ES2251651T3 - Uso del componente neurotoxico de la toxina botulinica para tratar los espasmos musculares. - Google Patents
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Abstract
El uso del componente neurotóxico de una toxina botulínica para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un músculo espástico por medio de inyección intramuscular, en el que los medicamentos para administrar a un paciente una toxina botulínica de un serotipo seleccionado hasta que el paciente desarrolle anticuerpos neutralizantes, y después administrar al paciente otra toxina botulínica de un serotipo diferente, están excluidos.
Description
Uso del componente neurotóxico de la toxina
botulínica para tratar los espasmos musculares.
La presente invención proporciona un nuevo uso
para el componente neurotóxico de las toxinas botulínicas.
Hasta ahora, las toxinas botulínicas, en
particular la toxina botulínica tipo A, han sido utilizadas en el
tratamiento de varios trastornos neuromusculares y estados que
implican espasmos musculares; por ejemplo, estrabismo,
blefaroespasmos, tortícolis espasmódica (distonía cervical),
distonía oromandibular y disfonía espasmódica (distonía laríngea).
La toxina se une rápida y fuertemente a las terminales presinápticas
colinérgicas del nervio e inhibe la exocitosis de acetilcolina
mediante la disminución de la frecuencia de liberación de
acetilcolina. Esto da como resultado una parálisis local y por lo
tanto una relajación del músculo afectado por el espasmo.
Como ejemplo del tratamiento de trastornos
neuromusculares, véase la patente de EE.UU. Nº 5.053.005 de Borodic,
que sugiere el tratamiento de la curvatura de la columna vertebral
juvenil, es decir, escoliosis, con un inhibidor de la liberación de
acetilcolina, preferentemente la toxina botulínica A.
Para el tratamiento del estrabismo con toxina
botulínica tipo A, véase Elston, J S, et al British
Journal of Ophthalmology, 1985, 69,
718-724 y 891-896. Para el
tratamiento del Blefaroespasmo con toxina botulínica tipo A, véase
Adenis, J P, et al, J Fr Ophthalmol, 1990, 13 (5) en
las páginas 259-264. Para el tratamiento de la
bizquera, véase Elston, J S, Eye, 1990, 4(4): VII. Para el
tratamiento de la distonía tortícolis espasmódica y oromandibular,
véase Jankovic, et al, Neurology, 1987, 37,
616-623.
La disfonía espasmódica ha sido tratada con
toxina botulínica tipo A. Véase Blitzer et al, Ann. Otol.
Rhino. Laryngol, 1985, 94, 591-594. La distonía
lingual fue tratada con toxina botulínica tipo A de acuerdo con
Brin et al, Adv. Neurol. (1987) 50,
599-608. Finalmente, Cohen et al,
Neurology (1987) 37 (Suppl. 1), 123-4,
describen el tratamiento del calambre del escribiente con la toxina
botulínica tipo A.
La publicación internacional WO94/28922 divulga
un método para tratar un paciente que sufre de una enfermedad,
trastorno o estado, método que incluye la administración al paciente
de una cantidad terapéuticamente eficaz de una toxina botulínica de
un serotipo seleccionado hasta que el paciente experimente pérdida
de respuesta clínica a la toxina botulínica administrada y después
administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de
otra toxina botulínica de un serotipo diferente. Esta referencia
también menciona el componente neurotóxico de la toxina botulínica.
Fue presentada el 7 de junio de 1994, reivindicando una prioridad de
10 de junio de 1993. Su fecha de publicación es 22 de diciembre de
1994.
La expresión "toxina botulínica" es una
expresión genérica que abarca las familias de las toxinas producida
por la bacteria anaeróbica Clostridium botulinum y, hasta la
fecha, 7 neurotoxinas inmunológicamente distintas han sido
identificadas. Estas han recibido las denominaciones A, B, C, D, E,
F y G. Para más información referente a las propiedades de las
distintas toxinas botulínicas, se hace referencia al artículo de
Jankovic y Brin, The New England Journal of Medicine, Nº.
17, 1990, pp 1186-1194, y al estudio de revisión de
Charles L. Hatheway en el capítulo 1 del libro titulado
Botulinum Neurotoxin and Tetenus Toxin, L.L. Simpson, Ed.,
publicado por Academic Press Inc. de San Diego, California 1989.
