JP2021500049A - 神経変性疾患の遺伝子治療 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、35 U.S.C. 119(e)の下で、2018年10月8日に提出された米国仮出願第62/742,723号、表題「神経変性疾患の遺伝子治療」、および2017年10月23日に提出された第62/575,795号、表題「神経変性疾患の遺伝子治療」の利益を主張する;これら各出願の内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
筋萎縮性側索硬化症(ALS)および前頭側頭型認知症(FTD)は、ヒトのC9orf72遺伝子におけるヘキサヌクレオチドリピート領域の伸長に関連する神経変性疾患である。一般に、C9orf72リピート領域の伸長に関連する病理は、C9orf72タンパク質の発現低下および有毒なRNA病巣の蓄積による機能獲得に起因する。現在、ALS/FTDの処置の選択肢は限られている。
いくつかの態様において、阻害性核酸(例えば、第1の阻害性核酸、第2の阻害性核酸、第3の阻害性核酸など)は、TMEM106B(例えば、TMEM106B mRNA転写物)をコードする核酸配列に、例えば、配列番号7に示されるようなものに結合する。いくつかの態様において、TMEM106Bを標的とする阻害性核酸は、TMEM106Bをコードする核酸配列の非翻訳領域(例えば、5’UTR、3’UTRなど)に結合する。
いくつかの態様において、阻害性核酸(例えば、第1の阻害性核酸および/または第2の阻害性核酸)は、siRNA、shRNA、miRNA、およびdsRNAである。いくつかの態様において、miRNAは、miRNA足場配列、例えば、miR−155足場配列が隣接する阻害性核酸配列を含む、人工miRNA(amiRNA)である。
いくつかの態様において、単離された核酸は、1つ以上のプロモーターを含む。いくつかの態様において、プロモーターは、RNA pol IIIプロモーター(例えば、U6またはH1)、RNA pol IIプロモーター、ニワトリベータアクチン(CBA)プロモーター、CAGプロモーター、CD68プロモーター、またはJeTプロモーターである。
いくつかの態様において、発現構築物は、2つのアデノ随伴ウイルス(AAV)逆方向末端反復(ITR)配列に隣接している。いくつかの態様において、発現構築物に隣接するITR配列の1つは、機能的な末端分解部位を欠く。
いくつかの態様において、単離された核酸(例えば、rAAVベクター)は、TRY領域を含む。いくつかの態様において、TRY領域は、配列番号31に示される配列を含む。
いくつかの側面において、本開示は、本開示に記載の単離された核酸を含むベクターを提供する。いくつかの態様において、ベクターは、プラスミドまたはウイルスベクターである。いくつかの態様において、ウイルスベクターは、組換えアデノ随伴ウイルスベクター(rAAV)(例えば、AAV ITRが隣接した、1つ以上の阻害性核酸をコードする単離された核酸配列および/または1つ以上のタンパク質、例えば野生型C9orf72および/またはGBA1をコードする単離された核酸を含む、導入遺伝子)、またはバキュロウイルスベクターである。いくつかの態様において、rAAVベクターは一本鎖(例えば、一本鎖DNA)である。
いくつかの側面において、本開示は、本開示に記載の単離された核酸またはベクターを含む、宿主細胞を提供する。いくつかの態様において、宿主細胞は、真核細胞(例えば、哺乳動物細胞、昆虫細胞など)または原核細胞(例えば、細菌細胞)である。
いくつかの側面において、本開示は、カプシドタンパク質および本開示に記載の単離された核酸またはベクターを含む、組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)を提供する。いくつかの態様において、カプシドタンパク質は、血液脳関門を通過することができる。いくつかの態様において、カプシドタンパク質は、AAV9カプシドタンパク質、AAVrh.10カプシドタンパク質、またはAAV−PHP.Bカプシドタンパク質である。いくつかの態様において、rAAVは、中枢神経系(CNS)の神経細胞および/または非神経細胞を形質導入する。
