ES2335281T3 - Tratamiento de trastornos y afecciones neuromusculares con un serotipo botulinico diferente. - Google Patents
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Abstract
Uso del componente neurotóxico de la toxina botulínica de tipo B para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos neuromusculares, en el que el componente neurotóxico de la toxina botulínica de tipo B se administra a un paciente hasta que el paciente desarrolla anticuerpos neutralizadores, después de lo cual se administra una toxina botulínica de tipo A, C, D, E o F o el componente neurotóxico de dichos tipos de toxina botulínica.
Description
Tratamiento de trastornos y afecciones
neuromusculares con un serotipo botulínico diferente.
La presente invención proporciona el uso del
componente neurotóxico de la toxina botulínica de tipo B para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos
neuromusculares como se define en las reivindicaciones.
En el tratamiento de un número de trastornos y
afecciones neuromusculares que cursan con espasmos musculares -por
ejemplo, estrabismo, blefarospasmo, tortícolis espasmódica (distonía
cervical), distonía oromandibular y disfonía espasmódica (distonía
laríngea)- se viene usando una toxina bacteriana: la toxina
botulínica, en particular la toxina botulínica de tipo A. La toxina
se enlaza rápidamente y con firmeza a las terminaciones nerviosas
colinérgicas presinápticas e inhibe la exocitosis de la acetilcolina
disminuyendo la frecuencia de la liberación de acetilcolina. Esto
resulta en la parálisis local y, por ende, en la relajación del
músculo que padece el espasmo.
Para un ejemplo de tratamiento de trastornos
neuromusculares, véase la patente U.S. Nº 5.053.005, otorgada a
Borodic, que sugiere tratar la curvatura de la columna vertebral
juvenil, es decir, la escoliosis, con un inhibidor de la liberación
de acetilcolina, preferentemente la toxina botulínica A.
Para el tratamiento del estrabismo con toxina
botulínica de tipo A, véase Elston, J. S., et al., British
Journal of Ophthalmology, 1985, 69, 718-724 y
891-896. Para el tratamiento del blefarospasmo con
toxina botulínica de tipo A, véase Adenis, J. P., et al.,
J. Fr. Ophthalmol., 1990, 13 (5) en las páginas
259-264. Para el tratamiento del bizqueo, véase
Elston, J. S., Eye, 1990, 4(4): VII. Para el tratamiento de
la tortícolis espasmódica y con distonía oromandibular, véase
Jankovic et al., Neurology, 1987, 37,
616-623.
La disfonía espasmódica ha sido tratada con
toxina botulínica de tipo A. Véase Blitzer et al., Ann.
Otol. Rhino. Laryngol, 1985, 94, 591-594. La
distonía lingual era tratada con toxina botulínica de tipo A según
Brin et al., Adv. Neurol. (1987) 50,
599-608. Por último, Cohen et al.,
Neurology (1987) 37 (Supl. 1), 123-4 revela
el tratamiento del calambre del escribiente con toxina botulínica de
tipo A.
La expresión toxina botulínica es una expresión
genérica que abarca la familia de toxinas producidas por la
bacteria anaeróbica Clostridium botulinum y, hasta la fecha,
han sido identificadas siete serotipos inmunológicos de
neurotoxinas diferenciados. Se les han dado las designaciones A, B,
C, D, E, F y G. Para información adicional en cuanto a las
propiedades de las diversas toxinas botulínicas, se hace referencia
al artículo de Jankovic y Brin, The New England Journal of
Medicine, Nº 17, 1990, pp. 1186-1194, y a la
reseña de Charles L. Hatheway en el Capítulo 1 del libro titulado
Botulinum Neurotoxin and Tetanus Toxin, L. L. Simpson, Ed.,
publicado por la Academic Press Inc. de San Diego, California,
1989, cuyas revelaciones se incorporan al presente documento por
referencia.
El componente neurotóxico de la toxina
botulínica tiene un peso molecular de aproximadamente 150
kilodaltones y se cree que comprende una cadena corta de
polipéptidos de aproximadamente 50 kD, que se considera que es
responsable de las propiedades tóxicas de la toxina, concretamente
al interferir con la exocitosis de la acetilcolina disminuyendo la
frecuencia de la liberación de acetilcolina, y una cadena de
polipéptidos mayor de aproximadamente 100 kD, que se cree que es
necesaria para permitir a la toxina enlazarse con la membrana
presináptica. Las cadenas "corta" y "larga" están unidas
entre sí mediante un puente disulfuro simple. (Se hace notar que
cierto serotipo de toxina botulínica, concretamente el tipo E,
puede existir en la forma de una proteína monocatenaria sin cortes,
y no en forma bicatenaria. La forma monocatenaria es menos activa,
pero puede ser convertida a la correspondiente cadena doble
mediante escisión con una proteasa, por ejemplo la tripsina. Tanto
la cadena simple como la doble son útiles en el procedimiento de la
presente invención).
