KR20140054028A - 자율신경계 장애의 치료방법 - Google Patents

자율신경계 장애의 치료방법 Download PDF

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KR20140054028A
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Abstract

다른 시냅스전의 신경독 중에서 보툴리눔 독소는, 과민성 대장 증후군 등과 같은 자율신경계 장애의 치료를 위하여 이용된다. 신경독소는 교감 신경절을 표적화하기 위하여 전달된다. 예시적인 전달은 주입에 의해서 수행된다.

Description

자율신경계 장애의 치료방법{METHOD FOR TREATMENT OF AUTONOMIC NERVOUS SYSTEM DISORDERS}
교차 참조
본 출원은 미국 특허 가출원 제61/505,960호(출원일: 2011년 7월 8일)의 이득을 주장하되, 이 기초 출원의 전체 내용은 이 특정 참조에 의해 본 명세서에 내포된다.
발명의 기술분야
본 발명은 과민성 대장 증후군 및 기타 병태 등과 같은 자율신경계 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
교감신경계는 일련의 상호연결된 신경세포를 통해서 동작한다. 교감신경은, 제1 흉수(thoracic segment)에서부터 제3 요수(lumbar segment)에 이르는, 중간 외측 셀 열 내의 척수에서 유래된다. 이들 신경의 측삭돌기는 척수 신경의 복부 가지 내에 척수를 남기고, 이어서 말초 신경절에 연결된 백색 가지로부터 분리된다. 이들 신경절은 척수의 어느 한쪽 상에 있는 교감신경간을 형성한다.
척수 교감신경세포는 시냅스전(또는 신경절전) 신경세포라 지칭되는 한편, 말초 교감신경세포는 시냅스후(또는 신경절후) 신경세포라 지칭된다.
신경절전 교감신경세포는 아세틸콜린을 방출하며, 이는 신경절후 신경세포 상의 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 결합하여 활성화시킨다. 이 자극에 반응하여, 신경절후 신경세포는 주로 노르에피네프린을 방출한다. 연장된 활성화는 부신수질로부터 아드레날린의 방출을 유도할 수 있다.
노르에피네프린은, 일단 방출되면, 말초 조직 상에 있는 아드레날린성 수용체에 결합한다. 아드레날린성 수용체에의 결합은 싸움-혹은-도주 반응(fight-or-flight response) 동안 보여지는 효과를 유발한다. 이들은 동공 확대, 증가된 심박수, 이따금씩의 구토 및 증가된 혈압을 포함한다. 증가된 발한이 또한 땀샘의 콜린성 수용체의 결합으로 인해 보여진다.
신경절은, 교감신경간이 아니라 경부 신경절(상, 중 및 하)(이는 두부 및 흉부 기관에 교감 섬유를 보냄), 그리고 복강 및 장간막 신경절(이는 내장에 교감 섬유를 보냄)을 포함한다.
교감신경계는 심박수를 가속시키고; 기관지 통로를 넓히며; 큰 장자의 이동성을 감소시키고; 혈관을 수축시키며; 식도의 연동운동을 증가시키고; 동공 확대, 털세움 및 발한을 일으키며; 혈압을 상승시킬 수 있다. 구심성 메시지는 통증 등과 같은 감각을 수반한다.
교감신경계의 장애는 과민성 대장 증후군 등과 같은 위장 장애를 초래할 수 있다. 과민성 대장 증후군은, 예를 들어, 위장관에서의 어떠한 검출가능한 기지성 질환 없이도 복부 통증, 불쾌감 및/또는 복부팽창과 관련하여 배변 습관의 만성적인 교란(즉, 변비 혹은 설사)을 특징으로 하는 기능적인 위장 장애이다. 또한, 배변 운동, 불충분한 배출감, 복부팽창 혹은 복부 팽만에 대한 절박함이 있을 수 있다. 2006년에 간행된 과민성 대장 증후군에 대한 진단 기준(로마 III 기준)에 따르면, 과민성 대장 증후군은 변비를 지니는 과민성 대장 증후군, 설사를 지니는 과민성 대장 증후군, 혼합된 과민성 대장 증후군 또는 미분류된 과민성 대장 증후군으로 분류된다.
과민성 대장 증후군은 생활의 질 및 환자의 작업 생산성을 크게 악화시키고, 임상의와 약품 개발자 양쪽 모두에 대한 치료적 도전을 나타낸다. 원인의 불확실성과 다양성뿐만 아니라, 증상 발현의 가변적인 속성은 이 장애를 치료하는 과업을 크게 복잡화시킨다.
과민성 대장 증후군 등과 같은 병태의 증상을 경감시키기 위해 시도한 치료는 식이 조절, 의약 및 심리학적 중재를 포함한다. 과민성 대장 증후군 등과 같은 병태의 알려진 치료는 경련방지 약물, 예컨대, 항콜린성 약물, 항설사약, 예컨대, 오피오이드 수용체 효능제 또는 장내 환경을 조절하기 위한 벌크제 혹은 프로바이오틱스의 사용을 포함한다.
