ES2242126T3 - Uso del componente neurotoxico de la toxina botulinica para tratar el dolor asociado a la musculatura. - Google Patents

Uso del componente neurotoxico de la toxina botulinica para tratar el dolor asociado a la musculatura.

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ES2242126T3
ES2242126T3 ES03015589T ES03015589T ES2242126T3 ES 2242126 T3 ES2242126 T3 ES 2242126T3 ES 03015589 T ES03015589 T ES 03015589T ES 03015589 T ES03015589 T ES 03015589T ES 2242126 T3 ES2242126 T3 ES 2242126T3
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Abstract

El uso del componente neurotóxico de la toxina botulínica para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor asociado con actividad o contractura muscular.

Description

Uso del componente neurotóxico de la toxina botulínica para tratar el dolor asociado a la musculatura.
Campo de la invención
La presente invención proporciona nuevos usos para el tratamiento de varias alteraciones y condiciones con toxinas botulínicas. Fundamentalmente, la presente invención proporciona medicamentos útiles en el alivio del dolor relacionado con la actividad o contractura muscular y por lo tanto es una mejora en el tratamiento de, por ejemplo, el espasmo muscular tal como la enfermedad de la articulación temporomandibular, el dolor lumbar, el dolor miofacial, el dolor relacionado con espasticidad y distonía, así como lesiones deportivas, y el dolor relacionado con las contracturas de la artritis.
Antecedentes de la invención
Previamente, las toxinas botulínicas, en particular la toxina botulínica tipo A, han sido utilizadas en el tratamiento de varios trastornos neuromusculares y estados que implican espasmos musculares; por ejemplo, estrabismo, blefaroespasmos, tortícolis espasmódica (distonía cervical), distonía oromandibular y disfonía espasmódica (distonía laríngea). La toxina se une rápida y fuertemente a las terminales presinápticas colinérgicas del nervio e inhibe la exocitosis de acetilcolina mediante la disminución de la frecuencia de liberación de acetilcolina. Esto da como resultado una parálisis local y por lo tanto una relajación del músculo afectado por el espasmo.
Como ejemplo del tratamiento de trastornos neuromusculares, véase la patente de Estados Unidos Nº 5.053.005 de Borodic, que sugiere el tratamiento de la curvatura de la columna vertebral juvenil, es decir, escoliosis, con un inhibidor de la liberación de acetilcolina, preferentemente la toxina botulínica A.
Para el tratamiento del estrabismo con toxina botulínica tipo A, véase Elston, J S, et al British Journal of Ophthalmology, 1985, 69, 718-724 y 891-896. Para el tratamiento del blefaroespasmo con toxina botulínica tipo A, véase Adenis, J. P., et al, J Fr Ophthalmol, 1990, 13 (5) en las páginas 259-264. Para el tratamiento del estrabismo, véase Elston, J S, Eye, 1990, 4(4): VII. Para el tratamiento de la distonía tortícolis espasmódica y oromandibular, véase Jankovic, et al, Neurology, 1987, 37, 616-623.
La disfonía espasmódica ha sido tratada con toxina botulínica tipo A. Véase Blitzer et al, Ann. Otol. Rhino. Laryngol, 1985, 94, 591-594. La distonía lingual fue tratada con toxina botulínica tipo A de acuerdo con Brin et al, Adv. Neurol. (1987) 50, 599-608. Finalmente, Cohen et al, Neurology (1987) 37 (Suppl. 1), 123-4, describen el tratamiento del calambre del escritor con la toxina botulínica tipo A.
La expresión toxina botulínica es una expresión genérica que abarca las familias de las toxinas producida por la bacteria anaeróbica Clostridium botulinum y, hasta la fecha, han sido identificadas 7 neurotoxinas inmunológicamente distintas. Estas han recibido las denominaciones A, B, C, D, E, F y G. Para más información referente a las propiedades de las distintas toxinas botulínicas, se hace referencia al artículo de Jankovic y Brin, The New England Journal of Medicine, Nº. 17, 1990, pp 1186-1194, y al estudio de revisión de Charles L. Hatheway en el capítulo 1 del libro titulado Botulinum Neurotoxin and Tetanus Toxin, L.L. Simpson, Ed., publicado por Academic Press Inc. de San Diego, California 1989.
El componente neurotóxico de la toxina botulínica tiene un peso molecular de alrededor de 150 kiloDaltons y se piensa que comprende una corta cadena polipeptídica de alrededor de 50 kD que se considera responsable de las propiedades tóxicas de la toxina, por ejemplo, interferir en la exocitosis de la acetilcolina, disminuir la frecuencia de liberación de acetilcolina, y en una cadena polipeptídica más larga de cerca de 100 kD que se cree es necesaria para permitir la unión de la toxina a la membrana presináptica.
