JP2021500049A5

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Publication number: JP2021500049A5
Application number: JP2020523011A
Authority: JP
Filing date: 2018-10-23
Publication date: 2021-11-25
Anticipated expiration: 2038-10-23

Claims

（ａ）
（ｉ）Ｃ９ｏｒｆ７２の発現または活性を阻害する阻害性核酸、および
（ｉｉ）野生型Ｃ９ｏｒｆ７２タンパク質；
（ｂ）
（ｉ）Ｃ９ｏｒｆ７２の発現または活性を阻害する、第１の阻害性核酸、および
（ｉｉ）ＴＭＥＭ１０６ＢまたはＡＴＸＮ２の発現または活性を阻害する、第２の阻害性核酸；または
（ｃ）
（ｉ）Ｃ９ｏｒｆ７２の発現または活性を阻害する阻害性核酸、および
（ｉｉ）β−グルコセレブロシダーゼ（ＧＢＡ）タンパク質、任意にここで、ＧＢＡタンパク質がＧＢＡ１タンパク質である；
をコードする発現カセットを含む、単離された核酸。
第１の阻害性核酸、または阻害性核酸が、Ｃ９ｏｒｆ７２ｍＲＮＡ転写物のジペプチドリピート領域に結合し、任意にここで、ジペプチドリピート領域が、１つ以上のＧＧＧＧＣＣリピートまたは１つ以上のＣＣＣＣＧＧリピートを含む、請求項１に記載の単離された核酸。
（ａ）第１の阻害性核酸および第２の阻害性核酸がそれぞれ独立して、または阻害性核酸が、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、およびｄｓＲＮＡから選択される；
（ｂ）第１の阻害性核酸および／または第２の阻害性核酸、または阻害性核酸が、発現構築物の非翻訳領域に位置し、任意にここで、非翻訳領域が、イントロン、５’非翻訳領域（５’ＵＴＲ）、または３’非翻訳領域（３’ＵＴＲ）である；
（ｃ）野生型Ｃ９ｏｒｆ７２タンパク質コード配列またはβ−グルコセレブロシダーゼ（ＧＢＡ）タンパク質コード配列をさらに含み、任意にここで、ＧＢＡタンパク質がＧＢＡ１タンパク質である；
（ｄ）１つ以上のプロモーターをさらに含み、任意にここで、１つ以上のプロモーターのそれぞれが独立して、ＲＮＡｐｏｌＩＩＩプロモーター（例えば、Ｕ６、Ｈ１など）、ニワトリベータアクチン（ＣＢＡ）プロモーター、ＣＡＧプロモーター、ＣＤ６８プロモーター、またはＪｅＴプロモーターである；
（ｅ）発現構築物が、２つのアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）逆方向末端反復（ＩＴＲ）配列に隣接し、任意にここで、ＩＴＲ配列の１つが機能的末端分解部位を欠く；または
（ｆ）配列番号１〜２８または３３〜３６のいずれか１つに示される配列またはその一部を有する；
請求項１または２に記載の単離された核酸。
（ａ）ＡＡＶ逆方向末端反復（ＩＴＲ）が隣接したＣ９Ｏｒｆ７２、ここでＩＴＲの少なくとも１つが、野生型ＡＡＶ２ＩＴＲ（配列番号３２）と比較して修飾された「Ｄ」配列を含む；
（ｂ）ＡＡＶ逆方向末端反復（ＩＴＲ）が隣接したＴＭＥＭ１０６Ｂ、ここでＩＴＲの少なくとも１つが、野生型ＡＡＶ２ＩＴＲ（配列番号３２）と比較して修飾された「Ｄ」配列を含む；または
（ｃ）ＡＡＶ逆方向末端反復（ＩＴＲ）が隣接したＡＴＸＮ２、ここでＩＴＲの少なくとも１つが、野生型ＡＡＶ２ＩＴＲ（配列番号３２）と比較して修飾された「Ｄ」配列を含む；
の発現または活性を阻害する阻害性核酸をコードする発現構築物を含む、単離された核酸。
阻害性核酸が、
（ａ）Ｃ９ｏｒｆ７２のジペプチドリピート領域の少なくとも６つの連続したヌクレオチドに相補的である；
（ｂ）配列番号２４に示される核酸配列またはその一部を含む阻害性ＲＮＡである；または
（ｃ）配列番号２５に示される配列またはその一部を含む；
請求項４（ａ）に記載の単離された核酸。
阻害性核酸が、
（ａ）配列番号７に示される配列の少なくとも６つの連続したヌクレオチドに相補的である；
（ｂ）配列番号３３または３４に示される核酸配列を含む阻害性ＲＮＡである；または
（ｃ）配列番号３５または３６に示される配列を含む；
請求項４（ｂ）に記載の単離された核酸。
阻害性核酸が、
（ａ）配列番号９に示される配列の少なくとも６つの連続したヌクレオチドに相補的である；または
