DE69434610T2 - Verwendung der neurotoxischen Komponente des Botulinum Toxins zur Behandlung von Muskelspasmen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung stellt eine neue Verwendung für die neurotoxische Komponente von Botulinumtoxinen bereit.
  • Bisher wurden Botulinumtoxine, insbesondere Botulinumtoxin Typ A, für die Behandlung einer Anzahl von neuromuskulären Störungen und Zuständen, die muskuläre Spasmen involvieren, verwendet; z. B., Strabimus, Blepharospasmus, spastischer Schiefhals (zervikale Dystonie), oromandibulare Dystonie und spastische Dysphonie (laryngeale Dystonie). Das Toxin bindet schnell und stark an die präsynaptischen cholinergischen Nervenenden und inhibiert die Exocytose von Acetylcholin durch Erhöhen der Frequenz der Acetylcholin-Freisetzung. Dies führt zu lokaler Paralyse und daher Entspannung der Muskeln, die von Spasmen betroffen sind.
  • Als Beispiel zur Behandlung von neuromuskulären Störungen vgl. US-Patent Nr. 5 053 005 von Borodic, das Behandeln der Verbiegung der jugendlichen Wirbelsäule, d. h. Skoliose, mit einem Acetylcholin-Freisetzungsinhibitor, bevorzugt Botulinumtoxin A, vorschlägt.
  • Für die Behandlung von Strabismus mit Botulinumtoxin Typ A, vgl. Elston, J. S. et al., British Journal of Ophthalmology, 1985, 69, 718-724 und 891-896. Für die Behandlung von Blepharospasmus mit Botulinumtoxin Typ A, vgl. Adenis J. P. et al., J. Fr. Ophthalmol., 1990, 13 (5), auf Seiten 259-264. Für das Behandeln von Schielen, vgl. Elston, J. S., Eye, 1990, 4(4): VII. Für das Behandeln von spasmischer und oromandibularer Dystonie torticollis, vgl. Jankovic et al., Neurology, 1987, 37, 616-623.
  • Spastische Dysphonie wurde mit Botulinumtoxin Typ A behandelt. Vgl. Blitzer et al., Ann. Otol. Rhino. Laryngol, 1985, 94, 591-594. Linguale Dystonie wurde mit Botulinumtoxin Typ A gemäß Brin et al., Adv. Neurol. (1987) 50, 599-608 behandelt. Cohen et al., Neurology (1987) 37 (Suppl. 1), 123-4, offenbart die Behandlung von Schreibkrämpfen mit Botulinumtoxin Typ A.
  • WO 94/28992 offenbart ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der an einer Krankheit, Störung oder einem Zustand leidet, wobei das Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Botulinumtoxins eines ausgewählten Serotyps an den Patienten, bis der Patient einen Verlust an klinischer Reaktion auf das verabreichte Botulinumtoxin erfährt, und danach die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines anderen Botulinumtoxins eines unterschiedlichen Serotyps umfaßt. Diese Literaturstelle erwähnt auch die neurotoxische Komponente von Botulinumtoxin. Sie wurde am 7. Juni 1994 unter Beanspruchung einer Priorität vom 10. Juni 1993 eingereicht. Ihr Veröffentlichungsdatum ist der 22. Dezember 1994.
  • Der Begriff Botulinumtoxin ist ein generischer Begriff, der die Familie von Toxinen, die durch das anaerobe Bakterium Clostridium botulinum hergestellt werden, umfaßt und bisher wurden sieben immunologisch unterschiedliche Neurotoxine identifiziert. Diesen wurden die Bezeichnungen A, B, C, D, E, F und G gegeben. Für weitere Information bezüglich der Eigenschaften der verschiedenen Botulinumtoxine wird auf den Artikel von Jankovic und Brin, The New England Journal of Medicine, Nr. 17, 1990, S. 1186-1194 und die Übersicht von Charles L. Hatheway in Kapitel 1 des Buches Botulinum Neurotoxin and Tetanus Toxin, L. L. Simpson, Hrsg., veröffentlicht von Academic Press Inc., San Diego, Kalifornien, 1989, verwiesen.
