DE69534150T2

DE69534150T2 - Präsynaptische Neurotoxine gegen Migränekopfschmerzen

Info

Publication number: DE69534150T2
Application number: DE69534150T
Authority: DE
Inventors: William J. Binder
Original assignee: Individual
Current assignee: BINDER, WILLIAM J., BEVERLY HILLS, CALIF., US
Priority date: 1994-05-09
Filing date: 1995-05-02
Publication date: 2006-02-16
Anticipated expiration: 2015-05-03
Also published as: DE69534150D1; EP0758900B1; DE69526340D1; ES2238969T3; CA2190011C; CA2190011A1; WO1995030431A1; PT758900E; EP0758900A4; LU92052I2; DK0758900T3; JP3066079B2; US5714468A; EP0758900A1; DE69526340T2; ATE215832T1; DK1086702T3; CA2312047A1; ATE292977T1; AU2431995A

Description

Hintergrund der Erfindung
1. Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft die pharmakologische Behandlung von Kopfschmerz. Insbesondere betrifft die Erfindung die Linderung von Schmerzen, die mit Migränekopfschmerz verbunden sind, durch lokale Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Dosis eines pharmazeutisch unbedenklichen Invertebraten-Exotoxins.
2. Stand der Technik
"Kopfschmerz" ist ein Ausdruck, der ein relativ breites Spektrum allgemeiner Symptome und manchmal auch unbekannter Ursachen umfaßt. Kopfschmerzen können mit Gemütszuständen wie Depression und Anspannung als auch mit physischen Vorgängen wie Muskelspannung, Neuralgie, Neuropathie und Gefäßstörungen verbunden sein. Obwohl ein Patient mehr als einen Typ Kopfschmerz erleben kann, wird allgemein angenommen, daß die verschiedenen Manifestationen von Kopfschmerzen unterschiedliche pathologische Ursachen haben (siehe jedoch, Olosen et al., Pain, 46: 125–132, 1991 [ein wenn auch von der Fachwelt nicht akzeptiertes Modell, das vorschlägt, daß Spannungs-kopfschmerz eine kausale myofasziale Komponente mit Migräne gemein hat]). Beispielsweise wird in der Fachwelt allgemein anerkannt, daß der als Migräne bekannte Kopfschmerzzustand direkt mit Gefäßveränderungen und Vorgängen zusammenhängt, die der Kontraktion der glatten Muskeln der Blutgefäße zuzuschreiben sind (siehe z.B. Wolff, et al., "Headache and Other Head Pain", 1963; und Tabelle 1(a), Reihe 1), während Spannungskopfschmerz auf Stress der Skelettmuskeln (gestreiften Muskeln) zurückzuführen ist (Tabelle 1(a), Reihe 2) und anderer Kopfschmerz hauptsächlich von neurologischen Leiden herrührt (siehe z.B. Tabelle 1(b)). Obwohl es reichlich Therapien gibt, die Kopfschmerzsymptome lindern sollen, ist die Wirkung derartiger Behandlungen sehr verschieden.
Die häufigsten Kopfschmerztypen sind zusammen mit der erkannten pathologischen Ursache des Schmerzes und den konventionellen Behandlungsmethoden in den nachfolgenden Tabellen 1(a)–(b) zusammengefaßt:
TABELLE 1(a)
TABELLE 1(b)
Die Tabellen 1(a) und 1(b) sind Harrisons's Principles of Internal Medicine, 11. Auflage, Kapitel 6, Tabellen 6-1 und 6-2 (McGraw-Hill, 1987) entnommen).
