DE69432299T2 - Multiple Botulinum Toxine zur Behandlung von neuromuskulären Störungen und Zuständen - Google Patents
Multiple Botulinum Toxine zur Behandlung von neuromuskulären Störungen und ZuständenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung stellt neue Zusammensetzungen und deren Verwendung zur Behandlung von Erkrankungen des Nervensystems, beispielsweise neuromuskuläre Störungen und Leiden, mit Botulinustoxinen bereit. Zusätzlich stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von Zusammensetzungen zur Behandlung von Gewebs- und Organsystemen bereit, die die Freisetzung von Neurotransmittern, insbesondere von Acetylcholin, einschließen. Diese cholinergen Transmissionssysteme schließen neuromuskuläre Verbindungsstellen (Muskeln), glatte Muskeln (Darm, Sphinkter, etc.) und Absonderungen bzw. Sekrete (Speichel und Schleim) ein.
- Ein bakterielles Toxin, Botulinustoxin, insbesondere Botulinustoxin Typ A, wurde bei der Behandlung von mehreren neuromuskulären Störungen und Leiden bzw. Zuständen verwendet, die Muskelkrämpfe; beispielsweise Strabismus bzw. Schielen, Blepharospasmus, intermittierenden Schiefhals bzw. Torticollis (cervicale Dystonie), oromandibuläre Dystonie und spasmodische Dysphonie (laryngeale Dystonie), einschliessen. Die Toxine binden schnell und stark an präsynaptische cholinerge Nervenenden und hemmen die Exocytose von Acetylcholin durch Senken der Frequenz bzw. Häufgkeit der Acetylcholin-Freisetzung. Dies hat eine lokale Paralyse und daher die Entspannung bzw. Relaxation des vom Krampf befallenen Muskels zur Folge.
- Als Beispiel für die Behandlung neuromuskulärer Störungen siehe US-Patent Nr. 5 053 005 auf den Namen Borodic, das die Behandlung der Krümmung der juvenilen Wirbelsäule, d. h. der Skoliose, mit einem Acetylcholinfreisetzungs-Inhibitor, vorzugsweise Botulinusstoxin A, vorschlägt.
- Zur Behandlung des Strabismus mit Botulinustoxin Typ A siehe Elston, J. S. et aL, British Journal of Ophthalmology, 1985, 69, 718-724 und 891-896. Zur Behandlung des Blepharospasmus mit Botulinustoxin Typ A siehe Adenis, J. P. et al., J. Fr. Ophthalmol., 1990, 13 (5) auf Seiten 259-264. Zur Behandlung des Schielens siehe Elston J. 5., Eye 1990, 4(4):VII. Zur Behandlung der spasmodischen und oromandibulären Dystonia torticollis, siehe Jankovic et al., Neurology, 1987, 37, 616-623.
- Die spasmodische Dysphonie wurde mit Botulinustoxin Typ A behandelt. Siehe Blitzer et al., Ann. Otol. Rhino. Laryngol, 1985, 94, 591-594. Die linguale Dystonie wurde mit Botulinustoxin Typ A gemäß Brin et al., Adv. Neurol. (1987), 50, 599-608 behandelt. Zuletzt offenbart Cohen et al., Neurology (1987) 37 (Ergänzungsband 1), 123-124, die Behandlung des Schreibkrampfes mit Botulinustoxin Typ A.
- Der Begriff Botulinustoxin ist ein allgemeiner bzw. generischer Begriff, der die Familie der Toxine umfasst, die durch das anaerobe Bakterium Clostridium Botulinum produziert werden und bis heute wurden sieben immunologisch voneinander verschiedene Neurotoxine identifiziert. Diesen wurden die Bezeichnungen A, B, C, D, E, F und G verliehen. Für weitere Informationen bzgl. der Eigenschaften der verschiedenen Botulinustoxine wird Bezug genommen auf den Artikel von Jankovic und Brin, The New England Journal of Medicine, Nr. 17, 1990, Seiten 1.186-1.194 und auf den Review von Charles L. Hatheway in Kapitel 1 des Buches mit dem Titel Botulinum Neurotoxin and Tetanus Toxin, L. L. Simpson, Herausgeber, veröffentlicht von Academic Press Inc. of San Diego, Kalifornien, 1989.
