JP2002104991A - 筋肉疾患に関連する痛みを処置するための医薬組成物 - Google Patents

筋肉疾患に関連する痛みを処置するための医薬組成物

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 筋肉疾患に関連する痛みを処置する。 【解決手段】 処置有効量のボツリヌス毒素を含有する
医薬組成物を投与する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ボツリヌス毒素に
よる、種々の疾病および症状の新規処置方法に関する。
とりわけ、本発明は、筋肉の活動または拘縮に関連する
疼痛の軽減に有用な方法を提供し、すなわち、筋肉の痙
縮、例えば側頭下顎関節疾患、下背部痛、筋膜痛、痙攣
およびジストニーに関連する疼痛、並びにスポーツ障
害、および関節炎の拘縮に関連する疼痛などの処置に有
利である。
【０００２】
【従来の技術】ボツリヌス毒素(とりわけ、Ａ型ボツリ
ヌス毒素)は、筋肉の痙縮を伴う多くの神経筋疾患およ
び症状、例えば斜視、眼瞼痙攣、痙性斜頸(頸部ジスト
ニー)、口下顎骨ジストニーおよび痙性音声障害(喉頭ジ
ストニー)の処置に用いられてきた。この毒素は、シナ
プス前コリン作動性神経末端に短時間で強力に結合し、
アセチルコリン放出頻度の低下によってアセチルコリン
のエキソサイトーシスを阻害する。その結果、痙縮した
筋肉の局所的麻痺、すなわち弛緩が起こる。
【０００３】神経筋疾患処置の一例は、ボロディック
(Ｂorodic)の米国特許第５０５３００５号に記載されて
いる。該特許には、若年の脊椎彎曲(すなわち、側彎)
を、アセチルコリン放出阻害剤、好ましくはボツリヌス
毒素Ａで処置することが提案されている。
【０００４】Ａ型ボツリヌス毒素による斜視の処置は、
エルストン，ジェイ・エス(Ｅlston，Ｊ．Ｓ.)らのブリ
ティッシュ・ジャーナル・オブ・オフサルモロジー(Ｂr
itish Ｊournal of Ｏphthalmology)、１９８５、６
９、７１８−７２４および８９１−８９６に記載されて
いる。Ａ型ボツリヌス毒素による眼瞼痙攣の処置は、ア
デニス，ジェイ・ピー(Ａdenis，Ｊ．Ｐ．)らのジュル
ナール・フランセ・ド・オフタルモロジー(Ｊ．Ｆr．Ｏ
phthalmol．)、１９９０、１３(５)、２５９−２６４に
記載されている。エルストン，ジェイ・エスのアイ(Ｅy
e)、１９９０、４(４):VIIには、斜視の処置が記載され
ている。痙性斜頸および口下顎骨ジストニーの処置は、
ジャンコビック(Ｊankovic)らのニューロロジー(Ｎeuro
logy)、１９８７、３７、６１６−６２３に記載されて
いる。
【０００５】痙性音声障害のＡ型ボツリヌス毒素による
処置は、ブリッツァー(Ｂlitzer)らのアナルス・オブ・
オトロジー，ライノロジー・アンド・ラリンゴロジー
(Ａnn．Ｏtol．Ｒhino．Ｌaryngol)、１９８５、９４、
５９１−５９４に記載されている。舌ジストニーのＡ型
ボツリヌス毒素による処置は、ブリン(Ｂrin)らのアド
ブ・ニューロル(Ａdv．Ｎeurol．)(１９８７)、５０、
５９９−６０８に記載されている。コーヘン(Ｃohen)ら
のニューロロジー(１９８７)、３７(補遺１)、１２３−
４には、Ａ型ボツリヌス毒素による書痙の処置が記載さ
れている。
【０００６】ボツリヌス毒素という用語は、嫌気性細菌
のボツリヌス菌が産生する毒素群を包括する総称的な名
称である。今日までに、免疫学的に異なる７種類の毒素
が見出されている。それらには、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、
ＦおよびＧの名称が与えられている。種々のボツリヌス
毒素の性質に関する更なる情報は、下記文献から得るこ
とができる：ジャンコビックおよびブリンのザ・ニュー
・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン(Ｔhe
Ｎew Ｅngland Ｊournal of Ｍedicine)、第１７