Eine Therapiemöglichkeit für bestimmte neuromuskuläre Leiden, die in den letzten Jahren zunehmend Akzeptanz gefunden hat, ist die Verabreichung von Invertebraten-Exotoxinen in einer pharmazeutisch unbedenklichen Form. Beispielsweise wurde der Serotyp A von Botulinustoxin in der Fachwelt empfohlen, um bestimmte Erkrankungen wie Störungen der extraokularen Muskeln (z.B. Strabismus concomitans und Nystagmus) sowie Dystonien (ungewollte Fazialmuskelkontraktionen) zu behandeln (siehe z.B.: The New England Journal of Medicine, 324: 1186–1194, 1991). Der Vorteil bei der Verwendung von Botulinustoxin A in diesem Zusammenhang ist der, daß es mit begrenzter Wirkung an Rezeptoren im zentralen Nervensystem zu einer reversiblen, schlaffen Paralyse des Säugerskelettmuskels führt, vermutlich durch Blockieren der Exozytose von Acetylcholin an peripheren, präsynaptischen cholinergen Rezeptoren (Rabasseda, et al., Toxicon, 26: 329–326, 1988). Darüberhinaus führt Botulinustoxin A vermutlich nicht zur Degeneration von Nerven- oder Muskelgewebe und wurde von der U.S. Food and Drug Administration für bestimmte Therapien zugelassen.
Botulinustoxin A wird zur Zeit auch hinsichtlich seiner Fähigkeit getestet, hyperfunktionelle Gesichtslinien zu entfernen. Diese Tests haben gezeigt, daß Botulinustoxin A ohne toxische Wirkung in die Gesichtsmuskulatur verabreicht werden kann, um eine lokale Skelettmuskelrelaxation hervorzurufen, die bis zu sechs Monate andauert (Blitzer, et al., Otolaryngol. Head and Neck Surg., 119: 1018–1023, 1993).
Es wurden weitere Serotypen des Botulinustoxins identifiziert, die immunologisch unterschiedliche Phenotypen besitzen; d.h. Serotypen B, C1, C2, D, F und G (Simpson, et al., Pharmacol. Rev., 33: 155–188, 1981). Man nimmt an, daß alle diese Serotypen Proteine mit etwa 150 kDa Molekulargewicht sind, die sich aus zwei Polypeptidketten zusammensetzen, die über Disulfidbrücken verbunden sind. Die kürzere der beiden Ketten ist vermutlich für die Toxizität des Toxins verantwortlich, während die längere der beiden Ketten vermutlich für die Penetration des Toxins in das Nervengewebe verantwortlich ist. Obwohl sie bis zu einem bestimmten Grad antigenisch verschieden sind, nimmt man an, daß die Botulinus-Serotypen in ihrer pharmakologischen Wirkung ähnlich sind (Brin, et al., "Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology", Neurology, 40: 1332–1336, 1990).
Wie Serotyp A wurden ferner die Serotypen B und E des Botulinustoxins mit Fällen von Botulismus beim Menschen in Verbindung gebracht. Da sie die gleiche pathologische Wirkung wie Serotyp A aufweisen, kann man daher mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit erwarten, daß die Serotypen B und E bei der erfindungsgemäßen Methode die gleiche therapeutische Wirkung wie Serotyp A haben.
Von anderen Invertebraten-Toxinen ist bekannt oder mit hoher Wahrscheinlichkeit zu erwarten, daß sie die Wirkungsweise von Botulinustoxin und/oder die Fähigkeit des Toxins teilen, eine reversible, schlaffe Muskelparalyse hervorzurufen, wenn das Toxin eingeführt wird. Beispielsweise zeigen die Serotypen A und E von Botulinustoxin einen hohen Grad an Sequenzhomologie mit dem Tetanus-Neurotoxin, das von Clostridium tetani produziert wird (DasGupta, et al., Biochemie, 71: 1193–1200, 1989). Obwohl das Tetanus-Neurotoxin üblicherweise auf das Zentralnervensystem wirkt und eher starre als schlaffe Muskelparalyse hervorruft, wurde ferner gezeigt, daß wenigstens ein Peptidfragment des Verdaus des Tetanustoxins (Fragment Ibc, das als Papainspaltprodukt produziert wird) peripher wirkt und eine schlaffe Paralyse hervorruft (Fedinic, et al., Boll. Ist. Sieroter Milan, 64: 35–41, 1985; und Gawade, et al., Brain Res., 334: 139–46, 1985).
