JP2022160603A - Fc領域改変体 - Google Patents
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Abstract
Description
また、これまでに動物モデルを用いた研究により、抗体と多価抗原の免疫複合体が活性型FcγRを介してアナフィラキシーを誘導することも報告されている(非特許文献15)。
加えて、活性型のFcγRを介して多価抗原と抗体の免疫複合体が取り込まれることにより、その抗原に対する抗体価の産生が高くなることが報告されている(非特許文献16、非特許文献17)。この結果は多価抗原を認識する抗体医薬品の場合、抗体医薬品自身に対する抗体が産生しやすくなる可能性を示唆している。抗体医薬品に対する抗体が産生された場合、その血中動態が悪化する、あるいは中和抗体が医薬品の効果を減弱させることが考えられる。
このように、抗体が多価抗原と結合することで免疫複合体を形成し、その複合体が活性型FcγRと相互作用することで様々な副作用を誘導することが考えられ、抗体の医薬品としての価値を減じてしまう。
〔1〕Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸、並びに、下記の(a)~(k)のいずれかに記載のアミノ酸改変を含むFc領域改変体であって、天然型IgGのFc領域と比較した場合に、該改変体のFcγRIIbに対する結合活性が維持され、かつ、すべての活性型FcγRに対する結合活性が減少している、改変体。
(a)Fc領域のEUナンバリング235番目のアミノ酸
(b)Fc領域のEUナンバリング237番目のアミノ酸
(c) Fc領域のEUナンバリング241番目のアミノ酸
(d) Fc領域のEUナンバリング268番目のアミノ酸
(e) Fc領域のEUナンバリング295番目のアミノ酸
(f) Fc領域のEUナンバリング296番目のアミノ酸
(g) Fc領域のEUナンバリング298番目のアミノ酸
(h) Fc領域のEUナンバリング323番目のアミノ酸
(i) Fc領域のEUナンバリング324番目のアミノ酸
(j) Fc領域のEUナンバリング330番目のアミノ酸
(k) (a)~(j)から選ばれる少なくとも2つのアミノ酸
〔2〕前記〔1〕の(k)で選ばれる少なくとも2つのアミノ酸が、下記(1)~(3)のいずれかに記載のアミノ酸の組合せである、前記〔1〕に記載の改変体。
(1)Fc領域のEUナンバリング241番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸、296番目のアミノ酸及び324番目のアミノ酸
(2) Fc領域のEUナンバリング237番目のアミノ酸、241番目のアミノ酸、296番目のアミノ酸及び330番目のアミノ酸
(3) Fc領域のEUナンバリング235番目のアミノ酸、237番目のアミノ酸、241番目のアミノ酸及び296番目のアミノ酸
〔3〕Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸がAspであり、かつ、下記の(a)~(k)のいずれかに記載のアミノ酸を有するFc領域改変体であって、天然型IgGのFc領域と比較した場合に、該改変体のFcγRIIbに対する結合活性が維持され、かつ、すべての活性型FcγRに対する結合活性が減少している、改変体。
(a)Fc領域のEUナンバリング235番目のアミノ酸がPhe
(b) Fc領域のEUナンバリング237番目のアミノ酸がGln又はAsp
(c) Fc領域のEUナンバリング241番目のアミノ酸がMet又はLeu
(d) Fc領域のEUナンバリング268番目のアミノ酸がPro
(e) Fc領域のEUナンバリング295番目のアミノ酸がMet又はVal、
(f) Fc領域のEUナンバリング296番目のアミノ酸がGlu、His、Asn又はAsp、
(g) Fc領域のEUナンバリング298番目のアミノ酸がAla又はMet、
(h) Fc領域のEUナンバリング323番目のアミノ酸がIle、
(i) Fc領域のEUナンバリング324番目のアミノ酸がAsn又はHis
(j) Fc領域のEUナンバリング330番目のアミノ酸がHis又はTyr
(k) (a)~(j)から選ばれる少なくとも2つのアミノ酸
〔4〕Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸がAspであり、かつ、下記(1)~(3)のいずれかに記載のアミノ酸を有するFc領域改変体。
(1)Fc領域のEUナンバリング241番目のアミノ酸がMet、268番目のアミノ酸がPro、296番目のアミノ酸がGlu及び324番目のアミノ酸がHis
(2) Fc領域のEUナンバリング237番目のアミノ酸がGln又はAsp、241番目のアミノ酸がMet、296番目のアミノ酸がGlu及び330番目のアミノ酸がHis
(3) Fc領域のEUナンバリング235番目のアミノ酸がPhe、237番目のアミノ酸がGln又はAsp、241番目のアミノ酸がMet及び296番目のアミノ酸がGlu
〔5〕Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸及び271番目のアミノ酸、並びに、下記の(a)~(h)のいずれかに記載のアミノ酸改変を含むFc領域改変体であって、天然型IgGのFc領域と比較した場合に、該改変体のFcγRIIbに対する結合活性が維持され、かつ、すべての活性型FcγRに対する結合活性が減少している、改変体。
(a)Fc領域のEUナンバリング234番目のアミノ酸
(b)Fc領域のEUナンバリング235番目のアミノ酸
(c)Fc領域のEUナンバリング236番目のアミノ酸
(d)Fc領域のEUナンバリング237番目のアミノ酸
(e)Fc領域のEUナンバリング239番目のアミノ酸
(f) Fc領域のEUナンバリング265番目のアミノ酸
(g) Fc領域のEUナンバリング267番目のアミノ酸
(h) Fc領域のEUナンバリング297番目のアミノ酸
〔6〕前記アミノ酸改変が、下記の(1)~(3)のいずれかに記載のアミノ酸改変の組合せである、前記〔5〕に記載の改変体。
(1) Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸、238番目のアミノ酸、264番目のアミノ酸、267番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸及び271番目のアミノ酸
(2)Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸、237番目のアミノ酸、238番目のアミノ酸、264番目のアミノ酸、267番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸、271番目のアミノ酸、296番目のアミノ酸、297番目のアミノ酸、330番目のアミノ酸及び396番目のアミノ酸
(3) Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸、238番目のアミノ酸、264番目のアミノ酸、267番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸、271番目のアミノ酸及び296番目のアミノ酸
〔7〕Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸がAsp及び271番目のアミノ酸がGlyであり、かつ、下記の(a)~(h)のいずれかに記載のアミノ酸を有するFc領域改変体であって、天然型IgGのFc領域と比較した場合に、該改変体のFcγRIIbに対する結合活性が維持され、かつ、すべての活性型FcγRに対する結合活性が減少している、改変体。
(a)Fc領域のEUナンバリング234番目のアミノ酸がAla、His、Asn、Lys又はArg
(b)Fc領域のEUナンバリング235番目のアミノ酸がAla
(c)Fc領域のEUナンバリング236番目のアミノ酸がGln
(d)Fc領域のEUナンバリング237番目のアミノ酸がArg又はLys
(e)Fc領域のEUナンバリング239番目のアミノ酸がLys
(f) Fc領域のEUナンバリング265番目のアミノ酸がLys、Asn、Arg、Ser又はVal
(g) Fc領域のEUナンバリング267番目のアミノ酸がLys、Arg又はTyr
(h) Fc領域のEUナンバリング297番目のアミノ酸がAla
〔8〕Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸がAsp及び271番目のアミノ酸がGlyであり、かつ、下記の(1)~(3)のいずれかに記載のアミノ酸を含む、Fc領域改変体。
(1) Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸がAsp、238番目のアミノ酸がAsp、264番目のアミノ酸がIle、267番目のアミノ酸がArg、268番目のアミノ酸がGlu及び271番目のアミノ酸がGly
(2)Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸がAsp、237番目のアミノ酸がAsp、238番目のアミノ酸がAsp、264番目のアミノ酸がIle、267番目のアミノ酸がAla、268番目のアミノ酸がGlu、271番目のアミノ酸がGly、296番目のアミノ酸がAsp、297番目のアミノ酸がAla、330番目のアミノ酸がArg及び396番目のアミノ酸がMet
(3) Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸がAsp、238番目のアミノ酸がAsp、264番目のアミノ酸がIle、267番目のアミノ酸がArg、268番目のアミノ酸がPro、271番目のアミノ酸がGly及び296番目のアミノ酸がGlu
〔9〕更に、補体への結合が減少している、前記〔1〕から〔8〕のいずれかに記載のFc領域改変体。
〔10〕補体への結合が減少しているFc領域改変体が、Fc領域のEUナンバリング322番目のアミノ酸改変、又は、Fc領域のEUナンバリング327番目、330番目及び331番目のアミノ酸改変を含む、前記〔9〕に記載のFc領域改変体。
〔11〕Fc領域のEUナンバリング322番目のアミノ酸がAla又はGlu、若しくは、Fc領域のEUナンバリング327番目のアミノ酸がGly、330番目のアミノ酸がSer及び331番目のアミノ酸がSerである、前記〔9〕に記載のFc領域改変体。
〔12〕Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸、271番目のアミノ酸、327番目のアミノ酸、330番目のアミノ酸及び331番目のアミノ酸のアミノ酸改変を含むFc領域改変体であって、天然型IgGのFc領域と比較した場合に、該改変体のFcγRIIbに対する結合活性が維持され、かつ、すべての活性型FcγRに対する結合活性が減少している、改変体。
〔13〕更に、下記の(a)~(e)のいずれかに記載のアミノ酸改変を含む、前記〔12〕に記載の改変体。
(a)Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸
(b)Fc領域のEUナンバリング237番目のアミノ酸
(c)Fc領域のEUナンバリング264番目のアミノ酸
(d)Fc領域のEUナンバリング267番目のアミノ酸
(e)Fc領域のEUナンバリング268番目のアミノ酸
〔14〕前記アミノ酸改変が、下記の(1)~(4)のいずれかに記載のアミノ酸改変の組合せである、前記〔13〕に記載の改変体。
(1) Fc領域のEUナンバリング237番目のアミノ酸、238番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸、271番目のアミノ酸、327番目のアミノ酸、330番目のアミノ酸及び331番目のアミノ酸
(2)Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸、237番目のアミノ酸、238番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸、271番目のアミノ酸、327番目のアミノ酸、330番目のアミノ酸及び331番目のアミノ酸
(3) Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸、267番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸、271番目のアミノ酸、327番目のアミノ酸、330番目のアミノ酸及び331番目のアミノ酸
(4) Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸、264番目のアミノ酸、267番目のアミノ酸、271番目のアミノ酸、327番目のアミノ酸、330番目のアミノ酸及び331番目のアミノ酸
〔15〕Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸がAsp、271番目のアミノ酸がGly、327番目のアミノ酸がGly、330番目のアミノ酸がSer及び331番目のアミノ酸がSerであるFc領域改変体であって、天然型IgGのFc領域と比較した場合に、該改変体のFcγRIIbに対する結合活性が維持され、かつ、すべての活性型FcγRに対する結合活性が減少している、改変体。
〔16〕更に、下記の(a)~(h)のいずれかに記載のアミノ酸を有する前記〔15〕に記載の改変体。
(a)Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸がAsp
(b)Fc領域のEUナンバリング237番目のアミノ酸がAsp
(c)Fc領域のEUナンバリング264番目のアミノ酸がIle
(d)Fc領域のEUナンバリング267番目のアミノ酸がAla
(e)Fc領域のEUナンバリング268番目のアミノ酸がAsp又はGlu
〔17〕Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸がAsp及び271番目のアミノ酸がGlyであり、かつ、下記の(1)~(4)のいずれかに記載のアミノ酸を含む、Fc領域改変体。
(1) Fc領域のEUナンバリング237番目のアミノ酸がAsp、238番目のアミノ酸がAsp、268番目のアミノ酸がAsp又はGlu、271番目のアミノ酸がGly、327番目のアミノ酸がGly、330番目のアミノ酸がSer及び331番目のアミノ酸がSer
(2)Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸がAsp、237番目のアミノ酸がAsp、238番目のアミノ酸がAsp、268番目のアミノ酸がAsp、271番目のアミノ酸がGly、327番目のアミノ酸がGly、330番目のアミノ酸がSer及び331番目のアミノ酸がSer
(3) Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸がAsp、267番目のアミノ酸がAla、268番目のアミノ酸がGlu、271番目のアミノ酸がGly、327番目のアミノ酸がGly、330番目のアミノ酸がSer及び331番目のアミノ酸がSer
(4) Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸がAsp、264番目のアミノ酸がIle、267番目のアミノ酸がAla、271番目のアミノ酸がGly、327番目のアミノ酸がGly、330番目のアミノ酸がSer及び331番目のアミノ酸がSer
〔18〕FcγRIIbに対する結合活性が、天然型IgGのFc領域の結合量の少なくとも80%を有し、FcγRIIaRに対する結合活性が、天然型IgGのFc領域の結合量の30%以下である、前記〔1〕から〔17〕のいずれかに記載のFc領域改変体。
〔19〕天然型IgGのFc領域を含むポリペプチドのFcγRIIb に対する結合活性と比較した相対的な結合活性の比が少なくとも0.75であり、すべての活性型FcγRに対する結合活性の比が0.2以下である、前記〔1〕から〔18〕のいずれかに記載のFc領域改変体。