本開示の側面は、神経変性疾患、例えばALS/FTD、パーキンソン病、アルツハイマー病、ライソゾーム病、およびレビー小体型認知症などを処置するための、組成物および方法に関する。本開示は部分的に、対象における、ALS/FTD関連遺伝子産物(例えば、C9orf72、ATXN2、TMEM106B、前述の遺伝子を標的とする阻害性核酸など)およびそれらの組み合わせをコードする発現構築物に基づく。遺伝子産物は、タンパク質、タンパク質の断片(例えば、一部)、ALS/FTD関連遺伝子を阻害する干渉核酸などであり得る。いくつかの態様において、遺伝子産物は、ALS/FTD関連遺伝子によりコードされる、タンパク質またはタンパク質断片である。いくつかの態様において、遺伝子産物は、ALS/FTD関連遺伝子を阻害する干渉核酸(例えば、shRNA、siRNA、miRNA、amiRNAなど)である。
単離された核酸は、DNAまたはRNAであり得る。いくつかの側面において、本開示は、1つ以上のALS/FTD関連遺伝子、例えばC9orf72(例えば、C9orf72のジペプチドリピート領域)、ATXN2、TMEM106B、RPS25などを標的とする1つ以上の阻害性核酸をコードする、単離された核酸(例えばrAAVベクター)を提供する。阻害性核酸は、遺伝子のセンス鎖(例えば、遺伝子から転写されたmRNA)、遺伝子のアンチセンス鎖(例えば、遺伝子から転写されたmRNA)、または遺伝子のセンス鎖およびアンチセンス鎖の両方(例えば、遺伝子から転写されたmRNA)を標的とし得る。
いくつかの態様において、単離された核酸は、C9orf72の発現または活性を阻害する第1の阻害性核酸、およびATXN2の発現または活性を阻害する第2の阻害性核酸をコードする、発現カセットを含む。
いくつかの態様において、単離された核酸は、C9orf72およびβ−グルコセレブロシダーゼ(GBA)タンパク質の発現または活性を阻害する阻害性核酸をコードする、発現カセットを含む。いくつかの態様において、GBAタンパク質は、GBA1タンパク質(例えば、GBA1遺伝子またはその一部によってコードされるタンパク質)である。
いくつかの態様において、ATXN2を標的とする阻害性核酸は、miRNA/miRNA*二重鎖を含む。いくつかの態様において、miRNA/miRNA*二重鎖のmiRNA鎖は、配列番号10〜23のいずれか1つに示される配列もしくはその一部を含むか、またはそれからなる。いくつかの態様において、miRNA/miRNA*二重鎖のmiRNA*鎖は、配列番号10〜23のいずれか1つに示される配列もしくはその一部を含むか、またはそれからなる。
いくつかの側面において、本開示は、本明細書に記載の核酸をコードする導入遺伝子を含む、組換えAAV(rAAV)に関する(例えば、本明細書に記載のrAAVベクター)。「rAAV」という用語は一般に、1つ以上のAAVカプシドタンパク質によってカプシド化されたrAAVベクターを含む、ウイルス粒子を指す。本開示に記載のrAAVは、AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9およびAAV10から選択される血清型を有するカプシドタンパク質を含み得る。いくつかの態様において、rAAVは、非ヒト宿主由来のカプシドタンパク質、例えば、AAVrh.10、AAVrh.39などのアカゲザルAAVカプシドタンパク質を含む。いくつかの態様において、本開示に記載のrAAVは、野生型カプシドタンパク質のバリアントであるカプシドタンパク質を含み、これは例えば、それが由来する野生型AAVカプシドタンパク質に対して、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または10より多く(例えば、15、20、25、50、100など)のアミノ酸置換(例えば、変異)を含む、カプシドタンパク質バリアントである。
いくつかの側面において、本開示は、本明細書に記載の単離された核酸またはrAAVおよび薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物を提供する。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容し得る」という用語は、化合物の生物活性または特性を無効にせず、また比較的非毒性である、担体または希釈剤などの材料を指し、例えば材料は、望ましくない生物学的影響を引き起こしたり、またはそれが含まれている組成物の任意の成分と有害な様式で相互作用したりすることなく、個体に投与し得る。