El componente neurotóxico de la toxina
botulínica tiene un peso molecular de aproximadamente 150
kiloDaltons y se piensa que comprende una corta cadena
polipeptídica de alrededor de 50 kD que se considera responsable de
las propiedades tóxicas de la toxina, por ejemplo, al interferir en
la exocitosis de la acetilcolina, disminuyendo la frecuencia de
liberación de acetilcolina, y en una cadena polipeptídica más larga
de cerca de 100 kD que se cree es necesaria para permitir la unión
de la toxina a la membrana presináptica.
Las cadenas "corta" y "larga" están
unidas entre sí por medio de puentes simples de disulfuro. (Cabe
destacar que ciertos serotipos de toxina botulínica, por ejemplo,
del tipo E, pueden existir en forma de proteína de una sola cadena
y sin cortes, en lugar de una doble cadena. La forma de una sola
cadena es menos activa, pero puede convertirse en la
correspondiente cadena doble mediante cortes con una proteasa, por
ejemplo, tripsina. Ambas, la cadena sencilla y la doble, son útiles
en el método de la presente invención).
En general, se conocen cuatro grupos
fisiológicos de C. Botulinum (I, II, III, IV). Los organismos
capaces de producir una toxina serológicamente distinta pueden
provenir de más de un grupo fisiológico. Por ejemplo, las toxinas
de tipo B y F pueden ser producidas por cepas del Grupo I o II.
Además, han sido identificadas otras cadenas de especies de
clostridial (C. Baratii, tipo F; C. Butyricum, tipo E;
C. Novyi, tipo C_{1} o D) que pueden producir neurotoxinas
botulínicas.
Los conjugados con inmunotoxina de ricina y
anticuerpos, que se caracterizan por tener aumentada su
citotoxicidad mediante la mejora de la afinidad a la superficie
celular, están descritas en la memoria de Patente Europea 0129434.
Los inventores advierten que la toxina botulínica puede ser
utilizada en lugar de la ricina.
La toxina botulínica se obtiene comercialmente
mediante la creación y crecimiento de cultivos de C.
Botulinum en un fermentador y recogiendo y purificando más tarde
la mezcla fermentada de acuerdo con técnicas conocidas.
La toxina botulínica tipo A, el tipo de toxina
generalmente utilizado para tratar estados neuromusculares, está en
la actualidad comercialmente disponible en distintas compañías; por
ejemplo, en Porton Products Ltd. Reino Unido, bajo el nombre
comercial "DYSPORT", y en Allergan, Inc., Irvine, California,
bajo el nombre comercial BOTOX®.
Es un objeto de la invención proporcionar nuevos
tratamientos de trastornos y estados neuromusculares con diversos
tipos de toxina botulínica. Es otro objeto de la presente invención
aliviar el dolor con diversos tipos de toxina botulínica.
La presente invención proporciona el uso
establecido en las reivindicaciones.
Cada serotipo de toxina botulínica ha sido
identificado como proteínas inmunológicamente diferentes a través
del uso de anticuerpos específicos. Por ejemplo, si el anticuerpo
(antitoxina) reconoce, esto es, neutraliza la actividad biológica
de, por ejemplo, el tipo A, no reconocerá los tipos B, C, D, E, F o
G.
Aunque todas las toxinas botulínicas parecen ser
zinc-endopeptidasas, el mecanismo de acción de los
distintos serotipos, por ejemplo, A y E dentro de la neurona,
parecen ser diferentes al del tipo B. Además, el "receptor" de
la superficie neuronal para la toxina, parece ser diferente en cada
serotipo.
En el área de uso de las toxinas botulínicas de
acuerdo con la presente invención, con respecto a los sistemas
orgánicos que implican la liberación de neurotransmisor, se espera
introducir las toxinas A, B, C, D, E, F y G directamente mediante
inyección local.
Las toxinas botulínicas utilizadas de acuerdo
con la presente invención son los componentes neurotóxicos de las
toxinas botulínicas tipo A, B, C, D, E, F y G.
Los grupos fisiológicos de los tipos de
Clostridium botulinum aparecen en la lista de la Tabla I.