Los conjugados de inmunotoxinas de ricino y
anticuerpos, que se caracterizan por tener una citotoxicidad
aumentada mediante la mejora de la afinidad a la superficie
celular, están descritos en la memoria de Patente Europea 0 129
434. Los inventores destacan que se puede utilizar toxina botulínica
en lugar de ricino.
La toxina botulínica se obtiene comercialmente
estableciendo y cultivando C. botulinum en un fermentador y
recogiendo y purificando luego la mezcla fermentada de acuerdo con
técnicas conocidas.
La toxina botulínica de tipo A, el tipo de
toxina generalmente utilizada para tratar afecciones
neuromusculares, está disponible comercialmente en la actualidad de
varias fuentes; por ejemplo, de Port Products Ltd. UK, bajo el
nombre comercial de "DYSPORT", y de Allergan, Inc., Irvine,
California, bajo el nombre comercial de BOTOX®.
Se ha encontrado, sin embargo, que algunos
pacientes experimentan una pérdida de respuesta clínica a las
inyecciones de toxina botulínica. Una explicación para esta acción
es que el paciente haya desarrollado anticuerpos neutralizantes o
una respuesta inmunitaria a, por ejemplo, la toxina botulínica de
tipo A. Alternativamente, el tipo de respuesta inmunitaria puede
ser diferente de solo los anticuerpos neutralizantes. Estas
incluyen: (1) Reacción alérgica en la que hay hinchazón local
inmediata, enrojecimiento y picor. Esto puede también estar asociado
con síntomas generales de tipo gripal. (2) Una hipersensibilidad de
tipo retardado manifestada como hinchazón y enrojecimiento en la
zona de la inyección 48 a 72 horas después de la inyección. (3) O
una respuesta semejante a una enfermedad sérica en la que el
paciente experimenta síntomas de tipo gripal. Todas estas reacciones
de base inmunológica al tipo A imponen una terapia con serotipo
alterno para mantener los beneficios clínicos.
Una hipótesis adicional puede explicar la
pérdida de respuesta clínica a las inyecciones de toxina botulínica.
Esta no incluye interacción de otras medicaciones que puedan
interferir con la acción de la toxina botulínica (es decir, la
clase inhibidora de la enzima conversora de angiotensina de los
antihipertensores y otros inhibidores de endopeptidasas,
aminopiridinas, inhibidores de acetilcolina esterasas, etc.). Una
posible explicación para la pérdida de respuesta es una alteración
en el enlace neuronal de la toxina a la terminación nerviosa
colinérgica presináptica. Una alteración en los gangliósidos podría
reducir la eficacia del enlace de la toxina y reducir así la
cantidad de toxina internalizada. Alternativamente, una inducción de
proteasas puede causar una degradación aumentada de la toxina bien
en el medio extracelular o dentro de la neurona. Por último, la
neurona puede cambiar la composición de aminoácidos de la proteína
diana para que la cadena ligera de la toxina reduzca o elimine su
efecto en el mecanismo exocitótico.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar tratamientos novedosos de trastornos y afecciones
neuromusculares con toxina botulínica de tipo A seguidos por
tratamientos de toxina botulínica de los tipos B, C, D, E, F y
G.
La presente invención proporciona el componente
neurotóxico de la toxina botulínica de tipo B para usar como se
define en la reivindicación 1 para tratar un trastorno o afección
neuromuscular como por ejemplo el estrabismo y otros trastornos de
motilidad ocular, por ejemplo el estrabismo comitante y vertical, la
parálisis recta lateral, el nistagmo, la miopatía distiroidea,
etc.; la distonía -por ejemplo distonías focales como la tortícolis
espasmódica, el calambre del escribiente, el blefarospasmo, la
distonía oromandibular- y los síntomas de la misma, por ejemplo, el
bruxismo, la enfermedad de Wilson, la distonía tardía, la distonía
laríngea, etc.; otras distonías, por ejemplo el temblor, los tics,
el mioclono segmentario; los espasmos como la espasticidad debida a
esclerosis múltiple crónica, la espasticidad resultante en un
control anormal de la vejiga -por ejemplo en pacientes con lesión
de la médula espinal-, animosidad, espasmo de la espalda, calambre
muscular del cuádriceps, etc.; cefaleas tensionales; síndrome del
elevador pélvico; espina bífida; discinesia tardía distonía de
Parkinson y de extremidades (focal) y tartamudeo, etc., en un
paciente.
