JP2012229263A - 筋肉損傷の処置方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ボツリヌス毒素のような神経毒の局所投与によって、損傷筋肉の回復を促進し、および/または損傷筋肉に関連した痛みを軽減する損傷筋肉の処置方法。
【選択図】なし
Description
嫌気性グラム陽性細菌であるクロストリジウム・ボツリヌス菌(Clostridium botulinum)は、ボツリヌス中毒と呼ばれる神経麻痺性障害をヒトおよび動物において引き起こす強力なポリペプチド神経毒であるボツリヌス毒素を産生する。ボツリヌス菌の胞子は、土壌中に見出され、滅菌と密閉が不適切な零細缶詰工場の食品容器内で増殖する可能性があり、これが多くのボツリヌス中毒症例の原因である。ボツリヌス中毒の影響は、通例、ボツリヌス菌の培養物または胞子で汚染された食品を飲食した18〜36時間後に現れる。ボツリヌス毒素は、消化管内を弱毒化されないで通過することができ、そして末梢運動ニューロンを攻撃することができるようである。ボツリヌス毒素中毒の症状は、歩行困難、嚥下困難および会話困難から、呼吸筋の麻痺および死にまで進行し得る。
(1)頸部ジストニーを処置するための筋肉内注射(多数の筋肉)あたり約75単位〜125単位のBOTOX(登録商標)(Allergan,Inc.,(Irvine、California)から販売);
(2)眉間のしわを処置するための筋肉内注射あたり約5単位〜10単位のBOTOX(登録商標)(5単位が鼻根筋に筋肉内注射され、10単位がそれぞれの皺眉筋に筋肉内注射される);
(3)恥骨直腸筋の括約筋内注射による便秘を処置するための約30単位〜80単位のBOTOX(登録商標);
(4)上瞼の外側瞼板前部眼輪筋および下瞼の外側瞼板前部眼輪筋に注射することによって眼瞼痙攣を処置するために筋肉あたり約1単位〜5単位の筋肉内注射されるBOTOX(登録商標);
(5)斜視を処置するために、外眼筋に、約1単位〜5単位のBOTOX(登録商標)が筋肉内注射されている。この場合、注射量は、注射される筋肉のサイズと所望する筋肉麻痺の程度(すなわち、所望するジオプター矯正量)との両方に基づいて変化する。
(6)卒中後の上肢痙性を処置するために、下記のように5つの異なる上肢屈筋にBOTOX(登録商標)が筋肉内注射される:
(a)深指屈筋:7.5U〜30U
(b)浅指屈筋:7.5U〜30U
(c)尺側手根屈筋:10U〜40U
(d)橈側手根屈筋:15U〜60U
(e)上腕二頭筋:50U〜200U。5つの示された筋肉のそれぞれには同じ処置時に注射されるので、患者には、それぞれの処置毎に筋肉内注射によって90U〜360Uの上肢屈筋BOTOX(登録商標)が投与される。
典型的には、単一タイプの小分子の神経伝達物質のみが、哺乳動物の神経系において各タイプのニューロンによって放出される。神経伝達物質アセチルコリンが脳の多くの領域においてニューロンによって分泌されているが、具体的には運動皮質の大錐体細胞によって、基底核におけるいくつかの異なるニューロンによって、骨格筋を神経支配する運動ニューロンによって、自律神経系(交感神経系および副交感神経系の両方)の節前ニューロンによって、副交感神経系の節後ニューロンによって、そして交感神経系の一部の節後ニューロンによって分泌されている。本質的には、汗腺、立毛筋および少数の血管に至る節後交感神経線維のみがコリン作動性であり、交感神経系の節後ニューロンの大部分は神経伝達物質のエピネフリンを分泌する。ほとんどの場合、アセチルコリンは興奮作用を有する。しかし、アセチルコリンは、迷走神経による心臓の抑制のように、抑制作用を一部の末梢副交感神経終末において有することが知られている。
本発明によれば、損傷筋肉を処置する有効な方法は、損傷筋肉の中または近くに処置有効量の神経毒を生体内局所投与する段階を含む。神経毒は、損傷筋肉の一時的化学脱神経を生じて、筋肉収縮を減少させる作用をする。本発明の目的は、損傷筋肉の修復および迅速な機能回復を促進することである。損傷筋肉は、例えば、捻挫した筋肉である。1つの態様において、神経毒は、筋肉内または皮下投与される。他の態様において、神経毒を投与する段階は、理学療法および/または手術の、前および/または後に行われる。
さらに本発明によれば、神経毒を組換え的に産生することができる。
下記の定義を示し、本明細書において適用する。
「約」は、「およそ」または「ほぼ」を意味し、本明細書に記載されている数値または範囲に関しては、記載または請求されている数値または範囲の±10%を意味する。