  • Die neurotoxische Komponente von Botulinumtoxin hat ein Molekulargewicht von ungefähr 150 Kilodalton, und von ihr wird angenommen, daß sie eine kurze Polypeptid-Kette von ungefähr 50 kD, die als verantwortlich für die toxischen Eigenschaften des Toxins betrachtet wird, d. h., durch Wechselwirken mit der Exocytose von Acetylcholin, durch Verringerung der Häufigkeit der Acetylcholin-Freisetzung, und eine größere Polypeptid-Kette von ungefähr 100 kD umfaßt, von der angenommen wird, daß sie notwendig ist, um die Bindung des Toxins an die präsynaptische Membran zu ermöglichen.
  • Die "kurze" und die "lange" Kette sind mittels einer einfachen Disulfid-Brücke verbunden. (Es wird festgestellt, daß bestimmte Serotypen der Botulinumtoxine, z. B. Typ E, in Form eines einkettigen, ungekerbten Proteins im Gegensatz zu einer Doppelkette existieren können. Die Einzelkettenform ist weniger aktiv, aber sie kann durch Kerben mit einer Protease, z. B. Trypsin, in die entsprechende Doppelkette umgewandelt werden. Sowohl die Einzel- als auch die Doppelkette sind in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung nützlich.)
  • Im allgemeinen sind vier physiologische Gruppen von C. botulinum bekannt (I, II, III, IV). Die Organismen, die in der Lage sind, ein serologisch unterschiedliches Toxin herzustellen, können aus mehr als einer physiologischen Gruppe stammen. Z. B. können Toxine des Typs B und F durch die Stämme der Gruppe I oder II hergestellt werden. Zusätzlich wurden andere Stämme von Clostridien-Spezies (C. baratii, Typ F; C. butyricum, Typ E; C. novyi, Typ Ci oder D) identifiziert, die Botulinumtoxine herstellen können.
  • Immunotoxin-Konjugate von Ricin und Antikörpern, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie durch Verbessern der Affinität zur Zelloberfläche verstärkte Cytotoxizität haben, werden in der europäischen Patentveröffentlichung 0 129 434 offenbart. Die Erfinder stellen fest, daß Botulinumtoxine anstelle von Ricin verwendet werden können.
  • Botulinumtoxin wird kommerziell durch Ansetzen und Kultivieren von Kulturen von C. botulinum in einem Fermenter und anschließendes Ernten und Reinigen der fermentierten Mischung in Übereinstimmung mit bekannten Techniken erhalten.
  • Botulinumtoxin Typ A, der Toxin-Typ, der im allgemeinen zum Behandeln von neuromuskulären Zuständen verwendet wird, ist gegenwärtig kommerziell aus verschiedenen Quellen erhältlich; z. B. von Porton Products Ltd. UK unter dem Handelsnamen "DYSPORT" und von Allergan, Inc., Irvine, Kalifornien, unter dem Markennamen BOTOX®.
  • Es ist eine Aufgabe der Erfindung, neue Behandlungen von neuromuskulären Störungen und Zuständen mit verschiedenen Botulinumtoxintypen bereitzustellen. Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Schmerz mit verschiedenen Botulinumtoxintypen zu lindern.
  • Die vorliegende Erfindung stellt die in den Ansprüchen dargestellte Verwendung bereit.
  • Jeder Serotyp von Botulinumtoxin wurde als immunologisch unterscheidbare Proteine durch die Verwendung von speziellen Antikörpern identifiziert. Falls z. B. der Antikörper (das Antitoxin) Typ A erkennt, d. h. dessen biologische Aktivität neutralisiert, wird er die Typen B, C, D, E, F, oder G nicht erkennen.
  • Während alle Botulinumtoxine Zinkendopeptidasen zu sein scheinen, erscheint der Wirkmechanismus von verschiedenen Serotypen, z. B. A und E, innerhalb des Neurons anders als der des Typs B zu sein. Zusätzlich scheint der neuronale Oberflächen-"Rezeptor" für das Toxin unterschiedlich für die Serotypen zu sein.
