DE69434319T3 - Botulinustoxine A oder B zur Behandlung von Schmerzen verbunden mit Glattmuskelkrämpfen - Google Patents
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Description
- Diese Erfindung verwendet Botulinustoxin (Botulinumtoxin) Typ A wie in den Ansprüchen 1 bis 4 dargelegt
- Bisher wurden Botulinustoxine, insbesondere Botulinustoxin Typ A, für die Behandlung einer Anzahl von neuromuskulären Störungen und Zuständen, die Muskelkrämpfe mit sich bringen, verwendet, z. B. Strabimus, Blepharospasmus, spastischer Schiefhals (zervikale Dystonie), oromandibulare Dystonie und spasmische Dysphonie (laryngeale Dystonie). Das Toxin bindet schnell und stark an die präsynaptischen cholinergischen Nervenenden und inhibiert die Exocytose von Acetylcholin durch Senkung der Frequenz der Acetylcholin-Freisetzung. Dies führt zu lokaler Paralyse und daher Entspannung der Muskeln, die von den Krämpfen betroffen sind.
- Für ein Beispiel des Behandelns von neuromuskulären Störungen vgl.
US-Patent Nr. 5 053 005 von Borodic, das die Behandlung der Verbiegung der jugendlichen Wirbelsäule, d. h. Skoliose, mit einem Acetylcholin-Freisetzungsinhibitor, bevorzugt Botulinustoxin A, vorschlägt. - Für die Behandlung von Strabismus mit Botulinustoxin Typ A vgl. Elston, J. S. et al., British Journal of Ophthalmology, 1985, 69, 718–724 und 891–896. Für die Behandlung von Blepharospasmus mit Botulinustoxin Typ A vgl. Adenis J. P. et al., J. Fr. Ophthalmol, 1990, 13 (5), auf Seiten 259–264. Für die Behandlung von Schielen vgl. Elston, J. S., Eye, 1990, 4(4): VII. Für die Behandlung von spasmischer und oromandibularer Dystonie tortikollis vgl. Jankovic et al., Neurology, 1987, 37, 616–623.
- Spasmische Dysphonie wurde mit Botulinustoxin Typ A behandelt. Vgl. Blitzer et al., Ann. Otol. Rhino. Laryngol, 1985, 94, 591–594. Linguale Dystonie wurde mit Botulinustoxin Typ A gemäß Brin et al., Adv. Neurol. (1987) 50, 599–608 behandelt. Schließlich offenbart Cohen et al., Neurology (1987) 37 (Suppl. 1), 123–4, die Behandlung von Schreibkrämpfen mit Botulinustoxin Typ A.
- Der Begriff Botulinustoxin ist ein generischer Begriff, der die Familie von Toxinen, die durch das anaerobe Bakterium Chlostridium botulinum hergestellt werden, umfaßt und bisher wurden sieben immunologisch unterschiedliche Neurotoxine identifiziert. Diesen wurden die Bezeichnungen A, B, C, D, E, F und G gegeben. Für weitere Information bezüglich der Eigenschaften der verschiedenen Botulinustoxine wird auf den Artikel von Jankovic und Brin, The New England Journal of Medicine, Nr. 17, 1990, S. 1186–1194 und die Übersicht von Charles L. Hatheway in Kapitel 1 des Buches Botulinum Neurotoxin and Tetanus Toxin, L. L. Simpson, Hrsg., veröffentlicht von Academic Press Inc., San Diego, Kalifornien, 1989, verwiesen, deren Offenbarung hierin durch die Bezugnahme eingeschlossen ist.
- Der neurotoxische Bestandteil von Botulinustoxin hat ein Molekulargewicht von ungefähr 150 Kilodalton und von ihm wird angenommen, daß er eine kurze Polypeptid-Kette von ungefähr 50 kD umfaßt, von der angenommen wird, daß sie für die toxischen Eigenschaften des Toxins verantwortlich ist, d. h. durch Stören der Exocytose von Acetylcholin, durch Erniedrigen der Frequenz der Acetylcholin-Freisetzung, und eine größere Polypeptid-Kette von ungefähr 100 kD, von der angenommen wird, daß sie notwendig ist, um das Toxin in die Lage zu versetzen, an die präsynaptische Membran zu binden.