広い態様において、損傷筋肉を処置する本発明の有効な方法は、処置有効量の神経毒を損傷筋肉に局所投与する段階を含む。好ましくは、損傷筋肉は、捻挫した筋肉である。
断裂した上腕二頭筋腱の処置
上腕二頭筋の断裂は、近位末端において一般に起こり、上腕二頭筋の長頭を含む。該筋肉は、とう骨上の遠位停止において断裂しうるが、稀である。断裂は、インピンジメント徴候に続発性の肩の痛みを長期間にわたって有する40才以上の成人に起こる場合が最も多い。徐々に腱がすり減って弱くなり、最終的に部分的または全体的に断裂する。いずれせよ、断裂は些細なことで生じる場合が多い。これらの断裂は、特に高齢者において、回旋筋腱板の断裂を一般に伴う。
伸筋機構断裂
膝の伸筋機構の断裂は、2つの方法の1つにおいて起こる:若年患者において、突然の力または強い力(例えば、跳躍、重い物の持ち上げ)の結果として;および年輩患者において、比較的僅かな力の結果として。どちらの場合も、いくらかの事前アーチ形成(prior arching)が存在しうる。この疾患は、一般に幾分すわりがちな、活動レベルを突然増加させた年輩患者、または真性糖尿病、慢性関節リウマチおよび他の全身性炎症性疾患または以前の膝手術のような何らかの先在するかまたは合併疾患を有する患者に起こる。
前脛骨部症候群の処置
ランナーは、疼痛を生じ、この活動を制限する下肢における前脛骨部症候群に一般に罹患する。前脛骨部症候群から生じる下肢疼痛は、脚の筋肉の脛への付着点における極めて小さい裂傷によって生じる。2つのタイプが存在する:1.前前脛骨部症候群は、脛骨(tibia)の前部分に生じ;2.後前脛骨部症候群は、脛骨に沿った脚の内側(medial)部分に生じる。
BoNT/A−L鎖遺伝子のサブクローニング
この実施例は、BoNT/A−L鎖をコード化するポリヌクレオチド配列をクローニングする方法を示す。BoNT/A−L鎖をコード化するDNA配列は、配列5’−AAAGGCCTTTTGTTAATAAACAA−3’(配列番号1)および5’−GGAATTCTTACTTATTGTATCCTTTA−3’(配列番号2)を有する合成オリゴヌクレオチドを使用するPCRプロトコルによって増幅される。これらのプライマーの使用は、それぞれ、BoNT/A−L鎖遺伝子フラグメントの5’および3’末端へのStu IおよびEcoR I制限酵素認識部位の導入を可能にする。次に、これらの制限酵素認識部位を使用して、増幅生成物の一方性サブクローニングを促進する。さらに、これらのプライマーは、L鎖コード化配列のC−末端において終止コドンを導入する。ボツリヌス菌(63A菌株)からの染色体DNAは、増幅反応におけるテンプレートとして機能する。
ボツリヌス毒素A−L型(BoNT/A−L)鎖融合タンパク質の発現
この実施例は、pCA−Lプラスミドを有する細菌における、治療成分として機能しうる野生型L鎖の発現を実証する方法を示す。どちらかのpCALプラスミドを有する充分に単離された細菌コロニーを使用して、100μg/mLアンピシリンおよび2%(w/v)グルコースを含有するL−培養液を接種し、30℃で振りながら一晩増殖させる。一晩の培養物を、100μg/mLのアンピシリンを含有する新しいL−培養液において1:10に希釈し、2時間培養する。融合タンパク質の発現は、IPTGを最終濃度0.1mMに添加することによって誘発される。30℃でさらに4時間培養した後、6,000xgで10分間の遠心分離によって細菌を収集する。
融合タンパク質の精製および組換えBoNT/A−L鎖の単離
この実施例は、野生型組換えBoNT/A軽鎖を製造し、細菌クローンから精製する方法を示す。野生型BoNT/A−L鎖タンパク質を発現する細菌培養物1Lからのペレットを、1mMのフェニル−メタンスルホニルフルオリド(PMSF)および10mMベンズアミジンを含有するカラム緩衝液(10mM Tris-HCl(pH8.0)、200mM NaCl、1mM EGTAおよび1mM DTT)に再懸濁し、音波破砕によって溶解する。溶解物を4℃において15,000xgで15分間遠心分離にかけて、透明にする。上澄みをアミロースアフィニティカラム(2x10cm、30mL樹脂)(New England BioLabs;Hitchin,UK)に適用する。280nmにおける安定吸光読み取りによって判断して溶出液がタンパク質を含有しなくなるまで、カラム緩衝液を使用して非結合タンパク質を樹脂から洗浄する。次に、結合MBP−L鎖融合タンパク質を、10mMのマルトースを含有するカラム緩衝液で溶離する。融合タンパク質を含有する画分をプールし、150mM NaCl、2mM CaCl2および1mM DTTを補充した20mM Tris-HCl(pH8.0)に対して4℃で72時間透析する。