  • Auf dem Gebiet der Verwendung der Botulinumtoxine gemäß der vorliegenden Erfindung im Hinblick auf Organsysteme, die die Freisetzung von Neurotransmittern involvieren, wird erwartet, daß die Toxine direkt durch lokale Injektionen eingeführt werden.
  • Die erfindungsgemäß verwendeten Botulinumtoxine sind die neurotoxischen Komponenten der Botulinumtoxine Typ A, B, C, D, E, F und G.
  • Die physiologischen Gruppen von Clostridium botulinum-Typen sind in Tabelle I aufgeführt. Tabelle I Physiologische Gruppen von Clostridium botulinum
    Gruppe Toxin Serotyp Biochemie Milchverdauung Glucose-Fermentierung Lipase Phagen & Plas mide Phänotypisch verwandtes Clostridium (nicht giftproduzierend)
    I A, B, F proteolytisch saccharolytisch + + + + C. sporogenes
    II B, E, F nicht proteolytisch saccharolytisch psychotrophisch – + + +
    III C, D nicht proteolytisch saccharolytisch ± + + + C. novyi
    IV G proteolytisch nicht saccharolytisch + – – – C. subterminale
  • Diese Toxin-Typen können durch Auswahl der entsprechenden physiologischen Gruppe von Clostridium botulinum-Organismen hergestellt werden. Die als Gruppe I bezeichneten Organismen werden normalerweise als proteolytisch bezeichnet und stellen Botulinumtoxine der Typen A, B und F her. Die als Gruppe II bezeichneten Organismen sind saccharolytisch und stellen Botulinumtoxine der Typen B, E und F her. Die als Gruppe III bezeichneten Organismen stellen nur Botulinumtoxine Typ C und D her und unterscheiden sich von Organismen der Gruppen I und II durch die Herstellung von signifikanten Mengen Propionsäure. Organismen der Gruppe IV stellen nur Neurotoxine des Typs G her. Die Herstellung von jedem und allen der Botulinumtoxin-Typen A, B, C, D, E, F und G sind in Kapitel 1 des oben zitierten Botulinum Neurotoxin and Tetanus Toxin und/oder in dort zitierten Literaturstellen beschrieben. Botulinumtoxine Typ B, C, D, E, F und G sind auch aus verschiedenen Spezien von Clostridien erhältlich.
  • Derzeit werden 14 Spezien von Clostridien als pathogen angesehen. Die meisten der pathogenen Stämme stellen Toxine her, die für die verschiedenen pathologischen Zeichen und Symptome verantwortlich sind. Organismen, die Botulinumtoxine herstellen, wurden aus Botulinum-Ausbrüchen in Menschen (Typ A, B, E und F) und Tieren (Typ C und D) isoliert. Ihre Identität wurde durch die Verwendung von spezifischen Antitoxinen (Antikörpern) beschrieben, die gegen die früheren Toxine entwickelt wurden. Toxin des Typs G wurde im Boden gefunden und hat eine niedrige Toxigenizität. Es wurde jedoch aus Autopsieproben isoliert, aber bis jetzt gibt es keinen adäquaten Beweis, daß Typ G-Botulismus in Menschen aufgetreten ist.
  • Das Toxin soll mittels intramuskulärer Injektion direkt in einen spastischen Muskel verabreicht werden, bevorzugt in die Region der neuromuskulären Verbindung. Das Toxin kann als sterile pyrogenfreie wäßrige Lösung oder Dispersion oder als steriles Pulver zur Wiederherrichtung zu einer sterilen Lösung oder Dispersion vorgelegt werden.
  • Nach Wunsch können den Tonus einstellende Mittel wie Natriumchlorid, Glycerin und verschiedene Zucker zugegeben werden. Stabilisatoren wie menschliches Serumalbumin können ebenfalls hinzugegeben werden. Die Formulierung kann mittels eines geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Konservierungsmittels wie Paraben konserviert werden, obwohl sie bevorzugt unkonserviert ist.