本開示は部分的に、神経変性疾患(例えば、ALS/FTDなど)を処置するために一緒に(例えば、相乗的に)作用する、対象における1つ以上のALS−FTD関連遺伝子産物(またはそれらの組み合わせ)の発現のための組成物に基づく。本明細書で使用される「処置する」または「処置すること」とは、(a)神経変性疾患(例えば、ALS/FTD、アルツハイマー病、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、ライソゾーム病など)の発症を予防または遅延させること;(b)神経変性疾患の重症度を軽減すること;(c)神経変性疾患に特徴的な症状の発症を軽減または防止すること;(d)および/または、神経変性疾患に特徴的な症状の悪化を防止すること、を指す。例えば、ALS/FTDの症状には、例えば、運動機能障害(例えば、麻痺、震え、硬直、動きの鈍さ、歩行困難)、認知機能障害(例えば、認知症、うつ病、不安症)、感情的および行動的機能障害が含まれる。
いくつかの態様において、組成物は、例えば末梢注射により、対象の末梢に投与される。末梢注射の例には、皮下注射、静脈内注射、動脈内注射、腹腔内注射、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる。いくつかの態様において、末梢注射は、動脈内注射、例えば対象の頸動脈への注射である。
AAVベクターは、トリプルプラスミドトランスフェクション用のHEK293細胞などの細胞を使用して生成される。ITR配列は、目的の各導入遺伝子のプロモーター/エンハンサー要素、3’ポリAシグナル、およびWPRE要素等の翻訳後シグナルを含む発現構築物に隣接している。複数の遺伝子産物、例えばC9orf72タンパク質またはGBA1タンパク質、および1つ以上の阻害性核酸(例えば、C9orf72および/またはTMEM106Bを標的とする阻害性核酸)などを、例えば単一の発現カセットまたは別々の発現カセットでの発現により、同時に発現させることができる。発現された遺伝子の上流で効率的にスプライシングされる短いイントロン配列の存在は、発現レベルを改善することができる。阻害性RNA(例えば、miRNA、shRNAなど)および他の調節RNAは、これらの配列内に含まれる可能性がある。本開示に記載の発現構築物の例を、図1〜17および20〜21、および以下の表1に示す。
C9orf72のリピート伸長を特徴とする細胞は、例えば、ALS/FTD患者からの線維芽細胞、単球、またはhES細胞、または患者由来の人工多能性幹細胞(iPSC)として得られる。これらの細胞は、RNA病巣およびRAN翻訳タンパク質を蓄積する。
かかる細胞モデルを使用して、細胞の病理を、RANタンパク質などのタンパク質凝集体の蓄積に関して抗RANタンパク質抗体を用いて定量化し、その後、蛍光顕微鏡を使用して画像化する。ウエスタンブロッティングおよび/またはELISAを使用して、RANタンパク質の異常な蓄積を定量化する。
治療のエンドポイント(ALS/FTD関連の病状の軽減など)は、AAVベクターの形質導入の発現の状況で測定し、活動と機能を確認および定量化する。内因性(例えば、病原性リピート伸長を含有する)C9orf72 mRNAレベルの減少は、例えば、定量的RT−PCT(qRT−PCR)を使用して定量化することができる。
この例は、本開示に記載のC9orf72 rAAVベクターのin vitro試験を説明する。C9orf72ノックダウンおよび過剰発現の影響を、哺乳類細胞で調べた。試験した構築物の例を表2に示す。
いくつかの態様において、1つ以上の遺伝子産物(例えば、第1、第2および/または第3の遺伝子産物)をコードする発現カセットは、配列番号1〜62のいずれか1つに示される配列を含むか、またはそれからなる(またはそれをコードする)。いくつかの態様において、遺伝子産物は、配列番号1〜62のいずれか1つの一部(例えば、断片)を含むか、またはそれからなる(またはそれによってコードされる)。いくつかの態様において、以下の配列中の「T」ヌクレオチドは、例えばRNA分子の文脈において、「U」ヌクレオチドによって置き換えられる。
当業者は、前述の配列の「一部」が、プラスミド骨格(例えば、複製配列の起点、選択マーカー配列など)を欠く発現カセット(例えば、ITRをコードする配列、干渉RNA、コード配列、調節配列など)の配列であり得ることを理解するであろう。
Claims (90)
- AAV逆方向末端反復(ITR)が隣接したC9orf72の発現または活性を阻害する阻害性核酸をコードする発現構築物を含む、単離された核酸であって、ここで、ITRの少なくとも1つが、野生型AAV2 ITR(配列番号32)と比較して修飾された「D」配列を含む、前記単離された核酸。
- 阻害性核酸が、C9orf72のジペプチドリピート領域の少なくとも6つの連続したヌクレオチドに相補的である、請求項1に記載の単離された核酸。
- 阻害性核酸が、配列番号24に示される核酸配列またはその一部を含む阻害性RNAである、請求項1または2に記載の単離された核酸。