과민성 대장 증후군 등과 같은 병태의 추가로 알려진 치료는 창자벽에 대해서 다수의 부위에 보툴리눔 독소의 투여를 포함한다. 과민성 대장 증후군 등과 같은 병태의 기타 알려진 치료는 환자의 머리, 목 및/또는 어깨 부분에 보툴리눔 독소를 투여하는 것을 포함한다(미국 특허 출원 공개 제2007/0048334호).
보툴리눔 독소 A형은 남성에게 알려진 가장 치명적인 자연적인 생물학적 제제이다. 보툴리눔 독소 A형(상표명 보톡스(BOTOX)(등록상표) 하에, 미국 캘리포니아주의 어바인시에 소재한 알레간 인코포레이티드(Allergan, Inc.)에서 입수 가능함) 약 50피코그램은 마우스에서 LD50이다. 보툴리눔 독소 1 단위(U)는 각각 18 내지 20그램의 암컷 스위스 웹스터 마우스 내에 복강내 주입(혹은 주사) 시 LD50으로서 규정된다. 7가지의 면역학적으로 독특한 보툴리눔 신경독소가 특성규명되어 있는데, 이들은 각각 보툴리눔 신경독소 혈청형 A, B, C1, D, E, F 및 G이며, 각각 형-특이적 항체에 의한 중화반응에 의해 구별된다. 보툴리눔 독소의 상이한 혈청형들은 이들이 영향을 미치는 동물 종, 그리고 이들이 유발하는 마비의 중증도와 기간에 있어서 다양하다. 보툴리눔 독소는 외형적으로는 콜린성 운동 신경세포에 대한 높은 친화도로 결합되고, 신경세포 내로 이동되어, 아세틸콜린의 방출을 차단한다.
보툴리눔 독소는 과활동성 골격근을 특징으로 하는 신경근 장애의 치료를 위한 임상 세팅에 이용되어 왔다. 보툴리눔 독소 A형은 안검경련, 사시증, 반축 안면경련, 경부 근긴장이상증 및 편두통의 치료를 위하여 미국 식품의약국에 의해 승인된 바 있다. 보툴리눔 독소 B형은 또한 경부 근긴장이상증의 치료를 위하여 FDA에 의해 승인되어 있었다. 말초 근육내 보툴리눔 독소 A형의 임상 효과는 주입 1주 내에 통상적으로 나타난다. 보툴리눔 독소 A형의 단일의 근육내 주입으로부터 증상 완화의 전형적인 기간은 평균 약 3개월이다.
보툴리눔 독소 A형은 다음과 같이 임상적 세팅에서 사용되어 온 것으로 보고되어 있다:
경부 근긴장이상증을 치료하기 위하여 근육내 주입(다수 근육)당 보톡스(등록상표) 약 75 내지 125 U(U);
미간 주름(이맛살)을 치료하기 위하여 근육내 주입 당 보톡스(등록상표) 5 내지 10 U(5 U가 비근근 내로 근육내 주입되고 10 U가 각 추미근 내로 근육내 주입됨);
치골직장근 근육의 괄약근내 주입에 의해 변비를 치료하기 위하여 보톡스(등록상표) 약 30 내지 80 U;
위쪽 눈꺼풀의 외측 눈꺼풀판앞 안륜근과 아래쪽 눈꺼풀의 외측 눈꺼풀판앞 안륜근을 주입함으로써 안검경련을 치료하기 위하여 근육내 주입된 보톡스(등록상표)의 근육당 약 1 내지 5 U;
사시증을 치료하기 위하여, 안외근은 보톡스(등록상표) 약 1 내지 5 U가 근육내로 주입되었고, 그 주입되는 양은 주입될 근육의 크기 및 목적으로 하는 근육 마비의 정도(즉, 목적으로 하는 디옵터 교정량)의 양쪽 모두에 기초하여 다양하다;
다음과 같이, 5개의 상이한 팔 굴근 내로 보톡스(등록상표)의 근육내 주입에 의해 뇌졸중 후의 팔 경직을 치료하기 위하여:
(a) 심지굴근: 7.5 U 내지 30 U
(b) 굽힘근: 7.5 U 내지 30 U
(c) 척측 수근굴근: 10 U 내지 40 U
(d) 요측 수근굴근: 15 U 내지 60 U
(e) 상완 이두근: 50 U 내지 200 U.
5개의 표시된 근육의 각각은 동일한 치료 세션에서 주입되었으므로, 환자는 각 치료 세션에서 근육내 주입에 의해 팔 굴근 보톡스(등록상표) 90 U 내지 360 U를 입수한다.
편두통을 치료하기 위하여, 보톡스(등록상표) 25 U의 두개골막(미간근, 전두근 및 측두근 내로 대칭적으로) 주입은 25 U 주입 후의 3개월 기간에 걸쳐서 편두통 빈도, 최대 중증도, 관련된 구토 및 급성 약물 사용의 감소된 척도에 의해 측정된 바와 같은 비히클에 비해서 예방적 치료로서 유의한 유익을 보였다.
부가적으로, 근육내 보툴리눔 독소는 파킨슨병 환자에서 수전증의 치료에 이용되어 왔지만, 이는 그 결과가 인상적이지 못한 것으로 보고되어 있었다. 문헌[Marjama-Jyons, J., et al., Tremor-Predominant Parkinson's Disease, Drugs & Aging 16(4); 273-278:2000].