  • Es ist bevorzugt, daß das Toxin in Form einer Einheitsdosis formuliert wird; z. B. kann es als sterile Lösung in einer Ampulle oder als Ampulle oder ein Säckchen, die/das ein lyophilisiertes Pulver enthält, zur Wiederherrichtung mit einem geeigneten Träger wie Kochsalzlösung zur Injektion bereitgestellt werden.
  • In einer Ausführungsform wird die neurotoxische Komponente von Botulinumtoxin als Lösung formuliert, die Kochsalzlösung und pasteurisiertes menschliches Serumalbumin enthält, das das Toxin stabilisiert und Verlust durch unspezifische Adsorption minimiert. Die Lösung wird steril gefiltert (0,2 μm Filter), in individuelle Ampullen gefüllt und dann vakuumgetrocknet, um ein steriles lyphilisiertes Pulver zu ergeben. Bei der Verwendung kann das Pulver durch Zugabe von steriler unkonservierter normaler Kochsalzlösung (Natriumchlorid 0,9%ig zur Injektion) wiederhergerichtet werden.
  • Die Dosis des an den Patienten verabreichten Toxins wird von der Schwere des Zustands abhängen; z. B. von der Anzahl der Muskelgruppen, die eine Behandlung benötigen, vom Alter und der Größe des Patienten und der Wirksamkeit des Toxins. Die Wirksamkeit des Toxins wird als ein Vielfaches des LD50-Wertes für die Maus ausgedrückt, wobei eine Einheit (U) des Toxins als die äquivalente Menge des Toxins definiert wird, die 50% einer Gruppe von 18 bis 20 weiblichen Swiss-Webster-Mäusen, die jeweils 20 g wiegen, tötet.
  • Die in menschlichen therapeutischen Anwendungen verwendete Dosis ist annähernd proportional zur Masse des Muskels, in die injiziert wird. Typischerweise kann die an einen Patienten verabreichte Dosis von ca. 0,01 bis ca. 1000 Einheiten sein; z. B. bis zu ca. 500 Einheiten, und bevorzugt im Bereich von ca. 80 bis ca. 460 Einheiten pro Patient pro Behandlung, obwohl kleinere oder größere Dosen unter angemessen Umständen verabreicht werden können, wie bis zu ca. 50 Einheiten für die Linderung von Schmerz und zur Kontrolle der cholinergen Sekretion.
  • Sobald die Ärzte mit der Verwendung dieses Produkts vertrauter werden, kann die Dosis verändert werden. Die Wirksamkeit des Botulinumtoxins und seine lange Wirkdauer bedeuten, daß man dazu neigen wird, die Dosen auf seltener Basis zu verabreichen. Letztlich liegen jedoch sowohl die Menge des verabreichten Toxins als auch die Häufigkeit seiner Verabreichung in der Verantwortung des für die Behandlung verantwortlichen Arztes und werden in Übereinstimmung mit den Fragen der Sicherheit und der Wirkungen, die durch das Toxin erzeugt werden, sein.
  • In manchen Fällen, insbesondere bei der Linderung von Schmerz, der mit Sportverletzungen verbunden ist, wie z. B. Muskelkrampf, ist Botulinum Typ F mit einer kurzen Wirkungsdauer bevorzugt.
  • Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele veranschaulicht werden.
  • In jedem der Beispiele wird eine sterile Lösung, von der bestätigt ist, daß sie Botulinumtoxin enthält, in geeignete Bereiche jedes Patienten injiziert. Die Gesamtdosen pro Patient erstrecken sich von ca. 0,01 Einheiten bis 460 Einheiten. Vor der Injektion in eine Muskelgruppe wird die Anatomie der Muskelgruppe vorsichtig in Erwägung gezogen, wobei das Ziel ist, soweit bekannt in das Gebiet mit der höchsten Konzentration an neuromuskulären Verbindungen zu injizieren. Vor der Injektion in den Muskel wird die Position der Nadel in dem Muskel durch Bewegen des Muskels durch seinen Bewegungsbereich und Beobachten der resultierenden Bewegung des Nadelendes bestätigt. Allgemeine Anästhesie, Lokalanästhesie und Sedierung werden gemäß dem Alter des Patienten, der Anzahl der Punkte, in die injiziert wird, und den besonderen Bedürfnissen des Patienten verwendet. Mehr als eine Injektion und/oder ein Injektionspunkt kann notwendig sein, um das gewünschte Ergebnis zu erreichen. Auch können einige Injektionen abhängig vom Muskel, in den injiziert wird, die Verwendung von feinen, hohlen, Teflon-beschichteten Nadeln, die durch Elektromyographie geführt werden, verlangen.
