JP2021003120A5 - - Google Patents
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- 第VIII因子(FVIII)をコードする核酸変異体であって、
前記核酸変異体は、野性型FVIIIにおけるTTA、TTG、CTT、CTC又はCTAと対比してCTGに変化した1つ以上のロイシンコドン、及び、少なくとも45.2%のGC含有量を有し、配列番号1の配列と94%以上の配列同一性を有し、
前記核酸変異体によってコードされるFVIIIは、野性型FVIII発現と比較して発現が多い、核酸変異体。 - 第VIII因子(FVIII)をコードする核酸変異体であって、
前記核酸変異体は、野性型FVIIIにおけるTTA、TTG、CTT、CTC又はCTAと対比してCTGに変化した1つ以上のロイシンコドン、及び、少なくとも45.2%のGC含有量を有し、配列番号1の配列と94%以上同一であり、
前記核酸変異体によってコードされるFVIIIがBドメイン欠損を含み、Bドメイン欠損発現を含む野性型FVIIIと比較して発現が多い、核酸変異体。 - 前記核酸変異体は、前記野性型FVIIIのゲノム組込みと比較して、アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクター中により効率的にゲノム組込される、請求項1又は2に記載の核酸変異体。
- 前記核酸変異体によってコードされるFVIIIが、野性型FVIIIと比較して又はBドメイン欠損を含む野性型FVIIIと比較してより大きな生物活性を示す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の核酸変異体。
- 前記生物活性は、凝固分析、又は、FVIIIアッセイ若しくはFVIII欠失モデルにおける出血減少によって決定される、請求項4に記載の核酸変異体。
- 前記核酸変異体のコドンの少なくとも85%は、CTGロイシンコドンである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の核酸変異体。
- 前記核酸変異体は、野性型FVIIIにおけるTTA、TTG、CTT、CTC又はCTAロイシンコドンから変化したすべてのCTGロイシンコドンを有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の核酸変異体。
- 前記核酸変異体は、野性型FVIIIにおいてAAAリジンコドンと対照として1つ以上のAAGリジンコドンを有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の核酸変異体。
- 前記核酸変異体は、50−59%、50−56%、50−53%又は45.2−59.2%のGC含有量を有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の核酸変異体。
- 前記核酸変異体は、野生型ヒトFVIII核酸又はBドメイン欠損を含む野生型ヒトFVIII核酸に対して少なくとも75%同一である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の核酸変異体。
- 前記核酸変異体がヒトFVIIIであり、及び/又は、前記野性型FVIII又はBドメイン欠損を含む野性型FVIIIがヒトFVIIIである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の核酸変異体。
- 前記核酸変異体は配列番号1−7及び9のいずれかで構成される、請求項1に記載の核酸変異体。
- PACE/フーリン切断部位をコードするコドンの1個、2個、3個又は4個すべてが欠損している、請求項1〜12のいずれか1項に記載の核酸変異体。
- 位置1645−1648からHHQR又はRHQRと示されているPACE/フーリン切断部位をコードするコドンの1個、2個、3個又は4個すべてが欠損している、請求項1〜12のいずれか1項に記載の核酸変異体。
- 請求項1〜14のいずれかの核酸変異体を含む発現ベクター。
- アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクター、レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、プラスミド及びレンチウイルスベクターからなる群から選択される、請求項15に記載の発現ベクター。
- 前記AAVベクターが、AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、Rh10、Rh74又はAAV−2i8AAV血清型を含む、請求項16に記載の発現ベクター。
- イントロン、発現制御因子、1つ以上のアデノ随伴ウイルス(AAV)逆方向末端リピート(ITR)、及び/又は、フィラーポリヌクレオチド配列をさらに含む、請求項15に記載の発現ベクター。
- 前記イントロンが前記変異体FVIIIの内部若しくは前記変異体FVIIIに隣接しているか、又は、前記発現制御因子が前記変異体FVIIIに作用可能に連結しているか、又は、前記AAV ITRが前記変異体FVIIIの5’末端若しくは3’末端に隣接しているか、又は、前記フィラーポリヌクレオチド配列が前記変異体FVIIIの5’末端又は3’末端に隣接している、請求項18に記載の発現ベクター。