Las características físicas de los trastornos y
afecciones neuromusculares anteriormente enumerados son descritas
en Jankovic y Brin, citados más arriba, y en Quinn, Disorders of
movement, Academic Press, 1989, todos los cuales están
incorporados en el presente documento por referencia.
El componente neurotóxico puede proporcionarse
en forma de una composición de dicho componente en un vehículo
adecuado para la inyección de dicho componente en la región
apropiada del paciente que haya de ser tratado. Las alteraciones
del vehículo y del excipiente pueden incluir materiales diseñados
para retener la toxina inyectada en el área local.
La presente invención permite tratar trastornos
y afecciones neuromusculares en los que el paciente experimenta una
pérdida de respuesta clínica a un tratamiento inicial con un
componente neurotóxico de toxina botulínica.
El tratamiento inicial con el componente
neurotóxico de la toxina botulínica de tipo B seguido de otro
serotipo de toxina botulínica que se selecciona a partir del grupo
constituido por los tipos A, C, D, E, y F, o un componente
neurotóxico de las mismas.
Se administra una cantidad terapéuticamente
eficaz del componente neurotóxico de una toxina botulínica de tipo
B hasta que el paciente desarrolla anticuerpos neutralizadores y
después se administra otra toxina botulínica de un serotipo
diferente o un componente neurotóxico de la misma, administrándose
dicha otra toxina botulínica en una cantidad terapéuticamente
eficaz.
Las toxinas botulínicas o sus componentes
neurotóxicos que pueden usarse conforme a la presente invención son
las toxinas botulínicas de los serotipos A, B, C, D, E, F y G.
Cada serotipo de toxina botulínica ha sido
identificado como proteínas inmunológicamente diferentes mediante
el uso de anticuerpos específicos. Por ejemplo, si el anticuerpo
(antitoxina) reconoce, es decir, neutraliza la actividad biológica
de, por ejemplo, el tipo A, no reconocerá los tipos B, C, D, E, F o
G.
Aunque todas las toxinas botulínicas parecen ser
endopeptidasas de cinc, el mecanismo de acción de diferentes
serotipos, por ejemplo, los tipos A y E, dentro de la neurona parece
ser diferente al del tipo B. Además, el "receptor" neuronal de
superficie para la toxina parece ser diferente para los
serotipos.
Los grupos fisiológicos de tipos de
Clostridium botulinum están enumerados en la Tabla I.
Estos tipos de toxinas pueden ser producidos por
selección a partir del grupo fisiológico apropiado de organismos de
Clostridium botulinum. Los organismos designados como Grupo I
son habitualmente denominados proteolíticos y producen toxinas
botulínicas de tipos A, B y F. Los organismos denominados Grupo II
son sacarolíticos y producen toxinas botulínicas de tipos B, E y F.
Los organismos denominados Grupo III producen únicamente toxinas
botulínicas de tipos C y D y se distinguen de los organismos de los
Grupos I y II por la producción de cantidades significativas de
ácido propiónico. Los organismos del Grupo IV solamente producen
neurotoxina de tipo G.
La producción de cualquiera y de la totalidad de
las toxinas botulínicas de los tipos A, B, C, D, E, F y G está
descrita en el Capítulo 1 de Botulinum Neurotoxin and Tetanus
Toxin, citado anteriormente, y/o en las referencias ahí
citadas. Las toxinas botulínicas de tipos B, C, D, E, F y G están
también disponibles a partir de diversas especies de clostridium.
Actualmente se consideran patógenas catorce especies de
clostridium.
La mayoría de las cepas patógenas producen
toxinas que son responsables de los diversos signos y síntomas
patológicos. Los organismos que producen toxinas botulínicas han
sido aislados a partir de brotes de botulismo en seres humanos
(tipos A, B, E y F) y en animales (tipos C y D). Sus identidades se
describieron mediante el uso de antitoxinas (anticuerpos)
específicas desarrolladas contra las toxinas anteriores. La toxina
tipo G se encontró en el suelo y tiene baja toxigenicidad. Sin
embargo, ha sido aislada a partir de muestras de autopsias, pero
hasta ahora no ha habido indicios adecuados de que el botulismo de
tipo G se haya dado en seres humanos.
En general, se reconocen cuatro grupos
fisiológicos de C. botulinum (I, II, III, IV). Los organismos
capaces de producir una toxina serológicamente diferenciada pueden
proceder de más de un grupo fisiológico. Por ejemplo, las toxinas
de Tipo B y F pueden ser producidas por cepas del Grupo I o II.
