DE69434511T2 - Botulinumtoxin zur Behandlung von Dystonie - Google Patents
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Description
- Gebiet der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung stellt Behandlungen für eine Dystonie unter Verwendung von Botulinustoxin Typ B bereit.
- Hintergrund der Erfindung
- Bisher wurden Botulinustoxine, insbesondere Botulinustoxin Typ A, für die Behandlung einer Anzahl von neuromuskulären Störungen und Zuständen, die muskuläre Spasmen mit sich bringen, verwendet; z.B., Strabimus, Blepharospasmus, spastischer Schiefhals (zervikale Dystonie), oromandibulare Dystonie und spasmische Dysphonie (laryngeale Dystonie). Das Toxin bindet schnell und stark an die präsynaptischen cholinergischen Nervenenden und inhibiert die Exocytose von Acetylcholin durch Erhöhen der Frequenz der Acetylcholin-Freisetzung. Dies führt zu lokaler Paralyse und daher Entspannung der Muskeln, die von Spasmen betroffen sind.
- Für ein Beispiel des Behandelns von neuromuskulären Störungen vgl. US-Patent Nr. 5 053 005 von Borodic, das Behandeln der Verbiegung der jugendlichen Wirbelsäule, d.h. Skoliose, mit einem Acetylcholin-Freisetzungsinhibitor, bevorzugt Botulinustoxin A, vorschlägt.
- Für die Behandlung von Strabismus mit Botulinustoxin Typ A, vgl. Elston, J. S. et al., British Journal of Ophthalmology, 1985, 69, 718–724 und 891–896. Für die Behandlung von Blepharospasmus mit Botulinustoxin Typ A, vgl. Adenis J. P. et al., J. Fr. Ophthalmol, 1990, 13 (5), auf Seiten 259–264. Für das Behandeln von Schielen, vgl. Elston, J. S., Eye, 1990, 4(4): VII. Für das Behandeln von spasmischer und oromandibularer Dystonie tortikollis, vgl. Jankovic et al., Neurology, 1987, 37, 616–623.
- Spasmische Dysphonie wurde mit Botulinustoxin Typ A behandelt. Vgl. Blitzer et al., Ann. Otol. Rhino. Laryngol, 1985, 94, 591–594. Linguale Dystonie wurde mit Botulinustoxin Typ A gemäß Brin et al., Adv. Neurol. (1987) 50, 599–608 behandelt. Cohen et al., Neurology (1987) 37 (Suppl. 1), 123–4, offenbart die Behandlung von Schreibkrämpfen mit Botulinustoxin Typ A.
- Der Begriff Botulinustoxin ist ein generischer Begriff, der die Familie von Toxinen, die durch das anaerobe Bakterium Chlostridium botulinum hergestellt werden, umfaßt und bisher wurden sieben immunologisch unterschiedliche Neurotoxine identifiziert. Diesen wurden die Bezeichnungen A, B, C, D, E, F und G gegeben. Für weitere Information bezüglich der Eigenschaften der verschiedenen Botulinustoxine wird auf den Artikel von Jankovic und Brin, The New England Journal of Medicine, Nr. 17, 1990, S. 1186–1194 und die Übersicht von Charles L. Hatheway in Kapitel 1 des Buches Botulinum Neurotoxin and Tetanus Toxin, L. L. Simpson, Hrsg., veröffentlicht von Academic Press Inc., San Diego, Kalifornien, 1989, verwiesen.
- Scrip (1992), Nr. 1711, S. 15; Scrip (1992), Nr. 1724, S. 29; Genesis Report (Feb 1993), Bd. 2, Nr. 2 und Athena Marketletter vom 5. Oktober 1992 betrachten die Verwendung eines Botulinumtoxin Typ B-Fragments zur Behandlung verschiedener Störungen, einschließlich spastischem Schiefhals.