- Der neurotoxische Bestandteil des Botulinustoxins weist ein Molekulargewicht bzw. eine relative Molekülmasse von ungefähr 150 kD auf und man denkt, dass es eine kurze Polypeptidkette von ungefähr 50 kD umfasst, von der angenommen wird, dass sie für die toxischen Eigenschaften des Toxins verantwortlich ist, d. h., indem sie mit die Exocytose des Acetylcholins stört, indem sie die Frequenz der Acetylcholin-Freisetzung senkt, und eine größere Polypeptid-Kette von ungefähr 100 kD, von der angenommen wird, dass sie notwendig ist, damit das Toxin an die präsynaptische Membran binden kann. Die "kurzen" und "langen" Ketten werden mittels einer einfachen Disulfid-Brücke zusammengebunden (es sei erwähnt, dass bestimmte Serotypen von Botulinustoxin, beispielsweise Typ E, in Form eines einkettigen, ungespaltenen bzw. unnicked Proteins, im Gegensatz zur Zweierkette, existieren kann). Die Einzelkette ist weniger aktiv, kann jedoch durch Nicking bzw. Spaltung mit einer Protease, beispielsweise Trypsin, in die entsprechende Zweierkette umgewandelt werden. Sowohl die einzelne als auch die Zweierkette sind bei der Behandlung der vorliegenden Erfindung brauchbar.
- Immuntoxin-Konjugate aus Ricin und Antikörpern, deren Eigenschaft es ist, dass sie die Cytotoxizität durch Verbesserung der Zelloberflächenaffinität steigern, sind in der Europäischen Patentanmeldung 0 129 434 offenbart. Die Erfinder merken an, dass Botulinus anstelle von Ricin verwendet werden kann.
- Botulinustoxin wird kommerziell durch Etablieren und Züchten von Kulturen von C. Botulinum in einem Fermenter bzw. Gärgefäß und dann durch Ernten und Aufreinigen des fermentierten Gemisches gemäß bekannter Techniken gewonnen.
- Botulinustoxin Typ A, der Toxintyp, der im Allgemeinen bei der Behandlung neuromuskulärer Leiden verwendet wird, ist gegenwärtig kommerziell aus mehreren Quellen erhältlich; beispielsweise von Port Products Ltd. UK, unter dem Handelsnamen "DYSPORT" und von Allergan, Inc., Irvine, Kalifornien unter dem Handelsnamen BOTOX®.
- Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Behandlungen von neuromuskulären Störungen und Leiden mit Botulinustoxin Typ A in Kombination mit Botulinustoxin Typen B, C, D, E, F und G bereitzustellen.
- Die vorliegende Erfindung stellt eine Zusammensetzung und deren Verwendung bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung einer neuromuskulären Störung oder Leidens wie beispielsweise Strabismus und anderen Störungen der okularen Motilität bereit, beispielsweise Begleitschielen und Vertikalschielen, laterale Rectus-Lähmung, Nystagmus, dysthroide Myopathie etc.; Dystonie, beispielsweise fokale Dystonien wie beispielsweise spasmodischer bzw. intermittierender Schiefhals, Schreibkrampf, Blepharospasmus, oromandibuläre Dystonie und die Symptome hiervon, beispielsweise Bruxismus, Wilsons's Krankheit, Dystonie tardive, laryngeale Dystonie etc.; andere Dystonien, beispielsweise Tremor, Gesichts- bzw. Muskelzucken, segmentaler Myoklonus; Spasmen bzw. Krämpfe wie beispielsweise eine Spastizität, die auf chronische Multiple Sklerose zurückzuführen ist, Spastizität, die auf eine abnormale Blasensteuerung bzw. Kontrolle zurückzuführen ist, beispielsweise bei Patienten mit einer Rückenmarksverletzung, Animus, Rückenkrämpfen, Muskelkater etc.; Spannungskopfschmerzen; Levator Pelvic Syndrom; Spina Bifida, Dyskinesia tardive; Parkinson'sche und Gliedmaßen (fokale) Dystonie und Stottern, etc. eines Patienten, wobei die Behandlung die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von Botulinustoxin Typ A in Kombination mit einem Neurotoxin, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Botulinustoxin Typ B, C, D, E, F und G besteht, an den Patienten umfasst, der unter dieser Störung oder diesem Zustand leidet. Die klinischen Merkmale der oben aufgelisteten neuromuskulären Störungen und Zustände sind bei Jankovic und Brin, oben erwähnt und bei Quinn, Disorders of Movement, Academic Press, 1989, beschrieben.
- Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin Zusammensetzungen der Botulinustoxine in einem Trägerstoff bzw. Vehikulum bereit, das zur Injektion der Toxine in den geeigneten Bereich des Patienten, der behandelt werden soll, geeignet ist. Veränderungen des Vehikulums und Trägers können Materialien einschließen, die zur Zurückhaltung des injizierten Toxins im lokalen Bereich entwickelt wurden.
- Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin eine Zusammensetzung und deren Verwendung bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von neuromuskulären Störungen oder Zuständen bereit, die eine kurze Dauer der therapeutischen Wirkung (gemessen in Stunden oder Tagen) oder eine mittlere Zeitdauer der therapeutischen Wirkung (gemessen in Wochen) erfordern. Beispielsweise kann ein Neurotoxin mit kurzer oder mittlerer Wirkdauer in Verfahren zum temporären bzw. vorübergehenden Immobilisieren eines Gelenkes oder zur Verhinderung bzw. Vermeidung von Muskelkontraktionen vor oder nach einem chirurgischen Eingriff oder Verfahren, verwendet werden. Beispiele für diese Leiden schließen folgendes ein: totaler Gelenkersatz, Behandlung komplizierter Brüche, Gelenkinfektionen, Verrenkungen. Weitere Verwendungen eines Produktes mit einer kurzen Wirkdauer bestehen darin, Unterstützung bei einer Gelenkdislokation bzw. Verrenkung, zur Entspannung bzw. Relaxation zur physikalischen Therapie, zur Linderung von Muskelkrämpfen (zur Durchbrechung des Kreislaufes aus Schmerz und Krampf) zu unterstützen. Zusätzlich kann eine Therapie mit kurzer Zeitdauer zur Bestimmung der Muskeln von Nutzen sein, die in die Krümmung der Wirbelsäule bei der Skoliose involviert sind. Unübliche Krämpfe der Sphinkter- bzw. Schließmuskeln (okular, gastrointestinal, vaginal etc.) können mit einer Kurzzeittherapie behandelt werden.
- Andererseits kann ein Produkt mit mittlerer Dauer bei der Behandlung von Bänder- und Ligament-Ausrichtungsoperationen von Nutzen sein. Wenn ein Muskel nach einem Trauma beschädigt wird, kann eine Immobilisierung mit einem Zwischenprodukt dem Schmerz Abhilfe schaffen und die Heilung erleichtern. Zusätzlich kann eine Therapie mit mittlerer Dauer bei der Bestimmung von Muskeln von Nutzen sein, die in die Krümmung der Wirbelsäule bei der Skoliose involviert sind. Unübliche Krämpfe der Sphinkter-Muskeln (okular, gastrointestinal, vaginal etc.) können mit einer Therapie mittlerer Zeitdauer behandelt werden.
- Die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendeten Botulinustoxine sind Botulinustoxine Typ A, B, C, D, E, F und G.
- Jeder Serotyp von Botulinustoxin wurde als immunologisch verschiedene Proteine durch spezifische Antikörper identifiziert. Wenn beispielsweise der Antikörper (Antitoxin) beispielsweise Typ A erkennt, d. h. die biologische Aktivität von Typ A neutralisiert, wird er die Typen B, C, D, E, F oder G nicht erkennen.
- Während alle Botulinustoxine Zinkendopeptidasen zu sein scheinen, scheint der Wirkmechanismus unterschiedlicher Serotypen, beispielsweise von A und E innerhalb des Neurons anders als derjenige von Typ B zu sein. Zusätzlich scheint der neuronale Oberflächen-Rezeptor für das Toxin für die Serotypen unterschiedlich zu sein.
- Die physiologischen Gruppen von Clostridium Botulinum Typen sind in der Tabelle I aufgelistet. Tabelle I
- Diese Toxintypen können durch Auswahl aus der geeigneten physiologischen Gruppe von Clostridium Botulinum Organismen erzeugt werden. Die als Gruppe I bezeichneten Organismen werden typischerweise als proteolytisch bezeichnet und erzeugen Botulinustoxine der Typen A, B und F. Die als Gruppe II bezeichneten Organismen sind saccharolytisch und erzeugen Botulinustoxine der Typen B, E und F. Die als Gruppe III bezeichneten Organismen erzeugen nur Botulinustoxin Typen C und D und werden von den Organismen der Gruppen I und II durch Erzeugung signifikanter Mengen an Propionsäure unterschieden. Gruppe IV erzeugen nur Neurotoxin vom Typ G. Die Erzeugung irgendwelcher und aller Botulinustoxin Typen A, B, C, D, E, F und G sind im Kapitel 1 von Botulinum Neurotoxin and Tetanus Toxin, oben erwähnt, und/oder in den darin genannten Bezugnahmen beschrieben. Botulinustoxine der Typen B, C, D, E, F und G sind ebenfalls von verschiedenen Spezies von Clostridien erhältlich. Gegenwärtig werden vierzehn Spezies von Clostridien als pathogen erachtet. Die meisten der pathogenen Stämme produzieren Toxine, die für die verschiedenen pathologischen Zeichen und Symptome verantwortlich sind. Organismen, die Botulinustoxine erzeugen, wurden aus Botulismus-Ausbrüchen bei Menschen (Typen A, B, E und F) und Tieren (Typen C und D) isoliert. Deren Identitäten wurden durch die Verwendung spezifischer Antitoxine (Antikörper) beschrieben, die gegen die früheren Toxine entwickelt wurden. Typ G Toxin wurde im Boden gefunden und weist eine niedrige Toxigenität auf. Es wurde jedoch von Autopsieproben isoliert, es existiert bis jetzt jedoch kein adäquater Beweis dafür, dass Typ G Botulismus bei Menschen auftritt.
