ES2329232T3 - Tratamiento de trastornos y afecciones neuromusculares con un serotipo botulinico diferente. - Google Patents
Tratamiento de trastornos y afecciones neuromusculares con un serotipo botulinico diferente. Download PDFInfo
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Abstract
El uso de la toxina botulínica de tipo B para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos neuromusculares en un paciente que ha sido tratado previamente con toxina botulínica de tipo A, en el que dicho trastorno neuromuscular está seleccionado entre estrabismo y otros trastornos de motilidad ocular, distonía y síntomas de la misma, espasmos, cefaleas tensionales, síndrome del elevador pélvico, espina bífida, distonía de Parkinson y de extremidades y tartamudeo.
Description
Tratamiento de trastornos y afecciones
neuromusculares con un serotipo botulínico diferente.
La presente invención proporciona procedimientos
novedosos para tratar enfermedades del sistema nervioso, por
ejemplo trastornos y afecciones neuromusculares, con toxinas
botulínicas. Además, la presente invención proporciona
procedimientos útiles en todos los sistemas tisulares y orgánicos
que implican la liberación de neurotransmisores, especialmente
acetilcolina. Estos sistemas de transmisión colinérgica incluyen las
uniones neuromusculares (músculos), los músculos lisos (intestino,
esfínteres, etc.) y las secreciones (salivación y moco).
En el tratamiento de un número de trastornos y
afecciones neuromusculares que involucran espasmos musculares -por
ejemplo, estrabismo, blefarospasmo, tortícolis espasmódica (distonía
cervical), distonía oromandibular y disfonía espasmódica (distonía
laríngea)- se viene usando una toxina bacteriana: la toxina
botulínica, en particular la toxina botulínica de tipo A. La toxina
se enlaza rápidamente y con firmeza a las terminaciones nerviosas
colinérgicas presinápticas e inhibe la exocitosis de la acetilcolina
disminuyendo la frecuencia de la liberación de acetilcolina. Esto
resulta en la parálisis local y, por ende, en la relajación del
músculo afligido por el espasmo.
Para un ejemplo de tratamiento de trastornos
neuromusculares, véase la patente U.S. Nº 5.053.005, otorgada a
Borodic, que sugiere tratar la curvatura de la espina juvenil, es
decir, la escoliosis, con un inhibidor de la liberación de
acetilcolina, preferentemente la toxina botulínica A.
Para el tratamiento del estrabismo con toxina
botulínica de tipo A, véase Elston, J. S., et al., British
Journal of Ophthalmology, 1985, 69, 718-724 y
891-896. Para el tratamiento del blefarospasmo con
toxina botulínica de tipo A, véase Adenis, J. P., et al.,
J. Fr. Ophthalmol., 1990, 13 (5) en las páginas
259-264. Para el tratamiento del bizqueo, véase
Elston, J. S., Eye, 1990, 4(4): VII. Para el
tratamiento de la tortícolis espasmódica y con distonía
oromandibular, véase Jankovic et al., Neurology, 1987,
37, 616-623.
La disfonía espasmódica ha sido tratada con
toxina botulínica de tipo A. Véase Blitzer et al., Ann.
Otol. Rhino. Laryngol, 1985, 94, 591-594. La
distonía lingual era tratada con toxina botulínica de tipo A según
Brin et al., Adv. Neurol. (1987) 50,
599-608. Por último, Cohen et al.,
Neurology (1987) 37 (Supl. 1), 123-4 revela
el tratamiento del calambre del escribiente con toxina botulínica de
tipo A.
La expresión toxina botulínica es una expresión
genérica que abarca la familia de toxinas producidas por la
bacteria anaeróbica Clostridium botulinum y, hasta la fecha,
han sido identificadas siete serotipos inmunológicos de
neurotoxinas diferenciados. Se les han dado las designaciones A, B,
C, D, E, F y G. Para información adicional en cuanto a las
propiedades de las diversas toxinas botulínicas, se hace referencia
al artículo de Jankovic y Brin, The New England Journal of
Medicine, Nº 17, 1990, pp. 1186-1194, y a la
reseña de Charles L. Hatheway en el Capítulo 1 del libro titulado
Botulinum Neurotoxin and Tetanus Toxin, L. L. Simpson, Ed.,
publicado por la Academic Press Inc. de San Diego, California,
1989, las revelaciones de la cual están incorporadas en el presente
documento por referencia.
