ES2237033T3 - Toxinas botulinicas a o b para tratar dolor asociado con espasmos de los musculos lisos. - Google Patents
Toxinas botulinicas a o b para tratar dolor asociado con espasmos de los musculos lisos.Info
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Abstract
El uso de una toxina botulínica tipo A o tipo B para la fabricación de un medicamento para el alivio del dolor asociado con espasmos musculares en alteraciones del músculo liso. Es un objeto de la invención proporcionar nuevos tratamientos para las alteraciones y condiciones neuromusculares con la toxina botulínica tipo A y B. Es otro objeto de la presente invención aliviar el dolor con la toxina botulínica tipos A y B. La presente invención se refiere a alteraciones del músculo liso que incluye, pero no se limita a, espasmos en el esfínter de la arteriola cardiovascular, sistema gastrointestinal, urinario, vesícula biliar y recto. Específicamente, la presente invención se refiere al uso de la toxina botulínica tipo A y B para la fabricación de un medicamento como se establece en las reivindicaciones. Cada serotipo de toxina botulínica ha sido identificado como proteínas inmunológicamente diferentes a través del uso de anticuerpos específicos. Por ejemplo, si el anticuerpo (antitoxina) reconoce, esto es, neutraliza la actividad biológica de, por ejemplo, el tipo A, no reconocerá los tipos B, C, D, E, F o G. Aunque todas las toxinas botulínicas parecen ser zinc-endopeptidasas, el mecanismo de acción de los distintos serotipos, por ejemplo, A y E dentro de la neurona, parecen ser diferentes al del tipo B. Además, el ¿receptor¿ de la superficie neuronal para la toxina, parece ser diferente en cada serotipo. En el área de uso de las toxinas botulínicas de acuerdo con la presente invención, con respecto a los sistemas orgánicos que implican la liberación de neurotransmisor, se espera introducir las toxinas AH y BH directamente mediante inyección local.
Description
Toxinas botulínicas A o B para tratar dolor
asociado con espasmos de los músculos lisos.
La presente invención usa la toxina botulínica
tipo A o B para aliviar el dolor relacionado con alteraciones del
músculo liso.
Previamente, las toxinas botulínicas, en
particular la toxina botulínica tipo A, han sido utilizadas en el
tratamiento de varios trastornos neuromusculares y estados que
implican espasmos musculares; por ejemplo, estrabismo,
blefaroespasmos, tortícolis espasmódica (distonía cervical),
distonía oromandibular y disfonía espasmódica (distonía laríngea).
La toxina se une rápida y fuertemente a las terminales presinápticas
colinérgicas del nervio e inhibe la exocitosis de acetilcolina
mediante la disminución de la frecuencia de liberación de
acetilcolina. Esto da como resultado una parálisis local y por lo
tanto una relajación del músculo afectado por el espasmo.
Como ejemplo del tratamiento de trastornos
neuromusculares, véase la patente de EE.UU. Nº 5.053.005 de Borodic,
que sugiere el tratamiento de la curvatura de la columna vertebral
juvenil, es decir, escoliosis, con un inhibidor de la liberación de
acetilcolina, preferentemente la toxina botulínica A.
Para el tratamiento del estrabismo con toxina
botulínica tipo A, véase Elston, J S, et al British
Journal of Ophthalmology, 1985, 69,
718-724 y 891-896. Para el
tratamiento del Blefaroespasmo con toxina botulínica tipo A, véase
Adenis, J P, et al, J Fr Ophthalmol, 1990, 13 (5) en
las páginas 259-264. Para el tratamiento de la
bizquera, véase Elston, J S, Eye, 1990, 4(4): VII. Para el
tratamiento de la distonía tortícolis espasmódica y oromandibular,
véase Jankovic, et al, Neurology, 1987, 37,
616-623.
La disfonía espasmódica ha sido tratada con
toxina botulínica tipo A. Véase Blitzer et al, Ann. Otol.
Rhino. Laryngol, 1985, 94, 591-594. La distonía
lingual fue tratada con toxina botulínica tipo A de acuerdo con Brin
et al, Adv. Neurol. (1987) 50,
599-608. Finalmente, Cohen et al,
Neurology (1987) 37 (Suppl. 1), 123-4,
describen el tratamiento del calambre del escribiente con la toxina
botulínica tipo A.
La expresión toxina botulínica es una expresión
genérica que abarca las familias de las toxinas producida por la
bacteria anaeróbica Clostridium botulinum y, hasta la fecha,
7 neurotoxinas inmunológicamente distintas han sido identificadas.
