CN114174324A - 用于溶酶体病症的基因疗法 - Google Patents

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劳拉·赫克曼
黄黎清
林宣尼
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Abstract

本公开涉及用于治疗与异常溶酶体功能相关的疾病诸如额颞叶痴呆(FTD)的组合物和方法。本公开还提供了包含编码颗粒蛋白前体或其部分的转基因的表达构建体。本公开提供了通过向有需要的受试者施用此类表达构建体来治疗FTD的方法。

Description

用于溶酶体病症的基因疗法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年3月12日提交的美国临时专利申请号62/988,665、于2020年1月13日提交的美国临时专利申请号62/960,471、于2019年12月27日提交的美国临时专利申请号62/954,089、于2019年11月12日提交的美国临时专利申请号62/934,450和于2019年4月10日提交的美国临时专利申请号62/831,846的优先权。这些申请中的每一个的公开内容以引用方式整体并入本文。
以电子方式提交的文本文件的描述
随本文以电子方式提交的文本文件的内容以引用方式整体并入本文：序列表的计算机可读格式副本(文件名：PRVL_010_05WO_SeqList.txt，记录日期：2020年4月10日，文件大小约612,902字节)。
技术领域
本公开涉及基因疗法及其使用方法领域。
背景技术
戈谢病(Gaucher disease)是一种罕见的先天性糖鞘脂代谢异常，其原因在于溶酶体酸性β-葡糖脑苷脂酶(Gcase，“GBA”)的缺乏。患者具有非CNS症状和发现，包括肝脾肿大、导致全血细胞减少症的骨髓机能不全、肺病和纤维化，以及骨质缺损。此外，大量患者具有神经病学表现，包括有缺陷的眼扫视运动和凝视、癫痫发作、认知缺陷、发育迟滞和运动障碍(包括帕金森病(Parkinson’s disease))。存在解决外周疾病以及在造血骨髓和内脏中的主要临床表现的几种治疗方法，包括如下所述的酶替代疗法、与有缺陷的Gcase结合并改善稳定性的伴侣样小分子药物，以及阻断导致症状和发现的在戈谢病中累积的底物产生的底物减少疗法。然而，戈谢病的其他方面(特别是影响骨骼和脑的那些方面)似乎难以治疗。
颗粒蛋白前体(Progranulin，PGRN)是一种另外的与溶酶体功能相关的蛋白质。PGRN由GRN基因编码。在人体内的GRN单倍体不足导致发生FTD-GRN(具有GRN突变的额颞叶痴呆)的风险为大约90％，FTD-GRN是一种以执行功能受损、行为改变和语言困难为特征、伴有额叶和颞叶萎缩的神经退行性疾病。对于患有FTD的患者还没有改善疾病的疗法可用。
发明内容
本文提供了用于治疗患有或疑似患有具有GRN突变的额颞叶痴呆的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用重组腺相关病毒(rAAV)，所述rAAV包含：(i)包含含有表达构建体的核酸的rAAV载体，所述表达构建体包含与编码PGRN蛋白的转基因插入物可操作地连接的启动子，其中所述转基因插入物包含SEQ ID NO：68的核苷酸序列；和(ii)AAV9衣壳蛋白。在一些实施方案中，所述rAAV以从约1×1013个载体基因组(vg)至约7×1014vg范围内的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，所述rAAV通过注射到小脑延髓池中来施用。
在一些实施方案中，与编码PGRN蛋白的转基因插入物可操作地连接的启动子是鸡β肌动蛋白(CBA)启动子。在一些实施方案中，所述rAAV载体还包含巨细胞病毒(CMV)增强子。在一些实施方案中，所述rAAV载体还包含土拨鼠肝炎病毒转录后调控元件(WPRE)。在一些实施方案中，所述rAAV载体还包含牛生长激素聚A信号尾。在一些实施方案中，所述核酸包含位于表达构建体侧翼的两个腺相关病毒反向末端重复(ITR)序列。在一些实施方案中，每个ITR序列是野生型AAV2ITR序列。在一些实施方案中，所述rAAV载体还包含在5’ITR与表达构建体之间的TRY区，其中所述TRY区包含SEQ ID NO：28。
本文提供了用于治疗患有或疑似患有具有GRN突变的额颞叶痴呆的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用rAAV，所述rAAV包含：(i)包含以5′至3′的顺序含有以下各项的核酸的rAAV载体：
(a)AAV2 ITR；(b)CMV增强子；(c)CBA启动子；(d)编码PGRN蛋白的转基因插入物，其中所述转基因插入物包含SEQ ID NO：68的核苷酸序列；(e)WPRE；(f)牛生长激素聚A信号尾；和(g)AAV2 ITR；以及
(ii)AAV9衣壳蛋白。在一些实施方案中，所述rAAV以从约1×1013vg至约7×1014vg范围内的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，所述rAAV通过注射到小脑延髓池中来施用。
在一些实施方案中，所述rAAV以包含约20mM pH 8.0的Tris、约1mM MgCl2、约200mM NaCl和约0.001％w/v泊洛沙姆188的制剂施用。
本文提供了药物组合物，所述药物组合物包含(i)rAAV，所述rAAV包含：(a)包含含有表达构建体的核酸的rAAV载体，所述表达构建体包含与编码PGRN蛋白的转基因插入物可操作地连接的启动子，其中所述转基因插入物包含SEQ ID NO：68的核苷酸序列；和(b)AAV9衣壳蛋白；以及(ii)约20mM pH 8.0的Tris，(iii)约1mM MgCl2，(iv)约200mM NaCl，和(v)约0.001％w/v泊洛沙姆188。
本文提供了rAAV，所述rAAV包含：(a)包含含有表达构建体的核酸的rAAV载体，所述表达构建体包含与编码PGRN蛋白的转基因插入物可操作地连接的启动子，其中所述转基因插入物包含SEQ ID NO：68的核苷酸序列；和(b)AAV9衣壳蛋白，所述rAAV用于治疗受试者的具有GRN突变的额颞叶痴呆的方法中。
本文提供了定量脑脊液(CSF)样品中的PGRN蛋白水平的方法，所述方法包括：(1)在含有二硫苏糖醇(DTT)和样品缓冲液的主混合物中稀释所述CSF样品；(2)将稀释后的CSF样品、抗颗粒蛋白前体抗体、检测抗颗粒蛋白前体抗体的二抗、鲁米诺和过氧化物加载到毛细管卡盒的孔中；(3)将所述毛细管卡盒加载到自动化Western印迹免疫测定仪器中；(4)利用所述自动化Western印迹免疫测定仪器计算信号强度、峰面积和信噪比；以及(5)将在所述CSF样品中的颗粒蛋白前体的蛋白质水平定量为对于抗颗粒蛋白前体抗体的免疫反应性的峰面积。
附图说明
图1是描绘包含编码Gcase(例如，GBA1或其部分)的表达构建体的载体的一个实施方案的示意图。
图2是描绘包含编码Gcase(例如，GBA1或其部分)和LIMP2(SCARB2或其部分)的表达构建体的载体的一个实施方案的示意图。Gcase和LIMP2的编码序列由内部核糖体进入位点(IRES)分开。
图3是描绘包含编码Gcase(例如，GBA1或其部分)和LIMP2(SCARB2或其部分)的表达构建体的载体的一个实施方案的示意图。Gcase和LIMP2的编码序列的表达各自由单独的启动子驱动。
图4是描绘包含编码Gcase(例如，GBA1或其部分)、LIMP2(SCARB2或其部分)和α-Syn的干扰RNA的表达构建体的载体的一个实施方案的示意图。
图5是描绘包含编码Gcase(例如，GBA1或其部分)、鞘脂激活蛋白原(Prosaposin)(例如，PSAP或其部分)和α-Syn的干扰RNA的表达构建体的载体的一个实施方案的示意图。
图6是描绘包含编码Gcase(例如，GBA1或其部分)和鞘脂激活蛋白原(例如，PSAP或其部分)的表达构建体的载体的一个实施方案的示意图。Gcase和鞘脂激活蛋白原的编码序列由内部核糖体进入位点(IRES)分开。
图7是描绘包含编码Gcase(例如，GBA1或其部分)的表达构建体的载体的一个实施方案的示意图。在此实施方案中，所述载体包含CBA启动子元件(CBA)以组成型表达人GBA1的密码子优化的编码序列，所述CBA启动子元件由以下四个部分组成：CMV增强子(CMVe)、CBA启动子(CBAp)、外显子1和内含子(int)。3′区还含有WPRE调控元件，其后是bGH聚A尾。在启动子区的5′端包括三个转录调控激活位点：TATA、RBS和YY1。侧翼ITR允许间插序列的正确包装。评价了5′ITR序列(插入框)的两个变体；这些变体在野生型AAV2 ITR的20个核苷酸“D”区域内具有几个核苷酸差异。在一些实施方案中，rAAV载体含有在顶行显示的“D”结构域核苷酸序列。在一些实施方案中，rAAV载体包含突变体“D”结构域(例如，具有在底行显示的核苷酸变化的“S”结构域)。
图8是描绘图6中所述的载体的一个实施方案的示意图。
图9显示在帕金森病的CBE小鼠模型中递送包含编码Gcase(例如，GBA1或其部分)的转基因的rAAV的代表性数据。在P8开始每日IP递送PBS媒介物、25mg/kg CBE、37.5mg/kgCBE或50mg/kg CBE(从左到右)。每天检查两次存活(左上)，并且每天检查体重(右上)。所有组均以n＝8开始。通过在P23在空旷场地中行进的总距离(左下)和在P24落在疲劳转棒仪(Rotarod)上的等待时间(中下)来评估行为。在有(第3天)和没有(第1天)CBE停用的情况下在PBS和25mg/kg CBE治疗组中均分析在小鼠皮质中GCase底物的水平。将聚集GluSph和GalSph的水平(右下)显示为pmol/mg组织湿重。给出了平均值。误差条是SEM。*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001，通过线性回归确定的治疗组的标称p值。
图10是描绘CBE小鼠模型中最大rAAV剂量的研究设计的一个实施方案的示意图。简言之，在P3通过ICV注射递送rAAV，并且在P8开始每日CBE治疗。在P24-25在空旷场地和疲劳转棒仪测定中评估行为，并且在P36和P38测量底物水平。
图11显示了CBE小鼠模型中最大rAAV剂量的活体评估的代表性数据。在P3，通过ICV递送用赋形剂或8.8e9 vg rAAV-GBAl来治疗小鼠。在P8开始每日IP递送PBS或25mg/kgCBE。在研究结束时，在P36(第1天)最后一次CBE剂量之后一天将一半小鼠处死，而剩余的一半小鼠经历了在P38(第3天)处死之前的3天CBE停用。每天称重所有治疗组(赋形剂+PBS n＝8，rAAV-GBA1+PBS n＝7，赋形剂+CBE n＝8和变体+CBE n＝9)(左上)，并且分析在P36的体重(右上)。通过在P23在空旷场地中行进的总距离(左下)和在P24落在疲劳转棒仪上的等待时间(右下)来评估行为，将每只动物评价为3次试验的中值。由于致死率，对于行为测定的赋形剂+CBE组n＝7，而对于所有其他组n＝8。给出了动物中的平均值。误差条是SEM。*p＜0.05；***p＜0.001，在CBE治疗动物中通过线性回归确定的治疗组的标称p值。
图12显示了CBE小鼠模型中最大rAAV剂量的生化评估的代表性数据。使用所有治疗组(赋形剂+PBS n＝8、变体+PBS n＝7、赋形剂+CBE n＝7和变体+CBE n＝9)的皮质测量在CBE停用之前(第1天)或之后(第3天)在各组中的GCase活性(左上)、GluSph水平(右上)、GluCer水平(左下)和载体基因组(右下)。生物分布显示为载体基因组数/1μg基因组DNA。给出了平均值。误差条是SEM。(*)p＜0.1；**p＜0.01；***p＜0.001，在CBE治疗动物中通过线性回归确定的治疗组的标称p值，其中收集天数和性别作为协变量进行了校正。
图13显示了在使用赋形剂+PBS、赋形剂+CBE和变体+CBE治疗组之后CBE小鼠模型中行为和生化相关性的代表性数据。在治疗组之间，在Rotarod上的表现与GluCer积累呈负相关(A，线性回归p＝0.0012)，并且GluSph积累与GCase活性增加呈负相关(B，线性回归p＝0.0086)。
图14显示了CBE小鼠模型中变体的生物分布的代表性数据。对于所有治疗组(赋形剂+PBS n＝8、变体+PBS n＝7、赋形剂+CBE n＝7和变体+CBE n＝9)，在肝、脾、肾和生殖腺中评估载体基因组的存在。生物分布显示为载体基因组数/1μg基因组DNA。通过定量PCR使用载体参考标准曲线来定量载体基因组的存在；通过A260光密度测量评价基因组DNA浓度。给出了平均值。误差条是SEM。*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001，在CBE治疗动物中通过线性回归确定的治疗组的标称p值，其中收集天数和性别作为协变量进行了校正。
图15显示了CBE小鼠模型中rAAV剂量范围的活体评估的代表性数据。小鼠在P3通过ICV递送接受赋形剂或三种不同剂量的rAAV-GBA1之一：3.2e9 vg、1.0e10vg或3.2e10vg。在P8，开始25mg/kgCBE的每日IP治疗。接受赋形剂和CBE或赋形剂和PBS的小鼠用作对照。所有治疗组均以每组n＝10(5M/5F)开始。在其最后一次CBE剂量(P38-P40)后一天将所有小鼠处死。每天对所有治疗组称重，并在P36分析它们的重量。通过在P24时落在Rotarod上的等待时间和在P30时横穿楔形横梁的等待时间来评估运动表现。由于早期致死性，参与行为测定的小鼠数量为：赋形剂+PBS n＝10、赋形剂+CBE n＝9、以及3.2e9 vg rAAV-GBA1+CBE n＝6、1.0e10vg rAAV-GBA1+CBE n＝10、3.2e10 vg rAAV-GBA1+CBE n＝7。给出了平均值。误差条为SEM；*p＜0.05；**p＜0.01，在CBE治疗动物中通过线性回归确定的标称p值，其中性别作为协变量进行了校正。
图16显示了CBE小鼠模型中rAAV剂量范围的生化评估的代表性数据。将所有治疗组(赋形剂+PBS n＝10、赋形剂+CBE n＝9、以及3.2e9 vg rAAV-GBA1+CBE n＝6、1.0e10 vgrAAV-GBA1+CBE n＝10、3.2e10vg rAAV-GBA1+CBE n＝7)的皮质用于测量GCase活性、GluSph水平、GluCer水平和载体基因组。GCase活性显示为ngGCase/mg总蛋白。GluSph和GluCer水平显示为pmol/mg组织湿重。生物分布显示为载体基因组数/1μg基因组DNA。通过定量PCR使用载体参考标准曲线来定量载体基因组的存在；通过A260光密度测量评价基因组DNA浓度。还在肝脏(E)中测量了载体基因组的存在。给出了平均值。误差条是SEM。**D＜0.01；***p＜0.001，在CBE治疗动物中通过线性回归确定的标称p值，其中性别作为协变量进行了校正。
图17显示了遗传小鼠模型中最大剂量rAAV-GBA1的楔形横梁分析的代表性数据。在rAAV-GBA1施用后4周通过横梁行走来测定治疗组(WT+赋形剂(n＝5)、4L/PS-NA+赋形剂(n＝6)和4L/PS-NA+rAAV-GBA1(n＝5))的运动表现。将总滑动数和活动时间显示为在不同横梁上的5次试验的总和。将速度和每个速度下的滑动数显示为在不同横梁上5次试验的平均值。给出了平均值。误差条是SEM。
图18显示了编码颗粒蛋白前体(PGRN)蛋白的rAAV构建体的体外表达的代表性数据。左图显示了颗粒蛋白前体(PGRN)ELISA测定的标准曲线。下图显示了在用rAAV转导的HEK293T细胞的细胞裂解物中通过ELISA测定测量的PGRN表达的剂量-反应。MOI＝感染复数(每个细胞的载体基因组数)。
图19显示了编码GBA1与鞘脂激活蛋白原(PSAP)、SCARB2和/或一种或多种抑制性核酸组合的rAAV构建体的体外表达的代表性数据。数据表明，相对于模拟转染细胞，用每种构建体转染HEK293细胞导致所关注转基因的过表达。
图20是描绘包含位于ITR“外部”(例如，相对于转基因插入物或表达构建体在ITR的末端近侧)的“D”区的rAAV载体(顶部)和在载体“内部”(例如，在载体的转基因插入物近侧)具有ITR的野生型rAAV载体的示意图。
图21是描绘包含编码GBA2或其部分和α-Syn的干扰RNA的表达构建体的载体的一个实施方案的示意图。
图22是描绘包含编码Gcase(例如，GBA1或其部分)和半乳糖神经酰胺酶(例如，GALC或其部分)的表达构建体的载体的一个实施方案的示意图。Gcase和半乳糖神经酰胺酶的编码序列的表达由T2A自切割肽序列分开。
图23是描绘包含编码Gcase(例如，GBA1或其部分)和半乳糖神经酰胺酶(例如，GALC或其部分)的表达构建体的载体的一个实施方案的示意图。Gcase和半乳糖神经酰胺酶的编码序列的表达由T2A自切割肽序列分开。
图24是描绘包含编码Gcase(例如，GBA1或其部分)、组织蛋白酶B(例如，CTSB或其部分)和α-Syn的干扰RNA的表达构建体的载体的一个实施方案的示意图。Gcase和组织蛋白酶B的编码序列的表达由T2A自切割肽序列分开。
图25是描绘包含编码Gcase(例如，GBA1或其部分)、鞘磷脂磷酸二酯酶1(例如，SMPD1或其部分)和α-Syn的干扰RNA的表达构建体的载体的一个实施方案的示意图。
图26是描绘包含编码Gcase(例如，GBA1或其部分)和半乳糖神经酰胺酶(例如，GALC或其部分)的表达构建体的载体的一个实施方案的示意图。Gcase和半乳糖神经酰胺酶的编码序列由内部核糖体进入位点(IRES)分开。
图27是描绘包含编码Gcase(例如，GBA1或其部分)和组织蛋白酶B(例如，CTSB或其部分)的表达构建体的载体的一个实施方案的示意图。Gcase和组织蛋白酶B的编码序列的表达各自由单独的启动子驱动。
图28是描绘包含编码Gcase(例如，GBA1或其部分)、GCH1(例如，GCH1其部分)和α-Syn的干扰RNA的表达构建体的载体的一个实施方案的示意图。Gcase和GCH1的编码序列由T2A自切割肽序列分开。
图29是描绘包含编码Gcase(例如，GBA1或其部分)、RAB7L1(例如，RAB7L1其部分)和α-Syn的干扰RNA的表达构建体的载体的一个实施方案的示意图。Gcase和RAB7L1的编码序列由T2A自切割肽序列分开。
图30是描绘包含编码Gcase(例如，GBA1或其部分)、GCH1(例如，GCH1其部分)和α-Syn的干扰RNA的表达构建体的载体的一个实施方案的示意图。Gcase和GCH1的编码序列的表达是内部核糖体进入位点(IRES)。
图31是描绘包含编码VPS35(例如，VPS35或其部分)以及α-Syn和TMEM106B的干扰RNA的表达构建体的载体的一个实施方案的示意图。
图32是描绘包含编码Gcase(例如，GBA1或其部分)、IL-34(例如，IL34或其部分)和α-Syn的干扰RNA的表达构建体的载体的一个实施方案的示意图。Gcase和IL-34的编码序列由T2A自切割肽序列分开。
图33是描绘包含编码Gcase(例如，GBA1或其部分)和IL-34(例如，IL34或其部分)的表达构建体的载体的一个实施方案的示意图。Gcase和IL-34的编码序列由内部核糖体进入位点(IRES)分开。
图34是描绘包含编码Gcase(例如，GBA1或其部分)和TREM2(例如，TREM2或其部分)的表达构建体的载体的一个实施方案的示意图。Gcase和TREM2的编码序列的表达各自由单独的启动子驱动。
图35是描绘包含编码Gcase(例如，GBA1或其部分)和IL-34(例如，IL34或其部分)的表达构建体的载体的一个实施方案的示意图。Gcase和IL-34的编码序列的表达各自由单独的启动子驱动。
图36A-图36B显示了如通过qPCR和ELISA所测量的相对于对照转导细胞TREM2和GBA1在HEK293细胞中的过表达的代表性数据。图36A显示了TREM2过表达的数据。图36B显示了来自相同构建体的GBA1过表达的数据。
图37显示了通过GFP报告子测定(顶部)和α-Syn测定(底部)指示在体外成功沉默SNCA的代表性数据。
图38显示了通过GFP报告子测定(顶部)和α-Syn测定(底部)指示在体外成功沉默TMEM106B的代表性数据。
图39是描绘包含编码PGRN的表达构建体的载体的一个实施方案的示意图。
图40显示了使用具有“D”序列的野生型(圆形)或替代性(例如，“外部”；正方形)放置的ITR的rAAV转导HEK293细胞的数据。具有放置于“外部”的ITR的rAAV能够与具有野生型ITR的rAAV一样有效地转导细胞。
图41是描绘包含编码Gcase(例如，GBA1或其部分)的表达构建体的载体的一个实施方案的示意图。
图42是描绘包含编码Gcase(例如，GBA1或其部分)的表达构建体的载体的一个实施方案的示意图。
图43是描绘包含编码Gcase(例如，GBA1或其部分)和α-Syn的干扰RNA的表达构建体的载体的一个实施方案的示意图。
图44是描绘包含编码PGRN的表达构建体的载体的一个实施方案的示意图。
图45是描绘包含编码PGRN的表达构建体的载体的一个实施方案的示意图。
图46是描绘包含编码PGRN和微管相关蛋白tau(MAPT)的干扰RNA的表达构建体的载体的一个实施方案的示意图。
图47是描绘包含编码Gcase(例如，GBA1或其部分)和α-Syn的干扰RNA的表达构建体的载体的一个实施方案的示意图。
图48是描绘包含编码PSAP的表达构建体的载体的一个实施方案的示意图。
图49是描绘包含编码Gcase(例如，GBA1或其部分)的表达构建体的载体的一个实施方案的示意图。
图50是描绘包含编码Gcase(例如，GBA1或其部分)和半乳糖神经酰胺酶(例如，GALC或其部分)的表达构建体的载体的一个实施方案的示意图。
图51是描绘包含rAAV载体的质粒的一个实施方案的示意图，所述rAAV载体包括编码Gcase(例如，GBA1或其部分)、鞘脂激活蛋白原(例如，PSAP或其部分)和α-Syn的干扰RNA的表达构建体。
图52A显示了来自具有FTD-GRN突变的患者的iPSC衍生的神经元干细胞(NSC)系比源自健康对照受试者的NSC系分泌更少的颗粒蛋白前体。使用非配对t检验确定统计学；*＝p＜0.05，**＝p＜0.01，***＝p＜0.001。数据表示为平均值±SEM。
图52B显示了FTD-GRN突变携带者神经元培养物中剂量范围的PR006A转导的结果。NSC以相同密度接种并分化为神经元。在第7天，将神经元用赋形剂或指定量的PR006A转导72小时。通过ELISA测量从细胞培养基中分泌的颗粒蛋白前体表达，并归一化为体积(n＝3-4；平均值±SEM)。黑色虚线表示从对照神经元(赋形剂治疗的)分泌的颗粒蛋白前体的内源性水平。在赋形剂处理的FTD-GRN神经元中无法检出分泌的颗粒蛋白前体。使用ANOVA、随后Tukey HSD确定统计学，并且在图上指示了每种条件与赋形剂治疗的对照神经元的统计学比较，*＝p＜0.05，***＝p＜0.001。LLOQ＝定量下限；MOI＝感染复数。
图52C显示了PR006处理神经元培养物拯救FTD-GRN神经元培养物中关键溶酶体蛋白酶组织蛋白酶D的缺陷性成熟。NSC以相同浓度接种并分化为神经元。在第7天，用赋形剂或PR006A以5.3x105的MOI转导神经元72小时。将神经元裂解，并且在蛋白质SimpleWesternJess系统上用抗组织蛋白酶D(CTSD)一抗分析裂解物。检测与成熟组织蛋白酶D(matCTSD)和前组织蛋白酶D(proCTSD)两者对应的条带，并且对每个条带的曲线下面积进行定量并归一化为内部总蛋白归一化信号。确定赋形剂或PR006A处理的FTD-GRN神经元中的matCTSD/proCTSD比率；y轴将matCTSD/proCTSD比率描绘为赋形剂处理的对照神经元的比率百分比(n＝3；平均值±SEM)。使用配对t检验确定统计学，*＝p＜0.05。
图52D和图52F显示了PR006A减少FTD-GRN神经元培养物中的TDP-43病理。NSC以相同浓度接种并分化为神经元。在第7天，用赋形剂或PR006A以5.3x105的MOI转导神经元，并在转导后21天进行收集。图52D：将神经元裂解，并且分离Triton-X不溶性蛋白质级分并在蛋白质Simple Western Jess系统上用抗TDP-43抗体(#12892-AP-1)进行分析。检测与TDP-43对应的条带，并且对每个条带的曲线下面积进行定量并对不溶性级分的总蛋白质浓度进行归一化。y轴将不溶性TDP-43的量描绘为对于每个FTD-GRN细胞系单独归一化的赋形剂处理水平的百分比(n＝3；平均值±SEM)。图52D显示了PR006处理降低FTD-GRN神经元培养物中的不溶性TDP-43(FTD-GRN病理的标志)。图52F：来自用PR006A处理的iPSC衍生的神经元的免疫荧光图像的核TDP-43信号的定量。确定赋形剂或PR006A处理的FTD-GRN神经元中每个细胞核的TDP-43信号强度；y轴将每个细胞核的TDP-43信号强度描绘为赋形剂处理的对照神经元的每个细胞核的TDP-43信号强度百分比(n＝145-306个细胞；平均值±SEM)。使用抗TDP-43抗体(#12892-AP-1)测量TDP-43，并通过DAPI染色确定细胞核面积。图52F显示了PR006处理使FTD-GRN神经元培养物中细胞核TDP-43表达水平增加至接近野生型对照水平。使用非配对t检验确定统计学，**＝p＜0.01，***＝p＜0.001。
图52E显示了来自具有FTD-GRN突变的患者的iPSC衍生的NSC系比源自健康对照受试者的NSC系表达更少的颗粒蛋白前体。使用非配对t检验确定统计学；*＝p＜0.05，**＝p＜0.01，***＝p＜0.001。数据表示为平均值±SEM。
图52G是显示来自人FTD-GRN的神经元干细胞(NSC)系和人对照细胞系成功地分化成神经元培养物的一系列图像。在7天时间段之后，对照和FTD-GRN NSC系(FTD-GRN#1和FTD-GRN#2)分化成神经元，如细胞形态学和神经元标志物的免疫荧光染色所指示(NeuN[红]；被标记的MAP2或Tau在左侧[绿色])。DAPI(蓝色)用于对细胞核染色。
图53A-图53C是描绘分析成年剂量范围PR006A FTD-GRN小鼠模型研究中CNS中的生物分布和颗粒蛋白前体表达的实验结果的一系列条形图。通过ICV施用向4月龄Grn KO小鼠给予PR006A或赋形剂。在用赋形剂(红色)或1.1x109vg(2.7x109vg/g脑)、1.1x1010vg(2.7x1010vg/g脑)或1.1x1011vg(2.7x1011vg/g脑)(蓝色)剂量的PR006A治疗3个月之后处死它们用于分析CNS中的生化终点。图53A：在大脑皮质和脊髓中评估载体基因组的存在，并且生物分布显示为对数标度上的载体基因组数/μg gDNA(n＝8-10/组；平均值±SEM)。通过qPCR使用载体参考标准曲线来定量载体基因组的存在。虚线(以50个载体基因组/μg gDNA)表示阳性载体存在的阈值。图53B：通过定量RT-PCR(qRT-PCR)评估大脑皮质中的PR006A编码的GRN RNA表达(n＝8-10/组；平均值±SEM)。将GRN拷贝(对于我们的密码子优化的PR006A序列具有特异性)的数目归一化为1μg总RNA并且在对数标度上显示。图53C：使用人特异性颗粒蛋白前体ELISA在脑和脊髓中测量颗粒蛋白前体蛋白水平(n＝8-10/组；平均值±SEM)。将组织颗粒蛋白前体水平归一化为总蛋白质浓度。定量下限(LLOQ)用灰色虚线表示。对于组织ELISA测定，LLOQ(ng/mg)值通过将测定LLOQ(ng/mL)除以来自所有样品的总蛋白质浓度平均值来确定。在没有误差条的情况下在x轴上与治疗组图例颜色对应的简单线指示该组中的所有动物为0。使用ANOVA、随后Dunnett检验进行统计分析，以与赋形剂治疗的Grn KO小鼠组进行比较；*＝p＜0.05，**＝p＜0.01，***＝p＜0.001；vg＝载体基因组；LLOQ＝定量下限；SC＝脊髓。
图53D-图53E是描绘分析成年剂量范围PR006A FTD-GRN小鼠模型研究中外周组织生物分布和颗粒蛋白前体表达的实验结果的一系列条形图。通过ICV施用向4月龄Grn KO小鼠给予PR006A或赋形剂。在用赋形剂(红色)或1.1x109vg(2.7x109vg/g脑)、1.1x1010vg(2.7x1010vg/g脑)或1.1x1011vg(2.7x1011vg/g脑)(蓝色)剂量的PR006A治疗3个月之后处死它们用于分析肝、心脏、肺、肾、脾和生殖腺中的生化终点。图53D：评估载体基因组的存在，并且生物分布显示为对数标度上的载体基因组数/μg gDNA(n＝8-10/组；平均值±SEM)。通过qPCR使用载体参考标准曲线来定量载体基因组的存在。虚线(以50个载体基因组/μggDNA)表示阳性载体存在的阈值。图53E：使用ELISA测量颗粒蛋白前体蛋白水平(n＝8-10/组；平均值±SEM)。将组织颗粒蛋白前体水平归一化为总蛋白质浓度。在没有误差条的情况下在x轴上与治疗组图例颜色对应的简单线指示该组中的所有动物为0。使用ANOVA、随后Dunnett检验进行统计分析，以与赋形剂处理的Grn KO小鼠组进行比较；*＝p＜0.05，***＝p＜0.001。vg＝载体基因组。
图53F是描绘分析成年剂量范围PR006A FTD-GRN小鼠模型研究中血浆中的颗粒蛋白前体水平的实验结果的条形图。通过ICV施用向4月龄Grn KO小鼠给予PR006A或赋形剂。在用赋形剂(红色)或1.1x109vg(2.7x109vg/g脑)、1.1x1010vg(2.7x1010vg/g脑)或1.1x1011vg(2.7x1011vg/g脑)(蓝色)剂量的PR006A治疗3个月之后处死它们用于分析血浆中的生化终点。使用人特异性颗粒蛋白前体ELISA在血浆中测量颗粒蛋白前体蛋白水平(n＝8-10/组；平均值±SEM)。在对数标度上显示血浆水平。定量下限(LLOQ)用灰色虚线表示。使用ANOVA、随后Dunnett检验进行统计分析，以与赋形剂处理的Grn KO小鼠组进行比较；*＝p＜0.05，**＝p＜0.01，***＝p＜0.001。LLOQ＝定量下限。vg＝载体基因组。
图53G-图53H是描绘了显示在成年剂量范围PR006A FTD-GRN成年小鼠模型研究中的溶酶体和神经病理学缺陷减少的实验结果的一系列条形图。通过ICV施用向4月龄Grn KO小鼠给予PR006A或赋形剂。在用赋形剂(红色)或1.1x109vg(2.7x109vg/g脑)、1.1x1010vg(2.7x1010vg/g脑)或1.1x1011vg(2.7x1011vg/g脑)(蓝色)剂量的PR006A治疗3个月之后处死它们用于分析。通过两种独立的方法分析脂褐质沉积症：(1)病理学家对H&E染色的脑切片进行评分，和(2)定量来自IHC切片的脂褐质自发荧光。图53G：根据以下分级方案由盲法委员会认证的病理学家在不同脑区域的H&E染色切片中对脂褐质积累(自发荧光脂褐质颗粒)进行半定量评分：0＝未观察到脂褐质；1＝非常小的脂褐质颗粒(＜2μm)分散在整个区域；2＝小颗粒积累的密度增加，和/或较大颗粒的发展(＞2-3μm)；3＝多焦点区域具有从低客观能力可见的高密度脂褐质颗粒的；4＝广泛的脂褐质积累。显示了在大脑皮质、海马体和丘脑/下丘脑脑区域中的脂褐质严重性得分(n＝8-10/组)。图53H：在大脑皮质、海马体和丘脑中进行泛素的IHC分析并定量。对于泛素显示了阈值以上的免疫反应性对象的大小(免疫反应性对象大小[μm2](n＝8-10/组；平均值±SEM)。通过ANOVA、随后Dunnett检验确定统计学，以与赋形剂处理的Grn KO小鼠组进行比较，*＝p＜0.05，**＝p＜0.01，***＝p＜0.001；vg＝载体基因组；WT＝野生型。
图53I-图53K是描绘显示在成年剂量范围的PR006A FTD-GRN小鼠模型研究中降低的神经炎症标志物的实验结果的一系列条形图。通过ICV施用向4月龄Grn KO小鼠给予PR006A或赋形剂。在用赋形剂(红色)或1.1x109vg(2.7x109vg/g脑)、1.1x1010vg(2.7x1010vg/g脑)或1.1x1011vg(2.7x1011vg/g脑)(蓝色)剂量的PR006A治疗3个月之后处死它们用于分析。图53I：通过qRT-PCR在躯体感觉皮质中测量Tnf和Cd68的基因表达(mRNA水平)(平均值±SEM；n＝8-10/组)。将基因表达归一化为管家基因Ppib。图53J-图53K：在大脑皮质、海马体和丘脑中在固定脑切片中进行Iba1(图53J)和GFAP(图53K)的IHC分析并定量。显示了由阈值以上的对象覆盖的所关注区域的百分比(免疫反应性面积[％])(平均值±SEM；n＝8-10/组)。使用ANOVA与Dunnett调整确定统计学，比较各组与赋形剂治疗的Grn KO小鼠组，*＝p＜0.05，***＝p＜0.001。vg＝载体基因组；WT＝野生型。
图53L-图53N是描绘显示在成年剂量范围的PR006A FTD-GRN小鼠模型研究中的溶酶体和免疫途径的基因表达降低的实验结果的一系列条形图。通过ICV施用向4月龄Grn KO小鼠给予PR006A或赋形剂。在用赋形剂(红色)或1.1x109vg(2.7x109vg/g脑)、1.1x1010vg(2.7x1010vg/g脑)或1.1x1011vg(2.7x1011vg/g脑)(蓝色)剂量的PR006A治疗3个月之后处死它们用于分析。在来自ICV治疗的Grn KO小鼠和来自年龄匹配的WT C57BL/6J小鼠(灰色)的大脑皮质样品中进行RNA测序。使用基因集变异分析(GSVA)方法比较先前公开的基因标签的mRNA表达水平，与WT小鼠相比所述基因标签在赋形剂治疗的GrnKO小鼠中失调。所显示的数据是来自两个公开的研究和一个HALLMARK途径的共识(curated)基因集的GSVA活性得分。图53L：细胞组分：液泡(GO：0005773)，图53M：溶酶体，以及图53N：补体系统(HALLMARK途径)(中位数±范围；n＝8-10/组)。使用ANOVA、随后Dunnett检验进行统计分析，以与赋形剂处理的Grn KO小鼠组进行比较，同时控制家族式I型错误率，***＝p＜0.001。GSVA＝基因集变异分析；vg＝载体基因组；WT＝野生型。
图54A是描绘分析通过qPCR定量的PR006A转基因的生物分布的实验结果的一系列条形图。在ICM注射赋形剂、低剂量的PR006A(6.5×109vg/g脑)或高剂量的PR006A(6.5×1010vg/g脑)之后182天使用qPCR方法在NHP中分析了转基因水平。各个条代表每组3只动物的平均值±SEM；黄色线指示在50vg/μg DNA下的定量下限。
图54B是描绘分析针对人颗粒蛋白前体的抗药物抗体水平的实验结果的一系列条形图。在用赋形剂、低剂量的PR006A(6.5x109vg/g脑)或高剂量的PR006A(6.5x1010vg/g脑)治疗后第29天和第182天在NHP血清和CSF样品中的针对颗粒蛋白前体的抗体。数据表示平均值±SEM。
图54C是描绘分析PR006A转基因(GRN)表达的实验结果的一系列条形图。使用RT-qPCR在第183天收集的NHP皮质、海马体和腹侧中脑中确定GRN表达水平。数据表示为平均值±SEM。
图54D是描绘分析通过Simple WesternTM(Jess)平台定量的CSF中的颗粒蛋白前体水平的实验结果的条形图。在第183天收集的NHPCSF样品中确定颗粒蛋白前体水平，通过Simple WesternTM(Jess)分析进行确定。来自用赋形剂、低剂量的PR006A(6.5×109vg/g脑重量)或高剂量的PR006A(6.5×1010vg/g脑重量)治疗的NHP的CSF样品。所呈现的数据是平均值±SEM；P值：*p＜0.05，通过使用William趋势检验的单向剂量依赖性反应分析。
图55是显示自动化Western Jess测定的选择性和特异性结果的图。在FTD患者CSF样品中的颗粒蛋白前体蛋白水平由Jess检测为58kDa。组(A)：杂合的FTD患者以及组(B)和(C)：家族性非携带者或正常个体。数据表示为平均值±该平均值的标准误差(SEM)。SEM值显示为垂直误差条。
图56是显示通过ELISA检测的FTD患者CSF样品中的颗粒蛋白前体水平的图。组(A)：杂合的FTD患者以及组(B)和(C)：家族性非携带者或正常个体。数据表示为平均值±该平均值的标准误差(SEM)。SEM值显示为垂直误差条。
图57是在Jess自动化Western平台上一式两份运行的每个CSF样品的凝胶图像。使用一抗Adipogen PG-359-7以4倍稀释度分析样品。第一泳道是分子量标准品，并且在右边是用于计算实施例14中报道的免疫反应性的条带鉴定物。
图58A-图58B是显示人PGRN表达水平的测量的一系列图。使用Simple WesternTM(Jess)分析在第180天收集的非人灵长类(NHP)CSF样品中确定人PGRN表达水平。分析了来自用赋形剂(“赋形剂”)、低剂量的PR006A(6.5x109vg/g脑重量；“低”)或高剂量的PR006(6.5x1010vg/g脑重量；“高”)治疗的NHP的CSF。数据表示为平均免疫反应性峰面积(图58A)，或相对于赋形剂治疗的动物的倍数变化(图58B)。每个点代表来自一个NHP的单个CSF样品(技术重复的平均值)，并且方框代表三个单独NHP的平均值+/-标准误差。
图59A-图59C是描绘分析在PR006A治疗后在年老FTD-GRN小鼠模型中的CNS中的生物分布和颗粒蛋白前体表达的实验结果的一系列条形图。在接受ICV赋形剂(红色)或9.7x1010vg(2.4x1011vg/g脑)PR006A(蓝色)之后2个月，从18月龄Grn KO小鼠收集组织样品。图59A：在大脑皮质和脊髓中评估载体基因组的存在(平均值±SEM；n＝4/组)。生物分布显示为在对数标度上的载体基因组数/1μg gDNA。通过qPCR使用载体参考标准曲线来定量载体基因组的存在。虚线(以50个载体基因组/μg gDNA)表示阳性载体存在的阈值。图59B-图59C：使用ELISA在CNS组织(脑和脊髓(图59B))和CSF(图59C)中测量颗粒蛋白前体蛋白水平(平均值±SEM；n＝4/组)。组织颗粒蛋白前体水平归一化为总蛋白质浓度，并且CSF颗粒蛋白前体水平归一化为流体体积。定量下限(LLOQ)用灰色虚线表示。对于组织ELISA测定，LLOQ(ng/mg)值通过将测定LLOQ(ng/mL)除以来自所有样品的总蛋白质浓度平均值来确定。在没有误差条的情况下在x轴上的简单红线表示该组中的所有动物为0。使用Kruskal-Wallis进行统计分析；*＝p＜0.05，**＝p＜0.01，***＝p＜0.001。vg＝载体基因组；LLOQ＝定量下限；SC＝脊髓。
图59D-图59E是描绘显示在PR006A治疗后在年老FTD-GRN小鼠模型中的溶酶体和神经病理学缺陷减少的实验结果的一系列条形图和图像。在接受ICV赋形剂(红色)或9.7x1010vg(2.4x1011vg/g脑)PR006A(蓝色)之后2个月，从18月龄Grn KO小鼠收集组织样品。通过病理学家对H&E染色的脑切片评分来分析脂褐质沉积症。图59D：来自脑切片的丘脑/下丘脑区域的代表性脂褐质图像。白色箭头指示脂褐质积累的实例。提供了来自进行自发荧光脂褐质颗粒评价的脑切片的H&E染色载波片的大脑皮质、海马体和丘脑/下丘脑中的脂褐质严重性得分的汇总。根据以下分级方案由盲法委员会认证的病理学家对脂褐质积累半定量评分：0＝未观察到脂褐质；1＝非常小的脂褐质颗粒(＜2μm)分散在整个区域；2＝小颗粒积累的密度增加，和/或较大颗粒的发展(＞2-3μm)；3＝多焦点区域具有从低客观能力可见的高密度脂褐质颗粒；4＝广泛的脂褐质积累。图59E：在大脑皮质、海马体和丘脑中进行泛素的IHC分析(n＝4/组)并定量。显示了每个区域的阳性细胞密度(细胞/mm2)(平均值±SEM)。使用t检验确定统计学，*＝p＜0.05，**＝p＜0.01。vg＝载体基因组。
图59F-图59I是描绘显示在PR006A治疗后在年老FTD-GRN小鼠模型中的神经炎症标志物减少的实验结果的一系列条形图。在接受ICV赋形剂(红色)或9.7x1010vg(2.4x1011vg/g脑)PR006A(蓝色)之后2个月，从18月龄Grn KO小鼠收集组织样品。图59F：通过qRT-PCR在躯体感觉皮质中测量Tnf和Cd68的基因表达(平均值±SEM；n＝4/组)。将基因表达归一化为管家基因Ppib。(图59G)使用中尺度发现(Mesoscale Discovery)小鼠促炎症细胞因子测定在大脑皮质中测量了促炎症细胞因子TNFα的蛋白质表达(平均值±SEM；n＝4/组)。将大脑皮质匀质化，并将蛋白质表达水平归一化为组织裂解物的总蛋白质浓度。图59H-图59I：在固定的脑切片中进行Iba1(图59H)和GFAP(图59I)的IHC分析并定量。显示了来自所分析的三个脑区域(大脑皮质、海马体和丘脑)的阳性细胞密度(细胞/mm2)的汇编(平均值±SEM；n＝3-4/组)。使用t检验进行统计分析，*＝p＜0.05。vg＝载体基因组。
图60是描绘用PR006A转导的HEK293T细胞的剂量-反应曲线的图(n＝2；平均值±SEM)。用不同量的PR006A转导相等数量的细胞。72小时之后，使用ELISA测定测量了细胞培养基中的颗粒蛋白前体蛋白水平。
图61是在年老FTD-GRN小鼠模型中的最大剂量PR006A的研究设计图。将10μl赋形剂(对照)或PR006A以9.7x1010vg(2.4x1011vg/g脑)的剂量通过ICV注射递送至两个Grn KO小鼠群组中：(1)注射时16月龄(n＝4-5/组；PRV-2018-027)和(2)注射时14月龄(n＝1/赋形剂治疗组；n＝3/PR006A治疗组；PRV-2019-002)。注射之后两个月时将动物处死。收集CNS和外周组织以分析PR006A生物分布(qPCR)、颗粒蛋白前体蛋白表达(ELISA)和组织病理学(H&E)。评估脑中的促炎症标志物的表达、脂褐质积累和泛素积累。
图62A-图62B是显示在PR006A治疗后在年老FTD-GRN小鼠模型中的外周组织生物分布和颗粒蛋白前体表达结果的条形图。在接受ICV赋形剂(红色)或9.7x1010vg(2.4x1011vg/g脑)PR006A(蓝色)之后2个月，从18月龄Grn KO小鼠收集组织样品。图62A：在肝、心脏、肺、肾、脾和生殖腺中评估载体基因组的存在(平均值±SEM；n＝4/组)。生物分布显示为在对数标度上的载体基因组数/μg gDNA。通过qPCR使用载体参考标准品定量载体基因组的存在。图62B：使用ELISA测量了颗粒蛋白前体蛋白水平(平均值±SEM；n＝4/组)。将组织颗粒蛋白前体水平归一化为总蛋白质浓度。在没有误差条的情况下在x轴上的简单红线指示该组中的所有动物为0。使用Kruskal-Wallis进行统计分析；*＝p＜0.05，**＝p＜0.01，***＝p＜0.001。vg＝载体基因组。
图63是在成年FTD-GRN小鼠模型中的剂量范围的PR006A的研究设计图，将10μl赋形剂(对照)或PR006A以1.1x109vg(2.7x109vg/g脑)、1.1x1010vg(2.7x1010vg/g脑)或1.1x1011vg(2.7x1011vg/g脑)PR006A的剂量通过ICV注射递送至4月龄Grn KO小鼠中(n＝10/组)。注射之后三个月当小鼠为7月龄时，将动物处死。收集CNS和外周组织以分析PR006A生物分布(qPCR)、颗粒蛋白前体蛋白表达(ELISA)和组织病理学(H&E)。评估脑中的促炎症标志物的表达、脂褐质积累、泛素积累和总体基因表达变化。
图64是描绘包含编码人颗粒蛋白前体的表达构建体的重组腺相关病毒载体(PR006A)的一个实施方案的示意图。“bp”是指“碱基对”。“kan”是指赋予卡那霉素抗性的基因。“GRN”是指“颗粒蛋白前体”。“ITR”是指腺相关病毒反向末端重复序列。“TRY”是指包含三个转录调控激活位点TATA、RBS和YY1的序列。“CBAp”是指鸡β肌动蛋白启动子。“CMVe”是指巨细胞病毒增强子。“WPRE”是指土拨鼠肝炎病毒转录后调控元件。“bGH”是指牛生长激素聚A信号尾。“iht”是指内含子。PR006A的两条链的核苷酸序列在SEQ ID NO：90和91中提供。
具体实施方式
本公开部分地基于用于在受试者中表达某些基因产物(例如，与CNS疾病相关的基因产物)的组合的组合物和方法。基因产物可以是蛋白质、蛋白质片段(例如部分)、抑制CNS疾病相关基因的干扰核酸等。在一些实施方案中，基因产物是由CNS疾病相关基因编码的蛋白质或蛋白质片段。在一些实施方案中，基因产物是抑制CNS疾病相关基因的干扰核酸(例如shRNA、siRNA、miRNA、amiRNA等)。
CNS疾病相关基因是指编码基因产物的基因，所述基因产物在遗传上、在生化上或在功能上与CNS疾病(诸如FTD(额颞叶痴呆)或PD(帕金森病))相关。例如，在GRN基因(其编码蛋白质PGRN)中具有致病性突变的个体与在GRN中不具有突变的个体相比具有增加的发生FTD的风险。类似地，已经观察到在GBA1基因(其编码蛋白质Gcase)中具有突变的个体与在GBA1中不具有突变的个体相比具有增加的发生PD的风险。在另一个实例中，PD与包含α突触核蛋白(α-syn)蛋白质的蛋白质聚集体的积累相关；因此，SNCA(其编码α-syn)是PD相关基因。在一些实施方案中，本文所述的表达盒编码CNS疾病相关基因(或其编码序列)的野生型或非突变型形式。CNS疾病相关基因的实例列于表1中。