- Die ”kurze” und die ”lange” Kette sind mittels einer einfachen Disulfid-Brücke miteinander verbunden. (Es wird festgestellt, daß bestimmte Serotypen der Botulinustoxine, z. B. Typ E, im Gegensatz zu einer Doppelkette in Form eines einkettigen, ungekerbten Proteins vorkommen können. Die Einzelkettenform ist weniger aktiv, aber sie kann durch Kerben mit einer Protease, z. B. Trypsin, in die entsprechende Doppelkette umgewandelt werden. Sowohl die Einzel- als auch die Doppelkette sind in der vorliegenden Erfindung nützlich.)
- Im allgemeinen sind vier physiologische Gruppen von C. botulinum bekannt (I, II, III, IV). Die Organismen, die in der Lage sind, ein serologisch unterschiedliches Toxin herzustellen, können aus mehr als einer physiologischen Gruppe stammen. Z. B. können Toxine des Typs B und F durch die Stämme der Gruppe I oder II hergestellt werden. Zusätzlich wurden andere Stämme von Clostridien-Spezies (C. baratii, Typ F; C. butyricum, Typ E; C. novyi, Typ C1 oder D) identifiziert, die Botulinustoxine herstellen können.
- Immunotoxin-Konjugate von Ricin und Antikörpern, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie durch Verbessern der Affinität zur Zelloberfläche verstärkte Cytotoxizität haben, sind in der
europäischen Patentveröffentlichung 0 129 434 offenbart. Die Erfinder stellen fest, daß Botulinustoxine anstelle von Ricin verwendet werden können. - Botulinustoxin wird kommerziell durch Herstellen und Wachsenlassen von Kulturen von C. botulinum in einem Fermenter und dann Ernten und Reinigen der fermentierten Mischung in Übereinstimmung mit bekannten Techniken erhalten.
- Botulinustoxin Typ A, der Toxin-Typ, der im allgemeinen zum Behandeln von neuromuskulären Zuständen verwendet wird, ist gegenwärtig kommerziell von verschiedenen Quellen erhältlich; z. B. von Porton Products Ltd. UK, unter dem Handelsnamen ”DYSPORT”, und von Allergan, Inc., Irvin, Kalifornien, unter dem Markennamen BOTOX®.
- Es ist ein erfindungsgemäßes Ziel, neue Verwendungen von Botulinustoxin Typ A für die Herstellung von Medikamenten für die Linderung von Schmerzen und Krämpfen, die mit einem spastischen Kolon verbunden sind, bereitzustellen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Typ A-Botulinustoxins zur Herstellung eines Medikaments, wie in den Ansprüchen ausgeführt.
- Jeder Serotyp des Botulinustoxins wurde als immunologisch unterscheidbare Proteine durch die Verwendung von speziellen Antikörpern identifiziert. Z. B. wenn der Antikörper (das Antitoxin) z. B. Typ A erkennt, d. h. die biologische Aktivität neutralisiert, wird es die Typen B, C, D, E, F oder G nicht erkennen.
- Während alle Botulinustoxine Zinkendopeptidasen zu sein scheinen, erscheint der Wirkmechanismus von verschiedenen Serotypen, z. B. A und E, innerhalb des Neuron anders als der des Typs B zu sein. Zusätzlich scheint der neuronale Oberflächen-”Rezeptor” für die Toxine für die Serotypen verschieden zu sein.
- In dem Gebiet der erfindungsgemäßen Verwendung der Botulinustoxine wird erwartet, daß die Toxine A und B direkt durch lokale Injektion eingebracht werden.
- Detaillierte Beschreibung
- Das Botulinustoxin, das erfindungsgemäß verwendet wird, ist Botulinustoxin Typ A.
- Die physiologischen Gruppen von Clostridium botulinum-Typen sind in Tabelle I aufgeführt. Tabelle 1 Physiologische Gruppen von Chlostridium botulinum
Gruppe Toxin Serotyp Biochemie Milchverdauung Glucose-Fermentierung Lipase Phagen& Plasmide Phenotypisch verwandtes Clostridium (nicht giftproduzierend) I A, B, F proteolytisch saccharolytisch + + + + C. sporogenes II B, E, F nicht proteolytisch saccharolytisch psychotrophisch – + + + III C, D nicht proteolytisch saccharolytisch – + + + C. novyi IV G proteolytisch nicht saccharolytisch + – – – C. subterminale - Diese Toxin-Typen können durch Auswahl der entsprechenden physiologischen Gruppe von Clostridium botulinum-Organismen hergestellt werden. Die als Gruppe I bezeichneten Organismen werden normalerweise als proteolytisch bezeichnet und stellen Botulinustoxine der Typen A, B und F her. Die als Gruppe II bezeichneten Organismen sind saccharolytisch und stellen Botulinustoxine der Typen B, E und F her. Die als Gruppe III bezeichneten Organismen stellen nur Botulinustoxine Typ C und D her und unterscheiden sich von Organismen der Gruppen I und II durch die Herstellung von signifikanten Mengen Propionsäure. Organismen der Gruppe IV stellen nur Neurotoxine des Typs G her. Die Herstellung von jedem und allen der Botulinustoxin-Typen A, B, C, D, E, F und G sind in Kapitel 1 des oben zitierten Botulinum Neurotoxin and Tetanus Toxin und/oder in dort zitierten Literaturstellen beschrieben. Botulinustoxine Typ B, C, D, E, F und G sind auch aus verschiedenen Spezien von Clostridien erhältlich.