〔20〕更に、天然型IgGのFc領域を含むポリペプチドのFcγRIIa R に対する結合活性と比較した相対的な結合活性の比が0.1以下である、前記〔19〕に記載のFc領域改変体。
〔21〕前記〔1〕から〔20〕のいずれかに記載のFc領域改変体を含むポリペプチド。
〔22〕前記Fc領域改変体を含むポリペプチドがIgG抗体である、前記〔21〕に記載のポリペプチド。
〔23〕前記Fc領域改変体を含むポリペプチドがFc融合タンパク質分子である、前記〔21〕に記載のポリペプチド。
〔24〕前記〔21〕から〔23〕のいずれかに記載のポリペプチド及び医学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。
〔25〕更に、イオン濃度の条件によって抗原に対する結合活性が変化する抗原結合ドメインを含む、前記〔21〕に記載のポリペプチド。
〔26〕イオン濃度の条件が、カルシウムイオン濃度の条件である、前記〔25〕に記載のポリペプチド。
〔27〕前記抗原結合ドメインが、低カルシウムイオン濃度の条件下での抗原に対する結合活性が高カルシウムイオン濃度の条件下での抗原に対する結合活性よりも低い抗原結合ドメインである、前記〔26〕に記載のポリペプチド。
〔28〕イオン濃度の条件が、pHの条件である、前記〔25〕から〔27〕のいずれかに記載のポリペプチド。
〔29〕前記抗原結合ドメインが、pH酸性域における抗原に対する結合活性がpH中性域の条件における抗原に対する結合活性よりも低い抗原結合ドメインである、前記〔28〕に記載のポリペプチド。
〔30〕前記Fc領域改変体を含むポリペプチドがIgG抗体である、前記〔25〕から〔29〕のいずれかに記載のポリペプチド。
〔31〕前記Fc領域改変体を含むポリペプチドがFc融合タンパク質分子である、前記〔25〕から〔29〕のいずれかに記載のポリペプチド。
〔32〕前記〔25〕から〔31〕のいずれかに記載のポリペプチド及び医学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。
〔33〕医薬用組成物が、前記〔25〕から〔31〕のいずれかに記載のポリペプチドの抗原結合ドメインと結合する血漿中の抗原であって、当該抗原の血漿中からの消失を促進するための、前記〔32〕に記載の医薬組成物。
〔34〕前記〔25〕から〔31〕のいずれかに記載のポリペプチドの抗原結合ドメインと結合する血漿中の抗原であって、当該抗原の血漿中からの消失を促進するための該ポリペプチドの使用。
〔35〕Fc領域を含むポリペプチドにおいて、Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸、並びに、Fc領域のEUナンバリング235番目のアミノ酸、237番目のアミノ酸、241番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸、295番目のアミノ酸、296番目のアミノ酸、298番目のアミノ酸、323番目のアミノ酸、324番目のアミノ酸及び330番目のアミノ酸から選ばれる少なくとも1つのアミノ酸を他のアミノ酸に改変することによる、該ポリペプチドのFcγRIIbに対する結合活性が維持されつつ、すべての活性型FcγRに対する結合を低減する方法。
〔36〕Fc領域のアミノ酸の改変が、EUナンバリング238番目のアミノ酸のAspへの置換、235番目のアミノ酸のPheへの置換、 237番目のアミノ酸のGlnへの置換、241番目のアミノ酸のMet又はLeuへの置換、268番目のアミノ酸のProへの置換、295番目のアミノ酸のMet又はValへの置換、296番目のアミノ酸のGlu、His、Asn又はAspへの置換、298番目のアミノ酸のAla又はMetへの置換、323番目のアミノ酸のIleへの置換、324番目のアミノ酸のAsn又はHisへの置換、330番目のアミノ酸のHis又はTyrへの置換である、前記〔35〕に記載の方法。
〔37〕Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸、並びに、Fc領域のEUナンバリング235番目のアミノ酸、237番目のアミノ酸、241番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸、295番目のアミノ酸、296番目のアミノ酸、298番目のアミノ酸、323番目のアミノ酸、324番目のアミノ酸及び330番目のアミノ酸から選ばれる少なくとも1つのアミノ酸を他のアミノ酸に改変することによる、改変前と比較してFcγRIIbに対する結合活性が維持されつつ、すべての活性型FcγRに対する結合が低減しているFc領域改変体を含むポリペプチドの製造方法。
〔38〕Fc領域のアミノ酸の改変が、EUナンバリング238番目のアミノ酸のAspへの置換、235番目のアミノ酸のPheへの置換、 237番目のアミノ酸のGlnへの置換、241番目のアミノ酸のMet又はLeuへの置換、268番目のアミノ酸のProへの置換、295番目のアミノ酸のMet又はValへの置換、296番目のアミノ酸のGlu、His、Asn又はAspへの置換、298番目のアミノ酸のAla又はMetへの置換、323番目のアミノ酸のIleへの置換、324番目のアミノ酸のAsn又はHisへの置換、330番目のアミノ酸のHis又はTyrへの置換である、前記〔37〕に記載の方法。
〔39〕Fc領域を含むポリペプチドにおいて、FcγRIIbに対する結合活性が天然型IgGのFc領域と比較して2倍以上となるアミノ酸改変と、全てのFcγRに対する結合活性を低減させるアミノ酸改変とを組み合わせて導入することによる、天然型IgGと比較して、FcγRIIbに対する結合活性を同程度に維持しつつ、すべての活性型FcγRに対する結合活性を低減する方法。
〔40〕FcγRIIbに対する結合活性が天然型IgGのFc領域と比較して2倍以上となるアミノ酸改変が表11に記載のアミノ酸改変である、前記〔39〕に記載の方法。
〔41〕全てのFcγRに対する結合活性を低減させるアミノ酸改変が、Fc領域のEUナンバリング234番目のアミノ酸、235番目のアミノ酸、236番目のアミノ酸、237番目のアミノ酸、239番目のアミノ酸、265番目のアミノ酸、267番目のアミノ酸及び297番目のアミノ酸から選ばれる少なくとも1つのアミノ酸の他のアミノ酸への改変である、前記〔39〕または〔40〕に記載の方法。
〔42〕Fc領域のアミノ酸の改変が、EUナンバリング234番目のアミノ酸のAla、His、Asn、Lys又はArgへの置換、235番目のアミノ酸のAlaへの置換、236番目のアミノ酸のGlnへの置換、237番目のアミノ酸のArg又はLysへの置換、239番目のアミノ酸のLysへの置換、265番目のアミノ酸のLys、Asn、Arg、Ser又はValへの置換、267番目のアミノ酸のLys、Arg又はTyrへの置換、297番目のアミノ酸のAlaへの置換である、前記〔39〕から〔41〕のいずれかに記載の方法。
〔43〕FcγRIIbに対する結合活性が、天然型IgGのFc領域の結合量の少なくとも80%を維持し、FcγRIIaRに対する結合活性が、天然型IgGのFc領域の結合量の30%以下に低減する、前記〔35〕、〔36〕、および〔39〕から〔42〕のいずれかに記載の方法。
〔44〕天然型IgGのFc領域を含むポリペプチドのFcγRIIbに対する結合活性と比較した相対的な結合活性の比が少なくとも0.75を維持し、すべての活性型FcγRに対する結合活性の比が0.2以下に低減する、前記〔35〕、〔36〕、および〔39〕から〔43〕のいずれかに記載の方法。
〔45〕更に、天然型IgGのFc領域を含むポリペプチドのFcγRIIa Rに対する結合活性と比較した相対的な結合活性の比が0.05以下に低減する、前記〔44〕に記載の方法。
〔46〕FcγRIIbに対する結合活性が天然型IgGのFc領域と比較して2倍以上となるアミノ酸改変と、全てのFcγRに対する結合活性を低減させるアミノ酸改変とを組み合わせて導入することによる、天然型IgG と比較して、FcγRIIbに対する結合活性を同程度に維持しつつ、すべての活性型FcγRに対する結合活性が低減しているFc領域改変体を含むポリペプチドの製造方法。
〔47〕FcγRIIbに対する結合活性が天然型IgGのFc領域と比較して2倍以上となるアミノ酸改変が表11に記載のアミノ酸改変である、前記〔46〕に記載の方法。
〔48〕全てのFcγRに対する結合活性を低減させるアミノ酸改変が、Fc領域のEUナンバリング234番目のアミノ酸、235番目のアミノ酸、236番目のアミノ酸、237番目のアミノ酸、239番目のアミノ酸、265番目のアミノ酸、267番目のアミノ酸及び297番目のアミノ酸から選ばれる少なくとも1つのアミノ酸の他のアミノ酸への改変である、前記〔46〕または〔47〕に記載の方法。
〔49〕Fc領域のアミノ酸の改変が、EUナンバリング234番目のアミノ酸のAla、His、Asn、Lys又はArgへの置換、235番目のアミノ酸のAlaへの置換、236番目のアミノ酸のGlnへの置換、237番目のアミノ酸のArg又はLysへの置換、239番目のアミノ酸のLysへの置換、265番目のアミノ酸のLys、Asn、Arg、Ser又はValへの置換、267番目のアミノ酸のLys、Arg又はTyrへの置換、297番目のアミノ酸のAlaへの置換である、前記〔46〕から〔48〕のいずれかに記載の方法。
〔50〕FcγRIIbに対する結合活性が、天然型IgGのFc領域の結合量の少なくとも80%を維持し、すべての活性型FcγRに対する結合活性が、天然型IgGのFc領域の結合量の30%以下に低減する、前記〔37〕、〔38〕、および〔46〕から〔49〕のいずれかに記載の方法。
〔51〕天然型IgGのFc領域を含むポリペプチドのFcγRIIb に対する結合活性と比較した相対的な結合活性の比が少なくとも0.75を維持し、すべての活性型FcγRに対する結合活性の比が0.2以下に低減する、前記〔37〕、〔38〕、および〔46〕から〔50〕のいずれかに記載の方法。
〔52〕更に、天然型IgGのFc領域を含むポリペプチドのFcγRIIa R に対する結合活性と比較した相対的な結合活性の比が0.1以下に低減する、前記〔51〕に記載の方法。
〔53〕更に、補体への結合を減少させる改変を組み合わせて導入する、前記〔37〕、〔38〕、および〔46〕から〔52〕のいずれかに記載の方法。
〔54〕補体への結合を減少させる改変が、Fc領域のEUナンバリング322番目のアミノ酸改変、又は、Fc領域のEUナンバリング327番目、330番目及び331番目のアミノ酸改変である、前記〔53〕に記載の方法。
〔55〕補体への結合を減少させる改変が、Fc領域のEUナンバリング322番目のアミノ酸のAla又はGluへの置換、若しくは、Fc領域のEUナンバリング327番目のアミノ酸のGlyへの置換、330番目のアミノ酸のSerへの置換及び331番目のアミノ酸のSerへの置換である、前記〔53〕に記載の方法。
〔56〕Fc領域を含むポリペプチドにおいて、Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸、271番目のアミノ酸、327番目のアミノ酸、330番目のアミノ酸及び331番目のアミノ酸、若しくは、更に、Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸、237番目のアミノ酸、264番目のアミノ酸、267番目のアミノ酸、及び268番目のアミノ酸から選ばれる少なくとも1つのアミノ酸を他のアミノ酸に改変することによる、該ポリペプチドのFcγRIIbに対する結合活性が維持されつつ、すべての活性型FcγRに対する結合を低減する方法。
〔57〕Fc領域のアミノ酸の改変が、Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸のAspへの置換、271番目のアミノ酸のGlyへの置換、327番目のアミノ酸のGlyへの置換、330番目のアミノ酸のSerへの置換、331番目のアミノ酸のSer置換、233番目のアミノ酸のAspへの置換、237番目のアミノ酸のAspへの置換、264番目のアミノ酸のIleへの置換、267番目のアミノ酸のAlaへの置換、268番目のアミノ酸のAsp又はGluへの置換である、前記〔56〕に記載の方法。
〔58〕Fc領域を含むポリペプチドにおいて、Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸、271番目のアミノ酸、327番目のアミノ酸、330番目のアミノ酸及び331番目のアミノ酸、若しくは、更に、Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸、237番目のアミノ酸、264番目のアミノ酸、267番目のアミノ酸、及び268番目のアミノ酸から選ばれる少なくとも1つのアミノ酸を他のアミノ酸に改変することによる、改変前と比較してFcγRIIbに対する結合活性が維持され、すべての活性型FcγRに対する結合が低減しつつ、かつ、補体への結合が低減しているFc領域改変体を含むポリペプチドの製造方法。
〔59〕Fc領域のアミノ酸の改変が、Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸のAspへの置換、271番目のアミノ酸のGlyへの置換、327番目のアミノ酸のGlyへの置換、330番目のアミノ酸のSerへの置換、331番目のアミノ酸のSer置換、233番目のアミノ酸のAspへの置換、237番目のアミノ酸のAspへの置換、264番目のアミノ酸のIleへの置換、267番目のアミノ酸のAlaへの置換、268番目のアミノ酸のAsp又はGluへの置換である、前記〔58〕に記載の方法。
さらに本発明は、本発明のFc領域のアミノ酸改変が導入されたFc領域改変体、及び、血漿中に可溶型で存在し病因となる抗原に対して結合活性を有し、イオン濃度の条件によって当該抗原に対する結合活性が変化する抗原結合ドメインを含むポリペプチドによる、血漿中の当該抗原の消失を促進する方法に関する。また、本発明のFc領域のアミノ酸改変が導入されたFc領域改変体、及び、血漿中に可溶型で存在し病因となる抗原に対して結合活性を有し、イオン濃度の条件によって当該抗原に対する結合活性が変化する抗原結合ドメインを含むポリペプチドの、血漿中の当該抗原の消失を促進させるための使用に関する。
FcγRは、ヒト、マウス、ラット、ウサギおよびサル由来のものが含まれるが、これらに限定されず、いかなる生物由来でもよい。マウスFcγR類には、FcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)、FcγRIII(CD16)およびFcγRIII-2(CD16-2)、並びにいかなる未発見のマウスFcγR類またはFcγRアイソフォームまたはアロタイプも含まれるが、これらに限定されない。こうしたFcγ受容体の好適な例としてはヒトFcγRI(CD64)、FcγRIIA(CD32)、FcγRIIB(CD32)、FcγRIIIA(CD16)及び/又はFcγRIIIB(CD16)が挙げられる。
FcγRIIAのポリヌクレオチド配列及びアミノ酸配列は、それぞれ配列番号:37(BC020823.1)及び38(AAH20823.1)に、
FcγRIIBのポリヌクレオチド配列及びアミノ酸配列は、それぞれ配列番号:39(BC146678.1)及び40(AAI46679.1)に、
FcγRIIIAのポリヌクレオチド配列及びアミノ酸配列は、それぞれ配列番号:41(BC033678.1)及び42(AAH33678.1)に、及び
FcγRIIIBのポリヌクレオチド配列及びアミノ酸配列は、それぞれ配列番号:43(BC128562.1)及び44(AAI28563.1)に記載されている(カッコ内はRefSeq登録番号を示す)。