表1：CNS疾病相关基因的实例
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除了戈谢病患者(其在GBA1基因的两个染色体等位基因中都具有突变)之外，仅在GBA1的一个等位基因中具有突变的患者处于帕金森病(PD)的高度增加的风险中。PD症状(其包括步态困难、休息时的震颤、僵硬和经常抑郁、睡眠困难和认知衰退)的严重性与酶活性降低的程度相关。因此，戈谢病患者具有最严重的病程，然而在GBA1中具有单一轻度突变的患者通常具有更良性的病程。突变携带者还具有其他PD相关病症(包括路易体痴呆(特征在于执行功能障碍、精神病和PD样运动障碍)、以及具有特征性运动和认知缺损的多系统萎缩症)的高风险。没有任何疗法可以改变这些病症的不可阻挡的病程。
酶诸如Gcase(例如，GBA1基因的基因产物)的缺陷、以及涉及溶酶体功能或大分子运输至溶酶体的许多基因(例如，溶酶体膜蛋白1(LIMP)，也称为SCARB2)中的常见变体，已经与增加的PD风险和/或戈谢病(例如，神经元病性戈谢病，诸如2型戈谢病或3型戈谢病)风险相关。本公开部分地基于编码与中枢神经系统(CNS)疾病(例如戈谢病、PD等)相关的一种或多种基因(例如Gcase、GBA2、鞘脂激活蛋白原、颗粒蛋白前体(PGRN)、LIMP2、GALC、CTSB、SMPD1、GCH1、RAB7、VPS35、IL-34、TREM2、TMEM106B或任何前述基因(或其部分)的组合)的表达构建体(例如载体)。在一些实施方案中，本文所述的基因产物的组合当在受试者中表达时一起(例如协同地)发挥作用以减少CNS疾病的一种或多种体征和症状。
因此，在一些方面，本公开提供了包含编码Gcase(例如，GBA1基因的基因产物)的表达构建体的分离的核酸。在一些实施方案中，分离的核酸包含已被密码子优化(例如，针对在哺乳动物细胞例如人细胞中的表达进行密码子优化)的Gcase编码序列。在一些实施方案中，编码Gcase的核酸序列编码包含如SEQ ID NO：14所示(例如，如NCBI参考序列NP_000148.2所示)的氨基酸序列的蛋白质。在一些实施方案中，分离的核酸包含如SEQ ID NO：15所示的序列。在一些实施方案中，表达构建体包含腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)，例如位于编码Gcase蛋白的核酸序列侧翼的AAV ITR。
在一些方面，本公开提供了包含编码鞘脂激活蛋白原(例如，PSAP基因的基因产物)的表达构建体的分离的核酸。在一些实施方案中，分离的核酸包含已被密码子优化(例如，针对在哺乳动物细胞例如人细胞中的表达进行密码子优化)的鞘脂激活蛋白原编码序列。在一些实施方案中，编码鞘脂激活蛋白原的核酸序列编码包含如SEQ ID NO：16所示(例如，如NCBI参考序列NP_002769.1所示)的氨基酸序列的蛋白质。在一些实施方案中，分离的核酸包含如SEQ ID NO：17所示的序列。在一些实施方案中，表达构建体包含腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)，例如位于编码鞘脂激活蛋白原蛋白的核酸序列侧翼的AAVITR。
在一些方面，本公开提供了包含编码LIMP2/SCARB2(例如，SCARB2基因的基因产物)的表达构建体的分离的核酸。在一些实施方案中，分离的核酸包含已被密码子优化(例如，针对在哺乳动物细胞例如人细胞中的表达进行密码子优化)的SCARB2编码序列。在一些实施方案中，编码LIMP2/SCARB2的核酸序列编码包含如SEQ ID NO：18所示(例如，如NCBI参考序列NP_005497.1所示)的氨基酸序列的蛋白质。在一些实施方案中，分离的核酸包含如SEQ ID NO：29所示的序列。在一些实施方案中，表达构建体包含腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)，例如位于编码SCARB2蛋白的核酸序列侧翼的AAV ITR。
在一些方面，本公开提供了包含编码GBA2蛋白(例如，GBA2基因的基因产物)的表达构建体的分离的核酸。在一些实施方案中，分离的核酸包含已被密码子优化(例如，针对在哺乳动物细胞例如人细胞中的表达进行密码子优化)的GBA2编码序列。在一些实施方案中，编码GBA2的核酸序列编码包含如SEQ ID NO：30所示(例如，如NCBI参考序列NP_065995.1所示)的氨基酸序列的蛋白质。在一些实施方案中，分离的核酸包含如SEQ ID NO：31所示的序列。在一些实施方案中，表达构建体包含腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)，例如位于编码GBA2蛋白的核酸序列侧翼的AAV ITR。
在一些方面，本公开提供了包含编码GALC蛋白(例如，GALC基因的基因产物)的表达构建体的分离的核酸。在一些实施方案中，分离的核酸包含已被密码子优化(例如，针对在哺乳动物细胞例如人细胞中的表达进行密码子优化)的GALC编码序列。在一些实施方案中，编码GALC的核酸序列编码包含如SEQ ID NO：33所示(例如，如NCBI参考序列NP_000144.2所示)的氨基酸序列的蛋白质。在一些实施方案中，分离的核酸包含如SEQ ID NO：34所示的序列。在一些实施方案中，表达构建体包含腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)，例如位于编码GALC蛋白的核酸序列侧翼的AAV ITR。
在一些方面，本公开提供了包含编码CTSB蛋白(例如，CTSB基因的基因产物)的表达构建体的分离的核酸。在一些实施方案中，分离的核酸包含已被密码子优化(例如，针对在哺乳动物细胞例如人细胞中的表达进行密码子优化)的CTSB编码序列。在一些实施方案中，编码CTSB的核酸序列编码包含如SEQ ID NO：35所示(例如，如NCBI参考序列NP_001899.1所示)的氨基酸序列的蛋白质。在一些实施方案中，分离的核酸包含如SEQ ID NO：36所示的序列。在一些实施方案中，表达构建体包含腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)，例如位于编码CTSB蛋白的核酸序列侧翼的AAV ITR。
在一些方面，本公开提供了包含编码SMPD1蛋白(例如，SMPD1基因的基因产物)的表达构建体的分离的核酸。在一些实施方案中，分离的核酸包含已被密码子优化(例如，针对在哺乳动物细胞例如人细胞中的表达进行密码子优化)的SMPD1编码序列。在一些实施方案中，编码SMPD1的核酸序列编码包含如SEQ ID NO：37所示(例如，如NCBI参考序列NP_000534.3所示)的氨基酸序列的蛋白质。在一些实施方案中，分离的核酸包含如SEQ ID NO：38所示的序列。在一些实施方案中，表达构建体包含腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)，例如位于编码SMPD1蛋白的核酸序列侧翼的AAV ITR。
在一些方面，本公开提供了包含编码GCH1蛋白(例如，GCH1基因的基因产物)的表达构建体的分离的核酸。在一些实施方案中，分离的核酸包含已被密码子优化(例如，针对在哺乳动物细胞例如人细胞中的表达进行密码子优化)的GCH1编码序列。在一些实施方案中，编码GCH1的核酸序列编码包含如SEQ ID NO：45所示(例如，如NCBI参考序列NP_000534.3所示)的氨基酸序列的蛋白质。在一些实施方案中，分离的核酸包含如SEQ ID NO：46所示的序列。在一些实施方案中，表达构建体包含腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)，例如位于编码GCH1蛋白的核酸序列侧翼的AAV ITR。
在一些方面，本公开提供了包含编码RAB7L蛋白(例如，RAB7L基因的基因产物)的表达构建体的分离的核酸。在一些实施方案中，分离的核酸包含已被密码子优化(例如，针对在哺乳动物细胞例如人细胞中的表达进行密码子优化)的RAB7L编码序列。在一些实施方案中，编码RAB7L的核酸序列编码包含如SEQ ID NO：47所示(例如，如NCBI参考序列NP_003920.1所示)的氨基酸序列的蛋白质。在一些实施方案中，分离的核酸包含如SEQ ID NO：48所示的序列。在一些实施方案中，表达构建体包含腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)，例如位于编码RAB7L蛋白的核酸序列侧翼的AAV ITR。
在一些方面，本公开提供了包含编码VPS35蛋白(例如，VPS35基因的基因产物)的表达构建体的分离的核酸。在一些实施方案中，分离的核酸包含已被密码子优化(例如，针对在哺乳动物细胞例如人细胞中的表达进行密码子优化)的VPS35编码序列。在一些实施方案中，编码VPS35的核酸序列编码包含如SEQ ID NO：49所示(例如，如NCBI参考序列NP_060676.2所示)的氨基酸序列的蛋白质。在一些实施方案中，分离的核酸包含如SEQ ID NO：50所示的序列。在一些实施方案中，表达构建体包含腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)，例如位于编码VPS35蛋白的核酸序列侧翼的AAV ITR。
在一些方面，本公开提供了包含编码IL-34蛋白(例如，IL34基因的基因产物)的表达构建体的分离的核酸。在一些实施方案中，分离的核酸包含已被密码子优化(例如，针对在哺乳动物细胞例如人细胞中的表达进行密码子优化)的IL-34编码序列。在一些实施方案中，编码IL-34的核酸序列编码包含如SEQ ID NO：55所示(例如，如NCBI参考序列NP_689669.2所示)的氨基酸序列的蛋白质。在一些实施方案中，分离的核酸包含如SEQ ID NO：56所示的序列。在一些实施方案中，表达构建体包含腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)，例如位于编码IL-34蛋白的核酸序列侧翼的AAV ITR。
在一些方面，本公开提供了包含编码TREM2蛋白(例如，TREM基因的基因产物)的表达构建体的分离的核酸。在一些实施方案中，分离的核酸包含已被密码子优化(例如，针对在哺乳动物细胞例如人细胞中的表达进行密码子优化)的TREM2编码序列。在一些实施方案中，编码TREM2的核酸序列编码包含如SEQ ID NO：57所示(例如，如NCBI参考序列NP_061838.1所示)的氨基酸序列的蛋白质。在一些实施方案中，分离的核酸包含如SEQ ID NO：58所示的序列。在一些实施方案中，表达构建体包含腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)，例如位于编码TREM2蛋白的核酸序列侧翼的AAV ITR。
在一些方面，本公开提供了包含编码TMEM106B蛋白(例如，TMEMl06B基因的基因产物)的表达构建体的分离的核酸。在一些实施方案中，分离的核酸包含已被密码子优化(例如，针对在哺乳动物细胞例如人细胞中的表达进行密码子优化)的TMEM106B编码序列。在一些实施方案中，编码TMEM106B的核酸序列编码包含如SEQ ID NO：63所示(例如，如NCBI参考序列NP_060844.2所示)的氨基酸序列的蛋白质。在一些实施方案中，分离的核酸包含如SEQID NO：64所示的序列。在一些实施方案中，表达构建体包含腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)，例如位于编码TMEM106B蛋白的核酸序列侧翼的AAV ITR。
在一些方面，本公开提供了包含编码颗粒蛋白前体(例如，PGRN基因的基因产物)的表达构建体的分离的核酸。在一些实施方案中，分离的核酸包含已被密码子优化(例如，针对在哺乳动物细胞例如人细胞中的表达进行密码子优化)的鞘脂激活蛋白原编码序列。在一些实施方案中，编码颗粒蛋白前体(PGRN)的核酸序列编码包含如SEQ ID NO：67所示(例如，如NCBI参考序列NP_002078.1所示)的氨基酸序列的蛋白质。在一些实施方案中，分离的核酸包含如SEQ ID NO：68所示的序列。在一些实施方案中，表达构建体包含腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)，例如位于编码鞘脂激活蛋白原蛋白的核酸序列侧翼的AAV ITR。
在一些方面，本公开提供了包含编码第一基因产物和第二基因产物的表达构建体的分离的核酸，其中每个基因产物独立地选自表1中所示的基因产物或其部分。
在一些实施方案中，第一基因产物或第二基因产物是Gcase蛋白或其部分。在一些实施方案中，第一基因产物是Gcase蛋白并且第二基因产物选自GBA2、鞘脂激活蛋白原、颗粒蛋白前体、LIMP2、GALC、CTSB、SMPD1、GCH1、RAB7、VPS35、IL-34、TREM2和TMEM106B。
在一些实施方案中，表达构建体编码(例如，单独或除了另一基因产物以外)干扰核酸(例如，shRNA、miRNA、dsRNA等)。在一些实施方案中，干扰核酸抑制α突触核蛋白(α-Synuclein)的表达。在一些实施方案中，靶向α突触核蛋白的干扰核酸包含如SEQ ID NO：20-25中任一者所示的序列。在一些实施方案中，靶向α突触核蛋白的干扰核酸与如SEQ IDNO：20-25中任一者所示的序列结合(例如，杂交)。
在一些实施方案中，干扰核酸抑制TMEM106B的表达。在一些实施方案中，靶向TMEM106B的干扰核酸包含如SEQ ID NO：64或65所示的序列。在一些实施方案中，靶向TMEM106B的干扰核酸与如SEQ ID NO：64或65所示的序列结合(例如，杂交)。
在一些实施方案中，表达构建体还包含一个或多个启动子。在一些实施方案中，启动子是鸡β肌动蛋白(CBA)启动子、CAG启动子、CD68启动子或JeT启动子。在一些实施方案中，启动子是RNA pol II启动子(例如，或RNA pol III启动子(例如，U6等)。
在一些实施方案中，表达构建体还包含内部核糖体进入位点(IRES)。在一些实施方案中，IRES位于第一基因产物与第二基因产物之间。
在一些实施方案中，表达构建体还包含自切割肽编码序列。在一些实施方案中，自切割肽是T2A肽。
在一些实施方案中，表达构建体包含两个腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)序列。在一些实施方案中，ITR序列位于第一基因产物和第二基因产物侧翼(例如，从5′端至3′端如下排列：ITR-第一基因产物-第二基因产物-ITR)。在一些实施方案中，分离的核酸的ITR序列之一缺乏功能性末端分辨位点(terminal resolution site，trs)。例如，在一些实施方案中，ITR之一是ΔITR。
在一些方面，本公开涉及包含具有经修饰的“D”区(例如，相对于野生型AAV2 ITR(SEQ ID NO：29)经修饰的D序列)的ITR的rAAV载体。在一些实施方案中，具有经修饰的D区的ITR是rAAV载体的5′ITR。在一些实施方案中，经修饰的“D”区包含“S”序列，例如，如SEQID NO：26所示。在一些实施方案中，具有经修饰的“D”区的ITR是rAAV载体的3′ITR。在一些实施方案中，经修饰的“D”区包含3′ITR，其中所述“D”区位于ITR的3′端(例如，相对于载体的转基因插入物在ITR的外部或终末端)。在一些实施方案中，经修饰的“D”区包含如SEQ IDNO：26或27所示的序列。
在一些实施方案中，分离的核酸(例如rAAV载体)包含TRY区。在一些实施方案中，TRY区包含如SEQ ID NO：28所示的序列。
在一些实施方案中，本公开所描述的分离的核酸包含具有如SEQ ID NO：1-91中任一者所示的序列的肽或由其组成，或编码具有如SEQ ID NO：1-91中任一者所示的序列的肽。
在一些方面，本公开提供了包含如本公开所描述的分离的核酸的载体。在一些实施方案中，载体是质粒或病毒载体。在一些实施方案中，病毒载体是重组AAV(rAAV)载体或杆状病毒载体。在一些实施方案中，rAAV载体是单链的(例如单链DNA)。
在一些实施方案中，本公开提供了包含如本公开所描述的分离的核酸或如本公开所描述的载体的宿主细胞。
在一些实施方案中，本公开提供了包含衣壳蛋白和如本公开所描述的分离的核酸或载体的重组腺相关病毒(rAAV)。
在一些实施方案中，衣壳蛋白能够穿过血脑屏障，例如AAV9衣壳蛋白或AAVrh.10衣壳蛋白。在一些实施方案中，rAAV转导中枢神经系统(CNS)的神经元细胞和非神经元细胞。
在一些方面，本公开提供了用于治疗患有或疑似患有或疑似患有中枢神经系统(CNS)疾病的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本公开所描述的组合物(例如，包含分离的核酸或载体或rAAV的组合物)。在一些实施方案中，CNS疾病是神经退行性疾病，诸如表12中所列出的神经退行性疾病。在一些实施方案中，CNS疾病是突触核蛋白病，诸如表13中所列出的突触核蛋白病。在一些实施方案中，CNS疾病是Tau蛋白病，诸如表14中所列出的Tau蛋白病。在一些实施方案中，CNS疾病是溶酶体贮积病，诸如表15中所列出的溶酶体贮积病。在一些实施方案中，溶酶体贮积病是神经元病性戈谢病，诸如2型戈谢病或3型戈谢病。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗患有或疑似患有或疑似患有帕金森病的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本公开所描述的组合物(例如，包含分离的核酸或载体或rAAV的组合物)。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗患有或疑似患有额颞叶痴呆(FTD)、具有GRN突变的FTD、具有Tau突变的FTD、具有C9orf72突变的FTD、蜡样脂褐质沉积症、帕金森病、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、皮质基底节变性、运动神经元疾病或戈谢病的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用编码颗粒蛋白前体(PGRN)的rAAV，其中所述PGRN由SEQ ID NO：68的核酸序列编码；以及其中所述rAAV包含具有AAV9血清型的衣壳蛋白。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗患有或疑似患有具有GRN突变的FTD的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用编码颗粒蛋白前体(PGRN)的rAAV，其中所述PGRN由SEQ ID NO：68的核酸序列编码；以及其中所述rAAV包含具有AAV9血清型的衣壳蛋白。在一些实施方案中，所述rAAV以约3.5×1013个载体基因组(vg)、约7.0×1013vg或约1.4×1014vg的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，所述rAAV通过注射到小脑延髓池中来施用。
在一些实施方案中，组合物包含编码两种或更多种基因产物(例如CNS疾病相关的基因产物)，例如本申请中所描述的2种、3种、4种、5种或更多种基因产物的核酸(例如rAAV基因组，例如被AAV衣壳蛋白衣壳化)。在一些实施方案中，组合物包含两种或更多种(例如，2种、3种、4种、5种或更多种)不同的核酸(例如，两种或更多种rAAV基因组，例如分别被AAV衣壳蛋白衣壳化)，每种编码一种或多种不同的基因产物。在一些实施方案中，将两种或更多种不同的组合物施用于受试者，每种组合物包含一种或多种编码不同基因产物的核酸。在一些实施方案中，不同的基因产物可操作地连接至相同的启动子类型(例如，相同的启动子)。在一些实施方案中，不同的基因产物可操作地连接至不同的启动子。
分离的核酸和载体
分离的核酸可以是DNA或RNA。在一些方面，本公开提供了分离的核酸(例如rAAV载体)，其包含编码一种或多种PD相关基因(例如Gcase(例如，GBA1基因的基因产物)或其部分)的表达构建体。Gcase，也称为β葡糖脑苷脂酶或GBA，是指切割化学葡糖脑苷脂(糖脂代谢中的中间体)的β糖苷键的溶酶体蛋白质。在人类中，Gcase由位于第1号染色体上的GBA1基因编码。在一些实施方案中，GBA1编码由NCBI参考序列NCBI参考序列NP_000148.2表示的肽(SEQ ID NO：14)。在一些实施方案中，分离的核酸包含已被密码子优化(例如，针对在哺乳动物细胞例如人细胞中的表达进行密码子优化)的Gcase编码序列，诸如SEQ ID NO：15所示的序列。
在一些方面，本公开提供了包含编码鞘脂激活蛋白原(例如，PSAP基因的基因产物)的表达构建体的分离的核酸。鞘脂激活蛋白原是鞘脂激活蛋白(鞘脂激活蛋白(saposin))A、B、C和D的前体糖蛋白，其促进具有短的寡糖基团的糖鞘脂的分解代谢。在人类中，PSAP基因位于第10号染色体上。在一些实施方案中，PSAP编码由NCBI参考序列NP_002769.1表示的肽(例如，SEQ ID NO：16)。在一些实施方案中，分离的核酸包含已被密码子优化(例如，针对在哺乳动物细胞例如人细胞中的表达进行密码子优化)的鞘脂激活蛋白原编码序列，诸如SEQ ID NO：17所示的序列。
本公开的方面涉及包含编码LIMP2/SCARB2(例如，SCARB2基因的基因产物)的表达构建体的分离的核酸。SCARB2是指调节细胞内的溶酶体和内体转运的膜蛋白。在人类中，SCARB2基因位于第4号染色体上。在一些实施方案中，SCARB2基因编码由NCBI参考序列NP_005497.1表示的肽(SEQ ID NO：18)。在一些实施方案中，分离的核酸包含如SEQ ID NO：19所示的序列。在一些实施方案中，分离的核酸包含已经过密码子优化的SCARB2编码序列。
本公开的方面涉及包含编码GBA2蛋白(例如，GBA2基因的基因产物)的表达构建体的分离的核酸。GBA2蛋白是指非溶酶体葡糖神经酰胺酶。在人类中，GBA2基因位于第9号染色体上。在一些实施方案中，GBA2基因编码由NCBI参考序列NP_065995.1表示的肽(SEQ IDNO：30)。在一些实施方案中，分离的核酸包含如SEQ ID NO：31所示的序列。在一些实施方案中，分离的核酸包含已经过密码子优化的GBA2编码序列。
本公开的方面涉及包含编码GALC蛋白(例如，GALC基因的基因产物)的表达构建体的分离的核酸。GALC蛋白是指半乳糖神经酰胺酶(或半乳糖脑苷脂酶)，其是水解半乳糖脑苷脂、半乳糖鞘氨醇、乳糖神经酰胺和单半乳糖二酯酰甘油的半乳糖酯键的酶。在人类中，GALC基因位于第14号染色体上。在一些实施方案中，GALC基因编码由NCBI参考序列NP_000144.2表示的肽(SEQ ID NO：33)。在一些实施方案中，分离的核酸包含如SEQ ID NO：34所示的序列。在一些实施方案中，分离的核酸包含已经过密码子优化的GALC编码序列。
本公开的方面涉及包含编码CTSB蛋白(例如，CTSB基因的基因产物)的表达构建体的分离的核酸。CTSB蛋白是指组织蛋白酶B，其是在细胞内蛋白水解中起重要作用的溶酶体半胱氨酸蛋白酶。在人类中，CTSB基因位于第8号染色体上。在一些实施方案中，CTSB基因编码由NCBI参考序列NP_001899.1表示的肽(SEQ ID NO：35)。在一些实施方案中，分离的核酸包含如SEQ ID NO：36所示的序列。在一些实施方案中，分离的核酸包含已经过密码子优化的CTSB编码序列。
本公开的方面涉及包含编码SMPD1蛋白(例如，SMPD1基因的基因产物)的表达构建体的分离的核酸。SMPD1蛋白是指鞘磷脂磷酸二酯酶1，其是参与鞘脂代谢的水解酶。在人类中，SMPD1基因位于第11号染色体上。在一些实施方案中，SMPD1基因编码由NCBI参考序列NP_000534.3表示的肽(SEQ ID NO：37)。在一些实施方案中，分离的核酸包含如SEQ ID NO：38所示的序列。在一些实施方案中，分离的核酸包含已经过密码子优化的SMPD1编码序列。
本公开的方面涉及包含编码GCH1蛋白(例如，GCH1基因的基因产物)的表达构建体的分离的核酸。GCH1蛋白是指GTP环水解酶I，其是作为叶酸和生物蝶呤生物合成途径的一部分的水解酶。在人类中，GCH1基因位于第14号染色体上。在一些实施方案中，GCH1基因编码由NCBI参考序列NP_000152.1表示的肽(SEQ ID NO：45)。在一些实施方案中，分离的核酸包含如SEQ ID NO：46所示的序列。在一些实施方案中，分离的核酸包含已经过密码子优化的GCH1编码序列。
本公开的方面涉及包含编码RAB7L蛋白(例如，RAB7L基因的基因产物)的表达构建体的分离的核酸。RAB7L蛋白是指RAB7，成员RAS癌基因家族样1，其是GTP结合蛋白。在人类中，RAB7L基因位于第1号染色体上。在一些实施方案中，RAB7L基因编码由NCBI参考序列NP_003920.1表示的肽(SEQ ID NO：47)。在一些实施方案中，分离的核酸包含如SEQ ID NO：48所示的序列。在一些实施方案中，分离的核酸包含已经过密码子优化的RAB7L编码序列。
本公开的方面涉及包含编码VPS35蛋白(例如，VPS35基因的基因产物)的表达构建体的分离的核酸。VPS35蛋白是指液泡蛋白分选相关蛋白35，其是参与蛋白质从内体逆向转运到反式高尔基体网络的蛋白质复合物的一部分。在人类中，VPS35基因位于第16号染色体上。在一些实施方案中，VPS35基因编码由NCBI参考序列NP_060676.2表示的肽(SEQ ID NO：49)。在一些实施方案中，分离的核酸包含如SEQ ID NO：50所示的序列。在一些实施方案中，分离的核酸包含已经过密码子优化的VPS35编码序列。
本公开的方面涉及包含编码IL-34蛋白(例如，IL34基因的基因产物)的表达构建体的分离的核酸。IL-34蛋白是指白细胞介素34，其是增加单核细胞生长和存活的细胞因子。在人类中，IL34基因位于第16号染色体上。在一些实施方案中，IL34基因编码由NCBI参考序列NP_689669.2表示的肽(SEQ ID NO：55)。在一些实施方案中，分离的核酸包含如SEQID NO：56所示的序列。在一些实施方案中，分离的核酸包含已经过密码子优化的IL-34编码序列。
本公开的方面涉及包含编码TREM2蛋白(例如，TREM2基因的基因产物)的表达构建体的分离的核酸。TREM2蛋白是指在骨髓细胞2上表达的触发性受体，其是在骨髓细胞上发现的免疫球蛋白超家族受体。在人类中，TREM2基因位于第6号染色体上。在一些实施方案中，TREM2基因编码由NCBI参考序列NP_061838.1表示的肽(SEQ ID NO：57)。在一些实施方案中，分离的核酸包含如SEQ ID NO：58所示的序列。在一些实施方案中，分离的核酸包含已经过密码子优化的TREM2编码序列。
本公开的方面涉及包含编码TMEM106B蛋白(例如，TMEM106B基因的基因产物)的表达构建体的分离的核酸。TMEM106B蛋白是指跨膜蛋白106B，其是参与树突形态发生和调节溶酶体运输的蛋白质。在人类中，TMEM106B基因位于第7号染色体上。在一些实施方案中，TMEM106B基因编码由NCBI参考序列NP_060844.2表示的肽(SEQ ID NO：62)。在一些实施方案中，分离的核酸包含如SEQ ID NO：63所示的序列。在一些实施方案中，分离的核酸包含已经过密码子优化的TMEM106B编码序列。
本公开的方面涉及包含编码颗粒蛋白前体蛋白(例如，PGRN基因的基因产物)的表达构建体的分离的核酸。PGRN蛋白是指颗粒蛋白前体，其是参与发育、炎症、细胞增殖和蛋白稳态的蛋白质。在人类中，PGRN基因位于第17号染色体上。在一些实施方案中，PGRN基因编码由NCBI参考序列NP_002078.1表示的肽(SEQ ID NO：67)。在一些实施方案中，分离的核酸包含如SEQ ID NO：68所示的序列。在一些实施方案中，分离的核酸包含已经过密码子优化的PGRN编码序列。在一些实施方案中，所述核酸还包含鸡β肌动蛋白(CBA)启动子和巨细胞病毒增强子(CMVe)。
在一些方面，本公开提供了用于定量脑脊液(CSF)样品中的PGRN蛋白水平的自动化Western印迹免疫测定。在一些实施方案中，免疫测定是基于毛细管的自动化Western印迹免疫测定平台，其中所有步骤诸如蛋白质分离、免疫探测、洗涤和通过化学发光进行的检测均发生在毛细管卡盒中。在一些实施方案中，CSF样品来自人或非人灵长类动物。在一些方面，免疫测定允许在循环抗体的存在下检测PGRN蛋白水平的差异。在一些方面，本公开提供了定量CSF样品中颗粒蛋白前体蛋白水平的方法，所述方法包括：(1)稀释CSF样品(例如，4倍稀释)；(2)向毛细管卡盒的孔中加载所述CSF样品；抗颗粒蛋白前体抗体；检测抗颗粒蛋白前体抗体、鲁米诺和过氧化物的二抗；(3)将毛细管卡盒装入自动化Western印迹免疫测定仪器中；(4)使用所述自动化Western印迹免疫测定仪器计算以下中的一种或多种：信号强度、峰面积、信噪比和总蛋白质归一化参数；以及(5)将所述CSF样品中的颗粒蛋白前体蛋白水平定量为对于所述抗颗粒蛋白前体抗体的免疫反应性的峰面积。在一些实施方案中，所述CSF样品被稀释在包含二硫苏糖醇(DTT)和样品缓冲液的主混合物中。主混合物还可以包含其他专有组分。在一些方面，抗颗粒蛋白前体抗体检测人颗粒蛋白前体。在一些实施方案中，使用控制自动化Western印迹免疫测定仪器的软件从计算的参数定量颗粒蛋白前体蛋白水平。在一些实施方案中，软件是用于SimpleWesternTM的Compass软件(ProteinSimple，San Jose，CA)。
在一些实施方案中，本公开提供了定量脑脊液(CSF)样品中的颗粒蛋白前体蛋白水平的方法，所述方法包括：(1)在含有二硫苏糖醇(DTT)和样品缓冲液的主混合物中稀释CSF样品(例如，4倍稀释)；(2)向毛细管卡盒的孔中加载稀释的CSF样品、抗颗粒蛋白前体抗体；检测抗颗粒蛋白前体抗体、鲁米诺和过氧化物的二抗；(3)将毛细管卡盒装入自动化Western印迹免疫测定仪器中；(4)使用所述自动化Western印迹免疫测定仪器计算信号强度、峰面积和信噪比；以及(5)将所述CSF样品中的颗粒蛋白前体蛋白水平定量为对于所述抗颗粒蛋白前体抗体的免疫反应性的峰面积。
在一些方面，本公开提供了包含编码第一基因产物和第二基因产物的表达构建体的分离的核酸，其中每个基因产物独立地选自表1中所示的基因产物或其部分。
在一些实施方案中，本公开所描述的分离的核酸或载体(例如，rAAV载体)包含如SEQ ID NO：1-91中任一者所示的序列或由其组成。在一些实施方案中，本公开所描述的分离的核酸或载体(例如，rAAV载体)包含与如SEQ ID NO：1-91中任一者所示的序列互补(例如，为如SEQ ID NO：1-91中任一者所示的序列的互补序列)的序列或由其组成。在一些实施方案中，本公开所描述的分离的核酸或载体(例如，rAAV载体)包含为如SEQ ID NO：1-91中任一者所示序列的反向互补序列的序列或由其组成。在一些实施方案中，本公开所描述的分离的核酸或载体(例如，rAAV载体)包含如SEQ ID NO：1-91中任一者所示序列的一部分或由其组成。一部分可以包含如SEQ ID NO：1-91中任一者所示的序列的至少25％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％。在一些实施方案中，本公开所描述的核酸序列是核酸有义链(例如，5′至3′链)，或在病毒序列的背景下是正(+)链。在一些实施方案中，本公开所描述的核酸序列是核酸反义链(例如，3′至5′链)，或在病毒序列的背景下是负(+)链。
在一些实施方案中，基因产物由天然存在的基因的编码部分(例如cDNA)编码。在一些实施方案中，第一基因产物是由GBA1基因编码的蛋白质(或其片段)。在一些实施方案中，基因产物是由表1中所列出的另一基因(例如SCARB2/LIMP2基因或PSAP基因)编码的蛋白质(或其片段)。然而，技术人员认识到第一基因产物(例如，Gcase)和第二基因产物(例如，LIMP2等)的表达顺序通常可以颠倒(例如，LIMP2是第一基因产物，并且Gcase是第二基因产物)。在一些实施方案中，基因产物是表1中所列出的基因的片段(例如部分)。蛋白质片段可以包含由表1中所列出的基因编码的蛋白质的约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约99％。在一些实施方案中，蛋白质片段包含由表1中所列出的基因编码的蛋白质的50％与99.9％之间(例如50％与99.9％之间的任何值)。
在一些实施方案中，表达构建体是单顺反子的(例如，表达构建体编码包含第一基因产物和第二基因产物的单一融合蛋白)。在一些实施方案中，表达构建体是多顺反子的(例如，表达构建体编码两种不同的基因产物，例如两种不同的蛋白质或蛋白质片段)。
多顺反子表达载体可以包含一个或多个(例如，1个、2个、3个、4个、5个或更多个)启动子。可以使用任何合适的启动子，例如组成型启动子、诱导型启动子、内源性启动子、组织特异性启动子(例如CNS特异性启动子)等。在一些实施方案中，启动子是鸡β肌动蛋白启动子(CBA启动子)、CAG启动子(例如，如Alexopoulou等人(2008)BMC Cell Biol.9：2；doi：10.1186/1471-2121-9-2所述的)、CD68启动子或JeT启动子(例如，如
Figure BDA0003390436720000381
等人(2002)Gene 297(1-2)：21-32所述的)。在一些实施方案中，启动子可操作地连接至编码第一基因产物、第二基因产物、或第一基因产物和第二基因产物的核酸序列。在一些实施方案中，表达盒包含一个或多个另外的调控序列，包括但不限于转录因子结合序列、内含子剪接位点、聚(A)添加位点、增强子序列、阻遏物结合位点或前述各项的任何组合。
在一些实施方案中，编码第一基因产物的核酸序列和编码第二基因产物的核酸序列被编码内部核糖体进入位点(IRES)的核酸序列分开。IRES位点的实例由例如Mokrejs等人(2006)Nucleic Acids Res.34(数据库发布)：D125-30进行了描述。在一些实施方案中，编码第一基因产物的核酸序列和编码第二基因产物的核酸序列被编码自切割肽的核酸序列分开。自切割肽的实例包括但不限于T2A、P2A、E2A、F2A、BmCPV2A和BmIFV 2A，以及由Liu等人(2017)Sci Rep.7：2193所描述的那些。在一些实施方案中，自切割肽是T2A肽。
在病理学上，病症诸如PD和戈谢病与主要由α突触核蛋白(α-Syn)蛋白构成的蛋白质聚集体的积累相关。因此，在一些实施方案中，本文所述的分离的核酸包含减少或阻止α-Syn蛋白表达的抑制性核酸。可以将编码抑制性核酸的序列置于表达载体的非翻译区(例如内含子、5′UTR、3′UTR等)中。
在一些实施方案中，抑制性核酸位于表达构建体的内含子中，例如位于编码第一基因产物的序列上游的内含子中。抑制性核酸可以是双链RNA(dsRNA)、siRNA、shRNA、微小RNA(miRNA)、人工miRNA(amiRNA)或RNA适体。通常，抑制性核酸与靶RNA(例如，mRNA)的约6个与约30个之间(例如，在6个与30个之间的任何整数，包括端值)连续核苷酸结合(例如，与之杂交)。在一些实施方案中，抑制性核酸分子是miRNA或amiRNA，例如靶向SNCA(编码α-Syn蛋白的基因)或TMEMl06B(例如编码TMEM106B蛋白的基因)的miRNA。在一些实施方案中，miRNA不包含与其杂交的SNCA mRNA区域的任何错配(例如，miRNA是“完美的”)。在一些实施方案中，抑制性核酸是shRNA(例如靶向SNCA或TMEM106B的shRNA)。在一些实施方案中，抑制性核酸是包括miR-155支架和SNCA或TMEM106B靶向序列的人工miRNA(amiRNA)。
本领域技术人员认识到，当提及包含或编码抑制性核酸(例如，dsRNA、siRNA、miRNA、amiRNA等)的核酸序列时，在本文提供的序列中的任何一个或多个胸苷(T)核苷酸或尿苷(U)核苷酸可以被适合与腺苷核苷酸碱基配对(例如，通过沃森-克里克碱基对)的任何其他核苷酸替换。例如，T可以被U替换，并且U可以被T替换。
如本文所述的分离的核酸可以其自身存在，或作为载体的一部分存在。通常，载体可以是质粒、粘粒、噬菌粒、细菌人工染色体(BAC)或病毒载体(例如腺病毒载体、腺相关病毒(AAV)载体、逆转录病毒载体、杆状病毒载体等)。在一些实施方案中，载体是质粒(例如，包含如本文所述的分离的核酸的质粒)。在一些实施方案中，rAAV载体是单链的(例如单链DNA)。在一些实施方案中，载体是重组AAV(rAAV)载体。在一些实施方案中，载体是杆状病毒载体(例如苜蓿银纹夜蛾(Autographa californica)核型多角体(AcNPV)载体)。
通常，rAAV载体(例如，rAAV基因组)包含侧翼有两个AAV反向末端重复(ITR)序列的转基因(例如，包含以下各项中的一种或多种的表达构建体：启动子、内含子、增强子序列、蛋白质编码序列、抑制性RNA编码序列、聚A尾序列等)。在一些实施方案中，rAAV载体的转基因包含如本公开所描述的分离的核酸。在一些实施方案中，rAAV载体的两个ITR序列中的每一个是全长ITR(例如，长度为大约145bp，并且含有功能性Rep结合位点(RBS)和末端分辨位点(trs))。在一些实施方案中，rAAV载体的ITR之一被截短(例如缩短的或非全长)。在一些实施方案中，截短的ITR缺乏功能性末端分辨位点(trs)并且被用于产生自身互补AAV载体(scAAV载体)。在一些实施方案中，截短的ITR是ΔITR，例如，如McCarty等人(2003)Gene Ther.10(26)：2112-8所述。
本公开的方面涉及分离的核酸(例如rAAV载体)，其包含相对于野生型AAV ITR(例如相对于野生型AAV2 ITR(例如SEQ ID NO：29))具有一个或多个修饰(例如核酸添加、缺失、取代等)的ITR。野生型AAV2ITR的结构如图20所示。通常，野生型ITR包含自身退火形成回文双链T形发夹结构的125个核苷酸区域，所述回文双链T形发夹结构由两个交叉臂(分别由称为B/B′和C/C′的序列形成)、较长的茎区域(由序列A/A′形成)和称为“D”区的单链末端区域组成(图20)。通常，ITR的“D”区位于由A/A′序列形成的茎区域和含有rAAV载体的转基因的插入物之间(例如，相对于ITR的末端定位于ITR的“内部”或者在rAAV载体的转基因插入物或表达构建体近侧)。在一些实施方案中，“D”区包含如SEQ ID NO：27所示的序列。已观察到“D”区在通过衣壳蛋白对rAAV载体的衣壳化中起重要作用，例如，如Ling等人(2015)JMol Genet Med9(3)所公开的。
本公开部分地基于令人惊讶的发现，即与具有未经修饰(例如，野生型)ITR的ITR的rAAV载体相比，包含位于ITR“外部”(例如，相对于转基因插入物或表达构建体在ITR末端近侧)的“D”区的rAAV载体被AAV衣壳蛋白有效地衣壳化。在一些实施方案中，具有经修饰的“D”序列(例如，在“外部”位置的“D”序列)的rAAV载体相对于具有野生型ITR序列的rAAV载体具有降低的毒性。
在一些实施方案中，相对于野生型“D”序列(例如，SEQ ID NO：27)，经修饰的“D”序列包含至少一个核苷酸取代。相对于野生型“D”序列(例如，SEQ ID NO：27)，经修饰的“D”序列可能具有至少1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个或多于10个核苷酸取代。在一些实施方案中，相对于野生型“D”序列(例如，SEQ ID NO：27)，经修饰的“D”序列包含至少10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个或19个核酸取代。在一些实施方案中，经修饰的“D”序列与野生型“D”序列(例如，SEQ ID NO：27)具有约10％与约99％之间(例如，10％、15％、20％、25％、30％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％)的同一性。在一些实施方案中，经修饰的“D”序列包含如SEQ ID NO：26所示的序列，也称为“S”序列，如Wang等人(1995)J Mol Biol 250(5)：573-80所述。
如本公开所描述的分离的核酸或rAAV载体还可以包含“TRY”序列，例如，如SEQ IDNO：28所示或如Francois等人，(2005)J.Virol.79(17)：11082-11094所述。在一些实施方案中，TRY序列定位于分离的核酸或rAAV载体的ITR(例如5′ITR)与表达构建体(例如编码转基因的插入物)之间。
在一些方面，本公开涉及包含如本公开所描述的分离的核酸或rAAV载体的杆状病毒载体。在一些实施方案中，所述杆状病毒载体是苜蓿银纹夜蛾核型多角体(AcNPV)载体，例如，如Urabe等人(2002)Hum Gene Ther13(16)：1935-43以及Smith等人(2009)MolTher17(11)：1888-1896所述。
在一些方面，本公开提供了包含如本文所述的分离的核酸或载体的宿主细胞。宿主细胞可以是原核细胞或真核细胞。例如，宿主细胞可以是哺乳动物细胞、细菌细胞、酵母细胞、昆虫细胞等。在一些实施方案中，宿主细胞是哺乳动物细胞，例如HEK293T细胞。在一些实施方案中，宿主细胞是细菌细胞，例如大肠杆菌(E.coli)细胞。
rAAV
在一些方面，本公开涉及包含编码如本文所述的核酸(例如，如本文所述的rAAV载体)的转基因的重组AAV(rAAV)。术语“rAAV”通常是指包含被一种或多种AAV衣壳蛋白衣壳化的rAAV载体的病毒颗粒。本公开所描述的rAAV可以包含具有选自AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9和AAV10的血清型的衣壳蛋白。在一些实施方案中，rAAV包含来自非人宿主的衣壳蛋白，例如恒河猴AAV衣壳蛋白诸如AAVrh.10、AAVrh.39等。在一些实施方案中，本公开所描述的rAAV包含为野生型衣壳蛋白的变体的衣壳蛋白，诸如相对于其所来源的野生型AAV衣壳蛋白包含至少1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个或多于10个(例如，15个、2025个、50个、100个等)氨基酸置换(例如突变)的衣壳蛋白变体。在一些实施方案中，AAV衣壳蛋白变体是AAV1RX衣壳蛋白，例如，如Albright等人Mol Ther.2018年2月7日；26(2)：510-523所述。在一些实施方案中，衣壳蛋白变体是AAV TM6衣壳蛋白，例如，如Rosario等人Mol Ther Methods Clin Dev.2016；3：16026所述。
在一些实施方案中，本公开所描述的rAAV容易地通过CNS扩散，特别是当引入CSF空间或直接进入脑实质中时。因此，在一些实施方案中，本公开所描述的rAAV包含能够穿过血脑屏障(BBB)的衣壳蛋白。例如，在一些实施方案中，rAAV包含具有AAV9或AAVrh.10血清型的衣壳蛋白。例如Samulski等人(1989)J Virol.63(9)：3822-8以及Wright(2009)HumGene Ther.20(7)：698-706描述了rAAV的生产。在一些实施方案中，rAAV包含特异性地或优先地靶向骨髓细胞例如小胶质细胞的衣壳蛋白。
在一些实施方案中，本公开提供了称为“PR006A”的rAAV。PR006A是递送功能性人GRN基因，从而导致功能性人PGRN的表达增加的rAAV。PR006A载体插入物包含鸡β肌动蛋白(CBA)启动子元件，其包含4个部分：巨细胞病毒(CMV)增强子、CBA启动子、外显子1和内含子(int)以组成型表达人GRN的密码子优化的编码序列(SEQ ID NO：68)。3′区域还含有土拨鼠肝炎病毒转录后调控元件(WPRE)，随后是牛生长激素聚腺苷酸化信号尾。以下三个已充分描述的转录调控激活
位点被包括在启动子区域的5′端：TATA、RBS和YY1(参见例如Francois等人，(2005)J.Virol.79(17)：11082-11094)。侧翼反向末端重复序列(ITR)允许间插序列的正确包装。主链含有赋予卡那霉素抗性的基因以及防止反向包装的填充序列。图64显示了描绘rAAV载体的示意图。SEQ ID NO 90提供了图64所示PR006A载体的第一链(按5′至3′顺序)的核苷酸序列。SEQ ID NO 91提供了图64所示PR006A载体的第二链(按5′至3′顺序)的核苷酸序列。PR006A包含AAV9衣壳蛋白。