- Der neurotoxische Bestandteil von Botulinustoxin hat ein Molekulargewicht von ungefähr 150 Kilodalton und von ihm wird angenommen, daß er eine kurze Polypeptid-Kette von ungefähr 50 kD umfaßt, von der angenommen wird, daß sie für die toxischen Eigenschaften des Toxins verantwortlich ist, d.h., durch Stören der Exocytose von Acetylcholin, durch Erniedrigen der Frequenz der Acetylcholin-Freisetzung, und einer größeren Polypeptid-Kette von ungefähr 100 kD, von der angenommen wird, daß sie notwendig ist, um das Toxin in die Lage zu versetzen, an die präsynaptische Membran zu binden.
- Die "kurze" und die "lange" Kette sind mittels einer einfachen Disulfid-Brücke verbunden. (Es wird festgestellt, daß bestimmte Serotypen der Botulinustoxine, z.B. Typ E, in Form eines einkettigen, ungekerbten Proteins im Gegensatz zu einer Doppelkette existieren können. Die Einzelkettenform ist weniger aktiv, aber sie kann durch Kerben mit einer Protease, z.B. Trypsin, in die entsprechende Doppelkette umgewandelt werden. Sowohl die Einzel- als auch die Doppelkette sind in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung nützlich.) Im allgemeinen sind vier physiologische Gruppen von C. botulinum bekannt (I, II, III, IV). Die Organismen, die in der Lage sind, ein serologisch unterschiedliches Toxin herzustellen, können aus mehr als einer physiologischen Gruppe stammen. Z.B. können Toxine des Typs B und F durch die Stämme der Gruppe I oder II hergestellt werden. Zusätzlich wurden andere Stämme von Clostridien-Spezies (C. baratii, Typ F; C. butyricum, Typ E; C. novyi, Typ C1 oder D) identifiziert, die Botulinustoxine herstellen können.
- Immunotoxin-Konjugate von Ricin und Antikörpern, die gekennzeichnet sind dadurch, daß sie durch Verbessern der Affinität zur Zelloberfläche verstärkte Cytotoxizität haben, sind in der europäischen Patentveröffentlichung 0 129 434 offenbart. Die Erfinder stellen fest, daß Botulinustoxine anstelle von Ricin verwendet werden können.
- Botulinustoxin wird kommerziell durch Herstellen und Wachsen lassen von Kulturen von C. botulinum in einem Fermenter und dann Ernten und Reinigen der fermentierten Mischung in Übereinstimmung mit bekannten Techniken erhalten.
- Botulinustoxin Typ A, der Toxin-Typ, der im allgemeinen zum Behandeln von neuromuskulären Zuständen verwendet wird, ist gegenwärtig kommerziell von verschiedenen Quellen erhältlich; z.B. von Porton Products Ltd. UK, unter dem Handelsnamen "DYSPORT", und von Allergan, Inc., Irvin, California, unter dem Markennamen BOTOX®.
- Die vorliegende Erfindung wird in den Ansprüchen dargestellt.
- Jeder Serotyp des Botulinustoxins wurde als immunologisch unterscheidbare Proteine durch die Verwendung von speziellen Antikörpern identifiziert. Z.B. wenn der Antikörper (das Antitoxin) z.B. Typ A erkennt, d.h. die biologische Aktivität neutralisiert, wird es die Typen B, C, D, E, F, oder G nicht erkennen.
- Während alle Botulinustoxine Zinkendopeptidasen zu sein scheinen, erscheint der Wirkmechanismus von verschiedenen Serotypen, z.B. A und E, innerhalb des Neuron anders als der des Typs B zu sein. Zusätzlich scheint der neuronale Oberflächen-"Rezeptor" für die Toxine für die Serotypen verschieden zu sein.
- In dem Bereich der Verwendung der Botulinustoxine gemäß der vorliegenden Erfindung im Hinblick auf Organsysteme, die die Freisetzung von Neurotransmittern involvieren, wird erwartet, daß die Toxine direkt durch lokale Injektionen eingeführt werden.
- Das Botulinustoxin, das erfindungsgemäß verwendet wird, ist Botulinustoxin Typ B.
- Die physiologischen Gruppen von Clostridium botulinum-Typen sind in Tabelle I aufgeführt.