El componente neurotóxico de la toxina
botulínica tiene un peso molecular de aproximadamente 150
kilodaltones y se cree que comprende una cadena corta de
polipéptidos de aproximadamente 50 kD, que se considera que es
responsable de las propiedades tóxicas de la toxina, concretamente
al interferir con la exocitosis de la acetilcolina disminuyendo la
frecuencia de la liberación de acetilcolina, y una cadena de
polipéptidos mayor de aproximadamente 100 kD, que se cree que es
necesaria para permitir a la toxina enlazarse con la membrana
presináptica. Las cadenas "corta" y "larga" están unidas
entre sí mediante un puente disulfuro simple. (Se hace notar que
cierto serotipo de toxina botulínica, concretamente el tipo E,
puede existir en la forma de una proteína de cadena única sin
muesca, en contraposición a una de cadena doble. La forma de cadena
única es menos activa, pero puede ser convertida a la
correspondiente cadena doble haciendo una muesca con una proteasa,
por ejemplo la tripsina. Tanto la cadena simple como la doble son
útiles en el procedimiento de la presente invención.)
Los conjugados de inmunotoxinas de ricino y
anticuerpos, que se caracterizan por tener una citotoxicidad
aumentada mediante la mejora de la afinidad a la superficie
celular, están descritos en la memoria de Patente Europea 0 129
434. Los inventores destacan que se puede utilizar toxina botulínica
en lugar de ricino.
La toxina botulínica se obtiene comercialmente
estableciendo y haciendo crecer cultivos de C. botulinum en
un fermentador y recogiendo y purificando luego la mezcla fermentada
de acuerdo con técnicas conocidas.
La toxina botulínica de tipo A, el tipo de
toxina generalmente utilizada para tratar afecciones
neuromusculares, está disponible comercialmente en la actualidad de
varias fuentes; por ejemplo, de Port Products Ltd. UK, bajo el
nombre comercial de "DYSPORT", y de Allergan, Inc., Irvine,
California, bajo el nombre comercial de BOTOX®.
Se ha encontrado, sin embargo, que algunos
pacientes experimentan una pérdida de respuesta clínica a las
inyecciones de toxina botulínica. Una explicación para esta acción
es que el paciente haya desarrollado anticuerpos neutralizantes o
una respuesta inmune a, por ejemplo, la toxina botulínica de tipo A.
Alternativamente, el tipo de respuesta inmune puede ser diferente
de solo los anticuerpos neutralizantes. Estas incluyen: (1) Reacción
alérgica en la que hay hinchazón local inmediata, enrojecimiento y
picor. Esto puede también estar asociado con síntomas generales de
tipo gripal. (2) Una hipersensibilidad de tipo retardado manifestada
como hinchazón y enrojecimiento en el emplazamiento de la inyección
48 a 72 horas después de la inyección. (3) O una respuesta semejante
a una enfermedad sérica en la que el paciente experimenta síntomas
de tipo gripal. Todas estas reacciones de base inmunológica al tipo
A imponen una terapia con serotipo alterno para mantener los
beneficios clínicos.
Una hipótesis adicional puede explicar la
pérdida de respuesta clínica a las inyecciones de toxina botulínica.
Esta no incluye interacción de otras medicaciones que puedan
interferir con la acción de la toxina botulínica (es decir, la
clase inhibidora de la enzima conversora de angiotensina de los
antihipertensivos y otros inhibidores de endopeptidasas,
aminopiridinas, inhibidores de esterasa de acetilcolina, etc.). Una
posible explicación para la pérdida de respuesta es una alteración
en el enlace neuronal de la toxina a la terminación nerviosa
colinérgica presináptica. Una alternación de gangliósidos podría
reducir la eficacia del enlace de la toxina y reducir así la
cantidad de toxina internalizada. Alternativamente, una inducción de
proteasas puede causar una degradación aumentada de la toxina bien
en el medio extracelular o dentro de la neurona. Por último, la
neurona puede cambiar la composición de aminoácidos de la proteína
diana para que la cadena ligera de la toxina reduzca o elimine su
efecto en el mecanismo exocitótico.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar tratamientos novedosos de trastornos y afecciones
neuromusculares con toxina botulínica de tipo A seguidos por
tratamientos de toxina botulínica de tipo B.