在一些实施方案中，在杆状病毒载体表达系统(BEVS)中产生如本公开所描述的rAAV(例如，包含由AAV衣壳蛋白衣壳化以形成rAAV衣壳颗粒的重组rAAV基因组)。例如Urabe等人(2002)Hum Gene Ther13(16)：1935-43；Smith等人(2009)Mol Ther 17(11)：1888-1896；美国专利号8,945,918；美国专利号9,879,282；和国际PCT公开WO 2017/184879描述了使用BEVS生产rAAV。然而，可以使用任何合适的方法(例如，使用重组rep和cap基因)生产rAAV。在一些实施方案中，在HEK293(人胚肾)细胞中生产本文所公开的rAAV。
药物组合物
在一些方面，本公开提供了药物组合物，其包含如本文所述的分离的核酸或rAAV和药学上可接受的载剂。如本文所用，术语“药学上可接受的”是指不消除化合物的生物活性或特性并且相对无毒的材料，诸如载剂或稀释剂，例如，所述材料可以施用于个体而不引起不期望的生物效应或以有害方式与包含其的组合物的任何组分相互作用。
如本文所用，术语“药学上可接受的载剂”意指药学上可接受的材料、组合物或载剂，诸如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或包封材料，它们涉及将可用于本发明内的化合物携带或运输至患者体内或之中，使得所述化合物可以执行预期的功能。在实施本发明中使用的药物组合物中可以包括的其他成分是本领域已知的，并且描述于例如Remington′s Pharmaceutical Sciences(Genaro编辑，MackPublishing Co.，1985，Easton，PA)中，其以引用方式并入本文。
本文提供的组合物(例如，药物组合物)可以通过任何途径施用，包括肠内(例如，口服)、肠胃外、静脉内、肌内、动脉内、髓内、鞘内、皮下、心室内、透皮、皮内、直肠、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏、乳膏和/或滴剂)、粘膜、鼻、颊、舌下；通过气管内滴注、支气管滴注和/或吸入；和/或作为口腔喷雾剂、鼻喷雾剂和/或气雾剂。具体考虑的途径是口服施用、静脉内施用(例如，全身静脉内注射)、经由血液和/或淋巴供应的区域性施用、和/或直接施用于受累的部位。通常，最适当的施用途径将取决于多种因素，包括药剂的性质(例如，其在胃肠道环境中的稳定性)和/或受试者的状况(例如，受试者是否能够耐受口服施用)。在某些实施方案中，本文所述的化合物或药物组合物适合于局部施用于受试者的眼睛。
在一些实施方案中，本公开提供了包含在水溶液中呈现的上述PR006A rAAV的PR006A药物成品。在一些实施方案中，最终制剂缓冲液包含约20mM Tris[pH 8.0]、约1mMMgCl2、约200mM NaCl和约0.001％[w/v]泊洛沙姆188。在一些实施方案中，最终药物制品和最终制剂缓冲液适合于小脑延髓池内(ICM)注射。
方法
本公开的方面涉及用于在受试者中表达一种或多种CNS疾病相关基因产物以治疗CNS相关疾病的组合物。一种或多种CNS疾病相关基因产物可以由一种或多种分离的核酸或rAAV载体编码。在一些实施方案中，向受试者施用编码一种或多种(1种、2种、3种、4种、5种或更多种)基因产物的单一载体(例如，分离的核酸、rAAV等)。在一些实施方案中，向受试者施用多种(例如2种、3种、4种、5种或更多种)载体(例如分离的核酸、rAAV等)，其中每种载体编码不同的CNS疾病相关基因产物。
CNS相关疾病可以是神经退行性疾病、突触核蛋白病、Tau蛋白病或溶酶体贮积病。神经退行性疾病及其相关基因的实例列于表12中。
“突触核蛋白病”是指(例如，相对于健康受试者，例如未患有突触核蛋白病的受试者)以受试者中α突触核蛋白(SNCA的基因产物)的积累为特征的疾病或病症。突触核蛋白病及其相关基因的实例列于表13中。
“Tau蛋白病”是指(例如，相对于未患有Tau蛋白病的健康受试者)以受试者中异常Tau蛋白积累为特征的疾病或病症。Tau蛋白病及其相关基因的实例列于表14中。
“溶酶体贮积病”是指以受试者的溶酶体中毒性细胞产物的异常积累为特征的疾病。溶酶体贮积病及其相关基因的实例列于表15中。
如本文所用的“治疗”(“treat”或“treating”)是指(a)预防或延迟CNS疾病的发作；(b)降低CNS疾病的严重性；(c)减少或预防CNS疾病特征性症状的发展；和/或预防CNS疾病特征性症状的恶化。CNS疾病的症状可以包括例如运动功能障碍(例如，抖动、僵硬、运动缓慢、行走困难、瘫痪)、认知功能障碍(例如，痴呆、抑郁、焦虑、精神病)、记忆困难、情绪和行为功能障碍。
本公开部分地基于用于在受试者中表达PD相关基因产物的组合的组合物，所述PD相关基因产物的组合一起(例如协同地)发挥作用以治疗帕金森病。
因此，在一些方面，本公开提供了用于治疗患有或疑似患有或疑似患有帕金森病的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本公开所描述的组合物(例如，包含分离的核酸或载体或rAAV的组合物)。
本公开部分地基于用于在受试者中表达一种或多种CNS疾病相关基因产物以治疗戈谢病的组合物。在一些实施方案中，戈谢病是神经元病性戈谢病，例如2型戈谢病或3型戈谢病。在一些实施方案中，患有戈谢病的受试者未患PD或不具有PD症状。
因此，在一些方面，本公开提供了用于治疗患有或疑似患有或疑似患有神经元病性戈谢病的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本公开所描述的组合物(例如，包含分离的核酸或载体或rAAV的组合物)。
本公开部分地基于用于在受试者中表达一种或多种CNS疾病相关基因产物以治疗阿尔茨海默病或额颞叶痴呆(FTD)的组合物。在一些实施方案中，受试者未患阿尔茨海默病。在一些实施方案中，受试者患有FTD并且未患阿尔茨海默病。在一些实施方案中，受试者患有具有GRN(颗粒蛋白前体)突变的FTD。在一些实施方案中，受试者患有具有GRN突变的FTD，并且受试者对于GRN突变(例如，致病性GRN突变)是杂合的。在一些实施方案中，GRN突变是无效突变(例如，无义、移码或剪接位点突变，或者完全或部分(外显子)基因缺失)。在一些实施方案中，GRN突变是具有经证实的功能性有害作用的致病性突变。在一些实施方案中，GRN突变是错义致病性突变。在一些实施方案中，在Molgen FTD数据库(molgen.ua.ac.be)中列出了GRN突变。在一些实施方案中，GRN突变在受试者中产生低血浆PGRN水平(＜70ng/mL)。
在一些实施方案中，受试者患有FTD、具有GRN突变的FTD、具有tau突变的FTD、具有C9orf72突变的FTD、神经元蜡样脂褐质沉积症、帕金森病、阿尔茨海默病、皮质基底节变性、运动神经元疾病或戈谢病。
在一些实施方案中，受试者具有症状性FTD(例如，行为变异型FTD(bvFTD)、原发性进行性失语症(PPA)-FTD、具有皮质基底节综合征的FTD、或综合征的组合)。
因此，在一些方面，本公开提供了用于治疗患有或疑似患有或疑似患有具有GRN突变的FTD的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本公开所描述的组合物(例如，包含分离的核酸或载体或rAAV的组合物)。
在一些实施方案中，向患有阿尔茨海默病或FTD(例如具有GRN突变的FTD)的受试者施用编码颗粒蛋白前体(PGRN)或其部分的rAAV。在一些实施方案中，向患有阿尔茨海默病或FTD(例如具有GRN突变的FTD)的受试者施用编码PGRN或其部分的rAAV，其中所述PGRN蛋白由密码子优化的核酸序列或SEQ ID NO：68中的核酸序列编码。在一些实施方案中，PGRN蛋白包含SEQ ID NO：67中的氨基酸序列或其部分。在一些实施方案中，编码PGRN的rAAV包含具有AAV9血清型的衣壳蛋白。
在一些实施方案中，将用于治疗FTD(例如具有GRN突变的FTD)的包含编码PGRN的rAAV的组合物以约1×1012个载体基因组(vg)至约1×1015vg，或从约1×1013vg至约7×1014vg、或从约1×1013vg至约5×1014vg、或从约2×1013vg至约2×1014vg、或从约3×1013vg至约2×1014vg、或从约3.5×1013vg至约1.4×1014vg的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，将用于治疗FTD(例如具有GRN突变的FTD)的包含编码PGRN的rAAV的组合物以约2×1013vg、约3×1013vg、约4×1013vg、约5×1013vg、约6×1013vg、约7×1013vg、约8×1013vg、约9×1013vg、约1×1014vg、或约2×1014vg的剂量施用于受试者。
在一些方面，本公开提供了用于治疗患有或疑似患有FTD(例如具有GRN突变的FTD)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含编码PGRN的rAAV的组合物，其中所述组合物以约3.5×1013个载体基因组(vg)、约7.0×1013vg或约1.4×1014vg的剂量施用。
在一些方面，本公开提供了用于治疗患有或疑似患有FTD(例如具有GRN突变的FTD)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含编码PGRN的rAAV的组合物，其中所述组合物以约1×1014个载体基因组(vg)、约2.0×1014vg或约4.0×1014vg的剂量施用。
在一些实施方案中，将用于治疗FTD(例如具有GRN突变的FTD)的包含编码PGRN的rAAV的组合物作为单一剂量施用于受试者，并且随后不将所述组合物施用于受试者。
在一些实施方案中，通过单次枕骨下注射将包含rAAV的组合物递送到小脑延髓池中。在一些实施方案中，注射到小脑延髓池中是在放射摄影的引导下进行的。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗患有或疑似患有具有GRN突变的FTD的受试者的症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含编码功能性颗粒蛋白前体(PGRN)蛋白的序列的rAAV的组合物，其中所述PGRN蛋白由密码子优化的核酸序列或SEQ IDNO：68中的核酸序列编码。在一些实施方案中，具有GRN突变的FTD的症状可以是个性改变、执行功能受损、抑制解除、情感淡漠、语言产生缓慢、语法误用、多模式失认症、语义失语症或字词理解力受损。在一些实施方案中，编码PGRN的rAAV包含具有AAV9血清型的衣壳蛋白。
在一些实施方案中，本公开提供了用于减少患有或疑似患有具有GRN突变的FTD的受试者的脑中的脂褐质积累的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含编码颗粒蛋白前体(PGRN)的rAAV的组合物，其中所述PGRN蛋白由密码子优化的核酸序列或SEQ ID NO：68中的核酸序列编码。在一些方面，本公开提供了用于减少患有或疑似患有具有GRN突变的FTD的受试者的脑中的泛素积累的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含编码颗粒蛋白前体(PGRN)的rAAV的组合物，其中所述PGRN蛋白由密码子优化的核酸序列或SEQ ID NO：68中的核酸序列编码。在一些方面，本公开提供了用于降低患有或疑似患有具有GRN突变的FTD的受试者的脑中的TNFα和/或CD68的基因表达和/或蛋白质表达的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含编码颗粒蛋白前体(PGRN)的rAAV的组合物，其中所述PGRN蛋白由密码子优化的核酸序列或SEQ ID NO：68中的核酸序列编码。在一些方面，本公开提供了用于增加患有或疑似患有具有GRN突变的FTD的受试者的脑中的组织蛋白酶D的成熟的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含编码颗粒蛋白前体(PGRN)的rAAV的组合物，其中所述PGRN蛋白由密码子优化的核酸序列或SEQ ID NO：68中的核酸序列编码。在一些方面，本公开提供了用于增加患有或疑似患有具有GRN突变的FTD的受试者的脑中的细胞核TDP-43(反式活性响应DNA结合蛋白43kDa)蛋白质水平的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含编码颗粒蛋白前体(PGRN)的rAAV的组合物，其中所述PGRN蛋白由密码子优化的核酸序列或SEQ IDNO：68中的核酸序列编码。在一些实施方案中，本公开提供了用于减少患有或疑似患有具有GRN突变的FTD的受试者的血液或CSF中的神经丝轻链(NFL)的水平的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含编码颗粒蛋白前体(PGRN)的rAAV的组合物，其中所述PGRN蛋白由密码子优化的核酸序列或SEQ ID NO：68中的核酸序列编码。在一些实施方案中，编码PGRN的rAAV包含具有AAV9血清型的衣壳蛋白。
受试者通常是哺乳动物，优选人。在一些实施方案中，受试者的年龄在1月龄与10岁之间(例如，1月龄、2月龄、3月龄、4月龄、5月龄、6月龄、7月龄、8月龄、9月龄、10月龄、11月龄、12月龄、13月龄、14月龄、15月龄、16月龄、17月龄、18月龄、19月龄、20月龄、21月龄、22月龄、23月龄、24月龄、3岁、4岁、5岁、6岁、7岁、8岁、9岁、10岁或其间的任何年龄)。在一些实施方案中，受试者在2岁与20岁之间。在一些实施方案中，受试者在30岁与100岁之间。在一些实施方案中，受试者大于55岁。
在一些实施方案中，将组合物直接施用于受试者的CNS，例如通过直接注射到受试者的脑和/或脊髓中。CNS-直接施用形式的实例包括但不限于脑内注射、心室内注射、池内注射、实质内注射、鞘内注射和前述各项的任何组合。在一些实施方案中，组合物通过小脑延髓池内(ICM)注射施用于受试者。在一些实施方案中，直接注射到受试者的CNS中导致受试者的中脑、纹状体和/或大脑皮质中的转基因表达(例如，第一基因产物、第二基因产物和如果适用的话第三基因产物的表达)。在一些实施方案中，直接注射到CNS中导致受试者的脊髓和/或CSF中的转基因表达(例如，第一基因产物、第二基因产物和如果适用的话第三基因产物的表达)。
在一些实施方案中，直接注射至受试者的CNS包括对流增强递送(CED)。对流增强递送是一种治疗策略，其涉及手术暴露脑和将小直径导管直接放置到脑的目标区域中，随后将治疗剂(例如，如本文所述的组合物或rAAV)直接输注到受试者的脑中。例如Debinski等人(2009)Expert Rev Neurother.9(10)：1519-27等人对CED进行了描述。
在一些实施方案中，将组合物外周地(例如通过外周注射)施用于受试者。外周注射的实例包括皮下注射、静脉内注射、动脉内注射、腹膜内注射或前述各项的任何组合。在一些实施方案中，外周注射是动脉内注射，例如注射到受试者的颈动脉中。
在一些实施方案中，将如本公开所描述的组合物(例如，包含分离的核酸或载体或rAAV的组合物)外周地和直接地施用至受试者的CNS。例如，在一些实施方案中，通过动脉内注射(例如，注射到颈动脉中)和通过实质内注射(例如，通过CED的实质内注射)向受试者施用组合物。在一些实施方案中，向CNS的直接注射和外周注射是同时的(例如，同时发生)。在一些实施方案中，直接注射发生在外周注射之前(例如，之前1分钟与1周之间或更长时间)。在一些实施方案中，直接注射发生在外周注射之后(例如，之后1分钟与1周之间、或更长时间)。
在一些实施方案中，在如本文所述的组合物之前(例如，之前1个月与1分钟之间)或同时向受试者施用免疫抑制剂。在一些实施方案中，免疫抑制剂是皮质类固醇(例如，泼尼松、布地奈德等)、mTOR抑制剂(例如，西罗莫司、依维莫司等)、抗体(例如，阿达木单抗、依那西普、那他珠单抗等)或甲氨蝶呤。
向受试者施用的如本公开所描述的组合物(例如，包含分离的核酸或载体或rAAV的组合物)的量将根据施用方法而变化。例如，在一些实施方案中，将如本文所述的rAAV以约109个基因组拷贝(GC)/kg至约1014GC/kg(例如，约109GC/kg、约1010GC/kg、约1011GC/kg、约1012GC/kg、约1012GC/kg、或约1014GC/kg)的滴度施用于受试者。在一些实施方案中，通过注射至CSF空间或通过实质内注射向受试者施用高滴度(例如，＞1012个基因组拷贝GC/kg)的rAAV。在一些实施方案中，将如本文所述的rAAV通过静脉内注射以从约1x1010个载体基因组(vg)至约1x1017vg范围内的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，将如本文所述的rAAV通过注射到小脑延髓池中以从约1x1010vg至约1x1016vg范围内的剂量施用于受试者。
如本公开所描述的组合物(例如，包含分离的核酸或载体或rAAV的组合物)可以一次或多次(例如，2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、20次或更多次)施用于受试者。在一些实施方案中，例如通过输注泵连续地(例如长期地)向受试者施用组合物。
实施例
实施例1：rAAV载体
使用诸如HEK293细胞的细胞产生AAV载体以用于三质粒转染。ITR序列位于表达构建体的侧翼，所述表达构建体包含每种所关注转基因的启动子/增强子元件、3′聚A信号和翻译后信号诸如WPRE元件。通过融合蛋白质序列；或使用2A肽接头，诸如T2A或P2A，其由于防止肽键的产生而导致具有添加的氨基酸的2个肽片段；或使用IRES元件；或通过用2个分开的表达盒表达可以同时表达多种基因产物，诸如GBA1和LIMP2和/或鞘脂激活蛋白原。在所表达的基因的上游存在可有效剪接的短内含子序列可以提高表达水平。shRNA和其他调控RNA可能也包括在这些序列内。本公开所描述的表达构建体的实例显示于图1-8、21-35、39、41-51和64以及下表2中。
Figure BDA0003390436720000531
Figure BDA0003390436720000541
实施例2：病毒转导到GBA缺陷型细胞中的基于细胞的测定
获得GBA1缺陷的细胞，例如作为来自GD患者的成纤维细胞、单核细胞或hES细胞、或患者来源的诱导多能干细胞(iPSC)。这些细胞积累底物诸如葡糖神经酰胺和葡糖基鞘氨醇(GlcCer和GlcSph)。用Gcase抑制剂诸如CBE处理野生型或突变型培养细胞系也可用于获得GBA缺陷型细胞。
使用此类细胞模型，根据蛋白质聚集体(诸如具有针对该蛋白质的抗体的α突触核蛋白或磷酸-αSyn的)的积累，对溶酶体缺陷进行定量，随后使用荧光显微镜进行成像。还通过ICC对蛋白质标志物诸如LAMP1、LAMP2、LIMP1、LIMP2，或使用染料诸如Lysotracker，或通过经荧光葡聚糖的胞吞区室摄取或其他标志物进行溶酶体异常的成像。还可以进行由于与溶酶体(诸如LC3)的缺陷性融合而导致的自噬标志物积累的成像。将Western印迹和/或ELISA用于定量这些标志物的异常积累。此外，使用标准方法测量糖脂底物和GBA1产物的积累。
在AAV载体转导的表达的情况下测量治疗终点(例如，PD相关病理的减少)，以确认和定量活性和功能。还可以使用蛋白质ELISA量度或通过标准Gcase活性测定来定量Gcase。
实施例3：使用突变小鼠的体内测定
本实施例描述了使用突变型小鼠的AAV载体的体内测定。上述AAV载体在突变型小鼠中的体内研究使用例如以下文献所描述的测定来进行：Liou等人(2006)J.Biol.Chem.281(7)：4242-4253；Sun等人(2005)J.Lipid Res.46：2102-2113；以及Farfel-Becker等人(2011)Dis.Model Mech.4(6)：746-752。
使用浓缩的AAV储备液，例如以5-10μL之间的注射体积，进行媒介物对照和AAV载体的鞘内或心室内递送(例如，以2×1011vg/小鼠的剂量)。通过对流增强递送进行实质内递送。
在症状发作之前或发作之后开始治疗。所测量的终点是底物在CNS和CSF中的积累、通过ELISA的Gcase酶和酶活性的积累、运动和认知终点、溶酶体功能障碍、以及α突触核蛋白单体、初原纤维或原纤维的积累。
实施例4：疾病的化学模型
本实施例描述了使用戈谢病的化学诱导的小鼠模型(例如，CBE小鼠模型)的AAV载体的体内测定。这些AAV载体的体内研究在戈谢病的化学诱导的小鼠模型中进行，例如，如Vardi等人(2016)J Pathol.239(4)：496-509所述。
使用浓缩的AAV储备液，例如用5-10μL之间的注射体积，进行媒介物对照和AAV载体的鞘内或心室内递送(例如，以2×1011vg/小鼠的剂量)。通过对流增强递送进行实质内递送。通过尾静脉注射实现外周递送。
在症状发作之前或发作之后开始治疗。所测量的终点是底物在CNS和CSF中的积累、通过ELISA的Gcase酶和酶活性的积累、运动和认知终点、溶酶体功能障碍、以及α突触核蛋白单体、初原纤维或原纤维的积累。
实施例5：PD、LBD、戈谢病患者的临床试验
在一些实施方案中，患有某些形式的戈谢病(例如GD1)的患者发展帕金森病(PD)或路易体痴呆(LBD)的风险增加。本实施例描述了在患有戈谢病、PD和/或LBD的患者中评估如本公开所描述的rAAV的安全性和功效的临床试验。
使用类似于Grabowski等人(1995)Ann.Intern.Med.122(1)：33-39所述的研究设计进行此类载体治疗戈谢病、PD和/或LBD的临床试验
实施例6：外周疾病的治疗
在一些实施方案中，患有某些形式的戈谢病的患者表现出周围神经病的症状，例如，如Biegstraaten等人(2010)Brain 133(10)：2909-2919所述。
本实施例描述了如本文所述的AAV载体用于治疗与戈谢病(例如，1型戈谢病)相关的周围神经病的体内测定。简言之，向鉴定为具有周围神经病的体征或症状的1型戈谢病患者施用如本公开所描述的rAAV。在一些实施方案中，在施用rAAV之后，例如使用Biegstraaten等人所描述的方法监测受试者的外周神经病体征和症状。
例如通过Western印迹分析、酶促功能测定或成像研究来测定在患者中(例如，在患者的血清中，在患者的外周组织(例如，肝组织、脾组织等)中)存在的如本公开所描述的所转导的基因产物的水平。
实施例7：CNS形式的治疗
本实施例描述了如本文所述的rAAV用于治疗CNS形式的戈谢病的体内测定。简言之，向鉴定为患有CNS形式的戈谢病(例如，2型或3型戈谢病)的戈谢病患者施用如本公开所描述的rAAV。例如通过Western印迹分析、酶促功能测定或成像研究来测定在患者CNS中(例如患者CNS的血清中、在患者的脑脊液(CSF)中或在患者的CNS组织中)存在的如本公开所描述的所转导的基因产物的水平。
实施例8：在具有GBA1突变的受试者中的帕金森病的基因疗法
本实施例描述了将编码GBA1的重组腺相关病毒(rAAV)施用于患有以GBA1基因突变为特征的帕金森病的受试者。
rAAV-GBA1载体插入物含有CBA启动子元件(CBA)，其由四个部分组成：CMV增强子(CMVe)、CBA启动子(CBAp)、外显子1和内含子(int)以组成型表达人GBAl(栗色)的密码子优化的编码序列(CDS)。3′区还含有土拨鼠肝炎病毒转录后调控元件(WPRE)转录后调控元件，其后是牛生长激素聚A信号(bGH聚A)尾。侧翼ITR允许间插序列的正确包装。评价了5′ITR序列的两个变体(图7，插入框，底部序列)；这些变体在ITR的20个核苷酸“D”区内具有几个核苷酸差异，这被认为影响包装和表达的效率。rAAV-GBA1载体产物含有图7中所示的“D”结构域核苷酸序列(插入框，顶部序列)。变体载体具有突变的“D”结构域(本文中称为“S”结构域，其中核苷酸变化通过阴影显示)，其在临床前研究中类似地进行。主链含有赋予卡那霉素抗性的基因以及防止反向包装的填充序列。图8显示了描绘rAAV-GBA1载体的示意图。使用AAV9血清型衣壳蛋白将rAAV-GBA1载体包装成rAAV。
将rAAV-GBA1作为单剂量通过荧光透法引导的枕骨下注射到小脑延髓池(小脑延髓池内；ICM)中施用于受试者。rAAV-GBA1给药方案研究的一个实施方案如下：
以基于非临床药理学和毒理学研究的结果确定的两个剂量水平之一(3e13vg(低剂量)；1e14vg(高剂量)等)向患者(N＝12)施用单剂量的rAAV-GBA1。
在化学小鼠模型中进行初始研究，包括每日递送一种GCase抑制剂环己烯四醇-b-环氧化物(CBE)以评价rAAV-GBA1载体和rAAV-GBA1 S变体构建体(如下文进一步所描述的)的功效和安全性。另外，在携带纯合的GBA1突变且鞘脂激活蛋白部分缺陷(4L/PS-NA)的遗传小鼠模型中进行初始研究。在小鼠和非人灵长类(NHP)中进行另外的剂量范围研究以进一步评价载体安全性和功效。
测试AAV主链中5′反向末端重复序列(ITR)的两个略微不同的版本以评估可制造性和转基因表达(图7)。在145bp 5’ITR内的20bp“D”结构域被认为是最佳病毒载体生产所必需的，但也已报道“D”结构域内的突变在一些情况下增加转基因表达。因此，除了具有完整“D”结构域的病毒载体rAAV-GBAl以外，还评价了具有突变的D结构域(本文中称为“S”结构域)的第二种载体形式。rAAV-GBA1和变体两者表达相同的转基因。虽然两种载体都产生如下文详述的在体内有效的病毒，但是选择含有野生型“D”结构域的rAAV-GBA1用于进一步开发。
为了建立GCase缺陷的CBE模型，向幼年小鼠给药CBE，CBE是GCase的特异性抑制剂。从出生后第8天(P8)开始每天通过IP注射向小鼠给予CBE。测试三种不同的CBE剂量(25mg/kg、37.5mg/kg、50mg/kg)和PBS以建立表现出行为表型的模型(图9)。较高剂量的CBE以剂量依赖性方式导致致死率。用50mg/kg CBE治疗的所有小鼠死于P23，用37.5mg/kg CBE治疗的8只小鼠中有5只死于P27。在用25mg/kg CBE治疗的小鼠中没有致死性。然而注射CBE的小鼠在空旷场地测定中没有显示出一般的运动缺陷(以与给予PBS的小鼠相同的速度行进相同的距离)，CBE治疗的小鼠表现出运动协调和平衡缺陷，如通过疲劳转棒仪测定所测量的。
在其最后一次CBE剂量后(P27，“第1天”)或在CBE停用三天后(P29，“第3天”)将存活至研究结束的小鼠处死。在给予25mg/kg CBE的小鼠皮质上进行脂质分析，以评价第1天和第3天群组中GCase底物的积累。与PBS治疗的对照相比，在CBE治疗的小鼠中GluSph和GalSph水平(在本实施例中以聚集体测量)显著积累，这与GCase不足一致。
基于上文所述的研究，选择25mg/kg CBE剂量，因为其产生行为缺陷而不影响存活。为了在CBE治疗期间实现GBA1在整个脑中的广泛分布和转基因表达，在出生后第3天(P3)通过脑室内(ICV)注射递送rAAV-GBA1或赋形剂，随后在P8开始每日IP CBE或PBS治疗(图10)。
接受rAAV-GBA1的CBE治疗的小鼠在疲劳转棒仪上的表现在统计学上显著好于接受赋形剂的小鼠(图11)。在不同治疗组中的小鼠与赋形剂治疗的小鼠在其他行为测量方面没有差异，诸如在测试期间行进的总距离(图11)。
在活体研究完成时，在最后一次CBE剂量后(P36，“第1天”)或在CBE停用三天后(P38，“第3天”)将一半小鼠处死用于生化分析(图12)。使用生物学一式三份进行的荧光酶测定，评价皮质中的GCase活性。在用rAAV-GBA1治疗的小鼠中GCase活性增加，而CBE治疗降低GCase活性。另外，接受CBE和rAAV-GBA1两者的小鼠具有与PBS治疗组相似的GCase活性水平，表明rAAV-GBA1的递送能够克服由CBE治疗诱导的GCase活性的抑制。对小鼠的运动皮质进行脂质分析以检测底物GluCer和GluSph的水平。两种脂质均在给予CBE的小鼠脑中积累，并且rAAV-GBA1治疗显著减少了底物积累。
在治疗组中，脂质水平与GCase活性和在疲劳转棒仪上的表现均呈负相关。在rAAV-GBA1施用之后增加的GCase活性与底物减少和增强的运动功能相关(图13)。如图14所示，通过如借助qPCR所测量的载体基因组存在来评估初步生物分布(将＞100个载体基因组/1μg基因组DNA定义为阳性)。接受rAAV-GBA1(有和没有CBE)的小鼠在皮质中对于rAAV-GBA1载体基因组呈阳性，表明ICV递送导致rAAV-GBA1递送至皮质。另外，在肝中检测到载体基因组，在脾中检测到很少，而在心脏、肾或生殖腺中未检测到。对于所有量度，第1天和第3天组之间没有统计学显著差异。
在CBE模型中进行的更大规模研究进一步探索了rAAV-GBA1在CBE模型中的有效剂量。使用25mg/kg CBE剂量模型，在P3经由ICV递送赋形剂或rAAV-GBAl，并且在P8开始每日IPPBS或CBE治疗。考虑到在先前研究中观察到的有和没有CBE停用的组之间的相似性，在最后一次CBE剂量(P38-40)后一天将所有小鼠处死。评估三种不同rAAV-GBA1剂量的效果，产生以下五组，每组10只小鼠(5M/5F)：
赋形剂ICV+PBS IP
赋形剂ICV+25mg/kg CBE IP
3.2e9vg(2.13e10vg/g脑)rAAV-GBA1 ICV+25mg/kg CBE IP
1.0e10vg(6.67e10vg/g脑)rAAV-GBA1 ICV+25mg/kg CBE IP
3.2e10vg(2.13e11 vg/g脑)rAAV-GBA1 ICV+25mg/kg CBE IP。
在P37，最高剂量的rAAV-GBA1拯救CBE治疗相关的增重失败。此外，与赋形剂+CBE治疗组相比，此剂量导致在疲劳转棒仪和楔形横梁上的表现在统计学上显著增加(图15)。在几组中观察到致死性，包括赋形剂治疗组和rAAV-GBA1治疗组(赋形剂+PBS：0；赋形剂+25mg/kg CBE：1；3.2e9vg rAAV-GBA1+25mg/kg CBE：4；1.0e10vg rAAV-GBA1+25mg/kg CBE：0；3.2e10vg rAAV-GBA1+25mg/kg CBE：3)。
在活体研究完成时，将小鼠处死用于生化分析(图16)。通过荧光测定以生物学一式三份评估皮质中的GCase活性。与CBE治疗相比，CBE治疗的小鼠显示出降低的GCase活性，然而接受高rAAV-GBA1剂量的小鼠显示出GCase活性在统计学上显著增加。CBE治疗的小鼠也具有GluCer和GluSph的积累，两者都通过施用高剂量的rAAV-GBA1来拯救。
除了建立的化学CBE模型之外，还在4L/PS-NA遗传模型中评价了rAAV-GBA1，所述4L/PS-NA遗传模型对于Gba1中的V394L GD突变是纯合的，并且还部分缺乏影响GCase定位和活性的鞘脂激活蛋白。这些小鼠表现出运动强度、协调性和平衡缺陷，如它们在横梁行走、疲劳转棒仪和金属丝悬挂测定中的表现所证明的。通常，这些小鼠的寿命少于22周。在初始研究中，通过ICV在P23递送3μl最大滴度病毒，其中最终剂量为2.4e10vg(6.0e10 vg/g脑)。每组6只小鼠，治疗组为：
WT+赋形剂ICV
4L/PS-NA+赋形剂ICV
4L/PS-NA+2.4e10vg(6.0e10vg/g脑)rAAV-GBA1ICV
在rAAV-GBAl递送后4周评估通过横梁行走测试的运动表现。与用赋形剂治疗的突变型小鼠相比，接受rAAV-GBA1的突变型小鼠的组显示出更少的总滑动数和更少的每个速度下的滑动数的趋势，将运动功能恢复至接近WT水平(图17)。由于运动表型随着这些小鼠的年龄而变得更严重，所以在稍后的时间点评估了它们对这种和其他行为测试的表现。在活体研究完成时，在这些小鼠中评估脂质水平、GCase活性和生物分布。
目前使用CBE模型测试另外的更低剂量的rAAV-GBA1，其对应于0.03x、0.1x和1x建议的1期高临床剂量。每组包括每组10只小鼠(5M/5F)：
赋形剂ICV
赋形剂ICV+25mg/kg CBE IP
3.2e8 vg(2.13e9 vg/g脑)rAAV-GBA1 ICV+25mg/kg CBE IP
1.0e9 vg(6.67e9 vg/g脑)rAAV-GBA1ICV+25mg/kg CBE IP
1.0e10 vg(6.67e10 vg/g脑)rAAV-GBA1 ICV+25mg/kg CBE IP。
除运动表型以外，在皮质中评估脂质水平和GCase活性。还进行了治疗和分析的时间过程。
启动了一项更大剂量范围的研究，以评价功效和安全性数据。用10μl rAAV-GBA1注射了10只4L/PS-NA小鼠(每组5M/5F)。使用异速生长脑重量计算，剂量与0.15x、1.5x、4.4x和14.5x建议的1期高临床剂量相关。注射组由以下组成：
WT+赋形剂ICV
4L/PS-NA+赋形剂ICV
4L/PS-NA+4.3e9vg(1.1e10vg/g脑)rAAV-GBA1 ICV
4L/PS-NA+4.3e10vg(1.1e11vg/g/脑)rAAV-GBA1 ICV
4L/PS-NA+1.3e11vg(3.2e11vg/g脑)rAAV-GBA1 ICV
4L/PS-NA+4.3e11vg(1.1e12 vg/g脑)rAAV-GBA1 ICV。
实施例9：rAAV载体的体外分析
在体外和体内测试rAAV构建体。图18显示了编码颗粒蛋白前体(PGRN)蛋白的rAAV构建体的体外表达的代表性数据。左图显示了颗粒蛋白前体(PGRN)ELISA测定的标准曲线。下图显示了在用rAAV转导的HEK293T细胞的细胞裂解物中通过ELISA测定测量的PGRN表达的剂量-反应。MOI＝感染复数(每个细胞的载体基因组数)。
进行试点研究以评估编码单独的或与GBA1和/或一种或多种抑制性RNA组合的鞘脂激活蛋白原(PSAP)和SCARB2的rAAV载体的体外活性。还测试了编码PSAP和颗粒蛋白前体(PGRN)的一种构建体。所测试的载体包括表3中所示的那些。“Opt”是指为了在哺乳动物细胞(例如人细胞)中表达而进行密码子优化的核酸序列。图19显示了表明与模拟转染细胞相比用每种构建体转染HEK293细胞导致对应基因产物的过表达的代表性数据。
进行试点研究以评估编码单独的或与一种或多种抑制性RNA组合的TREM2的rAAV载体的体外活性。所测试的载体包括表3中所示的那些。“Opt”是指为了在哺乳动物细胞(例如人细胞)中表达而进行密码子优化的核酸序列。图36A-36B显示了表明与模拟转染细胞相比用每种构建体转染HEK293细胞导致对应基因产物的过表达的代表性数据。
表3
ID 启动子 抑制性RNA 启动子 转基因
I00015 JL_内含子 SNCA JetLong Opt-PSAP_GBA1
I00039 - - JetLong Opt-PSAP-GRN
I00046 - - CBA Opt-PSAP
I00014 JetLong SNCA JetLong Opt-SCARB2_GBA1
I00040 JL，CD68 opt-GBA1，TREM2
实施例10：SNCA和TMEM106B shRNA构建体的测试
HEK293细胞
本研究使用人胚肾293细胞系(HEK293)(#85120602，Sigma-Aldrich)。将HEK293细胞维持在含有100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素(#15140122，Thermo FisherScientific)的培养基(补充有10％胎牛血清[FBS][#10082147，Thermo FisherScientific]的D-MEM[#11995065，Thermo Fisher Scientific])中。
质粒转染
使用Lipofectamine 2000转染试剂(#11668019，Thermo Fisher Scientific)根据制造商的说明进行质粒转染。简言之，将HEK293细胞(#12022001，Sigma-A1drich)以3x105个细胞/ml的密度铺板在不含抗生素的培养基中。第二天，在Opti-MEM溶液(#31985062，Thermo Fisher Scientific)中合并质粒和Lipofectamine 2000试剂。在5分钟后，将混合物添加到HEK293培养物中。在72小时后，收获细胞用于RNA或蛋白质提取，或进行成像分析。对于成像分析，在铺板细胞之前用0.01％聚-L-赖氨酸溶液(P8920，Sigma-Aldrich)预包被板。
通过定量实时PCR(qRT-PCR)的基因表达分析
使用Power SYBR Green Cells-to-CT试剂盒(#4402955，Thermo FisherScientific)根据制造商的说明通过定量实时PCR(qRT-PCR)确定相对基因表达水平。使用Lipofectamine 2000转染试剂(在50μl Opti-MEM溶液中的0.5μg质粒和1.5μl试剂)将候选质粒瞬时转染到铺板在48孔板(7.5x104个细胞/孔)上的HEK293细胞中。在72小时后，从细胞中提取RNA并将其用于逆转录以根据制造商的说明合成cDNA。对于定量PCR分析，使用基因特异性引物对(250nM终浓度)和Power SYBR Green PCR主混合物(#4367659，ThermoFisher Scientific)一式两份扩增2-5μl cDNA产物。SNCA、TMEM106B和GAPDH基因的引物序列为：对于SNCA，为5’-AAG AGG GTG TTC TCT ATG TAG GC-3’(SEQ ID NO：71)，5’-GCT CCTCCA ACA TTT GTC ACT T-3’(SEQ ID NO：72)；对于TMEM106B，为5’-ACA CAG TAC CTA CCGTTA TAG CA-3’(SEQ ID NO：73)，5’-TGT TGT CAC AGT AAC TTG CAT CA-3’(SEQ ID NO：74)；以及对于GAPDH，为5’-CTG GGC TAC ACT GAG CAC C-3’(SEQ ID NO：75)，5’-AAG TGGTCG TTG AGG GCA ATG-3’(SEQ ID NO：76)。在QuantStudio 3实时PCR系统(Thermo FisherScientific)中进行定量PCR。通过管家基因GAPDH将表达水平归一化并使用比较CT方法进行计算。
荧光成像分析
将在EGFP编码区下游含有人SNCA基因的3′-UTR的EGFP报告质粒用于验证SNCA和TMEM106B敲低质粒。使用Lipofectamine 2000转染试剂(在10μl Opti-MEM溶液中的0.04μg报告质粒、0.06μg敲低质粒和0.3μl试剂)将EGFP报告质粒和候选敲低质粒同时转染到铺板在聚-L-赖氨酸包被的96孔板(3.0x104个细胞/孔)上的HEK293细胞中。在72小时后，使用Varioskan LUX多模式读数器(Thermo Fisher Scientific)在激发488nm/发射512nm下测量EGFP信号的荧光强度。将细胞用4％PFA在RT下固定10分钟，并且与含有40μg/ml7-氨基放线菌素D(7-AAD)的D-PBS一起在RT下孵育30分钟。在用D-PBS洗涤之后，使用Varioskan读数器在激发546nm/发射647nm下测量7-AAD信号的荧光强度以定量细胞数量。将每个7-AAD信号水平的归一化EGFP信号与对照敲低样品进行比较。
酶联免疫吸附测定(ELISA)
将α-突触核蛋白报告质粒(其含有：人SNCA基因的3′-UTR；或TMEM106B基因，其位于SNCA编码区下游)用于在蛋白质水平上验证敲低质粒。使用从HEK293细胞中提取的裂解物通过ELISA(#KHB0061，Thermo Fisher Scientific)确定α-突触核蛋白的水平。使用Lipofectamine2000转染试剂(在25μl Opti-MEM溶液中的0.1μg报告质粒、0.15μg敲低质粒和0.75μl试剂)将候选质粒瞬时转染到铺板在48孔板(7.5x104个细胞/孔)上的HEK293细胞中。在72小时后，将细胞在补充有蛋白酶抑制剂混合物(#P8340，Sigma-Aldrich)的放射免疫沉淀测定(RIPA)缓冲液(#89900，Thermo Fisher Scientific)中裂解，并超声处理数秒钟。在冰上孵育30分钟之后，将裂解物在4℃下以20,000×g离心15分钟，并收集上清液。定量蛋白质水平。将板在Varioskan读板仪中于450nm读数，使用SoftMax Pro 5软件计算浓度。将所测量的蛋白质浓度归一化为用二喹啉甲酸测定(#23225，Thermo FisherScientific)确定的总蛋白质浓度。
图37和表4显示了通过GFP报告子测定(顶部)和α-Syn测定(底部)指示在体外成功沉默SNCA的代表性数据。图38和表5显示了通过GFP报告子测定(顶部)和α-Syn测定(底部)指示在体外成功沉默TMEM106B的代表性数据。
表4
ID 启动子 敲低 启动子 过表达
I00007 CMV_内含子 SNCA_mi CMV opt-GBA1
I00008 H1 SNCA_sh CMV opt-GBA1
I00009 H1 SNCA_Pubsh4 CMv opt-GBA1
I00014 JL_内含子 SNCA_mi JetLong opt-SCARB2_GBA
I00015 JL_内含子 SNCA_mi JetLong opt-PSAP_GBA
I00016 JL_内含子 SNCA_mi JetLong opt-CTSB_GBA
I00019 JL_内含子 SNCA_TMEM_mi JetLong opt-VPS35
I00023 JL_内含子 SNCA_mi JetLong opt-GBA1_IL34
I00024 JL_内含子 SNCA_mi JetLong opt-GBA2
I00028 内含子 SNCA_Broadsh CMV opt-GBA1
I00029 内含子 SNCA_Pubsh4 CMV opt-GBA1
表5
ID 启动子 敲低 启动子 过表达
I00010 H1 TMEM_Pubsh CMV opt-GRN
I00011 JL_内含子 TMEM_mi JetLong opt-GBA1_GRN
I00012 H1 TMEM_sh CMV opt-GRN
I00019 JL_内含子 SNCA_TMEM_mi JetLong opt-VPS35
实施例11：ITR“D”序列放置和细胞转导
研究了放置ITR“D”序列对rAAV载体的细胞转导的影响。如图20所示，用编码Gcase的rAAV转导HEK293细胞，所述编码Gcase的rAAV具有1)野生型ITR(例如，“D”序列在转基因插入物近侧且在ITR末端远侧)或2)具有位于载体“外部”的“D”序列(例如，在ITR末端近侧且在转基因插入物远侧的“D”序列)的ITR。令人惊讶的是，数据表明具有位于“外部”位置的“D”序列的rAAV保留了有效地包装和转导细胞的能力(图40)。
实施例12：颗粒蛋白前体rAAV的体外测试
图39是描绘包含编码PGRN的表达构建体的载体的一个实施方案的示意图。通过注射编码PGRN(例如，密码子优化的PGRN)的rAAV载体，通过实质内或鞘内注射(诸如注射到小脑延髓池中)，颗粒蛋白前体在缺少GRN(对于GRN缺失为杂合的或纯合的)的啮齿动物的CNS中过表达。
在2月龄或6月龄时和年龄达到6个月或12个月时注射小鼠并分析以下中的一项或多项：GRN在RNA和蛋白质水平上的表达水平、行为测定(例如，改善的运动)、存活测定(例如，改善的存活)、小胶质细胞和炎症标志物、神经胶质增生、神经元损失、脂褐质沉积症和/或溶酶体标志物积累拯救(诸如LAMP1)。对PGRN缺陷型小鼠的测定在例如Arrant等人(2017)Brain 140：1477-1465；Arrant等人(2018)J.Neuroscience 38(9)：2341-2358；以及Amado等人(2018)doi：https：//doi.org/10.1101/30869(所述文献的全部内容以引用方式并入本文)中进行了描述。
实施例13：颗粒蛋白前体rAAV的体外和体内测试
进行体外和体内测定以分析编码颗粒蛋白前体(PGRN)蛋白rAAV构建体(PR006(也称为PR006A)；参见图64)的效果。PR006包含具有AAV9血清型的衣壳。
体外非临床研究
在HEK293T细胞中源自PR006A的颗粒蛋白前体表达
研究了PR006A在细胞背景下诱导颗粒蛋白前体蛋白产生的能力。在从2.1x105至3.3x106个载体基因组(vg)/细胞的感染复数(MOI)范围内用PR006A转导HEK293T细胞。PR006A转导导致颗粒蛋白前体蛋白表达和分泌到细胞培养基中的稳健的剂量依赖性增加(图60)。在仅用赋形剂(预期的临床媒介物)治疗的阴性对照组中检测到显著较低的颗粒蛋白前体蛋白水平，其反映了源自内源性人GRN基因的表达。
在FTD-GRN iPSC衍生的神经元中的功效