Eine weitere vielversprechende Therapie auf Grundlage eines Exotoxins ist die Verwendung des alpha-Toxins aus Staphylococcus, um die Produktion einer natürlich vorkommenden Hirnkomponente zu stimulieren, die als muskelrelaxierender Faktor (MRF) bekannt ist. Kürzlich injizierten Wissenschaftler 1 Mikrogramm des Staphylococcus alpha-Toxins in Mäuse und wiesen erhöhte MRF-Spiegel im Serum und im Hirngewebe nach: Bei den injizierten Mäusen wurde auch eine reversible, schlaffe Skelettmuskelparalyse beobachtet (Harshman, et al., Infect. Immun., 62: 421–425, 1994), was anzeigt, daß das S.-alpha-Toxin ebenfalls die Wirkungsweise von Botulinustoxin teilt.
Reversible, schlaffe Paralyse wurde auch nach intrathekaler Injektion von Acylpolyamin-Toxinen beobachtet, anticholinergen, präsynaptischen Neurotoxinen, die im Gift zahlreicher Invertebraten produziert werden (Herold, et al., Anesthesiology, 77: 507–512, 1992). Insbesondere wurde gezeigt, daß zwei Toxine (AR636 und AR489) aus den Spinnen Argiope aurantia und Agelenopsis aperta bei einer Dosierung von 2 Mikrogramm eine motorische Hemmung hervorrufen, wogegen 7 Mikrogramm eine wirksame Dosis für eine sensorische Hemmung waren. Trotz der offensichtlichen Wirkungen solcher Exotoxine auf die motorische und sensorische Aktivität bei Säugern war die Verwendung solcher Toxine bei Menschen bislang limitiert. Vorschläge für weitere Applikationen von Exotoxinen beinhalteten ferner weder extramuskuläre Applikationen im allgemeinen noch die Verwendung zur Linderung von Kopfschmerz im besonderen.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfindung stellt ein Verfahren zur Linderung von Kopfschmerz und damit verbundenen Symptomen bei Säugern, insbesondere Menschen, bereit. Genauer umfaßt die Erfindung die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines pharmazeutisch unbedenklichen präsynaptischen Neurotoxins von Invertebraten an einen Säuger entsprechend der Definition nach Anspruch 1. Die bevorzugten Verabreichungswege sind mittels extramuskulärer Injektion, beispielsweise in die perimuskulären Bereiche von Gesicht, Schädel und Hals sowie in lokale Schmerzstellen in diesen Bereichen. Weitere therapeutische Vorteile sind von der Verabreichung der präsynaptischen Neurotoxine der Erfindung in einen oder mehrerer gestreifte Muskeln von Gesicht, Schädel und/oder Hals (einschließlich Muskeln der Schulterregion) zu erwarten.
Die in der Erfindung verwendeten präsynaptischen Neurotoxine sind diejenigen Neurotoxine, die einem Säuger zur lokalen Paralyse der Muskulatur verabreicht werden können, die reversibel ist (auch wenn bei der praktischen Durchführung dieser Erfindung eine solche Paralyse nicht notwendigerweise induziert werden muß) und die nicht zur Degeneration von Muskel- oder Nervengewebe führt.
Überraschenderweise ist es nicht nur möglich, Kopfschmerz zu lindern, der mit Muskelkrampf oder -kontraktion verbunden ist, sondern es kann auch möglich sein, Kopfschmerz zu lindern, der mit Gefäßstörungen, Neuralgie und Neuropathie verbunden ist. Noch überraschender wurde gefunden, daß die Linderung von Kopfschmerz (insbesondere Gefäßkopfschmerz) durch extramuskuläre Verabreichung der präsynaptischen Neurotoxine erreicht werden kann, d.h. ohne schlaffe Muskelparalyse. Die Erfindung kann auch dazu verwendet werden, Symptome in Verbindung mit bestimmten Kopfschmerztypen zu lindern, beispielsweise die prämonitorische Aura, die viele an Migräne Leidende erleben.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist eine anatomische Zeichnung, die die Muskulatur des menschlichen Gesichts, Schädels und Halses darstellt. Übliche Zielstellen (d.h. Bereiche von lokalem Kopfschmerz) sind eingekreist; (1) ist die Stirn- und Glabellaregion, (2) ist die (rechte) Schläfenregion und (3) ist die Subokzipitalregion.
Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
A. Zusammensetzungen mit präsynaptischem Neurotoxin zur Verwendung bei dem Verfahren der Erfindung
Der Begriff "präsynaptisches Neurotoxin", wie er in dieser Offenbarung verwendet wird, bezeichnet sowohl Invertebraten-Toxine als auch biologisch aktive Peptidfragmente proteinöser Invertebraten-Toxine. Die präsynaptischen Neurotoxine der Erfindung sind diejenigen Neurotoxine, von denen bekannt ist, daß sie bei Säugern eine lokale, schlaffe Paralyse der Muskulatur hervorrufen, die reversibel ist und nicht zur Degeneration von Muskel- oder Nervengewebe führt.
Es ist jedoch zu würdigen, daß die Linderung von Kopfschmerz, die gemäß dem Verfahren der Erfindung erreicht werden kann, offensichtlich unabhängig von der Induktion schlaffer Muskelparalyse ist, die die präsynaptischen Neurotoxine der Erfindung hervorrufen. Wie weiter unten beschrieben wird, läßt sich eine Linderung von Kopfschmerz insbesondere bei Dosierungen von präsynaptischem Neurotoxin erreichen, die geringer oder höher als die Dosierungen sind, die nötig sind, um eine schlaffe Skelettmuskelparalyse hervorzurufen, und ohne das Neurotoxin ins Muskelgewebe zu bringen.
Tetanustoxine zur Verwendung als Impfstoffe sind im Handel erhältlich (beispielsweise unter dem Handelsnamen "TETANUS TOXOID PUROGENATED" von Lederle Laboratories, Wayne, New Jersey). Wie oben diskutiert wird angenommen, daß das Ibc-Fragment des Tetanustoxins peripher wirkt und dem Botulinustoxin daher in seiner Wirkung ähnlich ist. Daher umfaßt das Verfahren der Erfindung vorzugsweise die Verwendung pharmazeutisch unbedenklicher Formen des Ibc-Fragments des Tetanustoxins anstelle der Verwendung von intaktem Tetanustoxin.
Der Fachmann weiß oder kann ohne weiteres feststellen, wie er die präsynaptischen Neurotoxine der Erfindung, einschließlich der Botulinus- und Tetanustoxoide, in pharmazeutisch unbedenklicher Form erhalten kann, vorzugsweise einer Form, die nicht-tetragen ist und keine nachweisbare Immunantwort gegen das Toxinantigen induziert. Bei den meisten präsynaptischen Neurotoxinen der Erfindung ist die pharmazeutische Unbedenklichkeit dosisabhängig, so daß relativ niedrige Dosierungen des Toxins "unbedenklich" sind im Vergleich zu Dosierungen, von denen bekannt ist, daß sie ausreichen, um eine Erkrankung hervorrufen.
Vorzugsweise werden die präsynaptischen Neurotoxine als Zusammensetzung in einem pharmazeutisch verträglichen Träger verabreicht. Zu diesem Zweck werden Zusammensetzungen mit präsynaptischem Neurotoxin zur Verabreichung hergestellt, indem man ein Toxin mit dem gewünschten Reinheitsgrad mit physiologisch verträglichen sterilen Trägerstoffen mischt. Solche Trägerstoffe sind für die Rezipienten bei den angewandten Dosierungen und Konzentrationen nicht toxisch. Gewöhnlich beinhaltet die Herstellung solcher Zusammensetzungen das Zusammengeben des präsynaptischen Neurotoxins mit Puffern, Antioxidantien wie Ascorbinsäure, niedermolekularen (weniger als etwa 10 Reste) Polypeptiden, Proteinen, Aminosäuren, Kohlenhydraten einschließlich Glucose oder Dextrinen, Chelatbildnern wie EDTA, Glutathion und anderen Stabilisatoren und Exzipienten. Solche Zusammensetzungen können auch lyophilisiert werden und sind pharmazeutisch verträglich, d.h. in zur Verwendung bei der gewünschten Applikation geeigneter Weise hergestellt und zugelassen.