- Im Allgemeinen werden vier physiologische Gruppen von C. Botulinum erkannt (I, II, III, IV). Die zur Erzeugung eines serologisch eindeutigen Toxins fähigen Organismen können von mehr als einer physiologischen Gruppe stammen. Beispielsweise können Typ B und F Toxine durch Stämme von Gruppe I oder II erzeugt werden. Zusätzlich wurden andere Stämme von Clostridien-Spezies (C. baratii, Typ F; C. butyricum, Typ E; C. novyi, Typ C1 oder D) identifiziert, die Botulinusneurotoxine erzeugen können.
- Das Toxin wird vorzugsweise mittels intramuskulärer Injektion direkt in einen spastischen Muskel eingebracht, im Bereich der neuromuskulären Verbindungsstelle, obwohl alternative Verabreichungstypen (beispielsweise subkutane Injektion), die das Toxin direkt an die betroffene Muskelregion liefern können, verwendet werden können, wo dies angebracht ist. Das Toxin kann als eine sterile, pyrogen-freie wässrige Lösung oder Dispersion und als steriles Pulver bzw. Puder zur Wiederherstellung in einer sterilen Lösung oder Dispersion präsentiert werden.
- Wo dies erwünscht ist, können Mittel zur Einstellung der Tonizität wie beispielsweise Natriumchlorid, Glycerol und verschiedene Zucker zugesetzt werden. Stabilisatoren, wie beispielsweise humanes Serumalbumin können ebenfalls eingeschlossen werden. Die Zubereitung kann mittels eines geeigneten pharmazeutisch verträglichen Konservierungsmittels wie beispielsweise einem Paraben konserviert werden, obwohl sie vorzugsweise nicht konserviert ist.
- Es wird bevorzugt, dass das Toxin in Eindosisform bzw. Einzeldosisform formuliert bzw. zubereitet wird; sie kann beispielsweise als sterile Lösung in einem Vial oder als ein Vial oder Sachet bzw. Säckchen bereitgestellt werden, das lyophilisiertes bzw. gefriergetrocknetes Pulver zum Rekonstituieren in einem geeigneten Trägerstoff bzw. Vehikulum, wie beispielsweise Wasser zur Injektion, enthält.
- Bei einer Ausführungsform wird das Botulinustoxin in einer Lösung formuliert, die Salzlösung und pasteurisiertes humanes Serumalbumin enthält, das das Toxin stabilisiert und den Verlust durch unspezifische Adsorption minimiert. Die Lösung wird sterilfiltriert (0,2 um Filter), in einzelne Vials abgefüllt und dann vakuumgetrocknet, um ein steriles lyophilisiertes Pulver zu ergeben. Bei Gebrauch kann das Pulver durch Zusatz steriler und unkonservierter normaler bzw. physiologischer Salzlösung (Natriumchlorid 0,9% zur Injektion) rekonstituiert werden.
- Die dem Patienten verabreichte Toxindosis hängt vom Schweregrad des Leidens ab; beispielsweise der Anzahl der Muskelgruppen die eine Behandlung benötigen, dem Alter und der Größe des Patienten und der Wirksamkeit bzw. Stärke des Toxins. Die Wirkstärke des Toxins wird als ein vielfaches des LD50-Wertes für die Maus ausgedrückt, wobei eine Einheit (U) Toxin als die äquivalente Menge des Toxins definiert ist, die 50% einer Gruppe von 18-20 weiblichen Swiss-Webster-Mäusen tötet, die jeweils ungefähr 20 g wiegen.
- Die in humanen therapeutischen Anwendungen verwendeten Dosierungen sind ungefähr der Muskelmasse, die injiziert wird, proportional. Typischerweise kann die dem Patienten verabreichte Dosis bis zu ungefähr 1.000 Einheiten betragen; beispielsweise bis zu ungefähr 500 Einheiten und vorzugsweise im Bereich von ungefähr 80 bis ungefähr 460 Einheiten pro Patient pro Behandlung, obwohl kleinere oder größere Dosen unter geeigneten Umständen verabreicht werden können.
- Wenn die Ärzte mit der Verwendung dieses Produktes vertrauter werden, kann die Dosierung verändert werden. Im Botulinustoxin Typ A, erhältlich von Porton, DYSPORT, enthält 1 Nanogramm (ng) 40 U. 1 ng des Botulinustoxins Typ A, erhältlich von Allergan, Inc., d. h. BOTOX® enthält 4 U. Die Stärke des Botulinustoxins und seine Wirkdauer bedeutet, dass die Dosierungen auf einer seltenen Basis verabreicht werden. Letztendlich jedoch liegt sowohl die verabreichte Toxinmenge als auch die Häufigkeit der Verabreichung im Ermessensbereich des Arztes, der für die Behandlung verantwortlich ist und entspricht Fragen der Sicherheit und der durch das Toxin erzeugten Wirkungen.