  • Es wird festgestellt, daß es infolge der Injektion keine systemischen oder lokalen Nebenwirkungen gibt und daß bei keinem Patienten die Entwicklung eines umfassenden lokalen Tonusmangels gefunden wird. Die Mehrzahl der Patienten zeigt eine Verbesserung der Funktion sowohl subjektiv als auch bei objektiver Untersuchung.
  • Beispiel 1
  • Verwendung von Botulinumtoxin Typ B in der Behandlung von tardiver Dyskinesie
  • Ein männlicher Patient im Alter von 45 Jahren, der an einer tardiven Dyskinesie leidet, die sich aus der Behandlung mit einem Antipsychotikum wie z. B. Thorazin oder Haldol ergab, wird mit 150 Einheiten Botulinumtoxin Typ B durch direkte Injektion eines solchen Toxins in die Gesichtsmuskeln behandelt. Nach 1–3 Tagen sind die Symptome der tardiven Dyskinesie, d. h. orofaziale Dyskinesie, Athetose, Dystonie, Chorea, Ticks und Gesichtsgrimassen etc. deutlich reduziert.
  • Beispiel 1(a)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, außer daß einem Patienten, der an tardiver Dyskinesie leidet, 50–200 Einheiten Botulinumtoxin Typ C injiziert werden. Ein ähnliches Ergebnis wird erhalten.
  • Beispiel 1(b)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, außer daß einem Patienten, der an tardiver Dyskinesie leidet, 50–200 Einheiten Botulinumtoxin Typ D injiziert werden. Ein ähnliches Ergebnis wird erhalten.
  • Beispiel 1(c)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, außer daß einem Patienten, der an tardiver Dyskinesie leidet, 50–200 Einheiten Botulinumtoxin Typ E injiziert werden. Ein ähnliches Ergebnis wird erhalten.
  • Beispiel 1(d)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, außer daß einem Patienten, der an tardiver Dyskinesie leidet, 50–200 Einheiten Botulinumtoxin Typ F injiziert werden. Ein ähnliches Ergebnis wird erhalten.
  • Beispiel 1(e)
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, außer daß einem Patienten, der an tardiver Dyskinesie leidet, 50–200 Einheiten Botulinumtoxin Typ G injiziert werden. Ein ähnliches Ergebnis wird erhalten.
  • Beispiel 2
  • Verwendung von Botulinumtoxin Typ B in der Behandlung von spastischem Schiefhals
  • Ein männlicher Patient im Alter von 45 Jahren, der an spastischem Schiefhals leidet, der sich durch spastische oder tonische Kontraktionen der Nackenmuskulatur manifestiert, was zu stereotypisierten abnormalen Abweichungen des Kopfes führt, wobei das Kinn zu einer Seite hin gedreht und die Schulter zur der Seite angehoben ist, zu der der Kopf gedreht ist, wird durch Injektion mit 100–1.000 Einheiten Botulinumtoxin Typ E behandelt. Nach 3–7 Tagen sind die Symptome substantiell gelindert, d. h. der Patient ist in der Lage, Kopf und Schulter in normaler Position zu halten.
  • Beispiel 2(a)
  • Das Verfahren von Beispiel 2 wird wiederholt, außer daß einem Patienten, der an spastischem Schiefhals leidet, 100–1.000 Einheiten Botulinumtoxin Typ B injiziert werden. Ein ähnliches Ergebnis wird erhalten.
  • Beispiel 2(b)
  • Das Verfahren von Beispiel 2 wird wiederholt, außer daß einem Patienten, der an spastischem Schiefhals leidet, 100–1.000 Einheiten Botulinumtoxin Typ C injiziert werden. Ein ähnliches Ergebnis wird erhalten.
