JP2021502060A5

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Publication number: JP2021502060A5
Application number: JP2020521439A
Authority: JP
Filing date: 2018-10-16
Publication date: 2021-11-25
Anticipated expiration: 2038-10-16

Claims

ｓｉＲＮＡ二重鎖のセンス鎖配列およびアンチセンス鎖配列を含む調節性ポリヌクレオチドであって、
前記センス鎖配列は、配列番号２５，２２〜２４および２６〜４６から選択されるいずれか１つのヌクレオチド配列からの少なくとも１９連続ヌクレオチドを含み、
前記アンチセンス鎖配列は、配列番号７，５〜６および８〜２１から選択されるいずれか１つのヌクレオチドからの少なくとも１９連続ヌクレオチドを含み、
前記センス鎖配列およびアンチセンス鎖配列は、少なくとも１８ヌクレオチド長の相補性の領域を共有する、調節性ポリヌクレオチド。
（ｉ）前記センス鎖配列は、配列番号２５のヌクレオチド配列からの少なくとも１９または２０連続ヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖配列は、配列番号７のヌクレオチド配列からの少なくとも１９または２０連続ヌクレオチドを含み；
（ｉｉ）前記センス鎖配列は、配列番号２２のヌクレオチド配列からの少なくとも１９または２０連続ヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖配列は、配列番号５のヌクレオチド配列からの少なくとも１９または２０連続ヌクレオチドを含み；または
（ｉｉｉ）前記センス鎖配列は、配列番号３０のヌクレオチド配列からの少なくとも１９または２０連続ヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖配列は、配列番号５のヌクレオチド配列からの少なくとも１９または２０連続ヌクレオチドを含む、
請求項１に記載の調節性ポリヌクレオチド。
前記センス鎖配列は、配列番号２５のヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖配列は、配列番号７のヌクレオチド配列を含む、
請求項１または２に記載の調節性ポリヌクレオチド。
（ｉ）前記センス鎖配列は、配列番号２２のヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖配列は、配列番号５のヌクレオチド配列を含み；または
（ｉｉ）前記センス鎖配列は、配列番号３０のヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖配列は、配列番号５のヌクレオチド配列を含む、
請求項１または２に記載の調節性ポリヌクレオチド。
前記センス鎖配列は、配列番号８０〜１００から選択されるいずれか１つのヌクレオチド配列によりコードされ、前記アンチセンス鎖配列は、配列番号１０１〜１２１から選択されるいずれか１つのヌクレオチド配列によりコードされる、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の調節性ポリヌクレオチド。
（ｉ）前記センス鎖配列は、配列番号８３のヌクレオチド配列によりコードされ、前記アンチセンス鎖配列は、配列番号１０４のヌクレオチド配列によりコードされ；
（ｉｉ）前記センス鎖配列は、配列番号８６のヌクレオチド配列によりコードされ、前記アンチセンス鎖配列は、配列番号１０７のヌクレオチド配列によりコードされ；または
（ｉｉｉ）前記センス鎖配列は、配列番号９９のヌクレオチド配列によりコードされ、前記アンチセンス鎖配列は、配列番号１０７のヌクレオチド配列によりコードされる、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の調節性ポリヌクレオチド。
前記相補性の領域は、１９〜２１ヌクレオチド長である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の調節性ポリヌクレオチド。
前記センス鎖配列および前記アンチセンス鎖配列は、独立して２１ヌクレオチド長である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の調節性ポリヌクレオチド。
前記センス鎖配列および前記アンチセンス鎖配列の少なくとも１つは、少なくとも１または２ヌクレオチドの３’オーバハングを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の調節性ポリヌクレオチド。
（ａ）第１の５’フランキング領域；
（ｂ）ループ領域；および／または
（ｃ）３’フランキング領域、をさらに含む、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の調節性ポリヌクレオチド。
（ｉ）前記５’フランキング領域は、配列番号４７〜４９から選択されるいずれか１つのヌクレオチド配列を含み；
（ｉｉ）前記ループ領域は、配列番号５０〜５３から選択されるいずれか１つのヌクレオチド配列を含み；かつ
（ｉｉｉ）前記３’フランキング領域は、配列番号５４〜５８から選択されるいずれか１つのヌクレオチド配列を含む、
請求項１０に記載の調節性ポリヌクレオチド。
（ｉ）前記５’フランキング領域は、配列番号４７のヌクレオチド配列を含み；
（ｉｉ）前記ループ領域は、配列番号５０のヌクレオチド配列を含み；かつ