- Die Erfindung wird nunmehr durch Bezugnahme auf die nachfolgenden nicht einschränkenden Beispiele veranschaulicht werden.
- In jedem der Beispiele wird in geeignete Muskeln jedes Patienten eine sterile Lösung injiziert, die eine Stärkung bzw. Bestätigung des Botulinustoxins enthält. Die Patientengesamtdosen bewegen sich von 80 U bis 460 U. Vor Injektion in irgendeine Muskelgruppe wird die Anatomie der Muskelgruppe aufmerksam beobachtet, wobei das Ziel ist, in die Fläche mit der höchsten Konzentration an neuromuskulären Verbindungsstellen zu injizieren, falls diese bekannt sind. Vor Injizieren des Muskels wird die Position der Nadel im Muskel durch Führen des Muskels durch seinen Bewegungsbereich und durch Beobachten der sich ergebenden Bewegung des Nadelendes bestätigt. Eine allgemeine Anästhesie, eine Lokalanästhesie und eine Sedierung werden gemäß dem Alter des Patienten, der Anzahl der zu injizierenden Stellen und den speziellen Bedürfnissen des Patienten verwendet. Mehr als eine Injektion und/oder Injektionsstellen können notwendig sein, um das erwünschte Ergebnis zu erreichen. Darüber hinaus mögen einige Injektionen, abhängig vom zu injizierendem Muskel, die Verwendung von feinen, hohlen, Teflon-beschichteten Nadeln erforderlich machen, geführt von Elektromyographie.
- Es sei erwähnt, dass im Anschluss an eine Injektion keine systemischen oder lokalen Nebenwirkungen existieren und keiner der Patienten eine umfassende lokale Hypotonizität entwickelte. Der Großteil der Patienten zeigt eine Verbesserung der Funktion, sowohl subjektiv als auch objektiv gemessen.
- Ein Patient, der unter einer Gelenksluxation leidet, wird mit einer Zusammensetzung behandelt, die bis zu 500 Einheiten Botulinustoxin Typ A und eine geringere Menge an Botulinustoxin Typ B umfasst, durch direkte Injektion eines solchen Toxins in das Gelenk. Nach mehreren Stunden wird das Gelenk immobilisiert und die Muskelkontraktionen werden abgebaut. Eine Zunahme oder Steigerung der Entlastung der Muskelverstärkung, die durch die Kombination von Botulinustoxin Typ A und B für eine kurze Zeitdauer verursacht wurde, ermöglicht eine sofortige Behandlung, wohingegen die Langzeitentlastung der Muskelvergrößerung die Heilung des ruhig gestellten Gelenkes unmittelbar ermöglicht.
- Die Behandlung von Beispiel 1 wird wiederholt, außer dass eine Kombination von Botulinustoxin Typ A und B mit ähnlichen Ergebnissen verwendet wird.
- Die Behandlung von Beispiel 1 wird wiederholt, außer dass eine Kombination von Botulinustoxin Typ A und C mit ähnlichen Ergebnissen verwendet wird.
- Die Behandlung von Beispiel 1 wird wiederholt, außer dass eine Kombination von Botulinustoxin Typ A und D mit ähnlichen Ergebnissen verwendet wird.
- Die Behandlung von Beispiel 1 wird wiederholt, außer dass eine Kombination von Botulinustoxin Typ A und E mit ähnlichen Ergebnissen verwendet wird.
- Die Behandlung von Beispiel 1 wird wiederholt, außer dass eine Kombination von Botulinustoxin Typ A und F mit ähnlichen Ergebnissen verwendet wird.
- Die Behandlung von Beispiel 1 wird wiederholt, außer dass eine Kombination von Botulinustoxin Typ A und G mit ähnlichen Ergebnissen verwendet wird.
- Ein Patient, der unter intermittierendem Schiefhals leidet, wie es durch spasmische oder tonische Kontraktionen der Nackenmuskulatur manifestiert wurde, die stereotypisierte abnormale Abweichungen des Kopfes erzeugen, wobei das Kinn zu einer Seite hin gedreht ist und die Schulter hin zu der Seite, zu der der Kopf gedreht ist, angehoben ist, wird durch Injektion mit einer Zusammensetzung, die bis zu 300 Einheiten oder mehr Botulinustoxin Typ A und bis zu 300 Einheiten oder mehr Botulinustoxin Typ E aufweist, in die dystonischen Nackenmuskeln behandelt. Nach einigen Stunden sind die Symptome beträchtlich gelindert, d. h. der Patient ist dazu in der Lage, seinen Kopf und seine Schulter in einer normalen Position zu halten.