말초 개소에서 약리 작용을 지니는 것에 부가해서, 보툴리눔 독소는 또한 중추신경계에서 저해 효과를 지닐 수 있다. 문헌[Weigand et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1976; 292, 161-165 및 Habermann, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1974; 281, 47-56]에 의한 연구는 보툴리눔 독소가 후방수송에 의해 척수 영역으로 올라갈 수 있는 것을 제시하였다. 그와 같이, 예를 들어 근육내로 말초 개소에 주입된 보툴리눔 독소는 척수에 후방수송될 수 있다.
미국 특허 제5,989,545호는, 특정 표적화 부분에 화학적으로 컨쥬게이트되거나 재조합적으로 융합된, 변형된 클로스트리듐성 신경독소 혹은 그의 단편, 바람직하게는, 보툴리눔 독소가 척수에 대한 제제의 투여에 의해 통증을 치료하는데 이용될 수 있는 것을 개시하고 있다.
보툴리눔 독소는 또한 비루, 다한증 및 자율신경계에 의해 매개된 기타 장애(미국 특허 제5,766,605호), 긴장성 두통(미국 특허 제6,458,365호), 편두통(미국 특허 제5,714,468호), 수술후 통증 및 장기 통증(미국 특허 제6,464,986호), 척수내 독소 투여에 의한 통증 치료(미국 특허 제6,113,915호), 두개내 독소 투여에 의한 파킨슨병 또는 운동 장애 요소를 지니는 기타 질환(미국 특허 제6,306,403호), 모발 성장 및 모발 유지(미국 특허 제6,299,893호), 건선 및 피부염(미국 특허 제5,670,484호), 손상된 근육(미국 특허 제6,423,319호), 각종 암(미국 특허 제6,139,845호), 췌장 장애(미국 특허 제6,143,306호), 평활근 장애(미국 특허 제5,437,291호, 상하부 식도, 유문 및 항문 괄약근 속으로의 보툴리눔 독소의 주입 포함), 전립선 장애(미국 특허 제6,365,164호), 염증, 관절염 및 통풍(미국 특허 제6,063,768호), 청소년 뇌성마비(미국 특허 제6,395,277호), 내이(inner ear) 장애(미국 특허 제6,265,379호), 갑상선 장애(미국 특허 제6,358,513호), 부갑상선 장애(미국 특허 제6,328,977호)의 치료를 위하여 제안된 바 있다. 부가적으로, 제어된 방출 독소 이식물이 공지되어 있다(예컨대, 미국 특허 제6,306,423호 및 제6,312,708호 참조).
또한, 보툴리눔 독소 등과 같은 클로스트리듐성 독소는, 해당 독소가 관심대상 신경세포 혹은 비신경세포에 대한 변경된 세포 표적화 능력을 지니도록 변형될 수 있다. 소위 재표적화된 엔도펩티다제 또는 표적화된 소포 외포작용 조절자 단백질(Targeted Vesicular Exocytosis Modulator Protein: TVEMP)에 있어서, 이들 분자는 관심대상 신경세포성 혹은 비신경세포성 표적 세포에 존재하는 수용체를 표적화함으로써 그들의 외포작용 저해 효과를 달성한다. 이 재표적화된 능력은, 클로스트리듐성의 천연 유래 결합 영역을 관심대상 세포에 존재하는 비-클로스트리듐성 독성 수용체를 위한 선택적 결합 활성을 보이는 표적화 영역으로 교체함으로써 달성된다. 결합 영역에 대한 이러한 변형은 표적 세포에 존재하는 비-클로스트리듐성 독성 수용체에 선택적으로 결합할 수 있는 분자를 초래한다. 재표적화된 엔도펩티다제는 표적 수용체에 결합하여, 세포질 내로 이동해서, 관심대상의 신경세포성 혹은 비신경세포성 표적 세포의 SNARE 복합체에 대해 그의 단백질가수분해 효과를 발휘할 수 있다.
교감 신경절은 보툴리눔 독소로 치료될 수 있다. 이것은 지금까지 임상적으로 행해지지 않았다. 치료는 결정종의 시냅스전 아세틸콜린 활성화의 봉쇄를 초래할 것이다.
본 발명의 소정의 실시형태는, 예를 들어, 과민성 대장 증후군 등과 같은 자율신경계 장애를 치료하기 위하여 보툴리눔 독소 등과 같은 물질을 포함하는 조성물을 투여하는 방법을 이용한다. 소정의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 투여 방법은, 예를 들어, 특정 교감 신경절 및/또는 그의 영역에 보툴리눔 독소의 주입일 수 있다.
이하의 정의가 본 명세서에서 적용된다:
단수 형태는 달리 문맥이 기술하지 않는 한 복수의 대상을 포함한다.
"약"이란 대략 혹은 거의를 의미하며, 본 명세서에 기술된 수치 혹은 범위의 문맥에서 인용되거나 청구된 수치 혹은 범위의 .+-.10%를 의미한다.