- 阻害性核酸が、配列番号25に示される配列またはその一部を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の単離された核酸。
- 修飾された「D」領域が、発現構築物に対してITRの外側に位置する「D」配列である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の単離された核酸。
- 修飾された「D」配列を含むITRが、3’ITRである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の単離された核酸。
- AAV逆方向末端反復(ITR)が隣接したTMEM106Bの発現または活性を阻害する阻害性核酸をコードする発現構築物を含む、単離された核酸であって、ここで、ITRの少なくとも1つが、野生型AAV2 ITR(配列番号32)と比較して修飾された「D」配列を含む、前記単離された核酸。
- 阻害性核酸が、配列番号7に示される配列の少なくとも6つの連続したヌクレオチドに相補的である、請求項7に記載の単離された核酸。
- 阻害性核酸が、配列番号33または34に示される核酸配列を含む阻害性RNAである、請求項7または8に記載の単離された核酸。
- 阻害性核酸が、配列番号35または36に示される配列を含む、請求項7〜9のいずれか一項に記載の単離された核酸。
- 修飾された「D」領域が、発現構築物に対してITRの外側に位置する「D」配列である、請求項7〜10のいずれか一項に記載の単離された核酸。
- 修飾された「D」配列を含むITRが、3’ITRである、請求項7〜11のいずれか一項に記載の単離された核酸。
- AAV逆方向末端反復(ITR)が隣接したATXN2の発現または活性を阻害する阻害性核酸をコードする発現構築物を含む、単離された核酸であって、ここで、ITRの少なくとも1つが、野生型AAV2 ITR(配列番号32)と比較して修飾された「D」配列を含む、前記単離された核酸。
- 阻害性核酸が、配列番号9に示される配列の少なくとも6つの連続したヌクレオチドに相補的である、請求項13に記載の単離された核酸。
- 阻害性核酸が、配列番号10〜23のいずれか1つに示される核酸配列を含む阻害性RNAである、請求項13または14に記載の単離された核酸。
- 修飾された「D」領域が、発現構築物に対してITRの外側に位置する「D」配列である、請求項13〜15のいずれか一項に記載の単離された核酸。
- 修飾された「D」配列を含むITRが、3’ITRである、請求項13〜16のいずれか一項に記載の単離された核酸。
- 以下をコードする発現カセットを含む、単離された核酸:
(i)C9orf72の発現または活性を阻害する、第1の阻害性核酸、および
(ii)TMEM106BまたはATXN2の発現または活性を阻害する、第2の阻害性核酸。 - 第1の阻害性核酸がC9orf72 mRNA転写物のジペプチドリピート領域に結合し、任意にここで、ジペプチドリピート領域が、1つ以上のGGGGCCリピートまたは1つ以上のCCCCGGリピートを含む、請求項1に記載の単離された核酸。
- 第1の阻害性核酸および第2の阻害性核酸が、それぞれ独立して、siRNA、shRNA、miRNA、およびdsRNAから選択される、請求項18または請求項19に記載の単離された核酸。
- 第1の阻害性核酸および/または第2の阻害性核酸が、発現構築物の非翻訳領域に位置し、任意にここで、非翻訳領域が、イントロン、5’非翻訳領域(5’UTR)、または3’非翻訳領域(3’UTR)である、請求項18〜20のいずれか一項に記載の単離された核酸。
- 野生型C9orf72タンパク質コード配列またはβ−グルコセレブロシダーゼ(GBA)タンパク質コード配列をさらに含み、任意にここで、GBAタンパク質がGBA1タンパク質である、請求項18〜21のいずれか一項に記載の単離された核酸。
- 1つ以上のプロモーターをさらに含み、任意にここで、1つ以上のプロモーターのそれぞれが独立して、RNA pol IIIプロモーター(例えば、U6、H1など)、ニワトリベータアクチン(CBA)プロモーター、CAGプロモーター、CD68プロモーター、またはJeTプロモーターである、請求項18〜20のいずれか一項に記載の単離された核酸。
- 発現構築物が、2つのアデノ随伴ウイルス(AAV)逆方向末端反復(ITR)配列に隣接し、任意にここで、ITR配列の1つが機能的末端分解部位を欠く、請求項18〜23のいずれか一項に記載の単離された核酸。
- 配列番号1〜28または33〜36のいずれか1つに示される配列またはその一部を有する、請求項18〜24のいずれか一項に記載の単離された核酸。
- 請求項1〜25のいずれか一項に記載の単離された核酸を含む、ベクター。
