ES2223393T3 - Toxinas botulinicas para tratar dolor asociado con transtornos musculares. - Google Patents
Toxinas botulinicas para tratar dolor asociado con transtornos musculares.Info
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Abstract
Uso de una toxina botulínica para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor asociado con un trastorno muscular, en el que el trastorno muscular es una afección de la espasticidad secundaria a una apoplejía, a un accidente cerebrovascular o a daño de la médula espinal.
Description
Toxinas botulínicas para tratar dolor asociado
con trastornos musculares.
La invención se refiere al uso de una toxina
botulínica para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
del dolor asociado con un trastorno muscular, en el que el trastorno
muscular es una afección de la espasticidad secundaria a una
apoplejía, a un accidente cerebrovascular o a daño de la médula
espinal.
Hasta ahora, las toxinas botulínicas, en
particular la toxina botulínica tipo A, han sido utilizadas en el
tratamiento de varios trastornos neuromusculares y estados que
implican espasmos musculares; por ejemplo, estrabismo,
blefaroespasmos, tortícolis espasmódica (distonía cervical),
distonía oromandibular y disfonía espasmódica (distonía laríngea).
La toxina se une rápida y fuertemente a las terminales presinápticas
colinérgicas del nervio e inhibe la exocitosis de acetilcolina
mediante la disminución de la frecuencia de liberación de
acetilcolina. Esto da como resultado una parálisis local y por lo
tanto una relajación del músculo afectado por el espasmo.
Como ejemplo del tratamiento de trastornos
neuromusculares, véase la patente de EE.UU. Nº 5.053.005 de Borodic,
que sugiere el tratamiento de la curvatura de la columna vertebral
juvenil, es decir, escoliosis, con un inhibidor de la liberación de
acetilcolina, preferentemente la toxina botulínica A.
Para el tratamiento del estrabismo con toxina
botulínica tipo A, véase Elston, J S, et al British
Journal of Ophthalmology, 1985, 69,
718-724 y 891-896. Para el
tratamiento del blefaroespasmo con toxina botulínica tipo A, véase
Adenis, J P, et al, J Fr Ophthalmol, 1990, 13 (5) en
las páginas 259-264. Para el tratamiento de la
bizquera, véase Elston, J S, Eye, 1990, 4(4): VII. Para el
tratamiento de la distonía tortícolis espasmódica y oromandibular,
véase Jankovic, et al, Neurology, 1987, 37,
616-623.
La disfonía espasmódica ha sido tratada con
toxina botulínica tipo A. Véase Blitzer et al, Ann. Otol.
Rhino. Laryngol, 1985, 94, 591-594. La distonía
lingual fue tratada con toxina botulínica tipo A de acuerdo con Brin
et al, Adv. Neurol. (1987) 50,
599-608. Finalmente, Cohen et al,
Neurology (1987) 37 (Suppl. 1), 123-4,
describen el tratamiento del calambre del escribiente con la toxina
botulínica tipo A.
La publicación internacional WO 93/05800 divulga
el uso de una neurotoxina presináptica tal como la toxina botulínica
tipo A para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
la parálisis cerebral en pacientes jóvenes. Esta técnica anterior no
dice nada sobre el uso de la toxina botulínica en el tratamiento del
dolor.
La expresión toxina botulínica es una expresión
genérica que abarca las familias de las toxinas producida por la
bacteria anaeróbica Clostridium botulinum y, hasta la fecha,
7 neurotoxinas inmunológicamente distintas han sido identificadas.
Estas han recibido las denominaciones A, B, C, D, E, F y G. Para más
información referente a las propiedades de las distintas toxinas
botulínicas, se hace referencia al artículo de Jankovic y Brin,
The New England Journal of Medicine, Nº. 17, 1990, pp
1186-1194, y al estudio de revisión de Charles L.
Hatheway en el capítulo 1 del libro titulado Botulinum Neurotoxin
and Tetenus Toxin, L.L. Simpson, Ed., publicado por Academic
Press Inc. de San Diego, California 1989, las descripciones de los
cuales se incorporan aquí por la referencia.