进行测定以分析rAAV构建体在体外在人FTD-GRN(具有GRN突变的额颞叶痴呆)神经元培养物中的功效。细胞系获自国家神经障碍和中风研究所(National Institute ofNeurological Disorders and Stroke，NINDS)人类细胞和数据储存库(Human Cell andData Repository，NHCDR)：材料ND50015(FTD-GRN，M1L)、ND50060(FTD-GRN，R493X)和ND38555(对照，野生型)(参见表6)。
表6：iPSC细胞系特征的汇总
Figure BDA0003390436720000681
为了建立与FTD-GRN病理学相关的细胞模型，使用两步方案将来自每个细胞系的iPSC分化成神经元细胞。在第一步中，使iPSC分化成缺乏多能性标志物(即Oct4和SSEA1)表达且获得神经元干细胞标志物(即，SOX2、巢蛋白、SOX1和PAX6)表达的增殖神经元干细胞(NSC)系，如通过免疫荧光标记所检测。
以相同密度接种对照和FTD-GRN NSC系，并且在48小时后，通过酶联免疫吸附测定(ELISA)测量在细胞裂解物(细胞内颗粒蛋白前体)(图52E)和细胞培养基(分泌的颗粒蛋白前体)(图52A)中的颗粒蛋白前体的表达。将颗粒蛋白前体表达归一化为总蛋白质浓度以解释细胞数量的差异(n＝3；平均值±SEM)。具有杂合GRN突变的NSC系与对照NSC相比具有显著较低的细胞内和分泌的颗粒蛋白前体水平，其中FTD-GRN NSC表达约25-50％的内源性颗粒蛋白前体水平。这提示此FTD-GRN细胞模型再现了在FTD-GRN患者中观察到的临床颗粒蛋白前体缺乏，所述FTD-GRN患者在血浆中表达正常颗粒蛋白前体水平的三分之一至二分之一(Finch等人，Brain 132，583-591(2009)；Ghidoni等人，Neurology 71，1235-1239，(2008)；Sleegers等人，Ann Neurol 65，603-609(2009))。
将来自所有细胞系的NSC分化成神经元培养物。在确定iPSC衍生的NSC表现出降低的颗粒蛋白前体表达之后，将细胞系分化成神经元以产生用于PR006A的非临床功效研究的临床代表性细胞类型。将NSC接种到神经元分化培养基中，在7天的时间段内最终分化成有丝分裂后神经元，然后通过免疫荧光评估神经元标志物(即MAP2、NeuN、Tau、Tuj1、NF-H)的表达(图52G)。对照和FTD-GRN iPSC衍生的NSC系使用此方案均有效地分化成神经元。
将FTD-GRN iPSC衍生的神经元培养物用于评价PR006A在体外的功效。用赋形剂或PR006A以2.7x105、5.3x105或1.1x106vg/细胞的MOI处理FTD-GRN神经元。如通过ELISA所测量的，PR006转导导致分泌的颗粒蛋白前体在所有细胞系中稳健的剂量依赖性表达(图52B)。评估赋形剂处理的对照和FTD-GRN神经元的内源性颗粒蛋白前体水平。对照神经元表达了内源性分泌的颗粒蛋白前体，然而在FTD-GRN神经元中没有检测到分泌的颗粒蛋白前体(图52B)。线性回归分析证实了两种FTD-GRN细胞系中PR006A剂量和颗粒蛋白前体水平之间的显著相关性(p＝3.5x10-13)。这些结果证明用PR006A处理导致FTD-GRN神经元模型中颗粒蛋白前体的分泌升高。
已知颗粒蛋白前体刺激溶酶体蛋白酶组织蛋白酶D(CTSD)的成熟，其功能的丧失也与溶酶体贮积病和神经退行性变有关。CTSD表达为无活性的全长原蛋白(proCTSD)，其经历蛋白水解加工形成酶促活性的成熟蛋白酶(matCTSD)。已经报道颗粒蛋白前体用作与proCTSD结合的分子伴侣以增强其成熟为matCTSD蛋白酶。在FTD-GRN神经元培养物中，PR006转导拯救了组织蛋白酶D的缺陷性成熟(图52C)。用PR006A或赋形剂转导对照、FTD-GRN#1和FTD-GRN#2神经元。使用5.3x105PR006A的MOI进行功效实验，因为其将颗粒蛋白前体水平恢复到对照细胞的水平的至少2倍(图52B)。为了评价功效，使用自动化SimpleWesternTM(Jess)平台测量细胞裂解物中的proCTSD和matCTSD表达水平(图52C)。与赋形剂处理的对照神经元相比，赋形剂处理的FTD-GRN神经元具有较低的matCTSD与proCTSD的比率；PR006A处理显著增加了两种FTD-GRN神经元系的比率(图52C)。在对照神经元中，PR006A处理没有显著改变matCTSD与proCTSD的比率。这些发现证明PR006A恢复FTD-GRN神经元中的溶酶体功能相关表型。
在正常神经元中，TDP-43(反式激活应答DNA结合蛋白43kDa)蛋白质位于细胞核中。在FTD-GRN患者死后的脑中，观察到TDP-43在神经元的细胞质中聚集，并且TDP-43的细胞核积累减少。FTD神经元具有降低的细胞核TDP-43，导致在神经元中的聚集和下游毒性。由于Grn KO小鼠不能完全再现此TDP-43病理学，所以诱导性多能干细胞(iPSC)衍生的神经元是研究TDP-43生物学的有价值的FTD-GRN模型。据报道，相对于不携带GRN突变的对照神经元，在来自FTD-GRN患者的iPSC衍生的神经元中，TDP-43在细胞核中的积累减少，并且不溶性TDP-43的积累增加，如Valdez等人(Human Molecular Genetics26，4861-4872(2017))所述。来自两种FTD-GRN突变携带者谱系的神经元培养物的PR006A转导逆转了TDP-43异常，导致不溶性TDP-43减少(如使用Simple WesternTM(Jess)平台所测量(图52D))和TDP-43的细胞核定位增加(如使用免疫荧光所测量(图52F))。
总之，PR006转导恢复了溶酶体酶组织蛋白酶D中的缺陷性成熟，并改善了FTD-GRN神经元中的异常TDP-43病理学。
体内非临床研究
年老Grn敲除小鼠中的功效和生物分布
在Grn敲除(KO)小鼠模型中评价了PR006A体内功效和最大剂量PR006A。在这些研究中使用的Grn KO小鼠模型(B6(Cg)-Grntm1.1Aidi/J(Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME))中，外显子1-4从颗粒蛋白前体(Grn)靶基因中缺失(Yin et al.，J Exp Med 207，117-128(2010))。这些动物具有颗粒蛋白前体的完全丧失，显示出年龄依赖性表型，包括溶酶体改变、神经元脂褐质积累、泛素积累、小胶质细胞增生和神经炎症，并且因此被广泛用于FTD-GRN模型。所有尝试均旨在消除研究偏倚；将小鼠分配到性别和体重平衡的治疗组，并且由合格人员对实验终点进行盲法评估。
在最初的研究中，PR006A以9.7x1010vg(2.4x1011vg/g脑)的剂量(由于注射体积限制和用于研究的病毒批次的物理滴度，这是研究时可实现的最高剂量)递送至年老的GrnKO小鼠中。使用年老小鼠是因为许多FTD-GRN相关表型(包括CNS炎症和小胶质细胞增生)以年龄依赖性方式发展，表型的最显著表现出现在12-24月龄之间。
在年老Grn KO小鼠的研究中，通过单次脑室内(ICV)注射施用PR006A。通过ICV注射将10μl赋形剂(预期的临床媒介物；20mM pH 8.0的Tris、200mM NaCl和1mM MgCl2+0.001％普朗尼克(Pluronic)F68)或9.7x1010vg PR006A(2.4x1011vg/g脑[基于400mg的成年小鼠脑重量])递送至两个年老Grn KO小鼠群组中：(1)注射时16月龄(n＝4/组；PRV-2018-027；图61)和(2)注射时14月龄(计划n＝3/组；PRV-2019-002；图61)。注射之后两个月时将动物处死。
在研究PRV-2018-027中，将单剂量的PR006A递送至以下治疗组的16月龄小鼠中：
模型 ICV ICV剂量 N
Grn KO 赋形剂 不适用 4(2M/2F)
Grn KO PR006A 9.7x10<sup>10</sup>vg(2.4x10<sup>11</sup>vg/g脑) 5(3M/2F)
由于未预见的研究偏倚(基因型分型错误和动物过早损失)，研究PRV-2019-002(14月龄群组)仅招募赋形剂治疗组的1只小鼠，而不是计划的n＝3。低样品数量使得无法进行统计分析，因此本研究不在此处作进一步讨论。然而，研究的结果与研究PRV-2018-027的结果相当。
生物分布和颗粒蛋白前体表达：通过使用qPCR测定测量载体基因组的存在来确定生物分布，所述qPCR测定符合现行美国食品药品管理局(U.S.Food and DrugAdministration)生物制品评价和研究中心(Center for Biologics Evaluation andResearch，CBER)/组织和先进疗法办公室(Office of Tissues and Advanced Therapies，OTAT)的PCR灵敏度标准(将＞50个载体基因组/1μg基因组DNA定义为阳性)。接受PR006A的所有小鼠在大脑皮质和脊髓中的载体基因组均呈阳性，表明ICV施用成功地导致脑和CNS中的PR006A转导(图59A)。ICV PR006A导致在Grn KO小鼠的CNS(脑、脊髓)中存在显著水平的人颗粒蛋白前体蛋白，然而正如预期的那样，在接受赋形剂的小鼠中无法检出人颗粒蛋白前体(图59B)。由于颗粒蛋白前体主要是分泌性蛋白质，CSF中的表达可以被认为是在脑内蛋白质产生的替代物，并且代表CSF颗粒蛋白前体水平已经降低的FTD-GRN患者的潜在翻译终点。我们能够在PR006A治疗的小鼠的CSF中检测到人颗粒蛋白前体，但是由于小的样品体积和在小鼠中获得足够体积的CSF的技术限制，CSF颗粒蛋白前体水平的测量低于测定的定量下限(LLOQ)(图59C)。
ICV施用还导致在外周组织(包括肝、心脏、肺、肾、脾和生殖腺)中广泛的载体基因组存在和颗粒蛋白前体蛋白水平(图62A-图62B)。此外，在PR006A治疗的Grn KO小鼠的血浆中可检测到显著水平的人颗粒蛋白前体。如所预期的，在赋形剂治疗的Grn KO小鼠中没有检测到人颗粒蛋白前体。
脂褐质积累：神经元脂褐质的积累是Grn KO小鼠的标志性年龄依赖性表型，所述神经元脂褐质是在有丝分裂后细胞的溶酶体中随时间渐进地积累并且是溶酶体功能障碍的指示剂的电子密集的自发荧光物质。使用两种独立的方法在相邻脑切片中评估脂褐质积累：(1)在更临床的方法中，由盲法病理学家以0(未观察到脂褐质)至4(广泛的脂褐质积累)的等级对脑中的脂褐质积累进行评分，和(2)在更定量的方法中，通过免疫组织化学(IHC)检测脂褐质自发荧光并自动进行定量。GrnKO小鼠在整个脑中表现出显著的脂褐质沉积症，并且ICV PR006A治疗降低了大脑皮质、海马体和丘脑中的脂褐质得分严重性(图59D)。根据IHC图像对脂褐质积累的定量还检测到在所有三个脑区域中使用PR006A治疗时脂褐质沉积症均减少。由于泛素阳性包涵体是FTD-GRN患者的明确病理特征，其也以年龄依赖性方式在Grn KO小鼠模型中积累，所以在所关注的脑区域(大脑皮质、海马体、丘脑)中进行IHC并定量以评估泛素积累。PR006A治疗显著地降低了Grn KO小鼠中的泛素积累(图59E)。这些发现表明PR006A改善FTD-GRN的GrnKO小鼠模型中的溶酶体功能障碍。
神经炎症：慢性CNS炎症是FTD-GRN患者的脑中的病理学特征，其在Grn KO小鼠中以年龄依赖性方式再现。颗粒蛋白前体在FTD-GRN小鼠模型中具有抗炎症作用，并且颗粒蛋白前体的损失导致促炎症细胞因子(包括TNFα)的上调。在本研究中，用PR006A治疗抑制了年老Grn KO小鼠中的炎症标志物水平。ICV PR006A降低了大脑皮质中促炎症细胞因子Tnf(TNFα)和小胶质细胞标志物Cd68(CD68)的基因表达(图59F)。使用中尺度发现小鼠促炎症细胞因子测定，来自PR006A治疗的Grn KO小鼠的大脑皮质样品中的TNFα蛋白质水平也降低(图59G)。为了进一步评价神经炎症，对小胶质细胞增生的标志物Iba1和星形细胞增生的标志物GFAP进行免疫组织化学(IHC)，并在所关注的脑区域(大脑皮质、海马体、丘脑)中进行定量。PR006A治疗在Grn KO小鼠中导致小胶质细胞增生(Ibal)减少的趋势，但不影响星形细胞增生(GFAP)(图59H；图59I)。总之，这些结果表明PR006A治疗减少FTD-GRN的年老GrnKO小鼠模型中的神经炎症。
组织病理学：由盲法委员会认证的病理学家对来自这些研究的所有小鼠的脑、胸脊髓、肝、心脏、脾、肺和肾的苏木精和曙红(H&E)染色的全面组织病理学分析揭示没有与PR006A治疗相关的不良事件。向Grn KO小鼠施用PR006A导致作为模型特征的发现的发生率和/或严重性降低，包括髓质和脑桥中神经元坏死的频率和/或严重性得分的降低。此外，PR006A治疗降低了胸脊髓中轴索变性的发生率和严重性。在下文毒理学章节详细讨论了这些发现。
结论：在9.7x1010vg(2.4x1011vg/g脑)的剂量下的ICV PR006A导致在年老Grn KO小鼠的整个脑和外周组织中广泛的载体基因组存在。PR006A治疗增加了总体颗粒蛋白前体表达。此外，PR006A减少了脑中脂褐质和泛素的积累，已知在Grn KO小鼠模型和FTD-GRN患者中都出现病理学。PR006A还降低了在大脑皮质中促炎症细胞因子的表达和免疫细胞激活，它们是指示慢性CNS炎症的表型。
成年Grn敲除小鼠中的剂量范围功效
为了进一步评估PR006A的有效剂量，在成年Grn KO小鼠中进行更大的剂量范围研究。在PRV-2019-004中，通过ICV将10μl赋形剂(预期临床媒介物；20mM pH 8.0的Tris、200mM NaCl和1mM MgCl2+0.001％普朗尼克F68)或PR006A递送至4月龄动物。使用这些成年小鼠代替年老的Grn KO小鼠，因为后者没有足够的数量可获得用于进行剂量范围研究。尽管成年Grn KO小鼠具有比年老小鼠更温和的表型，但它们仍然表现出溶酶体缺陷和神经炎症性改变，并且因此适合于评价PR006A的有效剂量范围。为了评估PR006A在宽范围的病毒剂量上的功效，将PR006A以1.1x1011vg(2.7x1011vg/g脑)(由于注射体积限制和用于研究的病毒批次的物理滴度而在研究时可实现的最高剂量)、1.1x1010vg(2.7x1010vg/g脑)的中等剂量或1.1x109vg(2.7x109vg/g脑)的低剂量施用，其中全对数差跨越每个剂量。在图63中给出了实验设计的细节。
评估PR006A的三个剂量，每组10只小鼠(4M/6F)：
模型 ICV ICV剂量 N
Grn KO 赋形剂 不适用 10(4M/6F)
Grn KO PR006A 1.1x10<sup>9</sup>vg(2.7x10<sup>9</sup>vg/g脑) 10(4M/6F)
Grn KO PR006A 1.1x10<sup>10</sup>vg(2.7x10<sup>10</sup>vg/g脑) 10(4M/6F)
Grn KO PR006A 1.1x10<sup>11</sup>vg(2.7x10<sup>11</sup>vg/g脑) 10(4M/6F)
与具有野生型(WT)Grn等位基因的Grn KO小鼠(7月龄C57BL/6J)具有相同背景品系的年龄匹配小鼠用作本研究中选择功效终点的对照。
模型 ICV ICV剂量 N
WT(C57BL/6J) 不适用 不适用 10(5M/5F)
生物分布和颗粒蛋白前体表达：通过使用qPCR测定测量载体基因组的存在来确定生物分布，所述qPCR测定符合现行美国食品药品管理局CBER/OTAT的PCR灵敏度标准(将＞50个载体基因组/μg基因组DNA定义为阳性)。接受PR006A的小鼠在大脑皮质和脊髓中以剂量依赖性方式对载体基因组呈阳性，表明ICV施用成功地导致CNS中的PR006A转导(图53A)。PR006A编码的GRN的qRT-PCR分析揭示了PR006A的ICV给药导致在大脑皮质中人GRNmRNA表达的剂量依赖性诱导(图53B)。PR006A治疗增加在脑和脊髓中的人颗粒蛋白前体蛋白的水平(图53C)。在脑组织中，在最高PR006A剂量下检测并定量人颗粒蛋白前体水平；在较低剂量下，由于脑中的高背景，颗粒蛋白前体水平低于测定的检测极限。然而，基于剂量之间的对数倍数差异，在较低剂量下预期的颗粒蛋白前体水平的比例估计将远低于在脑组织中测定的定量下限(LLOQ)。在具有野生型(WT)Grn等位基因的年龄和品系匹配的小鼠中测量了内源性小鼠颗粒蛋白前体的水平；在大脑皮质和脊髓两者中，PR006A治疗的Grn KO小鼠中人颗粒蛋白前体的水平在任何剂量下都不超过WT小鼠中内源性颗粒蛋白前体的水平。由于采用非物种交叉反应性抗颗粒蛋白前体抗体的不同检测测定用于测量人和小鼠颗粒蛋白前体，因此绝对数量不能准确地进行比较。
PR006A施用还导致在外周组织(包括肝、心脏、肺、肾、脾和生殖腺)中广泛的载体基因组存在和颗粒蛋白前体蛋白水平(图53D；图53E)。
在血浆中，在所有剂量水平下在PR006A治疗的Grn KO小鼠中检测到显著水平的人颗粒蛋白前体(图53F)。根据预期，在赋形剂治疗的Grn KO小鼠中没有检测到人颗粒蛋白前体。在用中等剂量的PR006A治疗的动物中，人颗粒蛋白前体的水平与在具有WT Grn等位基因的小鼠中测量的小鼠颗粒蛋白前体的水平在相同的范围内。由于采用非物种交叉反应性抗颗粒蛋白前体抗体的不同检测测定用于测量人和小鼠颗粒蛋白前体，因此绝对数量不能准确地进行比较。
脂褐质积累：使用两种独立的方法在相邻脑切片中评估脂褐质积累：(1)在更临床的方法中，由盲法病理学家以0(未观察到脂褐质)至4(广泛的脂褐质积累)的等级对脑中的脂褐质积累进行评分，和(2)在更定量的方法中，通过IHC检测脂褐质自发荧光并自动进行定量。Grn KO小鼠在整个脑中表现出脂褐质沉积症，然而WT小鼠在脑中不具有可检测的脂褐质(图53G)。PR006A的ICV施用导致在Grn KO小鼠的脑中的细胞内脂褐质积累的严重性得分的剂量依赖性降低(图53G)。PR006A关于脂褐质沉积症减少的功效可以在显示FTD-GRN的Grn KO小鼠模型中最稳健的脂褐质沉积症表型的脑区域(包括海马体和丘脑)中最容易地定量。除了病理学家进行的脂褐质评分之外，在所关注的脑区域(即大脑皮质、海马体、丘脑)中进行IHC以定量评估脂褐质沉积症，检测到大脑皮质和丘脑脑区域中脂褐质积累量的剂量依赖性减少，其中在中和高PR006A剂量下发生显著减少。还进行IHC以评估脑中的泛素积累，一种在Grn KO小鼠中发生的另外的FTD-GRN相关病理学。与WT小鼠相比，Grn KO小鼠在整个脑中表现出泛素的增加(图53H)。PR006A在所有三个剂量下将泛素免疫反应性对象大小显著降低至接近WT水平(图53H)。
神经炎症：用PR006A治疗抑制了成年Grn KO小鼠的脑中的炎症标志物水平。ICVPR006A在从2.7x109vg/g脑至2.7x1011vg/g脑的剂量范围内降低皮质中促炎症细胞因子Tnf(TNFα)和小胶质细胞标志物Cd68(CD68)的基因表达(图53I)。根据公开的数据，我们观察到，与具有野生型Grn等位基因的年龄匹配的小鼠相比，在赋形剂治疗的Grn KO小鼠中这些神经炎症标志物的基因表达增加(图53I)。与来自PRV-2018-027的18月龄年老的Grn KO小鼠的观察结果和在文献中对TNFα异常的报道相反，在7月龄成年的赋形剂治疗的Grn KO小鼠中的大脑皮质TNFα蛋白质水平没有稳健的增加；另外，在Grn KO小鼠中没有观察到PR006A的显著变化。这些发现与先前公开的发现一致，即在Grn KO小鼠模型中直到12-24月龄才出现稳健的神经炎症表型。在所关注的脑区域(大脑皮质、海马体和丘脑)中进行免疫组织化学(IHC)并定量，以通过针对小胶质细胞增生标志物Iba1和星形细胞增生标志物GFAP进行染色来进一步评价神经元炎症。与WT小鼠相比，在Grn KO小鼠的整个脑中的小胶质细胞增生(Iba1)和星形细胞增生(GFAP)显著增加(图53J-图53K)。PR006A治疗在所有三个剂量下显著减少小胶质细胞增生(Ibal)(图53J)。在丘脑脑区域中，在中等PR006A剂量下观察到星形细胞增生(GFAP)减少的趋势，并且在高PR006A剂量下观察到星形细胞增生(GFAP)显著减少(图53K)。
虽然许多Grn KO小鼠模型表型在生命晚期发生，但研究已报道Grn KO小鼠早至4月龄就展现出广泛的基因表达变化，包括溶酶体和免疫相关途径的变化。因此，除了上述靶向qRT-PCR分析之外，还采用了用于评价mRNA水平变化的转录组学方法，该转录组学方法可以用灵敏的高通量技术(RNA测序)进行总体评估，并且需要最少的样品材料。我们对大脑皮质进行了RNA测序并使用基因集变异分析(GSVA)(Hanzelmann等人，BMC Bioinformatics14，7(2013))来确定与相同品系的年龄匹配的WT小鼠相比在7月龄的赋形剂治疗的Grn KO小鼠中哪些基因表达途径被改变。我们证实了缺乏Grn的小鼠中溶酶体和免疫相关途径的缺陷，如先前公开的研究中所报道的。在GO TERM(GO：0005773)“液泡”基因的子集(含有4个据报道在Grn KO小鼠中失调的基因，如Lui等人(Cell 165，921-935(2016))所描述的)、“溶酶体基因”集(据显示在Grn KO小鼠中失调的25个溶酶体相关基因的子集，如Evers等人(Cell Reports 20，2565-2574(2017))所描述的)以及来自基因集富集分析HALLMARK数据库的“补体”基因集(含有编码补体系统的组分(先天免疫系统的部分)的基因)中报道了显著的变化。然后我们测量并比较了用PR006A治疗时这些基因集的活性水平(图53L-图53N)。用PR006A治疗剂量依赖性地逆转了在Grn KO小鼠中观察到的基因集缺陷。
组织病理学：由盲法委员会认证的病理学家对来自这些研究的所有小鼠的脑、胸脊髓、肝、心脏、脾、肺、肾和生殖腺的苏木精和曙红(H&E)染色进行的全面组织病理学分析发现没有与PR006A治疗相关的毒性的证据。在下面章节中提供了毒性分析的详情。
结论：在从2.7x109vg/g脑至2.7x1011vg/g脑范围内的剂量下的ICV PR006A以剂量依赖性方式导致在整个脑和外周组织中广泛的载体基因组存在。PR006A治疗还导致在CNS中的颗粒蛋白前体mRNA和蛋白质的产生。在多个脑区域中观察到在PR006A和降低的脂褐质沉积症(溶酶体功能障碍的读数)之间的清楚的剂量-反应关系。在PR006A的中等和最高剂量水平下观察到稳健且统计学显著的脂褐质沉积症减少。所有PR006A剂量都减少了脑中的泛素积累。从2.7x109vg/g脑的最低剂量开始，PR006A在RNA和蛋白质水平上降低了脑中的促炎症标志物的表达。
概要：体内非临床研究
PR006A有效地转导Grn KO小鼠，导致转基因的稳健的剂量依赖性生物分布和在CNS中的颗粒蛋白前体mRNA和蛋白质的产生。PR006A剂量依赖性地逆转了溶酶体和神经炎症途径中的基因表达异常。PR006A降低了在这种FTD-GRN小鼠模型的脑中出现的许多表型，包括脂褐质沉积症、泛素积累和小胶质细胞增生。在剂量范围研究中，最低剂量即2.7x109vg/g脑的PR006A显著抑制了大脑皮质中炎症标志物的表达。中等剂量即2.7x1010vg/g脑的PR006A以稳健且统计学显著的方式改善了溶酶体缺陷(例如，脂褐质沉积症)和神经炎症。高剂量即2.7x1011vg/g脑的PR006A进一步增加了颗粒蛋白前体表达而没有毒性的证据。
表7：生物分布汇总
Figure BDA0003390436720000791
将阳性生物分布定义为＞50vg/μg基因组DNA。
安全性药理学
在整个这些研究中，没有可归因于测试物的不良事件。在PRV-2018-027、PRV-2019-002和PRV-2019-004中来自动物的活体和组织病理学分析的安全性结果在下面章节中进行讨论。
单剂量毒性
进行了一系列使用PR006A的非临床研究，以研究在小鼠和猴中的安全性终点。在Grn KO小鼠模型中进行了三项研究，其中终点包括神经病理学评价和评估保护活性以及由通过脑室内(ICV)注射施用PR006A引起的潜在毒性；在小鼠中ICM施用在技术上更困难。这些小鼠模型代表FTD-GRN，其中患者在GRN基因中具有突变，导致颗粒蛋白前体水平降低。在食蟹猴中，神经病理学也作为将PR006A注射到小脑延髓池(ICM)中的试点研究的一部分进行。在食蟹猴中进行GLP研究，其中将PR006A递送至ICM，并且在第7天、第30天或第183天处将猴处死。除了对完整的组织列表进行解剖病理学评价以外，GLP研究还纳入了全面的临床终点列表。为了支持临床中的单剂量施用，进行了以下单剂量研究。
在年老的FTD-GRN小鼠模型中的最大剂量PR006A(PRV-2018-027和PRV-2019-002)
作为Grn KO小鼠中的这些功效研究的一部分，在用赋形剂或PR006A进行ICV治疗的小鼠中进行了神经病理学评价。Grn KO小鼠具有颗粒蛋白前体的完全丧失，并且由于它们的年龄依赖性表型而广泛用作FTD-GRN模型，所述表型包括溶酶体改变、神经元脂褐质积累、小胶质细胞增生和神经炎症。本研究的药理学部分的各方面汇总在上文各章节中，然而本研究中评估的毒理学相关终点汇总如下。在年老的Grn KO小鼠模型中进行了PR006A的两项研究。在第一项研究(PRV-2018-027)中，9只16月龄的混合性别Grn KO小鼠接受了PR006A或赋形剂的ICV施用。施用后9周将动物处死。本研究中包括单一PR006A剂量组：10μl未稀释的病毒，总剂量为9.7×1010vg(2.4×1011vg/g脑)，并且对照组用10μl赋形剂治疗。
表8：研究设计PRV-2018-027
Figure BDA0003390436720000811
ROA：施用途径
作为本研究方案的一部分，评价了各种死后终点，诸如生物分布、溶酶体改变和炎症标志物(参见上文章节)。每天还检查动物存活两次，并且每天测量体重一次。在治疗后2个月安乐死之后，收获靶组织，投下固定在冷冻的4％多聚甲醛中，并储存在4℃下。对完成研究的8只动物的组织进行修剪，加工并包埋在石蜡块中。然后将它们以～5μm切片，用苏木精和曙红(H&E)染色并由委员会认证的兽医病理学家检查。
在本研究期间，治疗组中有1只小鼠提前死亡；在尸检期间未记录到死亡动物的异常情况，并且因此不存在已知的死亡原因。未观察到其他死亡或异常情况。所有治疗组在体重方面相似地跟踪，不存在显著差异。
在组织病理学检查方面，没有PR006A相关的不良发现。在脑中存在广泛的脂褐质积累，与在Grn KO小鼠中的预期发现一致。在PR006A治疗的动物中，在脑的所有区域中存在脂褐质积累的得分严重性的降低。形态学变化也似乎证明了频率和/或严重性得分的轻微降低，特别是对于用PR006A治疗的髓质和脑桥中的神经元坏死。然而，形态学变化的这些趋势与脂褐质得分的趋势不一致。
在胸脊髓中，存在轴索变性，并且观察到极少的(每组4只动物中有1只)很轻微的神经元坏死。在用PR006A治疗的动物中轴索变性的发生率和严重性都有小幅下降。
推测与Grn纯合敲除小鼠相关的以下发现似乎在用PR006A治疗的动物中具有降低的发生率和/或严重性：肾髓质中的小管扩张、肾中的肾小球病、以及肺中有异物(特征为线性、无细胞、暗粉色结构，通常在气道内并且经常与异物巨大细胞和/或巨噬细胞相关)。关于更明确的结论，需要更大的动物群组。
在赋形剂治疗和供试品治疗的动物中观察到的所有其他组织病理学发现被认为是偶然的和/或具有相似的发生率和严重性，并且因此被认为与施用PR006A无关。
在第二项研究(PRV-2019-002)中，5只14月龄的混合性别Grn KO小鼠接受了PR006A或赋形剂的ICV施用。施用之后8周时将动物处死。本研究中包括单一PR006A剂量组：10μl未稀释的病毒，总剂量为9.7×1010vg(2.4×1011vg/g脑)，并且对照组用10μl赋形剂治疗。
表9：研究设计PRV-2019-002
Figure BDA0003390436720000821
*在研究结束时的基因型结果证实来自赋形剂组的n＝1只动物是Grn杂合的KO而不是预期的Grn纯合的KO。
以与研究PRV-2018-027相同的方式分析动物。每天检查动物存活两次，并且每天测量体重一次。在治疗后2个月安乐死之后，收获靶组织，投下固定在冷冻的4％多聚甲醛中，并储存在4℃下直至评价。
在CNS中，在脑中观察到与先前在Grn KO小鼠中观察到的那些一致的发现(Yin等人，J Exp Med 207(1)：117-128(2010))。具体地，在整个脑中的脂褐质积累普遍增加。还观察到很少的最小神经元坏死(在单只未治疗的早期死亡动物中和在一只赋形剂动物中)。
由于低样品数量，无法证实与治疗相关的结果的一致趋势。供试品(PR006A)和赋形剂之间的反应没有一致的差异。
对于非CNS组织，在肾(单核炎症细胞的小管扩张和浸润)和肝(枯否细胞/窦内衬细胞的空泡化、和枯否细胞微肉芽肿)中观察到被认为与Grn KO小鼠的表型一致的发现(Yin等人，J Exp Med 207(1)：117-128(2010))。
在经历手术并招募到研究中的所有动物中均观察到“肾小球病”的发现。尽管没有发现该发现作为与标准的、未激发的、Grn敲除小鼠相关的变化的公开报道，但是一项研究已经证明了用诱导高同型半胱氨酸血症饮食治疗的颗粒蛋白前体缺陷型小鼠发展出肾小球基底膜增厚和足细胞足底过程消失(Fu等人，Hypertension 69(2)：259-266(2017))。
所有其他发现与在实验室小鼠中通常观察到的那些一致。由于低样品数量，不能显示与治疗相关的确切差异。
在成年FTD-GRN小鼠模型中的剂量范围PR006A(PRV-2019-004)
为了进一步评估PR006A的安全性，在成年Grn KO小鼠中进行更大的剂量范围研究。将共40只混合性别小鼠分成4组，并且通过单次单侧ICV注射向左半球施用赋形剂或三种剂量之一的PR006A；所有动物(无论是否治疗组)均接受10μl的总剂量体积。在4月龄时治疗小鼠并在治疗后3个月安乐死。另外的野生型(WT)对照组，其包括年龄为大约7个月的未治疗的C57BL/6J小鼠(相同的背景品系)，也被安乐死并进行类似的尸检。
根据以下研究设计进行研究：
表10：研究设计PRV-2019-004
Figure BDA0003390436720000841
在研究期间，每天检查动物存活两次并每周称重一次。在治疗后3个月对小鼠实施安乐死，并且进行各种死后评价以评估PR006A的功效(参见上文章节)。此外，由委员会认证的病理学家评价来自脑、胸脊髓、肝、心脏、脾、肺、肾和生殖腺的H&E染色的切片。
在组织病理学检查中，无论是否治疗组，在任何小鼠中都没有不利的PR006A相关发现。
发现与Grn KO小鼠模型表型一致，诸如在脑的不同区域中的细胞内脂褐质的积累：大脑皮质、大脑细胞核海马体、丘脑/下丘脑、小脑和脑干(特别是脑桥和髓质)。没有观察到在H&E染色的切片上的形态学变化(神经元空泡化和神经胶质增生)的明显证据。脂褐质色素的积累可以在易于检测的形态变化之前进行，并且因此充当功效的适当生物标志物。尽管所有Grn纯合的KO组均指示脂褐质积累，但在治疗组之间该发现的严重性存在差异。对于用赋形剂治疗的动物组(第1组)，脂褐质积累的较高得分的频率最大。在用PR006A治疗的那些动物中，在第4组(低剂量PR006A；2.7×109vg/g脑)中观察到较高得分的频率，其次为第3组(中剂量PR006A；2.7×1010vg/g脑)。在第2组(高剂量PR006A；2.7×1011vg/g脑)中观察到最低的严重性得分。这些发现证明Grn纯合敲除小鼠的脑中细胞内脂褐质积累的严重性得分的剂量依赖性降低。在赋形剂和供试品治疗的动物中所有其他组织病理学发现被认为是偶然的和/或具有相似的发生率和严重性，并且因此被认为与施用PR006A无关。
猴中的GLP单剂量研究(PRV-2018-028)
研究设计
本GLP研究的目的是评价供试品PR006A在食蟹猴中通过ICM注射施用一次时的毒性和生物分布，其中施用后观察期为6天、29天或182天；在研究第7天、第30天或第183天将动物处死。将研究设计为评价2种剂量水平：最高剂量是用1.2mL体积(施用所经历的最高体积)未稀释的PR006A可达到的最大可行剂量，而较低剂量相当于比高剂量低一个对数单位。剂量相当于4.8×1011vg的低剂量和4.8×1012vg的高剂量；在食蟹猴(本研究中使用的NHP物种)中，脑重量估计为74g，这转化为大约6.5×109vg/g脑和6.5×1010vg/g脑。该研究还包括对照组，其中动物仅接受1.2ml赋形剂(20mM pH 8.0的Tris、200mM NaCl和1mM MgCl2+0.001％[w/v]普朗尼克F68)。本研究利用雄性和雌性食蟹猴。第7天组包括最高剂量的1只雌性动物，并且被设计为早期毒性的前哨；其余两个时间点(第30天和第183天)包括每个剂量的2只雄性动物和1只雌性动物。除了来自多个脑区域的样品之外，收集外周组织样品用于qPCR分析。分析qPCR呈阳性的所有样品的转基因表达。表11中提供了本研究设计的制表汇总。
表11：GLP NHP研究PRV-2018-028的概述
Figure BDA0003390436720000851
Figure BDA0003390436720000861
Figure BDA0003390436720000871
缩写：F，雌性；ICM；小脑延髓池内；M，雄性；MgCl2，氯化镁；NaCl，氯化钠；vg，载体基因组；DRG，背根神经节；GALT，肠相关淋巴样组织。
通过多个活体观察和测量来评估食蟹猴NHP，所述多个活体观察和测量包括死亡率/发病率(每天)、临床观察(每天)、体重(基线和此后每周)、食物消耗的视觉检查(每天)、神经学观察(基线和在第2周和第26周期间)、间接检眼镜检查(基线和在第2周和第26周期间)和心电图(ECG)测量(基线和在第2周和第26周期间)。
在基线和在第7天、第30天或第183天处死时进行AAV9衣壳的中和抗体(nAb)分析。基线时(血液检查；一次尿分析)进行两次和在给药阶段的第1周和第13周期间进行一次由血液学、凝血、临床化学和尿分析组成的临床病理学检查。
在第7天、第30天或第183天对动物实施安乐死并收获组织。表11中列出的组织(如果存在)收集自所有动物，称重(如果适用)并分成重复样。一份重复样保存在10％中性缓冲福尔马林中(除非当最佳固定需要特殊固定剂时)用于组织病理学评价(所有动物)。收集另外的重复样用于qPCR和转基因表达分析。
安全性和毒理学
未发生非计划死亡，并且所有动物均存活直至计划尸检。没有不良PR006A相关临床观察结果、体重变化、眼科观察结果、或身体或神经学检查结果；尸检时的肉眼检查显示任何群组中均无药物相关异常。此外，在施用6.5×109或6.5×1010vg/g脑的雄性或组合性别中观察到PR间期、QRS持续时间、QT间期、校正QT(QTc)间期或心率不存在PR006A相关变化。在ECG的定性评估期间未观察到异常ECG波形或心律失常。
生物分布
使用基于qPCR的测定进行PR006A转基因的生物分布分析。在高剂量组(6.5×1010vg/g脑)的第183天，存在遍及CNS和外周的广泛转导，其中所有组织检查对于载体存在均呈阳性，截止值为50vg/μg DNA，其为qPCR测定的定量下限。在图54A中显示了来自从第183天选择代表性区域的数据；第30天数据未显示。在高剂量组(6.5×1010vg/g脑)的第30天，除硬膜以外，所有检查的CNS组织均呈转导阳性。在第183天在CNS中用低剂量(6.5×109vg/g脑)治疗的动物的组织呈阳性，但外周组织中仅脾和肝呈阳性。此外，用高剂量PR006A治疗的一只雌性NHP在第7天在卵巢中呈阳性，而用高剂量治疗的雄性在第30天和第183天在睾丸中呈阳性。PR006A转导在肝和神经系统组织中最稳健，并且在所检查的其他外周器官中始终较低。在脑中，当与第30天相比时，载体转导在第183天稳定，表明转基因的稳健且持久的转导。
在接受PR006A的ICM施用的NHP中，对转基因产物颗粒蛋白前体有显著的同种异体免疫反应，在治疗后第30天和第183天收集的血清和CSF样品中检测到抗颗粒蛋白前体抗体；所述免疫反应表明人颗粒蛋白前体蛋白在NHP中表达。使用已建立的免疫测定技术确定了抗药物抗体(ADA)水平。数据如图54B所示。
使用基于RT-qPCR的测定在mRNA水平上以及使用Simple WesternTM(Jess)分析在蛋白质水平上测量PR006A(GRN)的表达。在PR006A转导水平的同时，在第183天收集的选择脑区域(图54C)、肝、生殖腺、脊髓和DRG中使用RT-qPCR通过mRNA测量观察到转基因的表达。
在两种剂量的PR006A下，在脑和肝中的转基因表达都是可测量的，并且表达水平都是剂量依赖性和持久的。在生殖腺中，仅在高剂量下在雄性中的表达是可测量的；在两种剂量下，在雌性中，在第7天和第30天表达是可测量的，但在第183天不可测量。
为了证实在所治疗的NHP中产生人颗粒蛋白前体，在Simple WesternTM(Jess)平台上评价了CSF中的蛋白质水平。在实施例14中提供了该方法的细节。通过测量来自FTD-GRN患者的CSF样品中的颗粒蛋白前体水平并确定它们是来自健康人对照和来自没有GRN突变的FTD患者的CSF样品中测量的水平的大约一半来鉴定所述方法。来自CSF的结果表明，在用低和高剂量PR006A治疗的动物中颗粒蛋白前体的水平均以剂量依赖性方式升高(图54D)。这些结果表明，在ICM施用后PR006A在NHP中的有效和广泛转导导致颗粒蛋白前体的水平增加。
颗粒蛋白前体蛋白测量集中在CSF上，因为Simple WesternTM(Jess)测定由于高水平的非特异性背景带而不适合于测量脑组织中的颗粒蛋白前体水平。由于高水平的非特异性背景，目前可用的测定不能可靠地测量NHP组织中转基因来源的人颗粒蛋白前体的水平。通常认为CSF水平反映相关的脑浓度，并且它们作为翻译生物标志物对临床研究具有特别的价值。
概要
在排除启动临床研究的任何非临床研究中都没有不良安全性发现或毒性问题，包括在NHP中进行的小型试点非GLP研究和在NHP中进行到第183天的GLP研究。GLP研究中的病理学发现在严重性上始终是最小的，在两个剂量组中受累细胞的数量较少。没有其他活体或验尸PR006A相关不良发现。
在患有FTD-GRN的人类受试者中的1/2期试验
将在PR006重组AAV的开放标签试验中招募人类受试者(n＝15)。受试者纳入标准包括：30-80岁(包含端值)，具有致病性GRN突变，处于症状性疾病阶段，并且在研究性产品给药前有稳定使用背景药物。每名受试者将通过单次ICM(小脑延髓池内)注射接受研究性产品。试验将包括3个月生物标志物读数、12个月临床读数以及5年安全性和临床随访。试验将分析：(1)安全性和耐受性；(2)关键生物标志物，包括：颗粒蛋白前体、NfL(神经丝轻链)和体积MRI(磁共振成像)；以及(3)功效：CDR加NACC FTLD(临床痴呆等级加国家阿尔茨海默病协调中心额颞叶痴呆)；行为、认知、语言、功能和QoL(生活质量)的度量。
表12：神经退行性疾病的实例
Figure BDA0003390436720000901
Figure BDA0003390436720000911
表13：突触核蛋白病的实例
Figure BDA0003390436720000912
表14：tau蛋白病的实例
Figure BDA0003390436720000913
表15：溶酶体贮积病的实例
Figure BDA0003390436720000914
Figure BDA0003390436720000921
实施例14：检溅脑脊液中的颗粒蛋白前体的自动化Western测定
本实验的目的是使用ProteinSimple(San Jose，CA)自动化Western平台Jess定量脑脊液(CSF)中的颗粒蛋白前体(PGRN)的蛋白质水平。此测试方法可以用于分析非人灵长类(NHP)CSF样品。为了确定人颗粒蛋白前体蛋白的表达水平，使用特异性地检测人颗粒蛋白前体蛋白的抗体在Simple WesternTM(Jess)平台上分析PR006A的转基因产物、来自非人灵长类受试者的CSF样品。Simple WesternTM平台是基于毛细管的自动化Western印迹免疫测定平台，其中所有步骤(包括蛋白质分离、免疫探测、洗涤和通过化学发光进行的检测)均发生在毛细管卡盒中。将样品(以4倍稀释)和针对人颗粒蛋白前体的一抗(Adipogen PG-359-7，以10倍稀释)，以及二抗和由ProteinSimple生产的所有缓冲液加载到在Jess平台上运行的定制卡盒中。在每次运行完成之后自动地进行半定量数据分析，其中使用Jess仪器计算参数诸如信号强度、峰面积和信噪比。对于每个单独的样品，颗粒蛋白前体的水平被测量为对抗体的免疫反应性的峰面积。所有分析均使用设盲样品进行。
对来自非人灵长类动物研究的CSF样品进行本文所述的测定。测试CSF样品中颗粒蛋白前体蛋白的存在和水平，以使用编码颗粒蛋白前体(PGRN)蛋白的rAAV构建体(PR006；参见图64)研究基因疗法的功效。在此研究中，将赋形剂或PR006以低剂量的PR006(1.8x1010vg/g脑重量)或高剂量的PR006(1.8x1011vg/g脑重量)通过小脑延髓池内(ICM)注射递送到NHP动物中。每组由3只动物组成。在感染后第180天处死九只NHP动物(表16)，并且使用基于Jess的测定分析CSF样品。
表16：按照分组和给药的NHP动物汇总
Figure BDA0003390436720000931
表17：用于自动化Western测定的材料
材料描述 制造商 品目号
12-230kDa Jess分离模块，25个毛细管卡盒 ProteinSimple SM-W004
Ez标准包装1，12-230kDa ProteinSimple PS-ST01EZ-8
用于Jess的抗小鼠检测模块 ProteinSimple DM-002
颗粒蛋白前体单克隆抗体(人)，克隆PG359-7(一抗) Adipogen AG-20A-0052-C100
注：在打开小瓶之前应让所有试剂升至室温。
执行此方法时遵循以下程序：
储备溶液的制备：
1.通过向分离模块EZ标准包装中的透明管添加40μL水来制备400mM DTT溶液。轻轻混合。
2.为了制备主混合物，将20μL 10X样品缓冲液和20μL 400mM DTT添加到EZ粉色主混合物管中。轻轻混合。
3.为了制备生物素化分子量标准(ladder)，将20μL水用移液管吸取到带粉红色沉淀的EZ透明生物素化分子量标准管中。轻轻混合。
4.通过添加相等量的每一种来制备鲁米诺和过氧化物混合物。对于一次运行，向200μL过氧化物中添加200μL鲁米诺。
5.通过混合25μL一抗和225μL抗体稀释液2制备一抗稀释液(10倍稀释)。
样品的制备：
1.将样品稀释在0.1X样品缓冲液中。通过将10μL 10X样品缓冲液添加到990μL水中制备0.1X样品缓冲液。
2.必要时稀释样品。例如，在添加主混合物之前将NHP CSF样品稀释4倍。将5μLNHP CSF添加到15μL 0.1X样品缓冲液中。
3.通过将1X主混合物添加到4X样品中来制备样品。为了运行技术重复样，每个样品制备总共15μL的样品加主混合物。例如，向12μL稀释样品中添加3μL主混合物。轻轻混合。
4.将样品在95℃下煮沸5分钟。
5.使用台式微型离心机将样品短暂离心。在加载样品之前涡旋。
将试剂和样品加载到卡盒中：
1.根据卡盒的图用移液管吸取所有样品。
a.将15μL鲁米诺+过氧化物混合物用移液管吸取到泳道E中的每个孔中。
b.将10μL链霉亲和素用移液管吸取到泳道D的第一个孔中。
c.将10μL二抗用移液管吸取到泳道D中剩余的24个孔中。
d.将10μL抗体稀释液用移液管吸取到泳道C中的第一个孔中。
e.将10μL一抗稀释液用移液管吸取到泳道C中剩余的24个孔中。
f.将10μL抗体稀释液用移液管吸取到泳道B中的所有孔中。
g.将10μL所制备的EZ分子量标准用移液管吸取到泳道A中的第一个孔中。
h.将5μL样品和主混合物溶液用移液管吸取到泳道A中的一式两份泳道中。
2.在室温下以2500RPM将卡盒旋转5分钟。
将毛细管和卡盒装入仪器中：
1.将毛细管装入槽中。确保灯光变为蓝色。
2.将旋转后的卡盒装入仪器中。
3.在仪器上的蓝色灯光停止闪烁后按下开始按钮。
如果重复样的CV(变异系数)百分比为≤30％，则认为测定系统适用性可接受。
在该测定用于检测NHP CSF样品中的颗粒蛋白前体之前，如下测试该测定。Jess测定的鉴定包括评估稀释线性、选择性和特异性。使用来自BioIVT的正常CSF样品确定Jess测定的稀释线性。将来自具有PGRN突变的额颞叶痴呆(FTD)患者的CSF样品(从阿尔茨海默病和相关痴呆的国家集中储存库(NCRAD；Indianapolis，Indiana)获得)用于确定Jess测定的选择性和特异性。
表18：结果汇总
Figure BDA0003390436720000951
结果和讨论
稀释线性
在来自可商购获得的(BioIVT)正常个体的CSF样品中测试由Jess检测的PGRN蛋白的稀释线性。测量CSF样品中的内源性PGRN水平以确定稀释线性。在2-64倍稀释范围内的2倍系列稀释中测试了两名个体。
表19报告了由Jess检测的58kDa的PGRN蛋白的峰面积和各稀释度与16倍稀释度的％差异。线性范围内的结果为粗体字体(在100±30％差异内)。确定稀释线性在4至16倍稀释内。
表19：CSF样品中的稀释线性
Figure BDA0003390436720000961
