JP2018522529A5

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Publication number: JP2018522529A5
Application number: JP2017518931A
Authority: JP
Filing date: 2016-06-23
Publication date: 2019-07-25
Anticipated expiration: 2036-06-23

Claims

ヒト第ＩＸ因子タンパクをコードする配列を含む核酸であって、
前記核酸の前記コードする配列は、天然のものではなく、その少なくとも９０％が配列番号：１０と一致し、配列番号：１０によってコードされるヒト第ＩＸ因子タンパクと同一のヒト第ＩＸ因子タンパクをコードし、イントロンによって分断されてもよい、核酸。
前記核酸の前記配列はその少なくとも９１％が配列番号：１０と一致する、請求項１に記載の核酸。
前記核酸の前記配列はその少なくとも９２％が配列番号：１０と一致する、請求項２に記載の核酸。
前記核酸の前記配列はその少なくとも９３％が配列番号：１０と一致する、請求項３に記載の核酸。
前記核酸の前記配列はその少なくとも９４％が配列番号：１０と一致する、請求項４に記載の核酸。
前記核酸の前記配列はその少なくとも９５％が配列番号：１０と一致する、請求項５に記載の核酸。
前記核酸の前記配列はその少なくとも９６％が配列番号：１０と一致する、請求項６に記載の核酸。
前記核酸の前記配列はその少なくとも９７％が配列番号：１０と一致する、請求項７に記載の核酸。
前記核酸の前記配列はその少なくとも９８％が配列番号：１０と一致する、請求項８に記載の核酸。
前記核酸の前記配列はその少なくとも９９％が配列番号：１０と一致する、請求項９に記載の核酸。
少なくとも１つのＡＡＶＩＴＲと、請求項１から１０のいずれか１項に記載の核酸とを含む組み換えＡＡＶベクターゲノム。
前記核酸と作用可能に連結した発現制御因子をさらに含む、請求項１１に記載の組み換えＡＡＶベクターゲノム。
前記発現制御因子がプロモーターと、任意にエンハンサーとを含む、請求項１２に記載の組み換えＡＡＶベクターゲノム。
前記発現制御因子が組織特異的である、請求項１３に記載の組み換えＡＡＶベクターゲノム。
前記発現制御因子が肝臓特異的である、請求項１４に記載の組み換えＡＡＶベクターゲノム。
ポリヌクレオチドスタッファーをさらに含む、請求項１１から１５のいずれか１項に記載の組み換えＡＡＶベクターゲノム。
転写ターミネーターをさらに含む、請求項１１から１６のいずれか１項に記載の組み換えＡＡＶベクターゲノム。
第１のＡＡＶ２ＩＴＲと、前記核酸と作用可能に連結した肝臓特異的なエンハンサー及びプロモーター、転写ターミネーター、及び任意に第２のＡＡＶ２ＩＴＲを含む、請求項１１から１７のいずれか１項に記載の組み換えＡＡＶベクターゲノム。
前記第１のＡＡＶ２ＩＴＲが前記ゲノムの５’末端又は３’末端に位置し、前記第２のＡＡＶ２ＩＴＲが存在する場合には当該第２のＡＡＶ２ＩＴＲが前記ゲノムの反対側の末端に位置する、請求項１８に記載の組み換えＡＡＶベクターゲノム。
イントロン又はポリヌクレオチドスタッファーをさらに含む、請求項１１から１９のいずれか１項に記載の組み換えＡＡＶベクターゲノム。
一本鎖ＤＮＡゲノムである、請求項１１から２０のいずれか１項に記載の組み換えＡＡＶベクターゲノム。
前記プロモーターがヒト・アルファ１抗トリプシンプロモーターであり、前記エンハンサーがアポリポタンパクＥ（ＡｐｏＥ）ＨＣＲ−１又はＨＣＲ−２エンハンサーである、請求項１３から２１のいずれか１項に記載の組み換えＡＡＶベクターゲノム。
前記エンハンサーが配列番号：１４の核酸配列を含む、請求項１３から２２のいずれか１項に記載の組み換えＡＡＶベクターゲノム。
前記プロモーターが配列番号：１５の核酸配列を含む、請求項１３から２３のいずれか１項に記載の組み換えＡＡＶベクターゲノム。
前記第１のＡＡＶ２ＩＴＲ配列が配列番号：１３又は配列番号：２０の核酸配列を含む、請求項１８から２４のいずれか１項に記載の組み換えＡＡＶベクターゲノム。
前記イントロンが配列番号：１７の核酸配列を含み、前記ポリヌクレオチドスタッファーが配列番号：２１の核酸配列を含む、請求項２０から２５のいずれか１項に記載の組み換えＡＡＶベクターゲノム。