Estas han recibido las denominaciones A, B, C, D, E, F y G. Para más
información referente a las propiedades de las distintas toxinas
botulínicas, se hace referencia al artículo de Jankovic y Brin,
The New England Journal of Medicine, Nº. 17, 1990, pp
1186-1194, y al estudio de revisión de Charles L.
Hatheway en el capítulo 1 del libro titulado Botulinum Neurotoxin
and Tetenus Toxin, L.L. Simpson, Ed., publicado por Academic
Press Inc. de San Diego, California 1989, las descripciones de los
cuales se incorporan aquí por la referencia.
El componente neurotóxico de la toxina botulínica
tiene un peso molecular de aproximadamente 150 kiloDaltons y se
piensa que comprende una corta cadena polipeptídica de alrededor de
50 kD que se considera responsable de las propiedades tóxicas de la
toxina, por ejemplo, al interferir en la exocitosis de la
acetilcolina, disminuyendo la frecuencia de liberación de
acetilcolina, y en una cadena polipeptídica más larga de cerca de
100 kD que se cree es necesaria para permitir la unión de la toxina
a la membrana presináptica.
Las cadenas "corta" y "larga" están
unidas entre sí por medio de puentes simples de disulfuro. (Cabe
destacar que ciertos serotipos de toxina botulínica, por ejemplo,
del tipo E, pueden existir en forma de proteína de una sola cadena y
sin cortes, en lugar de una doble cadena. La forma de una sola
cadena es menos activa, pero puede convertirse en la correspondiente
cadena doble mediante cortes con una proteasa, por ejemplo,
tripsina. Ambas, la cadena sencilla y la doble, son útiles en la
presente invención).
En general, se conocen cuatro grupos fisiológicos
de C. Botulinum (I, II, III, IV). Los organismos capaces de
producir una toxina serológicamente distinta pueden provenir de más
de un grupo fisiológico. Por ejemplo, las toxinas de tipo B y F
pueden ser producidas por cepas del Grupo I o II. Además, han sido
identificadas otras cadenas de especies de clostridial (C.
Baratii, tipo F; C. Butyricum, tipo E; C. Novyi,
tipo C_{1} o D) que pueden producir neurotoxinas
botulínicas.
Los conjugados con inmunotoxina de ricina y
anticuerpos, que se caracterizan por tener aumentada su
citotoxicidad mediante la mejora de la afinidad a la superficie
celular, están descritos en la memoria de Patente Europea 0129434.
Los inventores advierten que la toxina botulínica puede ser
utilizada en lugar de la ricina.
La toxina botulínica se obtiene comercialmente
mediante la creación y crecimiento de cultivos de C. Botulinum en un
fermentador y recogiendo y purificando más tarde la mezcla
fermentada de acuerdo con técnicas conocidas.
La toxina botulínica tipo A, el tipo de toxina
generalmente utilizado para tratar estados neuromusculares, está en
la actualidad comercialmente disponible en distintas compañías; por
ejemplo, en Porton Products Ltd. Reino Unido, bajo el nombre
comercial "DYSPORT", y en Allergan, Inc., Irvine, California,
bajo el nombre comercial BOTOX®.
Es un objeto de la invención proporcionar nuevos
tratamientos para las alteraciones y condiciones neuromusculares con
la toxina botulínica tipo A y B. Es otro objeto de la presente
invención aliviar el dolor con la toxina botulínica tipos A y B.
La presente invención se refiere a alteraciones
del músculo liso que incluye, pero no se limita a, espasmos en el
esfínter de la arteriola cardiovascular, sistema gastrointestinal,
urinario, vesícula biliar y recto. Específicamente, la presente
invención se refiere al uso de la toxina botulínica tipo A y B para
la fabricación de un medicamento como se establece en las
reivindicaciones.
Cada serotipo de toxina botulínica ha sido
identificado como proteínas inmunológicamente diferentes a través
del uso de anticuerpos específicos. Por ejemplo, si el anticuerpo
(antitoxina) reconoce, esto es, neutraliza la actividad biológica
de, por ejemplo, el tipo A, no reconocerá los tipos B, C, D, E, F o
G.
Aunque todas las toxinas botulínicas parecen ser
zinc-endopeptidasas, el mecanismo de acción de los
distintos serotipos, por ejemplo, A y E dentro de la neurona,
parecen ser diferentes al del tipo B. Además, el "receptor" de
la superficie neuronal para la toxina, parece ser diferente en cada
serotipo.
En el área de uso de las toxinas botulínicas de
acuerdo con la presente invención, con respecto a los sistemas
orgánicos que implican la liberación de neurotransmisor, se espera
introducir las toxinas A_{H} y B_{H} directamente mediante
inyección local.
Las toxinas botulínicas utilizadas de acuerdo
con la presente invención son las toxinas botulínicas tipo A y
B.