- Diese Toxin-Typen können durch Auswahl der entsprechenden physiologischen Gruppe von Clostridium botulinum-Organismen hergestellt werden. Die als Gruppe I bezeichneten Organismen werden normalerweise als proteolytisch bezeichnet und stellen Botulinustoxine der Typen A, B und F her. Die als Gruppe II bezeichneten Organismen sind saccharolytisch und stellen Botulinustoxine der Typen B, E und F her. Die als Gruppe III bezeichneten Organismen stellen nur Botulinustoxine Typ C und D her und unterscheiden sich von Organismen der Gruppen I und II durch die Herstellung von signifikanten Mengen Propionsäure. Organismen der Gruppe IV stellen nur Neurotoxine des Typs G her. Die Herstellung von jedem und allen der Botulinustoxin-Typen A, B, C, D, E, F und G sind in Kapitel 1 des oben zitierten Botulinum Neurotoxin and Tetanus Toxin und/oder in dort zitierten Literaturstellen beschrieben. Botulinustoxine Typ B, C, D, E, F und G sind auch aus verschiedenen Spezien von Clostridien erhältlich.
- Derzeit werden 14 Spezien von Chlostridien als pathogen angesehen. Die meisten der pathogenen Stämme stellen Toxine her, die für die verschiedenen pathologischen Zeichen und Symptome verantwortlich sind. Organismen, die Botulinustoxine herstellen, wurden aus Botulinus-Ausbrüchen in Menschen (Typ A, B, E und F) und Tieren (Typ C und D) isoliert. Ihre Identität wurde durch die Verwendung von spezifischen Antitoxinen (Antikörpern) beschrieben, die gegen die früheren Toxine entwickelt wurden. Toxin des Typs G wurde im Boden gefunden und hat eine niedrige Toxigenizität. Es wurde jedoch aus Autopsieproben isoliert, aber bis jetzt gibt es keinen adequaten Beweis, daß Typ G-Botulismus in Menschen aufgetreten ist.
- Bevorzugt wird das Toxin mittels intramuskulärer Injektion direkt in einen lokalen Bereich, wie einen spastischen Muskel, bevorzugt in die Region der neuromuskulären Kontaktstellen, verabreicht, obwohl alternative Arten der Verabreichung (z.B. subkutane Injektion), die das Toxin direkt in die betroffene Region liefern können, wo angemessen eingesetzt werden können. Die Toxine können als sterile pyrogenfreie wäßrige Lösung oder Dispersion oder als ein steriles Pulver zur Wiederherstellung in eine sterile Lösung oder Dispersion vorgelegt werden.
- Wo gewünscht, können den Tonus einstellende Mittel wie Natriumchlorid, Glycerin und verschiedene Zucker zugegeben werden. Stabilisatoren, wie menschliches Serumalbumin, können ebenfalls beigefügt werden. Die Formulierung kann mittels eines geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Konservierungsmittels, wie Paraben, konserviert werden, obwohl sie bevorzugt unkonserviert ist.
- Es ist bevorzugt, daß das Toxin in Form einer Einheitsdosis formuliert ist; z.B. kann es als sterile Lösung in einer Ampulle oder als eine Ampulle oder ein Säckchen, enthaltend ein lyophilisiertes Pulver zum Wiederherstellen mit einem geeigneten Transportmittel, wie Salzlösung zur Injektion, bereitgestellt werden.
- In einer Ausführungsform ist das Botulinustoxin als eine Lösung enthaltend Salzlösung und pasteurisiertes menschliches Serumalbumin, das das Toxin stabilisiert und Verlust durch nicht-spezifische Absorption minimiert, formuliert. Die Lösung wird steril gefiltert (0,2 μm Filter), in individuelle Ampullen gefüllt und dann vakuumgetrocknet, um ein steriles lyphilisiertes Pulver zu ergeben. Zum Verwenden kann das Pulver durch die Zugabe von steriler unkonservierter normaler Salzlösung (Natriumchlorid 0,9% zur Injektion) wiederhergestellt werden.