号、１９９０、１１８６−１１９４、並びにチャールズ
・エル・ハザウェイ(Ｃharles Ｌ．Ｈatheway)のボツ
リヌム・ニューロトキシン・アンド・テタナス・トキシ
ン(Ｂotulinum Ｎeurotoxin and Ｔetanus Ｔoxin)
[エル・エル・シンプソン(Ｌ．Ｌ．Ｓimpson)編、カル
フォルニア州サンディエゴのアカデミック・プレス社
(Ａcademic Ｐress Ｉnc．)、１９８９]の第１章。そ
れらの開示を引用により本明細書の一部とする。
【０００７】ボツリヌス毒素の神経毒成分は、分子量が
約１５０キロダルトンであり、約５０kＤの短いポリペ
プチド鎖(毒素の毒性、すなわち、アセチルコリン放出
頻度の低下による、アセチルコリンのエキソサイトーシ
スの阻害に関与すると考えられている)と、約１００kＤ
のより長いポリペプチド鎖(毒素がシナプス前膜に結合
するのに必要と考えられている)とから成ると考えられ
ている。
【０００８】この「短」鎖および「長」鎖は、単純なジスル
フィド架橋によって結合している。(注：ある血清型の
ボツリヌス毒素、例えばＥ型は、二重鎖に対して、一重
鎖のニックの無いタンパク質の形態で存在し得る。一重
鎖形態のものは、活性はより小さいが、プロテアーゼ
（例えばトリプシン）でニックを形成することにより、
対応する二重鎖に変換し得る。本発明の方法において
は、一重鎖および二重鎖のいずれも有用である。)
【０００９】概ね、ボツリヌス菌は、４つの生理学的分
類群(Ｉ、II、III、IV)が認識されている。血清学的に
特定の毒素を産生し得る菌が、複類の生理学的分類群に
属し得る。例えば、ＢおよびＦ型の毒素は、第Ｉ群また
は第II群の株が産生し得る。更に、ボツリヌス神経毒を
産生し得る他のクロストリジウム属の株[クロストリジ
ウム・バラティ(Ｃ．baratii)、Ｆ型；クロストリジウ
ム・ブチリカム（Ｃ．butyricum)、Ｅ型；クロストリジ
ウム・ノビイ(Ｃ．novyi)、Ｃ１またはＤ型]が特定され
ている。
【００１０】欧州特許明細書第０１２９４３４号には、
リシンおよび抗体の免疫毒素複合体(細胞表面親和性の
改善により、細胞毒性が高められていることによって特
徴付けられる)が開示されている。該特許の発明者ら
は、リシンの代わりにボツリヌス毒素を使用し得ると記
載している。
【００１１】ボツリヌス毒素は、既知の方法で、ボツリ
ヌス菌を発酵槽内で増殖させ、次いで発酵混合物を採
り、精製することによって、工業的に得ることができ
る。神経筋症状の処置に通例用いられるＡ型のボツリヌ
ス毒素は、現在複数の会社から市販されている。例え
ば、英国のポートン・プロダクツ社(Ｐorton Ｐroduct
s Ｌtd．)から商品名「ディスポート（ＤＹＳＰＯＲ
Ｔ）」として、およびカルフォルニア州アーヴィン(Ｉrv
ine)のアラーガン社(Ａllergan，Ｉnc．)から商品名「ボ
トックス(ＢＯＴＯＸ、商標)」として市販されている。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、種々
の型のボツリヌス毒素による神経筋疾患および症状の新
規処置方法を提供することである。本発明のもう一つの
目的は、種々の型のボツリヌス毒素で疼痛を軽減するこ
とである。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明は、疼痛（筋肉の
収縮に伴うもの）、分泌（過度の発汗、流涙および粘液
分泌を包含する）、並びに筋肉疾患および平滑筋疾患
（心臓血管細動脈、胃腸系、泌尿器、胆嚢および直腸の
括約筋の痙縮を包含するが、それに限定されない）を処
置するための医薬組成物を提供する。そのような医薬組
成物は、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧ型ボツリヌス
毒素から成る群から選択するボツリヌス毒素を処置有効
量で含有する。本発明において、処置する疾患もしくは
症状または投与部位は、コリン性のもの（cholinergic