"투여" 또는 "투여하는"이란 교감 사슬에서 신경절의 하나 이상에 혹은 그의 부근에 대한 경피 투여를 지칭하며, 이는 형광투시, 직시, 직접적인 수술 시야(direct surgical vision), 내시경 전달 등 하에 수행될 수 있다. 이들 부위는, 예를 들어, 상장간막 신경절을 포함한다.
"고통"은 개인의 질환, 장애, 문제 및/또는 미용상 바람직하지 못한 상태 혹은 병태를 포함한다.
"완화하는"이란 과민성 대장 증후군 등과 같은 자율신경계 장애와 관련된 증후군의 발병의 저감을 의미한다. 예를 들어, 완화는 과민성 대장 증후군과 관련된 증상의 몇몇 저감, 유의한 저감, 거의 전체 저감 및 전체적인 저감을 포함할 수 있다. 완화 효과는 환자에 대한 보툴리눔 독소의 투여 후 수일(예를 들어 1 내지 7일) 동안 임상적으로 나타나지 않을 수도 있다.
"보툴리눔 독소"는 순수한 독소(즉, 약 150 kDa 중량 분자)로서 혹은 복합체(즉, 신경독소 분자 및 1개 이상의 관련된 비독성 분자를 포함하는 약 300 내지 약 900 kDa 중량 복합체)로서의 보툴리눔 신경독소를 의미하며, 세포독성 보툴리눔 독소 C2 및 C3 등과 같은 신경독소가 아닌 보툴리눔 독소를 배제하지만, 재조합적으로 제조되고, 혼성, 변성 및 키메라 보툴리눔 독소를 포함한다.
"엔도펩티다제"는 감각 신경세포(또한 구심성 혹은 수용체 신경세포로 알려짐)의 세포 표면 수용체에 대한 특이적 친화도를 지니는 생물학적으로 활성인 분자를 의미한다. 감각 신경세포는 중추신경계를 향하여 수용체 혹은 감각기관으로부터 신경 임펄스를 운반한다. TVEMP 등과 같은 엔도펩티다제는 주로 기원이 운동인 병태를 포함하는 감각 구심성 신경의 효과를 감소시킨다. 이에 대해서는, 예를 들어, 미국 특허 제7,658,933호(발명자: Foster et al., 발명의 명칭: "Non-Cytoxtoxic Protein Conojugates"), 미국 특허 제7,659,092호(발명자: Foster et al., 발명의 명칭: "Fusion Proteins") 및 미국 특허 출원 제12/303,078호(발명자: Foster et al., 발명의 명칭: "Treatment of Pain")를 참조할 수 있다.
"개선된 환자 기능"이란 저감된 복부 통증, 배변 습관의 저감된 교란(예컨대, 저감된 변비 혹은 저감된 설사), 저감된 복부팽창, 배변 운동에 대한 저감된 긴급성, 불충분한 배출의 저감된 느낌, 보다 건강한 자세 및 더욱 변화된 라이프스타일 등과 같은 인자에 의해 측정된 개선을 의미한다. 개선된 환자 기능은 개선된 생활의 질(quality of life: QOL)과 동의어이다. QOL은, 예를 들어, 공지된 SF-12 혹은 SF-36 건강 설문 점수 절차를 이용해서 평가될 수 있다. SF-36은 신체적 기능, 신체적 문제로 인한 역할 제한, 사회적 기능, 육체적인 고통, 일반적인 정신적 건강, 정서 문제로 인한 역할 제한, 활력 및 일반적인 건강 지각의 8가지 영역에서 환자의 신체적 및 정신적 건강을 평가한다. 얻어진 점수는 각종 일반적 및 환자 모집단에 대해서 이용가능한 발표된 값과 비교될 수 있다.
"영역" 또는 "근방"이란 주변 혹은 부근 영역을 의미한다.
"치료하는"이란 자율신경계 장애와 관련된 적어도 하나의 증상(예를 들어, 과민성 대장 증후군)을 일시적으로 혹은 영구적으로 완화(혹은 제거)시키는 것을 의미한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 이용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자에게 통상적으로 이해되는 바와 같은 의미를 지닌다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 등가의 임의의 방법, 장치 및 재료가 본 발명의 실시 혹은 테스트에 이용될 수 있지만, 바람직한 방법, 장치 및 재료가 본 명세서에 기재된다.
본 발명의 현재 바람직한 실시형태는 특정 교감 신경절 및/또는 그의 영역에 대한 보툴리눔 독소의 투여를 포함한다. 교감 신경절 수준의 주입은 보툴리눔 독소가 신경절전 아세틸콜린 분비 신경 말단에 대한 접근을 얻을 수 있게 한다. 소정의 실시형태에 있어서, 특정 교감 신경절 및/또는 그의 영역에 대한 보툴리눔 독소의 투여는, 적어도 1개월 동안; 소정의 다른 실시형태에서는 적어도 2개월 동안; 또 다른 소정의 실시형태에서는 적어도 3개월 동안 이 국소 수준에서의 아세틸콜린 방출의 감소를 초래한다.