Ganz besonders bevorzugt wird das präsynaptische Neurotoxin zur leichteren Verabreichung in Form einer Einzeldosis formuliert. Beispielsweise kann das präsynaptische Neurotoxin als sterile Lösung oder lyophilisiertes Pulver in einem Glasfläschchen bereitgestellt werden.
B. Verfahren zur Verabreichung der präsynaptischen Neurotoxine der Erfindung
Generell variiert die zu verabreichende Dosis an präsynaptischem Neurotoxin mit dem Alter, dem vorliegenden Befund und dem Gewicht des zu behandelnden Säugers. Auch die Potenz des präsynaptischen Neurotoxins ist zu berücksichtigen. Die Potenz des Toxins wird ausgedrückt als ein Vielfaches des LD₅₀-Werts für einen Referenzsäuger, gewöhnlich eine Maus. Wenn der Referenzsäuger eine Maus ist, ist eine "Einheit" des Toxins diejenige Menge Toxin, die 50% einer Gruppe von Mäusen tötet, die vor Inokulation mit dem Toxin krankheitsfrei waren. Beispielsweise besitzt im Handel erhältliches Botulinustoxin A üblicherweise eine solche Potenz, daß 1 Nanogramm ungefähr 40 Maus-Einheiten enthält. Es wird angenommen, daß die Potenz des von Allergan, Inc. unter der eingetragenen Marke "BOTOX" vertriebenen Botulinustoxin A-Produkts bei Menschen etwa LD₅₀ = 2.730 Einheiten beträgt.
Unter der Annahme, daß die Potenz im wesentlichen zu einer LD₅₀ = 2.730 Einheiten äquivalent ist, kann das präsynaptische Neurotoxin in einer Dosis von bis zu etwa 1.000 Einheiten verabreicht werden, obwohl individuelle Dosierungen von etwa 15–30 Einheiten bevorzugt sind und auch so geringe Dosierungen wie etwa 2,5 bis 5 Einheiten therapeutisch wirksam sind. Generell wird das präsynaptische Neurotoxin als Zusammensetzung in einer Dosierung verabreicht, die proportional äquivalent zu etwa 2,5 cc/100 Einheiten ist. Der Fachmann weiß oder kann ohne weiteres feststellen, wie er diese Dosierungen für präsynaptische Neurotoxine mit höherer oder niedrigerer Potenz einstellen kann.
Vorzugsweise wird die niedrigste therapeutisch wirksame Dosierung (d.h. die Dosierung, die dazu führt, daß der Patient eine Abnahme in Häufigkeit und/oder Stärke des vom Patienten erlebten Migränekopfschmerzes wahrnimmt, selbst wenn andere mit dem Schmerz verbundene Symptome, beispielsweise die mit Gefäßkopfschmerzen verbundene prämonitorische Aura, weiterbestehen können) injiziert. Bei der anfänglichen Behandlung kann eine niedrige Dosierung an einer Stelle verabreicht werden, um die Empfindlichkeit und Toleranz des Patienten gegenüber dem Neurotoxin zu bestimmen. Falls nötig werden weitere Injektionen gleicher oder unterschiedlicher Dosierung verabreicht. Wenn der Kopfschmerz beispielsweise in der frontalen Kranialgegend vorherrscht (siehe 1), kann der Patient bis zu 40 Einheiten in die Glabellaregion erhalten und kann außerdem bis zu 40 Einheiten des Neurotoxins in die Region der Stirnmitte erhalten. Für Kopfschmerz, der überwiegend temporal, lateral und/oder subokzipital auftritt, ist die (extramuskulär zu verabreichende) Anfangsdosierung üblicherweise etwas geringer; z.B. etwa 10 Einheiten pro Stelle, gefolgt von bis zu 40 Einheiten pro Seite.