controlled）またはコリン性の影響を受けたもの（chol
inergic influenced）であり得る。
【００１４】ボツリヌス毒素の各血清型は、特異的な抗
体を用い、免疫学的に異なるタンパク質として分類され
ている。例えば、ある抗体(抗毒素)が、Ａ型を認識(す
なわち、Ａ型の生物学的活性を中和)するならば、その
抗体はＢ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦまたはＧ型を認識しないであ
ろう。
【００１５】ボツリヌス毒素はいずれも、亜鉛エンドペ
プチダーゼであると考えられるが、ニューロン内での各
血清型(例えばＡおよびＥ型と、Ｂ型と)の作用機序は異
なると考えられる。更に、毒素に対する神経表面「レセ
プター」は、血清型によって異なると考えられる。
【００１６】神経伝達物質の放出を伴う器官系に関して
本発明に従ってボツリヌス毒素を使用する場合、Ａ、
Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧ型毒素を局所的注射によっ
て直接導入し得る。
【００１７】本発明に従って使用するボツリヌス毒素
は、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧ型のボツリヌス毒
素である。ボツリヌス菌の生理学的分類を、第Ｉ表に示
す。
【表１】
【００１８】前記毒素型は、ボツリヌス菌の適当な生理
学的分類群からの選択によって調製し得る。第Ｉ群の菌
は通例、タンパク質分解性とされ、Ａ、ＢおよびＦ型の
ボツリヌス毒素を産生する。第II群の菌は糖分解性で、
Ｂ、ＥおよびＦ型のボツリヌス毒素を産生する。第III
群の菌は、ＣおよびＤ型のボツリヌス毒素しか産生せ
ず、多量のプロピオン酸を産生する点で、第Ｉ群および
第II群の菌と区別される。第IV群の菌は、Ｇ型神経毒し
か産生しない。Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧ型のい
ずれのボツリヌス毒素の調製も、前掲のボツリヌム・ニ
ューロトキシン・アンド・テタナス・トキシンの第１
章、および／または該文献中に引用された文献に記載さ
れている。また、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧ型のボツ
リヌス毒素は、クロストリジウム属の種々の菌からも得
られる。
【００１９】現在、１４種のクロストリジウム属の菌
が、病原性とみなされている。病原性株の多くが、種々
の病理学的徴候および症状に関与する毒素を産生する。
ボツリヌス毒素を産生する菌は、ヒト(Ａ、Ｂ、Ｅおよ
びＦ型)および動物(ＣおよびＤ型)のボツリヌス中毒か
ら分離されている。それらは、より古い毒素に対して生
じた特異的な抗毒素(抗体)を用いて特徴付けられた。Ｇ
型毒素は、土壌中に見出され、毒素産生性は低い。Ｇ型
毒素は剖検片からも検出されているが、Ｇ型ボツリヌス
中毒がヒトに起こったという充分な証拠は無い。
【００２０】好ましくは、毒素を筋肉内注射によって、
痙縮筋のような局部の、好ましくは神経筋接合部の部分
に直接投与する。しかし、毒素を患部に直接投与し得る
他の投与方法(例えば、皮下注射)を、適宜採用し得る。
毒素は、発熱物質不含有の滅菌水溶液または分散液とし
て、および滅菌溶液または分散液に再構成するための滅
菌粉末として供し得る。
【００２１】要すれば、浸透圧調整剤、例えば塩化ナト
リウム、グリセロールおよび種々の糖を加え得る。安定
剤、例えばヒト血清アルブミンも加え得る。適当な薬学
的に許容し得る防腐剤、例えばパラベンで、製剤を防腐
し得るが、製剤は防腐剤不含有であることが好ましい。
【００２２】毒素を、単位用量形態に調剤することが好
ましい。例えば、毒素を、バイアル内の滅菌溶液とし
て、または適当な賦形剤(例えば注射用食塩水)で再構成
するための凍結乾燥粉末の入ったバイアルもしくはサシ
ェとして供し得る。
【００２３】一態様においては、ボツリヌス毒素を、食
塩および殺菌ヒト血清アルブミン(毒素を安定化し、非