본 발명의 소정의 실시형태에 있어서, 보툴리눔 독소는 장간막 신경절 및/또는 그의 영역에의 직접 투여이다. 소정의 바람직한 실시형태에 있어서, 보툴리눔 독소는 상장간막 신경절 및/또는 그의 영역에 직접 투여된다. 상장간막 신경절은 자율신경계의 교감부의 시냅스전 신경과 시냅스후 신경 중 하나에 대한 시냅스점이다. 이 신경은 작은 창자, 큰 창자의 상행 결장 및 횡행 결장을 자극하도록 진행한다. 소정의 다른 실시형태에 있어서, 보툴리눔 독소는 하장간막 신경절 및/또는 그의 영역에 직접 투여된다.
보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 A, B, C, D, E, F 및 G형으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 보툴리눔 독소 A형은 바람직한 보툴리눔 독소이다.
본 발명의 소정의 실시형태에 따라 이용하기 위한 보툴리눔 독소는 진공 압력 하에 혹은 안정적인 액체로서 용기 내에 동결건조된, 진공 건조된 형태로 보관될 수 있다. 동결건조 전에, 보툴리눔 독소는 약제학적으로 허용가능한 부형제, 안정제 및/또는 담체, 예컨대, 알부민과 배합될 수 있다. 동결건조된 재료는 환자에게 투여될 보툴리눔 독소를 함유하는 용액 혹은 조성물을 작성하기 위하여 염수 혹은 물로 재구성될 수 있다.
예시적인 상업적으로 입수가능한 보툴리눔 독소 함유 조성물로는, 당업계에 공지된 바와 같이, 사용 전에 0.9% 염화나트륨으로 재구성될 동결건조된 분말로서 100 단위 바이알 중에 캘리포니아주의 어바인시에 소재한 알레간 인코포레이티드로부터 입수가능한 보톡스(등록상표)(인간 혈청 알부민 및 염화나트륨을 지니는 보툴리눔 독소 A형 신경독소 복합체), 각 경우에 본 명세서에 기재된 바와 같은 보톡스(등록상표)의 약 3 내지 약 4배 양으로 이용될 수 있는 디스포트(DYSPORT)(등록상표)(사용 전에 0.9% 염화나트륨으로 재구성될 동결건조된 분말로서, 영국 버크셔에 소재한 입센사(Ipsen Limited)로부터 입수가능한, 제형 중에 인간 혈청 알부민 및 락토스를 지니는 클로스트리듐 보툴리눔 A형 독소 헤마글루티닌 복합체) 및 각 경우에 본 명세서에 기재된 바와 같은 보톡스(등록상표)의 약 30 내지 약 50배의 양으로 사용될 수 있는 마이오블록(MYOBLOC)(등록상표)(캘리포니아주의 사우스 샌프란시스코에 소재한 솔스티스 뉴로사이언시스사(Solstice Neurosciences, Inc.)로부터 입수가능한 약 pH 5.6에서 보툴리눔 독소 B형, 인간 혈청 알부민, 숙신산나트륨 및 염화나트륨을 포함하는 주입가능한 용액)을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 제오민(XEOMIN)(등록상표)(독일의 포츠담에 소재한 메르츠 파마슈티칼즈(Merz Pharmaceuticals)로부터 입수가능한 150 kDa 보툴리눔 독소 A형 제형)은 각 경우에 본 명세서에 기재된 바와 같은 보톡스(등록상표)의 약 1 내지 약 2배로 사용될 수 있는 다른 유용한 신경독소이다.
추가의 실시형태에 있어서, 보톡스(등록상표) 약 10 U 이상 약 400 U 이하; 디스포트(등록상표) 약 30 U 이상 약 1600 U 이하; 및 마이오블록(등록상표) 약 250 U 이상 약 20000 U 이하가, 환자 치료 세션당, 부위당 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 보톡스(등록상표) 약 20 U 이상 약 300 U 이하, 디스포트(등록상표) 약 60 U 이상 약 1200 U 이하; 및 마이오블록(등록상표) 약 1000 U 이상 약 15000 U 이하가, 환자 치료 세션당, 부위당 투여된다.