Insbesondere für Gefäßkopfschmerzen ist die extramuskuläre Injektion sowohl der effizienteste Verabreichungsweg als auch ein Weg, der das Traumarisiko für Muskelgewebe vermeidet. Eine solche Injektion kann beispielsweise subkutan oder vorzugsweise perivaskulär erfolgen (um eine Infiltration des Neurotoxins in das Gewebe der Zielstelle zu erreichen). Wenn möglich erfolgen solche Injektionen an einer lokalen Schmerzstelle, die mit dem augenblicklichen Befinden des Patienten in Zusammenhang steht ("Zielstelle"); z.B. temporale, frontale und/oder subokzipitale Stellen bei Gefäßkopfschmerzen.
Der Fachmann ist mit solchen Zielstellen und ihrer pathologischen Beziehung zu Kopfschmerz vertraut. Lokale Schmerzstellen, von denen bekannt ist, daß sie mit dem Einsetzen der Migräne in Zusammenhang stehen, sind beispielsweise der Okulo-Frontal-Temporal-Bereich des Gesichts und die Stirn, wobei ersterer in den frühen Stadien des Einsetzens von Migräne überwiegt (siehe z.B. Sjaastad, et al., Func. Neurol., 8: 27–32, 1993 [Fronto-temporaler Schmerz ist ein typisches Charakteristikum für klassische Migräne]; auf diese Referenz wird hier vollinhaltlicher Bezug genommen, um das Fachwissen bezüglich lokaler Stellen von Kopfschmerzen zu dokumentieren). Übliche Zielstellen sind in 1 dargestellt.
Die bevorzugte Zielstelle für Injektionen des präsynaptischen Neurotoxins ist in die oder nahe den extramuskulären Regionen, insbesondere Zielstellen des Gesichts, Schädels und Halses (siehe 1). Obwohl der genaue Mechanismus, durch den das Verfahren der Erfindung Kopfschmerz lindert, nicht bekannt ist, wird angenommen, daß die Wirksamkeit des verfahrens nicht unbedingt davon abhängt, ob der Patient Muskelkrampf oder -spannung hat oder ob dieser kausal mit dem vom Patienten erlebten Kopfschmerz zusammenhängt.
Wie beispielsweise in den in den Beispielen präsentierten Daten gezeigt wird, war das Verfahren der Erfindung zur Linderung von Kopfschmerz selbst bei Personen wirksam, die lediglich eine extramuskuläre Injektion des präsynaptischen Neurotoxins erhielten. Außerdem wurde unerwarteterweise eine Linderung von Kopfschmerzen selbst bei Patienten beobachtet, deren Schmerzen kausal mit vaskulären oder neurologischen Komponenten zusammenhingen, z.B. klassische Migräne, Trigeminusneuralgie und traumatischer Kopfschmerz. Der Durchschnittsfachmann erkennt jedoch, daß sich zusätzliche therapeutische Vorteile durch Einbringen des präsynaptischen Neurotoxins der Erfindung in die Muskulatur (insbesondere im Rücken) erzielen lassen, wo der Muskelkrampf oder die Muskelspannung auftritt. Ganz besonders bevorzugte Zielstellen sind die bilateralen temporalen Bereiche, der frontale Bereich, der Glabellabereich und der Subokzipitalbereich des Gesichts (siehe 1). Der Musculus corrugator, der Musculus procerus, der Musculus frontalis und der Musculus temporalis sind ebenfalls geeignete Stellen, um das erfindungsgemäße präsynaptische Neurotoxin einzubringen. Die lokale Paralyse in jedem injizierten Muskel kann visuell, durch Beschreibung der Mobilität der Muskulatur der Zielstelle nach der Injektion durch den Patienten, sowie durch elektromyographische Signale, die zum Zeitpunkt der Verabreichung des Neurotoxins erhalten werden, verfolgt werden. Zum Einbringen in extramuskuläre Zielstellen werden die präsynaptischen Neurotoxine der Erfindung am einfachsten durch Injektion verabreicht.