特異的吸着による損失を最小限にする)を含有する溶液
に調剤する。この溶液を滅菌濾過(０．２μフィルター)
し、個々のバイアルに充填し、減圧乾燥により滅菌凍結
乾燥粉末とする。この粉末は、用時に防腐剤不含有滅菌
生理食塩液(塩化ナトリウム０．９％、注射用)を加える
ことによって再構成し得る。
【００２４】患者に投与する毒素の用量は、症状の重さ
(例えば処置を要する筋肉群の数)、患者の年齢および体
格、並びに毒素の効力によって異なる。毒素の効力は、
マウスに対するＬＤ５０値の倍数として表される。１単
位(Ｕ)の毒素は、体重約１７〜２２gのスイス−ウェブ
スター(Ｓwiss−Ｗebster)マウスの群の５０％を殺す量
（マウス１匹当たりの基準で）と当価であると定義され
る。
【００２５】ヒトの処置に使用する用量は、注射する筋
肉の量にほぼ比例する。通例、患者に投与する用量は、
患者１人当り１回の処置につき約０.０１〜１０００単
位、例えば約５００単位まで、好ましくは約８０〜４６
０単位であり得るが、場合によってはより少ない用量ま
たはより多い用量で（例えば、疼痛の軽減、およびコリ
ン性分泌の抑制のために、約５０単位まで）投与しても
よい。
【００２６】本発明の製剤の使用に関して当業者には明
らかなように、用量は変化し得る。ポートンから市販の
Ａ型ボツリヌス毒素であるディスポートは、１ngが４０
単位を含有する。アラーガン社から市販のＡ型ボツリヌ
ス毒素であるボトックスは、１ngが４単位を含有する。
ボツリヌス毒素の効力、および作用の持続性の故に、投
与は頻繁には行われないであろう。しかしながら結局
は、毒素の投与量も投与頻度も、処置に携わる医師の判
断で決められ、毒素による効果と安全性との問題に帰す
ることになるであろう。
【００２７】場合によっては、とりわけスポーツ障害
（例えば筋肉硬直）に伴う疼痛の軽減においては、作用
持続時間の短いＦ型ボツリヌス毒素が好ましい。本発明
を以下の実施例によって更に説明するが、実施例は本発
明を制限するものではない。
【００２８】
【実施例】各実施例において、ボツリヌス毒素を含有す
る滅菌溶液を、患者の適当な部位に注射する。患者に対
する総用量は、約０.０１〜４６０単位の範囲である。
筋肉群への注射の前に、該筋肉群の解剖学的考慮を充分
に行う。その目的は、神経筋接合部が最も集合している
部分がわかれば、そこに注射を行うということである。
筋肉をその動く範囲で動かしてみた時の針先の動きを観
察することによって、筋肉注射前に筋肉内での針の位置
を確認する。患者の年齢、注射部位の数、および患者に
より必要に応じて、全身麻酔、局所麻酔および鎮静を行
う。所望の結果を達成するために、１回以上および／ま
たは１箇所以上の注射が必要であり得る。また、注射す
る筋肉によっては、筋電図法により導いた、微細な中空
テフロン（登録商標）コーティング針を使用する必要が
あり得る。
【００２９】注射後、全身的または局所的副作用は無
く、どの患者にも大きな局所的緊張低下は見られないこ
とがわかる。大部分の患者において、主観的にも、客観
的に測定しても、機能の改善が見られる。
【００３０】実施例１ 晩発性ジスキネジーの処置におけるＢ〜Ｇ型ボツリヌス
毒素の使用 トラジン(Ｔhorazine)またはハルドール(Ｈaldol)のよ
うな抗精神病薬による処置の結果、晩発性ジスキニジー
に罹った４５歳の男性患者を、Ｂ型ボツリヌス毒素１５
０単位を顔面筋肉に直接注射することによって処置す
る。１〜３日後、晩発性ジスキネジーの症状、すなわち
口顔ジスキネジー、アテトーゼ、ジストニー、舞踏病、
チックおよび歪顔などが、顕著に軽減される。
【００３１】実施例１(a) 実施例１の方法に従って、晩発性ジスキネジーの患者
に、Ｃ型ボツリヌス毒素５０〜２００単位を注射する。
同様の結果を得る。実施例１(b) 実施例１の方法に従って、晩発性ジスキネジーの患者
に、Ｄ型ボツリヌス毒素５０〜２００単位を注射する。
同様の結果を得る。実施例１(c) 実施例１の方法に従って、晩発性ジスキネジーの患者
に、Ｅ型ボツリヌス毒素５０〜２００単位を注射する。