（ｉｉｉ）前記３’フランキング領域は、配列番号５４のヌクレオチド配列を含む、
請求項１０または１１に記載の調節性ポリヌクレオチド。
前記調節性ポリヌクレオチドをコードする前記ヌクレオチド配列は、配列番号６２，６５，５９〜６１，６３，６４，および６６〜７９のいずれか１つのヌクレオチド配列を含む、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の調節性ポリヌクレオチド。
配列番号６２のヌクレオチド配列によりコードされるヌクレオチド配列を含む、調節性ポリヌクレオチド。
配列番号６５のヌクレオチド配列によりコードされるヌクレオチド配列を含む、調節性ポリヌクレオチド。
前記調節性ポリヌクレオチドが、ｐｒｉ−ｍｉｃｒｏＲＮＡである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の調節性ポリヌクレオチド。
２つの末端逆位配列（ＩＴＲ）の間に配置された核酸配列を含むアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ウイルスゲノムであって、
前記核酸配列が、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の調節性ポリヌクレオチドをコードする、ＡＡＶウイルスゲノム。
（ｉ）プロモータ；
（ｉｉ）エンハンサー；
（ｉｉｉ）イントロン；
（ｉｖ）フィラー配列；および／または
（ｖ）ポリＡシグナル配列
をさらに含む、請求項１７に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
前記プロモータはＨ１プロモータを含む、請求項１７または１８に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
請求項１７〜１９のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノムと、ＡＡＶカプシドタンパク質とを含む、組換えアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）。
前記ＡＡＶカプシドタンパク質が、ＡＡＶ９カプシドタンパク質、ＡＡＶ５カプシドタンパク質、ＡＡＶｒｈ１０カプシドタンパク質、またはそのバリアントである、請求項２０に記載の組換えＡＡＶ。
請求項２０に記載の組換えＡＡＶまたは請求項１〜１６のいずれか一項に記載の調節性ポリヌクレオチドと、薬学的に薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を治療および／または改善するための医薬の製造における、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の調節性ポリヌクレオチドを含む組成物、請求項２０もしくは２１に記載の組換えＡＡＶ、または請求項２２に記載の医薬組成物の使用。
前記組成物が、対象の脊髄に投与される、請求項２３に記載の使用。
ＡＬＳの治療に使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の調節性ポリヌクレオチドを含む組成物、請求項２０もしくは２１に記載の組換えＡＡＶ、または請求項２２に記載の医薬組成物。
細胞におけるＳＯＤ１遺伝子の発現を阻害するための医薬の製造における、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の調節性ポリヌクレオチドを含む組成物、請求項２０に記載の組換えＡＡＶ、または請求項２２に記載の医薬組成物の使用。
前記細胞が、
（ｉ）哺乳類細胞；
（ｉｉ）ＣＮＳ細胞；
（ｉｉｉ）ニューロン；
（ｉｖ）運動ニューロンまたは中型有棘ニューロン；
（ｖ）アストロサイト；および／または
（ｖｉ）対象におけるもの、
である、請求項２６に記載の使用。
前記対象が、ＡＬＳを有している、請求項２７に記載の使用。
前記ＡＬＳが、孤発性ＡＬＳまたは家族性ＡＬＳである、請求項２８に記載の使用。
（ｉ）ＳＯＤ１の発現が約２０％〜約１００％、または約５０％〜約９５％阻害または抑制される；および／または
（ｉｉ）ＳＯＤ１遺伝子が少なくとも１つの突然変異を含む、あるいはＳＯＤ１遺伝子が突然変異を含まない、請求項２６〜２９のいずれか一項に記載の使用。
細胞におけるＳＯＤ１発現の阻害に使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の調節性ポリヌクレオチドを含む組成物、請求項２０もしくは２１に記載の組換えＡＡＶ、または請求項２２に記載の医薬組成物。
前記細胞が、
（ｉ）哺乳類細胞；
（ｉｉ）ＣＮＳ細胞；
（ｉｉｉ）ニューロン；
（ｉｖ）運動ニューロンまたは中型有棘ニューロン；
（ｖ）アストロサイト；および／または
（ｖｉ）ＡＬＳを有する対象におけるもの、
である、請求項３１に記載の使用のための組成物。
前記ＡＬＳが、孤発性ＡＬＳまたは家族性ＡＬＳである、請求項３２に記載の使用のための組成物。
組換えＡＡＶの製造方法であって、
請求項１７〜１９のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノムを含むポリヌクレオチド、ＡＡＶｒｅｐ遺伝子をコードする少なくとも１つのポリヌクレオチド、およびＡＡＶｃａｐ遺伝子をコードする少なくとも１つのポリヌクレオチドで、細胞をトランスフェクトする工程；および
前記細胞から組換えＡＡＶを回収する工程
を含む方法。
前記細胞が、昆虫細胞、哺乳類細胞、または細菌細胞である、請求項３４に記載の方法。