Um bei intramuskulären Injektionen sicherzustellen, daß das präsynaptische Neurotoxin im wesentlichen ohne systemische Verteilung an die Zielstelle gelangt, ist die Anwendung einer elekromyographischen ("EMG") Injektion zu empfehlen. Eine bevorzugte Methode für die EMG-Injektion ist es, das präsynaptische Neurotoxin durch eine monopolare Hohlnadelkanüle einzuführen (üblicherweise eine Kanüle, die mit einer nicht-klebrigen Oberfläche wie "TEFLON" beschichtet ist, ein Markenprodukt von DuPont Nemours, Massachusetts). Die Kanüle wird durch die Haut und in die Zielstelle eines Muskels eingeführt, vorzugsweise an einer motorischen Endplatte. Sobald die Nadel eingeführt wurde, kann die aktivste Stelle des Muskels bestimmt werden, indem man das EMG-Signal beobachtet. Der Fachmann kennt andere geeignete Methoden zur Verabreichung von EMG-Injektionen oder ist ohne weiteres in der Lage, solche aufzufinden.
Nachdem die Erfindung nun vollständig beschrieben wurde, folgen nun Beispiele, die die Umsetzung in die Praxis erläutern. Diese Beispiele sollten jedoch nicht als einschränkend für den Schutzumfang der Erfindung angesehen werden, der durch die nachfolgenden Ansprüche definiert wird.
In den Beispielen bedeutet die Abkürzung "Min." Minuten, "h" bedeutet Stunden, "Mon." bedeuten Monate "J." bedeutet Jahre, und Maßeinheiten (wie "ml") sind Standardabkürzungen. Ferner bedeutet "F" weiblich und "M" bedeutet männlich. Außerdem geben die nachfolgenden Symbole in den Beispielen I und II Marken der folgenden Firmen an:

Markenprodukt von Sandoz Pharmaceuticals

Markenprodukt von Bristol-Myers Laboratories

Markenprodukt von Stuart Pharmaceuticals

Markenprodukt von Syntex Pharmaceuticals

Markenprodukt von Merck, Sharp & Dohme Pharmaceutials

Markenprodukt von Schering Drug
• Markenprodukt von Winthrop-Breon
O Markenprodukt von Eli Lilly Pharmaceuticals
✶ Markenprodukt von Roche Products
† Markenprodukt von DuPont

Markenprodukt von Ayerst Pharmaceuticals
i Markenprodukt von Cerenex Pharmaceuticals
BEISPIEL I (nicht erfindungsgemäß)
VERABREICHUNG VON BOTULINUSTOXIN A ZUR LINDERUNG VON KOPFSCHMERZ BEI MENSCHEN
Über einen Zeitraum von 6 Monaten erhielten 162 Patienten 1 bis 2 Injektionen Botulinustoxin A ("BOTOX"), die mit physiologischer Kochsalzlösung auf eine Konzentration von 2,5 cc/100 Einheiten eingestellt worden waren. Das Toxin wurde intramuskulär durch EMG-Injektionen in den Musculus frontalis, den Musculus corrugator, den Musculus procerus und/oder den Platysma des Gesichts verabreicht. Die Patienten waren Teilnehmer an einem klinischen Versuch zur Anwendung von Botulinustoxin A zur temporären Entfernung von Gesichtsfalten.