- 前記発現制御因子は、構成的制御因子、若しくは、調節可能制御因子、又は、組織特異的発現制御因子、若しくは、プロモーターを含む、請求項18に記載の発現ベクター。
- 前記発現制御因子は、肝臓中の発現を与える因子を含む、請求項18に記載の発現ベクター。
- 前記発現制御因子はTTRプロモーターか変異体TTRプロモーターを含む、請求項18に記載の発現ベクター。
- 前記変異体TTRプロモーターは配列番号8で構成される、請求項22に記載の発現ベクター。
- 前記ITRは、AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、Rh10、Rh74、若しくは、AAV−2i8AAV血清型又はこれらの組み合わせのいずれかの1つ以上のITRを含む、請求項18に記載の発現ベクター。
- 請求項1〜14のいずれかに記載の核酸変異体又は請求項15〜24のいずれかの発現ベクターを含む宿主細胞。
- 請求項1〜14のいずれかの核酸変異体又は請求項15〜24のいずれかの発現ベクターを含むAAVベクター。
- 前記AAVベクターが、AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、Rh10、Rh74、又は、AAV−2i8のVP1、VP2及びVP3配列の少なくとも1つに対して75%以上の配列同一性を有するVP1、VP2及びVP3キャプシド配列の少なくとも一つを含む、請求項26に記載のAAVベクター。
- 前記AAVベクターが、AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、Rh10、Rh74及びAAV−2i8 AAV血清型のいずれかから選択されるVP1、VP2及びVP3キャプシド配列の少なくとも1つを含む、請求項26に記載のAAVベクター。
- 生物学的適合性を有する担体又は賦形剤中に、請求項1〜14のいずれかに記載の核酸変異体、請求項15〜24のいずれかに記載の発現ベクター、又は、請求項26〜28のいずれかのウイルス若しくはAAVベクターを含み、空のカプシドAAVを任意に含む、医薬組成物。
- 哺乳動物又は哺乳動物細胞へ核酸配列を送達又は移動するための薬剤の製造における発現ベクター、ウイルス、又はAAVベクターの使用であって、
前記薬剤は、請求項1〜14のいずれかに記載の核酸変異体、請求15〜24のいずれかに記載の発現ベクター、又は、請求項26〜28のいずれかのウイルス若しくはAAVベクターを含む、発現ベクター、ウイルス、又はAAVベクターの使用。 - 第VIII因子を必要とする哺乳動物への送達のための薬剤の製造における発現ベクター、ウイルス、又はAAVベクターの使用であって、前記薬剤は、請求項1〜16のいずれかに記載の核酸変異体、請求項15〜24のいずれかに記載の発現ベクター又は請求項26〜28のいずれかのウイルス若しくはAAVベクターを含む、発現ベクター、ウイルス、又はAAVベクターの使用。
- 前記第VIII因子は、前記哺乳動物の細胞、組織又は器官において発現される請求項30又は31に記載の発現ベクター、ウイルス、又はAAVベクターの使用。
- 前記哺乳動物の細胞が分泌細胞を含む、請求項30又は31に記載の発現ベクター、ウイルス、又はAAVベクターの使用。
- 前記哺乳動物の細胞が内分泌細胞又は内皮細胞を含む、請求項30又は31に記載の発現ベクター、ウイルス、又はAAVベクターの使用。
- 前記哺乳動物の細胞が肝細胞、シヌソイドの内皮細胞、巨核球、血小板細胞又は造血幹細胞を含む、請求項30又は31に記載の発現ベクター、ウイルス、又はAAVベクターの使用。
- 前記哺乳動物の組織又は器官が肝臓を含む、請求項32に記載の発現ベクター、ウイルス、又はAAVベクターの使用。
- 前記哺乳動物は、不十分な量の第VIII因子タンパクを生産するか、又は、不完全若しくは異常な第VIII因子タンパクを生産する、請求項30又は31に記載の発現ベクター、ウイルス、又はAAVベクターの使用。
- 前記哺乳動物には血友病Aを有する、請求項30又は31に記載の発現ベクター、ウイルス、又はAAVベクターの使用。
- 静脈内に、動脈内に、筋肉内に、皮下に、腔内に、又は、挿管若しくはカテーテルによって送達するための前記薬剤の製造における、請求項1〜14のいずれかに記載の核酸変異体、請求項15〜24のいずれかに記載の発現ベクター、請求項26〜28のいずれかに記載のウイルス若しくはAAVベクターの使用、又は請求項30〜38のいずれかに記載の発現ベクター、ウイルス、若しくはAAVベクターの使用。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項30又は31に記載の発現ベクター、ウイルス、又はAAVベクターの使用。
- 配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、及び配列番号11のいずれか1つに従う、第VIII因子(FVIII)をコードする核酸変異体。
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