SNAP−25基質に対する組換えL鎖のタンパク質分解活性の評価
この実施例は、天然および組換えBoNT/A−L鎖の両方がSNAP−25基質をタンパク質分解できることを実証する方法を示す。定量アッセイを使用して、野生型およびそれらの組換え類似体の、SNAP−25基質を開裂する能力を比較する。このアッセイに使用される基質は、pGEX−2Tベクターを使用して発現させ、グルタチオンアガロース上でのアフィニティクロマトグラフィーによって精製された、トロンビンの開裂部位を含有するグルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)−SNAP−25融合タンパク質を調製することによって得られる。次に、150mM NaClおよび2.5mM CaCl2を含有する50mM Tris-HCl(pH7.5)中のトロンビンを使用して(Smithら、Gene 67:31(1988))、1:100の酵素:基質比で、SNAP−25を融合タンパク質から開裂する。非開裂融合タンパク質および開裂グルタチオン結合ドメインがゲルに結合している。組換えSNAP−25タンパク質を後半の(latter)緩衝液で溶離し、100mM HEPES(pH7.5)に対して4℃で24時間透析する。合計タンパク質濃度を、一般法によって測定する。
精製H鎖を使用する、天然L鎖、組換え野生型L鎖の再形成
天然HおよびL鎖を、2Mの尿素を使用してBoNT/A(List Biologicals Inc.;Campbell,USA)から解離し、100mM DTTで還元し、次に、確立されたクロマトグラフィー法(Kozakiら、Japan J.Med.Sci.Biol.34:61(1981);Maiseyら、Eur.J.Biochem.177:683(1988))で精製する。精製したH鎖を、等モル量の天然L鎖または組換え野生型L鎖と結合させる。25mM Tris(pH8.0)、50μM 酢酸亜鉛および150mM NaClから成る緩衝液に対して4℃で4日間試料を透析することによって、再形成を行う。透析後に、ジスルフィド結合した150kDaの二本鎖を形成する組換えL鎖および天然H鎖の結合を、SDS−PAGEによって監視し、デンシトメトリースキャニングによって定量する。組換えL鎖を使用して形成された二本鎖分子の比率は、天然L鎖を使用した場合より低い。実際に、組換え野生型または変異体L鎖の約30%のみが再形成され、天然L鎖の>90%がH鎖と再結合する。この低い再形成率にもかかわらず、組換えL鎖を組み込む充分な物質を、次の機能試験に使用するために容易に製造することができる。
Claims (13)
- 処置有効量の神経毒を損傷筋肉に局所投与し、それによって損傷筋肉を処置する段階を含んで成る損傷筋肉の処置方法。
- 局所投与の段階を筋肉注射によって行う請求項1に記載の方法。
- 神経毒が損傷筋肉を実質的に不動化する請求項1に記載の方法。
- 神経毒が、損傷筋肉の修復過程の段階1および段階2の間に損傷筋肉を不動化するのに有効である請求項1に記載の方法。
- 神経毒が、損傷筋肉の修復過程の段階1の間に損傷筋肉を不動化するのに有効である請求項1に記載の方法。
- 神経毒が、ボツリヌス毒素A、B、C1、D、E、FまたはG型である請求項1に記載の方法。
- 神経毒が、組換え的に産生された神経毒である請求項1の記載の方法。
- 理学療法および/または手術によって損傷筋肉を処置する段階をさらに含んで成る請求項1に記載の方法。
- 処置有効量のボツリヌス毒素を損傷筋肉に生体内局所投与し、それによって損傷筋肉を処置する段階を含んで成る損傷筋肉の処置方法。
- ボツリヌス毒素がA型ボツリヌス毒素である請求項10に記載の方法。
- 処置有効量のA型ボツリヌス毒素を損傷筋肉に生体内局所投与し、それによって損傷筋肉の回復を促進する段階を含んで成る、損傷筋肉の回復を促進する方法。
- 処置有効量のボツリヌス毒素を損傷筋肉に生体内局所投与し、それによって損傷筋肉に関連した痛みを軽減する段階を含んで成る、損傷筋肉に関連した痛みの処置方法。
- ボツリヌス毒素がA型ボツリヌス毒素である請求項12に記載の方法。
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