ES2340172T3 - Uso del componente neurotoxico de la toxina botulinica para tratar el dolor asociado con la distonia cervical. - Google Patents
Uso del componente neurotoxico de la toxina botulinica para tratar el dolor asociado con la distonia cervical. Download PDFInfo
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Abstract
Uso del componente neurotóxico de una toxina botulínica para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dolor asociado a una actividad muscular o una contractura muscular, donde la actividad muscular o contractura muscular es distonía cervical.
Description
Uso del componente neurotóxico de la toxina
botulínica para tratar el dolor asociado con la distonía
cervical.
La presente invención proporciona el componente
neurotóxico de una toxina botulínica para usar en un método de
tratamiento de dolor asociado a una actividad muscular o una
contractura muscular, donde la actividad muscular o contractura
muscular es distonía cervical.
\vskip1.000000\baselineskip
Hasta ahora, las toxinas botulínicas, en
particular la toxina botulínica tipo A, han sido utilizadas en el
tratamiento de varios trastornos neuromusculares y estados que
implican espasmos musculares; por ejemplo, estrabismo,
blefaroespasmos, tortícolis espasmódica (distonía cervical),
distonía oromandibular y disfonía espasmódica (distonía laríngea).
La toxina se une rápida y fuertemente a las terminales presinápticas
colinérgicas del nervio e inhibe la exocitosis de acetilcolina
mediante la disminución de la frecuencia de liberación de
acetilcolina. Esto da como resultado una parálisis local y por lo
tanto una relajación del músculo afectado por el espasmo.
Como ejemplo del tratamiento de trastornos
neuromusculares, véase la patente de EE.UU. Nº 5.053.005 de Borodic,
que sugiere el tratamiento de la curvatura de la columna vertebral
juvenil, es decir, escoliosis, con un inhibidor de la liberación de
acetilcolina, preferentemente la toxina botulínica A.
Para el tratamiento del estrabismo con toxina
botulínica tipo A, véase Elston, J S, et al. British
Journal of Ophthalmology, 1985, 69,
718-724 y 891-896. Para el
tratamiento del Blefaroespasmo con toxina botulínica tipo A, véase
Adenis, J P, et al., J Fr Ophthalmol, 1990, 13 (5) en
las páginas 259-264. Para el tratamiento de la
bizquera, véase Elston, J S, Eye, 1990, 4(4): VII. Para el
tratamiento de la distonía tortícolis espasmódica y oromandibular,
véase Jankovic, et al., Neurology, 1987, 37,
616-623.
La disfonía espasmódica ha sido tratada con
toxina botulínica tipo A. Véase Blitzer et al., Ann. Otol.
Rhino. Laryngol, 1985, 94, 591-594. La distonía
lingual fue tratada con toxina botulínica tipo A de acuerdo con Brin
et al., Adv. Neurol. (1987) 50,
599-608. Finalmente, Cohen et al.,
Neurology (1987) 37 (Suppl. 1), 123-4,
describen el tratamiento del calambre del escribiente con la toxina
botulínica tipo A.
La expresión "toxina botulínica" es una
expresión genérica que abarca las familias de las toxinas producida
por la bacteria anaeróbica Clostridium botulinum y, hasta la
fecha, 7 neurotoxinas inmunológicamente distintas han sido
identificadas. Estas han recibido las denominaciones A, B, C, D, E,
F y G. Para más información referente a las propiedades de las
distintas toxinas botulínicas, se hace referencia al artículo de
Jankovic y Brin, The New England Journal of Medicine, Nº. 17,
1990, pp 1186-1194, y al estudio de revisión de
Charles L. Hatheway en el capítulo 1 del libro titulado Botulinum
Neurotoxin and Tetenus Toxin, L.L. Simpson, Ed., publicado por
Academic Press Inc. de San Diego, California 1989, cuyas
descripciones se incorporan a esta memoria como referencia.
El componente neurotóxico de la toxina
botulínica tiene un peso molecular de aproximadamente 150
kiloDaltons y se piensa que comprende una corta cadena
polipeptídica de alrededor de 50 kD que se considera responsable de
las propiedades tóxicas de la toxina, por ejemplo, al interferir en
la exocitosis de la acetilcolina, disminuyendo la frecuencia de
liberación de acetilcolina, y en una cadena polipeptídica más larga
de cerca de 100 kD que se cree es necesaria para permitir la unión
de la toxina a la membrana presináptica.