同様の結果を得る。実施例１(d) 実施例１の方法に従って、晩発性ジスキネジーの患者
に、Ｆ型ボツリヌス毒素５０〜２００単位を注射する。
同様の結果を得る。実施例１(e) 実施例１の方法に従って、晩発性ジスキネジーの患者
に、Ｇ型ボツリヌス毒素５０〜２００単位を注射する。
同様の結果を得る。
【００３２】実施例２ 痙性斜頸の処置におけるＢ〜Ｇ型ボツリヌス毒素の使用 痙性斜頸の(頸部筋組織に痙性または強直性の収縮が見
られ、頭部に異常な常同のずれがあり、顎は一方向に回
り、肩は頭の回る方に向かって上がっている)の４５歳
の男性患者を、Ｅ型ボツリヌス毒素１００〜１０００単
位の注射によって処置する。３〜７日後、症状は実質的
に軽減される。すなわち、患者は頭および肩を正常な位
置に保つことが可能となる。
【００３３】実施例２(a) 実施例２の方法に従って、痙性斜頸の患者に、Ｂ型ボツ
リヌス毒素１００〜１０００単位を注射する。同様の結
果を得る。実施例２(b) 実施例２の方法に従って、痙性斜頸の患者に、Ｃ型ボツ
リヌス毒素１００〜１０００単位を注射する。同様の結
果を得る。実施例２(c) 実施例２の方法に従って、痙性斜頸の患者に、Ｄ型ボツ
リヌス毒素１００〜１０００単位を注射する。同様の結
果を得る。実施例２(d) 実施例２の方法に従って、痙性斜頸の患者に、Ｅ型ボツ
リヌス毒素１００〜１０００単位を注射する。同様の結
果を得る。実施例２(e) 実施例２の方法に従って、痙性斜頸の患者に、Ｆ型ボツ
リヌス毒素１００〜１０００単位を注射する。同様の結
果を得る。実施例２(f) 実施例２の方法に従って、痙性斜頸の患者に、Ｇ型ボツ
リヌス毒素１００〜１０００単位を注射する。同様の結
果を得る。
【００３４】実施例３ 本態性振せんの処置におけるＢ〜Ｇ型ボツリヌス毒素の
使用 本態性振せん(頭および手の筋肉が周期的に振動する；
姿勢および動きの維持によって起こる)の４５歳の男性
患者を、Ｂ型ボツリヌス毒素５０〜１０００単位の注射
によって処置する。２〜８週間後、症状は実質的に軽減
される。すなわち、患者の頭または手が振動しなくな
る。
【００３５】実施例３(a) 実施例３の方法に従って、本態性振せんの患者に、Ｃ型
ボツリヌス毒素１００〜１０００単位を注射する。同様
の結果を得る。実施例３(b) 実施例３の方法に従って、本態性振せんの患者に、Ｄ型
ボツリヌス毒素１００〜１０００単位を注射する。同様
の結果を得る。実施例３(c) 実施例３の方法に従って、本態性振せんの患者に、Ｅ型
ボツリヌス毒素１００〜１０００単位を注射する。同様
の結果を得る。実施例３(d) 実施例３の方法に従って、本態性振せんの患者に、Ｆ型
ボツリヌス毒素１００〜１０００単位を注射する。同様
の結果を得る。実施例３(e) 実施例３の方法に従って、本態性振せんの患者に、Ｇ型
ボツリヌス毒素１００〜１０００単位を注射する。同様
の結果を得る。
【００３６】実施例４ 痙性音声障害の処置におけるＢ〜Ｇ型ボツリヌス毒素の
使用 声帯の痙縮の故に明瞭に話せない４５歳の男性患者を、
Ｂ型ボツリヌス毒素(８０〜５００単位の活性を有する)
を声帯に注射することによって処置する。３〜７日後、
患者は明瞭に話せるようになる。
【００３７】実施例４(a) 実施例４の方法に従って、痙性音声障害の患者にＣ型ボ
ツリヌス毒素８０〜５００単位を注射する。同様の結果
を得る。実施例４(b) 実施例４の方法に従って、痙性音声障害の患者にＤ型ボ
ツリヌス毒素８０〜５００単位を注射する。同様の結果
を得る。実施例４(c) 実施例４の方法に従って、痙性音声障害の患者にＥ型ボ
ツリヌス毒素８０〜５００単位を注射する。同様の結果
を得る。実施例４(d) 実施例４の方法に従って、痙性音声障害の患者にＦ型ボ
ツリヌス毒素８０〜５００単位を注射する。同様の結果
を得る。実施例４(e) 実施例４の方法に従って、痙性音声障害の患者にＧ型ボ
ツリヌス毒素８〜５００単位を注射する。同様の結果を
得る。
【００３８】実施例５ 過度の発汗、流涙もしくは粘液分泌、または他のコリン
性分泌の処置における、Ａ〜Ｇ型ボツリヌス毒素の使用 過度の一側性発汗の見られる６５歳の男性患者を、所望