Los grupos fisiológicos de los tipos de
Clostridium botulinum aparecen en la lista de la Tabla I.
Estos tipos de toxinas pueden ser producidos por
selección del grupo fisiológico apropiado de organismos
Clostridium botulinum. Los organismos designados como Grupo
I, se denominan normalmente proteolíticos y producen toxinas
botulínicas de los tipos A, B, y F. Los organismos designados como
Grupo II son sacarolíticos y producen toxinas botulínicas de los
tipos B, E y F. Los organismos designados como Grupo III producen
sólo toxinas botulínicas de los tipos C y D, y se distinguen de los
organismos de los Grupos I y II por la producción de cantidades
significativas de ácido propiónico. Los organismos del Grupo IV sólo
producen neurotoxina tipo G. La producción de una cualquiera y de
todos los tipos de toxina botulínica A, B, C, D, E, F y G está
descrita en el Capítulo I de "Botulinum Neurotoxin and Tetanus
Toxin", citado anteriormente, y/o las referencias allí
citadas. Los tipos de toxina botulínica B, C, D, E, F y G también se
pueden obtener de varias especies de clostridia.
Actualmente, catorce especies de clostridia son
consideradas patógenas. La mayoría de las cepas patógenas producen
toxinas que son responsables de varios signos y síntomas
patológicos. Han sido aislados organismos que producen toxinas
botulínicas a partir de epidemias de botulismo en humanos (tipos A,
B, E y F) y en animales (tipos C y D). Sus identidades fueron
descritas a través del uso de antitoxinas (anticuerpos) específicas,
desarrolladas contra unas primeras toxinas.
Preferentemente, la toxina se administra por
medio de inyección intramuscular, directamente en una zona local tal
como el músculo espástico, preferentemente en la región de unión
neuromuscular, aunque puedan ser empleadas cuando se considere
apropiado, formas alternativas de administración (por ejemplo,
inyección subcutánea), que pueden transportar la toxina directamente
a la región afectada. La toxina puede ser presentada como una
solución o dispersión acuosa estéril apirética, y como polvo estéril
para reconstitución en una solución o dispersión estéril.
Si se desea, pueden ser añadidos agentes
ajustadores de la tonicidad tal como cloruro sódico, glicerol y
distintos azúcares. Pueden también ser incluidos estabilizadores
tales como albúmina sérica humana. La formulación se puede conservar
por medio de un conservante adecuado, farmacéuticamente conveniente,
tal como un parabeno, aunque es preferible que no tenga
conservantes.
Es preferible que la toxina se formule en una
única dosis; por ejemplo, se puede proporcionar en forma de una
solución estéril en un vial o como un vial o sobres que contengan
polvo liofilizado para reconstituir con un vehículo adecuado tal
como solución salina para inyección.
En una realización, la toxina botulínica se
formula en una solución que contiene albúmina sérica humana
pasteurizada y solución salina, que estabiliza la toxina y minimiza
las pérdidas mediante adsorciones no específicas. La solución se
filtra en condiciones estériles (filtro de 0,2 micrómetros), se
carga en viales individuales y se seca al vacío, para dar un polvo
liofilizado estéril. Para su uso, el polvo puede ser reconstituido
mediante la adición de suero salino normal estéril sin conservantes
(cloruro sódico al 0,9% para inyección).
La dosis de toxina administrada al paciente
dependerá de la gravedad de los estados; por ejemplo del número de
grupos de músculos que requieren tratamiento, de la edad y talla del
paciente y de la potencia de la toxina. La potencia de la toxina se
expresa como múltiplo del valor DL_{50} para el ratón,
definiéndose una unidad (U) de la toxina como la cantidad de toxina
equivalente que provoca la muerte al 50% de un grupo de 18 a 20
ratones Swiss-Webster hembras, que pesan
aproximadamente 20 gramos cada uno.
Las dosis utilizadas en aplicaciones terapéuticas
humanas son aproximadamente proporcionales a la masa del músculo que
se inyecta. Típicamente, la dosis administrada al paciente puede ser
desde alrededor de 0,01 hasta alrededorde 1.000 unidades; por
ejemplo, hasta alrededor de 500 unidades, y preferiblemente en un
intervalo desde alrededor de 80 hasta alrededor de 460 unidades por
paciente y por tratamiento, aunque dosis menores y mayores pueden
ser administradas en circunstancias apropiadas, tales como hasta 50
unidades para el alivio del dolor y el control de las secreciones
colinérgicas.