总之，所有测试的基质均具有可接受的线性范围，其通过了0±30％的％差异的验收标准，尽管基质之间的稀释范围大小和稀释量不同。确定样品线性MRD为4倍稀释。确定稀释线性在4至16倍稀释度内。表20中描绘了通过CSF验收标准的MRD和线性稀释范围汇总。
表20：CSF的MRD和线性稀释范围
组织 线性MRD 线性稀释范围
CSF 1∶4 1∶4-1∶16
选择性和特异性
在来自NCRAD的PR006 FTD患者样品的CSF样品中测试由Jess检测的PGRN蛋白的选择性和特异性。从杂合的FTD患者(A组)、家族性非携带者(B组或C组)和正常个体(B组或C组)中收集三各组(A组、B组和C组)的CSF样品。每组分析六个样品。各组的样品列于表16FTD患者CSF样品信息中。
将CSF样品在由ProteinSimple提供的0.1X样品缓冲液中稀释4倍，并以技术重复样进行测试。重新分析结果％CV大于20％的重复样。％CV小于20％的结果报告于表22中。表22报告了通过Jess检测的58kDa的PGRN蛋白的峰面积和一式两份之间的％CV。结果显示，与A组相比，B组和C组中的PGRN水平高约两倍，这表明Jess测定在确定CSF样品的PGRN水平方面的选择性和特异性(图55)。
表21：FTD患者CSF样品信息
Figure BDA0003390436720000971
表22：选择性和特异性结果
Figure BDA0003390436720000981
来自FTD患者研究的CSF样品(表21)也用人PGRN ELISA试剂盒(Adipogen，AG-45A-0018YEK-KI01)进行分析。来自ELISA的结果(图56)显示与Jess相似的组间PGRN水平的趋势，并且证明了Jess测定适合用于评估CSF样品中的PGRN水平。
总之，此ProteinSimple自动化Western Jess测定被确定为适合用于评估NHP CSF样品中的PGRN水平。
表23中显示了NHP CSF样品的Jess数据。每个样品代表两个技术重复样之间的平均值。报告了样品泳道中58kD条带的峰面积。数据表示为技术重复样的平均峰面积和调整的稀释倍数。
表23：NHP CSF样品的Jess数据
样品ID 剂量组 峰面积(58kD)
PRV-028 d180 CSF 101 低剂量 4944754
PRv-028 d180 CSF 102 对照 4449066
PRV-028 d180 CSF 103 低剂量 6222881
PRV-028 d180 CSF 104 高剂量 5499901
PRV-028 d180 CSF 105 低剂量 4293853
PRV-028 d180 CSF 106 高剂量 10149400
PRV-028 d180 CSF 107 对照 1360173
PRv-028 d180 CSF 108 对照 5742081
PRV-028 d180 CSF 109 高剂量 9658597
此测定的目标是证实在PR006转导后用于NHP研究的所关注组织区域中颗粒蛋白前体(PGRN)蛋白表达水平的水平。这使用自动化Western平台来进行，其中使用单克隆抗体检测颗粒蛋白前体蛋白。在对照和PR006治疗的NHP两者的CSF中颗粒蛋白前体表达是可测量的；该测定没有在内源性颗粒蛋白前体蛋白和PR006A诱导的颗粒蛋白前体蛋白之间作出区分。
本申请以引用方式整体并入以下文件的内容：国际PCT申请公开号WO 2019/070893；国际PCT申请公开号WO 2019/070891；2017年10月3日提交的标题为“用于溶酶体病症的基因疗法(GENE THERAPIES FOR LYSOSOMAL DISORDERS)”的美国临时申请序列号62/567,296；2017年10月3日提交的标题为“用于溶酶体病症的基因疗法(GENE THERAPIES FORLYSOSOMAL DISORDERS)”的62/567,311；2017年10月3日提交的标题为“用于溶酶体病症的基因疗法(GENE THERAPIES FOR LYSOSOMAL DISORDERS)”的62/567,319；2018年10月3日提交的标题为“用于溶酶体病症的基因疗法(GENE THERAPIES FOR LYSOSOMAL DISORDERS)”的62/567,301；2017年10月3日提交的标题为“用于溶酶体病症的基因疗法(GENETHERAPIES FOR LYSOSOMAL DISORDERS)”的62/567,310；2017年10月3日提交的标题为“用于溶酶体病症的基因疗法(GENE THERAPIES FOR LYSOSOMAL DISORDERS)”的62/567,303；和2017年10月3日提交的标题为“用于溶酶体病症的基因疗法(GENE THERAPIES FORLYSOSOMAL DISORDERS)”的62/567,305。
已经如此描述了本发明的至少一个实施方案的若干方面，应当理解，本领域技术人员将容易地想到各种改变、修改和改进。此类改变、修改和改进旨在是本公开的一部分，并且旨在落入本发明的精神和范围内。因此，前面的描述和附图仅作为实例。
虽然本文已经描述和说明了本发明的几个实施方案，但是本领域的普通技术人员将容易地想到用于执行功能和/或获得结果和/或本文所述的一个或多个优点的多种其他手段和/或结构，并且此类变化和/或修改中的每一个被认为在本发明的范围内。更一般地，本领域技术人员将容易地理解，本文所述的所有参数、尺寸、材料和构造都意味着是示例性的，并且实际的参数、尺寸、材料和/或构造将取决于使用本发明的教导的一种或多种具体应用。本领域技术人员仅仅使用常规试验将认识到或者能够确定本文所描述的发明的具体实施方案的很多等效方案。因此，应当理解，前述实施方案仅以实例的方式呈现，并且在所附权利要求及其等同物的范围内，本发明可以按不同于具体描述和要求保护的方式实施。本发明涉及本文所述的每个单独的特征、系统、制品、材料和/或方法。此外，如果此类特征、系统、物品、材料和/或方法不是相互不一致的，则两种或更多种此类特征、系统、物品、材料和/或方法的任何组合都包括在本发明的范围内。
如本文在说明书和权利要求中使用的不定冠词“一个”和“一种”应该理解为意指“至少一个”，除非清楚地相反指示。
如本文在说明书和权利要求中使用的短语“和/或”应理解为意指如此结合的要素中的“任一者或两者”，即要素在一些情况下结合地存在而在其他情况下分离地存在。除了由“和/或”条款具体指明的要素之外可以任选地存在其他要素，无论与具体指明的那些要素相关还是不相关，除非明确地相反指示。因此，作为非限制性实例，当结合开放式语言诸如“包含”使用时，对“A和/或B”的提及在一个实施方案中可以是指A而没有B(任选地包括除B以外的要素)；在另一个实施方案中，指B而没有A(任选地包括除A以外的要素)；在再一个实施方案中，指A和B两者(任选地包括其他要素)；等等。
如本文在说明书和权利要求中所用，“或”应理解为具有与如上定义的“和/或”相同的含义。例如，当分离列表中的项目时，“或”或“和/或”应被解释为包含性的，即，包含许多要素或要素列表中的至少一个，但也包括多于一个，以及任选地，另外的未列出的项目。清楚地相反指示的仅有术语，诸如“其中的仅一个”或“其中的确切地一个”，或当在权利要求中使用时，“由......组成”将是指包含许多要素或要素列表中的确切一个要素。一般而言，如本文所用的术语“或”应仅被解释为表示排他性替代物(即，“一个或另一个但不是两者”)，在其之前是排他性术语，诸如“任一个”、“其中的一个”、“其中的仅一个”或“其中的确切一个”。
如本文在说明书和权利要求中所用，关于一个或多个要素的列表的短语“至少一个”应理解为意指选自要素列表中的任何一个或多个要素的至少一个要素，但不一定包括要素列表内具体列出的每个要素中的至少一个，并且不排除要素列表中的要素的任何组合。该定义还允许除了在短语“至少一个”所指的要素列表内具体标识的要素之外的要素可以任选地存在，无论与具体标识的那些要素相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，“A和B中的至少一个”(或等效地，“A或B中的至少一个”或等效地“A和/或B中的至少一个”)在一个实施方案中可以是指至少一个，任选地包括多于一个A，而没有B存在(并且任选地包括除B以外的要素)；在另一个实施方案中，是指至少一个，任选地包括多于一个B而没有A存在(并且任选地包括除A以外的要素)；在再一个实施方案中，是指至少一个(任选地包括多于一个)A以及至少一个(任选地包括多于一个)B(以及任选地包括其他要素)；等等。
在权利要求中使用序数术语如“第一”、“第二”、“第三”等来修饰权利要求要素，其本身并不意味着一个权利要求要素相对于另一个要素的任何优先性、优先级或顺序或者其中执行方法行为的时间顺序，而是仅用作区分具有某一名称的一个权利要求要素与具有相同名称的另一个要素(但使用序数术语)的标记，以区分权利要求要素。
还应当理解，除非明确地相反指示，否则在本文所要求保护的包括多于一个步骤或动作的任何方法中，所述方法的步骤或动作的顺序不必限于陈述所述方法的步骤或动作的顺序。
在本申请中提及的每一个美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利公开均以引用方式整体并入本文。
序列
在一些实施方案中，编码一种或多种基因产物(例如第一、第二和/或第三基因产物)的表达盒包含SEQ ID NO：1-91中任一个所示的序列或由其组成(或编码具有SEQ IDNO：1-91中任一个所示的序列的肽)。在一些实施方案中，基因产物由SEQ ID NO：1-91中任一个的一部分(例如片段)编码。
编号的实施方案
尽管有随附的权利要求，但是本公开提出了以下编号的实施方案：
1.一种分离的核酸，其包含编码侧接有两个腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)的Gcase蛋白的表达构建体，其中
(i)相对于野生型AAV2 ITR(SEQ ID NO：29)，所述ITR中的至少一个包含经修饰的“D”区；和/或
(ii)所述Gcase蛋白由密码子优化的核酸序列编码。
2.如实施方案1所述的分离的核酸，其中所述Gcase蛋白包含如SEQ ID NO：14所示的氨基酸序列或其部分。
3.如实施方案1或2所述的分离的核酸，其中所述Gcase蛋白由密码子优化的核酸序列、任选地如SEQ ID NO：15所示的核酸序列编码。
4.如实施方案1至3中任一项所述的分离的核酸，其中所述经修饰的“D”区是相对于所述表达构建体位于所述ITR外部的“D”序列。
5.如实施方案1至4中任一项所述的分离的核酸，其中包含所述经修饰的“D”序列的所述ITR是3′ITR。
6.如实施方案1至5中任一项所述的分离的核酸，其还包含TRY序列，任选地其中所述TRY序列如SEQ ID NO：28所示。
7.一种分离的核酸，其包含编码侧接有两个腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)的鞘脂激活蛋白原蛋白的表达构建体，其中
(i)相对于野生型AAV2 ITR(SEQ ID NO：29)，所述ITR中的至少一个包含经修饰的“D”区；和/或
(ii)所述鞘脂激活蛋白原蛋白由密码子优化的核酸序列编码。
8.如实施方案7所述的分离的核酸，其中所述鞘脂激活蛋白原蛋白包含如SEQ IDNO：16所示的氨基酸序列或其部分。
9.如实施方案7或8所述的分离的核酸，其中所述鞘脂激活蛋白原蛋白由密码子优化的核酸序列、任选地如SEQ ID NO：17所示的核酸序列编码。
10.如实施方案7至9中任一项所述的分离的核酸，其中所述经修饰的“D”区是相对于所述表达构建体位于所述ITR外部的“D”序列。
11.如实施方案7至10中任一项所述的分离的核酸，其中包含所述经修饰的“D”序列的所述ITR是3′ITR。
12.如实施方案7至11中任一项所述的分离的核酸，其还包含TRY序列，任选地其中所述TRY序列如SEQ ID NO：28所示。
13.一种分离的核酸，其包含编码侧接有两个腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)的SCARB2蛋白的表达构建体，其中
(i)相对于野生型AAV2 ITR(SEQ ID NO：29)，所述ITR中的至少一个包含经修饰的“D”区；和/或
(ii)所述SCARB2蛋白由密码子优化的核酸序列编码。
14.如实施方案13所述的分离的核酸，其中所述SCARB2蛋白包含如SEQ ID NO：18所示的氨基酸序列或其部分。
15.如实施方案13或14所述的分离的核酸，其中所述SCARB2蛋白由密码子优化的核酸序列或如SEQ ID NO：19所示的核酸序列编码。
16.如实施方案13至15中任一项所述的分离的核酸，其中所述经修饰的“D”区是相对于所述表达构建体位于所述ITR外部的“D”序列。
17.如实施方案13至16中任一项所述的分离的核酸，其中包含所述经修饰的“D”序列的所述ITR是3′ITR。
18.如实施方案13至17中任一项所述的分离的核酸，其还包含TRY序列，任选地其中所述TRY序列如SEQ ID NO：28所示。
19.一种分离的核酸，其包含编码侧接有两个腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)的GBA2蛋白的表达构建体，其中
(i)相对于野生型AAV2 ITR(SEQ ID NO：29)，所述ITR中的至少一个包含经修饰的“D”区；和/或
(ii)所述GBA2蛋白由密码子优化的核酸序列编码。
20.如实施方案19所述的分离的核酸，其中所述GBA2蛋白包含如SEQ ID NO：30所示的氨基酸序列或其部分。
21.如实施方案19或20所述的分离的核酸，其中所述GBA2蛋白由密码子优化的核酸序列或如SEQ ID NO：31所示的核酸序列编码。
22.如实施方案19至21中任一项所述的分离的核酸，其中所述经修饰的“D”区是相对于所述表达构建体位于所述ITR外部的“D”序列。
23.如实施方案19至22中任一项所述的分离的核酸，其中包含所述经修饰的“D”序列的所述ITR是3′ITR。
24.如实施方案19至23中任一项所述的分离的核酸，其还包含TRY序列，任选地其中所述TRY序列如SEQ ID NO：28所示。
25.一种分离的核酸，其包含编码侧接有两个腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)的GALC蛋白的表达构建体，其中
(i)相对于野生型AAV2 ITR(SEQ ID NO：29)，所述ITR中的至少一个包含经修饰的“D”区；和/或
(ii)所述GALC蛋白由密码子优化的核酸序列编码。
26.如实施方案25所述的分离的核酸，其中所述GALC蛋白包含如SEQ ID NO：33所示的氨基酸序列或其部分。
27.如实施方案25或26所述的分离的核酸，其中所述GALC蛋白由密码子优化的核酸序列或如SEQ ID NO：34所示的核酸序列编码。
28.如实施方案25至27中任一项所述的分离的核酸，其中所述经修饰的“D”区是相对于所述表达构建体位于所述ITR外部的“D”序列。
29.如实施方案25至28中任一项所述的分离的核酸，其中包含所述经修饰的“D”序列的所述ITR是3′ITR。
30.如实施方案25至29中任一项所述的分离的核酸，其还包含TRY序列，任选地其中所述TRY序列如SEQ ID NO：28所示。
31.一种分离的核酸，其包含编码侧接有两个腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)的CTSB蛋白的表达构建体，其中
(i)相对于野生型AAV2 ITR(SEQ ID NO：29)，所述ITR中的至少一个包含经修饰的“D”区；和/或
(ii)所述CTSB蛋白由密码子优化的核酸序列编码。
32.如实施方案31所述的分离的核酸，其中所述CTSB蛋白包含如SEQ ID NO：30所示的氨基酸序列或其部分。
33.如实施方案31或32所述的分离的核酸，其中所述CTSB蛋白由密码子优化的核酸序列或如SEQ ID NO：36所示的核酸序列编码。
34.如实施方案31至33中任一项所述的分离的核酸，其中所述经修饰的“D”区是相对于所述表达构建体位于所述ITR外部的“D”序列。
35.如实施方案31至34中任一项所述的分离的核酸，其中包含所述经修饰的“D”序列的所述ITR是3′ITR。
36.如实施方案31至35中任一项所述的分离的核酸，其还包含TRY序列，任选地其中所述TRY序列如SEQ ID NO：28所示。
37.一种分离的核酸，其包含编码侧接有两个腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)的SMPD1蛋白的表达构建体，其中
(i)相对于野生型AAV2 ITR(SEQ ID NO：29)，所述ITR中的至少一个包含经修饰的“D”区；和/或
(ii)所述SMPD1蛋白由密码子优化的核酸序列编码。
38.如实施方案37所述的分离的核酸，其中所述SMPD1蛋白包含如SEQ ID NO：37所示的氨基酸序列或其部分。
39.如实施方案37或38所述的分离的核酸，其中所述SMPD1蛋白由密码子优化的核酸序列或如SEQ ID NO：38所示的核酸序列编码。
40.如实施方案37至39中任一项所述的分离的核酸，其中所述经修饰的“D”区是相对于所述表达构建体位于所述ITR外部的“D”序列。
41.如实施方案37至40中任一项所述的分离的核酸，其中包含所述经修饰的“D”序列的所述ITR是3′ITR。
42.如实施方案37至41中任一项所述的分离的核酸，其还包含TRY序列，任选地其中所述TRY序列如SEQ ID NO：28所示。
43.一种分离的核酸，其包含编码侧接有两个腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)的GCH1蛋白的表达构建体，其中
(i)相对于野生型AAV2 ITR(SEQ ID NO：29)，所述ITR中的至少一个包含经修饰的“D”区；和/或
(ii)所述GCH1蛋白由密码子优化的核酸序列编码。
44.如实施方案43所述的分离的核酸，其中所述GCH1蛋白包含如SEQ ID NO：45所示的氨基酸序列或其部分。
45.如实施方案43或44所述的分离的核酸，其中所述GCH1蛋白由密码子优化的核酸序列或如SEQ ID NO：46所示的核酸序列编码。
46.如实施方案43至45中任一项所述的分离的核酸，其中所述经修饰的“D”区是相对于所述表达构建体位于所述ITR外部的“D”序列。
47.如实施方案43至46中任一项所述的分离的核酸，其中包含所述经修饰的“D”序列的所述ITR是3′ITR。
48.如实施方案43至47中任一项所述的分离的核酸，其还包含TRY序列，任选地其中所述TRY序列如SEQ ID NO：28所示。
49.一种分离的核酸，其包含编码侧接有两个腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)的RAB7L蛋白的表达构建体，其中
(i)相对于野生型AAV2 ITR(SEQ ID NO：29)，所述ITR中的至少一个包含经修饰的“D”区；和/或
(ii)所述RAB7L蛋白由密码子优化的核酸序列编码。
50.如实施方案49所述的分离的核酸，其中所述RAB7L蛋白包含如SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列或其部分。
51.如实施方案49或50所述的分离的核酸，其中所述RAB7L蛋白由密码子优化的核酸序列或如SEQ ID NO：48所示的核酸序列编码。
52.如实施方案49至51中任一项所述的分离的核酸，其中所述经修饰的“D”区是相对于所述表达构建体位于所述ITR外部的“D”序列。
53.如实施方案49至52中任一项所述的分离的核酸，其中包含所述经修饰的“D”序列的所述ITR是3′ITR。
54.如实施方案49至53中任一项所述的分离的核酸，其还包含TRY序列，任选地其中所述TRY序列如SEQ ID NO：28所示。
55.一种分离的核酸，其包含编码侧接有两个腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)的VPS35蛋白的表达构建体，其中
(i)相对于野生型AAV2 ITR(SEQ ID NO：29)，所述ITR中的至少一个包含经修饰的“D”区；和/或
(ii)所述VPS35蛋白由密码子优化的核酸序列编码。
56.如实施方案55所述的分离的核酸，其中所述VPS35蛋白包含如SEQ ID NO：49所示的氨基酸序列或其部分。
57.如实施方案55或56所述的分离的核酸，其中所述VPS35蛋白由密码子优化的核酸序列或如SEQ ID NO：50所示的核酸序列编码。
58.如实施方案55至57中任一项所述的分离的核酸，其中所述经修饰的“D”区是相对于所述表达构建体位于所述ITR外部的“D”序列。
59.如实施方案55至58中任一项所述的分离的核酸，其中包含所述经修饰的“D”序列的所述ITR是3′ITR。
60.如实施方案55至59中任一项所述的分离的核酸，其还包含TRY序列，任选地其中所述TRY序列如SEQ ID NO：28所示。
61.一种分离的核酸，其包含编码侧接有两个腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)的IL-34蛋白的表达构建体，其中
(i)相对于野生型AAV2 ITR(SEQ ID NO：29)，所述ITR中的至少一个包含经修饰的“D”区；和/或
(ii)所述IL-34蛋白由密码子优化的核酸序列编码。
62.如实施方案61所述的分离的核酸，其中所述IL-34蛋白包含如SEQ ID NO：55所示的氨基酸序列或其部分。
63.如实施方案61或62所述的分离的核酸，其中所述IL-34蛋白由密码子优化的核酸序列或如SEQ ID NO：56所示的核酸序列编码。
64.如实施方案61至63中任一项所述的分离的核酸，其中所述经修饰的“D”区是相对于所述表达构建体位于所述ITR外部的“D”序列。
65.如实施方案61至64中任一项所述的分离的核酸，其中包含所述经修饰的“D”序列的所述ITR是3′ITR。
66.如实施方案61至65中任一项所述的分离的核酸，其还包含TRY序列，任选地其中所述TRY序列如SEQ ID NO：28所示。
67.一种分离的核酸，其包含编码侧接有两个腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)的TREM2蛋白的表达构建体，其中
(i)相对于野生型AAV2 ITR(SEQ ID NO：29)，所述ITR中的至少一个包含经修饰的“D”区；和/或
(ii)所述TREM2蛋白由密码子优化的核酸序列编码。
68.如实施方案67所述的分离的核酸，其中所述TREM2蛋白包含如SEQ ID NO：57所示的氨基酸序列或其部分。
69.如实施方案67或68所述的分离的核酸，其中所述TREM2蛋白由密码子优化的核酸序列或如SEQ ID NO：58所示的核酸序列编码。
70.如实施方案67至69中任一项所述的分离的核酸，其中所述经修饰的“D”区是相对于所述表达构建体位于所述ITR外部的“D”序列。
71.如实施方案67至70中任一项所述的分离的核酸，其中包含所述经修饰的“D”序列的所述ITR是3′ITR。
72.如实施方案67至71中任一项所述的分离的核酸，其还包含TRY序列，任选地其中所述TRY序列如SEQ ID NO：28所示。
73.一种分离的核酸，其包含编码侧接有两个腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)的TMEM106B蛋白的表达构建体，其中
(i)相对于野生型AAV2 ITR(SEQ ID NO：29)，所述ITR中的至少一个包含经修饰的“D”区；和/或
(ii)所述TMEM106B蛋白由密码子优化的核酸序列编码。
74.如实施方案73所述的分离的核酸，其中所述TMEM106B蛋白包含如SEQ ID NO：63所示的氨基酸序列或其部分。
75.如实施方案73或74所述的分离的核酸，其中所述TMEM106B蛋白由密码子优化的核酸序列或如SEQ ID NO：64所示的核酸序列编码。
76.如实施方案73至75中任一项所述的分离的核酸，其中所述经修饰的“D”区是相对于所述表达构建体位于所述ITR外部的“D”序列。
77.如实施方案73至76中任一项所述的分离的核酸，其中包含所述经修饰的“D”序列的所述ITR是3′ITR。
78.如实施方案73至77中任一项所述的分离的核酸，其还包含TRY序列，任选地其中所述TRY序列如SEQ ID NO：28所示。
79.一种分离的核酸，其包含编码侧接有两个腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)的颗粒蛋白前体(PGRN)蛋白的表达构建体，其由
(i)相对于野生型AAV2 ITR(SEQ ID NO：29)，所述ITR中的至少一个包含经修饰的“D”区；和/或
(ii)所述PGRN蛋白由密码子优化的核酸序列编码。
80.如实施方案79所述的分离的核酸，其中所述PGRN蛋白包含如SEQ ID NO：67所示的氨基酸序列或其部分。
81.如实施方案79或80所述的分离的核酸，其中所述PGRN蛋白由密码子优化的核酸序列或如SEQ ID NO：68所示的核酸序列编码。
82.如实施方案79至81中任一项所述的分离的核酸，其中所述经修饰的“D”区是相对于所述表达构建体位于所述ITR外部的“D”序列。
83.如实施方案79至82中任一项所述的分离的核酸，其中包含所述经修饰的“D”序列的所述ITR是3′ITR。
84.如实施方案79至83中任一项所述的分离的核酸，其还包含TRY序列，任选地其中所述TRY序列如SEQ ID NO：28所示。
85.一种包含编码第一基因产物和第二基因产物的表达构建体的分离的核酸，其中每个基因产物独立地选自如表1中所示的基因产物或其部分。
86.如实施方案85所述的分离的核酸，其中所述第一基因产物是Gcase蛋白或其部分。
87.如实施方案85或86所述的分离的核酸，其中所述第二基因产物是LIMP2或其部分、或鞘脂激活蛋白原或其部分。
88.如实施方案85至87中任一项所述的分离的核酸，其还编码干扰核酸(例如shRNA、miRNA、dsRNA等)，任选地其中所述干扰核酸抑制α-Syn或TMEM106B的表达。
89.如实施方案85至88中任一项所述的分离的核酸，其还包含一种或多种启动子，任选地其中所述一种或多种启动子中的每一种独立地为鸡β肌动蛋白(CBA)启动子、CAG启动子、CD68启动子或JeT启动子。
90.如实施方案85至89中任一项所述的分离的核酸，其还包含内部核糖体进入位点(IRES)，任选地其中所述IRES位于所述第一基因产物和所述第二基因产物之间。
91.如实施方案85至90中任一项所述的分离的核酸，其还包含自切割肽编码序列，任选地其中所述自切割肽是T2A。
92.如实施方案85至91中任一项所述的分离的核酸，其中所述表达构建体包含位于所述第一基因产物和所述第二基因产物侧翼的两个腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)，任选地其中所述ITR序列中的一个缺乏功能性末端分辨位点。
93.如实施方案92所述的分离的核酸，其中相对于野生型AAV2ITR(SEQ ID NO：29)，所述ITR中的至少一个包含经修饰的“D”区。
94.如实施方案93所述的分离的核酸，其中所述经修饰的“D”区是相对于所述表达构建体位于所述ITR外部的“D”序列。
95.如实施方案93或94所述的分离的核酸，其中包含所述经修饰的“D”序列的所述ITR是3′ITR。
96.如实施方案85至95中任一项所述的分离的核酸，其还包含TRY序列，任选地其中所述TRY序列如SEQ ID NO：28所示。
97.一种分离的核酸，其具有如SEQ ID NO：1至91中任一个所示的序列。
98.一种载体，其包含如实施方案1至97中任一项所述的分离的核酸。
99.如实施方案98所述的载体，其中所述载体是质粒。
100.如实施方案98所述的载体，其中所述载体是病毒载体，任选地其中所述病毒载体是重组AAV(rAAV)载体或杆状病毒载体。
101.一种组合物，其包含如实施方案1至97中任一项所述的分离的核酸或如实施方案98至100中任一项所述的载体。
102.一种宿主细胞，其包含如实施方案1至97中任一项所述的分离的核酸或如实施方案98至100中任一项所述的载体。
103.一种重组腺相关病毒(rAAV)，其包含：
(i)衣壳蛋白；以及
(ii)如实施方案1至97中任一项所述的分离的核酸、或如实施方案98至100中任一项所述的载体。
104.如实施方案103所述的rAAV，其中所述衣壳蛋白能够穿过血脑屏障，任选地其中所述衣壳蛋白是AAV9衣壳蛋白或AAVrh.10衣壳蛋白。
105.如实施方案103或104所述的rAAV，其中所述rAAV转导中枢神经系统(CNS)的神经元细胞和非神经元细胞。
106.一种用于治疗患有或疑似患有帕金森病的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用如实施方案1至97中任一项所述的分离的核酸、如实施方案98至100中任一项所述的载体、如实施方案101所述的组合物或如实施方案103至105中任一项所述的rAAV。
107.如实施方案106所述的方法，其中所述施用包括直接注射到所述受试者的CNS，任选地其中所述直接注射是脑内注射、实质内注射、鞘内注射、小脑延髓内注射或其任何组合。
108.如实施方案107所述的方法，其中直接注射到所述受试者的CNS包括对流增强递送(CED)。
109.如实施方案106至108中任一项所述的方法，其中所述施用包括外周注射，任选地其中所述外周注射是静脉内注射。
110.一种用于治疗患有或疑似患有具有GRN突变的额颞叶痴呆的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用重组腺相关病毒(rAAV)，所述rAAV包含：
(i)包含含有表达构建体的核酸的rAAV载体，所述表达构建体包含与编码PGRN蛋白的转基因插入物可操作地连接的启动子，其中所述转基因插入物包含SEQ ID NO：68的核苷酸序列；以及
(ii)AAV9衣壳蛋白。
111.如实施方案110所述的方法，其中所述rAAV以从约1×1013个载体基因组(vg)至约7×1014vg范围内的剂量施用于所述受试者。
112.如实施方案110或111所述的方法，其中所述rAAV通过注射到小脑延髓池中来施用。
113.如实施方案110-112中任一项所述的方法，其中所述启动子是鸡β肌动蛋白(CBA)启动子。
114.如实施方案110-113中任一项所述的方法，其中所述rAAV载体还包含巨细胞病毒(CMV)增强子。
115.如实施方案110-114中任一项所述的方法，其中所述rAAV载体还包含土拨鼠肝炎病毒转录后调控元件(WPRE)。
116.如实施方案110-115中任一项所述的方法，其中所述rAAV载体还包含牛生长激素聚A信号尾。
117.如实施方案110-116中任一项所述的方法，其中所述核酸包含位于所述表达构建体侧翼的两个腺相关病毒反向末端重复(ITR)序列。
118.如实施方案117所述的方法，其中每个ITR序列是野生型AAV2 ITR序列。
119.如实施方案110-118中任一项所述的方法，其中所述rAAV载体还包含在5′ITR与所述表达构建体之间的TRY区，其中所述TRY区包含SEQ ID NO：28。
120.一种用于治疗患有或疑似患有具有GRN突变的额颞叶痴呆的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用rAAV，所述rAAV包含：
(i)包含核酸的rAAV载体，所述核酸按5′至3′顺序包含：
(a)AAV2 ITR；
(b)CMV增强子；
(c)CBA启动子；
(d)编码PGRN蛋白的转基因插入物，其中所述转基因插入物包含SEQ ID NO：68的核苷酸序列；
(e)WPRE；
(f)牛生长激素聚A信号尾；和
(g)AAV2 ITR；以及
(ii)AAV9衣壳蛋白。
121.如实施方案120所述的方法，其中所述rAAV以约1×1013vg至约7×1014vg范围内的剂量施用于所述受试者。
122.如实施方案120或121所述的方法，其中所述rAAV通过注射到小脑延髓池中来施用。
123.如实施方案110-122中任一项所述的方法，其中所述rAAV以包含约20mM pH8.0的Tris、约1mM MgCl2、约200mM NaCl和约0.001％w/v泊洛沙姆188的制剂施用。
124.一种药物组合物，其包含：
(i)包含以下项的rAAV：
(a)包含含有表达构建体的核酸的rAAV载体，所述表达构建体包含与编码PGRN蛋白的转基因插入物可操作地连接的启动子，其中所述转基因插入物包含SEQ ID NO：68的核苷酸序列；和
(b)AAV9衣壳蛋白；以及
(ii)约20mM pH 8.0的Tris，
(iii)约1mM MgCl2，
(iv)约200mM NaCl，和
(v)约0.001％w/v泊洛沙姆188。
125.一种rAAV，其包含：
(a)包含含有表达构建体的核酸的rAAV载体，所述表达构建体包含与编码PGRN蛋白的转基因插入物可操作地连接的启动子，其中所述转基因插入物包含SEQ ID NO：68的核苷酸序列；和
(b)AAV9衣壳蛋白，
其用于治疗受试者的具有GRN突变的额颞叶痴呆的方法中。
126.一种定量脑脊液(CSF)样品中的PGRN蛋白水平的方法，所述方法包括：
(1)在含有二硫苏糖醇(DTT)和样品缓冲液的主混合物中稀释所述CSF样品；
(2)将稀释后的CSF样品、抗颗粒蛋白前体抗体、检测所述抗颗粒蛋白前体抗体的二抗、鲁米诺和过氧化物加载到毛细管卡盒的孔中；
(3)将所述毛细管卡盒装入自动化Western印迹免疫测定仪器中；
(4)使用所述自动化Western印迹免疫测定仪器计算信号强度、峰面积和信噪比；以及
(5)将所述CSF样品中的颗粒蛋白前体蛋白水平定量为对于所述抗颗粒蛋白前体抗体的免疫反应性的峰面积。
序列表
<110> 普利维尔治疗公司(Prevail Therapeutics, Inc.)
<120> 用于溶酶体病症的基因疗法
<130> PRVL-010/05WO 334806-2052
<150> US 62/988,665
<151> 2020-03-12
<150> US 62/960,471
<151> 2020-01-13
<150> US 62/954,089
<151> 2019-12-27
<150> US 62/934,450
<151> 2019-11-12
<150> US 62/831,846
<151> 2019-04-10
<160> 91
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 10697
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 1
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg aattcggtac 300
cctagttatt aatagtaatc aattacgggg tcattagttc atagcccata tatggagttc 360
cgcgttacat aacttacggt aaatggcccg cctggctgac cgcccaacga cccccgccca 420
ttgacgtcaa taatgacgta tgttcccata gtaacgccaa tagggacttt ccattgacgt 480
caatgggtgg actatttacg gtaaactgcc cacttggcag tacatcaagt gtatcatatg 540
ccaagtacgc cccctattga cgtcaatgac ggtaaatggc ccgcctggca ttatgcccag 600
tacatgacct tatgggactt tcctacttgg cagtacatct acgtattagt catcgctatt 660
accatggtcg aggtgagccc cacgttctgc ttcactctcc ccatctcccc cccctcccca 720
cccccaattt tgtatttatt tattttttaa ttattttgtg cagcgatggg ggcggggggg 780
gggggggggc gcgcgccagg cggggcgggg cggggcgagg ggcggggcgg ggcgaggcgg 840
agaggtgcgg cggcagccaa tcagagcggc gcgctccgaa agtttccttt tatggcgagg 900
cggcggcggc ggcggcccta taaaaagcga agcgcgcggc gggcgggagt cgctgcgacg 960
ctgccttcgc cccgtgcccc gctccgccgc cgcctcgcgc cgcccgcccc ggctctgact 1020
gaccgcgtta ctcccacagg tgagcgggcg ggacggccct tctcctccgg gctgtaatta 1080
gcgcttggtt taatgacggc ttgttttctg tggctgcgtg aaagccttga ggggctccgg 1140
gagctagagc ctctgctaac catgttcatg ccttcttctt tttcctacag ctcctgggca 1200
acgtgctggt tattgtgctg tctcatcatt ttggcaaaga attcctcgaa gatccgaagg 1260
gaaagtcttc cacgactgtg ggatccgttc gaagatatca ccggttgagc caccatggaa 1320
ttcagcagcc ccagcagaga ggaatgcccc aagcctctga gccgggtgtc aatcatggcc 1380
ggatctctga caggactgct gctgcttcag gccgtgtctt gggcttctgg cgctagacct 1440
tgcatcccca agagcttcgg ctacagcagc gtcgtgtgcg tgtgcaatgc cacctactgc 1500
gacagcttcg accctcctac ctttcctgct ctgggcacct tcagcagata cgagagcacc 1560
agatccggca gacggatgga actgagcatg ggacccatcc aggccaatca cacaggcact 1620
ggcctgctgc tgacactgca gcctgagcag aaattccaga aagtgaaagg cttcggcgga 1680
gccatgacag atgccgccgc tctgaatatc ctggctctgt ctccaccagc tcagaacctg 1740
ctgctcaaga gctacttcag cgaggaaggc atcggctaca acatcatcag agtgcccatg 1800
gccagctgcg acttcagcat caggacctac acctacgccg acacacccga cgatttccag 1860
ctgcacaact tcagcctgcc tgaagaggac accaagctga agatccctct gatccacaga 1920
gccctgcagc tggcacaaag acccgtgtca ctgctggcct ctccatggac atctcccacc 1980
tggctgaaaa caaatggcgc cgtgaatggc aagggcagcc tgaaaggcca acctggcgac 2040
atctaccacc agacctgggc cagatacttc gtgaagttcc tggacgccta tgccgagcac 2100
aagctgcagt tttgggccgt gacagccgag aacgaacctt ctgctggact gctgagcggc 2160
tacccctttc agtgcctggg ctttacaccc gagcaccagc gggactttat cgcccgtgat 2220
ctgggaccca cactggccaa tagcacccac cataatgtgc ggctgctgat gctggacgac 2280
cagagactgc ttctgcccca ctgggctaaa gtggtgctga cagatcctga ggccgccaaa 2340
tacgtgcacg gaatcgccgt gcactggtat ctggactttc tggcccctgc caaggccaca 2400
ctgggagaga cacacagact gttccccaac accatgctgt tcgccagcga agcctgtgtg 2460
ggcagcaagt tttgggaaca gagcgtgcgg ctcggcagct gggatagagg catgcagtac 2520
agccacagca tcatcaccaa cctgctgtac cacgtcgtcg gctggaccga ctggaatctg 2580
gccctgaatc ctgaaggcgg ccctaactgg gtccgaaact tcgtggacag ccccatcatc 2640
gtggacatca ccaaggacac cttctacaag cagcccatgt tctaccacct gggacacttc 2700
agcaagttca tccccgaggg ctctcagcgc gttggactgg tggcttccca gaagaacgat 2760
ctggacgccg tggctctgat gcaccctgat ggatctgctg tggtggtggt cctgaaccgc 2820
agcagcaaag atgtgcccct gaccatcaag gatcccgccg tgggattcct ggaaacaatc 2880
agccctggct actccatcca cacctacctg tggcgtagac agtgacaatt gttaattaag 2940
tttaaaccct cgaggccgca agcttatcga taatcaacct ctggattaca aaatttgtga 3000
aagattgact ggtattctta actatgttgc tccttttacg ctatgtggat acgctgcttt 3060
aatgcctttg tatcatgcta ttgcttcccg tatggctttc attttctcct ccttgtataa 3120
atcctggttg ctgtctcttt atgaggagtt gtggcccgtt gtcaggcaac gtggcgtggt 3180
gtgcactgtg tttgctgacg caacccccac tggttggggc attgccacca cctgtcagct 3240
cctttccggg actttcgctt tccccctccc tattgccacg gcggaactca tcgccgcctg 3300
ccttgcccgc tgctggacag gggctcggct gttgggcact gacaattccg tggtgttgtc 3360
ggggaaatca tcgtcctttc cttggctgct cgcctgtgtt gccacctgga ttctgcgcgg 3420
gacgtccttc tgctacgtcc cttcggccct caatccagcg gaccttcctt cccgcggcct 3480
gctgccggct ctgcggcctc ttccgcgtct tcgccttcgc cctcagacga gtcggatctc 3540
cctttgggcc gcctccccgc atcgataccg tcgactagag ctcgctgatc agcctcgact 3600
gtgccttcta gttgccagcc atctgttgtt tgcccctccc ccgtgccttc cttgaccctg 3660
gaaggtgcca ctcccactgt cctttcctaa taaaatgagg aaattgcatc gcattgtctg 3720
agtaggtgtc attctattct ggggggtggg gtggggcagg acagcaaggg ggaggattgg 3780
gaagacaata gcaggcatgc tggggagaga tccacgataa caaacagctt ttttggggtg 3840
aacatattga ctgaattccc tgcaggttgg ccactccctc tctgcgcgct cgctcgctca 3900
ctgaggccgc ccgggcaaag cccgggcgtc gggcgacctt tggtcgcccg gcctcagtga 3960