FcγRIa、FcγRIbおよびFcγRIcを含むFcγRI(CD64)ならびにアイソフォームFcγRIIIa(アロタイプV158およびF158を含む)を含むFcγRIII(CD16)は、IgGのFc部分と結合するα鎖と細胞内に活性化シグナルを伝達するITAMを有する共通γ鎖が会合する。FcγRIIIb(アロタイプFcγRIIIb-NA1およびFcγRIIIb-NA2を含む)はGPIアンカータンパク質である。一方、アイソフォームFcγRIIa(アロタイプH131およびR131を含む)およびFcγRIIcを含むFcγRII(CD32)の自身の細胞質ドメインにはITAMが含まれている。これらのレセプターは、マクロファージやマスト細胞、抗原提示細胞等の多くの免疫細胞に発現している。これらのレセプターがIgGのFc部分に結合することによって伝達される活性化シグナルによって、マクロファージの貪食能や炎症性サイトカインの産生、マスト細胞の脱顆粒、抗原提示細胞の機能亢進が促進される。上記のように活性化シグナルを伝達する能力を有するFcγレセプターは、本発明においても活性型Fcγレセプターと呼ばれる。
一方、FcγRIIb(FcγRIIb-1およびFcγRIIb-2を含む)の自身の細胞質内ドメインには抑制型シグナルを伝達するITIMが含まれている。B細胞ではFcγRIIbとB細胞レセプター(BCR)との架橋によってBCRからの活性化シグナルが抑制される結果BCRの抗体産生が抑制される。マクロファージでは、FcγRIIIとFcγRIIbとの架橋によって貪食能や炎症性サイトカインの産生能が抑制される。上記のように抑制化シグナルを伝達する能力を有するFcγレセプターは、本発明においても抑制型Fcγレセプターと呼ばれる。
本発明のFc領域改変体が、天然型IgGのFc領域のFcγRIIbに対する結合活性を維持しているかどうかは、例えば、上記例に従って求めた、本発明のFc領域改変体を含むポリペプチドのFcγRIIbに対するKD値と天然型IgGのFc領域を含むポリぺプチドのFcγRIIbに対するKD値とを比較することによって判断することが可能である。具体的には、親Fc領域を含むポリペプチドに比べて本発明のFc領域改変体を含むポリペプチドのKD値が同等かそれ以下の値である場合、本発明のFc領域改変体を含むポリペプチドは、親Fc領域改変体を含むポリペプチドに比べて、FcγRIIbに対する結合活性を維持したと判断することができる。また、本発明のFc領域改変体が、天然型IgGのFc領域の活性型FcγRに対する結合活性より減少しているかどうかについても、例えば、同様に、上記例に従って求めた、本発明のFc領域改変体を含むポリペプチドの活性型FcγRに対するKD値と天然型IgGのFc領域を含むポリぺプチドの活性型FcγRに対するKD値とを比較することによって判断することが可能である。具体的には、親Fc領域を含むポリペプチドに比べて本発明のFc領域改変体を含むポリペプチドのKD値が増大している場合、本発明のFc領域改変体を含むポリペプチドは、親Fc領域改変体を含むポリペプチドに比べて、活性型FcγRに対する結合活性が減少したと判断することができる。特にFcγRIIa(R型)に対する結合活性は、他の活性型FcγRに対するものよりも、FcγRIIbに対する結合活性と相関しやすいため、FcγRIIbに対する結合活性を維持しつつ、FcγRIIa(R型)に対する結合活性を減少できるアミノ酸改変を見出すことが、FcγRIIb以外の他の活性型FcγRに対する結合活性を選択的に減少させる上で最も困難な課題である。
また、FcγRIIbに対する選択性が向上したFc領域又は当該Fc領域を含むポリペプチドとは、あるいは活性型FcγRに対する結合活性が選択的に低減されたFc領域又は当該Fc領域を含むポリペプチドとは、FcγRIIbに対する結合活性は維持しつつも、活性型FcγRに対する結合活性が減少、低減、あるいは減弱したFc領域又は当該Fc領域を含むポリペプチドをいう。
(a)Fc領域のEUナンバリング235番目のアミノ酸
(b)Fc領域のEUナンバリング237番目のアミノ酸
(c) Fc領域のEUナンバリング241番目のアミノ酸
(d) Fc領域のEUナンバリング268番目のアミノ酸
(e) Fc領域のEUナンバリング295番目のアミノ酸
(f) Fc領域のEUナンバリング296番目のアミノ酸
(g) Fc領域のEUナンバリング298番目のアミノ酸
(h) Fc領域のEUナンバリング323番目のアミノ酸
(i) Fc領域のEUナンバリング324番目のアミノ酸
(j) Fc領域のEUナンバリング330番目のアミノ酸
(k) (a)~(j)から選ばれる少なくとも2つのアミノ酸
(1)Fc領域のEUナンバリング241番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸、296番目のアミノ酸及び324番目のアミノ酸
(2) Fc領域のEUナンバリング237番目のアミノ酸、241番目のアミノ酸、296番目のアミノ酸及び330番目のアミノ酸
(3) Fc領域のEUナンバリング235番目のアミノ酸、237番目のアミノ酸、241番目のアミノ酸及び296番目のアミノ酸
(1)Fc領域のEUナンバリング241番目のアミノ酸がMet、268番目のアミノ酸がPro、296番目のアミノ酸がGlu及び324番目のアミノ酸がHis
(2) Fc領域のEUナンバリング237番目のアミノ酸がGln又はAsp、241番目のアミノ酸がMet、296番目のアミノ酸がGlu及び330番目のアミノ酸がHis
(3) Fc領域のEUナンバリング235番目のアミノ酸がPhe、237番目のアミノ酸がGln又はAsp、241番目のアミノ酸がMet及び296番目のアミノ酸がGlu
が好ましい。
(a)Fc領域のEUナンバリング234番目のアミノ酸
(b)Fc領域のEUナンバリング235番目のアミノ酸
(c)Fc領域のEUナンバリング236番目のアミノ酸
(d)Fc領域のEUナンバリング237番目のアミノ酸
(e)Fc領域のEUナンバリング239番目のアミノ酸
(f) Fc領域のEUナンバリング265番目のアミノ酸
(g) Fc領域のEUナンバリング267番目のアミノ酸
(h) Fc領域のEUナンバリング297番目のアミノ酸
(1) Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸、238番目のアミノ酸、264番目のアミノ酸、267番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸及び271番目のアミノ酸
(2)Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸、237番目のアミノ酸、238番目のアミノ酸、264番目のアミノ酸、267番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸、271番目のアミノ酸、296番目のアミノ酸、297番目のアミノ酸、330番目のアミノ酸及び396番目のアミノ酸
(3) Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸、238番目のアミノ酸、264番目のアミノ酸、267番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸、271番目のアミノ酸及び296番目のアミノ酸
(1) Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸がAsp、238番目のアミノ酸がAsp、264番目のアミノ酸がIle、267番目のアミノ酸がArg、268番目のアミノ酸がGlu及び271番目のアミノ酸がGly
(2)Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸がAsp、237番目のアミノ酸がAsp、238番目のアミノ酸がAsp、264番目のアミノ酸がIle、267番目のアミノ酸がAla、268番目のアミノ酸がGlu、271番目のアミノ酸がGly、296番目のアミノ酸がAsp、297番目のアミノ酸がAla、330番目のアミノ酸がArg及び396番目のアミノ酸がMet
(3) Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸がAsp、238番目のアミノ酸がAsp、264番目のアミノ酸がIle、267番目のアミノ酸がArg、268番目のアミノ酸がPro、271番目のアミノ酸がGly及び296番目のアミノ酸がGlu
が好ましい。
(a)Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸
(b)Fc領域のEUナンバリング237番目のアミノ酸
(c)Fc領域のEUナンバリング264番目のアミノ酸
(d)Fc領域のEUナンバリング267番目のアミノ酸
(e)Fc領域のEUナンバリング268番目のアミノ酸
(1) Fc領域のEUナンバリング237番目のアミノ酸、238番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸、271番目のアミノ酸、327番目のアミノ酸、330番目のアミノ酸及び331番目のアミノ酸
(2)Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸、237番目のアミノ酸、238番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸、271番目のアミノ酸、327番目のアミノ酸、330番目のアミノ酸及び331番目のアミノ酸
(3) Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸、267番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸、271番目のアミノ酸、327番目のアミノ酸、330番目のアミノ酸及び331番目のアミノ酸
(4) Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸、264番目のアミノ酸、267番目のアミノ酸、271番目のアミノ酸、327番目のアミノ酸、330番目のアミノ酸及び331番目のアミノ酸
(1) Fc領域のEUナンバリング237番目のアミノ酸がAsp、238番目のアミノ酸がAsp、268番目のアミノ酸がAsp又はGlu、271番目のアミノ酸がGly、327番目のアミノ酸がGly、330番目のアミノ酸がSer及び331番目のアミノ酸がSer
(2)Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸がAsp、237番目のアミノ酸がAsp、238番目のアミノ酸がAsp、268番目のアミノ酸がAsp、271番目のアミノ酸がGly、327番目のアミノ酸がGly、330番目のアミノ酸がSer及び331番目のアミノ酸がSer
(3) Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸がAsp、267番目のアミノ酸がAla、268番目のアミノ酸がGlu、271番目のアミノ酸がGly、327番目のアミノ酸がGly、330番目のアミノ酸がSer及び331番目のアミノ酸がSer
(4) Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸がAsp、264番目のアミノ酸がIle、267番目のアミノ酸がAla、271番目のアミノ酸がGly、327番目のアミノ酸がGly、330番目のアミノ酸がSer及び331番目のアミノ酸がSer
が好ましい。
そのような改変としては、例えば、補体に対する結合活性を減少させる改変が挙げられる。具体的には、例えば、Fc領域のEUナンバリング322番目のアミノ酸改変、或いは、Fc領域のEUナンバリング327番目、330番目及び331番目のアミノ酸改変の組合せが挙げられる。改変後のアミノ酸として選択されるアミノ酸は、天然型IgGのFc領域を含むポリペプチドと比較してFcγRIIbに対する結合活性が維持され、すべての活性型FcγRに対する結合活性が減少されつつ、補体に対する結合活性を減少させるものでれば特に限定されないが、EUナンバリング322番目のアミノ酸がAla又はGlu、327番目のアミノ酸がGly、330番目のアミノ酸がSer、331番目のアミノ酸がSerであることが好ましい。
(a) 低カルシウム濃度の条件における抗原結合ドメインまたは抗原結合分子の抗原結合活性を得る工程、
(b) 高カルシウム濃度の条件における抗原結合ドメインまたは抗原結合分子の抗原結合活性を得る工程、
(c) 低カルシウム濃度の条件における抗原結合活性が、高カルシウム濃度の条件における抗原結合活性より低い抗原結合ドメインまたは抗原結合分子を選択する工程。
さらに、本発明が提供する一つの態様である低カルシウムイオン濃度の条件における抗原に対する結合活性が、高カルシウムイオン濃度の条件における抗原に対する結合活性より低い抗原結合ドメインまたは抗原結合分子は、以下の工程(a)~(c)を含む抗原結合ドメインまたは抗原結合分子もしくはそれらのライブラリのスクリーニングによって取得され得る。
(a) 高カルシウム濃度の条件における抗原結合ドメインまたは抗原結合分子もしくはそれらのライブラリを抗原に接触させる工程、
(b) 前記工程(a)で抗原に結合した抗原結合ドメインまたは抗原結合分子を低カルシウム濃度条件下に置く工程、
(c) 前記工程(b)で解離した抗原結合ドメインまたは抗原結合分子を単離する工程。
(a) 低カルシウム濃度条件下で抗原結合ドメイン又は抗原結合分子のライブラリを抗原に接触させる工程、
(b) 前記工程(a)で抗原に結合しない抗原結合ドメイン又は抗原結合分子を選択する工程、
(c) 前記工程(b)で選択された抗原結合ドメイン又は抗原結合分子を高カルシウム濃度条件下で抗原に結合させる工程、
(d) 前記工程(c)で抗原に結合した抗原結合ドメイン又は抗原結合分子を単離する工程。
(a) 抗原を固定したカラムに高カルシウム濃度条件下で抗原結合ドメイン又は抗原結合分子のライブラリを接触させる工程、
(b) 前記工程(a)でカラムに結合した抗原結合ドメイン又は抗原結合分子を低カルシウム濃度条件下でカラムから溶出する工程、
(c) 前記工程(b)で溶出された抗原結合ドメイン又は抗原結合分子を単離する工程。
(a) 抗原を固定したカラムに低カルシウム濃度条件下で抗原結合ドメイン又は抗原結合分子のライブラリを通過させる工程、
(b) 前記工程(a)でカラムに結合せずに溶出した抗原結合ドメイン又は抗原結合分子を回収する工程、
(c) 前記工程(b)で回収された抗原結合ドメイン又は抗原結合分子を高カルシウム濃度条件下で抗原に結合させる工程、
(d) 前記工程(c)で抗原に結合した抗原結合ドメイン又は抗原結合分子を単離する工程。
(a) 高カルシウム濃度条件下で抗原結合ドメイン又は抗原結合分子のライブラリを抗原に接触させる工程、
(b) 前記工程(a)で抗原に結合した抗原結合ドメイン又は抗原結合分子を取得する工程、
(c) 前記工程(b)で取得した抗原結合ドメイン又は抗原結合分子を低カルシウム濃度条件下に置く工程、
(d) 前記工程(c)で抗原結合活性が、前記工程(b)で選択した基準より弱い抗原結合ドメイン又は抗原結合分子を単離する工程。
本発明の抗原結合分子において、高水素イオン濃度または低pHすなわちpH酸性域の条件における抗原に対する結合活性が低水素イオン濃度または高pHすなわちpH中性域の条件における抗原に対する結合活性よりも弱い限り、高水素イオン濃度または低pHすなわちpH酸性域の条件下における抗原に対する結合活性と低水素イオン濃度または高pHすなわちpH中性域の条件下における抗原に対する結合活性の比は特に限定されないが、好ましくは抗原に対する高水素イオン濃度または低pHすなわちpH酸性域の条件におけるKD(Dissociation constant:解離定数)と低水素イオン濃度または高pHすなわちpH中性域の条件におけるKDの比であるKD (pH5.8)/KD (pH7.4)の値が2以上であり、さらに好ましくはKD (pH5.8)/KD (pH7.4)の値が10以上であり、さらに好ましくはKD (pH5.8)/KD (pH7.4)の値が40以上である。KD (pH5.8)/KD (pH7.4)の値の上限は特に限定されず、当業者の技術において作製可能な限り、400、1000、10000等、いかなる値でもよい。