- Die Dosis des an den Patienten verabreichten Toxins hängt von der Schwere des Zustands ab; z.B. der Anzahl an Muskelgruppen, die eine Behandlung benötigen, das Alter und die Größe des Patienten und die Wirksamkeit des Toxins. Die Wirksamkeit des Toxins wird als ein Vielfaches des LD50-Wertes für die Maus ausgedrückt, eine Einheit (U) des Toxins wird als die äquivalente Menge des Toxins, die 50% einer Gruppe von 18 bis 20 weiblichen Swiss-Webster-Mäusen, die jeweils 20 g wiegen, tötet, definiert.
- Die in menschlichen therapeutischen Anwendungen verwendete Dosis ist grob proportional zu der Masse der Muskeln, in die injiziert wird. Typischerweise kann die einem Patienten verabreichte Dosis von ungefähr 0,01 bis ungefähr 1000 Einheiten sein; z.B. bis zu ungefähr 500 Einheiten, und bevorzugt in dem Bereich von ungefähr 80 bis ungefähr 460 Einheiten pro Patient pro Behandlung, obwohl kleinere oder größere Dosen unter angemessen Umständen verabreicht werden können, wie bis zu ungefähr 50 Einheiten für die Verminderung von Schmerzen und zur Kontrolle der cholinergischen Sekretion.
- So wie die Ärzte mit der Verwendung dieses Produkts vertrauter werden, kann die Dosis verändert werden. Die Wirksamkeit des Botulinustoxins und seine lange Wirkdauer bedeuten, daß die Dosis dazu tendiert, auf einer seltenen Basis verabreicht zu werden. Letztlich sind jedoch sowohl die Menge des verabreichten Toxins als auch die Frequenz seiner Verabreichung in der Verantwortung des für die Behandlung verantwortlichen Arztes und werden in Übereinstimmung mit den Fragen der Sicherheit und der Wirkungen, die durch das Toxin geliefert werden, sein.
- Die Erfindung wird nun mit Bezug auf die folgenden Beispiele illustriert.
- In jedem der Beispiele wird eine sterile Lösung, von der bestätigt ist, daß sie Botulinustoxin enthält, in geeignete Bereiche jedes Patienten injiziert. Die Gesamtdosis pro Patient erstreckt sich von ungefähr 0,01 Einheiten bis 460 Einheiten. Vor der Injektion in eine Muskelgruppe wird die Anatomie der Muskelgruppe vorsichtig in Erwägung gezogen, wobei das Ziel ist, soweit bekannt in das Gebiet mit der höchsten Konzentration an neuromuskulären Kontaktstellen zu injizieren. Vor der Injektion in den Muskel wird die Position der Nadel in dem Muskel durch Bewegen des Muskels durch seinen Bewegungsbereich und Beobachten der resultierenden Bewegung des Nadelendes bestätigt. Allgemeine Anästhesie, Lokalanästhesie und Sedierung werden gemäß dem Alter des Patienten, der Anzahl der Gebiete, in die injiziert wird, und den besonderen Bedürfnissen des Patienten verwendet. Mehr als eine Injektion und/oder ein Injektionsgebiet kann notwendig sein, um das gewünschte Ergebnis zu erreichen. Einige Injektionen können abhängig von dem Muskel, in den injiziert wird, die Verwendung von feinen, hohlen, Teflon-beschichteten Nadeln, die durch Elektromyographie geführt werden, verlangen.
- Es wird festgestellt, daß es infolge der Injektion keine systemischen oder lokalen Nebenwirkungen gibt und daß bei keinem Patienten gefunden wird, daß er extensiven lokalen Tonusmangel entwickelt. Die Mehrheit der Patienten zeigt eine Verbesserung der Funktion sowohl subjektiv als auch wenn objektiv gemessen.
- Beispiel 1
- Verwendung von Botulinustoxin Typ B bei der Behandlung von tardiver Dyskinesie
- Ein männlicher Patient im Alter von 45, der an einer tardiven Dyskinesie litt, die sich aus einer Behandlung mit einem antipsychotischen Arzneimittel ergab, wie z.B. Thorazin oder Haldol, wird mit 150 Einheiten Botulinustoxin Typ B durch direkte Injektion eines solchen Toxins in die Gesichtsmuskeln behandelt. Nach 1–3 Tagen werden die Symptome der tardiven Dyskinesie, d.h. orofaziale Dyskinesie, Athetose, Dystonie, Chorea, Ticks und Gesichtsgrimassen usw. deutlich reduziert.