El componente neurotóxico de la toxina botulínica
tiene un peso molecular de aproximadamente 150 kiloDaltons y se
piensa que comprende una corta cadena polipeptídica de alrededor de
50 kD que se considera responsable de las propiedades tóxicas de la
toxina, por ejemplo, al interferir en la exocitosis de la
acetilcolina, disminuyendo la frecuencia de liberación de
acetilcolina, y en una cadena polipeptídica más larga de cerca de
100 kD que se cree es necesaria para permitir la unión de la toxina
a la membrana presináptica.
Las cadenas "corta" y "larga" están
unidas entre sí por medio de puentes simples de disulfuro. (Cabe
destacar que ciertos serotipos de toxina botulínica, por ejemplo,
del tipo E, pueden existir en forma de proteína de una sola cadena y
sin cortes, en lugar de una doble cadena. La forma de una sola
cadena es menos activa, pero puede convertirse en la correspondiente
cadena doble mediante cortes con una proteasa, por ejemplo,
tripsina. Ambas, la cadena sencilla y la doble, son útiles en el
método de la presente invención).
En general, se conocen cuatro grupos fisiológicos
de C. Botulinum (I, II, III, IV). Los organismos capaces de
producir una toxina serológicamente distinta pueden provenir de más
de un grupo fisiológico. Por ejemplo, las toxinas de tipo B y F
pueden ser producidas por cepas del Grupo I o II. Además, han sido
identificadas otras cadenas de especies de clostridial (C.
Baratii, tipo F; C. Butyricum, tipo E; C. Novyi,
tipo C_{1} o D) que pueden producir neurotoxinas botulínicas.
Los conjugados con inmunotoxina de ricina y
anticuerpos, que se caracterizan por tener aumentada su
citotoxicidad mediante la mejora de la afinidad a la superficie
celular, están descritas en la memoria de Patente Europea 0129434.
Los inventores advierten que la toxina botulínica puede ser
utilizada en lugar de la ricina.
La toxina botulínica se obtiene comercialmente
mediante la creación y crecimiento de cultivos de C.
Botulinum en un fermentador y recogiendo y purificando más tarde
la mezcla fermentada de acuerdo con técnicas conocidas.
La toxina botulínica tipo A, el tipo de toxina
generalmente utilizado para tratar estados neuromusculares, está en
la actualidad comercialmente disponible en distintas compañías; por
ejemplo, en Porton Products Ltd. Reino Unido, bajo el nombre
comercial "DYSPORT", y en Allergan, Inc., Irvine, California,
bajo el nombre comercial BOTOX®.
La presente invención se refiere al uso de una
toxina botulínica para la fabricación de un medicamento para tratar
el dolor asociado con un trastorno muscular, por el que el trastorno
muscular es una afección de la espasticidad secundaria a una
apoplejía, a un accidente cerebrovascular o a daño de la médula
espinal.
La toxina botulínica se selecciona del grupo que
consiste en las toxinas botulínicas de tipos A, B, C, D, E, F y
G.
Cada serotipo de toxina botulínica ha sido
identificado como proteínas inmunológicamente diferentes a través
del uso de anticuerpos específicos. Por ejemplo, si el anticuerpo
(antitoxina) reconoce, esto es, neutraliza la actividad biológica
de, por ejemplo, el tipo A, no reconocerá los tipos B, C, D, E, F o
G.
Aunque todas las toxinas botulínicas parecen ser
zinc-endopeptidasas, el mecanismo de acción de los
distintos serotipos, por ejemplo, A y E dentro de la neurona,
parecen ser diferentes al del tipo B. Además, el "receptor" de
la superficie neuronal para la toxina, parece ser diferente en cada
serotipo.
En el área de uso de las toxinas botulínicas de
acuerdo con la presente invención, con respecto a los sistemas
orgánicos que implican la liberación de neurotransmisor, se espera
introducir las toxinas A, B, C, D, E, F y G directamente mediante
inyección local.
Las toxinas botulínicas utilizadas de acuerdo
con la presente invención son las toxinas botulínicas tipo A, B, C,
D, E, F y G.