Las cadenas "corta" y "larga" están unidas entre sí por medio de puentes sencillos de disulfuro. (Cabe destacar que ciertos serotipos de toxina botulínica, por ejemplo, del tipo E, pueden existir en forma de proteína de una sola cadena y sin cortes, en lugar de una doble cadena. La forma de una sola cadena es menos activa, pero puede convertirse en la correspondiente cadena doble mediante cortes con una proteasa, por ejemplo, tripsina. Ambas, la cadena sencilla y la doble, son útiles en el método de la presente invención).
En general, se conocen cuatro grupos fisiológicos de C. Botulinum (I, II, III, IV). Los organismos capaces de producir una toxina serológicamente distinta pueden provenir de más de un grupo fisiológico. Por ejemplo, las toxinas de tipo B y F pueden ser producidas por cepas del Grupo I o II. Además, han sido identificadas otras cadenas de especies de clostridium (C. Baratii, tipo F; C. Butyricum, tipo E; C. Novyi, tipo C_{1} o D) que pueden producir neurotoxinas botulínicas.
Los conjugados con inmunotoxina de ricina y anticuerpos, que se caracterizan por tener aumentada su citotoxicidad mediante la mejora de la afinidad a la superficie celular, están descritos en la memoria de Patente Europea 0129434. Los inventores advierten que la toxina botulínica puede ser utilizada en lugar de la ricina.
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La toxina botulínica se obtiene comercialmente mediante la creación y crecimiento de cultivos de C. Botulinum en un fermentador y recogiendo y purificando más tarde la mezcla fermentada de acuerdo con técnicas conocidas.
La toxina botulínica tipo A, el tipo de toxina generalmente utilizado para tratar estados neuromusculares, está en la actualidad comercialmente disponible en distintas compañías; por ejemplo, en Porton Products Ltd. Reino Unido, bajo el nombre comercial "DYSPORT", y en Allergan, Inc., Irvine, California, bajo el nombre comercial BOTOX®.
Es un objeto de la invención proporcionar nuevos tratamientos para las alteraciones y condiciones neuromusculares con varios tipos de toxina botulínica. Es otro objeto de la presente invención aliviar el dolor con varios tipos de toxina botulínica.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona el uso del componente neurotóxico de la toxina botulínica para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor asociado con la actividad o contractura del músculo.
Cada serotipo de toxina botulínica ha sido identificado como proteínas inmunológicamente diferentes a través del uso de anticuerpos específicos. Por ejemplo, si el anticuerpo (antitoxina) reconoce, esto es, neutraliza la actividad biológica de, por ejemplo, el tipo A, no reconocerá los tipos B, C, D, E, F o G.
Aunque todas las toxinas botulínicas parecen ser zinc-endopeptidasas, el mecanismo de acción de los distintos serotipos, por ejemplo, A y E dentro de la neurona, parecen ser diferentes al del tipo B. Además, el "receptor" de la superficie neuronal para la toxina, parece ser diferente en cada serotipo.
En el área de uso de las toxinas botulínicas de acuerdo con la presente invención, con respecto a los sistemas orgánicos que implican la liberación de neurotransmisor, se espera introducir el componente neurotóxico de las toxinas A, B, C, D, E, F, y G directamente mediante inyecciones locales.
Descripción detallada
Las toxinas botulínicas utilizadas de acuerdo con la presente invención son las toxinas botulínicas tipo A, B, C, D, E, F, y G.
Los grupos fisiológicos de los tipos de Clostridium botulinum aparecen en la lista de la Tabla I.
TABLA I Grupos fisiológicos de Clostridium botulinum
Grupo Serotipo Bioquímica Digestión Fermentación Lipasa Fagos y Clostridium
de la toxina láctea en glucosa plásmidos relacionados
fenotípicamente
(no toxigénicas)
I A, B, F proteolítica + + + + C.sporogenes
sacarolíticas
II B,E,F no - + + +
protolitica
sacarolitica
psicotrófica
III C,D no \pm + + + C. novyi
proteolítica
sacarolitica
IV G proteolÍtica + - - - C.subterminale
no
sacarolitica
Estos tipos de toxinas pueden ser producidos por selección del grupo fisiológico apropiado de organismos Clostridium botulinum. Los organismos designados como Grupo I, se denominan normalmente proteolíticos y producen toxinas botulínicas de los tipos A, B, y F. Los organismos designados como Grupo II son sacarolíticos y producen toxinas botulínicas de los tipos B, E y F. Los organismos designados como Grupo III producen sólo toxinas botulínicas de los tipos C y D, y se distinguen de los organismos de los Grupos I y II por la producción de cantidades significativas de ácido propiónico. Los organismos del Grupo IV sólo producen neurotoxina tipo G. La producción de una cualquiera y de todos los tipos de toxina botulínica A, B, C, D, E, F y G está descrita en el Capítulo I de "Botulinum Neurotoxin and Tetanus Toxin", citado anteriormente, y/o las referencias allí citadas. Los tipos de toxina botulínica B, C, D, E, F y G también se pueden obtener de varias especies de clostridia.