소정의 실시형태에 있어서, 조성물 단독은, 신경전달을 억제하기 위하여 활성 성분으로서, 예컨대, A형 등과 같은 단일 유형의 보툴리눔 독소를 함유한다. 그럼에도 불구하고, 다른 실시형태에 있어서, 다른 치료적 조성물은 둘 이상의 유형의 보툴리눔 독소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 환자에게 투여되는 조성물은 보툴리눔 독소 A형과 보툴리눔 독소 B형을 포함할 수 있다. 상이한 두 신경독소를 함유하는 단일 조성물을 투여하는 것은, 각 신경독소의 유효 농도를 여전히 소망의 치료 효과를 얻으면서 단일의 신경독소가 환자에게 투여되는 것보다 낮게 할 수 있다. 환자에게 투여되는 조성물은 또한 예를 들어 신경독소 혹은 신경독소들과 조합하여, 예를 들어, 단백질 수용체 혹은 이온 통로 조절제 등과 같은 기타 약제학적 활성 성분을 함유할 수도 있다. 이들 조절제는 각종 신경세포들 사이에서 신경전달의 저감에 기여할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 GABAA 수용체에 의해 매개된 저해 효과를 증대시키는 감마 아미노뷰티르산(GABA) A형 수용체 조절제를 함유할 수 있다. GABAA 수용체는 세포막을 가로질러 전류 흐름을 효과적으로 분로시킴으로써 신경세포 활성을 저해한다. GABAA 수용체 조절제는 GABAA 수용체의 저해 효과를 증대시키고 신경세포로부터의 전기적 혹은 화학적 신호 전송을 저감시킬 수 있다. GABAA 수용체 조절제의 예로는, 벤조다이아제핀류, 예컨대, 디아제팜, 옥사제팜, 로라제팜, 프라제팜, 알프라졸람, 할라제아팜, 코디아제폭사이드 및 클로라제페이트를 포함한다. 조성물은 또한 글루타메이트 수용체에 의해 매개된 흥분 효과를 감소시키는 글루타메이트 수용체 조절제를 함유할 수 있다. 글루타메이트 수용체 조절제의 예로는 AMPA, NMDA 및/또는 글루타메이트 수용체의 카이네이트 유형을 통한 전류 플럭스를 저해하는 제제를 포함한다. 조성물은 또한 도파민 수용체, 예컨대, 항정신병약, 노르에피네프린 수용체 및/또는 세로토닌 수용체를 조절하는 제제를 포함할 수 있다. 본 발명의 실시형태의 조성물은 전압 게이트된 칼슘 통로, 칼륨 통로 및/또는 나트륨 통로를 통해 이온 플러스에 영향을 미치는 제제를 또 포함할 수 있다.
소정의 다른 실시형태에 있어서, 보툴리눔 독소와 엔도펩티다제의 조합은 과민성 대장 증후군 등과 같은 자율신경계 장애의 치료에 이용된다. 소정의 실시형태에 있어서, 보툴리눔 독소와 엔도펩티다제의 조합은 위 장애(예컨대, 과민성 대장 증후군)로 고통받는 환자의 교감 신경절(예컨대, 상 장간막 신경절)에 투여된다. 보튤리눔 독소와 엔도펩티다제의 조합은 가능한 상승작용적 효과뿐만 아니라 활성제의 용량 저감(부작용의 관련된 저감)을 허용한다. 비-마비성 효과, 그리고 특히 병태에서 조기에 이용되는 경우 가능한 예방적 효과도 더욱 유익을 제공할 수 있다. TVEMP 등과 같은 재표적화된 엔도펩티다제와 천연의 클로스트리듐성 독소 간의 하나의 차이는 TVEMP가 운동 신경세포를 표적화하지 않으므로, TVEMP를 지니는 포유동물에의 과잉 투약과 관련된 치사율은, 전적으로 회피되지 않는다면, 크게 최소화된다는 점이다. 예를 들어, 오피오이드 TVEMP는 치사율의 증거가 관찰되기 전에 치료상 유효 용량의 10,000배로 투여되면, 이 치사율은 중독 과정을 통해서가 아니라 분자의 수동적 확산으로 인한 것으로 여겨진다. 이와 같이 해서, 모든 실제적인 목적을 위하여, TVEMP는 치명적이 아닌 분자이다. 뇌간 과활성은 TVEMP의 사용을 통한 감각 변조에 의해 감쇠될 수 있다. 보툴리눔 독소가 대부분 운동 효과를 지니는 반면, TVEMP는 감각 구심성 신경을 감소시킴으로써 유사한 병태를 제어할 수 있다. 비-마비성 효과 그리고 또한 가능한 예방적 효과는, 특히 병태에 조기에 이용되는 경우, 추가의 유익이다. 보툴리눔 독소와 TVEMP와의 병용 요법을 이용함으로써, 보다 낮은 용량의 독소가 장애를 치료하는데 이용될 수 있다. 이것은 현재의 치료 패러다임에 관하여 보상성 근육에서 발생되는 근육 약화의 감소를 초래할 수 있다. 주입에 대한 평가는 보상적인 통증 근육 및 효능제에 대한 세밀한 검사를 필요로 할 것이다. 소정의 실시형태의 병용 치료에서 TVEMP에 대한 보툴리눔 독소의 몰비는 1:1 비; 1:2 비; 1:5 비; 1:10 비; 1:20 비; 1:50 비; 1:100 비; 1:200 비; 1:500 비; 1:1000 비; 1:2,000 비; 1:5,000 비; 또는 1:10,000 비일 수 있다. 엔도펩티다제, 예컨대, 감각 신경 종단을 표적화하는 TVEMP는, 미주 신경뿐만 아리나 그의 뇌간 및 외피 연결의 효과를 감소시킬 수 있다. 미주 신경의 조절은 발작 장애, 우울증, 만성 통증, 딸꾹질, 만성 기침, 욕지기 및 구토뿐만 아니라, 위장 및 비뇨-생식기 이동성 기원의 기타 장애로 고통받는 환자에게 유익할 수 있다. 미주신경 과활성은, TVEMP의 이용을 통하는 것과 같은, 감각 구심성 신경을 감소시킴으로써 달성되는 것과 같은 감각 변조에 의해 감쇠될 수 있다. TVEMP는 표적 세포에 결합하여, 세포질 내로 이동해서, 시냅스전 신경근 접합부에서 아세틸콜린(ACh)의 방출을 차단할 수 있다. 비-마비 효과, 그리고 또한 가능한 예방적 효과는 TVEMP 치료의 부가적 유익이다. 이들 엔도펩티다제는 경피 혹은 주입가능한 방법에 의해 표적 부위에 전달될 수 있다.