Los grupos fisiológicos de los tipos de
Clostridium botulinum aparecen en la lista de la Tabla I.
Estos tipos de toxinas pueden ser producidos por
selección del grupo fisiológico apropiado de organismos
Clostridium botulinum. Los organismos designados como Grupo
I, hacen referencia normalmente a proteolíticos y producen toxinas
botulínicas de los tipos A, B, y F. Los organismos designados como
Grupo II son sacarolíticos y producen toxinas botulínicas de los
tipos B, E y F. Los organismos designados como Grupo III producen
sólo toxinas botulínicas de los tipos C y D, y se distinguen de los
organismos de los Grupos I y II por la producción de cantidades
significativas de ácido propiónico. Los organismos del Grupo IV sólo
producen neurotoxina tipo G. La producción de una cualquiera y de
todos los tipos de toxina botulínica A, B, C, D, E, F y G está
descrita en el Capítulo I de "Botulinum Neurotoxin and Tetanus
Toxin", citado anteriormente, y/o las referencias allí
citadas. Los tipos de toxina botulínica B, C, D, E, F y G también se
pueden obtener de varias especies de clostridia.
Actualmente, catorce especies de clostridia son
consideradas patógenas. La mayoría de las cepas patógenas producen
toxinas que son responsables de varios signos y síntomas
patológicos. Han sido aislados organismos que producen toxinas
botulínicas a partir de epidemias de botulismo en humanos (tipos A,
B, E y F) y en animales (tipos C y D). Sus identidades fueron
descritas a través del uso de antitoxinas (anticuerpos) específicas,
desarrolladas contra unas primeras toxinas. La toxina tipo G fue
encontrada en el suelo y tiene baja toxigenicidad. Sin embargo,
aunque ha sido aislada de muestras de autopsia, todavía no se ha
encontrado evidencia adecuada de que el botulismo tipo G se haya
producido en seres humanos.
Preferentemente, la toxina es para ser
administrada en la región de unión neuromuscular, aunque puedan ser
empleadas formas alternativas de administración (por ejemplo,
inyección subcutánea) que pueden transportar la toxina directamente
a la región afectada cuando se considere apropiado. La toxina puede
ser presentada como una solución o dispersión acuosa estéril
apirética, y como polvo estéril para reconstitución en una solución
o dispersión estéril.
Si se desea, pueden ser añadidos agentes
ajustadores de la tonicidad tal como cloruro sódico, glicerol y
distintos azúcares. Pueden también ser incluidos estabilizadores
tales como albúmina sérica humana. La formulación se puede conservar
por medio de un conservante adecuado, farmacéuticamente conveniente,
tal como un parabeno, aunque es preferible que no tenga
conservantes.
Es preferible que la toxina se formule en una
forma de dosificación unitaria; por ejemplo, se puede proporcionar
en forma de una solución estéril en un vial o como un vial o sobres
que contengan polvo liofilizado para reconstituir con un vehículo
adecuado tal como solución salina para inyección.
En una realización, la toxina botulínica se
formula en una solución que contiene albúmina sérica humana
pasteurizada y solución salina, que estabiliza la toxina y minimiza
las pérdidas mediante adsorciones no específicas. La solución se
filtra en condiciones estériles (filtro de 0,2 micrómetros), se
carga en viales individuales y se seca al vacío, para dar un polvo
liofilizado estéril. Para su uso, el polvo puede ser reconstituido
mediante la adición de suero salino normal estéril sin conservantes
(cloruro sódico al 0,9% para inyección).
La dosis de toxina a ser administrada al paciente
dependerá de la gravedad de la afección, de la edad y talla del
paciente y de la potencia de la toxina. La potencia de la toxina se
expresa como múltiplo del valor DL_{50} para el ratón,
definiéndose una unidad (U) de la toxina como la cantidad de toxina
equivalente que provoca la muerte al 50% de un grupo de 18 a 20
ratones Swiss-Webster hembras, que pesan
aproximadamente 20 gramos cada uno.