  • Beispiel 2(c)
  • Das Verfahren von Beispiel 2 wird wiederholt, außer daß einem Patienten, der an spastischem Schiefhals leidet, 100–1.000 Einheiten Botulinumtoxin Typ D injiziert werden. Ein ähnliches Ergebnis wird erhalten.
  • Beispiel 2(d)
  • Das Verfahren von Beispiel 2 wird wiederholt, außer daß einem Patienten, der an spastischem Schiefhals leidet, 100–1.000 Einheiten Botulinumtoxin Typ E injiziert werden. Ein ähnliches Ergebnis wird erhalten.
  • Beispiel 2(e)
  • Das Verfahren von Beispiel 2 wird wiederholt, außer daß einem Patienten, der an spastischem Schiefhals leidet, 100–1.000 Einheiten Botulinumtoxin Typ F injiziert werden. Ein ähnliches Ergebnis wird erhalten.
  • Beispiel 2(f)
  • Das Verfahren von Beispiel 2 wird wiederholt, außer daß einem Patienten, der an spastischem Schiefhals leidet, 100–1.000 Einheiten Botulinumtoxin Typ G injiziert werden. Ein ähnliches Ergebnis wird erhalten.
  • Beispiel 3
  • Verwendung von Botulinumtoxin in der Behandlung von essentiellem Tremor
  • Ein männlicher Patient im Alter von 45 Jahren, der an essentiellem Tremor leidet, der sich als rhythmische Schwingung des Kopfes oder der Handmuskeln manifestiert und durch Beibehalten einer Haltung oder Bewegung hervorgerufen wird, wird durch Injektion mit 50–1.000 Einheiten Botulinumtoxin Typ B behandelt. Nach 2–8 Wochen sind die Symptome substantiell gelindert, d. h. Kopf oder Hand des Patienten beenden ihre Schwingung.
  • Beispiel 3(a)
  • Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt, außer daß einem Patienten, der an essentiellem Tremor leidet, 100–1.000 Einheiten Botulinumtoxin Typ C injiziert werden. Ein ähnliches Ergebnis wird erhalten.
  • Beispiel 3(b)
  • Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt, außer daß einem Patienten, der an essentiellem Tremor leidet, 100–1.000 Einheiten Botulinumtoxin Typ D injiziert werden. Ein ähnliches Ergebnis wird erhalten.
  • Beispiel 3(c)
  • Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt, außer daß einem Patienten, der an essentiellem Tremor leidet, 100–1.000 Einheiten Botulinumtoxin Typ E injiziert werden. Ein ähnliches Ergebnis wird erhalten.
  • Beispiel 3(d)
  • Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt, außer daß einem Patienten, der an essentiellem Tremor leidet, 100–1.000 Einheiten Botulinumtoxin Typ F injiziert werden. Ein ähnliches Ergebnis wird erhalten.
  • Beispiel 3(e)
  • Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt, außer daß einem Patienten, der an essentiellem Tremor leidet, 100–1.000 Einheiten Botulinumtoxin Typ G injiziert werden. Ein ähnliches Ergebnis wird erhalten.
  • Beispiel 4
  • Verwendung von Botulinumtoxin in der Behandlung von spastischer Dysphonie
  • Ein männlicher Patient im Alter von 45, der aufgrund eines Spasmus der Stimmbänder nicht in der Lage ist, deutlich zu sprechen, wird durch Injektion von Botulinumtoxin Typ B mit einer Aktivität von 80–500 Einheiten in die Stimmbänder behandelt. Nach 3–7 Tagen ist der Patient in der Lage, deutlich zu sprechen.
  • Beispiel 4(a)
  • Das Verfahren von Beispiel 4 wird wiederholt, außer daß einem Patienten, der an spastischer Dysphonie leidet, 80–500 Einheiten Botulinumtoxin Typ C injiziert werden. Ein ähnliches Ergebnis wird erhalten.