Von den Patienten, die die Injektionen erhielten, berichteten 11 spontan über eine frühere Kopfschmerz-Krankengeschichte ("Kopfschmerzgruppe"-Patienten). Von den Kopfschmerzgruppe-Patienten hatten 5 eine Migräne-Vorgeschichte, bei einem war früher eine Trigeminusneuralgie diagnostiziert worden, die nicht Teil der Erfindung ist, und der Rest litt an häufigen "Spannungs"-Kopfschmerzen (mit einer Häufigkeit von wenigstens 3 mal die Woche. Von den Patienten, die über eine Migräne-Vorgeschichte berichteten, berichteten 2, daß sie zu dem Zeitpunkt, an dem die Injektion verabreicht wurde, an einem Anfall litten. Einer dieser Patienten litt gerade an Kopfschmerz, während der andere gerade prämonitorische Migränesymptome erlebte, d.h. eine visuelle Aura. Die Patientin mit Trigeminusneuralgie war früher ohne wesentliche Linderung ihrer Symptome pharmakologisch behandelt worden.
Alle 11 Patienten in der Kopfschmerzgruppe berichteten, daß sie über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten nach Behandlung entweder frei von Kopfschmerzen waren oder an wesentlich schwächeren Kopfschmerzen litten (subjektiv vom Patienten bewertet). Die zwei Patienten, die berichtet hatten, daß sie zum Zeitpunkt der Behandlung Migränesymptome erlebten, berichteten, daß die Symptome nach 1 bis 1 1/2 Stunden vollständig verschwanden.
Weitere Einzelheiten der Krankengeschichte, der Behandlung und der Geschichte nach der Behandlung von Patienten in der Kopfschmerzgruppe, die sich bereit erklärten, solche Informationen zu liefern, sind in der nachfolgenden Tabelle 2 angegeben.
BEISPIEL II
Weitere Patienten ("Pt") wurden mit der in Beispiel I beschriebenen Methode behandelt, mit besonderer Betonung auf extramuskulären Injektionen des Botulinus A-Toxins (die verwendung von Botulinus A-Toxin ist nicht erfindungsgemäß) in die Stirn-, Subokzipital- und Schläfenregionen des Gesichts. Der einzige negative Effekt der Injektion, der von jedem Patienten berichtet wurde, war Taubheit an der Injektionsstelle, insbesondere an intramuskulären Injektionsstellen. Die Ergebnisse der Behandlung, die von jedem Patienten erhalten wurde, sind in der nachfolgenden Tabelle 3 angegeben.

Claims

Verwendung eines präsynaptischen Neurotoxins von Wirbellosen für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Migränekopfschmerzes bei einem Säuger durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge des Neurotoxins in einer pharmazeutisch unbedenklichen Form an einen Säuger, wobei die Verwendung eines Botulinumtoxins zur Verabreichung an einen oder mehrere Muskeln oder an eine extramuskuläre Stelle im Gesicht, am Schädel und Hals ausgeschlossen ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Behandlung die Reduktion von Symptomen umfaßt, die mit dem Einsetzen oder der Gegenwart eines Migränekopfschmeres verbunden sind.
Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das Medikament zur Verabreichung dient.
Verwendung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, wobei das Medikament zur Verabreichung an einen oder mehrere der folgenden Muskeln dient: Musculus frontalis, Korrugator, Musculus procerus und beidseitiger Musculus temporalis.
Verwendung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, wobei das Medikament in einer Form für die Verabreichung durch elektromyographische Injektion in einen Muskel vorliegt.
Verwendung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, wobei das Medikament zur Verabreichung durch Injektion in einen Bereich der motorischen Endplatte dient.
Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das präsynaptische Neurotoxin ein biologisch aktives Fragment eines proteinartigen Toxins ist.
Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei das biologisch aktive Fragment das Ibc-Fragment eines Tetanustoxins ist.
Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Medikament zur Verabreichung an eine oder mehrere Zielstellen des von dem Säuger erlittenen Migränekopfschmerzes dient.
Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Medikament zur Verabreichung an einen oder mehrere der folgenden Bereiche eines Gesichts dient: Stirn-, Schläfen- und Subokzipitalbereich.
Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Medikament zur Verabreichung durch perivaskuläre Injektion dient.