La presente invención versa acerca de un
medicamento para tratar un trastorno muscular seleccionado entre el
estrabismo y otros trastornos de motilidad ocular, por ejemplo el
estrabismo comitante y vertical, la parálisis recta lateral, el
nistagmo, la miopatía distiroidea, etc.; la distonía -por ejemplo
distonías focales como la tortícolis espasmódica, el calambre del
escribiente, el blefarospasmo, la distonía oromandibular- y los
síntomas de la misma, por ejemplo, el bruxismo, la enfermedad de
Wilson, la distonía tardía, la distonía laríngea, etc.; otras
distonías, por ejemplo el temblor, los tics, el mioclono
segmentario; los espasmos como la espasticidad debida a esclerosis
múltiple crónica, la espasticidad resultante en un control anormal
de la vejiga -por ejemplo en pacientes con lesión de la médula
espinal-, animosidad, espasmo de la espalda, calambre muscular del
cuádriceps, etc.; cefaleas tensionales; síndrome del elevador
pélvico; espina bífida; disquinesia tardía distonía de Parkinson y
de extremidades y tartamudeo, etc., en un paciente que haya sido
tratado previamente con toxina botulínica A. La invención usa toxina
botulínica de tipo B.
Las características físicas de los trastornos y
afecciones neuromusculares anteriormente enumerados son descritas
en Jankovic y Brin, citados más arriba, y en Quinn, Disorders of
movement, Academic Press, 1989, todos los cuales están
incorporados en el presente documento por referencia.
La presente invención proporciona además
composiciones de dicha toxina botulínica en un vehículo adecuado
para la inyección de dichas toxinas en la región apropiada del
paciente que haya de ser tratado. Las alteraciones del vehículo y
del excipiente pueden incluir materiales diseñados para retener la
toxina inyectada en el área local.
La presente invención versa acerca de
medicamentos para tratar trastornos y afecciones neuromusculares en
los que el paciente experimenta una pérdida de respuesta clínica a
un tratamiento inicial de toxina botulínica de tipo A.
Más específicamente, el uso conforme a la
presente invención incluye la administración al paciente de una
cantidad terapéuticamente efectiva de serotipo A de la toxina
botulínica hasta que el paciente experimente la pérdida de
respuesta clínica a la toxina botulínica de tipo A administrada y la
administración subsiguiente al paciente de toxina botulínica de
tipo B en cantidades terapéuticamente efectivas.
Más particularmente, el uso conforme a la
presente invención incluye un tratamiento inicial con toxina
botulínica de tipo A seguido de tratamiento con toxina botulínica
de tipo B.
Las toxinas botulínicas usadas conforme a la
presente invención son la toxina botulínica de serotipos B.
Cada serotipo de toxina botulínica ha sido
identificado como proteínas inmunológicamente diferentes mediante
el uso de anticuerpos específicos. Por ejemplo, si el anticuerpo
(antitoxina) reconoce, es decir, neutraliza la actividad biológica
de, por ejemplo, el tipo A, no reconocerá los tipos B, C, D, E, F o
G.
Aunque todas las toxinas botulínicas parecen ser
endopeptidasas de cinc, el mecanismo de acción de diferentes
serotipos, por ejemplo, los tipos A y E, dentro de la neurona parece
ser diferente al del tipo B. Además, el "receptor" neuronal de
superficie para la toxina parece ser diferente para los
serotipos.
Los grupos fisiológicos de tipos de
Clostridium botulinum están enumerados en la Tabla I.
\vskip1.000000\baselineskip
Estos tipos de toxinas pueden ser producidos por
selección a partir del grupo fisiológico apropiado de organismos de
Clostridium botulinum. Los organismos designados como Grupo I
son habitualmente mencionados como proteolíticos y producen toxinas
botulínicas de tipos A, B y F. Los organismos designados como Grupo
II son sacarolíticos y producen toxinas botulínicas de tipos B, E y
F. Los organismos designados como Grupo III producen únicamente
toxinas botulínicas de tipos C y D y se distinguen de los organismos
de los Grupos I y II por la producción de cantidades significativas
de ácido propiónico. Los organismos del Grupo IV solamente producen
neurotoxina de tipo G.
La producción de cualquiera y de la totalidad de
las toxinas botulínicas de los tipos A, B, C, D, E, F y G está
descrita en el Capítulo 1 de Botulinum Neurotoxin and Tetanus
Toxin, citado anteriormente, y/o en las referencias ahí
citadas. Las toxinas botulínicas de tipos B, C, D, E, F y G están
también disponibles a partir de diversas especies de clostridium.
