ES2207910T3 - Toxinas botulinicas para modular las secreciones controladas por el sistema colinergico. - Google Patents

Toxinas botulinicas para modular las secreciones controladas por el sistema colinergico.

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Abstract

El uso de una toxina botulínica para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una secreción con control colinérgico o con influencia colinérgica.

Description

Toxinas botulínicas para modular las secreciones controladas por el sistema colinérgico.
Campo de la invención
La invención proporciona el uso de la toxina botulínica para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de secreciones con control colinérgico, por ejemplo medicamentos para modular el lagrimeo o la secreción mucosa.
Antecedentes de la invención
Hasta ahora, las toxinas botulínicas, en particular la toxina botulínica tipo A, han sido utilizadas en el tratamiento de varios trastornos neuromusculares y estados que implican espasmos musculares; por ejemplo, estrabismo, blefaroespasmos, tortícolis espasmódica (distonía cervical), distonía oromandibular y disfonía espasmódica (distonía laríngea). La toxina se une rápida y fuertemente a las terminales presinápticas colinérgicas del nervio e inhibe la exocitosis de acetilcolina mediante la disminución de la frecuencia de liberación de acetilcolina. Esto da como resultado una parálisis local y por lo tanto una relajación del músculo afectado por el espasmo.
Kondo et at, en Specialia (1977) 751, reportan una modificación de la acción de la pentagastrina en la secreción de ácido por la toxina botulínica. Ray et al, en J. Biol. Chem. (1993) 11057, describen la inhibición de la liberación de ácido araquidónico asociada con la liberación de acetilcolina de células PC12 con toxina botulínica.
Como ejemplo del tratamiento de trastornos neuromusculares, véase la patente de EE.UU. Nº 5.053.005 de Borodic, que sugiere el tratamiento de la curvatura de la columna vertebral juvenil, es decir, escoliosis, con un inhibidor de la liberación de acetilcolina, preferentemente la toxina botulínica A.
Para el tratamiento del estrabismo con toxina botulínica tipo A, véase Elston, J S, et al British Journal of Ophthalmology, 1985, 69, 718-724 y 891-896. Para el tratamiento del blefaroespasmo con toxina botulínica tipo A, véase Adenis, J P, et al, J Fr Ophthalmol, 1990, 13 (5) en las páginas 259-264. Para el tratamiento de la bizquera, véase Elston, J S, Eye, 1990, 4(4): VII. Para el tratamiento de la distonía tortícolis espasmódica y oromandibular, véase Jankovic, et al, Neurology, 1987, 37, 616-623.
La disfonía espasmódica ha sido tratada con toxina botulínica tipo A. Véase Blitzer et al, Ann. Otol. Rhino. Laryngol, 1985, 94, 591-594. La distonía lingual fue tratada con toxina botulínica tipo A de acuerdo con Brin et al, Adv. Neurol. (1987) 50, 599-608. Finalmente, Cohen et al, Neurology (1987) 37 (Suppl. 1), 123-4, describen el tratamiento del calambre del escribiente con la toxina botulínica tipo A.
La expresión toxina botulínica es una expresión genérica que abarca las familias de las toxinas producida por la bacteria anaeróbica Clostridium botulinum y, hasta la fecha, 7 neurotoxinas inmunológicamente distintas han sido identificadas. Estas han recibido las denominaciones A, B, C, D, E, F y G. Para más información referente a las propiedades de las distintas toxinas botulínicas, se hace referencia al artículo de Jankovic y Brin, The New England Journal of Medicine, Nº. 17, 1990, pp 1186-1194, y al estudio de revisión de Charles L. Hatheway en el capítulo 1 del libro titulado Botulinum Neurotoxin and Tetenus Toxin, L.L. Simpson, Ed., publicado por Academic Press Inc. de San Diego, California 1989, las descripciones de los cuales se incorporan aquí por la referencia.
El componente neurotóxico de la toxina botulínica tiene un peso molecular de aproximadamente 150 kiloDaltons y se piensa que comprende una corta cadena polipeptídica de alrededor de 50 kD que se considera responsable de las propiedades tóxicas de la toxina, por ejemplo, al interferir en la exocitosis de la acetilcolina, disminuyendo la frecuencia de liberación de acetilcolina, y en una cadena polipeptídica más larga de cerca de 100 kD que se cree es necesaria para permitir la unión de la toxina a la membrana presináptica.