gcgagcgagc gcgcagagag ggagtggcca actccatcac taggggttcc tgcggccgct 4020
cgtacggtct cgaggaattc ctgcaggata acttgccaac ctcattctaa aatgtatata 4080
gaagcccaaa agacaataac aaaaatattc ttgtagaaca aaatgggaaa gaatgttcca 4140
ctaaatatca agatttagag caaagcatga gatgtgtggg gatagacagt gaggctgata 4200
aaatagagta gagctcagaa acagacccat tgatatatgt aagtgaccta tgaaaaaaat 4260
atggcatttt acaatgggaa aatgatggtc tttttctttt ttagaaaaac agggaaatat 4320
atttatatgt aaaaaataaa agggaaccca tatgtcatac catacacaca aaaaaattcc 4380
agtgaattat aagtctaaat ggagaaggca aaactttaaa tcttttagaa aataatatag 4440
aagcatgcag accagcctgg ccaacatgat gaaaccctct ctactaataa taaaatcagt 4500
agaactactc aggactactt tgagtgggaa gtccttttct atgaagactt ctttggccaa 4560
aattaggctc taaatgcaag gagatagtgc atcatgcctg gctgcactta ctgataaatg 4620
atgttatcac catctttaac caaatgcaca ggaacaagtt atggtactga tgtgctggat 4680
tgagaaggag ctctacttcc ttgacaggac acatttgtat caacttaaaa aagcagattt 4740
ttgccagcag aactattcat tcagaggtag gaaacttaga atagatgatg tcactgatta 4800
gcatggcttc cccatctcca cagctgcttc ccacccaggt tgcccacagt tgagtttgtc 4860
cagtgctcag ggctgcccac tctcagtaag aagccccaca ccagcccctc tccaaatatg 4920
ttggctgttc cttccattaa agtgacccca ctttagagca gcaagtggat ttctgtttct 4980
tacagttcag gaaggaggag tcagctgtga gaacctggag cctgagatgc ttctaagtcc 5040
cactgctact ggggtcaggg aagccagact ccagcatcag cagtcaggag cactaagccc 5100
ttgccaacat cctgtttctc agagaaactg cttccattat aatggttgtc cttttttaag 5160
ctatcaagcc aaacaaccag tgtctaccat tattctcatc acctgaagcc aagggttcta 5220
gcaaaagtca agctgtcttg taatggttga tgtgcctcca gcttctgtct tcagtcactc 5280
cactcttagc ctgctctgaa tcaactctga ccacagttcc ctggagcccc tgccacctgc 5340
tgcccctgcc accttctcca tctgcagtgc tgtgcagcct tctgcactct tgcagagcta 5400
ataggtggag acttgaagga agaggaggaa agtttctcat aatagccttg ctgcaagctc 5460
aaatgggagg tgggcactgt gcccaggagc cttggagcaa aggctgtgcc caacctctga 5520
ctgcatccag gtttggtctt gacagagata agaagccctg gcttttggag ccaaaatcta 5580
ggtcagactt aggcaggatt ctcaaagttt atcagcagaa catgaggcag aagacccttt 5640
ctgctccagc ttcttcaggc tcaaccttca tcagaataga tagaaagaga ggctgtgagg 5700
gttcttaaaa cagaagcaaa tctgactcag agaataaaca acctcctagt aaactacagc 5760
ttagacagag catctggtgg tgagtgtgct cagtgtccta ctcaactgtc tggtatcagc 5820
cctcatgagg acttctcttc tttccctcat agacctccat ctctgttttc cttagcctgc 5880
agaaatctgg atggctattc acagaatgcc tgtgctttca gagttgcatt ttttctctgg 5940
tattctggtt caagcatttg aaggtaggaa aggttctcca agtgcaagaa agccagccct 6000
gagcctcaac tgcctggcta gtgtggtcag taggatgcaa aggctgttga atgccacaag 6060
gccaaacttt aacctgtgta ccacaagcct agcagcagag gcagctctgc tcactggaac 6120
tctctgtctt ctttctcctg agccttttct tttcctgagt tttctagctc tcctcaacct 6180
tacctctgcc ctacccagga caaacccaag agccactgtt tctgtgatgt cctctccagc 6240
cctaattagg catcatgact tcagcctgac cttccatgct cagaagcagt gctaatccac 6300
ttcagatgag ctgctctatg caacacaggc agagcctaca aacctttgca ccagagccct 6360
ccacatatca gtgtttgttc atactcactt caacagcaaa tgtgactgct gagattaaga 6420
ttttacacaa gatggtctgt aatttcacag ttagttttat cccattaggt atgaaagaat 6480
tagcataatt ccccttaaac atgaatgaat cttagatttt ttaataaata gttttggaag 6540
taaagacaga gacatcagga gcacaaggaa tagcctgaga ggacaaacag aacaagaaag 6600
agtctggaaa tacacaggat gttcttggcc tcctcaaagc aagtgcaagc agatagtacc 6660
agcagcccca ggctatcaga gcccagtgaa gagaagtacc atgaaagcca cagctctaac 6720
caccctgttc cagagtgaca gacagtcccc aagacaagcc agcctgagcc agagagagaa 6780
ctgcaagaga aagtttctaa tttaggttct gttagattca gacaagtgca ggtcatcctc 6840
tctccacagc tactcacctc tccagcctaa caaagcctgc agtccacact ccaaccctgg 6900
tgtctcacct cctagcctct cccaacatcc tgctctctga ccatcttctg catctctcat 6960
ctcaccatct cccactgtct acagcctact cttgcaacta ccatctcatt ttctgacatc 7020
ctgtctacat cttctgccat actctgccat ctaccatacc acctcttacc atctaccaca 7080
ccatctttta tctccatccc tctcagaagc ctccaagctg aatcctgctt tatgtgttca 7140
tctcagcccc tgcatggaaa gctgacccca gaggcagaac tattcccaga gagcttggcc 7200
aagaaaaaca aaactaccag cctggccagg ctcaggagta gtaagctgca gtgtctgttg 7260
tgttctagct tcaacagctg caggagttcc actctcaaat gctccacatt tctcacatcc 7320
tcctgattct ggtcactacc catcttcaaa gaacagaata tctcacatca gcatactgtg 7380
aaggactagt catgggtgca gctgctcaga gctgcaaagt cattctggat ggtggagagc 7440
ttacaaacat ttcatgatgc tccccccgct ctgatggctg gagcccaatc cctacacaga 7500
ctcctgctgt atgtgttttc ctttcactct gagccacagc cagagggcag gcattcagtc 7560
tcctcttcag gctggggctg gggcactgag aactcaccca acaccttgct ctcactcctt 7620
ctgcaaaaca agaaagagct ttgtgctgca gtagccatga agaatgaaag gaaggcttta 7680
actaaaaaat gtcagagatt attttcaacc ccttactgtg gatcaccagc aaggaggaaa 7740
cacaacacag agacattttt tcccctcaaa ttatcaaaag aatcactgca tttgttaaag 7800
agagcaactg aatcaggaag cagagttttg aacatatcag aagttaggaa tctgcatcag 7860
agacaaatgc agtcatggtt gtttgctgca taccagccct aatcattaga agcctcatgg 7920
acttcaaaca tcattccctc tgacaagatg ctctagccta actccatgag ataaaataaa 7980
tctgcctttc agagccaaag aagagtccac cagcttcttc tcagtgtgaa caagagctcc 8040
agtcaggtta gtcagtccag tgcagtagag gagaccagtc tgcatcctct aattttcaaa 8100
ggcaagaaga tttgtttacc ctggacacca ggcacaagtg aggtcacaga gctcttagat 8160
atgcagtcct catgagtgag gagactaaag cgcatgccat caagacttca gtgtagagaa 8220
aacctccaaa aaagcctcct cactacttct ggaatagctc agaggccgag gcggcctcgg 8280
cctctgcata aataaaaaaa attagtcagc catggggcgg agaatgggcg gaactgggcg 8340
gagttagggg cgggatgggc ggagttaggg gcgggactat ggttgctgac taattgagat 8400
gcatgctttg catacttctg cctgctgggg agcctgggga ctttccacac ctggttgctg 8460
actaattgag atgcatgctt tgcatacttc tgcctgctgg ggagcctggg gactttccac 8520
accctaactg acacacattc cacagctgca ttaatgaatc ggccaacgcg cggggagagg 8580
cggtttgcgt attgggcgct cttccgcttc ctcgctcact gactcgctgc gctcggtcgt 8640
tcggctgcgg cgagcggtat cagctcactc aaaggcggta atacggttat ccacagaatc 8700
aggggataac gcaggaaaga acatgtgagc aaaaggccag caaaaggcca ggaaccgtaa 8760
aaaggccgcg ttgctggcgt ttttccatag gctccgcccc cctgacgagc atcacaaaaa 8820
tcgacgctca agtcagaggt ggcgaaaccc gacaggacta taaagatacc aggcgtttcc 8880
ccctggaagc tccctcgtgc gctctcctgt tccgaccctg ccgcttaccg gatacctgtc 8940
cgcctttctc ccttcgggaa gcgtggcgct ttctcatagc tcacgctgta ggtatctcag 9000
ttcggtgtag gtcgttcgct ccaagctggg ctgtgtgcac gaaccccccg ttcagcccga 9060
ccgctgcgcc ttatccggta actatcgtct tgagtccaac ccggtaagac acgacttatc 9120
gccactggca gcagccactg gtaacaggat tagcagagcg aggtatgtag gcggtgctac 9180
agagttcttg aagtggtggc ctaactacgg ctacactaga agaacagtat ttggtatctg 9240
cgctctgctg aagccagtta ccttcggaaa aagagttggt agctcttgat ccggcaaaca 9300
aaccaccgct ggtagcggtg gtttttttgt ttgcaagcag cagattacgc gcagaaaaaa 9360
aggatctcaa gaagatcctt tgatcttttc tacggggtct gacgctcagt ggaacgaaaa 9420
ctcacgttaa gggattttgg tcatgagatt atcaaaaagg atcttcacct agatcctttt 9480
aaattaaaaa tgaagtttta aatcaatcta aagtatatat gagtaaactt ggtctgacag 9540
ttaccaatgc ttaatcagtg aggcacctat ctcagcgatc tgtctatttc gttcatccat 9600
agttgcctga ctcctgcaaa ccacgttgtg tctcaaaatc tctgatgtta cattgcacaa 9660
gataaaaata tatcatcatg aacaataaaa ctgtctgctt acataaacag taatacaagg 9720
ggtgttatga gccatattca acgggaaacg tcttgctcga ggccgcgatt aaattccaac 9780
atggatgctg atttatatgg gtataaatgg gctcgcgata atgtcgggca atcaggtgcg 9840
acaatctatc gattgtatgg gaagcccgat gcgccagagt tgtttctgaa acatggcaaa 9900
ggtagcgttg ccaatgatgt tacagatgag atggtcagac taaactggct gacggaattt 9960
atgcctcttc cgaccatcaa gcattttatc cgtactcctg atgatgcatg gttactcacc 10020
actgcgatcc ccgggaaaac agcattccag gtattagaag aatatcctga ttcaggtgaa 10080
aatattgttg atgcgctggc agtgttcctg cgccggttgc attcgattcc tgtttgtaat 10140
tgtcctttta acagcgatcg cgtatttcgt ctcgctcagg cgcaatcacg aatgaataac 10200
ggtttggttg atgcgagtga ttttgatgac gagcgtaatg gctggcctgt tgaacaagtc 10260
tggaaagaaa tgcataagct tttgccattc tcaccggatt cagtcgtcac tcatggtgat 10320
ttctcacttg ataaccttat ttttgacgag gggaaattaa taggttgtat tgatgttgga 10380
cgagtcggaa tcgcagaccg ataccaggat cttgccatcc tatggaactg cctcggtgag 10440
ttttctcctt cattacagaa acggcttttt caaaaatatg gtattgataa tcctgatatg 10500
aataaattgc agtttcattt gatgctcgat gagtttttct aagggcggcc tgccaccata 10560
cccacgccga aacaagcgct catgagcccg aagtggcgag cccgatcttc cccatcggtg 10620
atgtcggcga tataggcgcc agcaaccgca cctgtggcgc cggtgatgag ggcgcgccaa 10680
gtcgacgtcc ggcagtc 10697
<210> 2
<211> 11355
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 2
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg agggcggagt 300
tagggcggag ccaatcagcg tgcgccgttc cgaaagttgc cttttatggc tgggcggaga 360
atgggcggtg aacgccgatg attatataag gacgcgccgg gtgtggcaca gctagttccg 420
tcgcagccgg gatttgggtc gcggttcttg tttgtggatc cctgtgatcg tcacttggta 480
agtcactgac tgtctatgcc tgggaaaggg tgggcaggag atggggcagt gcaggaaaag 540
tggcactatg aaccctgcag ccctaggaat gcatctagac aattgtacta accttcttct 600
ctttcctctc ctgacagtcc ggaaagccac catgggccgc tgctgcttct acaccgccgg 660
caccctgagc ctgctgctgc tggtgaccag cgtgaccctg ctggtggccc gcgtgttcca 720
gaaggccgtg gaccagagca tcgagaagaa gatcgtgctg cgcaacggca ccgaggcctt 780
cgacagctgg gagaagcccc ccctgcccgt gtacacccag ttctacttct tcaacgtgac 840
caaccccgag gagatcctgc gcggcgagac cccccgcgtg gaggaggtgg gcccctacac 900
ctaccgcgag ctgcgcaaca aggccaacat ccagttcggc gacaacggca ccaccatcag 960
cgccgtgagc aacaaggcct acgtgttcga gcgcgaccag agcgtgggcg accccaagat 1020
cgacctgatc cgcaccctga acatccccgt gctgaccgtg atcgagtgga gccaggtgca 1080
cttcctgcgc gagatcatcg aggccatgct gaaggcctac cagcagaagc tgttcgtgac 1140
ccacaccgtg gacgagctgc tgtggggcta caaggacgag atcctgagcc tgatccacgt 1200
gttccgcccc gacatcagcc cctacttcgg cctgttctac gagaagaacg gcaccaacga 1260
cggcgactac gtgttcctga ccggcgagga cagctacctg aacttcacca agatcgtgga 1320
gtggaacggc aagaccagcc tggactggtg gatcaccgac aagtgcaaca tgatcaacgg 1380
caccgacggc gacagcttcc accccctgat caccaaggac gaggtgctgt acgtgttccc 1440
cagcgacttc tgccgcagcg tgtacatcac cttcagcgac tacgagagcg tgcagggcct 1500
gcccgccttc cgctacaagg tgcccgccga gatcctggcc aacaccagcg acaacgccgg 1560
cttctgcatc cccgagggca actgcctggg cagcggcgtg ctgaacgtga gcatctgcaa 1620
gaacggcgcc cccatcatca tgagcttccc ccacttctac caggccgacg agcgcttcgt 1680
gagcgccatc gagggcatgc accccaacca ggaggaccac gagaccttcg tggacatcaa 1740
ccccctgacc ggcatcatcc tgaaggccgc caagcgcttc cagatcaaca tctacgtgaa 1800
gaagctggac gacttcgtgg agaccggcga catccgcacc atggtgttcc ccgtgatgta 1860
cctgaacgag agcgtgcaca tcgacaagga gaccgccagc cgcctgaaga gcatgatcaa 1920
caccaccctg atcatcacca acatccccta catcatcatg gccctgggcg tgttcttcgg 1980
cctggtgttc acctggctgg cctgcaaggg ccagggcagc atggacgagg gcaccgccga 2040
cgagcgcgcc cccctgatcc gcacctgatt gtggccgaac cgccgaactc agaggccggc 2100
cccagaaaac ccgagcgagt agggggcggc gcgcaggagg gaggagaact gggggcgcgg 2160
gaggctggtg ggtgtggggg gtggagatgt agaagatgtg acgccgcggc ccggcgggtg 2220
ccagattagc ggacgcggtg cccgcggttg caacgggatc ccgggcgctg cagcttggga 2280
ggcggctctc cccaggcggc gtccgcggag acacccatcc gtgaacccca ggtcccgggc 2340
cgccggctcg ccgcgcacca ggggccggcg gacagaagag cggccgagcg gctcgaggct 2400
gggggaccgc gggcgcggcc gcgcgctgcc gggcgggagg ctggggggcc ggggccgggg 2460
ccgtgccccg gagcgggtcg gaggccgggg ccggggccgg gggacggcgg ctccccgcgc 2520
ggctccagcg gctcggggat cccggccggg ccccgcaggg accatgatgg aattcagcag 2580
ccccagcaga gaggaatgcc ccaagcctct gagccgggtg tcaatcatgg ccggatctct 2640
gacaggactg ctgctgcttc aggccgtgtc ttgggcttct ggcgctagac cttgcatccc 2700
caagagcttc ggctacagca gcgtcgtgtg cgtgtgcaat gccacctact gcgacagctt 2760
cgaccctcct acctttcctg ctctgggcac cttcagcaga tacgagagca ccagatccgg 2820
cagacggatg gaactgagca tgggacccat ccaggccaat cacacaggca ctggcctgct 2880
gctgacactg cagcctgagc agaaattcca gaaagtgaaa ggcttcggcg gagccatgac 2940
agatgccgcc gctctgaata tcctggctct gtctccacca gctcagaacc tgctgctcaa 3000
gagctacttc agcgaggaag gcatcggcta caacatcatc agagtgccca tggccagctg 3060
cgacttcagc atcaggacct acacctacgc cgacacaccc gacgatttcc agctgcacaa 3120
cttcagcctg cctgaagagg acaccaagct gaagatccct ctgatccaca gagccctgca 3180
gctggcacaa agacccgtgt cactgctggc ctctccatgg acatctccca cctggctgaa 3240
aacaaatggc gccgtgaatg gcaagggcag cctgaaaggc caacctggcg acatctacca 3300
ccagacctgg gccagatact tcgtgaagtt cctggacgcc tatgccgagc acaagctgca 3360
gttttgggcc gtgacagccg agaacgaacc ttctgctgga ctgctgagcg gctacccctt 3420
tcagtgcctg ggctttacac ccgagcacca gcgggacttt atcgcccgtg atctgggacc 3480
cacactggcc aatagcaccc accataatgt gcggctgctg atgctggacg accagagact 3540
gcttctgccc cactgggcta aagtggtgct gacagatcct gaggccgcca aatacgtgca 3600
cggaatcgcc gtgcactggt atctggactt tctggcccct gccaaggcca cactgggaga 3660
gacacacaga ctgttcccca acaccatgct gttcgccagc gaagcctgtg tgggcagcaa 3720
gttttgggaa cagagcgtgc ggctcggcag ctgggataga ggcatgcagt acagccacag 3780
catcatcacc aacctgctgt accacgtcgt cggctggacc gactggaatc tggccctgaa 3840
tcctgaaggc ggccctaact gggtccgaaa cttcgtggac agccccatca tcgtggacat 3900
caccaaggac accttctaca agcagcccat gttctaccac ctgggacact tcagcaagtt 3960
catccccgag ggctctcagc gcgttggact ggtggcttcc cagaagaacg atctggacgc 4020
cgtggctctg atgcaccctg atggatctgc tgtggtggtg gtcctgaacc gcagcagcaa 4080
agatgtgccc ctgaccatca aggatcccgc cgtgggattc ctggaaacaa tcagccctgg 4140
ctactccatc cacacctacc tgtggcgtag acagtgacaa ttgttaatta agtttaaacc 4200
ctcgaggccg caagccgcat cgataccgtc gactagagct cgctgatcag cctcgactgt 4260
gccttctagt tgccagccat ctgttgtttg cccctccccc gtgccttcct tgaccctgga 4320
aggtgccact cccactgtcc tttcctaata aaatgaggaa attgcatcgc attgtctgag 4380
taggtgtcat tctattctgg ggggtggggt ggggcaggac agcaaggggg aggattggga 4440
agacaatagc aggcatgctg gggagagatc cacgataaca aacagctttt ttggggtgaa 4500
catattgact gaattccctg caggttggcc actccctctc tgcgcgctcg ctcgctcact 4560
gaggccgccc gggcaaagcc cgggcgtcgg gcgacctttg gtcgcccggc ctcagtgagc 4620
gagcgagcgc gcagagaggg agtggccaac tccatcacta ggggttcctg cggccgctcg 4680
tacggtctcg aggaattcct gcaggataac ttgccaacct cattctaaaa tgtatataga 4740
agcccaaaag acaataacaa aaatattctt gtagaacaaa atgggaaaga atgttccact 4800
aaatatcaag atttagagca aagcatgaga tgtgtgggga tagacagtga ggctgataaa 4860
atagagtaga gctcagaaac agacccattg atatatgtaa gtgacctatg aaaaaaatat 4920
ggcattttac aatgggaaaa tgatggtctt tttctttttt agaaaaacag ggaaatatat 4980
ttatatgtaa aaaataaaag ggaacccata tgtcatacca tacacacaaa aaaattccag 5040
tgaattataa gtctaaatgg agaaggcaaa actttaaatc ttttagaaaa taatatagaa 5100
gcatgcagac cagcctggcc aacatgatga aaccctctct actaataata aaatcagtag 5160
aactactcag gactactttg agtgggaagt ccttttctat gaagacttct ttggccaaaa 5220
ttaggctcta aatgcaagga gatagtgcat catgcctggc tgcacttact gataaatgat 5280
gttatcacca tctttaacca aatgcacagg aacaagttat ggtactgatg tgctggattg 5340
agaaggagct ctacttcctt gacaggacac atttgtatca acttaaaaaa gcagattttt 5400
gccagcagaa ctattcattc agaggtagga aacttagaat agatgatgtc actgattagc 5460
atggcttccc catctccaca gctgcttccc acccaggttg cccacagttg agtttgtcca 5520
gtgctcaggg ctgcccactc tcagtaagaa gccccacacc agcccctctc caaatatgtt 5580
ggctgttcct tccattaaag tgaccccact ttagagcagc aagtggattt ctgtttctta 5640
cagttcagga aggaggagtc agctgtgaga acctggagcc tgagatgctt ctaagtccca 5700
ctgctactgg ggtcagggaa gccagactcc agcatcagca gtcaggagca ctaagccctt 5760
gccaacatcc tgtttctcag agaaactgct tccattataa tggttgtcct tttttaagct 5820
atcaagccaa acaaccagtg tctaccatta ttctcatcac ctgaagccaa gggttctagc 5880
aaaagtcaag ctgtcttgta atggttgatg tgcctccagc ttctgtcttc agtcactcca 5940
ctcttagcct gctctgaatc aactctgacc acagttccct ggagcccctg ccacctgctg 6000
cccctgccac cttctccatc tgcagtgctg tgcagccttc tgcactcttg cagagctaat 6060
aggtggagac ttgaaggaag aggaggaaag tttctcataa tagccttgct gcaagctcaa 6120
atgggaggtg ggcactgtgc ccaggagcct tggagcaaag gctgtgccca acctctgact 6180
gcatccaggt ttggtcttga cagagataag aagccctggc ttttggagcc aaaatctagg 6240
tcagacttag gcaggattct caaagtttat cagcagaaca tgaggcagaa gaccctttct 6300
gctccagctt cttcaggctc aaccttcatc agaatagata gaaagagagg ctgtgagggt 6360
tcttaaaaca gaagcaaatc tgactcagag aataaacaac ctcctagtaa actacagctt 6420
agacagagca tctggtggtg agtgtgctca gtgtcctact caactgtctg gtatcagccc 6480
tcatgaggac ttctcttctt tccctcatag acctccatct ctgttttcct tagcctgcag 6540
aaatctggat ggctattcac agaatgcctg tgctttcaga gttgcatttt ttctctggta 6600
ttctggttca agcatttgaa ggtaggaaag gttctccaag tgcaagaaag ccagccctga 6660
gcctcaactg cctggctagt gtggtcagta ggatgcaaag gctgttgaat gccacaaggc 6720
caaactttaa cctgtgtacc acaagcctag cagcagaggc agctctgctc actggaactc 6780
tctgtcttct ttctcctgag ccttttcttt tcctgagttt tctagctctc ctcaacctta 6840
cctctgccct acccaggaca aacccaagag ccactgtttc tgtgatgtcc tctccagccc 6900
taattaggca tcatgacttc agcctgacct tccatgctca gaagcagtgc taatccactt 6960
cagatgagct gctctatgca acacaggcag agcctacaaa cctttgcacc agagccctcc 7020
acatatcagt gtttgttcat actcacttca acagcaaatg tgactgctga gattaagatt 7080
ttacacaaga tggtctgtaa tttcacagtt agttttatcc cattaggtat gaaagaatta 7140
gcataattcc ccttaaacat gaatgaatct tagatttttt aataaatagt tttggaagta 7200
aagacagaga catcaggagc acaaggaata gcctgagagg acaaacagaa caagaaagag 7260
tctggaaata cacaggatgt tcttggcctc ctcaaagcaa gtgcaagcag atagtaccag 7320
cagccccagg ctatcagagc ccagtgaaga gaagtaccat gaaagccaca gctctaacca 7380
ccctgttcca gagtgacaga cagtccccaa gacaagccag cctgagccag agagagaact 7440
gcaagagaaa gtttctaatt taggttctgt tagattcaga caagtgcagg tcatcctctc 7500
tccacagcta ctcacctctc cagcctaaca aagcctgcag tccacactcc aaccctggtg 7560
tctcacctcc tagcctctcc caacatcctg ctctctgacc atcttctgca tctctcatct 7620
caccatctcc cactgtctac agcctactct tgcaactacc atctcatttt ctgacatcct 7680
gtctacatct tctgccatac tctgccatct accataccac ctcttaccat ctaccacacc 7740
atcttttatc tccatccctc tcagaagcct ccaagctgaa tcctgcttta tgtgttcatc 7800
tcagcccctg catggaaagc tgaccccaga ggcagaacta ttcccagaga gcttggccaa 7860
gaaaaacaaa actaccagcc tggccaggct caggagtagt aagctgcagt gtctgttgtg 7920
ttctagcttc aacagctgca ggagttccac tctcaaatgc tccacatttc tcacatcctc 7980
ctgattctgg tcactaccca tcttcaaaga acagaatatc tcacatcagc atactgtgaa 8040
ggactagtca tgggtgcagc tgctcagagc tgcaaagtca ttctggatgg tggagagctt 8100
acaaacattt catgatgctc cccccgctct gatggctgga gcccaatccc tacacagact 8160
cctgctgtat gtgttttcct ttcactctga gccacagcca gagggcaggc attcagtctc 8220
ctcttcaggc tggggctggg gcactgagaa ctcacccaac accttgctct cactccttct 8280
gcaaaacaag aaagagcttt gtgctgcagt agccatgaag aatgaaagga aggctttaac 8340
taaaaaatgt cagagattat tttcaacccc ttactgtgga tcaccagcaa ggaggaaaca 8400
caacacagag acattttttc ccctcaaatt atcaaaagaa tcactgcatt tgttaaagag 8460
agcaactgaa tcaggaagca gagttttgaa catatcagaa gttaggaatc tgcatcagag 8520
acaaatgcag tcatggttgt ttgctgcata ccagccctaa tcattagaag cctcatggac 8580
ttcaaacatc attccctctg acaagatgct ctagcctaac tccatgagat aaaataaatc 8640
tgcctttcag agccaaagaa gagtccacca gcttcttctc agtgtgaaca agagctccag 8700
tcaggttagt cagtccagtg cagtagagga gaccagtctg catcctctaa ttttcaaagg 8760
caagaagatt tgtttaccct ggacaccagg cacaagtgag gtcacagagc tcttagatat 8820
gcagtcctca tgagtgagga gactaaagcg catgccatca agacttcagt gtagagaaaa 8880
cctccaaaaa agcctcctca ctacttctgg aatagctcag aggccgaggc ggcctcggcc 8940
tctgcataaa taaaaaaaat tagtcagcca tggggcggag aatgggcgga actgggcgga 9000
gttaggggcg ggatgggcgg agttaggggc gggactatgg ttgctgacta attgagatgc 9060
atgctttgca tacttctgcc tgctggggag cctggggact ttccacacct ggttgctgac 9120
taattgagat gcatgctttg catacttctg cctgctgggg agcctgggga ctttccacac 9180
cctaactgac acacattcca cagctgcatt aatgaatcgg ccaacgcgcg gggagaggcg 9240
gtttgcgtat tgggcgctct tccgcttcct cgctcactga ctcgctgcgc tcggtcgttc 9300
ggctgcggcg agcggtatca gctcactcaa aggcggtaat acggttatcc acagaatcag 9360
gggataacgc aggaaagaac atgtgagcaa aaggccagca aaaggccagg aaccgtaaaa 9420
aggccgcgtt gctggcgttt ttccataggc tccgcccccc tgacgagcat cacaaaaatc 9480
gacgctcaag tcagaggtgg cgaaacccga caggactata aagataccag gcgtttcccc 9540
ctggaagctc cctcgtgcgc tctcctgttc cgaccctgcc gcttaccgga tacctgtccg 9600
cctttctccc ttcgggaagc gtggcgcttt ctcatagctc acgctgtagg tatctcagtt 9660
cggtgtaggt cgttcgctcc aagctgggct gtgtgcacga accccccgtt cagcccgacc 9720
gctgcgcctt atccggtaac tatcgtcttg agtccaaccc ggtaagacac gacttatcgc 9780
cactggcagc agccactggt aacaggatta gcagagcgag gtatgtaggc ggtgctacag 9840
agttcttgaa gtggtggcct aactacggct acactagaag aacagtattt ggtatctgcg 9900
ctctgctgaa gccagttacc ttcggaaaaa gagttggtag ctcttgatcc ggcaaacaaa 9960