- Beispiel 2
- Verwendung von Botulinustoxin Typ B bei der Behandlung von spastischem Schiefhals
- Ein Patient, der an einem spastischen Schiefhals litt, manifestiert durch spastische oder tonische Kontraktionen der Nackenmuskulatur, was zu einer stereotypisierten abnormalen Abweichung des Kopfes führte, wobei das Kinn zu einer Seite hin rotiert war und die Schulter zu der Seite angehoben war, zu der der Kopf rotiert war, wird durch Injektion mit 100 bis 1.000 Einheiten Botulinustoxin Typ B behandelt. Nach 3–7 Tagen sind die Symptome deutlich abgeschwächt, d.h. der Patient ist dazu in der Lage, Kopf und Schulter in normaler Position zu halten.
- Beispiel 3
- Verwendung von Botulinustoxin bei der Behandlung von essentiellem Tremor
- Ein männlicher Patient im Alter von 45, der an essentiellem Tremor litt, der sich als rhythmische Oszillation des Kopfes oder der Handmuskeln manifestierte und durch Erhalt einer Haltung oder einer Bewegung provoziert wird, wird durch Injektion mit 50 bis 1.000 Einheiten Botulinustoxin Typ B behandelt. Nach 2–8 Wochen sind die Symptome deutlich abgeschwächt, d.h. Kopf oder Hand des Patienten beenden ihre Oszillation.
- Beispiel 4
- Verwendung von Botulinustoxin bei der Behandlung von spasmodischer Dysphonie
- Ein männlicher Patient im Alter von 45, der nicht dazu in der Lage war, deutlich zu sprechen, und zwar aufgrund eines Spasmus der Stimmbänder, wird durch Injektion mit Botulinustoxin Typ B mit einer Aktivität von 80 bis 500 Einheiten in die Stimmbänder behandelt. Nach 3–7 Tagen ist der Patient wieder dazu in der Lage deutlich zu sprechen.
Claims (6)
- Verwendung von Botulinumtoxin Typ B zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Dystonie, vorausgesetzt daß: i) das Medikament kein gefrorenes, getrocknetes Präparat ist, umfassend C. botulinum Typ B Neurotoxin assoziiert mit aus Botulinum stammenden, stabilisierenden Proteinen, um einen Komplex zu bilden, wobei der Komplex ein Molekulargewicht wie durch Gelfiltrationschromatografie bestimmt von zumindest 300 kD hat, in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten zur Aufrechterhaltung der Stabilität des Komplexes bei Konzentrationen von 104 Maus-LD50-Einheiten pro ml oder weniger, das, wenn es in wäßriger Lösung rekonstituiert wird, zumindest 75% seiner toxischen Aktivität behält, zur Behandlung von spastischem Schiefhals, spasmodischer Dysphonie, Blepharospasmus und regionalen Handdystonien; ii) das Medikament keine Kombination der Botulinumtoxin Typen A und B zur Behandlung von tardiver Dyskinesie, essentiellem Tremor, spasmodischer Dysphonie oder Blepharospasmus ist; und iii) das Medikament nicht zur Behandlung von tardiver Dyskinesie anschließend an eine Behandlung mit Botulinumtoxin Typ A oder von spastischem Schiefhals anschließend an eine Behandlung mit Botulinumtoxin Typ E ist.
- Verwendung gemäß Anspruch 1, worin die Dystonie tardive Dyskinesie ist.
- Verwendung gemäß Anspruch 1, worin die Dystonie spastischer Schiefhals ist.
- Verwendung gemäß Anspruch 1, worin die Dystonie essentieller Tremor ist.
- Verwendung gemäß Anspruch 1, worin die Dystonie spasmodische Dysphonie ist.
- Verwendung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, worin das Medikament zur Verabreichung durch intramuskuläre Injektion ist.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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