Las cadenas "corta" y "larga" están unidas entre sí por medio de puentes simples de disulfuro. (Cabe destacar que ciertos serotipos de toxina botulínica, por ejemplo, del tipo E, pueden existir en forma de proteína de una sola cadena y sin cortes, en lugar de una doble cadena. La forma de una sola cadena es menos activa, pero puede convertirse en la correspondiente cadena doble mediante cortes con una proteasa, por ejemplo, tripsina. Ambas, la cadena sencilla y la doble, son útiles en el método de la presente invención).
En general, se conocen cuatro grupos fisiológicos de C. Botulinum (I, II, III, IV). Los organismos capaces de producir una toxina serológicamente distinta pueden provenir de más de un grupo fisiológico. Por ejemplo, las toxinas de tipo B y F pueden ser producidas por cepas del Grupo I o II. Además, han sido identificadas otras cadenas de especies de clostridial (C. Baratii, tipo F; C. Butyricum, tipo E; C. Novyi, tipo C_{1} o D) que pueden producir neurotoxinas botulínicas.
Los conjugados con inmunotoxina de ricina y anticuerpos, que se caracterizan por tener aumentada su citotoxicidad mediante la mejora de la afinidad a la superficie celular, están descritas en la memoria de Patente Europea 0129434. Los inventores advierten que la toxina botulínica puede ser utilizada en lugar de la ricina.
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La toxina botulínica se obtiene comercialmente mediante la creación y crecimiento de cultivos de C. Botulinum en un fermentador y recogiendo y purificando más tarde la mezcla fermentada de acuerdo con técnicas conocidas.
La toxina botulínica tipo A, el tipo de toxina generalmente utilizado para tratar estados neuromusculares, está en la actualidad comercialmente disponible en distintas compañías; por ejemplo, en Porton Products Ltd. Reino Unido, bajo el nombre comercial "DYSPORT", y en Allergan, Inc., Irvine, California, bajo el nombre comercial BOTOX®.
Es un objeto de la invención proporcionar nuevos tratamientos de trastornos y enfermedades neuromusculares con diversos tipos de toxinas botulínicas. Es otro objeto de la presente invención aliviar el dolor con diversos tipos de toxinas botulínicas.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere al uso de la toxina botulínica para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de secreciones con control colinérgico, incluyendo el lagrimeo y la secreción mucosa. La toxina botulínica se selecciona del grupo que consiste en las toxinas botulínicas de tipos A, B, C, D, E, F y G.
Cada serotipo de toxina botulínica ha sido identificado como proteínas inmunológicamente diferentes a través del uso de anticuerpos específicos. Por ejemplo, si el anticuerpo (antitoxina) reconoce, esto es, neutraliza la actividad biológica de, por ejemplo, el tipo A, no reconocerá los tipos B, C, D, E, F o G.
Aunque todas las toxinas botulínicas parecen ser zinc-endopeptidasas, el mecanismo de acción de los distintos serotipos, por ejemplo, A y E dentro de la neurona, parecen ser diferentes al del tipo B. Además, el "receptor" de la superficie neuronal para la toxina, parece ser diferente en cada serotipo.
En el área de uso de las toxinas botulínicas de acuerdo con la presente invención, con respecto a los sistemas orgánicos que implican la liberación de neurotransmisor, se espera introducir las toxinas A, B, C, D, E, F y G directamente mediante inyección local.
Descripción detallada
Las toxinas botulínicas utilizadas de acuerdo con la presente invención son las toxinas botulínicas tipo A, B, C, D, E, F y G.
Los grupos fisiológicos de los tipos de Clostridium botulinum aparecen en la lista de la Tabla I.
TABLA I Grupos fisiológicos de Clostridium botulinum
Grupo Serotipo Bioquímica Digestión Fermentación Lipasa Fagos y Clostridium
de la láctea en glucosa plásmidos relacionados
toxina fenotípicamente
(no toxigénicas)
I A, B, F Proteolítica + + + + C. sporogenes
sacarolítica
II B, E, F No - + + +
proteolítica
sacarolítica
psicotrófica
III C. D No \pm + + + C. novyi
proteolítica
sacarolítica
IV G Proteolítica + - - - C. subterminale
no
sacarolítica