Actualmente se consideran patógenas catorce especies de
clostridium.
La mayoría de las cepas patógenas producen
toxinas que son responsables de los diversos signos y síntomas
patológicos. Los organismos que producen toxinas botulínicas han
sido aislados a partir de brotes de botulismo en seres humanos
(tipos A, B, E y F) y en animales (tipos C y D). Sus identidades se
describieron mediante el uso de antitoxinas (anticuerpos)
específicas desarrolladas contra las toxinas anteriores. La toxina
tipo G se encontró en el suelo y tiene baja toxigenicidad. Sin
embargo, ha sido aislada a partir de muestras de autopsias, pero
hasta ahora no ha habido una evidencia adecuada de que el botulismo
de tipo G se haya dado en seres humanos.
En general, se reconocen cuatro grupos
fisiológicos de C. botulinum (I, II, III, IV). Los organismos
capaces de producir una toxina serológicamente diferenciada pueden
proceder de más de un grupo fisiológico. Por ejemplo, las toxinas
de Tipo B y F pueden ser producidas por cepas del Grupo I o II.
Además, se han identificado otras cepas de especies clostridiales
(C. baratii, de tipo F; C. butyricum, de tipo E; C.
novyi, de tipo C_{1} o D) que pueden producir neurotoxinas
botulínicas.
Preferentemente, la toxina es administrada por
medio de inyecciones intramusculares directamente en un músculo
espástico, en la región de la unión neuromuscular, si bien pueden
ser empleados donde sea apropiado tipos alternativos de
administración (por ejemplo, inyección subcutánea) que puedan
liberar la toxina directamente a la región muscular afectada. La
toxina puede presentarse como una solución o dispersión acuosa
estéril libre de pirógenos y como un polvo estéril para
reconstitución en una solución o dispersión estéril.
Cuando se desee, se pueden añadir agentes de
ajuste de la tonicidad tales como el cloruro sódico, el glicerol y
diversos azúcares. También pueden incluirse estabilizantes tales
como la albúmina sérica humana. La formulación puede ser conservada
por medio de un conservante adecuado farmacéuticamente aceptable,
como un parabeno, aunque preferentemente está sin conservar.
Se prefiere que la toxina esté formulada en
forma de dosificación unitaria; por ejemplo, puede proporcionarse
como una solución estéril en un vial o como un vial o un saquito que
contenga un polvo liofilizado para reconstituir un vehículo
adecuado, tal como agua para inyección.
En una realización, la toxina botulínica está
formulada en una solución que contiene suero salino y albúmina
sérica humana pasteurizada, lo que estabiliza la toxina y minimiza
la pérdida a través de absorción no específica. La solución se
esteriliza por filtración (filtro de 0,2 micrómetros), se rellena
dentro de viales individuales y luego se seca al vacío para dar un
polvo estéril liofilizado. En uso, el polvo puede ser reconstituido
mediante la adición de solución salina normal estéril sin conservar
(cloruro sódico al 0,9% para inyección).
La dosis de toxina administrada al paciente
dependerá de la severidad de la afección; por ejemplo, el número de
grupos musculares que requieran tratamiento, la edad y talla del
paciente y la potencia de la toxina. La potencia de la toxina se
expresa como un múltiplo del valor LD_{50} para el ratón,
definiéndose una unidad (U) de toxina como la cantidad equivalente
de toxina que mata el 50% de un grupo de 18 a 20 hembras de ratones
Swiss-Webster, que pesan 20 gramos cada una.
Las dosificaciones usadas en aplicaciones
terapéuticas humanas son aproximadamente proporcionales a la masa
del músculo que deba ser inyectado. Típicamente, la dosis
administrada al paciente puede ser de hasta alrededor de 1.000
unidades; por ejemplo, hasta alrededor de 500 unidades, y
preferiblemente en el intervalo de alrededor de 80 a alrededor de
460 unidades por paciente y por tratamiento, aunque pueden
administrarse dosis mayores o menores en circunstancias
apropiadas.
Conforme los médicos se familiaricen más con el
uso de este producto, la dosis puede cambiarse. La potencia de la
toxina botulínica y su acción de larga duración significan que las
dosis tenderán a administrarse de forma infrecuente.