ccaccgctgg tagcggtggt ttttttgttt gcaagcagca gattacgcgc agaaaaaaag 10020
gatctcaaga agatcctttg atcttttcta cggggtctga cgctcagtgg aacgaaaact 10080
cacgttaagg gattttggtc atgagattat caaaaaggat cttcacctag atccttttaa 10140
attaaaaatg aagttttaaa tcaatctaaa gtatatatga gtaaacttgg tctgacagtt 10200
accaatgctt aatcagtgag gcacctatct cagcgatctg tctatttcgt tcatccatag 10260
ttgcctgact cctgcaaacc acgttgtgtc tcaaaatctc tgatgttaca ttgcacaaga 10320
taaaaatata tcatcatgaa caataaaact gtctgcttac ataaacagta atacaagggg 10380
tgttatgagc catattcaac gggaaacgtc ttgctcgagg ccgcgattaa attccaacat 10440
ggatgctgat ttatatgggt ataaatgggc tcgcgataat gtcgggcaat caggtgcgac 10500
aatctatcga ttgtatggga agcccgatgc gccagagttg tttctgaaac atggcaaagg 10560
tagcgttgcc aatgatgtta cagatgagat ggtcagacta aactggctga cggaatttat 10620
gcctcttccg accatcaagc attttatccg tactcctgat gatgcatggt tactcaccac 10680
tgcgatcccc gggaaaacag cattccaggt attagaagaa tatcctgatt caggtgaaaa 10740
tattgttgat gcgctggcag tgttcctgcg ccggttgcat tcgattcctg tttgtaattg 10800
tccttttaac agcgatcgcg tatttcgtct cgctcaggcg caatcacgaa tgaataacgg 10860
tttggttgat gcgagtgatt ttgatgacga gcgtaatggc tggcctgttg aacaagtctg 10920
gaaagaaatg cataagcttt tgccattctc accggattca gtcgtcactc atggtgattt 10980
ctcacttgat aaccttattt ttgacgaggg gaaattaata ggttgtattg atgttggacg 11040
agtcggaatc gcagaccgat accaggatct tgccatccta tggaactgcc tcggtgagtt 11100
ttctccttca ttacagaaac ggctttttca aaaatatggt attgataatc ctgatatgaa 11160
taaattgcag tttcatttga tgctcgatga gtttttctaa gggcggcctg ccaccatacc 11220
cacgccgaaa caagcgctca tgagcccgaa gtggcgagcc cgatcttccc catcggtgat 11280
gtcggcgata taggcgccag caaccgcacc tgtggcgccg gtgatgaggg cgcgccaagt 11340
cgacgtccgg cagtc 11355
<210> 3
<211> 11420
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 3
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg agggcggagt 300
tagggcggag ccaatcagcg tgcgccgttc cgaaagttgc cttttatggc tgggcggaga 360
atgggcggtg aacgccgatg attatataag gacgcgccgg gtgtggcaca gctagttccg 420
tcgcagccgg gatttgggtc gcggttcttg tttgtggatc cctgtgatcg tcacttggta 480
agtcactgac tgtctatgcc tgggaaaggg tgggcaggag atggggcagt gcaggaaaag 540
tggcactatg aaccctgcag ccctaggaat gcatctagac aattgtacta accttcttct 600
ctttcctctc ctgacagtcc ggaaagccac catggaattc agcagcccca gcagagagga 660
atgccccaag cctctgagcc gggtgtcaat catggccgga tctctgacag gactgctgct 720
gcttcaggcc gtgtcttggg cttctggcgc tagaccttgc atccccaaga gcttcggcta 780
cagcagcgtc gtgtgcgtgt gcaatgccac ctactgcgac agcttcgacc ctcctacctt 840
tcctgctctg ggcaccttca gcagatacga gagcaccaga tccggcagac ggatggaact 900
gagcatggga cccatccagg ccaatcacac aggcactggc ctgctgctga cactgcagcc 960
tgagcagaaa ttccagaaag tgaaaggctt cggcggagcc atgacagatg ccgccgctct 1020
gaatatcctg gctctgtctc caccagctca gaacctgctg ctcaagagct acttcagcga 1080
ggaaggcatc ggctacaaca tcatcagagt gcccatggcc agctgcgact tcagcatcag 1140
gacctacacc tacgccgaca cacccgacga tttccagctg cacaacttca gcctgcctga 1200
agaggacacc aagctgaaga tccctctgat ccacagagcc ctgcagctgg cacaaagacc 1260
cgtgtcactg ctggcctctc catggacatc tcccacctgg ctgaaaacaa atggcgccgt 1320
gaatggcaag ggcagcctga aaggccaacc tggcgacatc taccaccaga cctgggccag 1380
atacttcgtg aagttcctgg acgcctatgc cgagcacaag ctgcagtttt gggccgtgac 1440
agccgagaac gaaccttctg ctggactgct gagcggctac ccctttcagt gcctgggctt 1500
tacacccgag caccagcggg actttatcgc ccgtgatctg ggacccacac tggccaatag 1560
cacccaccat aatgtgcggc tgctgatgct ggacgaccag agactgcttc tgccccactg 1620
ggctaaagtg gtgctgacag atcctgaggc cgccaaatac gtgcacggaa tcgccgtgca 1680
ctggtatctg gactttctgg cccctgccaa ggccacactg ggagagacac acagactgtt 1740
ccccaacacc atgctgttcg ccagcgaagc ctgtgtgggc agcaagtttt gggaacagag 1800
cgtgcggctc ggcagctggg atagaggcat gcagtacagc cacagcatca tcaccaacct 1860
gctgtaccac gtcgtcggct ggaccgactg gaatctggcc ctgaatcctg aaggcggccc 1920
taactgggtc cgaaacttcg tggacagccc catcatcgtg gacatcacca aggacacctt 1980
ctacaagcag cccatgttct accacctggg acacttcagc aagttcatcc ccgagggctc 2040
tcagcgcgtt ggactggtgg cttcccagaa gaacgatctg gacgccgtgg ctctgatgca 2100
ccctgatgga tctgctgtgg tggtggtcct gaaccgcagc agcaaagatg tgcccctgac 2160
catcaaggat cccgccgtgg gattcctgga aacaatcagc cctggctact ccatccacac 2220
ctacctgtgg cgtagacagt gacaattgtt aattaagttt catcgatacc gtcgactaga 2280
gctcgctgat cagcctcgac tgtgccttct agttgccagc catctgttgt ttgcccctcc 2340
cccgtgcctt ccttgaccct ggaaggtgcc actcccactg tcctttccta ataaaatgag 2400
gaaattgcat cgcattgtct gagtaggtgt cattctattc tggggggtgg ggtggggcag 2460
gacagcaagg gggaggattg ggaagacaat agcaggcatg ctggggagag atccacgata 2520
acaaacagct tttttggggg ggcggagtta gggcggagcc aatcagcgtg cgccgttccg 2580
aaagttgcct tttatggctg ggcggagaat gggcggtgaa cgccgatgat tatataagga 2640
cgcgccgggt gtggcacagc tagttccgtc gcagccggga tttgggtcgc ggttcttgtt 2700
tgtggatccc tgtgatcgtc acttggtaag tcactgactg tctatgcctg ggaaagggtg 2760
ggcaggagat ggggcagtgc aggaaaagtg gcactatgaa ccctgcagcc ctaggaatgc 2820
atctagacaa ttgtactaac cttcttctct ttcctctcct gacagtccgg aaagccacca 2880
tgggccgctg ctgcttctac accgccggca ccctgagcct gctgctgctg gtgaccagcg 2940
tgaccctgct ggtggcccgc gtgttccaga aggccgtgga ccagagcatc gagaagaaga 3000
tcgtgctgcg caacggcacc gaggccttcg acagctggga gaagcccccc ctgcccgtgt 3060
acacccagtt ctacttcttc aacgtgacca accccgagga gatcctgcgc ggcgagaccc 3120
cccgcgtgga ggaggtgggc ccctacacct accgcgagct gcgcaacaag gccaacatcc 3180
agttcggcga caacggcacc accatcagcg ccgtgagcaa caaggcctac gtgttcgagc 3240
gcgaccagag cgtgggcgac cccaagatcg acctgatccg caccctgaac atccccgtgc 3300
tgaccgtgat cgagtggagc caggtgcact tcctgcgcga gatcatcgag gccatgctga 3360
aggcctacca gcagaagctg ttcgtgaccc acaccgtgga cgagctgctg tggggctaca 3420
aggacgagat cctgagcctg atccacgtgt tccgccccga catcagcccc tacttcggcc 3480
tgttctacga gaagaacggc accaacgacg gcgactacgt gttcctgacc ggcgaggaca 3540
gctacctgaa cttcaccaag atcgtggagt ggaacggcaa gaccagcctg gactggtgga 3600
tcaccgacaa gtgcaacatg atcaacggca ccgacggcga cagcttccac cccctgatca 3660
ccaaggacga ggtgctgtac gtgttcccca gcgacttctg ccgcagcgtg tacatcacct 3720
tcagcgacta cgagagcgtg cagggcctgc ccgccttccg ctacaaggtg cccgccgaga 3780
tcctggccaa caccagcgac aacgccggct tctgcatccc cgagggcaac tgcctgggca 3840
gcggcgtgct gaacgtgagc atctgcaaga acggcgcccc catcatcatg agcttccccc 3900
acttctacca ggccgacgag cgcttcgtga gcgccatcga gggcatgcac cccaaccagg 3960
aggaccacga gaccttcgtg gacatcaacc ccctgaccgg catcatcctg aaggccgcca 4020
agcgcttcca gatcaacatc tacgtgaaga agctggacga cttcgtggag accggcgaca 4080
tccgcaccat ggtgttcccc gtgatgtacc tgaacgagag cgtgcacatc gacaaggaga 4140
ccgccagccg cctgaagagc atgatcaaca ccaccctgat catcaccaac atcccctaca 4200
tcatcatggc cctgggcgtg ttcttcggcc tggtgttcac ctggctggcc tgcaagggcc 4260
agggcagcat ggacgagggc accgccgacg agcgcgcccc cctgatccgc acctgaccca 4320
ggggactcaa tcagcctcga agacatgata agatacattg atgagtttgg acaaaccaca 4380
acaagaatgc agtgaaaaaa atgctttatt tgtgaaattt gtgatgctat tgctttattt 4440
gtaaccatta taagctgcaa taaacaagtt aacaacaaca attgcattca ttttatgttt 4500
caggttcagg gggagatgtg ggaggttttt taaagcaagt aaaacctcta caaatgtggt 4560
atgaacatat tgactgaatt ccctgcaggt tggccactcc ctctctgcgc gctcgctcgc 4620
tcactgaggc cgcccgggca aagcccgggc gtcgggcgac ctttggtcgc ccggcctcag 4680
tgagcgagcg agcgcgcaga gagggagtgg ccaactccat cactaggggt tcctgcggcc 4740
gctcgtacgg tctcgaggaa ttcctgcagg ataacttgcc aacctcattc taaaatgtat 4800
atagaagccc aaaagacaat aacaaaaata ttcttgtaga acaaaatggg aaagaatgtt 4860
ccactaaata tcaagattta gagcaaagca tgagatgtgt ggggatagac agtgaggctg 4920
ataaaataga gtagagctca gaaacagacc cattgatata tgtaagtgac ctatgaaaaa 4980
aatatggcat tttacaatgg gaaaatgatg gtctttttct tttttagaaa aacagggaaa 5040
tatatttata tgtaaaaaat aaaagggaac ccatatgtca taccatacac acaaaaaaat 5100
tccagtgaat tataagtcta aatggagaag gcaaaacttt aaatctttta gaaaataata 5160
tagaagcatg cagaccagcc tggccaacat gatgaaaccc tctctactaa taataaaatc 5220
agtagaacta ctcaggacta ctttgagtgg gaagtccttt tctatgaaga cttctttggc 5280
caaaattagg ctctaaatgc aaggagatag tgcatcatgc ctggctgcac ttactgataa 5340
atgatgttat caccatcttt aaccaaatgc acaggaacaa gttatggtac tgatgtgctg 5400
gattgagaag gagctctact tccttgacag gacacatttg tatcaactta aaaaagcaga 5460
tttttgccag cagaactatt cattcagagg taggaaactt agaatagatg atgtcactga 5520
ttagcatggc ttccccatct ccacagctgc ttcccaccca ggttgcccac agttgagttt 5580
gtccagtgct cagggctgcc cactctcagt aagaagcccc acaccagccc ctctccaaat 5640
atgttggctg ttccttccat taaagtgacc ccactttaga gcagcaagtg gatttctgtt 5700
tcttacagtt caggaaggag gagtcagctg tgagaacctg gagcctgaga tgcttctaag 5760
tcccactgct actggggtca gggaagccag actccagcat cagcagtcag gagcactaag 5820
cccttgccaa catcctgttt ctcagagaaa ctgcttccat tataatggtt gtcctttttt 5880
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ctagcaaaag tcaagctgtc ttgtaatggt tgatgtgcct ccagcttctg tcttcagtca 6000
ctccactctt agcctgctct gaatcaactc tgaccacagt tccctggagc ccctgccacc 6060
tgctgcccct gccaccttct ccatctgcag tgctgtgcag ccttctgcac tcttgcagag 6120
ctaataggtg gagacttgaa ggaagaggag gaaagtttct cataatagcc ttgctgcaag 6180
ctcaaatggg aggtgggcac tgtgcccagg agccttggag caaaggctgt gcccaacctc 6240
tgactgcatc caggtttggt cttgacagag ataagaagcc ctggcttttg gagccaaaat 6300
ctaggtcaga cttaggcagg attctcaaag tttatcagca gaacatgagg cagaagaccc 6360
tttctgctcc agcttcttca ggctcaacct tcatcagaat agatagaaag agaggctgtg 6420
agggttctta aaacagaagc aaatctgact cagagaataa acaacctcct agtaaactac 6480
agcttagaca gagcatctgg tggtgagtgt gctcagtgtc ctactcaact gtctggtatc 6540
agccctcatg aggacttctc ttctttccct catagacctc catctctgtt ttccttagcc 6600
tgcagaaatc tggatggcta ttcacagaat gcctgtgctt tcagagttgc attttttctc 6660
tggtattctg gttcaagcat ttgaaggtag gaaaggttct ccaagtgcaa gaaagccagc 6720
cctgagcctc aactgcctgg ctagtgtggt cagtaggatg caaaggctgt tgaatgccac 6780
aaggccaaac tttaacctgt gtaccacaag cctagcagca gaggcagctc tgctcactgg 6840
aactctctgt cttctttctc ctgagccttt tcttttcctg agttttctag ctctcctcaa 6900
ccttacctct gccctaccca ggacaaaccc aagagccact gtttctgtga tgtcctctcc 6960
agccctaatt aggcatcatg acttcagcct gaccttccat gctcagaagc agtgctaatc 7020
cacttcagat gagctgctct atgcaacaca ggcagagcct acaaaccttt gcaccagagc 7080
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agattttaca caagatggtc tgtaatttca cagttagttt tatcccatta ggtatgaaag 7200
aattagcata attcccctta aacatgaatg aatcttagat tttttaataa atagttttgg 7260
aagtaaagac agagacatca ggagcacaag gaatagcctg agaggacaaa cagaacaaga 7320
aagagtctgg aaatacacag gatgttcttg gcctcctcaa agcaagtgca agcagatagt 7380
accagcagcc ccaggctatc agagcccagt gaagagaagt accatgaaag ccacagctct 7440
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ctctctccac agctactcac ctctccagcc taacaaagcc tgcagtccac actccaaccc 7620
tggtgtctca cctcctagcc tctcccaaca tcctgctctc tgaccatctt ctgcatctct 7680
catctcacca tctcccactg tctacagcct actcttgcaa ctaccatctc attttctgac 7740
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cttctgcaaa acaagaaaga gctttgtgct gcagtagcca tgaagaatga aaggaaggct 8400
ttaactaaaa aatgtcagag attattttca accccttact gtggatcacc agcaaggagg 8460
aaacacaaca cagagacatt ttttcccctc aaattatcaa aagaatcact gcatttgtta 8520
aagagagcaa ctgaatcagg aagcagagtt ttgaacatat cagaagttag gaatctgcat 8580
cagagacaaa tgcagtcatg gttgtttgct gcataccagc cctaatcatt agaagcctca 8640
tggacttcaa acatcattcc ctctgacaag atgctctagc ctaactccat gagataaaat 8700
aaatctgcct ttcagagcca aagaagagtc caccagcttc ttctcagtgt gaacaagagc 8760
tccagtcagg ttagtcagtc cagtgcagta gaggagacca gtctgcatcc tctaattttc 8820
aaaggcaaga agatttgttt accctggaca ccaggcacaa gtgaggtcac agagctctta 8880
gatatgcagt cctcatgagt gaggagacta aagcgcatgc catcaagact tcagtgtaga 8940
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tttatgcctc ttccgaccat caagcatttt atccgtactc ctgatgatgc atggttactc 10740
accactgcga tccccgggaa aacagcattc caggtattag aagaatatcc tgattcaggt 10800
gaaaatattg ttgatgcgct ggcagtgttc ctgcgccggt tgcattcgat tcctgtttgt 10860
aattgtcctt ttaacagcga tcgcgtattt cgtctcgctc aggcgcaatc acgaatgaat 10920
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gtctggaaag aaatgcataa gcttttgcca ttctcaccgg attcagtcgt cactcatggt 11040
gatttctcac ttgataacct tatttttgac gaggggaaat taataggttg tattgatgtt 11100
ggacgagtcg gaatcgcaga ccgataccag gatcttgcca tcctatggaa ctgcctcggt 11160
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caagtcgacg tccggcagtc 11420
<210> 4
<211> 11171
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 4
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ccgaaacaag cgctcatgag cccgaagtgg cgagcccgat cttccccatc ggtgatgtcg 11100
gcgatatagg cgccagcaac cgcacctgtg gcgccggtga tgagggcgcg ccaagtcgac 11160
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<213> 人工序列(Artificial sequence)
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gaaccccagg tcccgggccg ccggctcgcc gcgcaccagg ggccggcgga cagaagagcg 2520
gccgagcggc tcgaggctgg gggaccgcgg gcgcggccgc gcgctgccgg gcgggaggct 2580
ggggggccgg ggccggggcc gtgccccgga gcgggtcgga ggccggggcc ggggccgggg 2640
gacggcggct ccccgcgcgg ctccagcggc tcggggatcc cggccgggcc ccgcagggac 2700
catgatggaa ttcagcagcc ccagcagaga ggaatgcccc aagcctctga gccgggtgtc 2760
aatcatggcc ggatctctga caggactgct gctgcttcag gccgtgtctt gggcttctgg 2820
cgctagacct tgcatcccca agagcttcgg ctacagcagc gtcgtgtgcg tgtgcaatgc 2880
cacctactgc gacagcttcg accctcctac ctttcctgct ctgggcacct tcagcagata 2940
cgagagcacc agatccggca gacggatgga actgagcatg ggacccatcc aggccaatca 3000
cacaggcact ggcctgctgc tgacactgca gcctgagcag aaattccaga aagtgaaagg 3060
cttcggcgga gccatgacag atgccgccgc tctgaatatc ctggctctgt ctccaccagc 3120
tcagaacctg ctgctcaaga gctacttcag cgaggaaggc atcggctaca acatcatcag 3180
agtgcccatg gccagctgcg acttcagcat caggacctac acctacgccg acacacccga 3240
cgatttccag ctgcacaact tcagcctgcc tgaagaggac accaagctga agatccctct 3300
gatccacaga gccctgcagc tggcacaaag acccgtgtca ctgctggcct ctccatggac 3360
atctcccacc tggctgaaaa caaatggcgc cgtgaatggc aagggcagcc tgaaaggcca 3420
acctggcgac atctaccacc agacctgggc cagatacttc gtgaagttcc tggacgccta 3480
tgccgagcac aagctgcagt tttgggccgt gacagccgag aacgaacctt ctgctggact 3540
gctgagcggc tacccctttc agtgcctggg ctttacaccc gagcaccagc gggactttat 3600
cgcccgtgat ctgggaccca cactggccaa tagcacccac cataatgtgc ggctgctgat 3660
gctggacgac cagagactgc ttctgcccca ctgggctaaa gtggtgctga cagatcctga 3720
ggccgccaaa tacgtgcacg gaatcgccgt gcactggtat ctggactttc tggcccctgc 3780
caaggccaca ctgggagaga cacacagact gttccccaac accatgctgt tcgccagcga 3840
agcctgtgtg ggcagcaagt tttgggaaca gagcgtgcgg ctcggcagct gggatagagg 3900
catgcagtac agccacagca tcatcaccaa cctgctgtac cacgtcgtcg gctggaccga 3960
ctggaatctg gccctgaatc ctgaaggcgg ccctaactgg gtccgaaact tcgtggacag 4020
ccccatcatc gtggacatca ccaaggacac cttctacaag cagcccatgt tctaccacct 4080
gggacacttc agcaagttca tccccgaggg ctctcagcgc gttggactgg tggcttccca 4140
gaagaacgat ctggacgccg tggctctgat gcaccctgat ggatctgctg tggtggtggt 4200
cctgaaccgc agcagcaaag atgtgcccct gaccatcaag gatcccgccg tgggattcct 4260
ggaaacaatc agccctggct actccatcca cacctacctg tggcgtagac agtgacaatt 4320
gttaattaag tttaaaccct cgaggccgca agcaataaaa tatctttatt ttcattacat 4380
ctgtgtgttg gttttttgtg tggagatcca cgataacaaa cagctttttt ggggtgaaca 4440
tattgactga attccctgca ggttggccac tccctctctg cgcgctcgct cgctcactga 4500
ggccgcccgg gcaaagcccg ggcgtcgggc gacctttggt cgcccggcct cagtgagcga 4560
gcgagcgcgc agagagggag tggccaactc catcactagg ggttcctgcg gccgctcgta 4620
cggtctcgag gaattcctgc aggataactt gccaacctca ttctaaaatg tatatagaag 4680
cccaaaagac aataacaaaa atattcttgt agaacaaaat gggaaagaat gttccactaa 4740
atatcaagat ttagagcaaa gcatgagatg tgtggggata gacagtgagg ctgataaaat 4800
agagtagagc tcagaaacag acccattgat atatgtaagt gacctatgaa aaaaatatgg 4860
cattttacaa tgggaaaatg atggtctttt tcttttttag aaaaacaggg aaatatattt 4920
atatgtaaaa aataaaaggg aacccatatg tcataccata cacacaaaaa aattccagtg 4980
aattataagt ctaaatggag aaggcaaaac tttaaatctt ttagaaaata atatagaagc 5040
atgcagacca gcctggccaa catgatgaaa ccctctctac taataataaa atcagtagaa 5100
ctactcagga ctactttgag tgggaagtcc ttttctatga agacttcttt ggccaaaatt 5160
aggctctaaa tgcaaggaga tagtgcatca tgcctggctg cacttactga taaatgatgt 5220
tatcaccatc tttaaccaaa tgcacaggaa caagttatgg tactgatgtg ctggattgag 5280
aaggagctct acttccttga caggacacat ttgtatcaac ttaaaaaagc agatttttgc 5340
cagcagaact attcattcag aggtaggaaa cttagaatag atgatgtcac tgattagcat 5400
ggcttcccca tctccacagc tgcttcccac ccaggttgcc cacagttgag tttgtccagt 5460
gctcagggct gcccactctc agtaagaagc cccacaccag cccctctcca aatatgttgg 5520
ctgttccttc cattaaagtg accccacttt agagcagcaa gtggatttct gtttcttaca 5580
gttcaggaag gaggagtcag ctgtgagaac ctggagcctg agatgcttct aagtcccact 5640
gctactgggg tcagggaagc cagactccag catcagcagt caggagcact aagcccttgc 5700
caacatcctg tttctcagag aaactgcttc cattataatg gttgtccttt tttaagctat 5760
caagccaaac aaccagtgtc taccattatt ctcatcacct gaagccaagg gttctagcaa 5820
aagtcaagct gtcttgtaat ggttgatgtg cctccagctt ctgtcttcag tcactccact 5880
cttagcctgc tctgaatcaa ctctgaccac agttccctgg agcccctgcc acctgctgcc 5940
cctgccacct tctccatctg cagtgctgtg cagccttctg cactcttgca gagctaatag 6000
gtggagactt gaaggaagag gaggaaagtt tctcataata gccttgctgc aagctcaaat 6060
gggaggtggg cactgtgccc aggagccttg gagcaaaggc tgtgcccaac ctctgactgc 6120
atccaggttt ggtcttgaca gagataagaa gccctggctt ttggagccaa aatctaggtc 6180
agacttaggc aggattctca aagtttatca gcagaacatg aggcagaaga ccctttctgc 6240
tccagcttct tcaggctcaa ccttcatcag aatagataga aagagaggct gtgagggttc 6300
ttaaaacaga agcaaatctg actcagagaa taaacaacct cctagtaaac tacagcttag 6360
acagagcatc tggtggtgag tgtgctcagt gtcctactca actgtctggt atcagccctc 6420
atgaggactt ctcttctttc cctcatagac ctccatctct gttttcctta gcctgcagaa 6480
atctggatgg ctattcacag aatgcctgtg ctttcagagt tgcatttttt ctctggtatt 6540
ctggttcaag catttgaagg taggaaaggt tctccaagtg caagaaagcc agccctgagc 6600
ctcaactgcc tggctagtgt ggtcagtagg atgcaaaggc tgttgaatgc cacaaggcca 6660
aactttaacc tgtgtaccac aagcctagca gcagaggcag ctctgctcac tggaactctc 6720
tgtcttcttt ctcctgagcc ttttcttttc ctgagttttc tagctctcct caaccttacc 6780
tctgccctac ccaggacaaa cccaagagcc actgtttctg tgatgtcctc tccagcccta 6840
attaggcatc atgacttcag cctgaccttc catgctcaga agcagtgcta atccacttca 6900
gatgagctgc tctatgcaac acaggcagag cctacaaacc tttgcaccag agccctccac 6960
atatcagtgt ttgttcatac tcacttcaac agcaaatgtg actgctgaga ttaagatttt 7020
acacaagatg gtctgtaatt tcacagttag ttttatccca ttaggtatga aagaattagc 7080
ataattcccc ttaaacatga atgaatctta gattttttaa taaatagttt tggaagtaaa 7140
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tggaaataca caggatgttc ttggcctcct caaagcaagt gcaagcagat agtaccagca 7260
gccccaggct atcagagccc agtgaagaga agtaccatga aagccacagc tctaaccacc 7320
ctgttccaga gtgacagaca gtccccaaga caagccagcc tgagccagag agagaactgc 7380
aagagaaagt ttctaattta ggttctgtta gattcagaca agtgcaggtc atcctctctc 7440
cacagctact cacctctcca gcctaacaaa gcctgcagtc cacactccaa ccctggtgtc 7500
tcacctccta gcctctccca acatcctgct ctctgaccat cttctgcatc tctcatctca 7560
ccatctccca ctgtctacag cctactcttg caactaccat ctcattttct gacatcctgt 7620
ctacatcttc tgccatactc tgccatctac cataccacct cttaccatct accacaccat 7680
cttttatctc catccctctc agaagcctcc aagctgaatc ctgctttatg tgttcatctc 7740
agcccctgca tggaaagctg accccagagg cagaactatt cccagagagc ttggccaaga 7800
aaaacaaaac taccagcctg gccaggctca ggagtagtaa gctgcagtgt ctgttgtgtt 7860
ctagcttcaa cagctgcagg agttccactc tcaaatgctc cacatttctc acatcctcct 7920
gattctggtc actacccatc ttcaaagaac agaatatctc acatcagcat actgtgaagg 7980
actagtcatg ggtgcagctg ctcagagctg caaagtcatt ctggatggtg gagagcttac 8040
aaacatttca tgatgctccc cccgctctga tggctggagc ccaatcccta cacagactcc 8100
tgctgtatgt gttttccttt cactctgagc cacagccaga gggcaggcat tcagtctcct 8160
cttcaggctg gggctggggc actgagaact cacccaacac cttgctctca ctccttctgc 8220
aaaacaagaa agagctttgt gctgcagtag ccatgaagaa tgaaaggaag gctttaacta 8280
aaaaatgtca gagattattt tcaacccctt actgtggatc accagcaagg aggaaacaca 8340
acacagagac attttttccc ctcaaattat caaaagaatc actgcatttg ttaaagagag 8400
caactgaatc aggaagcaga gttttgaaca tatcagaagt taggaatctg catcagagac 8460
aaatgcagtc atggttgttt gctgcatacc agccctaatc attagaagcc tcatggactt 8520