Estos tipos de toxinas pueden ser producidos por selección del grupo fisiológico apropiado de organismos Clostridium botulinum. Los organismos designados como Grupo I, hacen referencia normalmente a proteolíticos y producen toxinas botulínicas de los tipos A, B, y F. Los organismos designados como Grupo II son sacarolíticos y producen toxinas botulínicas de los tipos B, E y F. Los organismos designados como Grupo III producen sólo toxinas botulínicas de los tipos C y D, y se distinguen de los organismos de los Grupos I y II por la producción de cantidades significativas de ácido propiónico. Los organismos del Grupo IV sólo producen neurotoxina tipo G. La producción de una cualquiera y de todos los tipos de toxina botulínica A, B, C, D, E, F y G está descrita en el Capítulo I de "Botulinum Neurotoxin and Tetanus Toxin", citado anteriormente, y/o las referencias allí citadas. Los tipos de toxina botulínica B, C, D, E, F y G también se pueden obtener de varias especies de clostridia.
Actualmente, catorce especies de clostridia son consideradas patógenas. La mayoría de las cepas patógenas producen toxinas que son responsables de varios signos y síntomas patológicos. Han sido aislados organismos que producen toxinas botulínicas a partir de epidemias de botulismo en humanos (tipos A, B, E y F) y en animales (tipos C y D). Sus identidades fueron descritas a través del uso de antitoxinas (anticuerpos) específicas, desarrolladas contra unas primeras toxinas. La toxina tipo G fue encontrada en el suelo y tiene baja toxigenicidad. Sin embargo, aunque ha sido aislada de muestras de autopsia, todavía no se ha encontrado evidencia adecuada de que el botulismo tipo G se haya producido en seres humanos.
Preferentemente, la toxina ha de ser administrada en la región de unión neuromuscular, aunque puedan ser empleadas formas alternativas de administración (por ejemplo, inyección subcutánea) que pueden transportar la toxina directamente a la región afectada cuando se considere apropiado. La toxina puede ser presentada como una solución o dispersión acuosa estéril apirética, y como polvo estéril para reconstitución en una solución o dispersión estéril.
Si se desea, pueden ser añadidos agentes ajustadores de la tonicidad tal como cloruro sódico, glicerol y distintos azúcares. Pueden también ser incluidos estabilizadores tales como albúmina sérica humana. La formulación se puede conservar por medio de un conservante adecuado, farmacéuticamente conveniente, tal como un parabeno, aunque es preferible que no tenga conservantes.
Es preferible que la toxina se formule en una forma de dosificación unitaria; por ejemplo, se puede proporcionar en forma de una solución estéril en un vial o como un vial o sobres que contengan polvo liofilizado para reconstituir con un vehículo adecuado tal como solución salina para inyección.
En una realización, la toxina botulínica se formula en una solución que contiene albúmina sérica humana pasteurizada y solución salina, que estabiliza la toxina y minimiza las pérdidas mediante adsorciones no específicas. La solución se filtra en condiciones estériles (filtro de 0,2 micrómetros), se carga en viales individuales y se seca al vacío, para dar un polvo liofilizado estéril. Para su uso, el polvo puede ser reconstituido mediante la adición de suero salino normal estéril sin conservantes (cloruro sódico al 0,9% para inyección).
La dosis de toxina a ser administrada al paciente dependerá de la gravedad de los estados, de la edad y talla del paciente y de la potencia de la toxina. La potencia de la toxina se expresa como múltiplo del valor DL_{50} para el ratón, definiéndose una unidad (U) de la toxina como la cantidad de toxina equivalente que provoca la muerte al 50% de un grupo de 18 a 20 ratones Swiss-Webster hembras, que pesan aproximadamente 20 gramos cada uno.
Típicamente, la dosis a ser administrada al paciente puede ser desde 0,01 hasta 1.000 unidades; por ejemplo, hasta 500 unidades, y preferiblemente en un intervalo desde 80 hasta 460 unidades por paciente y por tratamiento, aunque dosis menores y mayores pueden ser administradas en circunstancias apropiadas, tales como hasta 50 unidades para el alivio del dolor y para controlar las secreciones colinérgicas.