Además, se han identificado otras cepas de especies clostridiales
(C. baratii, de tipo F; C. butyricum, de tipo E; C.
novyi, de tipo C1 o D) que pueden producir neurotoxinas
botulínicas.
Preferentemente, el componente neurotóxico o
toxina se administra por medio de inyecciones intramusculares
directamente en un músculo espástico, en la región de la unión
neuromuscular, si bien pueden ser empleados donde sea apropiado
tipos alternativos de administración (por ejemplo, inyección
subcutánea) que puedan liberar la toxina directamente a la región
muscular afectada. El componente puede presentarse como una solución
o dispersión acuosa estéril libre de pirógenos y como un polvo
estéril para reconstitución en una solución o dispersión
estéril.
Cuando se desee, se pueden añadir agentes de
ajuste de la tonicidad tales como el cloruro sódico, el glicerol y
diversos azúcares. También pueden incluirse estabilizantes tales
como la albúmina sérica humana. La formulación puede ser conservada
por medio de un conservante adecuado farmacéuticamente aceptable,
como un parabeno, aunque preferentemente no tiene conservantes.
Se prefiere que el componente neurotóxico o
toxina esté formulado en forma monodosis; por ejemplo, puede
proporcionarse como una solución estéril en un vial o como un vial
o un saquito que contenga un polvo liofilizado para reconstituir
con un vehículo adecuado, tal como agua inyectable.
En una realización, el componente neurotóxico o
toxina botulínica está formulado en una solución que contiene suero
salino y albúmina sérica humana pasteurizada, lo que estabiliza la
toxina y minimiza la pérdida a través de absorción no específica.
La solución se esteriliza por filtración (filtro de 0,2
micrómetros), se rellena dentro de viales individuales y luego se
seca al vacío para dar un polvo estéril liofilizado. Para su uso,
el polvo puede ser reconstituido mediante la adición de solución
salina normal estéril sin conservantes (cloruro sódico al 0,9%
inyectable).
La dosis de componente neurotóxico o toxina
administrada al paciente dependerá de la gravedad de la afección;
por ejemplo, el número de grupos musculares que requieran
tratamiento, la edad y talla del paciente y la potencia del
componente. La potencia del componente se expresa como un múltiplo
del valor DL_{50} para el ratón, definiéndose una unidad (U) de
toxina como la cantidad equivalente de componente que mata el 50% de
un grupo de 18 a 20 hembras de ratones
Swiss-Webster, que pesan 20 gramos cada una.
Las dosificaciones usadas en aplicaciones
terapéuticas humanas son aproximadamente proporcionales a la masa
del músculo que deba ser inyectado. Típicamente, la dosis
administrada al paciente puede ser de hasta alrededor de 1.000
unidades; por ejemplo, hasta alrededor de 500 unidades, y
preferiblemente en el intervalo de alrededor de 80 a alrededor de
460 unidades por paciente y por tratamiento, aunque pueden
administrarse dosis mayores o menores en circunstancias
apropiadas.
Conforme los médicos se familiaricen más con el
uso de este producto, la dosis puede cambiarse. En la toxina
botulínica de tipo A, de Porton, DYSPORT, 1 nanogramo (ng) contiene
40 U. En la toxina botulínica de tipo A de Allerge, Inc., es decir,
BOTOX®, 1 ng contiene 4 U. La potencia de la toxina botulínica y su
acción de larga duración significan que las dosis tenderán a
administrarse de forma infrecuente.
En última instancia, sin embargo, tanto la
cantidad de componente neurotóxico administrada como la frecuencia
de su administración quedarán a juicio del médico responsable del
tratamiento y se ponderarán cuestiones de seguridad y de los
efectos producidos por el componente.
En cada uno de los ejemplos, se inyectan los
músculos apropiados de cada paciente con soluciones estériles que
contienen las toxinas botulínicas. Las dosis totales del paciente
oscilan desde 80 U hasta 460 U. Antes de inyectar cualquier grupo
muscular, se da una cuidadosa consideración a la anatomía del grupo
muscular, siendo el objetivo inyectar el área con la mayor
concentración de uniones neuromusculares, si se conoce. Antes de
inyectar el músculo, se confirma la posición de la aguja en el
músculo moviendo el músculo por todo su recorrido y observando el
movimiento resultante del extremo de la aguja. Se usan anestesia
general, anestesia local y sedación según la edad del paciente, el
número de zonas que deban ser inyectadas, y las necesidades
particulares del paciente. Conforme a la presente invención, son
necesarias múltiples inyecciones para lograr el resultado deseado,
debido a la pérdida de respuesta clínica experimentada por el
paciente a un tratamiento inicial. Además, algunas inyecciones,
dependiendo del músculo que deba ser inyectado, pueden requerir el
uso de agujas finas huecas recubiertas de teflón, guiadas por
electromiografía.