の効果に応じて０．０１〜５０単位のボツリヌス毒素の
投与によって処置する。通例、用量が多いほど、効果が
大きく、持続する。最初は小用量で使用する。この処置
において、どの血清型の毒素も、単独で、または組み合
わせて使用し得る。投与は、医者の標的腺および分泌細
胞の解剖学および生理学的知識によって決定した、腺神
経叢、神経節、脊髄または中枢神経系に行う。更に、適
当な脊髄レベルまたは脳の部分にも、毒素を注射し得る
(ただし、この処置は、全身的衰弱を包含する多くの作
用をもたらし得る)。すなわち、腺(可能な場合)または
神経叢もしくは神経節が、選択標的である。患者の過度
の発汗、催涙(流涙)、粘液分泌または胃腸分泌は、コリ
ン作動性神経系によって正の影響を受ける。発汗および
催涙は、粘液または胃液分泌よりもコリン作動性の影響
が大きく、毒素処置に、より大きく応答し得る。しか
し、粘液および胃液分泌も、コリン作動性系に影響され
得る。毒素処置によって、約１〜７日で、発汗、流涙お
よび粘液分泌のすべての症状が軽減または解消し得る。
数週間ないし数箇月間、作用が持続し得る。
【００３９】実施例６ 平滑筋疾患、例えば心臓血管細動脈、胃腸系、泌尿器、
胆嚢、直腸などの括約筋の痙縮の処置における、Ａ〜Ｇ
型ボツリヌス毒素の使用 胃内容物排出を妨げる幽門弁の収縮が見られる３０〜４
０歳の男性を、ボツリヌス毒素１〜５０単位の投与によ
って処置する。投与は、幽門弁(胃内容物の腸への排出
を調節する)の２〜４分の１ずつに行う。内視鏡装置を
用いて、または手術中に、注射を行う。約１〜７日で、
正常な胃内容物排出が起こり、吐出が解消または顕著に
軽減する。
【００４０】実施例７ 側頭下顎関節疾患における筋肉痙縮の処置および筋肉痙
縮に伴う疼痛の抑制における、Ａ〜Ｇ型ボツリヌス毒素
の使用 ３５歳の女性を、ボツリヌス毒素総量０．１〜５０単位
の投与によって処置する。投与は、顎の閉鎖を調節する
筋肉に行う。過剰活動筋肉を、ＥＭＧ(筋電図描画法)に
よって特定し得る。約１〜３日で、筋肉痙縮に伴う疼痛
が軽減し、場合により顎クレンチングが軽減する。
【００４１】実施例８ スポーツ障害の二次的症状(筋肉硬直)における筋肉痙縮
の処置および筋肉痙縮に伴う疼痛の抑制における、Ａ〜
Ｇ型ボツリヌス毒素の使用 スポーツ障害後、大腿に重度の痙攣が見られる２０歳の
男性を、持続時間の短い毒素［低用量(０．１〜２５単
位)であり得る、好ましくはＦ型の毒素］を収縮(痙攣)
のある筋肉および隣接筋肉に投与することによって処置
する。１〜７日で、疼痛が軽減する。
【００４２】実施例９ 胃腸筋肉のような平滑筋の疾患における筋肉痙縮の処置
および筋肉痙縮に伴う疼痛の抑制における、Ａ〜Ｇ型ボ
ツリヌス毒素の使用 痙攣性大腸炎の３５歳の女性を、複数の部分に分けたボ
ツリヌス毒素１〜１００単位で処置する。浣腸(１〜５
単位)を、最低用量から始めて通常の浣腸量(滴定量)で
投与する。直腸もしくは下部結腸に注入するか、または
低用量浣腸を使用し得る。１〜１０日で痙攣結腸に伴う
痙攣および疼痛が軽減する。
【００４３】実施例１０ 発作、脳外傷または脊髄損傷の二次的痙攣症状における
筋肉痙縮の処置および筋肉痙縮に伴う疼痛の抑制におけ
る、Ａ〜Ｇ型ボツリヌス毒素の使用 発作または大脳血管障害後の７０歳の男性に、ボツリヌ
ス毒素５０〜３００単位を注射する。注射は、重度に閉
じた手、および曲がった手首および前腕に関与する主な
筋肉、または閉脚(患者および付添人にとって衛生面で
問題となる)に関与する筋肉に行う。７〜２１日で、そ
のような症状が軽減する。
【００４４】実施例１１ 嚥下障害の患者の処置におけるＡ〜Ｇ型ボツリヌス毒素
の使用 過度の咽喉筋肉痙縮による嚥下障害の患者の咽喉筋肉
に、ボツリヌス毒素約１〜３００単位を注射する。約７
〜２１日で、嚥下障害が軽減する。
【００４５】実施例１２ 緊張頭痛の患者の処置におけるＡ〜Ｇ型ボツリヌス毒素
の使用 過度の咽喉筋肉痙縮による緊張頭痛の患者の頭および上
部頸の筋肉に、ボツリヌス毒素約１〜３００単位を注射