  • Beispiel 4(b)
  • Das Verfahren von Beispiel 4 wird wiederholt, außer daß einem Patienten, der an spastischer Dysphonie leidet, 80–500 Einheiten Botulinumtoxin Typ D injiziert werden. Ein ähnliches Ergebnis wird erhalten.
  • Beispiel 4(c)
  • Das Verfahren von Beispiel 4 wird wiederholt, außer daß einem Patienten, der an spastischer Dysphonie leidet, 80–500 Einheiten Botulinumtoxin Typ E injiziert werden. Ein ähnliches Ergebnis wird erhalten.
  • Beispiel 4(d)
  • Das Verfahren von Beispiel 4 wird wiederholt, außer daß einem Patienten, der an spastischer Dysphonie leidet, 80–500 Einheiten Botulinumtoxin Typ F injiziert werden. Ein ähnliches Ergebnis wird erhalten.
  • Beispiel 4(e)
  • Das Verfahren von Beispiel 4 wird wiederholt, außer daß einem Patienten, der an spastischer Dysphonie leidet, 80–500 Einheiten Botulinumtoxin Typ G injiziert werden. Ein ähnliches Ergebnis wird erhalten.
  • Beispiel 5
  • Verwendung von Botulinumtoxin Typen A-G in der Behandlung von Muskelkrämpfen in Störungen der glatten Muskulatur, wie z. B. Schließmuskeln der kardiovaskulären Arteriola, des gastrointestinalen Systems, der Harn- oder Gallenblase, des Rektum etc.
  • Ein männlicher Patient im Alter von 30–40 Jahren mit einer Zusammenschnürung des Magenausgangs, die die Entleerung seines Magens verhindert, wird durch Verabreichung von 1–50 Einheiten Botulinumtoxin behandelt. Die Verabreichung erfolgt in das in 2 bis 4 Quadranten unterteilte Pylorusventil (das die Freisetzung des Mageninhalts in den Darm steuert), wobei Injektionen mit einer endoskopischen Vorrichtung oder während einer Operation vorgenommen werden. Nach ca. 1–7 Tagen tritt eine normale Entleerung des Magens mit Eliminierung oder drastischer Reduzierung des Erbrechens auf.
  • Beispiel 6
  • Verwendung von Botulinumtoxin Typen A-G in der Behandlung von Muskelkrämpfen und in der Bekämpfung von Schmerz, der mit Muskelkrämpfen in temporären Kiefergelenksstörungen verbunden ist
  • Eine weibliche Patientin im Alter von 35 Jahren wird durch Verabreichung von insgesamt 0.1–50 Einheiten Botulinumtoxin behandelt. Die Verabreichung erfolgt in die Muskeln, die das Schließen des Kiefers steuern. Überaktive Muskeln können durch EMG-(Elektromyographie)-Führung identifiziert werden. Eine Linderung des Schmerzes, der mit Muskelkrämpfen verbunden ist, und eine mögliche Reduzierung der Verkrampfung des Kiefers erfolgen nach ca. 1–3 Tagen.
  • Beispiel 7
  • Verwendung von Botulinumtoxin Typen A-G in der Behandlung von Muskelkrämpfen und in der Bekämpfung von Schmerz, der mit Muskelkrämpfen in Zuständen als Folge von Sportverletzungen verbunden ist
  • Ein männlicher Patient im Alter von 20 Jahren mir schweren Krämpfen im Oberschenkel wird durch Verabreichung eines Toxins mit kurzer Dauer, möglichst in geringer Dosis (0,1–25 Einheiten) von vorzugsweise Typ F, in den Muskel und benachbarte Muskeln, die kontrahiert sind (
    Figure 00160001
    ) behandelt. Eine Linderung des Schmerzes erfolgt nach ca. 1–7 Tagen.