Las cadenas "corta" y "larga" están
unidas entre sí por medio de puentes simples de disulfuro. (Cabe
destacar que ciertos serotipos de toxina botulínica, por ejemplo,
del tipo E, pueden existir en forma de proteína de una sola cadena
y sin cortes, en lugar de una doble cadena. La forma de una sola
cadena es menos activa, pero puede convertirse en la
correspondiente cadena doble mediante cortes con una proteasa, por
ejemplo, tripsina. Ambas, la cadena sencilla y la doble, son útiles
en el método de la presente invención).
En general, se conocen cuatro grupos
fisiológicos de C. botulinum (I, II, III, IV). Los organismos
capaces de producir una toxina serológicamente distinta pueden
provenir de más de un grupo fisiológico. Por ejemplo, las toxinas de
tipo B y F pueden ser producidas por cepas del Grupo I o II. Además,
han sido identificadas otras cadenas de especies de clostridial
(C. baratii, tipo F; C. butyricum, tipo E; C.
novyi, tipo C_{1} o D) que pueden producir neurotoxinas
botulínicas.
Los conjugados con inmunotoxina de ricina y
anticuerpos, que se caracterizan por tener aumentada su
citotoxicidad mediante la mejora de la afinidad a la superficie
celular, están descritas en la memoria de Patente Europea 0129434.
Los inventores advierten que la toxina botulínica puede ser
utilizada en lugar de la ricina.
La toxina botulínica se obtiene comercialmente
mediante la creación y crecimiento de cultivos de C.
botulinum en un fermentador y recogiendo y purificando más tarde
la mezcla fermentada de acuerdo con técnicas conocidas.
La toxina botulínica tipo A, el tipo de toxina
generalmente utilizado para tratar estados neuromusculares, está en
la actualidad comercialmente disponible en distintas compañías; por
ejemplo, en Porton Products Ltd. Reino Unido, bajo el nombre
comercial "DYSPORT", y en Allergan, Inc., Irvine, California,
bajo el nombre comercial BOTOX®.
Es un objeto de la invención proporcionar nuevos
tratamientos de trastornos y estados neuromusculares con diversos
tipos de toxina botulínica. Es otro objeto de la invención aliviar
el dolor con diversos tipos de toxina botulínica.
La presente invención proporciona el componente
neurotóxico de una toxina botulínica para usar en un método de
tratamiento de dolor asociado a una actividad muscular o una
contractura muscular, donde la actividad muscular o contractura
muscular es distonía cervical.
Cada serotipo de toxina botulínica ha sido
identificado como proteínas inmunológicamente diferentes a través
del uso de anticuerpos específicos. Por ejemplo, si el anticuerpo
(antitoxina) reconoce, esto es, neutraliza la actividad biológica
de, por ejemplo, el tipo A, no reconocerá los tipos B, C, D, E, F o
G.
Aunque todas las toxinas botulínicas parecen ser
zinc-endopeptidasas, el mecanismo de acción de los
distintos serotipos, por ejemplo, A y E dentro de la neurona,
parecen ser diferentes al del tipo B. Además, el "receptor" de
la superficie neuronal para la toxina, parece ser diferente en cada
serotipo.
En el área de uso de las toxinas botulínicas de
acuerdo con la presente invención, con respecto a los sistemas
orgánicos que implican la liberación de neurotransmisor, se espera
introducir las toxinas A, B, C, D, E, F y G directamente mediante
inyección local.
Las toxinas utilizadas de acuerdo con la
presente invención son las toxinas botulínicas tipo A, B, C, D, E, F
y G.
Los grupos fisiológicos de los tipos de
Clostridium botulinum aparecen en la lista de la Tabla I.