\vskip1.000000\baselineskip
Estos tipos de toxinas pueden ser producidos por
selección del grupo fisiológico apropiado de organismos
Clostridium botulinum. Los organismos designados como Grupo
I, hacen referencia normalmente a proteolíticos y producen toxinas
botulínicas de los tipos A, B, y F. Los organismos designados como
Grupo II son sacarolíticos y producen toxinas botulínicas de los
tipos B, E y F. Los organismos designados como Grupo III producen
sólo toxinas botulínicas de los tipos C y D, y se distinguen de los
organismos de los Grupos I y II por la producción de cantidades
significativas de ácido propiónico. Los organismos del Grupo IV sólo
producen neurotoxina tipo G. La producción de una cualquiera y de
todos los tipos de toxina botulínica A, B, C, D, E, F y G está
descrita en el Capítulo I de "Botulinum Neurotoxin and Tetanus
Toxin", citado anteriormente, y/o las referencias allí
citadas. Los tipos de toxina botulínica B, C, D, E, F y G también se
pueden obtener de varias especies de clostridia.
Actualmente, catorce especies de clostridia son
consideradas patógenas. La mayoría de las cepas patógenas producen
toxinas que son responsables de varios signos y síntomas
patológicos. Han sido aislados organismos que producen toxinas
botulínicas a partir de epidemias de botulismo en humanos (tipos A,
B, E y F) y en animales (tipos C y D). Sus identidades fueron
descritas a través del uso de antitoxinas (anticuerpos) específicas,
desarrolladas contra unas primeras toxinas. La toxina tipo G fue
encontrada en el suelo y tiene baja toxigenicidad. Sin embargo,
aunque ha sido aislada de muestras de autopsia, todavía no se ha
encontrado evidencia adecuada de que el botulismo tipo G se haya
producido en seres humanos.
La toxina está destinada para ser administrada
por medio de inyección intramuscular directamente en un músculo
espástico, preferentemente en la región de la unión neuromuscular.
La toxina puede ser presentada como una solución o dispersión
acuosa estéril apirética, y como polvo estéril para reconstitución
en una solución o dispersión estéril.
Si se desea, pueden ser añadidos agentes
ajustadores de la tonicidad tal como cloruro sódico, glicerol y
distintos azúcares. Pueden también ser incluidos estabilizadores
tales como albúmina sérica humana. La formulación se puede
conservar por medio de un conservante adecuado, farmacéuticamente
conveniente, tal como un parabeno, aunque es preferible que no
tenga conservantes.
Es preferible que la toxina se formule en una
forma de dosificación unitaria; por ejemplo, se puede proporcionar
en forma de una solución estéril en un vial o como un vial o sobres
que contengan polvo liofilizado para reconstituir con un vehículo
adecuado tal como solución salina para inyección.
En una realización, el componente neurotóxico de
la toxina botulínica se formula en una solución que contiene
albúmina sérica humana pasteurizada y solución salina, que
estabiliza la toxina y minimiza las pérdidas mediante adsorciones
no específicas. La solución se filtra en condiciones estériles
(filtro de 0,2 micrómetros), se carga en viales individuales y se
seca al vacío, para dar un polvo liofilizado estéril. Para su uso,
el polvo puede ser reconstituido mediante la adición de suero
salino normal estéril sin conservantes (cloruro sódico al 0,9% para
inyección).
La dosis de toxina administrada al paciente
dependerá de la gravedad de los estados; de la edad y talla del
paciente y de la potencia de la toxina. La potencia de la toxina se
expresa como múltiplo del valor DL_{50} para el ratón,
definiéndose una unidad (U) de la toxina como la cantidad de toxina
equivalente que provoca la muerte al 50% de un grupo de 18 a 20
ratones Swiss-Webster hembras, que pesan
aproximadamente 20 gramos cada uno.
Las dosis utilizadas en aplicaciones
terapéuticas humanas son aproximadamente proporcionales a la masa
del músculo que se inyecta. Típicamente, la dosis administrada al
paciente puede ser desde 0,01 hasta 1.000 unidades; por ejemplo,
hasta 500 unidades, y preferiblemente en un intervalo desde 80 hasta
460 unidades por paciente y por tratamiento, aunque dosis menores y
mayores pueden ser administradas en circunstancias apropiadas, tales
como hasta 50 unidades para el alivio del dolor y en el control de
secreciones colinérgicas.
Conforme los médicos se familiaricen con el uso
de este producto, la dosis puede cambiarse. La potencia de la
toxina botulínica y su largo tiempo de acción, hacen que las dosis
tiendan a ser administradas de forma poco frecuente. Finalmente,
sin embargo, tanto la cantidad de toxina administrada como la
frecuencia en su administración será responsabilidad del médico
encargado del tratamiento y estará de acuerdo con las cuestiones de
seguridad y los efectos producidos por la toxina.