- ベクターがプラスミドである、請求項26に記載のベクター。
- ベクターがウイルスベクターであり、任意にここで、ウイルスベクターが組換えアデノ随伴ウイルスベクター(rAAV)またはバキュロウイルスベクターである、請求項26に記載のベクター。
- 請求項1〜25のいずれか一項に記載の単離された核酸、または請求項26〜28のいずれか一項に記載のベクター、および任意に薬学的に許容し得る担体を含む、組成物。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の単離された核酸、または請求項9〜11のいずれか一項に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- 以下を含む、組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV):
(i)カプシドタンパク質;および
(ii)請求項1〜25のいずれか一項に記載の単離された核酸、または請求項26に記載のベクター。 - カプシドタンパク質が血液脳関門を通過することができ、任意にここで、カプシドタンパク質が、AAV9カプシドタンパク質、AAVrh.10カプシドタンパク質、またはAAV−PHP.Bバリアントである、請求項31に記載のrAAV。
- rAAVが、中枢神経系(CNS)の神経細胞および/または非神経細胞を形質導入する、請求項31または32に記載のrAAV。
- 神経変性疾患を有するかまたは有することが疑われる対象を処置する方法であって、対象に、請求項1〜25のいずれか一項に記載の単離された核酸、請求項26〜28のいずれか一項に記載のベクター、請求項29に記載の組成物、または請求項31〜33のいずれか一項に記載のrAAVを投与することを含む、前記方法。
- 神経変性疾患が、筋萎縮性側索硬化症(ALS)および/または前頭側頭型認知症(FTD)、アルツハイマー病、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、またはライソゾーム病である、請求項34に記載の方法。
- 神経変性疾患が、ALSおよび/またはFTDである、請求項34または35に記載の方法。
- 投与が、対象のCNSへの直接注射を含み、任意にここで、直接注射が、脳内注射、実質内注射、髄腔内注射、大槽内注射またはそれらの任意の組み合わせである、請求項34〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 直接注射が対象の脳脊髄液(CSF)への直接注射であり、任意にここで、直接注射が、槽内注射、脳室内注射、および/または腰椎内注射である、請求項37に記載の方法。
- 対象が、約30〜約5000のGGGGCCジペプチドリピートおよび/または約30〜5000のCCCCGGリピートを有することを特徴とする、請求項34〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 以下をコードする発現カセットを含む、単離された核酸:
(i)C9orf72の発現または活性を阻害する阻害性核酸、および
(ii)β−グルコセレブロシダーゼ(GBA)タンパク質、任意にここで、GBAタンパク質はGBA1タンパク質である。 - 阻害性核酸が、C9orf72 mRNA転写物のジペプチドリピート領域に結合し、任意にここで、ジペプチドリピート領域が、1つ以上のGGGGCCリピートまたは1つ以上のCCCCGGリピートを含む、請求項40に記載の単離された核酸。
- 阻害性核酸が、siRNA、shRNA、miRNA、またはdsRNAである、請求項40または41に記載の単離された核酸。
- 阻害性核酸が発現構築物の非翻訳領域に位置し、任意にここで、非翻訳領域が、イントロン、5’非翻訳領域(5’UTR)、または3’非翻訳領域(3’UTR)である、請求項40〜42のいずれか一項に記載の単離された核酸。
- 1つ以上のプロモーターをさらに含み、任意にここで、1つ以上のプロモーターのそれぞれが独立して、RNA pol IIIプロモーター(例えば、U6、H1など)、ニワトリベータアクチン(CBA)プロモーター、CAGプロモーター、CD68プロモーター、またはJeTプロモーターである、請求項40〜43のいずれか一項に記載の単離された核酸。
- 発現構築物が、2つのアデノ随伴ウイルス(AAV)逆方向末端反復(ITR)配列に隣接し、任意にここで、ITR配列の1つが機能的末端分解部位を欠く、請求項40〜44のいずれか一項に記載の単離された核酸。
- 配列番号2に示される配列またはその一部を有する、請求項40〜45のいずれか一項に記載の単離された核酸。