  • Beispiel 8
  • Verwendung von Botulinumtoxin Typen A-G in der Behandlung von Muskelkrämpfen und in der Bekämpfung von Schmerz, der mit Muskelkrämpfen in Störungen der glatten Muskulatur wie gastrointestinalen Muskeln verbunden ist
  • Eine weibliche Patientin im Alter von 35 Jahren mit spastischer Kolitis wird mit 1–100 Einheiten Botulinumtoxin unterteilt in mehrere Gebiete behandelt, als Klistier (1–5 Einheiten) abgegeben im Standard-Klistiervolumen, titrierte Dosis, beginnend mit der niedrigsten Dosis. Die Injektion erfolgt in das Rektum oder den unteren Dickdarm, oder ein niedrigdosiertes Klistier kann eingesetzt werden. Die Krämpfe und der mit dem spastischen Dickdarm verbundene Schmerz sind nach 1–10 Tagen gelindert.
  • Beispiel 9
  • Verwendung von Botulinumtoxin Typen A-G in der Behandlung von Muskelkrämpfen und in der Bekämpfung von Schmerz, der mit Muskelkrämpfen in Spastikzuständen als Folge von Schlaganfall, traumatischer Hirn- oder Rückenmarksverletzung verbunden ist
  • Einem männlichen Patienten im Alter von 70 Jahren nach einem Schlaganfall oder zerebralen vaskulären Ereignis werden 50–300 Einheiten Botulinumtoxin in die Hauptmuskeln, die an der ernsthaften Schließung der Hand und dem Verdrehen des Handgelenks und des Unterarms beteiligt sind, oder in die Muskeln injiziert, die am Schließen der Beine beteiligt sind, so daß der Patient und sein Betreuer Schwierigkeiten mit der Hygiene haben. Eine Linderung dieser Symptome erfolgt nach 7–21 Tagen.
  • Beispiel 10
  • Verwendung von Botulinumtoxin Typen A-G in der Behandlung von Patienten mit Schluckstörungen
  • Einem Patienten mit Schluckstörung, die durch übermäßige Halsmuskelkrämpfe verursacht wird, werden ca. 1 bis ca. 300 Einheiten Botulinumtoxin in die Halsmuskeln injiziert. Die Linderung der Schluckstörung erfolgt nach ca. 7 bis ca. 21 Tagen.
  • Beispiel 11
  • Verwendung von Botulinumtoxin Typen A-G in der Behandlung von Patienten mit Spannungskopfschmerz
  • Einem Patienten mit Spannungskopfschmerz, der durch übermäßige Halsmuskelkrämpfe verursacht wird, werden ca. 1 bis ca. 300 Einheiten Botulinumtoxin in die Muskeln des Kopfes und des oberen Nackens injiziert. Die Linderung des Spannungskopfschmerzes erfolgt nach ca. 1 bis ca. 7 Tagen.
  • Obwohl oben eine Verwendung von Botulinumtoxin zur Behandlung verschiedener Störungen, Zustände und Schmerzen in Übereinstimmung mit der Erfindung für den Zweck der Erläuterung der Weise beschrieben wurde, in der die Erfindung zum Vorteil verwendet werden kann, sollte eingesehen werden, daß die Erfindung nicht darauf beschränkt ist, da viele offensichtliche Modifikationen vorgenommen werden können, und es ist beabsichtigt, daß alle solche Modifikationen in den Umfang der anhängenden Ansprüche fallen. Entsprechend sollten jede und alle Modifikationen, Variationen oder äquivalente Anordnungen, die den Fachleuten einfallen können, als im Umfang der vorliegenden Erfindung befindlich betrachtet werden, wie sie in den anhängenden Ansprüchen definiert ist.

Claims (4)

  1. Verwendung der neurotoxischen Komponente eines Botulinumtoxins zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines spastischen Muskels mittels intramuskulärer Injektion, worin Medikamente zur Verabreichung eines Botulinumtoxins eines ausgewählten Serotyps an einen Patienten, bis der Patient neutralisierende Antikörper entwickelt, und danach Verabreichung eines anderen Botulinumtoxins eines unterschiedlichen Serotyps an den Patienten ausgeschlossen sind.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin die neurotoxische Komponente aus einem Botulinumtoxin Typ A, B, C, D, E, F oder G ist.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin die neurotoxische Komponente ein Molekulargewicht von etwa 150 Kilodalton hat.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin die neurotoxische Komponente ein Molekulargewicht von etwa 50 Kilodalton hat.
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