(a) pH酸性域の条件における抗原結合ドメインまたは抗原結合分子の抗原結合活性を得る工程、
(b) pH中性域の条件における抗原結合ドメインまたは抗原結合分子の抗原結合活性を得る工程、
(c) pH酸性域の条件における抗原結合活性が、pH中性域の条件における抗原結合活性より低い抗原結合ドメインまたは抗原結合分子を選択する工程。
(a) pH中性域の条件における抗原結合ドメインまたは抗原結合分子もしくはそれらのライブラリを抗原に接触させる工程、
(b) 前記工程(a)で抗原に結合した抗原結合ドメインまたは抗原結合分子をpH酸性域の条件に置く工程、
(c) 前記工程(b)で解離した抗原結合ドメインまたは抗原結合分子を単離する工程。
(a) pH酸性域の条件で抗原結合ドメイン又は抗原結合分子のライブラリを抗原に接触させる工程、
(b) 前記工程(a)で抗原に結合しない抗原結合ドメイン又は抗原結合分子を選択する工程、
(c) 前記工程(b)で選択された抗原結合ドメイン又は抗原結合分子をpH中性域の条件で抗原に結合させる工程、
(d) 前記工程(c)で抗原に結合した抗原結合ドメイン又は抗原結合分子を単離する工程。
(a) 抗原を固定したカラムにpH中性域の条件で抗原結合ドメイン又は抗原結合分子のライブラリを接触させる工程、
(b) 前記工程(a)でカラムに結合した抗原結合ドメイン又は抗原結合分子をpH酸性域の条件でカラムから溶出する工程、
(c) 前記工程(b)で溶出された抗原結合ドメイン又は抗原結合分子を単離する工程。
(a) 抗原を固定したカラムにpH酸性域の条件で抗原結合ドメイン又は抗原結合分子のライブラリを通過させる工程、
(b) 前記工程(a)でカラムに結合せずに溶出した抗原結合ドメイン又は抗原結合分子を回収する工程、
(c) 前記工程(b)で回収された抗原結合ドメイン又は抗原結合分子をpH中性域の条件で抗原に結合させる工程、
(d) 前記工程(c)で抗原に結合した抗原結合ドメイン又は抗原結合分子を単離する工程。
(a) pH中性域の条件で抗原結合ドメイン又は抗原結合分子のライブラリを抗原に接触させる工程、
(b) 前記工程(a)で抗原に結合した抗原結合ドメイン又は抗原結合分子を取得する工程、
(c) 前記工程(b)で取得した抗原結合ドメイン又は抗原結合分子をpH酸性域の条件に置く工程、
(d) 前記工程(c)で抗原結合活性が、前記工程(b)で選択した基準より弱い抗原結合ドメイン又は抗原結合分子を単離する工程。
しかしながら、Fc領域の当該部位に、FcRnに対する結合活性を低下させることなく、リウマチ因子に対する結合活性のみを低下させる改変を導入することにより、リウマチ因子に対する結合性を持たずにpH酸性域の条件下におけるヒトFcRnに対する結合活性を増強させた抗原結合分子を作製することが可能である。
アミノ酸残基を置換する場合には、別のアミノ酸残基に置換することで、例えば次の(a)~(c)のような点について改変することを目的とする。
(a) シート構造、若しくは、らせん構造の領域におけるポリペプチドの背骨構造;
(b) 標的部位における電荷若しくは疎水性、または
(c) 側鎖の大きさ。
(1) 疎水性: ノルロイシン、met、ala、val、leu、ile;
(2) 中性親水性: cys、ser、thr、asn、gln;
(3) 酸性: asp、glu;
(4) 塩基性: his、lys、arg;
(5) 鎖の配向に影響する残基: gly、pro;及び
(6) 芳香族性: trp、tyr、phe。
・哺乳動物の抗体産生細胞
・抗体をコードするDNAを含む発現ベクターで形質転換された真核細胞
ケモカインの例としては、CCL1~CCL28などのCCケモカイン、CXCL1~CXCL17などのCXCケモカイン、XCL1~XCL2などのCケモカイン、CX3CL1などのCX3Cケモカインを挙げることができる。
その他の抗原としては下記のような分子;17-IA、4-1BB、4Dc、6-ケト-PGF1a、8-イソ-PGF2a、8-オキソ-dG、A1 アデノシン受容体、A33、ACE、ACE-2、アクチビン、アクチビンA、アクチビンAB、アクチビンB、アクチビンC、アクチビンRIA、アクチビンRIA ALK-2、アクチビンRIB ALK-4、アクチビンRIIA、アクチビンRIIB、ADAM、ADAM10、ADAM12、ADAM15、ADAM17/TACE、ADAM8、ADAM9、ADAMTS、ADAMTS4、ADAMTS5、アドレシン、aFGF、ALCAM、ALK、ALK-1、ALK-7、アルファ-1-アンチトリプシン、アルファ-V/ベータ-1アンタゴニスト、ANG、Ang、APAF-1、APE、APJ、APP、APRIL、AR、ARC、ART、アルテミン、抗Id、ASPARTIC、心房性ナトリウム利尿因子、av/b3インテグリン、Axl、b2M、B7-1、B7-2、B7-H、B-リンパ球刺激因子(BlyS)、BACE、BACE-1、Bad、BAFF、BAFF-R、Bag-1、BAK、Bax、BCA-1、BCAM、Bcl、BCMA、BDNF、b-ECGF、bFGF、BID、Bik、BIM、BLC、BL-CAM、BLK、BMP、BMP-2 BMP-2a、BMP-3 オステオゲニン(Osteogenin)、BMP-4 BMP-2b、BMP-5、BMP-6 Vgr-1、BMP-7(OP-1)、BMP-8(BMP-8a、OP-2)、BMPR、BMPR-IA(ALK-3)、BMPR-IB(ALK-6)、BRK-2、RPK-1、BMPR-II(BRK-3)、BMP、b-NGF、BOK、ボンベシン、骨由来神経栄養因子、BPDE、BPDE-DNA、BTC、補体因子3(C3)、C3a、C4、C5、C5a、C10、CA125、CAD-8、カルシトニン、cAMP、癌胎児性抗原(CEA)、癌関連抗原、カテプシンA、カテプシンB、カテプシンC/DPPI、カテプシンD、カテプシンE、カテプシンH、カテプシンL、カテプシンO、カテプシンS、カテプシンV、カテプシンX/Z/P、CBL、CCI、CCK2、CCL、CCL1、CCL11、CCL12、CCL13、CCL14、CCL15、CCL16、CCL17、CCL18、CCL19、CCL2、CCL20、CCL21、CCL22、CCL23、CCL24、CCL25、CCL26、CCL27、CCL28、CCL3、CCL4、CCL5、CCL6、CCL7、CCL8、CCL9/10、CCR、CCR1、CCR10、CCR10、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CD1、CD2、CD3、CD3E、CD4、CD5、CD6、CD7、CD8、CD10、CD11a、CD11b、CD11c、CD13、CD14、CD15、CD16、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD25、CD27L、CD28、CD29、CD30、CD30L、CD32、CD33(p67タンパク質)、CD34、CD38、CD40、CD40L、CD44、CD45、CD46、CD49a、CD52、CD54、CD55、CD56、CD61、CD64、CD66e、CD74、CD80(B7-1)、CD89、CD95、CD123、CD137、CD138、CD140a、CD146、CD147、CD148、CD152、CD164、CEACAM5、CFTR、cGMP、CINC、ボツリヌス菌毒素、ウェルシュ菌毒素、CKb8-1、CLC、CMV、CMV UL、CNTF、CNTN-1、COX、C-Ret、CRG-2、CT-1、CTACK、CTGF、CTLA-4、CX3CL1、CX3CR1、CXCL、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL14、CXCL15、CXCL16、CXCR、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6、サイトケラチン腫瘍関連抗原、DAN、DCC、DcR3、DC-SIGN、補体制御因子(Decay accelerating factor)、des(1-3)-IGF-I(脳IGF-1)、Dhh、ジゴキシン、DNAM-1、Dnase、Dpp、DPPIV/CD26、Dtk、ECAD、EDA、EDA-A1、EDA-A2、EDAR、EGF、EGFR(ErbB-1)、EMA、EMMPRIN、ENA、エンドセリン受容体、エンケファリナーゼ、eNOS、Eot、エオタキシン1、EpCAM、エフリンB2/EphB4、EPO、ERCC、E-セレクチン、ET-1、ファクターIIa、ファクターVII、ファクターVIIIc、ファクターIX、線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)、Fas、FcR1、FEN-1、フェリチン、FGF、FGF-19、FGF-2、FGF3、FGF-8、FGFR、FGFR-3、フィブリン、FL、FLIP、Flt-3、Flt-4、卵胞刺激ホルモン、フラクタルカイン、FZD1、FZD2、FZD3、FZD4、FZD5、FZD6、FZD7、FZD8、FZD9、FZD10、G250、Gas6、GCP-2、GCSF、GD2、GD3、GDF、GDF-1、GDF-3(Vgr-2)、GDF-5(BMP-14、CDMP-1)、GDF-6(BMP-13、CDMP-2)、GDF-7(BMP-12、CDMP-3)、GDF-8(ミオスタチン)、GDF-9、GDF-15(MIC-1)、GDNF、GDNF、GFAP、GFRa-1、GFR-アルファ1、GFR-アルファ2、GFR-アルファ3、GITR、グルカゴン、Glut4、糖タンパク質IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)、GM-CSF、gp130、gp72、GRO、成長ホルモン放出因子、ハプテン(NP-capまたはNIP-cap)、HB-EGF、HCC、HCMV gBエンベロープ糖タンパク質、HCMV gHエンベロープ糖タンパク質、HCMV UL、造血成長因子(HGF)、Hep B gp120、ヘパラナーゼ、Her2、Her2/neu(ErbB-2)、Her3(ErbB-3)、Her4(ErbB-4)、単純ヘルペスウイルス(HSV) gB糖タンパク質、HSV gD糖タンパク質、HGFA、高分子量黒色腫関連抗原(HMW-MAA)、HIV gp120、HIV IIIB gp 120 V3ループ、HLA、HLA-DR、HM1.24、HMFG PEM、HRG、Hrk、ヒト心臓ミオシン、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)、ヒト成長ホルモン(HGH)、HVEM、I-309、IAP、ICAM、ICAM-1、ICAM-3、ICE、ICOS、IFNg、Ig、IgA受容体、IgE、IGF、IGF結合タンパク質、IGF-1R、IGFBP、IGF-I、IGF-II、IL、IL-1、IL-1R、IL-2、IL-2R、IL-4、IL-4R、IL-5、IL-5R、IL-6、IL-6R、IL-8、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-18、IL-18R、IL-23、インターフェロン(INF)-アルファ、INF-ベータ、INF-ガンマ、インヒビン、iNOS、インスリンA鎖、インスリンB鎖、インスリン様増殖因子1、インテグリンアルファ2、インテグリンアルファ3、インテグリンアルファ4、インテグリンアルファ4/ベータ1、インテグリンアルファ4/ベータ7、インテグリンアルファ5(アルファV)、インテグリンアルファ5/ベータ1、インテグリンアルファ5/ベータ3、インテグリンアルファ6、インテグリンベータ1、インテグリンベータ2、インターフェロンガンマ、IP-10、I-TAC、JE、カリクレイン2、カリクレイン5、カリクレイン6、カリクレイン11、カリクレイン12、カリクレイン14、カリクレイン15、カリクレインL1、カリクレインL2、カリクレインL3、カリクレインL4、KC、KDR、ケラチノサイト増殖因子(KGF)、ラミニン5、LAMP、LAP、LAP(TGF-1)、潜在的TGF-1、潜在的TGF-1 bp1、LBP、LDGF、LECT2、レフティ、ルイス-Y抗原、ルイス-Y関連抗原、LFA-1、LFA-3、Lfo、LIF、LIGHT、リポタンパク質、LIX、LKN、Lptn、L-セレクチン、LT-a、LT-b、LTB4、LTBP-1、肺表面、黄体形成ホルモン、リンホトキシンベータ受容体、Mac-1、MAdCAM、MAG、MAP2、MARC、MCAM、MCAM、MCK-2、MCP、M-CSF、MDC、Mer、METALLOPROTEASES、MGDF受容体、MGMT、MHC(HLA-DR)、MIF、MIG、MIP、MIP-1-アルファ、MK、MMAC1、MMP、MMP-1、MMP-10、MMP-11、MMP-12、MMP-13、MMP-14、MMP-15、MMP-2、MMP-24、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MPIF、Mpo、MSK、MSP、ムチン(Muc1)、MUC18、ミュラー管抑制物質、Mug、MuSK、NAIP、NAP、NCAD、N-Cアドヘリン、NCA 90、NCAM、NCAM、ネプリライシン、ニューロトロフィン-3、-4、または-6、ニュールツリン、神経成長因子(NGF)、NGFR、NGF-ベータ、nNOS、NO、NOS、Npn、NRG-3、NT、NTN、OB、OGG1、OPG、OPN、OSM、OX40L、OX40R、p150、p95、PADPr、副甲状腺ホルモン、PARC、PARP、PBR、PBSF、PCAD、P-カドヘリン、PCNA、PDGF、PDGF、PDK-1、PECAM、PEM、PF4、PGE、PGF、PGI2、PGJ2、PIN、PLA2、胎盤性アルカリホスファターゼ(PLAP)、PlGF、PLP、PP14、プロインスリン、プロレラキシン、プロテインC、PS、PSA、PSCA、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、PTEN、PTHrp、Ptk、PTN、R51、RANK、RANKL、RANTES、RANTES、レラキシンA鎖、レラキシンB鎖、レニン、呼吸器多核体ウイルス(RSV)F、RSV Fgp、Ret、リウマイド因子、RLIP76、RPA2、RSK、S100、SCF/KL、SDF-1、SERINE、血清アルブミン、sFRP-3、Shh、SIGIRR、SK-1、SLAM、SLPI、SMAC、SMDF、SMOH、SOD、SPARC、Stat、STEAP、STEAP-II、TACE、TACI、TAG-72(腫瘍関連糖タンパク質-72)、TARC、TCA-3、T細胞受容体(例えば、T細胞受容体アルファ/ベータ)、TdT、TECK、TEM1、TEM5、TEM7、TEM8、TERT、睾丸PLAP様アルカリホスファターゼ、TfR、TGF、TGF-アルファ、TGF-ベータ、TGF-ベータ Pan Specific、TGF-ベータRI(ALK-5)、TGF-ベータRII、TGF-ベータRIIb、TGF-ベータRIII、TGF-ベータ1、TGF-ベータ2、TGF-ベータ3、TGF-ベータ4、TGF-ベータ5、トロンビン、胸腺Ck-1、甲状腺刺激ホルモン、Tie、TIMP、TIQ、組織因子、TMEFF2、Tmpo、TMPRSS2、TNF、TNF-アルファ、TNF-アルファベータ、TNF-ベータ2、TNFc、TNF-RI、TNF-RII、TNFRSF10A(TRAIL R1 Apo-2、DR4)、TNFRSF10B(TRAIL R2 DR5、KILLER、TRICK-2A、TRICK-B)、TNFRSF10C(TRAIL R3 DcR1、LIT、TRID)、TNFRSF10D(TRAIL R4 