ヒト第ＩＸ因子タンパクをコードする前記核酸の前記配列及びイントロンが配列番号：２５の核酸配列を含む、請求項１１から２６のいずれか１項に記載の組み換えＡＡＶベクターゲノム。
ＡＡＶキャプシドによってキャプシド化された、請求項１１から２７のいずれか１項に記載の組み換えＡＡＶベクターゲノムを含む組み換えＡＡＶベクター。
前記キャプシドは、ＡＡＶ１，ＡＡＶ２，ＡＡＶ３，ＡＡＶ４，ＡＡＶ５，ＡＡＶ６，ＡＡＶ７，ＡＡＶ８，ＡＡＶ９，ＡＡＶ１０，ＡＡＶ１１，Ｒｈ１０，Ｒｈ７４，及びＡＡＶ−２ｉ８からなる群から選択されるＡＡＶ血清型である、請求項２８に記載の組み換えＡＡＶベクター。
前記キャプシドは、配列番号：４、配列番号：５、配列番号：６、配列番号：７、配列番号：８、又は配列番号：９のアミノ酸配列を有するＶＰ１タンパクを含む、請求項２８に記載の組み換えＡＡＶベクター。
血友病Ｂを治療するための組み換えＡＡＶベクターであって、
前記組み換えＡＡＶベクターは、キャプシド及びゲノムを含み、
前記キャプシドは配列番号：４のアミノ酸配列を有するＶＰ１タンパクを含み、
前記ゲノムは一本鎖であり、５’から３’の順序で、
（ａ）第１のＡＡＶ２ＩＴＲ
（ｂ）ＡｐｏＥＨＣＲ−１エンハンサー
（ｃ）ＡＡＴプロモーター
（ｄ）ヒト第ＩＸ因子Ｐａｄｕａをコードする請求項１７に記載の核酸
（ｅ）ポリアデニル化配列
（ｆ）第２のＡＡＶ２ＩＴＲ
の因子を含む、組み換えＡＡＶベクター。
（ａ）前記第１のＡＡＶ２ＩＴＲの核酸配列は、配列番号：１２のヌクレオチド１〜１４１からなり、
（ｂ）前記ＡｐｏＥＨＣＲ−１エンハンサーの核酸配列は、配列番号：１２のヌクレオチド１５２〜４７２からなり、
（ｃ）前記ＡＴＴプロモーターの核酸配列は、配列番号：１２のヌクレオチド４８２〜８７８からなり、
（ｄ）ヒト第ＩＸ因子Ｐａｄｕａ変異体をコードする前記核酸の核酸配列は、配列番号：１２のヌクレオチド９０８〜３７３１からなり、
（ｅ）前記のポリアデニル化配列の核酸配列は、配列番号：１２のヌクレオチド３８２０〜４０４７からなり、
（ｆ）前記第２のＡＡＶ２ＩＴＲの核酸配列は、配列番号：１２のヌクレオチド４０９７〜４２０４からなる、
請求項３１に記載の組み換えＡＡＶベクター。
前記ゲノムが、配列番号：１２のヌクレオチド１〜４２０４に対応する核酸配列を含む、請求項３２に記載の組み換えＡＡＶベクター。
請求項２８から３３のいずれか１項に記載された組み換えＡＡＶベクターを含む医薬組成物。
血友病Ｂを有する患者を治療するための、請求項２８から３３のいずれか１項に記載された組み換えＡＡＶベクター又は請求項３４に記載された組成物の使用。
前記患者が重度の血友病Ｂを有し、前記使用が血友病Ｂの症状を重度から中程度又は軽度に緩和するのに有効である、請求項３５に記載の組み換えＡＡＶベクター又は組成物の使用。
請求項１から１０のいずれか１項に記載のヒト第ＩＸ因子タンパクをコードする核酸配列又は請求項１１から２７のいずれか１項に記載の組み換えＡＡＶベクターゲノムを含むパッケージング細胞。
ＡＡＶＲｅｐタンパク、ＡＡＶキャプシドタンパク、及び、アデノウイルス・ヘルパー・タンパクをさらに含む、請求項３７に記載のパッケージング細胞。
配列番号：１２の１〜４２０４の核酸配列を含む組み換えＡＡＶベクターを生産する方法であって、
配列番号：１２の１〜４２０４に由来する核酸配列を組み換えＡＡＶ粒子中にパッケージングすることを可能にする条件下で請求項３８に記載のパッケージング細胞をインキュベートし、それによって組み換えＡＡＶベクターを生産する工程を含む、方法。
前記したように生産された組み換えＡＡＶベクターを、精製又は分離する工程をさらに含む、請求項３９に記載の方法。
配列番号：１２の１〜４２０４に由来する配列を含む核酸をＡＡＶ粒子中にパッケージングすることを可能にする条件下で請求項３８に記載のパッケージング細胞をインキュベートし、それによって組み換えＡＡＶベクターを生産する工程によって生産された組み換えＡＡＶベクター。
前記組み換えＡＡＶベクターが分離又は精製された、請求項４１に記載の方法によって生産された組み換えＡＡＶベクター。
配列番号：１０、１２、又は２６の核酸配列を含むプラスミド。
配列番号：１０の核酸配列がイントロンによって分断される、請求項４３に記載のプラスミド。
れる、請求項４３に記載のプラスミド。