Actualmente, catorce especies de clostridia son consideradas patógenas. La mayoría de las cepas patógenas producen toxinas que son responsables de varios signos y síntomas patológicos. Han sido aislados organismos que producen toxinas botulínicas a partir de epidemias de botulismo en humanos (tipos A, B, E y F) y en animales (tipos C y D). Sus identidades fueron descritas a través del uso de antitoxinas (anticuerpos) específicas, desarrolladas contra unas primeras toxinas.
La toxina tipo G se encontró en el suelo y tiene baja toxigenicidad. Sin embargo, ha sido aislada en muestras de autopsia, pero hasta ahora no ha habido evidencia adecuada de que el botulismo tipo G ocurra en humanos.
Preferentemente, la toxina debe administrarse por medio de inyección intramuscular, directamente en una zona local tal como el músculo espástico, preferentemente en la región de unión neuromuscular, aunque puedan ser empleadas cuando se considere apropiado, formas alternativas de administración (por ejemplo, inyección subcutánea), que pueden transportar la toxina directamente a la región afectada. La toxina puede ser presentada como una solución o dispersión acuosa estéril apirética, y como polvo estéril para reconstitución en una solución o dispersión estéril.
Si se desea, pueden ser añadidos agentes ajustadores de la tonicidad tal como cloruro sódico, glicerol y distintos azúcares. Pueden también ser incluidos estabilizadores tales como albúmina sérica humana. La formulación se puede conservar por medio de un conservante adecuado, farmacéuticamente aceptable, tal como un parabeno, aunque es preferible que no tenga conservantes.
Es preferible que la toxina se formule en una única dosis; por ejemplo, se puede proporcionar en forma de una solución estéril en un vial o como un vial o sobres que contengan polvo liofilizado para reconstituir con un vehículo adecuado tal como solución salina para inyección.
En una realización, el componente neurotóxico de la toxina botulínica se formula en una solución que contiene albúmina sérica humana pasteurizada y solución salina, que estabiliza la toxina y minimiza las pérdidas mediante adsorciones no específicas. La solución se filtra en condiciones estériles (filtro de 0,2 micrómetros), se carga en viales individuales y se seca al vacío, para dar un polvo liofilizado estéril. Para su uso, el polvo puede ser reconstituido mediante la adición de suero salino normal estéril sin conservantes (cloruro sódico al 0,9% para inyección).
La dosis de toxina administrada al paciente dependerá de la gravedad de los estados; por ejemplo del número de grupos de músculos que requieren tratamiento, de la edad y talla del paciente y de la potencia de la toxina. La potencia de la toxina se expresa como múltiplo del valor DL_{50} para el ratón, definiéndose una unidad (U) de la toxina como la cantidad de toxina equivalente que provoca la muerte del 50% de un grupo de 18 a 20 ratones Swiss-Webster hembras, que pesan aproximadamente 20 gramos cada uno.
Las dosis utilizadas en aplicaciones terapéuticas humanas son aproximadamente proporcionales a la masa del músculo que se inyecta. Típicamente, la dosis administrada al paciente puede ser desde alrededor de 0,01 hasta alrededor de 1.000 unidades; por ejemplo, hasta alrededor de 500 unidades, y preferiblemente en un intervalo desde alrededor de 80 hasta alrededor de 460 unidades por paciente y por tratamiento, aunque dosis menores y mayores pueden ser administradas en circunstancias apropiadas, tales como hasta 50 unidades para el alivio del dolor y el control de las secreciones colinérgicas.
Conforme los médicos se familiaricen más con el uso de este producto, la dosis puede cambiarse. En la toxina botulínica tipo A, disponible de Porton, DYSPORT, 1 nanogramo (ng) contiene 40 unidades. 1 ng de toxina botulínica tipo A, disponible de Allergan, Inc., es decir, BOTOX®, contiene 4 unidades. La potencia de la toxina botulínica y su larga duración, hacen que las dosis tiendan a ser administradas de forma poco frecuente. Finalmente, sin embargo, tanto la cantidad de toxina administrada como la frecuencia de su administración será responsabilidad del médico encargado del tratamiento y estará de acuerdo con las cuestiones de seguridad y los efectos producidos por la toxina.
En algunas circunstancias, particularmente en el alivio del dolor asociado con lesiones deportivas, tales como, por ejemplo, condiciones derivadas de lesiones deportivas (charleyhorse), se prefiere el tipo F de botulinum que tiene una corta duración de acción.
El invento será ilustrado ahora con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