する。約１〜７日で、緊張頭痛が軽減する。
【００４６】本発明を有効に適用する様式を説明する目
的で、種々の疾病、症状および疼痛を処置するためのボ
ツリヌス毒素の使用を以上説明したが、多くの変更が明
らかに可能であるので、本発明は上記態様に制限される
ものではなく、本発明は請求の範囲に包含されるいずれ
の変更をも含むと理解すべきである。すなわち、当業者
が行い得る変更はいずれも、請求の範囲に示される本発
明の範囲に包含されると理解すべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/06 Ａ６１Ｐ 17/02 17/02 19/02 19/02 21/02 21/02 25/14 25/14 Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者 マイケル・ダブリュ・グレイストン アメリカ合衆国92714カリフォルニア州ア ーヴィン、マンダリン12番 (72)発明者 スティーブン・アール・カールソン アメリカ合衆国92677カリフォルニア州ラ グナ・ニゲル、ハッピー・スパロー・レー ン29991番 (72)発明者 ジュディス・エム・レオン アメリカ合衆国92677カリフォルニア州ラ グナ・ニゲル、ランニング・ディアー・レ ーン29992番 Ｆターム(参考） 4C084 AA01 AA02 CA04 DA33 MA17 MA44 MA60 MA66 NA14 ZA292 ZA662 ZA752 ZA812 ZA94 4C087 AA01 AA02 BC68 CA08 MA60 MA66 ZA08 ZA94

Claims (38)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 筋肉疾患に関連する痛みを処置するため
    の医薬組成物であって、筋肉疾患に関連する痛みを軽減
    するために有効量のボツリヌス毒素を含有する医薬組成
    物。
  2. 【請求項２】 筋肉疾患は筋肉痙縮または痙攣状態であ
    る請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】 痙攣状態は卒中または脳血管症状に続発
    するものである請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】 痙攣状態は外傷性の脳損傷に続発するも
    のである請求項２に記載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】 痙攣状態は脊髄損傷に続発するものであ
    る請求項２に記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】 筋肉痙縮は顎関節疾患に関連するもので
    ある請求項２に記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 痛みは平滑筋疾患に関連するものである
    請求項１に記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】 平滑筋疾患は収縮幽門弁である請求項７
    に記載の医薬組成物。
  9. 【請求項９】 平滑筋疾患は痙攣性大腸炎である請求項
    ７に記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 平滑筋疾患は痙攣筋肉である請求項７
    に記載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 痙攣筋肉は胃腸系のものである請求項
    １０に記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 痙攣筋肉は結腸のものである請求項１
    ０に記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 痙攣筋肉は心血管細動脈の括約筋であ