En algunas circunstancias, particularmente en el
alivio del dolor asociado con daños deportivos, tales como, por
ejemplo, los calambres, se prefiere la botulina tipo F, que tiene
una duración de actividad corta.
El invento será ilustrado ahora con referencia a
los siguientes ejemplos.
En cada uno de los ejemplos, las zonas
apropiadas de cada paciente son inyectadas con una solución estéril
que contiene la confirmación de la toxina botulínica. Las dosis
totales del paciente varían desde aproximadamente 0,01 unidades
hasta 460 unidades. Antes de inyectar en un grupo de músculos, se
considera cuidadosamente la anatomía del grupo de músculos, con el
propósito de inyectar, si se conoce, en la zona con la mayor
concentración de uniones neuromusculares. Antes de inyectar en el
músculo, la posición de la aguja en el músculo se confirma poniendo
el músculo en toda su gama de movimientos, y observando el
movimiento resultante del extremo de la aguja. La anestesia
general, la anestesia local y la sedación se usan de acuerdo con la
edad del paciente, el número de puntos que serán inyectados, y las
necesidades particulares de cada paciente. Puede ser necesaria más
de una inyección y/o puntos de inyección para alcanzar el resultado
deseado. Además, algunas inyecciones, dependiendo del músculo
inyectado, pueden requerir el uso de agujas finas, huecas y
revestidas con teflón, guiadas por electromiografía.
Tras la inyección, cabe destacar que no hay
efectos secundarios sistémicos ni locales y en ninguno de los
pacientes se ha visto que desarrollase hipotonicidad local
extensiva. La mayoría de los pacientes muestra una mejora en la
función tanto subjetivamente y, cuando se mide, también
objetivamente.
Un paciente varón, de 45 años de edad, que
sufría de disquinesia tardía resultante del tratamiento con un
fármaco antipsicótico, tal como Thorazine o Haldol, se trata con 150
unidades de toxina botulínica tipo B mediante inyección directa de
tal toxina en los músculos faciales. Tras 1-3 días,
los síntomas de la disquinesia tardía, es decir, disquinesia
orofacial, atetosis, distonía, colesterol, tics y muecas faciales
etc. son marcadamente reducidos.
Ejemplo
1(a)
El método del Ejemplo 1 se repite, excepto en
que un paciente que sufre de disquinesia tardía es inyectado con
50-200 unidades de toxina botulínica tipo C. Se
obtuvo un resultado similar.
Ejemplo
1(b)
El método del Ejemplo 1 se repite, excepto en
que un paciente que sufre de disquinesia tardía es inyectado con
50-200 unidades de toxina botulínica tipo D. Se
obtuvo un resultado similar.
Ejemplo
1(c)
El método del Ejemplo 1 se repite, excepto en
que un paciente que sufre de disquinesia tardía es inyectado con
50-200 unidades de toxina botulínica tipo E. Se
obtuvo un resultado similar.
Ejemplo
1(d)
El método del Ejemplo 1 se repite, excepto en
que un paciente que sufre de disquinesia tardía es inyectado con
50-200 unidades de toxina botulínica tipo F. Se
obtuvo un resultado similar.
Ejemplo
1(e)
El método del Ejemplo 1 se repite, excepto en
que un paciente que sufre de disquinesia tardía es inyectado con
50-200 unidades de toxina botulínica tipo G. Se
obtuvo un resultado similar.
\vskip1.000000\baselineskip
Un paciente varón, de 45 años de edad, que
sufría de tortícolis espasmódica, manifestada por contracciones
espasmódicas o tónicas de la musculatura del cuello, produciendo
desviaciones anormales estereotipadas de la cabeza, rotándose la
barbilla hacia un lado y elevándose el hombro hacia el lado al que
se rotaba la cabeza, se trató por inyección con
100-1.000 unidades de toxina botulínica tipo E. Tras
3-7 días, los síntomas son sustancialmente
aliviados, es decir, el paciente es capaz de mantener su cabeza y
hombro en un posición normal.
Ejemplo
2(a)
El método del Ejemplo 2 se repite, excepto en
que un paciente que sufre de tortícolis espasmódica es inyectado
con 100-1.000 unidades de toxina botulínica tipo B.
Se obtuvo un resultado similar.
