軽減するために処置有効量のＡ型ボツリヌス 毒素を患者に投与することを含んで成る方法。 １３．Ａ型ボツリヌス毒素を約０．０１〜５０単位の量で患者の下部結腸に投 与する請求項１２記載の方法。 １４．スポーツ障害の二次的症状における筋肉の痙縮に伴う疼痛を軽減する方 法であって、疼痛を軽減するために作用持続時間の短い型のボツリヌス毒素を処 置有効量で患者に投与することを含んで成る方法。 １５．ボツリヌス毒素はＦ型ボツリヌス毒素から成る請求項１４記載の方法。 １６．処置有効量は、約１〜１０単位の用量から成る請求項１５記載の方法。 １７．筋肉の痙縮は患者の大腿に起こり、ボツリヌス毒素を大腿に投与する請 求項１６記載の方法。 １８．関節炎における収縮に伴う疼痛を軽減する方法であって、疼痛を軽減す るために処置有効量のボツリヌス毒素を患者に投与することを含んで成る方法。 １９．痙縮を包含する嚥下障害を処置する方法であって、処置有効量のＡ型ボ ツリヌス毒素を患者に投与することを含んで成る方法。 ２０．緊張頭痛を処置する方法であって、処置有効量のＡ型ボツリヌス毒素を 患者に投与することを含んで成る方法。
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