Conforme los médicos se familiaricen con el uso
de este producto, la dosis puede cambiarse. En la toxina botulínica
tipo A, disponible por Porton, DYSPORT, 1 nanogramo (ng) contiene 40
unidades. 1 ng de toxina botulínica tipo A, disponible por Allergan,
Inc., es decir, BOTOX®, contiene 4 unidades. La potencia de la
toxina botulínica y su largo tiempo de acción, hacen que las dosis
tiendan a ser administradas de forma poco frecuente. Finalmente, sin
embargo, tanto la cantidad de toxina administrada como la frecuencia
en su administración será responsabilidad del médico encargado del
tratamiento y estará de acuerdo con las cuestiones de seguridad y
los efectos producidos por la toxina.
El invento será ilustrado ahora con referencia a
los siguientes ejemplos no limitantes.
En el ejemplo, las zonas apropiadas de cada
paciente son inyectadas con una solución estéril que contiene la
confirmación de la toxina botulínica. Las dosis totales del paciente
varían desde alrededor de 0,01 unidades hasta 460 unidades. Antes de
inyectar en un grupo de músculos, se considera cuidadosamente la
anatomía del grupo de músculos, con el propósito de inyectar, si se
conoce, en la zona con la mayor concentración de uniones
neuromusculares. Antes de inyectar en el músculo, la posición de la
aguja en el músculo se confirma poniendo el músculo en toda su gama
de movimientos, y observando el movimiento resultante del extremo de
la aguja. La anestesia general, la anestesia local y la sedación se
usan de acuerdo con la edad del paciente, el número de puntos que
serán inyectados, y las necesidades particulares de cada paciente.
Puede ser necesaria más de una inyección y/o puntos de inyección
para alcanzar el resultado deseado. Además, algunas inyecciones,
dependiendo del músculo inyectado, pueden requerir el uso de agujas
finas, huecas y revestidas con teflón, guiadas por
electromiografía.
Tras la inyección, cabe destacar que no hay
efectos secundarios sistémicos ni locales y en ninguno de los
pacientes se ha visto que desarrollase hipotonicidad local
extensiva. La mayoría de los pacientes muestra una mejora en la
función tanto subjetivamente y, cuando se mide, también
objetivamente.
Un paciente varón, edad 30-40,
con la válvula pilórica contraída lo que previene el vaciamiento de
su estómago, es tratado mediante la administración de
1-50 unidades de toxina botulínica. La
administración se hace a la válvula pilórica (que controla el
vaciamiento del contenido del estómago en el intestino) dividida en
de 2 a 4 cuadrantes, las inyecciones fueron hechas con un aparato
endoscopio o durante operación. En alrededor de 1-7
días, ocurre el vaciamiento normal del estómago, la eliminación o la
reducción drástica de la regurgitación.
Una mujer, edad 35, con colitis espástica, es
tratada con 1-100 unidades de toxina botulínica
dividida en varias áreas, enema (1-5 unidades)
administrada en el volumen de enema estándar, la dosis de
valoración, comenzando con la dosis más baja. La inyección es al
recto o a la parte inferior del colon o puede emplearse un enema de
dosis baja. Los calambres y el dolor asociado con colon espástico se
alivian en 1-10 días
Claims (11)
1. El uso de una toxina botulínica tipo A o tipo
B para la fabricación de un medicamento para el alivio del dolor
asociado con espasmos musculares en alteraciones del músculo
liso.
2. El uso de una toxina botulínica tipo A para la
fabricación de un medicamento para el alivio del dolor asociado con
alteraciones del músculo liso.
3. El uso según la reivindicación 1, en donde la
toxina botulínica es toxina botulínica tipo A.
4. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde la alteración del músculo
liso se selecciona del grupo formado por espasmos en el esfínter de
la arteriola cardiovascular, el sistema gastrointestinal, el sistema
urinario, la vesícula biliar y el recto.
5. El uso según la reivindicación 2, en donde el
medicamento es para la administración a la válvula pilórica del
paciente en una cantidad entre alrededor de 1 y alrededor de 50
unidades.
6. El uso según la reivindicación 1, en donde la
toxina botulínica es toxina botulínica A y el medicamento es para el
alivio del dolor asociado con espasmos del músculo en alteraciones
del músculo liso para disminuir los espasmos.
7. El uso según la reivindicación 6, en donde el
medicamento es para la administración al colon descendente del
paciente en una cantidad entre alrededor de 0,01 y alrededor de 50
unidades.
8. El uso según la reivindicación 1, en donde el
medicamento es para el alivio de los calambres y el dolor asociado
con el colon espástico.
9. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde la toxina botulínica se
administra directamente a la región afectada.
10. El uso según la reivindicación 10, en donde
la toxina botulínica se administra por medio de inyección
intramuscular.
11. El uso según la reivindicación 10, en donde
la toxina botulínica se administra por inyección intramuscular en la
región de la unión neuromuscular.
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