（ｂ）配列番号１０〜２３のいずれか１つに示される核酸配列を含む阻害性ＲＮＡである；
請求項４（ｃ）に記載の単離された核酸。
（ａ）修飾された「Ｄ」領域が、発現構築物に対してＩＴＲの外側に位置する「Ｄ」配列である；または
（ｂ）修飾された「Ｄ」配列を含むＩＴＲが、３’ＩＴＲである；
請求項４〜７のいずれか１項に記載の単離された核酸。
請求項１〜８のいずれか一項に記載の単離された核酸を含むベクターであって、好ましくは、ベクターが
（ａ）プラスミドである；または
（ｂ）ウイルスベクターであり、任意にここで、ウイルスベクターが組換えアデノ随伴ウイルスベクター（ｒＡＡＶ）またはバキュロウイルスベクターである；
前記ベクター。
請求項１〜８のいずれか一項に記載の単離された核酸、または請求項９に記載のベクター、および任意に薬学的に許容し得る担体を含む、組成物。
請求項１〜８のいずれか一項に記載の単離された核酸、または請求項９に記載のベクターを含む、宿主細胞。
（ｉ）カプシドタンパク質；および
（ｉｉ）請求項１〜８のいずれか一項に記載の単離された核酸、または請求項９に記載のベクター；
を含む、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）であって、好ましくは、
（ａ）カプシドタンパク質が血液脳関門を通過することができ、任意にここで、カプシドタンパク質が、ＡＡＶ９カプシドタンパク質、ＡＡＶｒｈ．１０カプシドタンパク質、またはＡＡＶ−ＰＨＰ．Ｂバリアントである；
（ｂ）ｒＡＡＶが、中枢神経系（ＣＮＳ）の神経細胞および／または非神経細胞を形質導入する、
前記ｒＡＡＶ。
神経変性疾患を有するかまたは有することが疑われる対象の処置における使用のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の単離された核酸、請求項９に記載のベクター、請求項１０に記載の組成物、または請求項１２に記載のｒＡＡＶであって、好ましくは、
（ａ）神経変性疾患が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および／または前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、アルツハイマー病、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、またはライソゾーム病である；
（ｂ）神経変性疾患が、ＡＬＳおよび／またはＦＴＤである；
（ｃ）投与が、対象のＣＮＳへの直接注射を含み、任意にここで、直接注射が、脳内注射、実質内注射、髄腔内注射、大槽内注射またはそれらの任意の組み合わせである、好ましくは、直接注射が対象の脳脊髄液（ＣＳＦ）への直接注射であり、任意にここで、直接注射が、槽内注射、脳室内注射、および／または腰椎内注射である；または
（ｄ）対象が、約３０〜約５０００のＧＧＧＧＣＣジペプチドリピートおよび／または約３０〜５０００のＣＣＣＣＧＧリピートを有することを特徴とする；
前記核酸、前記ベクター、前記組成物、または前記ｒＡＡＶ。
以下の発現または活性を阻害する阻害性核酸をコードする発現構築物を含む単離された核酸：
（ａ）ＡＡＶ逆方向末端反復（ＩＴＲ）が隣接したＣ９Ｏｒｆ７２、ここで阻害性核酸が、配列番号２４、２５、および３７〜４９のいずれか１つに示される配列を含む；
（ｂ）ＡＡＶ逆方向末端反復（ＩＴＲ）が隣接したＡＴＸＮ２、ここで阻害性核酸が、配列番号１０〜２３のいずれか１つに示される配列を含む；または
（ｃ）ＡＡＶ逆方向末端反復（ＩＴＲ）が隣接したＴＭＥＭ１０６Ｂ、ここで阻害性核酸が、配列番号３３〜３６のいずれか１つに示される配列を含む。
配列番号５１〜５８のいずれか１つに示される配列を含む、組換えＡＡＶ（ｒＡＡＶ）ベクター。
Ｃ９ｏｒｆ７２タンパク質をコードする発現構築物を含む単離された核酸であって、発現構築物が、配列番号５０に示される配列を含み、好ましくは、発現構築物が、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）逆方向末端反復（ＩＴＲ）が隣接している、好ましくは、少なくとも１つのＩＴＲが、野生型ＡＡＶ２ＩＴＲ（配列番号３２）と比較して修飾された「Ｄ」配列を含む、前記単離された核酸。