Estos tipos de toxinas pueden ser producidos por
selección del grupo fisiológico apropiado de organismos
Clostridium botulinum. Los organismos designados como Grupo
I, hacen referencia normalmente a proteolíticos y producen toxinas
botulínicas de los tipos A, B, y F. Los organismos designados como
Grupo II son sacarolíticos y producen toxinas botulínicas de los
tipos B, E y F. Los organismos designados como Grupo III producen
sólo toxinas botulínicas de los tipos C y D, y se distinguen de los
organismos de los Grupos I y II por la producción de cantidades
significativas de ácido propiónico. Los organismos del Grupo IV sólo
producen neurotoxina tipo G. La producción de una cualquiera y de
todos los tipos de toxina botulínica A, B, C, D, E, F y G está
descrita en el Capítulo I de "Botulinum Neurotoxin and Tetanus
Toxin", citado anteriormente, y/o las referencias allí
citadas. Los tipos de toxina botulínica B, C, D, E, F y G también se
pueden obtener de varias especies de clostridia.
Actualmente, catorce especies de clostridia son
consideradas patógenas. La mayoría de las cepas patógenas producen
toxinas que son responsables de varios signos y síntomas
patológicos. Han sido aislados organismos que producen toxinas
botulínicas a partir de epidemias de botulismo en humanos (tipos A,
B, E y F) y en animales (tipos C y D). Sus identidades fueron
descritas a través del uso de antitoxinas (anticuerpos) específicas,
desarrolladas contra unas primeras toxinas. La toxina tipo G fue
encontrada en el suelo y tiene baja toxigenicidad. Sin embargo,
aunque ha sido aislada de muestras de autopsia, todavía no se ha
encontrado evidencia adecuada de que el botulismo tipo G se haya
producido en seres humanos.
Preferiblemente, la toxina se administra por
medio de inyección intramuscular directamente en un área local tal
como un músculo espástico, preferentemente en la región de la unión
neuromuscular, aunque se pueden emplear tipos alternativos de
administración (p. ej., inyección subcutánea) que pueden suministrar
la toxina directamente a la región afectada, cuando sea apropiado.
La toxina puede ser presentada como una solución o dispersión acuosa
estéril apirética, y como polvo estéril para reconstitución en una
solución o dispersión estéril.
Si se desea, pueden ser añadidos agentes
ajustadores de la tonicidad tal como cloruro sódico, glicerol y
distintos azúcares. Pueden también ser incluidos estabilizadores
tales como albúmina sérica humana. La formulación se puede conservar
por medio de un conservante adecuado, farmacéuticamente conveniente,
tal como un parabeno, aunque es preferible que no tenga
conservantes.
Es preferible que la toxina se formule en una
forma de dosificación unitaria; por ejemplo, se puede proporcionar
en forma de una solución estéril en un vial o como un vial o sobres
que contengan polvo liofilizado para reconstituir con un vehículo
adecuado tal como solución salina para inyección.
La dosis de toxina administrada al paciente
dependerá de la gravedad de los estados; de la edad y talla del
paciente y de la potencia de la toxina. La potencia de la toxina se
expresa como múltiplo del valor DL_{50} para el ratón,
definiéndose una unidad (U) de la toxina como la cantidad de toxina
equivalente que provoca la muerte al 50% de un grupo de 18 a 20
ratones Swiss-Webster hembras, que pesan
aproximadamente 20 gramos cada uno.
Las dosis utilizadas en aplicaciones
terapéuticas humanas son aproximadamente proporcionales a la masa
del músculo que se inyecta. Típicamente, la dosis administrada al
paciente puede ser desde 0,01 hasta 1.000 unidades; por ejemplo,
hasta 500 unidades, y preferiblemente en un intervalo desde 80 hasta
460 unidades por paciente y por tratamiento, aunque dosis menores y
mayores pueden ser administradas en circunstancias apropiadas, tales
como hasta 50 unidades para el alivio del dolor y en el control de
secreciones colinérgicas.
Conforme los médicos se familiaricen con el uso
de este producto, la dosis puede cambiarse. En la toxina botulínica
de tipo A, disponible en Porton, DYSPORT, 1 nanogramo (ng) contiene
40 unidades. 1 ng de la toxina botulínica de tipo A, disponible en
Allergan, Inc., es decir, BOTOX®, contiene 4 unidades. La potencia
de la toxina botulínica y su largo tiempo de acción, hacen que las
dosis tiendan a ser administradas de forma poco frecuente.