DcR2、TRUNDD)、TNFRSF11A(RANK ODF R、TRANCE R)、TNFRSF11B(OPG OCIF、TR1)、TNFRSF12(TWEAK R FN14)、TNFRSF13B(TACI)、TNFRSF13C(BAFF R)、TNFRSF14(HVEM ATAR、HveA、LIGHT R、TR2)、TNFRSF16(NGFR p75NTR)、TNFRSF17(BCMA)、TNFRSF18(GITR AITR)、TNFRSF19(TROY TAJ、TRADE)、TNFRSF19L(RELT)、TNFRSF1A(TNF RI CD120a、p55-60)、TNFRSF1B(TNF RII CD120b、p75-80)、TNFRSF26(TNFRH3)、TNFRSF3(LTbR TNF RIII、TNFC R)、TNFRSF4(OX40 ACT35、TXGP1 R)、TNFRSF5(CD40 p50)、TNFRSF6(Fas Apo-1、APT1、CD95)、TNFRSF6B(DcR3 M68、TR6)、TNFRSF7(CD27)、TNFRSF8(CD30)、TNFRSF9(4-1BB CD137、ILA)、TNFRSF21(DR6)、TNFRSF22(DcTRAIL R2 TNFRH2)、TNFRST23(DcTRAIL R1 TNFRH1)、TNFRSF25(DR3 Apo-3、LARD、TR-3、TRAMP、WSL-1)、TNFSF10(TRAIL Apo-2リガンド、TL2)、TNFSF11(TRANCE/RANKリガンド ODF、OPGリガンド)、TNFSF12(TWEAK Apo-3リガンド、DR3リガンド)、TNFSF13(APRIL TALL2)、TNFSF13B(BAFF BLYS、TALL1、THANK、TNFSF20)、TNFSF14(LIGHT HVEMリガンド、LTg)、TNFSF15(TL1A/VEGI)、TNFSF18(GITRリガンド AITRリガンド、TL6)、TNFSF1A(TNF-a コネクチン(Conectin)、DIF、TNFSF2)、TNFSF1B(TNF-b LTa、TNFSF1)、TNFSF3(LTb TNFC、p33)、TNFSF4(OX40リガンド gp34、TXGP1)、TNFSF5(CD40リガンド CD154、gp39、HIGM1、IMD3、TRAP)、TNFSF6(Fasリガンド Apo-1リガンド、APT1リガンド)、TNFSF7(CD27リガンド CD70)、TNFSF8(CD30リガンド CD153)、TNFSF9(4-1BBリガンド CD137リガンド)、TP-1、t-PA、Tpo、TRAIL、TRAIL R、TRAIL-R1、TRAIL-R2、TRANCE、トランスフェリン受容体、TRF、Trk、TROP-2、TSG、TSLP、腫瘍関連抗原CA125、腫瘍関連抗原発現ルイスY関連炭水化物、TWEAK、TXB2、Ung、uPAR、uPAR-1、ウロキナーゼ、VCAM、VCAM-1、VECAD、VE-Cadherin、VE-cadherin-2、VEFGR-1(flt-1)、VEGF、VEGFR、VEGFR-3(flt-4)、VEGI、VIM、ウイルス抗原、VLA、VLA-1、VLA-4、VNRインテグリン、フォン・ヴィレブランド因子、WIF-1、WNT1、WNT2、WNT2B/13、WNT3、WNT3A、WNT4、WNT5A、WNT5B、WNT6、WNT7A、WNT7B、WNT8A、WNT8B、WNT9A、WNT9A、WNT9B、WNT10A、WNT10B、WNT11、WNT16、XCL1、XCL2、XCR1、XCR1、XEDAR、XIAP、XPD、HMGB1、IgA、Aβ、CD81, CD97, CD98, DDR1, DKK1, EREG、Hsp90, IL-17/IL-17R、IL-20/IL-20R、酸化LDL, PCSK9, prekallikrein , RON, TMEM16F、SOD1, Chromogranin A, Chromogranin B、tau, VAP1、高分子キニノーゲン、IL-31、IL-31R、Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3、Nav1.4、Nav1.5、Nav1.6、Nav1.7、Nav1.8、Nav1.9、EPCR、C1, C1q, C1r, C1s, C2, C2a, C2b, C3, C3a, C3b, C4, C4a, C4b, C5, C5a, C5b, C6, C7, C8, C9, factor B, factor D, factor H, properdin、sclerostin、fibrinogen, fibrin, prothrombin, thrombin, 組織因子, factor V, factor Va, factor VII, factor VIIa, factor VIII, factor VIIIa, factor IX, factor IXa, factor X, factor Xa, factor XI, factor XIa, factor XII, factor XIIa, factor XIII, factor XIIIa, TFPI, antithrombin III, EPCR, トロンボモデュリン、TAPI, tPA, plasminogen, plasmin, PAI-1, PAI-2、GPC3、Syndecan-1、Syndecan-2、Syndecan-3、Syndecan-4、LPA、S1Pならびにホルモンおよび成長因子のための受容体が例示され得る。
国際公開第WO2011/122011号に記載されているように、pH依存的抗原結合分子をさらに中性条件下(pH7.4)におけるFcRn結合を増強するように改変されたpH依存的抗原結合分子は、抗原に繰り返し結合できる効果、および、血漿中から抗原を消失させる効果を有しているため、こうした抗原結合ドメインを有するポリペプチドの投与によって血漿中から抗原を除去することが可能であることが報告されている(国際公開第WO2011/122011号)。しかし、これまでに中性条件下でのFcRn結合を増強させる以外の方法で、抗原の除去を加速する方法は報告されていない。
そのような例として、抗原結合ドメインを有するポリペプチドのカクテルを用いた単量体抗原の血漿中からの消失を促進する方法を挙げることができる。
また、その他の例として、多重特異性または多重パラトピックな抗原結合ドメインを含むポリペプチドを用いた単量体抗原の血漿中からの消失を促進する方法を挙げることができる。
さらに、二種類のモノクローナル抗体をそれぞれ取得し、それらをin vitroで還元剤存在下混合することで二重特異性抗体を取得する技術も報告されている(国際公開WO2008/119353)。本手法は二種類のモノクローナル抗体が還元剤によって半分子ずつに開裂し、これらが再会合することによって一定の割合で二重特異性抗体を得るものである。またCH3ドメインに存在するアミノ酸を置換することで半分子の再会合を制御し、より効率良く二重特異性抗体を得る方法も報告されている(国際公開WO2011/131746)。このような方法も二重特異性抗体を製造する際に、採用され得る。
A値=各時点での抗原のモル濃度
B値=各時点での抗原結合分子のモル濃度
C値=各時点での抗原結合分子のモル濃度あたりの抗原のモル濃度(抗原/抗原結合分子モル比)
C=A/B。
例えば以下の工程を含む製造方法を挙げることができる;
(a)Fc領域を含むポリペプチドにおいて、該Fc領域に少なくとも一つのアミノ酸改変を加える工程、
(b)前記工程(a)で改変されたポリペプチドの、FcγRIIbに対する結合活性及び活性型FcγRに対する結合活性を測定する工程、および
(c)親Fc領域を含むポリペプチドと比較して、FcγRIIbに対する結合活性を維持しつつ、活性型FcγRに対する結合活性が減少したFc領域改変体を含むポリペプチドを選択する工程。
(a)親Fc領域を含むポリペプチドと比較して、FcγRIIbに対する結合活性を維持しつつ、活性型FcγRに対する結合活性が減少するように、当該ポリペプチドをコードする核酸を改変する工程、
(b)宿主細胞に当該核酸を導入し発現するように培養する工程、
(c)宿主細胞培養物から当該ポリペプチドを回収する工程、を含む方法である。
さらに当該製造方法によって製造される抗体及びFc融合タンパク質分子も本発明に含まれる。
例えば、以下の工程を含む方法を挙げることができる;
(a)Fc領域を含むポリペプチドにおいて、該Fc領域に少なくとも一つのアミノ酸改変を加える工程、
(b)前記工程(a)で改変されたポリペプチドの、FcγRIIaに対する結合活性およびFcγRIIbに対する結合活性を測定する工程、および
(c)親Fc領域を含むポリペプチドと比較して、FcγRIIbに対する結合活性を維持しつつ、FcγRIIa(R型)に対する結合活性が減少したFc領域改変体を含むポリペプチドを選択する工程。
(a)親Fc領域を含むポリペプチドと比較して、FcγRIIbに対する結合活性を維持しつつ、FcγRIIa(R型)に対する結合活性が減少するように、当該ポリペプチドをコードする核酸を改変する工程、
(b)宿主細胞に当該核酸を導入し発現するように培養する工程、
(c)宿主細胞培養物から当該ポリペプチドを回収する工程、を含む方法である。
さらに当該製造方法によって製造される抗体及びFc融合タンパク質分子も本発明に含まれる。
例えば以下の工程を含む方法を挙げることができる;
(a)Fc領域を含むポリペプチドにおいて、該Fc領域に少なくとも一つのアミノ酸改変を加える工程、および
(b)前記工程(a)で改変されたFc領域を含むポリペプチドが生体に投与された場合に、親Fc領域を含むポリペプチドと比較して、抗体の産生が抑制されることを確認する工程。
(1)Fc領域のEUナンバリング241番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸、296番目のアミノ酸及び324番目のアミノ酸
(2) Fc領域のEUナンバリング237番目のアミノ酸、241番目のアミノ酸、296番目のアミノ酸及び330番目のアミノ酸
(3) Fc領域のEUナンバリング235番目のアミノ酸、237番目のアミノ酸、241番目のアミノ酸及び296番目のアミノ酸
本発明において、「FcγRIIbに対する結合活性が天然型IgGのFc領域と比較して2倍以上となるアミノ酸改変」としては、特に限定されないが、例えば、表11に記載のアミノ酸改変が挙げられる。
好ましい組合せとしては、例えば、FcγRIIbに対する結合活性が天然型IgGのFc領域と比較して2倍以上となるアミノ酸改変が、Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸及び271番目のアミノ酸であり、全てのFcγRに対する結合活性を低減させるアミノ酸改変が、Fc領域のEUナンバリング234番目のアミノ酸、235番目のアミノ酸、236番目のアミノ酸、237番目のアミノ酸、239番目のアミノ酸、265番目のアミノ酸、267番目のアミノ酸及び297番目のアミノ酸から選ばれる少なくとも1つのアミノ酸が挙げられる。
(1) Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸、238番目のアミノ酸、264番目のアミノ酸、267番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸及び271番目のアミノ酸
(2)Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸、237番目のアミノ酸、238番目のアミノ酸、264番目のアミノ酸、267番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸、271番目のアミノ酸、296番目のアミノ酸、297番目のアミノ酸、330番目のアミノ酸及び396番目のアミノ酸
(3) Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸、238番目のアミノ酸、264番目のアミノ酸、267番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸、271番目のアミノ酸及び296番目のアミノ酸
(1) Fc領域のEUナンバリング237番目のアミノ酸、238番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸、271番目のアミノ酸、327番目のアミノ酸、330番目のアミノ酸及び331番目のアミノ酸
(2)Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸、237番目のアミノ酸、238番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸、271番目のアミノ酸、327番目のアミノ酸、330番目のアミノ酸及び331番目のアミノ酸
(3) Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸、267番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸、271番目のアミノ酸、327番目のアミノ酸、330番目のアミノ酸及び331番目のアミノ酸
(4) Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸、264番目のアミノ酸、267番目のアミノ酸、271番目のアミノ酸、327番目のアミノ酸、330番目のアミノ酸及び331番目のアミノ酸
また本発明は、生体に投与された場合に、親Fc領域を含むポリペプチドと比較して、抗体の産生が抑制されたポリペプチドを作製するための、ポリペプチドを改変する方法を提供する。
また、上述の各種方法には、天然型IgGのFc領域を含むポリペプチドと比較してFcγRIIbに対する結合活性が維持され、かつ、すべての活性型FcγRに対する結合活性が減少されていれば、他のアミノ酸改変を組み合わせて用いることができる。そのような改変としては、例えば、補体に対する結合活性を減少させる改変が挙げられる。具体的には、例えば、Fc領域のEUナンバリング322番目のアミノ酸改変、或いは、Fc領域のEUナンバリング327番目、330番目及び331番目のアミノ酸改変の組合せが挙げられる。改変後のアミノ酸として選択されるアミノ酸は、天然型IgGのFc領域を含むポリペプチドと比較してFcγRIIbに対する結合活性が維持され、すべての活性型FcγRに対する結合活性が減少されつつ、補体に対する結合活性を減少させるものでれば特に限定されないが、EUナンバリング322番目のアミノ酸がAla又はGlu、327番目のアミノ酸がGly、330番目のアミノ酸がSer、331番目のアミノ酸がSerであることが好ましい。
真核細胞が宿主細胞として使用される場合、動物細胞、植物細胞、あるいは真菌細胞が適宜使用され得る。具体的には、動物細胞としては、次のような細胞が例示され得る。
(1)哺乳類細胞、:CHO(Chinese hamster ovary cell line)、COS(Monkey kidney cell line)、ミエローマ(Sp2/O、NS0等)、BHK (baby hamster kidney cell line)、Hela、Vero、HEK293(human embryonic kidney cell line with sheared adenovirus (Ad)5 DNA)、Freestyle 293,PER.C6 cell (human embryonic retinal cell line transformed with the Adenovirus Type 5 (Ad5) E1A and E1B genes)など(Current Protocols in Protein Science (May, 2001, Unit 5.9, Table 5.9.1))
(2)両生類細胞:アフリカツメガエル卵母細胞など