    る請求項１０に記載の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 痙攣筋肉は胃腸系の括約筋である請求
    項１０に記載の医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 痙攣筋肉は泌尿器系の括約筋である請
    求項１０に記載の医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 痙攣筋肉は胆嚢の括約筋である請求項
    １０に記載の医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 痙攣筋肉は直腸の括約筋である請求項
    １０に記載の医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 痛みはスポーツ損傷に続発する状態の
    筋肉痙縮に関連するものである請求項２に記載の医薬組
    成物。
  19. 【請求項１９】 ボツリヌス毒素はＦ型ボツリヌス毒素
    を含んで成る請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 筋肉痙縮は患者の大腿部に起こり、そ
    の大腿部に投与する請求項１８に記載の医薬組成物。
  21. 【請求項２１】 痛みは関節炎における拘縮に関連する
    ものである請求項１に記載の医薬組成物。
  22. 【請求項２２】 痛みは腰痛である請求項１に記載の医
    薬組成物。
  23. 【請求項２３】 痛みは筋膜痛である請求項１に記載の
    医薬組成物。
  24. 【請求項２４】 痛みは痙攣に関連するものである請求
    項１に記載の医薬組成物。
  25. 【請求項２５】 ボツリヌス毒素約０．０１〜１０００
    単位の量で投与する請求項１に記載の医薬組成物。
  26. 【請求項２６】 ボツリヌス毒素約０．０１〜５００単
    位の量で投与する請求項２５に記載の医薬組成物。
  27. 【請求項２７】 ボツリヌス毒素約０．０１〜５０単位
    の量で投与する請求項２５に記載の医薬組成物。
  28. 【請求項２８】 筋肉内注射により投与する請求項１に
    記載の医薬組成物。
  29. 【請求項２９】 浣腸により投与する請求項１に記載の
    医薬組成物。
  30. 【請求項３０】 ボツリヌス毒素は、Ａ型、Ｂ型、Ｃ
    型、Ｄ型、Ｅ型、Ｆ型およびＧ型ボツリヌス毒素から成
    る群から選択する請求項１に記載の医薬組成物。
  31. 【請求項３１】 ボツリヌス毒素はＡ型ボツリヌス毒素
    である請求項１に記載の医薬組成物。
  32. 【請求項３２】 ヒトに投与する請求項１に記載の医薬
    組成物。
  33. 【請求項３３】 筋肉疾患は、コリン性の影響を受けた
    筋肉疾患である請求項１に記載の医薬組成物。
  34. 【請求項３４】 筋肉痙縮に関連する痛みを軽減するた
    めの医薬組成物であって、痙攣筋肉に関連する痛みを軽
    減するために処置有効量のＡ型ボツリヌス毒素を含有
    し、コリン性の影響を受けた痙攣筋肉に筋肉内注射する
    医薬組成物。
  35. 【請求項３５】 痙攣筋肉は胃腸管の外側の末梢骨格筋
    である請求項３４に記載の医薬組成物。
  36. 【請求項３６】 痙攣筋肉は平滑筋である請求項３４に
    記載の医薬組成物。
  37. 【請求項３７】 腰痛を処置するための医薬組成物であ
    って、腰痛を軽減するために処置有効量のＡ型ボツリヌ
    ス毒素を含有し、コリン性の影響を受けた筋肉に筋肉内
    注射する医薬組成物。
  38. 【請求項３８】 卒中後の痙攣痛を処置するための医薬
    組成物であって、卒中後の痙攣痛を軽減するために処置
    有効量のＡ型ボツリヌス毒素を含有し、コリン性の影響
    を受けた筋肉に筋肉内注射する医薬組成物。
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