- Derzeit werden 14 Spezien von Chlostridien als pathogen angesehen. Die meisten der pathogenen Stämme stellen Toxine her, die für die verschiedenen pathologischen Zeichen und Symptome verantwortlich sind. Organismen, die Botulinustoxine herstellen, wurden aus Botulinus-Ausbrüchen in Menschen (Typ A, B, E und F) und Tieren (Typ C und D) isoliert. Ihre Identität wurde durch die Verwendung von spezifischen Antitoxinen (Antikörpern) beschrieben, die gegen die früheren Toxine entwickelt wurden.
- Bevorzugt wird das Toxin mittels intramuskulärer Injektion direkt in einen lokalen Bereich, bevorzugt in die Region der neuromuskulären Kontaktstellen, verabreicht, obwohl alternative Arten der Verabreichung (z. B. subkutane Injektion), die das Toxin direkt in die betroffene Region liefern können, wo es angemessen ist, eingesetzt werden können. Die Toxine können als sterile pyrogenfreie wäßrige Lösung oder Dispersion oder als ein steriles Pulver zur Wiederherstellung in eine sterile Lösung oder Dispersion vorgelegt werden.
- Wo gewünscht, können den Tonus einstellende Mittel wie Natriumchlorid, Glycerin und verschiedene Zucker zugegeben werden. Stabilisatoren, wie menschliches Serumalbumin, können ebenfalls beigefügt werden. Die Formulierung kann mittels eines geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Konservierungsmittels, wie Paraben, konserviert werden, obwohl sie bevorzugt unkonserviert ist.
- Es ist bevorzugt, daß das Toxin in Form einer Einheitsdosis formuliert ist; z. B. kann es als sterile Lösung in einer Ampulle oder als eine Ampulle oder ein Säckchen, enthaltend ein lyophilisiertes Pulver zum Wiederherstellen mit einem geeigneten Transportmittel, wie Salzlösung zur Injektion, bereitgestellt werden.
- In einer Ausführungsform ist das Botulinustoxin als eine Lösung enthaltend Salzlösung und pasteurisiertes menschliches Serumalbumin, das das Toxin stabilisiert und Verlust durch nicht-spezifische Absorption minimiert, formuliert. Die Lösung wird steril gefiltert (0,2 μm Filter), in individuelle Ampullen gefüllt und dann vakuumgetrocknet, um ein steriles lyophilisiertes Pulver zu ergeben. Bei der Verwendung kann das Pulver durch die Zugabe von steriler unkonservierter normaler Salzlösung (Natriumchlorid 0,9% zur Injektion) wiederhergestellt werden.
- Die Dosis des an den Patienten verabreichten Toxins hängt von der Schwere des Zustands, z. B. der Anzahl an Muskelgruppen, die eine Behandlung benötigen, dem Alter und der Größe des Patienten und der Wirksamkeit des Toxins ab. Die Wirksamkeit des Toxins wird als ein Vielfaches des LD50-Wertes für die Maus ausgedrückt, eine Einheit (U) des Toxins wird als die äquivalente Menge des Toxins definiert, die 50% einer Gruppe von 18 bis 20 weiblichen Swiss-Webster-Mäusen tötet, die jeweils 20 g wiegen.
- Die in menschlichen therapeutischen Anwendungen verwendete Dosis ist grob proportional zu der Masse der Muskeln, in die injiziert wird. Typischerweise kann die einem Patienten verabreichte Dosis von ungefähr 0,01 bis ungefähr 1.000 Einheiten sein; z. B. bis zu ungefähr 500 Einheiten, und bevorzugt in dem Bereich von ungefähr 80 bis ungefähr 460 Einheiten pro Patient pro Behandlung, obwohl kleinere oder größere Dosen unter angemessenen Umständen verabreicht werden können, wie bis zu ungefähr 50 Einheiten für die Verminderung von Schmerzen und zur Kontrolle der cholinergischen Sekretion.