- Ein Patient, der unter einem essentiellen Tremor leidet, der durch ein Erhalten bzw. Anhalten der Haltung oder der Bewegung ausgelöst wird, wird durch Injektion therapeutischer Mengen von Botulinustoxin Typ A und Botulinustoxin Typ B behandelt. Nach zwei Wochen sind die Symptome im Wesentlichen gelindert.
- Die Behandlung von Beispiel 3 wird wiederholt, außer dass einem Patienten, der unter einem essentiellen Tremor leidet, Botulinustoxin Typ A und C injiziert wird. Ein ähnliches Ergebnis wird erzielt.
- Die Behandlung von Beispiel 3 wird wiederholt, außer dass einem Patienten, der unter einem essentiellen Tremor leidet, Botulinustoxin Typ A und D injiziert wird. Ein ähnliches Ergebnis wird erzielt.
- Die Behandlung von Beispiel 3 wird wiederholt, außer dass einem Patienten, der unter einem essentiellen Tremor leidet, Botulinustoxin Typ A und E injiziert wird. Ein ähnliches Ergebnis wird erzielt.
- Die Behandlung von Beispiel 3 wird wiederholt, außer dass einem Patienten, der unter einem essentiellen Tremor leidet, Botulinustoxin Typ A und F injiziert wird. Ein ähnliches Ergebnis wird erzielt.
- Die Behandlung von Beispiel 3 wird wiederholt, außer dass einem Patienten, der unter einem essentiellen Tremor leidet, Botulinustoxin Typ A und G injiziert wird. Ein ähnliches Ergebnis wird erzielt.
- Ein Patient, der aufgrund eines Krampfes der Stimmbänder nicht dazu in der Lage ist, klar zu sprechen, wird mit einer Injektion therapeutischer Mengen an Botulinustoxin Typ A und therapeutischer Mengen Botulinustoxin Typ B behandelt. Nach einigen Stunden ist der Patient dazu in der Lage, klar zu sprechen.
- Die Behandlung von Beispiel 4 wird wiederholt, außer dass einem Patienten, der unter einer spasmischen Dysphonie leidet, Botulinustoxin Typ A und C injiziert wird. Ein ähnliches Ergebnis wird erzielt.
- Die Behandlung von Beispiel 4 wird wiederholt, außer dass einem Patienten, der unter einer spasmischen Dysphonie leidet, Botulinustoxin Typ A und D injiziert wird. Ein ähnliches Ergebnis wird erzielt.
- Die Behandlung von Beispiel 4 wird wiederholt, außer dass einem Patienten, der unter einer spasmischen Dysphonie leidet, Botulinustoxin Typ A und E injiziert wird. Ein ähnliches Ergebnis wird erzielt.
- Die Behandlung von Beispiel 4 wird wiederholt, außer dass einem Patienten, der unter einer spasmischen Dysphonie leidet, Botulinustoxin Typ A und F injiziert wird. Ein ähnliches Ergebnis wird erzielt.
- Die Behandlung von Beispiel 4 wird wiederholt, außer dass einem Patienten, der unter einer spasmischen Dysphonie leidet, Botulinustoxin Typ A und G injiziert wird. Ein ähnliches Ergebnis wird erzielt.
- Ein Patient leidet unter einem hemifazialen Spasmus, wie es durch eine unfreiwillige rasche synchrone Kontraktion von Muskeln manifestiert wird, die durch den Gesichtsnerv auf einer Seite innerviert sind. Die Symptome sind ausreichend fortgeschritten, um nicht nur eine Kontraktion der Muskeln um das Auge herum zu zeigen, sondern die Zuckungen breiten sich aus und involvieren die anderen ipsilateralen Gesichtsmuskeln. Dem Patienten werden bis zu 300 Einheiten Botulinustoxin Typ A und bis zu 300 Einheiten Botulinustoxin Typ B injiziert und die Symptome werden nach einigen Stunden beträchtlich gelindert.
- Die Behandlung von Beispiel 5 wird wiederholt, außer dass dem Patienten, der unter einem hemifazialen Spasmus leidet, Botulinustoxin Typ A und C injiziert wird. Ein ähnliches Ergebnis wird erzielt.
- Die Behandlung von Beispiel 5 wird wiederholt, außer dass dem Patienten, der unter einem hemifazialen Spasmus leidet, Botulinustoxin Typ A und D injiziert wird. Ein ähnliches Ergebnis wird erzielt.
- Die Behandlung von Beispiel 5 wird wiederholt, außer dass dem Patienten, der unter einem hemifazialen Spasmus leidet, Botulinustoxin Typ A und E injiziert wird. Ein ähnliches Ergebnis wird erzielt.