Tras la inyección, se observa que no hay efectos
secundarios sistémicos ni locales y no se ha encontrado ninguno de
los pacientes que desarrolle hipotonicidad local extensa. La mayoría
de los pacientes muestra una mejoría en su función tanto
subjetivamente como cuando se ha medido objetivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1
(Referencia)
Un paciente que sufre de discinesia tardía como
resultado del tratamiento con un fármaco antipsicótico, tal como el
haloperidol, es tratado con una cantidad eficaz de toxina botulínica
de tipo A por inyección directa de tal toxina en los músculos
identificados por el médico. Tras dos a cuatro días, se reducen
apreciablemente los síntomas de la discinesia tardía, es decir,
discinesia orofacial, atetosis, distonía, corea, tics y muecas
faciales, etc. Con la administración continuada de la toxina
botulínica de tipo A, se nota una pérdida de respuesta clínica.
Después, se inyecta una cantidad eficaz de toxina botulínica de
tipo B y los síntomas de discinesia tardía continúan reduciéndose
apreciable-
mente.
mente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 (a)
(Referencia)
Se repite el procedimiento del Ejemplo 1, salvo
que se inyecta al paciente que padece discinesia tardía una
cantidad eficaz de toxina botulínica de tipo A, y después una
cantidad eficaz de toxina botulínica de tipo C. Se obtienen
resultados similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 (b)
(Referencia)
Se repite el procedimiento del Ejemplo 1, salvo
que se inyecta al paciente que padece discinesia tardía una
cantidad eficaz de toxina botulínica de tipo A, y después una
cantidad eficaz de toxina botulínica de tipo D. Se obtienen
resultados similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 (c)
(Referencia)
Se repite el procedimiento del Ejemplo 1, salvo
que se inyecta al paciente que padece discinesia tardía una
cantidad eficaz de toxina botulínica de tipo A, y después una
cantidad eficaz de toxina botulínica de tipo E. Se obtienen
resultados similares.
\newpage
Ejemplo 1 (d)
(Referencia)
Se repite el procedimiento del Ejemplo 1, salvo
que se inyecta al paciente que padece discinesia tardía una
cantidad eficaz de toxina botulínica de tipo A, y después una
cantidad eficaz de toxina botulínica de tipo F. Se obtienen
resultados similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 (Referencia)
Un varón, que padece tortícolis espasmódica, con
signos de contracciones espasmódicas o tónicas de la musculatura
del cuello, que produce desviaciones anormales de la cabeza, donde
la barbilla rota hacia un lado, y el hombro se eleva hacia el lado
que rota la cabeza, se trata mediante inyección con hasta
aproximadamente 300 unidades, o más de toxina botulínica de tipo E,
(que tiene una actividad de uno a cuatro días) en los músculos del
cuello distónicos. Después de que los síntomas hayan remitido
considerablemente y el paciente puede mantener su cabeza y cuello
en posición normal, el paciente desarrolla anticuerpos. Después se
inyecta al paciente toxina botulínica de tipo B y los síntomas
vuelven a remitir considerablemente.
Claims (4)
1. Uso del componente neurotóxico de la toxina
botulínica de tipo B para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de trastornos neuromusculares, en el que el componente
neurotóxico de la toxina botulínica de tipo B se administra a un
paciente hasta que el paciente desarrolla anticuerpos
neutralizadores, después de lo cual se administra una toxina
botulínica de tipo A, C, D, E o F o el componente neurotóxico de
dichos tipos de toxina botulínica.
2. El uso conforme a la reivindicación 1, en el
que el componente neurotóxico tiene un peso molecular de 150
kilodaltons.
3. El uso conforme a la reivindicación 1 o a la
reivindicación 2, en el que el trastorno neuromuscular es
estrabismo, distonía, espasmos, afecciones espásticas, cefalea
tensional, síndrome del elevador pélvico, espina bífida, discinesia
tardía, enfermedad de Parkinson, distonía de las extremidades o
tartamudeo.
4. Uso conforme a una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento se formula
para su administración.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7504893A | 1993-06-10 | 1993-06-10 | |
| US75048 | 1993-06-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2335281T3 true ES2335281T3 (es) | 2010-03-24 |
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ID=22123211
Family Applications (5)
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