- 請求項40〜46のいずれか一項に記載の単離された核酸を含む、ベクター。
- ベクターがプラスミドである、請求項47に記載のベクター。
- ベクターがウイルスベクターであり、任意にここで、ウイルスベクターが、組換えアデノ随伴ウイルスベクター(rAAV)またはバキュロウイルスベクターである、請求項47に記載のベクター。
- 請求項40〜46のいずれか一項に記載の単離された核酸、または請求項47〜49のいずれか一項に記載のベクター、および任意に薬学的に許容し得る担体を含む、組成物。
- 請求項40〜46のいずれか一項に記載の単離された核酸、または請求項47〜49のいずれか一項に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- 以下を含む、組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV):
(i)カプシドタンパク質;および
(ii)請求項40〜46のいずれか一項に記載の単離された核酸、または請求項47に記載のベクター。 - カプシドタンパク質が血液脳関門を通過することができ、任意にここで、カプシドタンパク質が、AAV9カプシドタンパク質、AAVrh.10カプシドタンパク質、またはAAV−PHP.Bカプシドタンパク質である、請求項52に記載のrAAV。
- rAAVが、中枢神経系(CNS)の神経細胞および/または非神経細胞を形質導入する、請求項52または53に記載のrAAV。
- 神経変性疾患を有するかまたは有することが疑われる対象を処置する方法であって、対象に、請求項40〜46のいずれか一項に記載の単離された核酸、請求項47〜49のいずれか一項に記載のベクター、請求項50に記載の組成物、または請求項52〜54のいずれか一項に記載のrAAVを投与することを含む、前記方法。
- 神経変性疾患が、筋萎縮性側索硬化症(ALS)および/または前頭側頭型認知症(FTD)、アルツハイマー病、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、またはライソゾーム病である、請求項55に記載の方法。
- 神経変性疾患が、ALSおよび/またはFTDである、請求項55または56に記載の方法。
- 投与が、対象のCNSへの直接注射を含み、任意にここで、直接注射が、脳内注射、実質内注射、髄腔内注射またはそれらの任意の組み合わせである、請求項55〜57のいずれか一項に記載の方法。
- 直接注射が、対象の脳脊髄液(CSF)への直接注射であり、任意にここで、直接注射が、槽内注射、脳室内注射、および/または腰椎内注射である、請求項58に記載の方法。
- 対象が、約30〜約5000のGGGGCCジペプチドリピートおよび/または約30〜5000のCCCCGGリピートを有することを特徴とする、請求項55〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 以下をコードする発現カセットを含む、単離された核酸:
(i)C9orf72の発現または活性を阻害する阻害性核酸、および
(ii)野生型C9orf72タンパク質。 - 阻害性核酸が、C9orf72 mRNA転写物のジペプチドリピート領域に結合し、任意にここで、ジペプチドリピート領域が、1つ以上のGGGGCCリピートまたは1つ以上のCCCCGGリピートを含む、請求項61に記載の単離された核酸。
- 阻害性核酸が、siRNA、shRNA、miRNA、またはdsRNAである、請求項61または62に記載の単離された核酸。
- 阻害性核酸が発現構築物の非翻訳領域に位置し、任意にここで、非翻訳領域が、イントロン、5’非翻訳領域(5’UTR)、または3’非翻訳領域(3’UTR)である、請求項61〜63のいずれか一項に記載の単離された核酸。
- 1つ以上のプロモーターをさらに含み、任意にここで、1つ以上のプロモーターのそれぞれが独立して、RNA pol IIIプロモーター(例えば、U6、H1など)、ニワトリベータアクチン(CBA)プロモーター、CAGプロモーター、CD68プロモーター、またはJeTプロモーターである、請求項61〜64のいずれか一項に記載の単離された核酸。
- 発現構築物が、2つのアデノ随伴ウイルス(AAV)逆方向末端反復(ITR)配列に隣接し、任意にここで、ITR配列の1つが機能的末端分解部位を欠く、請求項61〜65のいずれか一項に記載の単離された核酸。
- C9orf72タンパク質が、配列番号3に示される配列またはその一部によってコードされる、請求項61〜66のいずれか一項に記載の単離された核酸。
