JP2018531609A5

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Publication number: JP2018531609A5
Application number: JP2018521395A
Authority: JP
Filing date: 2016-11-01
Publication date: 2019-12-12
Anticipated expiration: 2036-11-01

Claims

配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むフラタキシン（ＦＸＮ）をコードする改変された核酸であって、これ以外には同一の細胞中で配列番号２の野生型ＦＸＮの核酸配列の発現レベルと比較してより高いレベルで発現され、改変された核酸が配列番号３〜９に記載の配列からなる群から選択される核酸配列を含む、改変された核酸。
（ａ）少なくとも０．７６、少なくとも０．８６、少なくとも０．９５、または少なくとも０．９８のＣＡＩ、
（ｂ）少なくとも５５％、少なくとも５７％、少なくとも６１％、または少なくとも６９％であるＧＣ含有量、
（ｃ）１２４以下であるＣｐＧジヌクレオチドの数、
からなる群から選択される少なくとも１つの特徴を含む、請求項１に記載の改変された核酸。
ＦＸＮをコードする改変された核酸であって、これ以外には同一の細胞中で配列番号２の野生型ＦＸＮの核酸配列の発現レベルと比較してより高いレベルで発現され、改変された核酸が配列番号７に記載の核酸配列を含む、改変された核酸。
核酸配列が少なくとも５５％のＧＣ含有量であり、ＣｐＧジヌクレオチドの数が１１７以下であり、ＣＡＩが少なくとも０．８６である、請求項３に記載の改変された核酸。
配列番号４、５または７の核酸配列を含む、請求項１に記載の改変された核酸。
請求項１〜５のいずれか一項に記載の改変された核酸を含むベクター。
ベクターが、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターである、請求項６に記載のベクター。
改変された核酸が、自己相補的である、請求項７に記載のベクター。
ｒＡＡＶベクターが、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶｒｈ１０、ＡＡＶｒｈ７４、ＲＨＭ４−１、ＲＨＭ１５−１、ＲＨＭ１５−２、ＲＨＭ１５−３／ＲＨＭ１５−５、ＲＨＭ１５−４、ＲＨＭ１５−６、ＡＡＶＨｕ．２６、ＡＡＶ１．１、ＡＡＶ２．５、ＡＡＶ６．１、ＡＡＶ６．３．１、ＡＡＶ９．４５、ＡＡＶ２ｉ８、ＡＡＶ２Ｇ９、ＡＡＶ２ｉ８Ｇ９、ＡＡＶ２−ＴＴ、ＡＡＶ２−ＴＴ−Ｓ３１２Ｎ、ＡＡＶ３Ｂ−Ｓ３１２ＮおよびＡＡＶ−ＬＫ０３のキャプシドからなる群から選択されるキャプシドをさらに含む、請求項８に記載のベクター。
キャプシドが、ＡＡＶ２ｉ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ−ＬＫ０３およびＡＡＶ２−ＴＴ−Ｓ３１２Ｎのキャプシドからなる群から選択される、請求項９に記載のベクター。
改変された核酸が、少なくとも１つの組換えアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）の末端反復配列、エンハンサー、プロモーター、コラーゲン安定化配列（ＣＳＳ）、終止コドン、およびポリ−アデニル化（ポリＡ）シグナル配列からなる群から選択される少なくとも１つのエレメントをさらに含む、請求項９または１０に記載のベクター。
ベクターが、２つのＡＡＶの末端反復配列、サイトメガロウイルスエンハンサー／ニワトリベータアクチン（ＣＢｈ）プロモーターをコードする配列、およびウシ成長ホルモンのポリ−アデニル化シグナル配列（ｂＧＨポリＡ）を含む、請求項１１に記載のベクター。
５’から３’に、
（ａ）ＡＡＶ２の末端反復、
（ｂ）配列番号２６の核酸配列を含むＣＢｈプロモーター、
（ｃ）配列番号３〜９に記載の配列からなる群から選択される核酸配列を含むＦＸＮをコードする請求項３に記載の改変された核酸、
（ｄ）配列番号２７の配列を含むｂＧＨポリＡシグナル配列、および
（ｅ）ＡＡＶ２の末端反復
を含む核酸を含む、請求項１１に記載のベクター。
キャプシドが、ＡＡＶ２ｉ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ−ＬＫ０３およびＡＡＶ２−ＴＴ−Ｓ３１２Ｎのキャプシドからなる群から選択される、請求項１３に記載のベクター。
ＶＰ１が配列番号２９のアミノ酸配列を含むＡＡＶ２−ＴＴ−Ｓ３１２Ｎのキャプシドをさらに含み、５’から３’に、
（ａ）ＡＡＶ２の末端反復、
（ｂ）配列番号２６の核酸配列を含むＣＢｈプロモーター、
（ｃ）配列番号４、５または７の配列を含む、ＦＸＮをコードする改変された核酸、
（ｄ）配列番号２７の配列を含むｂＧＨポリＡシグナル配列、および
（ｅ）ＡＡＶ２の末端反復
を含む、請求項１４に記載のベクター。