Finalmente, sin embargo, tanto la cantidad de toxina administrada
como la frecuencia en su administración será responsabilidad del
médico encargado del tratamiento y estará de acuerdo con las
cuestiones de seguridad y los efectos producidos por la toxina.
El invento será ilustrado ahora con referencia a
los siguientes ejemplos de referencia no limitantes.
En cada uno de los ejemplos de referencia, las
zonas apropiadas de cada paciente son inyectadas con una solución
estéril que contiene la confirmación de la toxina botulínica. Las
dosis totales del paciente varían desde aproximadamente 0,01
unidades hasta 460 unidades. Antes de inyectar en un grupo de
músculos, se considera cuidadosamente la anatomía del grupo de
músculos, con el propósito de inyectar, si se conoce, en la zona con
la mayor concentración de uniones neuromusculares. Antes de inyectar
en el músculo, la posición de la aguja en el músculo se confirma
poniendo el músculo en toda su gama de movimientos, y observando el
movimiento resultante del extremo de la aguja. La anestesia general,
la anestesia local y la sedación se usan de acuerdo con la edad del
paciente, el número de puntos que serán inyectados, y las
necesidades particulares de cada paciente. Puede ser necesaria más
de una inyección y/o puntos de inyección para alcanzar el resultado
deseado. Además, algunas inyecciones, dependiendo del músculo
inyectado, pueden requerir el uso de agujas finas, huecas y
revestidas con teflón, guiadas por electromiografía.
Tras la inyección, cabe destacar que no hay
efectos secundarios sistémicos ni locales y en ninguno de los
pacientes se ha visto que desarrollase hipotonicidad local
extensiva. La mayoría de los pacientes muestra una mejora en la
función tanto subjetivamente y, cuando se mide, también
objetivamente.
Un paciente varón, de 45 años de edad, que
sufría de tortícolis espasmódica, manifestada por contracciones
espasmódicas o tónicas de la musculatura del cuello, produciendo
desviaciones anormales estereotipadas de la cabeza, rotándose la
barbilla hacia un lado y elevándose el hombro hacia el lado al que
se rotaba la cabeza, se trató por inyección con
100-1.000 unidades de toxina botulínica tipo E. Tras
3-7 días, los síntomas son sustancialmente
aliviados, es decir, el paciente es capaz de mantener su cabeza y
hombro en un posición normal.
Ejemplo
2(a)
El método del Ejemplo 2 se repite, excepto en
que un paciente que sufre de tortícolis espasmódica es inyectado con
100-1.000 unidades de toxina botulínica tipo B. Se
obtuvo un resultado similar.
Ejemplo
2(b)
El método del Ejemplo 2 se repite, excepto en
que un paciente que sufre de tortícolis espasmódica es inyectado con
100-1.000 unidades de toxina botulínica tipo C. Se
obtuvo un resultado similar.
Ejemplo
2(c)
El método del Ejemplo 2 se repite, excepto en
que un paciente que sufre de tortícolis espasmódica es inyectado con
100-1.000 unidades de toxina botulínica tipo D. Se
obtuvo un resultado similar.
Ejemplo
2(d)
El método del Ejemplo 2 se repite, excepto en
que un paciente que sufre de tortícolis espasmódica es inyectado con
100-1.000 unidades de toxina botulínica tipo E. Se
obtuvo un resultado similar.
Ejemplo
2(e)
El método del Ejemplo 2 se repite, excepto en
que un paciente que sufre de tortícolis espasmódica es inyectado con
100-1.000 unidades de toxina botulínica tipo F. Se
obtuvo un resultado similar.
Ejemplo
2(f)
El método del Ejemplo 2 se repite, excepto en
que un paciente que sufre de tortícolis espasmódica es inyectado con
100-1.000 unidades de toxina botulínica tipo G. Se
obtuvo un resultado similar.
Claims (4)
1. Uso del componente neurotóxico de una toxina
botulínica para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de dolor asociado a una actividad muscular o una contractura
muscular, donde la actividad muscular o contractura muscular es
distonía cervical.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que el componente neurotóxico tiene un peso molecular de alrededor
de 150 kilodaltons.
3. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el componente neurotóxico es
el componente neurotóxico de las toxinas botulínicas de tipo A, B,
C, D, E, F o G.
4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el medicamento es para
administración local.
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