Las dosis utilizadas en aplicaciones terapéuticas
humanas son aproximadamente proporcionales a la masa del músculo a
ser inyectado. Típicamente, la dosis a ser administrada al paciente
puede ser desde 0,01 hasta 1.000 unidades; por ejemplo, hasta 500
unidades, y preferiblemente en un intervalo desde 80 hasta 460
unidades por paciente y por tratamiento, aunque dosis menores y
mayores pueden ser administradas en circunstancias apropiadas, tales
como hasta 50 unidades para el alivio del dolor y para controlar las
secreciones colinérgicas.
Conforme los médicos se familiaricen con el uso
de este producto, la dosis puede cambiarse. En la toxina botulínica
tipo A, disponible por Porton, DYSPORT, 1 nanogramo (ng) contiene 40
unidades. 1 ng de toxina botulínica tipo A, disponible por Allergan,
Inc., es decir, BOTOX®, contiene 4 unidades. La potencia de la
toxina botulínica y su largo tiempo de acción, hacen que las dosis
tiendan a ser administradas de forma poco frecuente. En última
instancia, sin embargo, tanto la cantidad de toxina administrada
como la frecuencia en su administración será responsabilidad del
médico encargado del tratamiento y estará de acuerdo con las
cuestiones de seguridad y los efectos producidos por la toxina.
En algunas circunstancias se prefiere la botulina
tipo F que tiene una corta duración de su actividad.
El invento será ilustrado ahora con referencia al
siguiente ejemplo no limitante.
En el ejemplo, las zonas apropiadas de cada
paciente son inyectadas con una solución estéril que contiene la
confirmación de la toxina botulínica. Las dosis totales del paciente
varían desde aproximadamente 0,01 unidades hasta 460 unidades. Antes
de inyectar en un grupo de músculos, se considera cuidadosamente la
anatomía del grupo de músculos, con el propósito de inyectar, si se
conoce, en la zona con la mayor concentración de uniones
neuromusculares. Antes de inyectar en el músculo, la posición de la
aguja en el músculo se confirma poniendo el músculo en toda su gama
de movimientos, y observando el movimiento resultante del extremo de
la aguja. La anestesia general, la anestesia local y la sedación se
usan de acuerdo con la edad del paciente, el número de puntos que
serán inyectados, y las necesidades particulares de cada paciente.
Puede ser necesaria más de una inyección y/o puntos de inyección
para alcanzar el resultado deseado. Además, algunas inyecciones,
dependiendo del músculo inyectado, pueden requerir el uso de agujas
finas, huecas y revestidas con teflón, guiadas por
electromiografía.
Tras la inyección, cabe destacar que no hay
efectos secundarios sistémicos ni locales y en ninguno de los
pacientes se ha visto que desarrollase hipotonicidad local
extensiva. La mayoría de los pacientes muestra una mejora en la
función tanto subjetivamente y, cuando se mide, también
objetivamente.
Un paciente de 70 años de edad, después de haber
sufrido una apoplejía o accidente cerebrovascular, fue inyectado con
50 a 300 unidades de toxina botulínica en los músculos principales
implicados en el cierre severo de la mano y el agarrotamiento de
muñeca y antebrazo o los músculos implicados en el cierre de las
piernas de tal modo que el paciente y su asistente tenían
dificultades con la higiene. El alivio de estos síntomas aparece en
7 a 21 días.
Claims (4)
1. Uso de una toxina botulínica para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor asociado
con un trastorno muscular, en el que el trastorno muscular es una
afección de la espasticidad secundaria a una apoplejía, a un
accidente cerebrovascular o a daño de la médula espinal.
2. Uso según la reivindicación 1 en el que el
medicamento es para administración por inyección intramuscular.
3. El uso según la reivindicación 1, en el que la
toxina botulínica se selecciona del grupo consistente en las toxinas
botulínicas tipo A, B, C, E, F y G.
4. Uso según cualquier de las reivindicaciones
precedentes en el que el medicamento es para administración a un
paciente humano.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US17399693A | 1993-12-28 | 1993-12-28 | |
US173996 | 1993-12-28 |
Publications (1)
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