본 발명의 소정의 실시형태에서 유용한 이식물은 소정량의 안정화된 보툴리눔 독소(예컨대, 재구성된 보톡스(등록상표))를 염화메틸렌 중에 용해된 적절한 중합체의 용액 내에 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이 용액은 실온에서 제조될 수 있다. 이 용액은 이어서 페트리 접시로 이송되어, 염화메틸렌이 진공 건조기에서 증발될 수 있다. 소망의 이식물 크기, 따라서 내포된 신경독소의 양에 따라, 적절한 양의 건조된 신경독소-혼입 이식물은 신경독소를 캡슐화한 이식물 원반형상체를 형성하기 위하여 몰드에 5초 동안 약 8000 p.s.i. 또는 17초 동안 3000 p.s.i.로 압축된다. 이에 대해서는 예를 들어, 문헌[Fung L. K. et al., Pharmacokinetics of Interstitial Delivery of Carmustine 4-Hydroperoxycyclophosphamide and Paclitaxel From a Biodegradable Polymer Implant in the Monkey Brain, Cancer Research 58;672-684:1998]을 참조할 수 있다.
본 발명에 따라 투여되는 보툴리눔 독소의 용량은, 크기, 체중, 연령, 질환 중증도, 요법에 대한 반응성을 비롯한 각종 환자 변수, 그리고 선택된 보툴리눔 독소의 용해도 및 확산 특성에 따라서 광범위하게 변화될 수 있다. 적절한 투여 경로 및 용량을 결정하는 방법은 일반적으로 주치의에 의한 개개의 사례에 기초하여 결정된다. 이러한 투여는 당업자에게 통상적이다. 소정의 실시형태에 있어서, 보툴리눔 독소의 용량은 약 1 단위 내지 약 3,000 U 사이의 양으로 투여될 수 있고; 투여 효과는 약 1개월 내지 약 5년 동안 지속될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 의사는 병태/장애를 지니는 환자를 치료할 경우 전형적으로 행해지는 바와 같이, 병태의 중증도의 평가에 따라서 각 경우에 용량을 변경할 수 있다. 또한, 몇몇 실시형태에 있어서, 치료는, 병태의 중증도 및 환자의 전체적인 건강에 따라서, 적어도 한번의 추가의 횟수, 몇몇 경우에 수회 반복될 수 있다. 예를 들어, 환자는 보툴리눔 독소의 전체 투여에 신체적으로 적합한 것으로 여겨지지 않을 경우, 혹은 전체 투여가 임의의 이유로 바람직하지 않을 경우, 다수의 경우에 보다 적은 용량이 효과적인 것으로 입증될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 치료는 환자에게 투여된 단독 치료이다.
물론, 통상의 기술을 지닌 의료계 종사자는 최적의 임상 결과를 제공하기 위하여 적절한 용량 및 투여빈도(들)를 결정할 수 있다. 즉, 의약계의 당업자는, 장애를 효과적으로 치료하기 위하여, 적절한 시간(횟수)에, 적절한 양의 독소, 예를 들어, 보툴리눔 독소 A형을 투여할 수 있다. 투여될 신경독소의 용량은 장애의 중증도를 비롯한 각종 인자에 좌우된다. 본 발명에 따라서 이용되는 독소의 용량은 본 명세서에 기재된 본 발명에 따라서 이용되는 보톡스(등록상표)의 용량과 동등할 수 있다. 본 발명의 각종 방법에 있어서, 약 0.01 U/㎏(환자 체중 킬로그램당 보툴리눔 독소의 U) 내지 약 15 U/㎏의 보톡스(등록상표), 예컨대, 보툴리눔 독소 A형이 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 약 0.1 U/㎏ 내지 약 20 U/㎏의 보톡스(등록상표)가 투여될 수 있다. 약 0.1 U/㎏ 내지 약 30 U/㎏의 보톡스(등록상표)의 이용은 개시된 본 발명에 따라 실행되는 방법의 범주 내이다. 일 실시형태에 있어서, 약 0.1 U/㎏ 내지 약 150 U/㎏의 보툴리눔 독소, 예를 들어 A형이 투여될 수 있다.
본 발명의 소정의 실시형태는, 상장간막 신경절 및/또는 그의 영역에 대한 보툴리눔 독소의 투여를 포함하는, 과민성 대장 증후군을 치료하는 방법을 제공한다. 상장간막 신경절 및/또는 그의 영역에 대한 보툴리눔 독소의 투여는 변비 및 복부 통증의 역적을 초래할 수 있는, 증가된 내장 운동성을 유발할 수 있다.
본 발명의 각종 투여 방법에 있어서, 각종 크기의 바늘이 이용될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 이용된 바늘은 적어도 약 1인치 길이이다. 소정의 바람직한 실시형태에 있어서, 바늘은 약 1인치 내지 약 2인치 길이이다. 또한, 소정의 실시형태에 있어서, 이용된 바늘은 30, 27, 25 또는 22 게이지 바늘이다.