- Die Behandlung von Beispiel 5 wird wiederholt, außer dass dem Patienten, der unter einem hemifazialen Spasmus leidet, Botulinustoxin Typ A und F injiziert wird. Ein ähnliches Ergebnis wird erzielt.
- Die Behandlung von Beispiel 5 wird wiederholt, außer dass dem Patienten, der unter einem hemifazialen Spasmus leidet, Botulinustoxin Typ A und G injiziert wird. Ein ähnliches Ergebnis wird erzielt.
- Eine 60 Jahre alte Frau, die unter einem idiophatischen Blepharospasmus leidet, einer fokalen Form der Dystonie, die Ringmuskeln des Auges einschließt und die eine unfreiwillige Augenschließung hervorruft, wird durch Injektion einer therapeutischen Menge Botulinustoxin Typ A und Typ B in den Augenringmuskel behandelt. Insgesamt acht Injektionen, beide lateral und medial an einer Verbindungsstelle der orbitalen und preseptalen Orbicularis werden vorgenommen. Eine zweifache Menge der Lösung wird lateral wie medial injiziert. Innerhalb 12 bis 24 Stunden beginnt eine nachweisbare Muskelschwächung. Eine klinische Verbesserung zeigt sich in zwei bis drei Tagen. Das unfreiwillige Blinzeln hört auf. Die Wirkung der Injektionen dauert 75 Tage an.
- Die Behandlung von Beispiel 6 wird wiederholt, außer dass einem Patienten, der unter einem idiopathischen Blepharospasmus leidet, Botulinustoxin Typ A und C injiziert wird. Ein ähnliches Ergebnis wird erzielt.
- Die Behandlung von Beispiel 6 wird wiederholt, außer dass einem Patienten, der unter einem idiopathischen Blepharospasmus leidet, Botulinustoxin Typ A und D injiziert wird. Ein ähnliches Ergebnis wird erzielt.
- Die Behandlung von Beispiel 6 wird wiederholt, außer dass einem Patienten, der unter einem idiopathischen Blepharospasmus leidet, Botulinustoxin Typ A und E injiziert wird. Ein ähnliches Ergebnis wird erzielt.
- Die Behandlung von Beispiel 6 wird wiederholt, außer dass einem Patienten, der unter einem idiopathischen Blepharospasmus leidet, Botulinustoxin Typ A und F injiziert wird. Ein ähnliches Ergebnis wird erzielt.
- Die Behandlung von Beispiel 6 wird wiederholt, außer dass einem Patienten, der unter einem idiopathischen Blepharospasmus leidet, Botulinustoxin Typ A und G injiziert wird. Ein ähnliches Ergebnis wird erzielt.
- Obwohl hierin vorstehend die Verwendung vielfacher Botulinustoxine zur Behandlung neuromuskulärer Störungen und Leiden gemäß der vorliegenden Erfindung beschrieben wurde, um die Art und Weise, in der die Erfindung vorteilhaft verwendet werden kann darzustellen, sollte klar sein, dass die Erfindung hierauf nicht beschränkt ist, weil viele offensichtliche Modifikationen vorgenommen werden können und diese Erfindung soll alle derartigen Modifikationen einschließen, wie sie in den Umfang der beigefügten Ansprüche fallen. Demgemäß sollten jede und alle Modifikationen, Variationen oder äquivalente Anordnungen, die sich für den Fachmann auf dem Gebiet ergeben, als im Umfang der vorliegenden Erfindung, wie sie in den beigefügten Ansprüchen definiert ist, liegend betrachtet werden.
Claims (18)
1. Verfahren zur Herstellung einer terminal sterilisierten knochenbildenden
Vorrichtung zur Implantierung in ein Säugetier, das die folgenden Schritte umfasst:
a) Bereitstellung einer knochenbildenden Vorrichtung in einer luftarmen
Umgebung, die in Kombination ein unlösliches Polymerträgermaterial und ein
isoliertes, biologisch aktives knochenbildendes Protein umfasst, das zur Induktion
einer Ersatzknochenbildung oder Gelenkknorpelbildung in der Lage ist, wenn es
einem Säugetier implantiert wird; und
b) Aussetzen der knochenbildenden Vorrichtung aus Schritt (a) einer
ionisierenden Strahlung in einer Menge, die zur Sterilisierung der Vorrichtung
ausreichend ist, während die biologische Aktivität des Proteins aufrecht erhalten
wird, so dass eine terminal sterilisierte knochenbildende Vorrichtung erzeugt wird,
die zur Induktion einer Ersatzknochenbildung oder einer Gelenkknorpelbildung in
dem Säugetier in der Lage ist.