ＶＰ１が配列番号３３のアミノ酸配列を含むＡＡＶ２−ＴＴ−Ｓ３１２Ｎのキャプシドをさらに含み、５’から３’に、
（ａ）ＡＡＶ２の末端反復、
（ｂ）配列番号２６の核酸配列を含むＣＢｈプロモーター、
（ｃ）配列番号４、５または７の配列を含む、ＦＸＮをコードする改変された核酸、
（ｄ）配列番号２７の配列を含むｂＧＨポリＡシグナル配列、および
（ｅ）ＡＡＶ２の末端反復
を含む、請求項１４に記載のベクター。
ベクターがＡＡＶ９のキャプシドを含み、５’から３’に、
（ａ）ＡＡＶ２の末端反復、
（ｂ）配列番号２６の核酸配列を含むＣＢｈプロモーター、
（ｃ）配列番号４、５または７の配列を含む、ＦＸＮをコードする改変された核酸、
（ｄ）配列番号２７の配列を含むｂＧＨポリＡシグナル配列、および
（ｅ）ＡＡＶ２の末端反復
を含む、請求項１４に記載のベクター。
ベクターがＡＡＶ−ＬＫ０３のキャプシドを含み、５’から３’に、
（ａ）ＡＡＶ２の末端反復、
（ｂ）配列番号２６の核酸配列を含むＣＢｈプロモーター、
（ｃ）配列番号４、５または７の配列を含む、ＦＸＮをコードする改変された核酸、
（ｄ）配列番号２７の配列を含むｂＧＨポリＡシグナル配列、および
（ｅ）ＡＡＶ２の末端反復
を含む、請求項１４に記載のベクター。
ＦＸＮをコードする配列の直後に配列番号２５の核酸配列を含むＣＳＳを含む、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載のベクター。
ＡＡＶ９のキャプシドを含み、５’から３’に、
（ａ）ＡＡＶ２の末端反復、
（ｂ）配列番号２６の核酸配列を含むＣＢｈプロモーター、
（ｃ）配列番号７の配列を含む、ＦＸＮをコードする改変された核酸、
（ｄ）配列番号２５の核酸配列を含むＣＳＳ、
（ｅ）配列番号２７の配列を含むｂＧＨポリＡシグナル配列、および
（ｆ）ＡＡＶ２の末端反復
を含み、ベクターがｒＡＡＶベクターである、ベクター。
フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）の治療を、それを必要とする患者において行うために使用する請求項１３〜２０のいずれか一項に記載のベクター。
フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）の治療を、それを必要とする患者において行うためのｒＡＡＶベクターであって、ＦＸＮをコードする請求項３に記載の改変された核酸を含む、ｒＡＡＶベクター。
請求項６〜２０のいずれか一項に記載のベクターまたは請求項２２に記載のｒＡＡＶベクターを含む医薬組成物。
請求項６〜２０のいずれか一項に記載のベクターまたは請求項２２に記載のｒＡＡＶベクターを含む、ＦＲＤＡ治療剤。
前記ｒＡＡＶベクターが、全身に、心臓への直接的な投与により、または頭蓋内への投与により投与される、請求項２４に記載の治療剤。
ｒＡＡＶベクターが頭蓋内に投与される、請求項２５に記載の治療剤。
ｒＡＡＶベクターが心臓内に直接投与される、請求項２５に記載の治療剤。
全身投与が静脈内投与である、請求項２５に記載の治療剤。
請求項６〜２０のいずれか一項に記載のベクターまたは請求項２２に記載のｒＡＡＶベクターを含む、ＦＸＮのレベルの減少により媒介される疾患、障害または状態の治療剤。
ＦＸＮをコードする請求項１〜５のいずれか一項に記載の改変された核酸を含む宿主細胞であって、請求項６〜２０のいずれか一項に記載のベクターまたは請求項２２に記載のｒＡＡＶベクターを含む、宿主細胞。
ＶＥＲＯ、ＷＩ３８、ＭＲＣ５、Ａ５４９、ＨＥＫ２９３細胞、Ｂ−５０またはＢ−５０以外のＨｅＬａ細胞、ＨｅｐＧ２、Ｓａｏｓ−２、ＨｕＨ７およびＨＴ１０８０からなる群から選択される、請求項３０に記載の宿主細胞。
懸濁培養物中で増殖するように適合させたＨＥＫ２９３細胞である、請求項３１に記載の宿主細胞。
ＡＴＣＣ番号ＰＴＡ１３２７４を有するＨＥＫ２９３細胞である、請求項３１に記載の宿主細胞。
複製（Ｒｅｐ）タンパク質、キャプシド（Ｃａｐ）タンパク質、アデノウイルス初期領域１ａ（Ｅ１ａ）タンパク質、Ｅ１ｂタンパク質、Ｅ２ａタンパク質、Ｅ４タンパク質からなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質、およびウイルス関連（ＶＡ）ＲＮＡをコードする少なくとも１つの核酸を含む、請求項３３に記載の宿主細胞。
細胞中のＦＸＮのレベルの増加に使用するための、ＦＸＮをコードする請求項１〜５のいずれか一項に記載の改変された核酸。
細胞中のＦＸＮのレベルの増加に使用するための、ＦＸＮをコードする請求項３に記載の改変された核酸。
対象におけるＦＲＤＡの治療に使用するための、請求項２２に記載のｒＡＡＶベクター。
対象におけるＦＲＤＡの治療薬を製造するための、請求項６〜２０のいずれか一項に記載のベクターまたは請求項２２に記載のｒＡＡＶベクターの使用。
対象におけるＦＲＤＡの治療薬を製造するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載のＦＸＮをコードする改変された核酸の使用。