(3)昆虫細胞:sf9、sf21、Tn5など
-酵母:サッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces serevisiae)などのサッカロミセス(Saccharomyces )属、メタノール資化酵母(Pichia pastoris)などのPichia属
-糸状菌:アスペスギルス・ニガー(Aspergillus niger)などのアスペルギルス(Aspergillus )属
また本発明は、Fc領域を含むポリペプチドにおいて、該Fc領域に少なくとも一つのアミノ酸改変を加えることを含む、生体に投与された場合に、親Fc領域を含むポリペプチドと比較して、該ポリペプチドに対する抗体の産生を抑制する方法を提供する。
また、上記のいずれかの方法により製造されたポリペプチドも本発明に含まれる。
本発明の医薬組成物は、本発明の上記抗体又はFc融合タンパク質分子に加えて医薬的に許容し得る担体を導入し、公知の方法で製剤化することが可能である。例えば、水もしくはそれ以外の薬学的に許容し得る液との無菌性溶液、又は懸濁液剤の注射剤の形で非経口的に使用できる。例えば、薬理学上許容される担体もしくは媒体、具体的には、滅菌水や生理食塩水、植物油、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、安定剤、香味剤、賦形剤、ベヒクル、防腐剤、結合剤などと適宜組み合わせて、一般に認められた製薬実施に要求される単位用量形態で混和することによって製剤化することが考えられる。具体的には、軽質無水ケイ酸、乳糖、結晶セルロース、マンニトール、デンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、中鎖脂肪酸トリグリセライド、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、白糖、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を担体として挙げることができる。これら製剤における有効成分量は指示された範囲の適当な用量が得られるようにするものである。
注射のための無菌組成物は注射用蒸留水のようなベヒクルを用いて通常の製剤実施に従って処方することができる。
アラニン:Ala:A
アルギニン:Arg:R
アスパラギン:Asn:N
アスパラギン酸:Asp:D
システイン:Cys:C
グルタミン:Gln:Q
グルタミン酸:Glu:E
グリシン:Gly:G
ヒスチジン:His:H
イソロイシン:Ile:I
ロイシン:Leu:L
リジン:Lys:K
メチオニン:Met:M
フェニルアラニン:Phe:F
プロリン:Pro:P
セリン:Ser:S
スレオニン:Thr:T
トリプトファン:Trp:W
チロシン:Tyr:Y
バリン:Val:V
(1-1)抗ヒトIgE抗体の取得
pH依存的抗ヒトIgE抗体を取得するために、抗原であるヒトIgE(重鎖配列番号:13、軽鎖配列番号:14)(可変領域は抗ヒトGlypican3抗体からなる)をFreeStyle293(Life Technologies)を用いて発現させた。発現したヒトIgEは当業者公知の一般的なカラムクロマトグラフィー法により精製して、調製された。
エンドソーム内で抗原を解離することができる抗体は、抗原に対してpH依存的に結合するだけでなく、Ca依存的に結合する抗原に結合することによっても創製することが可能である。そこで、クローン278およびコントロールとなるpH依存的IgE結合能を有さないXolair (omalizumab, Novartis)の、ヒトIgE(hIgE)に対するpH依存的結合能およびpH/Ca依存的結合能が評価された。
・1.2 mmol/l CaCl2 /0.05% tween20, 20 mmol/l ACES, 150 mmol/l NaCl, pH7.4
・1.2 mmol/l CaCl2 /0.05% tween20, 20 mmol/l ACES, 150 mmol/l NaCl, pH5.8
・3 μmol/l CaCl2 /0.05% tween20, 20 mmol/l ACES, 150 mmol/l NaCl, pH5.8
クローン278がヒトIgEと中性条件下(pH7.4)において二分子の抗IgE抗体および二分子のIgE以上からなる大きな免疫複合体を形成すること、またその免疫複合体が酸性条件下(pH5.8)において解離することがゲルろ過クロマトグラフィーにより評価された。100 mM NaClに透析処理されたクローン278は、中性条件下のサンプルとして20mM Tris-HCl, 150mM NaCl, 1.2mM CaCl2, pH7.4のバッファー、酸性条件下のサンプルとして20mM Bis-tris-HCl, 150mM NaCl, 3μM CaCl2, pH5.8のバッファーを用いて希釈された。ヒトIgEであるhIgE(Asp6)100μg/mL(0.60μM)とクローン278が1:1、1:6のモル比で混合された混合液が、室温または25℃オートサンプラー中で2時間以上放置後、ゲルろ過クロマトグラフィーで分析された。中性条件下では20mM Tris-HCl, 300mM NaCl, 1.2mM CaCl2, pH7.4の移動相、酸性条件下では20mM Bis-tris-HCl, 300mM NaCl, 3uM CaCl2, pH5.8の移動相がそれぞれ用いられた。カラムはG4000SWxl (TOSOH)を用い、流速0.5mL/min、25℃の条件下で分析された。その結果を図1に示した。図1に示すとおり、クローン278とヒトIgEは、中性条件下において、見かけの分子量670kDa程度からなる(抗体一分子を一量体と仮定した場合における)4量体およびそれ以上の多量体からなる大きな免疫複合体を形成したことが確認された。さらに、酸性条件下においては、このような免疫複合体は認められなかったことから、上述のBiacoreを用いた結合の評価と同様、pH依存的にこれらの免疫複合体は解離することが確認された。
(2-1)In vivo評価用のヒトIgE(hIgE(Asp6))の調製
重鎖(配列番号:15)および軽鎖(配列番号:14)からなるin vivo評価用のヒトIgEであるhIgE (Asp6)(可変領域は抗ヒトGlypican3抗体)は、実施例1と同様の方法で調製された。hIgE(Asp6)は、ヒトIgEのN型糖鎖のヘテロジェニティーが、抗原であるヒトIgEの血漿中濃度推移の影響を受けないようにするために、ヒトIgEの6か所のN型糖鎖結合サイトのアスパラギンがアスパラギン酸に改変された分子である。
C57BL/6Jマウス(Charles river Japan)にhIgE(Asp6)を単独投与、もしくはhIgE(Asp6)および抗hIgE抗体(クローン278またはXolair)を同時投与した後のhIgE(Asp6)および抗ヒトIgE抗体の体内動態が評価された。hIgE(Asp6)(20μg/mL)もしくはhIgE(Asp6)および抗ヒトIgE抗体の混合溶液(濃度は表6に記載)が尾静脈から10mL/kgで単回投与された。このとき、hIgE(Asp6)に対して各抗体は十分量過剰に存在することから、hIgE(Asp6)はほぼ全て抗体に結合していると考えられる。投与後5分間、2時間、7時間、1日間、2日間、4日間もしくは5日間、7日間、14日間、21日間、28日間で当該マウスから血液が採血された。採取された血液をただちに4℃、15,000 rpmで5分間遠心分離して、血漿が得られた。分離された血漿は、測定を実施するまで、-20℃以下に設定された冷凍庫に保存された。
マウス血漿中hIgE(Asp6)濃度はELISA法にて測定された。血漿中濃度として192、96、48、24、12、6、3 ng/mLの検量線試料が調製された。hIgE(Asp6)と抗hIgE抗体の免疫複合体を均一にするため、検量線およびマウス血漿測定試料には、10μg/mLとなるようにXolair(Novartis)を添加し、室温で30分静置させた。静置後の検量線およびマウス血漿測定試料をanti-human IgEが固相化されたイムノプレート(MABTECH)もしくは、anti-human IgE(clone 107、MABTECH)が固相化されたイムノプレート(Nunc F96 MicroWell Plate(Nalge nunc International))に分注し、室温で2時間静置もしくは4℃で一晩静置させた。その後、human GPC3 core protein(配列番号:16)、NHS-PEG4-Biotin(Thermo Fisher Scientific)でbiotin化された抗GPC3抗体(社内調製)、Sterptavidin-PolyHRP80(Stereospecific Detection Technologies)をそれぞれ1時間順次反応させた。TMB One Component HRP Microwell Substrate(BioFX Laboratories)を基質として用いた発色反応を1 N-Sulfuric acid(Showa Chemical)で反応停止後、当該発色をマイクロプレートリーダーにて450nmの吸光度を測定する方法、もしくはSuperSignal(r) ELISA Pico Chemiluminescent Substrate(Thermo Fisher Scientific)を基質として発光反応を行い、マイクロプレートリーダーにて発光強度を測定する方法によってマウス血漿中濃度が測定された。マウス血漿中濃度は検量線の吸光度もしくは発光強度から解析ソフトウェアSOFTmax PRO(Molecular Devices)を用いて算出された。この方法で測定された静脈内投与後の血漿中hIgE(Asp6)濃度推移を図2に示した。図中でクローン278は278-IgG1、XolairはXolair-IgG1と表記された。
マウス血漿中の抗hIgE抗体濃度はELISA法にて測定された。血漿中濃度として0.4、0.2、0.1、0.05、0.025、0.0125、0.00625μg/mLの検量線試料が調製された。hIgE(Asp6)と抗hIgE抗体の免疫複合体を均一にするため、検量線およびマウス血漿測定試料は、1μg/mLとなるようにhIgE(Asp6)が添加された後、室温で30分静置した。静置後の検量線およびマウス血漿測定試料をAnti-Human Kappa Light Chain Antibody(Bethyl Laboratories)が固相化されたイムノプレート(Nunc-Immuno Plate, MaxiSorp(Nalge nunc International))に分注し、室温で2時間静置もしくは4℃で一晩静置させた。その後、Rabbit anti-Human IgG (Fc) Secondary antibody, Biotin conjugate(Pierce Biotechnology)およびStreptavidin-Poly HRP80(Stereospecific Detection Technologies)をそれぞれ1時間順次反応させた。TMB One Component HRP Microwell Substrate(BioFX Laboratories)を基質として用いた発色反応を1 N-Sulfuric acid(Showa Chemical)で反応停止後、当該発色をマクロプレートリーダーにて450nmの吸光度を測定する方法によってマウス血漿中濃度が測定された。マウス血漿中濃度は検量線の吸光度から解析ソフトウェアSOFTmax PRO(Molecular Devices)を用いて算出された。この方法で測定された静脈内投与後の血漿中IgE抗体濃度推移を図3に示した。図中でクローン278は278-IgG1、XolairはXolair-IgG1と表記された。
国際公開第WO2011/122011号においてヒトIL-6レセプター (hsIL-6R)に対して結合する抗体とhsIL-6Rとを用いて同様の実験が実施されているが、その結果は本実施例の結果と異なっていた。国際公開第WO2011/122011号の実施例3においては、ヒトIL-6レセプター (hsIL-6R)に対して結合するが、その結合がpH依存的ではない抗体(H54L28-IgG1)のIgG1抗体を抗原と同時にノーマルマウス(C57BL/6Jマウス)に投与した場合には、抗原単独を投与した場合と比較して、抗原であるヒトIL-6レセプターの消失は加速されておらず、むしろ遅くなっていた。pH依存的に抗原に結合する抗体(Fv4-IgG1)を抗原と同時に投与した場合も、H54L28-IgG1を投与した場合と比較して抗原の消失は加速されているものの、抗原単独で投与した場合よりは抗原の消失は遅くなっていた。これは抗体を投与することにより、抗体が抗原に結合した結果、抗原が抗体とともに挙動することにより、抗体同様にFcRnを介してリサイクルされ、血中から消失されにくくなるためであると考えられる。
さらに、抗体がpH依存的に抗原であるIgEに結合する場合は、抗原と抗体の免疫複合体が細胞内に取り込まれた後に、エンドソーム内で抗原が解離される。その後、抗原は抗体とともにFcRnを介してリサイクルされず、解離した抗原はライソソーム内で分解される。その結果、抗体が抗原に対する結合がpH依存的ではない場合と比較して、抗原が速やかに消失させられたと考えられた。
(3-1)FcγR結合を低減させた抗ヒトIgE抗体の取得
次に、実施例2で観察された抗原の消失の加速が免疫複合体とFcγRとの相互作用に由来するものであるか検証するために、pH依存的にヒトIgEに結合する278-IgG1に対してマウスFcγRに対する結合が低減された改変体が作製された。マウスFcγRに対する結合を低減させることを目的に、278-IgG1のEUナンバリングで表される235位のLeuがArgに、239位のSerがLysに置換された278-F760(軽鎖配列番号:11)が作製された。これらの遺伝子をコードするDNA配列が当業者に公知の方法で動物発現用プラスミドに組み込まれた。当該プラスミドが導入された動物細胞を用いて、上述の方法で発現したこれらの抗体改変体の濃度が、その精製後に測定された。
(2-2)と同様の方法でノーマルマウスを用いて、マウスFcγRに対する結合を低減させた278-F760(軽鎖配列番号:11)を投与した際のIgEの消失効果を検証した。
(2-3)と同様の方法でノーマルマウスの血漿中hIgE濃度を測定した。この方法で測定された静脈内投与後の血漿中hIgE濃度推移を図4に示した。比較のために、図中には(2-3)で得られた278-IgG1投与時の血漿中hIgE濃度推移も示した。
(2-4)と同様の方法でノーマルマウスの血漿中抗hIgE抗体濃度を測定した。
この方法で測定された静脈内投与後の血漿中抗体濃度推移を図5に示した。比較のために、図中には(2-3)で得られた278-IgG1の血漿中抗体濃度推移も示した。
これらのことから、抗体を用いて、標的とする抗原を効率的に除去させるためには、複数の抗原と抗体か成る免疫複合体を形成させること、その抗体のFcγR結合が天然型IgG1抗体と同程度に維持していること、好ましくは抗体が抗原に対してpH依存的に結合すること(pH酸性条件下における抗原に対する結合が、中性条件下における結合よりも低下していること)が必要であることが考えられる。
FcgRIIbへの結合を天然型IgG1のそれと同程度に維持しつつ、活性型FcgRへの結合のみを選択的に低減した抗体を作製するにあたり、最も困難と考えられる課題はアミノ酸配列の相同性が極めて高いFcgRIIaをFcgRIIbと区別して、選択的に結合活性を低減させることであると考えられた。FcgRIIaには131番目のアミノ酸がArgである遺伝子多型とHisである遺伝子多型とが存在する。この残基に対応する残基がFcgRIIbではArgであるため、FcgRIIbはFcgRIIa R型により配列が類似している。そのため、FcgRIIaのうちでも、FcgRIIa R型をFcgRIIbと区別することが特に困難な課題であると考えられた。このFcgRIIaRに対するFcgRIIbへの結合選択性を向上させるための改変として、EUナンバリング238番目のProをAspに置換する改変がWO2012/115241において報告されている。本検討ではこの改変を含む抗体を鋳型にしてFcgRIIbへの結合を天然型IgG1と同程度に維持したまま他のFcgRへの結合を可能な限り減弱させた改変体の作製を目指した。