Ejemplo
2(b)
El método del Ejemplo 2 se repite, excepto en
que un paciente que sufre de tortícolis espasmódica es inyectado
con 100-1.000 unidades de toxina botulínica tipo C.
Se obtuvo un resultado similar.
Ejemplo
2(c)
El método del Ejemplo 2 se repite, excepto en
que un paciente que sufre de tortícolis espasmódica es inyectado
con 100-1.000 unidades de toxina botulínica tipo D.
Se obtuvo un resultado similar.
Ejemplo
2(d)
El método del Ejemplo 2 se repite, excepto en
que un paciente que sufre de tortícolis espasmódica es inyectado
con 100-1.000 unidades de toxina botulínica tipo E.
Se obtuvo un resultado similar.
Ejemplo
2(e)
El método del Ejemplo 2 se repite, excepto en
que un paciente que sufre de tortícolis espasmódica es inyectado
con 100-1.000 unidades de toxina botulínica tipo F.
Se obtuvo un resultado similar.
Ejemplo
2(f)
El método del Ejemplo 2 se repite, excepto en
que un paciente que sufre de tortícolis espasmódica es inyectado
con 100-1.000 unidades de toxina botulínica tipo G.
Se obtuvo un resultado similar.
\vskip1.000000\baselineskip
Un paciente varón, de 45 años de edad, que
sufría de tremor esencial, que se manifestaba como una oscilación
rítmica de la cabeza o músculos de la mano y se provocaba por el
mantenimiento de una postura o movimiento, es tratado por inyección
con 50-1.000 unidades de toxina botulínica tipo B.
Tras dos a ocho semanas, los síntomas son sustancialmente
aliviados, es decir, la cabeza o mano del paciente dejan de
oscilar.
Ejemplo
3(a)
El método del Ejemplo 3 se repite, excepto en
que un paciente que sufre de tremor esencial es inyectado con
100-1.000 unidades de toxina botulínica tipo C. Se
obtuvo un resultado similar.
Ejemplo
3(b)
El método del Ejemplo 3 se repite, excepto en
que un paciente que sufre de tremor esencial es inyectado con
100-1.000 unidades de toxina botulínica tipo D. Se
obtuvo un resultado similar.
Ejemplo
3(c)
El método del Ejemplo 3 se repite, excepto en
que un paciente que sufre de tremor esencial es inyectado con
100-1.000 unidades de toxina botulínica tipo E. Se
obtuvo un resultado similar.
Ejemplo
3(d)
El método del Ejemplo 3 se repite, excepto en
que un paciente que sufre de tremor esencial es inyectado con
100-1.000 unidades de toxina botulínica tipo F. Se
obtuvo un resultado similar.
Ejemplo
3(e)
El método del Ejemplo 3 se repite, excepto en
que un paciente que sufre de tremor esencial es inyectado con
100-1.000 unidades de toxina botulínica tipo G. Se
obtuvo un resultado similar.
\vskip1.000000\baselineskip
Un varón de 45 años de edad, incapaz de hablar
claramente debido a espasmos de las cuerdas vocales, es tratado por
inyección en la cuerdas vocales con toxina botulínica tipo B, que
tenía una actividad de 80-500 unidades. Tras
3-7 días, el paciente es capaz de hablar
claramente.
Ejemplo
4(a)
El método del Ejemplo 4 se repite, excepto en
que un paciente que sufre de disfonía espasmódica es inyectado con
80-500 unidades de toxina botulínica tipo C. Se
obtuvo un resultado similar.
Ejemplo
4(b)
El método del Ejemplo 4 se repite, excepto en
que un paciente que sufre de disfonía espasmódica es inyectado con
80-500 unidades de toxina botulínica tipo D. Se
obtuvo un resultado similar.
Ejemplo
4(c)
El método del Ejemplo 4 se repite, excepto en
que un paciente que sufre de disfonía espasmódica es inyectado con
80-500 unidades de toxina botulínica tipo E. Se
obtuvo un resultado similar.
Ejemplo
4(d)
El método del Ejemplo 4 se repite, excepto en
que un paciente que sufre de disfonía espasmódica es inyectado con
80-500 unidades de toxina botulínica tipo F. Se
obtuvo un resultado similar.
Ejemplo
4(e)
El método del Ejemplo 4 se repite, excepto en
que un paciente que sufre de disfonía espasmódica es inyectado con
80-500 unidades de toxina botulínica tipo G. Se
obtuvo un resultado similar.