바늘의 삽입 깊이는 바늘길이와 환자 해부학적 구조에 좌우된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 바늘은 그의 전체 길이에 대해서 삽입된다.
소정의 실시형태에 있어서, 바늘은 일단부에서 약간 만곡된 중공의 피하 바늘이다. 바람직한 실시형태에 있어서, 바늘은 투오히 바늘(Tuohy needle)이다.
바람직한 실시형태에 있어서, 환자는 치료 동안 복와위(prone position)로 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 바늘은 L3 극상 돌기(spinous process)에 대해서 횡방향으로 약 4㎝ 내지 약 10㎝ 사이에 배치된다. 바람직한 실시형태에 있어서, 바늘은 L3 극상 돌기에 대해서 횡방향으로 약 7㎝에 배치된다.
소정의 실시형태에 있어서, 바늘은 이어서 형광투시, 직시, 직접적인 수술 시야 또는 내시경적 전달 하에 L3 추체에 대해서 앞쪽으로 약 1㎝ 내지 약 3㎝ 전진된다. 바람직한 실시형태에 있어서, 바늘은 이어서 형광투시 유도를 이용해서 L3 추체에 대해서 앞쪽으로 약 2㎝ 전진된다.
소정의 실시형태에 있어서, 바늘 삽입 후, 보툴리눔 독소의 약 50 단위 내지 약 150 단위가 상장간막 신경절 영역에 주입된다. 바람직한 실시형태에 있어서, 약 100 단위의 보툴리눔 독소 A형은 상장간막 신경절 영역에 주입된다.
소정량의 보툴리눔 독소의 주입 시, 바늘은 빼내진다.
보툴리눔 독소의 상장간막 신경절 영역 내로의 주입이 본 명세서에 기재되어 있지만, 본 명세서에 기재된 바와 같이 보툴리눔 독소의 하장간막 신경절 영역으로의 투여가 또한 상정된다.
소정의 실시형태에 있어서, 보툴리눔 독소 A형의 농축된 용액과, 1.5 인치, 27 게이지 바늘을 포함하는 주입기가 이용된다. 보툴리눔 독소의 농축된 용액은, 바람직하게는, 예를 들어, 보톡스(등록상표)(보툴리눔 독소 A형)를 이용할 경우에, 보톡스(등록상표)의 100 단위 바이알당 무방부제성 생리식염수 2㏄가 이용된다. 소정의 실시형태에 있어서, 보톡스(등록상표) 100 단위당 약 1㏄ 내지 약 4㏄ 희석액이 이용된다.
본 명세서에 개시된 본 발명에 따른 조성물 및 방법은, 보툴리눔 독소가 과민성 대장 증후군 등과 같은 자율신경계 장애의 치료학적으로 유효한 치료를 제공하는데 이용될 수 있다는 것을 포함하여 많은 이점을 지닌다. 본 명세서에서 인용된 모든 문헌, 논문, 간행물 그리고 특허 및 특허 출원은 그들의 전문이 참조로 내포된다. 본 발명은 소정의 바람직한 방법에 관하여 상세히 설명되어 있지만, 본 발명의 범위 내의 기타 실시형태, 개조 및 변형이 가능하다.
따라서, 이하의 특허청구범위의 정신과 범주는 위에 설명된 바람직한 실시형태의 설명으로 제한되어서는 안 된다.
실시예 1
과민성 대장 증후군의 치료에서의 보툴리눔 독소 A형의 이용
과민성 대장 증후군을 앓고 있는 환자는 복와위로 배치하고, L3 극상 돌기에 대해서 횡측으로 7㎝에 투오히 바늘을 배치한다. 이 바늘을 형광투시 유도에 따라 L3 추체에 대해 전방으로 2㎝ 진행시킨다. 생리식염수 2㏄에 용해된 보툴리눔 독소 A형 100 단위를 상장간막 신경절 주위에 주입한다.

Claims (11)

  1. 위 장애를 치료하는 방법으로서, 위 장애를 앓고 있는 환자의 교감 신경절에 보툴리눔 독소를 투여함으로써, 해당 환자를 치료하는 단계를 포함하는, 위 장애의 치료방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 A, B, C, D, E, F 및 G형으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 위 장애의 치료방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 A형인 것인 위 장애의 치료방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 복합체인 것인 위 장애의 치료방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 보툴리눔 독소는 순수 보툴리눔 독소인 것인 위 장애의 치료방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 위 장애는 과민성 대장 증후군인 것인 위 장애의 치료방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 교감 신경절은 장간막 신경절인 것인 위 장애의 치료방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 장간막 신경절은 상장간막 신경절인 것인 위 장애의 치료방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 장간막 신경절은 하장간막 신경절인 것인 위 장애의 치료방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 보툴리눔 독소는 약 1 단위 내지 약 3,000 단위의 양으로 투여되는 것인 위 장애의 치료방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 보툴리눔 독소는 약 100 단위의 양으로 투여되는 것인 위 장애의 치료방법.
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