表7はIL6R-F652/IL6R-Lに対して、表8はIL6R-BF648/IL6R-Lに対して行った網羅的改変導入により見出された改変のFcgRIIaRおよびFcgRIIbへの相対的結合活性を示した。これは、各改変体のFcgRIIaRあるいはFcgRIIbに対する結合量の値を、IL6R-F652/IL6R-L、あるいはIL6R-BF648/IL6R-Lの各FcgRへの結合量の値で割り、100倍した値である。
〔式2〕
を利用して算出した値である。
活性型FcgRに対する結合を選択的に低減する効果のあった改変同士を組み合わせて検討した結果、FcgRIIbへの結合がG1dと比較して1.0倍以上であり、かつFcgRIIaRへの結合が最も低減されていたのは、P727であった。P727はFcgRIIbへの結合がG1dの1.1倍に維持され、FcgRIIaRへの結合が0.012倍に減弱されていた。またFcgRIaに対する結合がG1dの0.0014倍に、FcgRIIaHへの結合が0.007倍に、FcgRIIIaVへの結合が0.005倍に減弱されており、FcgRIIb以外の、活性型FcgRに対して極めて選択的に結合を減弱する優れた改変体であった。
次に、FcgRIIbへの結合を選択的に増強し、他のFcgRに対する結合は増強しないか、あるいは低減した改変体を鋳型にして、FcgRIIbも含む全FcgRに対する結合を低減させる改変を導入することで、FcgRIIbに対する結合はIgG1と同程度に維持する一方で、他のFcgRに対する結合がIgG1と比較して低減している改変体が得られることが期待された。
〔式2〕
を利用して算出した値である。
これらのFcgRIIbに対して選択的に結合増強した改変体に対し、全FcgRに対する結合を低減させる改変を導入することで、FcgRIIbに対する結合はIgG1と同程度に維持する一方で、他の活性型FcgRに対する結合がIgG1と比較して選択的に低減している改変体が得られると予測された。そこで、実際に、IL6R-BP568/IL6R-LおよびIL6R-BP489/IL6R-Lに導入された2種類のFcgRIIb選択的結合増強改変体を用いて、上述の予測通りの改変体が得られるかを確認した。具体的には上記2つのFcgRIIb選択的結合増強改変を導入した改変体を鋳型として用い、FcgRIIbに対する結合はIgG1と同程度に維持する一方で、他の活性型FcgRに対する結合がIgG1と比較して選択的に低減している改変体を得ることが可能であることを確認した。具体的には、IL6R-BP568/IL6R-LおよびIL6R-BP489/IL6R-Lに用いられたFcgRIIb結合増強改変をIL6R-G1dに導入することで、二種類のFcgRIIbに対する結合を選択的に増強する改変体IL6R-P577およびIL6R-P587が作製された。抗体L鎖としてはIL6R-L(配列番号:6)を共通に用い、それぞれのH鎖と共に参考実施例1の方法に従って抗体を発現、精製した。これら二つの改変体の各FcgRに対するKD値を表12に示す。
〔式2〕
を利用して算出した値である。
4-1、4-2において見出されたFcgRIIbへの結合をG1dと同程度に維持しつつ、FcgRIIaRへの結合が低減された改変を組み合わせ、より優れた改変体の作製を検討した。
表17に組み合わせ検討結果を示す。表中の相対的結合活性とは、IL6R-G1d/IL6R-LのKD値を各改変体のKD値で割った値であり、IL6R-G1d/IL6R-Lの各FcgRに対するKD値を1としたときの各改変体の相対的結合活性を示す。表中のKD値のうち、表中のKD値のうち、灰色で塗りつぶされた値は、FcgRの各改変体に対する結合が微弱であり、速度論的な解析では正しく解析できないと判断されたため、参考実施例2に記載の
〔式2〕
を利用して算出した値である。
CDC (complement-dependent cytotoxicity)はADCC同様、免疫反応を惹起するエフェクター機能である。ここまでで作製した改変体はいずれもFcgRIIb以外の活性型レセプターに対する結合活性が大きく低減されており、ADCC活性は大きく減弱されていると考えられる。しかしながら抗体と補体との結合部位は抗体とFcgRとの結合部位とは異なるため、補体に対する結合活性は維持されている可能性がある。そこで各改変体の補体への結合活性を評価し、補体への結合を低減させる改変を組み合わせることで、補体への結合についても減弱させた改変体を作製することとした。
これらのセンサーチップに目的の抗体をキャプチャーさせ、ランニングバッファーで希釈したhuman complement C1q(PROSPECあるいはCalbiochem)を相互作用させ、抗体に対する結合量を測定し、抗体間で比較した。ただし、C1qの結合量はキャプチャーした抗体の量に依存するため、各抗体のキャプチャー量でC1qの結合量を除した補正値で比較した。また、10 mM glycine-HCl、pH1.5を反応させることで、センサーチップにキャプチャーした抗体を洗浄し、センサーチップを再生して繰り返し用いた。
C1qへの結合を低減させる改変としては、先行文献(J. Immunol, 2003, 164, 4178-4184)に記載のK322Aを用いた。さらに、EUナンバリング322番目のLysを逆の電荷を有するGluに置換することでもC1qとの結合が低減されると期待されたため、K322Eについても検討した。また、IgG4はIgG1と比較してCDC活性が著しく低く、これはCH2ドメインC末端の配列の違いに起因することが報告されている(J. Exp. Med., 1991, 173, 1025-1028)。そこで、IgG1のEUナンバリング327番目のAlaをGlyに、330番目のAlaをSerに、331番目のProをSerとし、IgG4型の配列とすることでC1qへの結合を低減する検討についてもあわせて行った。
〔式2〕
を利用して算出した値である。
(6-1)Fc改変体の樹状細胞(DC)の活性化能の評価
これまでに、抗体のFc部分を介して細胞表面上に発現している活性型FcγR、特にFcγRIIaが架橋されることで、樹状細胞が活性化されることが報告されている (The Journal of Clinical Investigation, 2005, 115, 2914-2923, The Journal of Immunology, 2003, 170, 3963-3970)。実施例4で作製した活性型FcγRに対する結合を選択的に低減したFc改変体について、抗体のFc部分を介した樹状細胞活性化能が低減されているかを検証した。
参考実施例1の方法に従い、XolairH-G1d (配列番号:18), XolairH-G1dのEUナンバリング238番目のProをAspに置換したXolairH-F648、XolairH-G1dのEUナンバリング238番目のProをAspに、298番目のSerをAlaに置換したXolairH-P600を作製した。抗体L鎖としてはXolairL-k0 (配列番号:7) を共通に用い、それぞれのH鎖と共に参考実施例1の方法に従って抗体を発現、精製した。各Fc改変体はそれぞれG1d,F648,P600と表記する。
ヒト全血と等量のRPMI培地を混合し、ficolで白血球層を分離する。白血球層から、Monocyte Isolation Kit II (Miltenyi Biotec)を用いてmonocyteを単離した。MonocyteをRPMI培地(10% FBS, 100ng/ml hIL-4 (R&D systems), 250ng/ml hGM-CSF (R&D systems))で5×105 cells/ mLに調製し、37度で7日間培養し、DCへ分化誘導した。
96well plate (maxisorp, nunc) にPBSで希釈した各Fc改変体(G1d,F648,P600)が含まれる溶液 (50ug/ml)またはPBSを100ul/wellで添加し、室温で1時間振盪した。PBSで3回洗浄し、DCを2×105 cells/ wellで播種した。37度で4時間インキュベートした後に細胞を回収し、RNeasy 96 Kit (QIAGEN) を用いてRNAを抽出した。
QuantiTect Probe RT-PCR(QIAGEN) を用い、GAPDHおよびIL-8のmRNAの発現量をreal-time PCR (Applied Biosystems 7900HT Fast Real Time PCR System) により測定した。IL-8の発現量はGAPDHの発現量で補正した。この評価系において、ポジティブコントロールであるG1dを用いた場合には、IL-8の発現量が8.2に上がり、抗体溶液の代わりにPBSを加えた場合にはIL-8の発現量が0.03であることが確認された。
本評価系において、Fc改変体であるF648とP600をそれぞれ加えた場合の、DCのIL-8の発現量を比較したところ、図6の結果が得られた。
すなわち、FcγRIIaを含む活性型FcγRに対してより選択的に結合を低減した本発明のFc領域を含む抗原結合分子は、抗原の血漿中濃度を速やかに低減するという天然型IgG1の性質を損なうことなく、免疫細胞を活性化するという問題点を克服した優れた分子である可能性が示された。
(7-1)IgG1抗体の血小板活性化、凝集の背景
これまでにいくつかのIgG1抗体がFcγRとの相互作用を介して、血小板活性化を誘導し、副作用を呈することが報告されている。例えば、VEGFに対する抗体であるbevacizumabが投与された患者群では血栓塞栓症のリスクが上昇することが知られている(J. Natl. Cancer Inst. (2007) 99 (16), 1232-1239)。また、CD40リガンド(CD154)に対する抗体の臨床開発試験においても同様に血栓塞栓症が観察され、臨床試験が中止された(Arthritis. Rheum. (2003) 48 (3), 719-727.)。血小板の細胞上には抑制型FcγレセプターであるFcγRIIbではなく活性型FcγレセプターであるFcγRIIaが発現している(J. Exp. Med. (2006) 203 (9), 2157-2164)が、動物モデルなどを使ったその後の研究により、投与されたいずれの抗体も血小板上のFcγRIIaに対する結合を介して血小板が凝集し、その結果血栓を形成することが示唆されている(J. Thromb. Haemost. (2009) 7 (1), 171-181、 J. Immunol. (2010) 185 (3), 1577-1583)。自己免疫疾患の一つである全身性エリテマトーデスの患者においてはFcγRIIa依存的な機構によって血小板が活性化し、血小板の活性化が重症度と相関すると報告されている(Sci. Transl. Med. (2010) 2 (47), 47-63)。このように天然に存在するIgG1抗体であっても、血小板を活性化し、重篤な副作用を呈する可能性がある。
血小板の活性化は血小板上に発現するFcγRIIaとIgG1のFcとの相互作用に由来するとの報告があることから、IgG1のFcγRIIaに対する結合を低減した抗体を用いることにより、この血小板活性化が回避できるかを検証した。
参考実施例2の方法を用いて、CD40リガンドに対するIgG1抗体である5c8-G1d(重鎖配列番号:8、軽鎖配列番号:9)を用意した。次に、参考実施例2の方法を用いて、FcγRIIaに対する結合を低減させた既存の技術である5c8-G1dのFc領域におけるEUナンバリングで表される238位のProがAspに置換されたFc 領域を含む抗体5c8-F648(軽鎖配列番号:9)を用意した。加えて、参考実施例2の方法を用いて、既存技術よりもさらにFcγRIIaに対する結合を低減させた5c8-G1dのFc領域におけるEUナンバリングで表される238位のProがGluに、298位のSerがAlaに置換されたFc 領域を含む抗体5c8-P600(軽鎖配列番号:9)を用意した。5c8-G1d、5c8-F648、5c8-P600はそれぞれ以下でG1d、F648、P600として示した。これらのFc改変体の血小板凝集能が評価された。
このアッセイ系を用いてF648およびP600の血小板活性化能を比較した。各Fc改変体添加時のCD62p発現の結果を図7に、活性化インテグリン発現の結果を図8に示した。ADP刺激により血小板膜表面に発現誘導されるCD62p及び活性型インテグリンは、F648を加えた場合では発現の亢進が観察されたが、P600を加えた場合では観察されなかった。
すなわち、FcγRIIaに対してより選択的に結合を低減した本発明のFc領域を含む抗原結合分子は、抗原の血漿中濃度を速やかに低減するという天然型IgG1の性質を損なうことなく、血小板を活性化するという問題点を克服した優れた分子である可能性が示された。
抗体の可変領域のH鎖およびL鎖の塩基配列をコードする全長の遺伝子の合成は、Assemble PCR等を用いて、当業者公知の方法で作製した。アミノ酸置換の導入はPCR等を用いて当業者公知の方法で行った。得られたプラスミド断片を動物細胞発現ベクターに挿入し、H鎖発現ベクターおよびL鎖発現ベクターを作製した。得られた発現ベクターの塩基配列は当業者公知の方法で決定した。作製したプラスミドをヒト胎児腎癌細胞由来HEK293H株(Invitrogen社)、またはFreeStyle293細胞(Invitrogen社)に、一過性に導入し、抗体の発現を行った。得られた培養上清を回収した後、0.22μmフィルターMILLEX(R)-GV(Millipore)、または0.45μmフィルターMILLEX(R)-GV(Millipore)を通して培養上清を得た。得られた培養上清から、rProtein A Sepharose Fast Flow(GEヘルスケア)またはProtein G Sepharose 4 Fast Flow(GEヘルスケア)を用いて当業者公知の方法で、抗体を精製した。精製抗体濃度は、分光光度計を用いて280 nmでの吸光度を測定し、得られた値からPACE等の方法により算出された吸光係数を用いて抗体濃度を算出した(Protein Science 1995 ; 4 : 2411-2423)。
FcγRの細胞外ドメインを以下の方法で調製した。まずFcγRの細胞外ドメインの遺伝子の合成を当業者公知の方法で実施した。その際、各FcγRの配列はNCBIに登録されている情報に基づき作製した。具体的には、FcγRIについてはNCBIのアクセッション番号NM_000566.3の配列、FcγRIIaについてはNCBIのアクセッション番号NM_001136219.1の配列、FcγRIIbについてはNCBIのアクセッション番号NM_004001.3の配列、FcγRIIIaについてはNCBIのアクセッション番号NM_001127593.1の配列、FcγRIIIbについてはNCBIのアクセッション番号NM_000570.3の配列に基づいて作製し、C末端にHisタグを付加した。またFcγRIIa、FcγRIIIa、FcγRIIIbについては多型が知られているが、多型部位についてはFcγRIIaについてはJ. Exp. Med., 1990, 172: 19-25、FcγRIIIaについてはJ. Clin. Invest., 1997, 100 (5): 1059-1070, FcγRIIIbについてはJ. Clin. Invest., 1989, 84, 1688-1691を参考にして作製した。
1:1 binding modelで相互作用する分子のBiacore上での挙動は以下の式1によって表わすことができる。
〔式1〕
Req:a plot of steady state binding levels against analyte concentration
C: concentration