En última instancia, sin embargo, tanto la
cantidad de toxina administrada como la frecuencia de su
administración estarán a la discreción del médico responsable del
tratamiento y estarán en proporción a cuestiones de seguridad y de
los efectos producidos por la toxina.
La invención se ilustrará ahora con referencia a
los siguientes ejemplos no limitantes.
En cada uno de los ejemplos, se inyectan los
músculos apropiados de cada paciente con soluciones estériles que
contienen las toxinas botulínicas. Las dosis totales del paciente
oscilan desde 80 U hasta 460 U. Antes de inyectar cualquier grupo
muscular, se da una cuidadosa consideración a la anatomía del grupo
muscular, siendo el objetivo inyectar el área con la mayor
concentración de uniones neuromusculares, si se conoce. Antes de
inyectar el músculo, se confirma la posición de la aguja en el
músculo poniendo el músculo a lo largo de su intervalo de
movimiento y observando el movimiento resultante del extremo de la
aguja. Se usan anestesia general, anestesia local y sedación según
la edad del paciente, el número de emplazamientos que deban ser
inyectados, y las necesidades particulares del paciente. Conforme a
la presente invención, son necesarias múltiples inyecciones para
lograr el resultado deseado, debido a la pérdida de respuesta
clínica experimentada por el paciente a un tratamiento inicial.
Además, algunas inyecciones, dependiendo del músculo que deba ser
inyectado, pueden requerir el uso de agujas finas huecas recubiertas
de teflón, guiadas por electromiografía.
Tras la inyección, se observa que no hay efectos
secundarios sistémicos ni locales y no se ha encontrado ninguno de
los pacientes que desarrolle hipotonicidad local extensa. La mayoría
de los pacientes muestra una mejoría en su función tanto subjetiva
como objetivamente cuando se ha medido.
Un paciente que sufre de disquinesia tardía como
resultado del tratamiento con un fármaco antipsicótico, tal como el
haloperidol, es tratado con una cantidad efectiva de toxina
botulínica de tipo A por inyección directa de tal toxina en los
músculos identificados por el médico. Tras dos a cuatro días, se
reducen apreciablemente los síntomas de la disquinesia tardía, es
decir, disquinesia orofacial, atetosis, distonía, corea, tics y
muecas faciales, etc. Con la administración continuada de la toxina
botulínica de tipo A, se nota una pérdida de respuesta clínica.
Después, se inyecta una cantidad efectiva de toxina botulínica de
tipo B y los síntomas de disquinesia tardía continúan reduciéndose
apreciablemente.
Claims (9)
1. El uso de la toxina botulínica de tipo B para
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos
neuromusculares en un paciente que ha sido tratado previamente con
toxina botulínica de tipo A, en el que dicho trastorno
neuromuscular está seleccionado entre estrabismo y otros trastornos
de motilidad ocular, distonía y síntomas de la misma, espasmos,
cefaleas tensionales, síndrome del elevador pélvico, espina bífida,
distonía de Parkinson y de extremidades y tartamudeo.
2. El uso conforme a la reivindicación 1, en el
que el trastorno neuromuscular es estrabismo o un trastorno de la
motilidad ocular seleccionado entre estrabismo comitante y
vertical, parálisis recta lateral, nistagmo y miopatía
distiroidea.
3. El uso conforme a la reivindicación 1, en el
que el trastorno neuromuscular es una distonía focal seleccionada
entre tortícolis espasmódica, calambre del escribiente,
blefarospasmo, distonía oromandibular, enfermedad de Wilson,
distonía tardía y distonía laríngea.
4. El uso conforme a la reivindicación 3, en el
que el trastorno neuromuscular es un síntoma de una distonía, tal
como el bruxismo.
5. El uso de la reivindicación 1, en el que el
trastorno neuromuscular es una distonía seleccionada entre temblor,
tics y mioclono segmentario.
6. El uso de la reivindicación 1, en el que el
trastorno neuromuscular está seleccionado entre una espasticidad
debida a esclerosis múltiple crónica, espasticidad resultante en un
control anormal de la vejiga, animosidad, espasmo de la espalda y
calambre muscular del cuádriceps.
7. El uso conforme a una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento se presenta
como una solución o una dispersión acuosa estéril sin pirógenos, o
como un polvo estéril para su reconstitución en una solución o una
dispersión estériles.
8. El uso conforme a una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento comprende
además albúmina sérica humana.
9. El uso conforme a una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento es adecuado
para la inyección intramuscular.
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