En cada ejemplo, las zonas apropiadas de cada paciente son inyectadas con una solución estéril que contiene la toxina botulínica de presencia confirmada. Las dosis totales del paciente varían desde alrededor de 0,01 unidades hasta 460 unidades. Antes de inyectar en cualquier grupo de músculos, se considera cuidadosamente la anatomía del grupo de músculos, con el propósito de inyectar, si se conoce, en la zona con la mayor concentración de uniones neuromusculares. Antes de inyectar en el músculo, la posición de la aguja en el músculo se confirma poniendo el músculo en toda su gama de movimientos, y observando el movimiento resultante del extremo de la aguja. La anestesia general, la anestesia local y la sedación se usan de acuerdo con la edad del paciente, el número de puntos que serán inyectados, y las necesidades particulares de cada paciente. Puede ser necesaria más de una inyección y/o puntos de inyección para alcanzar el resultado deseado. Además, algunas inyecciones, dependiendo del músculo inyectado, pueden requerir el uso de agujas finas, huecas y revestidas con teflón, guiadas por electromiografía.
Tras la inyección, cabe destacar que no hay efectos secundarios sistémicos ni locales y en ninguno de los pacientes se ha visto que desarrollase hipotonicidad local extensiva. La mayoría de los pacientes muestra una mejora en la función tanto subjetivamente y, cuando se mide, también objetivamente.
Ejemplo 1 Uso de la toxina botulínica tipo A-G en el tratamiento de los espasmos musculares y en el control del dolor asociado con espasmos musculares en alteraciones de la articulación mandibular temporal
Una mujer, edad 35, es tratada con la administración de 0,1-50 unidades en total de toxina botulínica. La administración es en los músculos que controlan el cierre de la mandíbula. Los músculos hiperactivos pueden identificarse mediante la ayuda de EMG (electromiografía). El alivio del dolor asociado con los espasmos musculares y la posible reducción del movimiento involuntario de la madíbula ocurren de 1 - 3 días.
Ejemplo 2 Uso de la toxina botulínica tipos A-G en el tratamiento de los espasmos musculares y en el control del dolor asociado con espasmos musculares en condiciones derivadas de lesiones deportivas (charleyhorse)
Un hombre, edad 20 con calambres severos en la cadera derivados de una lesión deportiva, se trata con la aministración de una toxina de corta duración, dosis baja posible (0,1-25 unidades) del tipo F preferiblemente al músculo y músculos adyacentes que están contraídos ("cramping"). El alivio del dolor ocurre en 1-7 días.
Ejemplo 3 Uso de la toxina botulínica tipos A-G en el tratamiento de los espasmos musculares y en el control del dolor asociado con espasmos musculares en alteraciones del músculo liso tales como los músculos gastrointestinales
Una mujer, edad 35, con colitis espástica, es tratada con 1-100 unidades de toxina botulínica dividida en varias áreas, el enema (1-5 unidades) administrado en el volumen de enema estándar, para valorar la dosis, comenzando con la dosis más baja. La inyección es al recto o a la parte inferior del colon o puede emplearse un enema de dosis baja. Los calambres y el dolor asociado con colon espástico se alivian en 1-10 días.
Ejemplo 4 Uso de la toxina botulínica tipos A-G en el tratamiento de los espasmos musculares y en el control del dolor asociado con espasmos musculares en las condiciones de espasticidad derivadas del accidente cardiovascular, o lesión traumática del cerebro o médula espinal
Un hombre, edad 70, después de un accidente cardio o cerebrovascular, es inyectado con 50-300 unidades de toxina botulínica en los músculos principales implicados en el cierre con fuerza de la mano y el retorcimiento de la muñeca y el antebrazo o los músculos implicados en el retorcimiento de las piernas de tal forma que el paciente y el enfermero tienen dificultad con la higiene del paciente. El alivio de estos síntomas ocurre de 7-21 días.

Claims (6)

1. El uso del componente neurotóxico de la toxina botulínica para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor asociado con actividad o contractura muscular.
2. El uso según la reivindicación 1, en donde el componente de neurotoxina tiene un peso molecular de alrededor de 150 kilodaltons.
3. El uso según la reivindicación 1 o 2, en donde el dolor es dolor lumbar, dolor miofacial, dolor relacionado con espasticidad y/o distonía así como lesiones deportivas y dolor relacionado con las contracturas de la artritis.
4. El uso según la reivindicación 1 o 2, en donde el dolor es dolor de cabeza por tensión o derivado de accidente cardiovascular, traumatismo cráneoencefálico o traumatismo de la médula espinal.
5. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el componente de la neurotoxina es el componente de la neurotoxina del Botulinum tipo A, B, C, D, E, F o G.
6. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el medicamento es para administración local.
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