RI:bulk refractive index contribution in the sample
Rmax:analyte binding capacity of the surface
この式を変形すると、KDは以下の式2のように表わすことができる。
〔式2〕
この式にRmax、RI、Cの値を代入することで、KDを算出することが可能である。RI、Cについては測定結果のセンサーグラム、測定条件から値を求めることができる。Rmaxの算出については、以下の方法にしたがった。その測定回に同時に評価した比較対象となる相互作用が十分強い抗体について、上記の1:1 Langmuir binding modelでglobal fittingさせた際に得られたRmaxの値を、比較対象となる抗体のセンサーチップへのキャプチャー量で除し、評価したい改変抗体のキャプチャー量で乗じて得られた値をRmaxとした。
(3-1)ヒトIgA(hIgA)の調製
抗原であるヒトIgA(以下hIgAとも呼ばれる)は以下のような組換え技術を用いて調製された。H (WT)-IgA1(配列番号:19)とL (WT)(配列番号:20)を含む組み組換えベクターを含む宿主細胞を培養することによって発現されたhIgAが、当業者公知の方法によってイオン交換クロマトグラフィーおよびゲルろ過クロマトグラフィーを用いて精製された。
国際公開WO2009/125825に記載されているH54/L28-IgG1はヒト化抗IL-6レセプター抗体であり、Fv4-IgG1は、H54/L28-IgG1に対して可溶型ヒトIL-6レセプターに対してpH依存的に結合する(中性条件下において結合し、酸性条件下において解離する)特性を有するヒト化抗IL-6レセプター抗体である。国際公開WO2009/125825に記載されているマウスのin vivo試験では、H54/L28-IgG1と抗原である可溶型ヒトIL-6レセプターの混合物を投与した群と比較して、Fv4-IgG1と抗原である可溶型ヒトIL-6レセプターの混合物を投与した群において、可溶型ヒトIL-6レセプターの消失が大幅に加速されていることが示された。
GA1-IgG1(重鎖配列番号:21、軽鎖配列番号:22)、GA2-IgG1(重鎖配列番号:23、軽鎖配列番号:24)はhIgAに結合する抗体である。GA1-IgG1(重鎖配列番号:21、軽鎖配列番号:22)およびGA2-IgG1(重鎖配列番号:23、軽鎖配列番号:24)をコードするDNA配列が動物細胞発現用プラスミドに当業者公知の方法で組み込まれた。抗体の発現は以下の方法を用いて行われた。ヒト胎児腎細胞由来FreeStyle 293-F株(Invitrogen)をFreeStyle 293 Expression Medium培地(Invitrogen)に懸濁させた細胞懸濁液が、1.33 x 106個/mLの細胞密度で6 well plateの各ウェルへ3 mLずつ播種された。次に、リポフェクション法により調製されたプラスミドが細胞へ導入された。当該細胞はCO2インキュベーター(37℃、8%CO2, 90 rpm)で4日間培養され、単離されたその培養上清から、rProtein A SepharoseTM Fast Flow(Amersham Biosciences)を用いて当業者公知の方法で抗体が精製された。精製された抗体溶液の吸光度(波長:280nm)が、分光光度計を用いて測定された。得られた測定値からPACE法によって算出された吸光係数を用いて抗体濃度が算出された(Protein Science (1995) 4, 2411-2423)。
Biacore T200(GE Healthcare)を用いて、(1-3)で単離された抗体のhIgA結合活性(解離定数KD (M))が評価された。ランニングバッファーとして3μMまたは1.2 mM CaCl2を含有する0.05% tween20、20 mmol/L ACES、150 mmol/L NaCl(pH7.4またはpH5.8)、または0.1μMもしくは10 mM CaCl2を含有する0.05% tween20、20 mmol/L ACES、150 mmol/L NaCl、pH8.0を用いて測定が行われた。
さらに、血漿中からの抗原(hIgA)の消失をさらに増大させるために、カルシウム依存的にhIgAに結合するGA2-IgG1に対してマウスFcRnに対するpH7.4における結合を増強するためにN434Wのアミノ酸置換を導入したGA2-N434W(軽鎖配列番号:24)を作製した。また、GA2-IgG1に対してFcγRに対する結合を欠損させるためにL235R、S239Kのアミノ酸置換を導入したGA2-FcγR(-)(軽鎖配列番号:24)を作製した。GA2-N434W(軽鎖配列番号:24)およびGA2-FcγR(-)(軽鎖配列番号:24)をコードするDNA配列が当業者に公知の方法で組み込まれた動物発現用プラスミドを用いて、上述の方法で発現したこれらの抗体改変体の濃度が、精製後に測定された。GA2-FcγR(-)の各種マウスFcγR(mFcγRI、mFcγRII、mFcγRIII、mFcγRIV)に対する結合を評価した結果、いずれのレセプターに対しても結合が認められなかった。
次に、血漿中からの抗原(hIgA)の消失をさらに増大させることを目的に、カルシウム依存的にhIgAに結合するGA2-IgG1に対してマウスFcγRに対する結合を増強するためにGA2-IgG1のEUナンバリングで表される328位のLeuがTyrに置換されたGA2-F1087が作製された。GA2-F1087(軽鎖配列番号:24)をコードするDNA配列が当業者に公知の方法で組み込まれた動物発現用プラスミドを用いて、上述の方法で発現したこれらの抗体改変体の濃度が、精製後に測定された。この改変を含む抗体は参考実施例5に示されるように、マウスFcγRに対する結合が大幅に増強していた。
(6-1)ノーマルマウスが用いられたin vivo試験
ノーマルマウス(C57BL/6J mouse、Charles River Japan)に対してhIgA(ヒトIgA:参考実施例(3-1)にて作製)が単独で投与された、またはhIgAおよび抗hIgA抗体が同時に投与された後の、hIgAおよび抗hIgA抗体の体内動態が評価された。hIgA溶液(80μg/mL)、または、hIgAと抗hIgA抗体の混合溶液が尾静脈に10 mL/kgの用量で単回投与された。抗hIgA抗体としては、上述のGA2-IgG1およびGA2-F1087が使用された。
マウス血漿中の抗hIgA抗体濃度はELISA法にて測定された。まずAnti-Human IgG(γ-chain specific) F(ab')2 Fragment of Antibody(SIGMA)がその各ウェルに分注されたNunc-Immuno Plate, MaxiSorp(Nalge nunc International)を4℃で1晩静置することによってAnti-Human IgG固相化プレートが作成された。血漿中濃度の標準液として0.5、0.25、0.125、0.0625、0.03125、0.01563、0.007813μg/mLに調製された抗hIgA抗体の検量線試料と100倍以上希釈されたマウス血漿測定試料が、前記のAnti-Human IgG固相化プレートに分注された後、当該プレートが25℃で1時間インキュベーションされた。その後、Goat Anti-Human IgG (γ chain specific) Biotin (BIOT) Conjugate(Southern Biotechnology Associats Inc.)が前記プレートの各ウェルに分注された後、当該プレートを25℃で1時間反応させた。さらに、Streptavidin-PolyHRP80(Stereospecific Detection Technologies)が前記プレートの各ウェルに分注された後、当該プレートを25℃で1時間反応させた。TMB One Component HRP Microwell Substrate(BioFX Laboratories)を基質として用いた発色反応が1N-Sulfuric acid(Showa Chemical)を用いて停止された後、マイクロプレートリーダーを用いて各ウェルの反応液の450 nmの吸光度が測定された。マウス血漿中の抗hIgA抗体濃度は検量線の吸光度から解析ソフトウェアSOFTmax PRO(Molecular Devices)を用いて算出された。この方法で測定された静脈内投与後のノーマルマウスにおけるGA2-IgG1およびGA2-F1087の血漿中抗体濃度推移を図12に示した。その結果、hIgAと強いpHおよびCa依存的な結合活性を有するクローンGA2-IgG1はFcγRとの結合を増強したとしても、その血漿中抗体濃度が大きく低下しないことが確認された。
マウスの血漿中hIgA濃度はELISA法にて測定された。まずGoat anti-Human IgA Antibody(BETHYL)がその各ウェルに分注されたNunc-Immuno Plate, MaxiSoup(Nalge nunc International)を4℃で1晩静置することによってAnti-Human IgA固相化プレートが作成された。血漿中濃度の標準液として0.4、0.2、0.1、0.05、0.025、0.0125、0.00625μg/mLに調製されたhIgAの検量線試料が用いられた。検量線試料および100倍以上希釈されたマウス血漿測定試料の各100μLに対し、500ng/mLhsIL6Rを200μL加えて混合し、室温で1時間静置した。その後、混合溶液100μLが分注された前記のAnti-Human IgA固相化プレートプレートは室温で1時間静置された。次に、Biotinylated Anti-human IL-6 R Antibody(R&D)が前記プレートの各ウェルに分注された後、当該プレートを室温で1時間反応させた。更にStreptavidin-PolyHRP80(Stereospecific Detection Technologies)が前記プレートの各ウェルに分注された後、当該プレートを室温で1時間反応させた。TMB One Component HRP Microwell Substrate(BioFX Laboratories)を基質として用いた発色反応が1N-Sulfuric acid(Showa Chemical)を用いて停止された後、マイクロプレートリーダーを用いて各ウェルの反応液の450 nmの吸光度が測定された。マウス血漿中濃度は検量線の吸光度から解析ソフトウェアSOFTmax PRO(Molecular Devices)を用いて算出された。この方法で測定した静脈内投与後のノーマルマウスにおける血漿中hIgA濃度推移を図13に示した。
(7-1)FcγRに対する結合活性を増強したマウス抗体の抗原消失効果
マウスFcRnを有するノーマルマウスにおいて、マウス抗体のFc領域を有し、pH依存的にヒトIL-6レセプターに結合する性質を有する抗原結合分子が、当該マウスの血漿中可溶型ヒトIL-6レセプターの消失を早める効果を有するかどうかが、以下に示す方法によって検証された。
pH依存的にヒトIL-6レセプターに結合する性質を有するマウスIgG1抗体の重鎖としてVH3-mIgG1(配列番号:25)、軽鎖としてVL3-mk1(配列番号:26)が参考実施例1の方法を用いて作製された。また、VH3-mIgG1のマウスFcγRに対する結合活性を増強するために、EUナンバリングで表される327位のAlaがAspに置換されたVH3-mIgG1-mF44が作製された。同様に、VH3-mIgG1のEUナンバリングで表される239位のSerがAspに置換され、327位のAlaがAspに置換されたVH3-mIgG1-mF46が作製された。VH3-mIgG1、VH3-mIgG1-mF44あるいはVH3-mIgG1-mF46を重鎖として含み、VL3-mk1を軽鎖として含む、Fv4-mIgG1、Fv4-mIgG1-mF44あるいはFv4-mIgG1-mF46が、参考実施例1の方法を用いて作製された。
VH3-mIgG1、VH3-mIgG1-mF44あるいはVH3-mIgG1-mF46を重鎖として含み、L (WT)-CK(配列番号:27)を軽鎖として含むVH3/L (WT)-mIgG1、VH3/L (WT)-mIgG1-mF44あるいはVH3/L (WT)-mIgG1-mF46が参考実施例1の方法で作製された。これらの抗体のマウスFcγRに対する結合活性が、参考実施例2の方法で評価された。その結果を表22に示した。また、それぞれの改変体のマウスFcγRに対する結合活性が、改変を加える前のmIgG1に比較して何倍増強しているかを表23に示した。なお、表中では、VH3/L (WT)-mIgG1はmIgG1、VH3/L (WT)-mIgG1-mF44はmF44、VH3/L (WT)-mIgG1-mF46はmF46と表記した。
抗ヒトIL-6レセプター抗体としてFv4-mIgG1、Fv4-mIgG1-mF44あるいはFv4-mIgG1mF46が投与されたノーマルマウスの血漿中可溶型IL-6レセプターの消失効果が以下のように検証された。
(8-1)FcγRIIbに対する結合活性を選択的に増強した抗体の抗原消失効果
FcγRIII欠損マウス(B6.129P2-FcgrR3tm1Sjv/J mouse, Jackson Laboratories)は、マウスFcγRI、マウスFcγRIIb、マウスFcγRIVを発現しているが、マウスFcγRIIIを発現しないマウスである。一方、Fc受容体γ鎖欠損マウス(Fcer1g mouse, Taconic, Cell (1994) 76, 519-529)は、マウスFcγRIIbのみを発現し、マウスFcγRI、マウスFcγRIII、マウスFcγRIVを発現しないマウスである。
抗ヒトIL-6レセプター抗体としてFv4-mIgG1、Fv4-mIgG1-mF44あるいはFv4-mIgG1-mF46が投与されたFcγRIII欠損マウスの血漿中可溶型IL-6レセプターの消失効果が、実施例5の方法と同様に検証された。当該マウスの血漿中の可溶型ヒトIL-6レセプター濃度は、上記参考実施例(7-4)の方法で測定された。その結果を図15に示した。
抗ヒトIL-6レセプター抗体としてFv4-mIgG1、Fv4-mIgG1-mF44またはFv4-mIgG1mF46が投与されたFc受容体γ鎖欠損マウスの血漿中可溶型IL-6レセプターの消失効果が、実施例6の方法と同様に検証された。当該マウスの血漿中の可溶型ヒトIL-6レセプター濃度は、上記参考実施例(7-4)の方法で測定された。その結果を図16に示した。
(9-1)FcγRIIIに対する結合活性を選択的に増強した抗体の抗原消失効果
FcγRIIb欠損マウス(Fcgr2b(FcγRII) mouse, Taconic)(Nature (1996) 379 (6563), 346-349)は、マウスFcγRI、マウスFcγRIII、マウスFcγRIVは発現するが、マウスFcγRIIbを発現しないマウスである。実施例5において、天然型マウスIgG1のFcγRへの結合活性を増強させたmF44およびmF46は、マウスFcγRIIbおよびマウスFcγRIIIに対して選択的に結合が増強していることが示された。この選択的に増強された抗体の結合活性を利用し、マウスFcγRIIbを発現しないマウスFcγRIIb欠損マウスにmF44およびmF46を投与することにより、マウスFcγRIIIに対する結合が選択的に増強された抗体を投与する状況を模倣することが可能であると考えられた。
(9-2)FcγRIIb欠損マウスを用いたマウスFcγRIII選択的結合増強による抗原消失効果の検証
FcγRIIb欠損マウスに抗ヒトIL-6レセプター抗体としてFv4-mIgG1、Fv4-mIgG1-mF44あるいはFv4-mIgG1mF46が投与されたFcγRIIb欠損マウスの血漿中可溶型IL-6レセプターの消失効果が、実施例5の方法と同様に検証された。血漿中の可溶型ヒトIL-6レセプター濃度は、上記参考実施例(7-4)の方法で測定された。その結果を図17に示した。
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