Un varón, de edad 30-40 años,
con una válvula pilórica constreñida que impedía que su estómago se
vaciara, es tratado mediante administración de 1-50
unidades de toxina botulínica. La administración se realiza a la
válvula pilórica (que controla la liberación de los contenidos del
estómago en el intestino) dividida en 2 a 4 cuadrantes, inyecciones
hechas con cualquier dispositivo endoscópico o durante cirugía. En
alrededor de 1-7 días ocurre el vaciado normal del
estómago y eliminación o drástica reducción de la regurgitación.
Una mujer de 35 años es tratada mediante
administración de 0,1 a 50 unidades en total de toxina botulínica.
La administración se realiza a los músculos que controlan el cierre
de la mandíbula. Los músculos superactivos pueden ser identificados
con ayuda de EMG (electromiografía). El alivio del dolor asociado
con espasmos musculares y la posible reducción en el apretado de
las mandíbulas ocurre en alrededor de 1-3 días.
Un varón, de 20 años de edad, con calambres
intensos en la cadera tras un daño deportivo es tratado mediante
administración de una toxina de corta duración, posiblemente baja
dosis (0,1-25 unidades) o preferiblemente del tipo
F al músculo y los músculos vecinos que están en contracción ("en
calambre"). El alivio del dolor ocurre en 1-7
días.
Una mujer, de 35 años de edad, con colitis
espástica, es tratada con 1-100 unidades de toxina
botulínica dividida en varias áreas, enema (1-5
unidades) administrado en el volumen de enema estándar, dosis de
valoración, comenzando con la dosis más baja. La inyección se
realiza al recto o al colon inferior o puede emplearse un enema de
dosis baja. Los calambres y el dolor asociado con el colon espástico
son aliviados en 1-10 días.
Un varón, de 70 años de edad, tras una apoplejía
o accidente cerebrovascular, es inyectado con 50 a 300 unidades de
toxina botulínica en los músculos principales implicados en el
cierre grave de la mano y doblado de muñeca y antebrazo o de los
músculos implicados en el cierre de las piernas de tal manera que el
paciente y la persona que lo atienden tienen dificultados con la
higiene. El alivio de estos síntomas ocurre en 7 a 21 días.
Un paciente con un trastorno de ingestión
causado por espasmos musculares excesivos de la garganta es
inyectado con alrededor de 1 a alrededor de 300 unidades de toxina
botulínica en los músculos de la garganta. El alivio del trastorno
de ingestión ocurre en alrededor de 7 a alrededor de 21 días.
Un paciente con cefalea tensional causada por
espasmos excesivos de los músculos de la garganta fue inyectado con
alrededor de 1 a alrededor de 300 unidades de toxina botulínica en
músculos de la cabeza y cuello superior. El alivio en la cefalea
tensional aparece en alrededor de 1 a alrededor de 7 días.
Aunque en lo que antecede se ha descrito el uso
de toxinas botulínicas para el tratamiento de diversos trastornos,
estados y dolores, de acuerdo con la presente invención, para los
propósitos de ilustrar la manera en la que la invención puede ser
utilizada ventajosamente, debe apreciarse que la invención no se
limita a ello, y que se pretende que esté incluida dentro de esta
invención cualquiera de tales modificaciones que caigan dentro del
alcance de las reivindicaciones adjuntas. Consecuentemente,
cualquier y todas las modificaciones, variaciones o disposiciones
equivalentes que se les puedan ocurrir a los expertos en la técnica
debe considerarse que están dentro del alcance de la presente
invención tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Claims (4)
1. El uso del componente neurotóxico de una
toxina botulínica para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un músculo espástico por medio de inyección
intramuscular, en el que los medicamentos para administrar a un
paciente una toxina botulínica de un serotipo seleccionado hasta que
el paciente desarrolle anticuerpos neutralizantes, y después
administrar al paciente otra toxina botulínica de un serotipo
diferente, están excluidos.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1,
por el que el componente neurotóxico es de una toxina botulínica de
tipo A, B, C, D, E, F o G.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o
la reivindicación 2, en el que el componente neurotóxico tiene un
peso molecular de alrededor de 150 kilodaltons.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o
la reivindicación 1, en el que le componente neurotóxico tiene un
peso molecular de alrededor de 50 kilodaltons.
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