- So wie die Ärzte mit der Verwendung dieses Produkts vertrauter werden, kann die Dosis verändert werden. In dem Botulinustoxin Typ A, erhältlich von Porton, DYSPORT, enthält 1 Nanogramm (ng) 40 Einheiten. 1 ng des Botulinustoxins Typ A, erhältlich von Allergan, Inc., d. h. BOTOX®, enthält 4 Einheiten. Die Wirksamkeit des Botulinustoxins und seine lange Wirkdauer bedeuten, daß die Dosis dazu tendiert, selten verabreicht zu werden. Letztlich sind jedoch sowohl die Menge des verabreichten Toxins als auch die Frequenz seiner Verabreichung in der Verantwortung des für die Behandlung verantwortlichen Arztes und werden in Übereinstimmung mit den Fragen der Sicherheit und der Wirkungen, die durch das Toxin geliefert werden, sein.
- Die Erfindung wird nun mit Bezug auf das folgende nicht-beschränkende Beispiel illustriert.
- In dem Beispiel wird eine sterile Lösung, von der bestätigt ist, daß sie Botulinustoxin enthält, in geeignete Bereiche jedes Patienten injiziert. Die Gesamtdosis pro Patient erstreckt sich von ungefähr 0,01 Einheiten bis 460 Einheiten. Vor der Injektion in eine Muskelgruppe wird die Anatomie der Muskelgruppe sorgfältig in Erwägung gezogen, wobei das Ziel ist, soweit bekannt in das Gebiet mit der höchsten Konzentration an neuromuskulären Kontaktstellen zu injizieren. Vor der Injektion in den Muskel wird die Position der Nadel in dem Muskel durch Bewegen des Muskels durch seinen Bewegungsbereich und Beobachten der resultierenden Bewegung des Nadelendes bestätigt. Allgemeine Anästhesie, Lokalanästhesie und Dämpfung (Sedierung) werden gemäß dem Alter des Patienten, der Anzahl der Gebiete, in die injiziert wird, und den besonderen Bedürfnissen des Patienten verwendet. Mehr als eine Injektion und/oder ein Injektionsgebiet kann notwendig sein, um das gewünschte Ergebnis zu erreichen. Einige Injektionen können abhängig von dem Muskel, in den injiziert wird, auch die Verwendung von feinen, hohlen, Teflon-beschichteten Nadeln, die durch Elektromyographie geführt werden, verlangen.
- Es wird festgestellt, daß es infolge der Injektion keine systemischen oder lokalen Nebenwirkungen gibt und daß bei keinem Patienten gefunden wird, daß er extensiven lokalen Tonusmangel entwickelt. Die Mehrheit der Patienten zeigt eine Verbesserung der Funktion sowohl subjektiv als auch wenn objektiv gemessen.
- Beispiel 1
- Verwendung von Typ A-B-Botulinustoxin bei der Behandlung von Muskelkrämpfen und der Kontrolle von mit Muskelkrämpfen verbundenen Schmerzen bei Erkrankungen der glatten Muskulatur, wie der gastrointestinalen Muskeln
- Eine Frau, Alter 35, mit spastischer Kolitis, wird mit 1–100 Einheiten Botulinustoxin, aufgeteilt in verschiedene Bereiche, Klistier (1–5 Einheiten) verabreicht im Standardklistiervolumen, Titrationsdosis, ausgehend von der geringsten Dosis behandelt. Die Injektion findet in den Mastdarm oder unteren Kolon statt, oder ein Klistier mit niedriger Dosis kann eingesetzt werden. Krämpfe und Schmerzen, die mit spastischem Kolon verbunden sind, werden in 1–10 Tagen gelindert.
Claims (4)
- Verwendung eines Typ A-Botulinumtoxins zur Herstellung eines Medikaments zur Linderung von Schmerzen, die mit Muskelkrämpfen bei Erkrankungen der glatten Muskulatur einhergehen, worin das Medikament zur Linderung von Krämpfen und Schmerzen, die mit Dickdarmkrämpfen einhergehen, vorgesehen ist.
- Verwendung gemäss dem vorhergehenden Anspruch, worin das Botulinumtoxin direkt in den beeinträchtigten Bereich verabreicht wird.
- Verwendung gemäss Anspruch 2, worin das Botulinumtoxin durch intramuskuläre Injektion verabreicht wird.
- Verwendung gemäss Anspruch 2, worin das Botulinumtoxin durch intramuskuläre Injektion in den Bereich der neuromuskulären Verbindung verabreicht wird.
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