2. Verwendung einer terminal sterilisierten knochenbildenden Vorrichtung zum
Induzieren einer Ersatzknochen- oder Gelenkknorpelbildung an einem vorgewählten
Ort in einem Säugetier, wobei die terminal sterilisierte knochenbildende Vorrichtung
in Kombination ein unlösliches Polymerträgermaterial und ein isoliertes, biologisch
aktives knochenbildendes Protein umfasst, das zum Induzieren einer
Ersatzknochenbildung in der Lage ist, wenn es dem Säugetier implantiert wird,
wobei die Vorrichtung durch Exposition gegenüber einer ionisierenden Strahlung in
einer luftarmen Umgebung sterilisiert wird.
3. Terminal sterilisierte knochenbildende Vorrichtung, die in Kombination ein
unlösliches Polymerträgermaterial und ein isoliertes biologisch aktives
knochenbildendes Protein umfasst, das zum Induzieren einer Ersatzknochenbildung
oder einer Gelenkknorpelbildung in der Lage ist, wenn es einem Säugetier
implantiert wird, wobei die Vorrichtung durch Exposition gegenüber einer
ionisierenden Strahlung in einer luftarmen Umgebung sterilisiert wird.
4. Verfahren, Verwendung oder Vorrichtung nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, wobei das Trägermaterial und das knochenbildende Protein in einem
Gewichtsverhältnis im Bereich von 1 : 1 bis 250.000 : 1 (wahlweise in einem Bereich
von 40 : 1 bis 50.000 : 1) kombiniert werden.
5. Verfahren, Verwendung oder Vorrichtung nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, wobei das knochenbildende Protein OP-1, OP-2, BMP-2, BMP-3,
BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-8, BMP-9, DPP, Vgl, Vgr-1 oder ein funktionelles
Äquivalent hiervon ist.
6. Verfahren, Verwendung oder Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 4, wobei das
knochenbildende Protein OP-1 oder ein funktionelles Äquivalent hiervon ist.
7. Verfahren, Verwendung oder Vorrichtung nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, wobei das knochenbildende Protein ein Homodimer ist.
8. Verfahren, Verwendung oder Vorrichtung nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, wobei das Trägermaterial poröse Teilchen oder zusammengepresste
Teilchen umfasst.
9. Verfahren, Verwendung oder Vorrichtung nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, wobei das Trägermaterial Teilchen mit einer Teilchengröße im Bereich
von 70 bis 850 um (wahlweise im Bereich von 125 bis 450 um) umfasst.
10. Verfahren, Verwendung oder Vorrichtung nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, wobei das Trägermaterial folgendes umfasst:
(a) ein in vivo biologisch abbaubares Polymer; oder
(b) ein synthetisches Polymer (das wahlweise Polymilchsäure,
Polybuttersäure, Polyglykolsäure oder ein Gemisch hiervon umfasst); oder
(c) ein natürliches Polymermaterial (das wahlweise Hydroxyapatit,
Tricalciumphosphat, Collagen oder ein Gemisch hiervon umfasst oder allogener
oder xenogener Knochen ist).
11. Verfahren, Verwendung oder Vorrichtung nach Ansprüchen 1 bis 9, wobei das
Trägermaterial Collagen umfasst.
12. Verfahren, Verwendung oder Vorrichtung nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, wobei das Trägermaterial ein bindendes Material (wahlweise
Carboxymethylcellulose, Glycerol oder Polyethylenglycol) umfasst.
13. Verfahren, Verwendung oder Vorrichtung nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, wobei die ionisierende Strahlung folgendes ist:
(a) Gammastrahlung oder ein Elektronenstrahl; und/oder
(b) in einer Dosis im Bereich von 0,5 bis 4,0 Megarad (wahlweise im Bereich
von 2,0 bis 3,5 Megarad) bereitgestellt wird.
14. Verfahren, Verwendung oder Vorrichtung nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, wobei die terminal sterilisierte knochenbildende Vorrichtung ein
Sterilitätssicherungsniveau von ungefähr 10 6 aufweist.
15. Verfahren, Verwendung oder Vorrichtung nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, wobei die terminal sterilisierte knochenbildende Vorrichtung zum
Induzieren einer Gelenkknorpelbildung an einem avaskulären Ort in der Lage ist.
16. Verfahren, Verwendung oder Vorrichtung nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, wobei das Säugetier ein Mensch ist.
17. Verfahren, Verwendung oder Vorrichtung nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, wobei das knochenbildende Protein ein Mitglied der Vg/dpp Unterfamilie
der TGF-β Superfamilie ist.
18. Verfahren, Verwendung oder Vorrichtung nach Anspruch 17, wobei das
knochenbildende Protein ein konserviertes Sechs- oder Sieben-Cystein-
Grundgerüst im C-terminalen Bereich mit anderen Mitgliedern der VG/dpp
Unterfamilie teilt.
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