- 野生型C9orf72タンパク質が、配列番号4に示される配列を含むかまたはそれからなる、請求項67に記載の単離された核酸。
- 配列番号5に示される配列またはその一部を有する、請求項67または68に記載の単離された核酸。
- 請求項61〜69のいずれか一項に記載の単離された核酸を含む、ベクター。
- ベクターがプラスミドである、請求項70に記載のベクター。
- ベクターがウイルスベクターであり、任意にここで、ウイルスベクターが組換えアデノ随伴ウイルスベクター(rAAV)である、請求項70に記載のベクター。
- 請求項61〜69のいずれか一項に記載の単離された核酸、または請求項70〜72のいずれか一項に記載のベクター、および任意に薬学的に許容し得る担体を含む、組成物。
- 請求項61〜69のいずれか一項に記載の単離された核酸、または請求項70〜72のいずれか一項に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- 以下を含む、組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV):
(i)カプシドタンパク質;および
(ii)請求項61〜69のいずれか一項に記載の単離された核酸、または請求項70に記載のベクター。 - カプシドタンパク質が血液脳関門を通過することができ、任意にここで、カプシドタンパク質が、AAV9カプシドタンパク質、AAVrh.10カプシドタンパク質、またはAAV−PHP.Bカプシドタンパク質である、請求項75に記載のrAAV。
- rAAVが、中枢神経系(CNS)の神経細胞および/または非神経細胞を形質導入する、請求項75または76に記載のrAAV。
- 神経変性疾患を有するかまたは有することが疑われる対象を処置する方法であって、対象に、請求項61〜69のいずれか一項に記載の単離された核酸、請求項70〜72のいずれか一項に記載のベクター、請求項73に記載の組成物、または請求項75〜77のいずれか一項に記載のrAAVを投与することを含む、前記方法。
- 神経変性疾患が、筋萎縮性側索硬化症(ALS)および/または前頭側頭型認知症(FTD)、アルツハイマー病、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、またはライソゾーム病である、請求項78に記載の方法。
- 神経変性疾患が、ALSおよび/またはFTDである、請求項78または79に記載の方法。
- 投与が、対象のCNSへの直接注射を含み、任意にここで、直接注射が、脳内注射、実質内注射、髄腔内注射、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項78〜80のいずれか一項に記載の方法。
- 直接注射が、対象の脳脊髄液(CSF)への直接注射であり、任意にここで、直接注射が、槽内注射、脳室内注射、および/または腰椎内注射である、請求項81に記載の方法。
- 対象が、約30〜約5000のGGGGCCジペプチドリピートおよび/または約30〜5000のCCCCGGリピートを有することを特徴とする、請求項78〜82のいずれか一項に記載の方法。
- AAV逆方向末端反復(ITR)が隣接したC9Orf72の発現または活性を阻害する阻害性核酸をコードする発現構築物を含む、単離された核酸であって、阻害性核酸が、配列番号24、25、および37〜49のいずれか1つに示される配列を含む、前記単離された核酸。
- AAV逆方向末端反復(ITR)が隣接したATXN2の発現または活性を阻害する阻害性核酸をコードする発現構築物を含む、単離された核酸であって、阻害性核酸が、配列番号10〜23のいずれか1つに示される配列を含む、前記単離された核酸。
- AAV逆方向末端反復(ITR)が隣接したTMEM106Bの発現または活性を阻害する阻害性核酸をコードする発現構築物を含む、単離された核酸であって、阻害性核酸が、配列番号33〜36のいずれか1つに示される配列を含む、前記単離された核酸。
- 配列番号51〜58のいずれか1つに示される配列を含む、組換えAAV(rAAV)ベクター。
- C9orf72タンパク質をコードする発現構築物を含む単離された核酸であって、発現構築物が、配列番号50に示される配列を含む、前記単離された核酸。
- 発現構築物に、アデノ随伴ウイルス(AAV)逆方向末端反復(ITR)が隣接している、請求項87に記載の単離された核酸。
- 少なくとも1つのITRが、野生型AAV2 ITR(配列番号32)と比較して修飾された「D」配列を含む、請求項88に記載の単離された核酸。
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