Conforme los médicos se familiaricen con el uso de este producto, la dosis puede cambiarse. En la toxina botulínica tipo A, disponible por Porton, DYSPORT, 1 nanogramo (ng) contiene 40 unidades. 1 ng de toxina botulínica tipo A, disponible por Allergan, Inc., es decir, BOTOX®, contiene 4 unidades. La potencia de la toxina botulínica y su largo tiempo de acción, hacen que las dosis tiendan a ser administradas de forma poco frecuente. En última instancia, sin embargo, tanto la cantidad de toxina administrada como la frecuencia en su administración será responsabilidad del médico encargado del tratamiento y estará de acuerdo con las cuestiones de seguridad y los efectos producidos por la toxina.
El invento será ilustrado ahora con referencia al siguiente ejemplo no limitante.
En el ejemplo, las zonas apropiadas de cada paciente son inyectadas con una solución estéril que contiene la confirmación de la toxina botulínica. Las dosis totales del paciente varían desde aproximadamente 0,01 unidades hasta 460 unidades. La anestesia general, la anestesia local y la sedación se usan de acuerdo con la edad del paciente, el número de puntos que serán inyectados, y las necesidades particulares de cada paciente. Puede ser necesaria más de una inyección y/o puntos de inyección para alcanzar el resultado deseado.
Tras la inyección, cabe destacar que no hay efectos secundarios sistémicos ni locales y en ninguno de los pacientes se ha visto que desarrollase hipotonicidad local extensiva. La mayoría de los pacientes muestra una mejora en la función tanto subjetivamente y, cuando se mide, también objetivamente.
Ejemplo 1 Uso de las toxinas botulínicas de tipos A - G en el tratamiento de pacientes con transpiración, lagrimeo o secreción mucosa, u otras secreciones con control colinérgico, excesivas
Un hombre, de 65 años, con transpiración excesiva unilateral se trató mediante la administración de 0,01 a 50 unidades de toxina botulínica, dependiendo del grado del efecto deseado. Cuanto mayor sea la dosis, generalmente será mayor la extensión y duración del efecto. Inicialmente se usan pequeñas dosis. En esta indicación se puede utilizar una toxina de cualquier serotipo, sola o en combinación. La administración se realizará, o al plexo de nervios de la glándula, o al ganglio, o a la médula espinal o al sistema nervioso central, dependiendo del conocimiento del médico sobre la anatomía y fisiología de las glándulas a tratar y de las células secretoras. Además, el nivel apropiado de médula espinal o área del cerebro pueden ser inyectados con la toxina (aunque esto pudiera causar varios efecto, incluyendo debilidad general). De esta manera, la glándula (si es accesible) o el plexo de nervios, o el ganglio, serán los objetivos de la elección. El exceso de transpiración, lagrimeo, secreciones mucosas o gastrointestinales del paciente están positivamente influenciados por el sistema nervioso colinérgico. La transpiración y el lagrimeo están bajo un mayor control colinérgico que la secreción mucosa o gástrica, y responderían mejor al tratamiento con toxina. Sin embargo, las secreciones mucosas y gástricas podrían ser moduladas a través del sistema colinérgico. Todos los síntomas serían reducidos o eliminados con una terapia con toxina en 1-7 días. La duración sería de unas semanas a varios meses.

Claims (7)

1. El uso de una toxina botulínica para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una secreción con control colinérgico o con influencia colinérgica.
2. El uso de una toxina botulínica para la fabricación de un medicamento para la modulación del lagrimeo o de una secreción mucosa.
3. El uso de una toxina botulínica según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del lagrimeo.
4. El uso de una toxina botulínica según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para la fabricación de un medicamento para modular una secreción mucosa.
5. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la toxina botulínica ha de ser administrada directamente a un área afectada de un paciente.
6. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la toxina botulínica ha de ser administrada mediante administración local a una glándula.
7. El uso según la reivindicación 6, en el que la toxina botulínica de tipo A es para ser administrada a un paciente en una cantidad entre alrededor de 0,01 y alrededor de 50 unidades.
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