caaacatcat tccctctgac aagatgctct agcctaactc catgagataa aataaatctg 8580
cctttcagag ccaaagaaga gtccaccagc ttcttctcag tgtgaacaag agctccagtc 8640
aggttagtca gtccagtgca gtagaggaga ccagtctgca tcctctaatt ttcaaaggca 8700
agaagatttg tttaccctgg acaccaggca caagtgaggt cacagagctc ttagatatgc 8760
agtcctcatg agtgaggaga ctaaagcgca tgccatcaag acttcagtgt agagaaaacc 8820
tccaaaaaag cctcctcact acttctggaa tagctcagag gccgaggcgg cctcggcctc 8880
tgcataaata aaaaaaatta gtcagccatg gggcggagaa tgggcggaac tgggcggagt 8940
taggggcggg atgggcggag ttaggggcgg gactatggtt gctgactaat tgagatgcat 9000
gctttgcata cttctgcctg ctggggagcc tggggacttt ccacacctgg ttgctgacta 9060
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gataacgcag gaaagaacat gtgagcaaaa ggccagcaaa aggccaggaa ccgtaaaaag 9360
gccgcgttgc tggcgttttt ccataggctc cgcccccctg acgagcatca caaaaatcga 9420
cgctcaagtc agaggtggcg aaacccgaca ggactataaa gataccaggc gtttccccct 9480
ggaagctccc tcgtgcgctc tcctgttccg accctgccgc ttaccggata cctgtccgcc 9540
tttctccctt cgggaagcgt ggcgctttct catagctcac gctgtaggta tctcagttcg 9600
gtgtaggtcg ttcgctccaa gctgggctgt gtgcacgaac cccccgttca gcccgaccgc 9660
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ctggcagcag ccactggtaa caggattagc agagcgaggt atgtaggcgg tgctacagag 9780
ttcttgaagt ggtggcctaa ctacggctac actagaagaa cagtatttgg tatctgcgct 9840
ctgctgaagc cagttacctt cggaaaaaga gttggtagct cttgatccgg caaacaaacc 9900
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tctcaagaag atcctttgat cttttctacg gggtctgacg ctcagtggaa cgaaaactca 10020
cgttaaggga ttttggtcat gagattatca aaaaggatct tcacctagat ccttttaaat 10080
taaaaatgaa gttttaaatc aatctaaagt atatatgagt aaacttggtc tgacagttac 10140
caatgcttaa tcagtgaggc acctatctca gcgatctgtc tatttcgttc atccatagtt 10200
gcctgactcc tgcaaaccac gttgtgtctc aaaatctctg atgttacatt gcacaagata 10260
aaaatatatc atcatgaaca ataaaactgt ctgcttacat aaacagtaat acaaggggtg 10320
ttatgagcca tattcaacgg gaaacgtctt gctcgaggcc gcgattaaat tccaacatgg 10380
atgctgattt atatgggtat aaatgggctc gcgataatgt cgggcaatca ggtgcgacaa 10440
tctatcgatt gtatgggaag cccgatgcgc cagagttgtt tctgaaacat ggcaaaggta 10500
gcgttgccaa tgatgttaca gatgagatgg tcagactaaa ctggctgacg gaatttatgc 10560
ctcttccgac catcaagcat tttatccgta ctcctgatga tgcatggtta ctcaccactg 10620
cgatccccgg gaaaacagca ttccaggtat tagaagaata tcctgattca ggtgaaaata 10680
ttgttgatgc gctggcagtg ttcctgcgcc ggttgcattc gattcctgtt tgtaattgtc 10740
cttttaacag cgatcgcgta tttcgtctcg ctcaggcgca atcacgaatg aataacggtt 10800
tggttgatgc gagtgatttt gatgacgagc gtaatggctg gcctgttgaa caagtctgga 10860
aagaaatgca taagcttttg ccattctcac cggattcagt cgtcactcat ggtgatttct 10920
cacttgataa ccttattttt gacgagggga aattaatagg ttgtattgat gttggacgag 10980
tcggaatcgc agaccgatac caggatcttg ccatcctatg gaactgcctc ggtgagtttt 11040
ctccttcatt acagaaacgg ctttttcaaa aatatggtat tgataatcct gatatgaata 11100
aattgcagtt tcatttgatg ctcgatgagt ttttctaagg gcggcctgcc accataccca 11160
cgccgaaaca agcgctcatg agcccgaagt ggcgagcccg atcttcccca tcggtgatgt 11220
cggcgatata ggcgccagca accgcacctg tggcgccggt gatgagggcg cgccaagtcg 11280
acgtccggca gtc 11293
<210> 7
<211> 10700
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 7
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60
cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg aattcggtac 300
ctagttatta atagtaatca attacggggt cattagttca tagcccatat atggagttcc 360
gcgttacata acttacggta aatggcccgc ctggctgacc gcccaacgac ccccgcccat 420
tgacgtcaat aatgacgtat gttcccatag taacgccaat agggactttc cattgacgtc 480
aatgggtgga gtatttacgg taaactgccc acttggcagt acatcaagtg tatcatatgc 540
caagtacgcc ccctattgac gtcaatgacg gtaaatggcc cgcctggcat tatgcccagt 600
acatgacctt atgggacttt cctacttggc agtacatcta cgtattagtc atcgctatta 660
ccatggtcga ggtgagcccc acgttctgct tcactctccc catctccccc ccctccccac 720
ccccaatttt gtatttattt attttttaat tattttgtgc agcgatgggg gcgggggggg 780
ggggggggcg cgcgccaggc ggggcggggc ggggcgaggg gcggggcggg gcgaggcgga 840
gaggtgcggc ggcagccaat cagagcggcg cgctccgaaa gtttcctttt atggcgaggc 900
ggcggcggcg gcggccctat aaaaagcgaa gcgcgcggcg ggcgggagtc gctgcgacgc 960
tgccttcgcc ccgtgccccg ctccgccgcc gcctcgcgcc gcccgccccg gctctgactg 1020
accgcgttac tcccacaggt gagcgggcgg gacggccctt ctcctccggg ctgtaattag 1080
cgcttggttt aatgacggct tgtttctttt ctgtggctgc gtgaaagcct tgaggggctc 1140
cgggagctag agcctctgct aaccatgttc atgccttctt ctttttccta cagctcctgg 1200
gcaacgtgct ggttattgtg ctgtctcatc attttggcaa agaattcctc gaagatccga 1260
agggaaagtc ttccacgact gtgggatccg ttcgaagata tcaccggttg agccaccatg 1320
gaattcagca gccccagcag agaggaatgc cccaagcctc tgagccgggt gtcaatcatg 1380
gccggatctc tgacaggact gctgctgctt caggccgtgt cttgggcttc tggcgctaga 1440
ccttgcatcc ccaagagctt cggctacagc agcgtcgtgt gcgtgtgcaa tgccacctac 1500
tgcgacagct tcgaccctcc tacctttcct gctctgggca ccttcagcag atacgagagc 1560
accagatccg gcagacggat ggaactgagc atgggaccca tccaggccaa tcacacaggc 1620
actggcctgc tgctgacact gcagcctgag cagaaattcc agaaagtgaa aggcttcggc 1680
ggagccatga cagatgccgc cgctctgaat atcctggctc tgtctccacc agctcagaac 1740
ctgctgctca agagctactt cagcgaggaa ggcatcggct acaacatcat cagagtgccc 1800
atggccagct gcgacttcag catcaggacc tacacctacg ccgacacacc cgacgatttc 1860
cagctgcaca acttcagcct gcctgaagag gacaccaagc tgaagatccc tctgatccac 1920
agagccctgc agctggcaca aagacccgtg tcactgctgg cctctccatg gacatctccc 1980
acctggctga aaacaaatgg cgccgtgaat ggcaagggca gcctgaaagg ccaacctggc 2040
gacatctacc accagacctg ggccagatac ttcgtgaagt tcctggacgc ctatgccgag 2100
cacaagctgc agttttgggc cgtgacagcc gagaacgaac cttctgctgg actgctgagc 2160
ggctacccct ttcagtgcct gggctttaca cccgagcacc agcgggactt tatcgcccgt 2220
gatctgggac ccacactggc caatagcacc caccataatg tgcggctgct gatgctggac 2280
gaccagagac tgcttctgcc ccactgggct aaagtggtgc tgacagatcc tgaggccgcc 2340
aaatacgtgc acggaatcgc cgtgcactgg tatctggact ttctggcccc tgccaaggcc 2400
acactgggag agacacacag actgttcccc aacaccatgc tgttcgccag cgaagcctgt 2460
gtgggcagca agttttggga acagagcgtg cggctcggca gctgggatag aggcatgcag 2520
tacagccaca gcatcatcac caacctgctg taccacgtcg tcggctggac cgactggaat 2580
ctggccctga atcctgaagg cggccctaac tgggtccgaa acttcgtgga cagccccatc 2640
atcgtggaca tcaccaagga caccttctac aagcagccca tgttctacca cctgggacac 2700
ttcagcaagt tcatccccga gggctctcag cgcgttggac tggtggcttc ccagaagaac 2760
gatctggacg ccgtggctct gatgcaccct gatggatctg ctgtggtggt ggtcctgaac 2820
cgcagcagca aagatgtgcc cctgaccatc aaggatcccg ccgtgggatt cctggaaaca 2880
atcagccctg gctactccat ccacacctac ctgtggcgta gacagtgaca attgttaatt 2940
aagtttaaac cctcgaggcc gcaagcttat cgataatcaa cctctggatt acaaaatttg 3000
tgaaagattg actggtattc ttaactatgt tgctcctttt acgctatgtg gatacgctgc 3060
tttaatgcct ttgtatcatg ctattgcttc ccgtatggct ttcattttct cctccttgta 3120
taaatcctgg ttgctgtctc tttatgagga gttgtggccc gttgtcaggc aacgtggcgt 3180
ggtgtgcact gtgtttgctg acgcaacccc cactggttgg ggcattgcca ccacctgtca 3240
gctcctttcc gggactttcg ctttccccct ccctattgcc acggcggaac tcatcgccgc 3300
ctgccttgcc cgctgctgga caggggctcg gctgttgggc actgacaatt ccgtggtgtt 3360
gtcggggaaa tcatcgtcct ttccttggct gctcgcctgt gttgccacct ggattctgcg 3420
cgggacgtcc ttctgctacg tcccttcggc cctcaatcca gcggaccttc cttcccgcgg 3480
cctgctgccg gctctgcggc ctcttccgcg tcttcgcctt cgccctcaga cgagtcggat 3540
ctccctttgg gccgcctccc cgcatcgata ccgtcgacta gagctcgctg atcagcctcg 3600
actgtgcctt ctagttgcca gccatctgtt gtttgcccct cccccgtgcc ttccttgacc 3660
ctggaaggtg ccactcccac tgtcctttcc taataaaatg aggaaattgc atcgcattgt 3720
ctgagtaggt gtcattctat tctggggggt ggggtggggc aggacagcaa gggggaggat 3780
tgggaagaca atagcaggca tgctggggag agatccacga taacaaacag cttttttggg 3840
gtgaacatat tgactgaatt ccctgcaggt tggccactcc ctctctgcgc gctcgctcgc 3900
tcactgaggc cgcccgggca aagcccgggc gtcgggcgac ctttggtcgc ccggcctcag 3960
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gctcgtacgg tctcgaggaa ttcctgcagg ataacttgcc aacctcattc taaaatgtat 4080
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aatatggcat tttacaatgg gaaaatgatg gtctttttct tttttagaaa aacagggaaa 4320
tatatttata tgtaaaaaat aaaagggaac ccatatgtca taccatacac acaaaaaaat 4380
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gattgagaag gagctctact tccttgacag gacacatttg tatcaactta aaaaagcaga 4740
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gtccagtgct cagggctgcc cactctcagt aagaagcccc acaccagccc ctctccaaat 4920
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tcttacagtt caggaaggag gagtcagctg tgagaacctg gagcctgaga tgcttctaag 5040
tcccactgct actggggtca gggaagccag actccagcat cagcagtcag gagcactaag 5100
cccttgccaa catcctgttt ctcagagaaa ctgcttccat tataatggtt gtcctttttt 5160
aagctatcaa gccaaacaac cagtgtctac cattattctc atcacctgaa gccaagggtt 5220
ctagcaaaag tcaagctgtc ttgtaatggt tgatgtgcct ccagcttctg tcttcagtca 5280
ctccactctt agcctgctct gaatcaactc tgaccacagt tccctggagc ccctgccacc 5340
tgctgcccct gccaccttct ccatctgcag tgctgtgcag ccttctgcac tcttgcagag 5400
ctaataggtg gagacttgaa ggaagaggag gaaagtttct cataatagcc ttgctgcaag 5460
ctcaaatggg aggtgggcac tgtgcccagg agccttggag caaaggctgt gcccaacctc 5520
tgactgcatc caggtttggt cttgacagag ataagaagcc ctggcttttg gagccaaaat 5580
ctaggtcaga cttaggcagg attctcaaag tttatcagca gaacatgagg cagaagaccc 5640
tttctgctcc agcttcttca ggctcaacct tcatcagaat agatagaaag agaggctgtg 5700
agggttctta aaacagaagc aaatctgact cagagaataa acaacctcct agtaaactac 5760
agcttagaca gagcatctgg tggtgagtgt gctcagtgtc ctactcaact gtctggtatc 5820
agccctcatg aggacttctc ttctttccct catagacctc catctctgtt ttccttagcc 5880
tgcagaaatc tggatggcta ttcacagaat gcctgtgctt tcagagttgc attttttctc 5940
tggtattctg gttcaagcat ttgaaggtag gaaaggttct ccaagtgcaa gaaagccagc 6000
cctgagcctc aactgcctgg ctagtgtggt cagtaggatg caaaggctgt tgaatgccac 6060
aaggccaaac tttaacctgt gtaccacaag cctagcagca gaggcagctc tgctcactgg 6120
aactctctgt cttctttctc ctgagccttt tcttttcctg agttttctag ctctcctcaa 6180
ccttacctct gccctaccca ggacaaaccc aagagccact gtttctgtga tgtcctctcc 6240
agccctaatt aggcatcatg acttcagcct gaccttccat gctcagaagc agtgctaatc 6300
cacttcagat gagctgctct atgcaacaca ggcagagcct acaaaccttt gcaccagagc 6360
cctccacata tcagtgtttg ttcatactca cttcaacagc aaatgtgact gctgagatta 6420
agattttaca caagatggtc tgtaatttca cagttagttt tatcccatta ggtatgaaag 6480
aattagcata attcccctta aacatgaatg aatcttagat tttttaataa atagttttgg 6540
aagtaaagac agagacatca ggagcacaag gaatagcctg agaggacaaa cagaacaaga 6600
aagagtctgg aaatacacag gatgttcttg gcctcctcaa agcaagtgca agcagatagt 6660
accagcagcc ccaggctatc agagcccagt gaagagaagt accatgaaag ccacagctct 6720
aaccaccctg ttccagagtg acagacagtc cccaagacaa gccagcctga gccagagaga 6780
gaactgcaag agaaagtttc taatttaggt tctgttagat tcagacaagt gcaggtcatc 6840
ctctctccac agctactcac ctctccagcc taacaaagcc tgcagtccac actccaaccc 6900
tggtgtctca cctcctagcc tctcccaaca tcctgctctc tgaccatctt ctgcatctct 6960
catctcacca tctcccactg tctacagcct actcttgcaa ctaccatctc attttctgac 7020
atcctgtcta catcttctgc catactctgc catctaccat accacctctt accatctacc 7080
acaccatctt ttatctccat ccctctcaga agcctccaag ctgaatcctg ctttatgtgt 7140
tcatctcagc ccctgcatgg aaagctgacc ccagaggcag aactattccc agagagcttg 7200
gccaagaaaa acaaaactac cagcctggcc aggctcagga gtagtaagct gcagtgtctg 7260
ttgtgttcta gcttcaacag ctgcaggagt tccactctca aatgctccac atttctcaca 7320
tcctcctgat tctggtcact acccatcttc aaagaacaga atatctcaca tcagcatact 7380
gtgaaggact agtcatgggt gcagctgctc agagctgcaa agtcattctg gatggtggag 7440
agcttacaaa catttcatga tgctcccccc gctctgatgg ctggagccca atccctacac 7500
agactcctgc tgtatgtgtt ttcctttcac tctgagccac agccagaggg caggcattca 7560
gtctcctctt caggctgggg ctggggcact gagaactcac ccaacacctt gctctcactc 7620
cttctgcaaa acaagaaaga gctttgtgct gcagtagcca tgaagaatga aaggaaggct 7680
ttaactaaaa aatgtcagag attattttca accccttact gtggatcacc agcaaggagg 7740
aaacacaaca cagagacatt ttttcccctc aaattatcaa aagaatcact gcatttgtta 7800
aagagagcaa ctgaatcagg aagcagagtt ttgaacatat cagaagttag gaatctgcat 7860
cagagacaaa tgcagtcatg gttgtttgct gcataccagc cctaatcatt agaagcctca 7920
tggacttcaa acatcattcc ctctgacaag atgctctagc ctaactccat gagataaaat 7980
aaatctgcct ttcagagcca aagaagagtc caccagcttc ttctcagtgt gaacaagagc 8040
tccagtcagg ttagtcagtc cagtgcagta gaggagacca gtctgcatcc tctaattttc 8100
aaaggcaaga agatttgttt accctggaca ccaggcacaa gtgaggtcac agagctctta 8160
gatatgcagt cctcatgagt gaggagacta aagcgcatgc catcaagact tcagtgtaga 8220
gaaaacctcc aaaaaagcct cctcactact tctggaatag ctcagaggcc gaggcggcct 8280
cggcctctgc ataaataaaa aaaattagtc agccatgggg cggagaatgg gcggaactgg 8340
gcggagttag gggcgggatg ggcggagtta ggggcgggac tatggttgct gactaattga 8400
gatgcatgct ttgcatactt ctgcctgctg gggagcctgg ggactttcca cacctggttg 8460
ctgactaatt gagatgcatg ctttgcatac ttctgcctgc tggggagcct ggggactttc 8520
cacaccctaa ctgacacaca ttccacagct gcattaatga atcggccaac gcgcggggag 8580
aggcggtttg cgtattgggc gctcttccgc ttcctcgctc actgactcgc tgcgctcggt 8640
cgttcggctg cggcgagcgg tatcagctca ctcaaaggcg gtaatacggt tatccacaga 8700
atcaggggat aacgcaggaa agaacatgtg agcaaaaggc cagcaaaagg ccaggaaccg 8760
taaaaaggcc gcgttgctgg cgtttttcca taggctccgc ccccctgacg agcatcacaa 8820
aaatcgacgc tcaagtcaga ggtggcgaaa cccgacagga ctataaagat accaggcgtt 8880
tccccctgga agctccctcg tgcgctctcc tgttccgacc ctgccgctta ccggatacct 8940
gtccgccttt ctcccttcgg gaagcgtggc gctttctcat agctcacgct gtaggtatct 9000
cagttcggtg taggtcgttc gctccaagct gggctgtgtg cacgaacccc ccgttcagcc 9060
cgaccgctgc gccttatccg gtaactatcg tcttgagtcc aacccggtaa gacacgactt 9120
atcgccactg gcagcagcca ctggtaacag gattagcaga gcgaggtatg taggcggtgc 9180
tacagagttc ttgaagtggt ggcctaacta cggctacact agaagaacag tatttggtat 9240
ctgcgctctg ctgaagccag ttaccttcgg aaaaagagtt ggtagctctt gatccggcaa 9300
acaaaccacc gctggtagcg gtggtttttt tgtttgcaag cagcagatta cgcgcagaaa 9360
aaaaggatct caagaagatc ctttgatctt ttctacgggg tctgacgctc agtggaacga 9420
aaactcacgt taagggattt tggtcatgag attatcaaaa aggatcttca cctagatcct 9480
tttaaattaa aaatgaagtt ttaaatcaat ctaaagtata tatgagtaaa cttggtctga 9540
cagttaccaa tgcttaatca gtgaggcacc tatctcagcg atctgtctat ttcgttcatc 9600
catagttgcc tgactcctgc aaaccacgtt gtgtctcaaa atctctgatg ttacattgca 9660
caagataaaa atatatcatc atgaacaata aaactgtctg cttacataaa cagtaataca 9720
aggggtgtta tgagccatat tcaacgggaa acgtcttgct cgaggccgcg attaaattcc 9780
aacatggatg ctgatttata tgggtataaa tgggctcgcg ataatgtcgg gcaatcaggt 9840
gcgacaatct atcgattgta tgggaagccc gatgcgccag agttgtttct gaaacatggc 9900
aaaggtagcg ttgccaatga tgttacagat gagatggtca gactaaactg gctgacggaa 9960
tttatgcctc ttccgaccat caagcatttt atccgtactc ctgatgatgc atggttactc 10020
accactgcga tccccgggaa aacagcattc caggtattag aagaatatcc tgattcaggt 10080
gaaaatattg ttgatgcgct ggcagtgttc ctgcgccggt tgcattcgat tcctgtttgt 10140
aattgtcctt ttaacagcga tcgcgtattt cgtctcgctc aggcgcaatc acgaatgaat 10200
aacggtttgg ttgatgcgag tgattttgat gacgagcgta atggctggcc tgttgaacaa 10260
gtctggaaag aaatgcataa gcttttgcca ttctcaccgg attcagtcgt cactcatggt 10320
gatttctcac ttgataacct tatttttgac gaggggaaat taataggttg tattgatgtt 10380
ggacgagtcg gaatcgcaga ccgataccag gatcttgcca tcctatggaa ctgcctcggt 10440
gagttttctc cttcattaca gaaacggctt tttcaaaaat atggtattga taatcctgat 10500
atgaataaat tgcagtttca tttgatgctc gatgagtttt tctaagggcg gcctgccacc 10560
atacccacgc cgaaacaagc gctcatgagc ccgaagtggc gagcccgatc ttccccatcg 10620
gtgatgtcgg cgatataggc gccagcaacc gcacctgtgg cgccggtgat gagggcgcgc 10680
caagtcgacg tccggcagtc 10700
<210> 8
<211> 10700
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 8
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactatt agatctgatg gccgcgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg aattcggtac 300
ctagttatta atagtaatca attacggggt cattagttca tagcccatat atggagttcc 360
gcgttacata acttacggta aatggcccgc ctggctgacc gcccaacgac ccccgcccat 420
tgacgtcaat aatgacgtat gttcccatag taacgccaat agggactttc cattgacgtc 480
aatgggtgga gtatttacgg taaactgccc acttggcagt acatcaagtg tatcatatgc 540
caagtacgcc ccctattgac gtcaatgacg gtaaatggcc cgcctggcat tatgcccagt 600
acatgacctt atgggacttt cctacttggc agtacatcta cgtattagtc atcgctatta 660
ccatggtcga ggtgagcccc acgttctgct tcactctccc catctccccc ccctccccac 720
ccccaatttt gtatttattt attttttaat tattttgtgc agcgatgggg gcgggggggg 780
ggggggggcg cgcgccaggc ggggcggggc ggggcgaggg gcggggcggg gcgaggcgga 840
gaggtgcggc ggcagccaat cagagcggcg cgctccgaaa gtttcctttt atggcgaggc 900
ggcggcggcg gcggccctat aaaaagcgaa gcgcgcggcg ggcgggagtc gctgcgacgc 960
tgccttcgcc ccgtgccccg ctccgccgcc gcctcgcgcc gcccgccccg gctctgactg 1020
accgcgttac tcccacaggt gagcgggcgg gacggccctt ctcctccggg ctgtaattag 1080
cgcttggttt aatgacggct tgtttctttt ctgtggctgc gtgaaagcct tgaggggctc 1140
cgggagctag agcctctgct aaccatgttc atgccttctt ctttttccta cagctcctgg 1200
gcaacgtgct ggttattgtg ctgtctcatc attttggcaa agaattcctc gaagatccga 1260
agggaaagtc ttccacgact gtgggatccg ttcgaagata tcaccggttg agccaccatg 1320
gaattcagca gccccagcag agaggaatgc cccaagcctc tgagccgggt gtcaatcatg 1380
gccggatctc tgacaggact gctgctgctt caggccgtgt cttgggcttc tggcgctaga 1440
ccttgcatcc ccaagagctt cggctacagc agcgtcgtgt gcgtgtgcaa tgccacctac 1500
tgcgacagct tcgaccctcc tacctttcct gctctgggca ccttcagcag atacgagagc 1560
accagatccg gcagacggat ggaactgagc atgggaccca tccaggccaa tcacacaggc 1620
actggcctgc tgctgacact gcagcctgag cagaaattcc agaaagtgaa aggcttcggc 1680
ggagccatga cagatgccgc cgctctgaat atcctggctc tgtctccacc agctcagaac 1740
ctgctgctca agagctactt cagcgaggaa ggcatcggct acaacatcat cagagtgccc 1800
atggccagct gcgacttcag catcaggacc tacacctacg ccgacacacc cgacgatttc 1860
cagctgcaca acttcagcct gcctgaagag gacaccaagc tgaagatccc tctgatccac 1920
agagccctgc agctggcaca aagacccgtg tcactgctgg cctctccatg gacatctccc 1980
acctggctga aaacaaatgg cgccgtgaat ggcaagggca gcctgaaagg ccaacctggc 2040
gacatctacc accagacctg ggccagatac ttcgtgaagt tcctggacgc ctatgccgag 2100
cacaagctgc agttttgggc cgtgacagcc gagaacgaac cttctgctgg actgctgagc 2160
ggctacccct ttcagtgcct gggctttaca cccgagcacc agcgggactt tatcgcccgt 2220
gatctgggac ccacactggc caatagcacc caccataatg tgcggctgct gatgctggac 2280
gaccagagac tgcttctgcc ccactgggct aaagtggtgc tgacagatcc tgaggccgcc 2340
aaatacgtgc acggaatcgc cgtgcactgg tatctggact ttctggcccc tgccaaggcc 2400
acactgggag agacacacag actgttcccc aacaccatgc tgttcgccag cgaagcctgt 2460
gtgggcagca agttttggga acagagcgtg cggctcggca gctgggatag aggcatgcag 2520
tacagccaca gcatcatcac caacctgctg taccacgtcg tcggctggac cgactggaat 2580
ctggccctga atcctgaagg cggccctaac tgggtccgaa acttcgtgga cagccccatc 2640
atcgtggaca tcaccaagga caccttctac aagcagccca tgttctacca cctgggacac 2700
ttcagcaagt tcatccccga gggctctcag cgcgttggac tggtggcttc ccagaagaac 2760
gatctggacg ccgtggctct gatgcaccct gatggatctg ctgtggtggt ggtcctgaac 2820
cgcagcagca aagatgtgcc cctgaccatc aaggatcccg ccgtgggatt cctggaaaca 2880
atcagccctg gctactccat ccacacctac ctgtggcgta gacagtgaca attgttaatt 2940
aagtttaaac cctcgaggcc gcaagcttat cgataatcaa cctctggatt acaaaatttg 3000
tgaaagattg actggtattc ttaactatgt tgctcctttt acgctatgtg gatacgctgc 3060
tttaatgcct ttgtatcatg ctattgcttc ccgtatggct ttcattttct cctccttgta 3120
taaatcctgg ttgctgtctc tttatgagga gttgtggccc gttgtcaggc aacgtggcgt 3180
ggtgtgcact gtgtttgctg acgcaacccc cactggttgg ggcattgcca ccacctgtca 3240
gctcctttcc gggactttcg ctttccccct ccctattgcc acggcggaac tcatcgccgc 3300
ctgccttgcc cgctgctgga caggggctcg gctgttgggc actgacaatt ccgtggtgtt 3360
gtcggggaaa tcatcgtcct ttccttggct gctcgcctgt gttgccacct ggattctgcg 3420
cgggacgtcc ttctgctacg tcccttcggc cctcaatcca gcggaccttc cttcccgcgg 3480
cctgctgccg gctctgcggc ctcttccgcg tcttcgcctt cgccctcaga cgagtcggat 3540
ctccctttgg gccgcctccc cgcatcgata ccgtcgacta gagctcgctg atcagcctcg 3600
actgtgcctt ctagttgcca gccatctgtt gtttgcccct cccccgtgcc ttccttgacc 3660
ctggaaggtg ccactcccac tgtcctttcc taataaaatg aggaaattgc atcgcattgt 3720
ctgagtaggt gtcattctat tctggggggt ggggtggggc aggacagcaa gggggaggat 3780
tgggaagaca atagcaggca tgctggggag agatccacga taacaaacag cttttttggg 3840
gtgaacatat tgactgaatt ccctgcaggt tggccactcc ctctctgcgc gctcgctcgc 3900
tcactgaggc cgcccgggca aagcccgggc gtcgggcgac ctttggtcgc ccggcctcag 3960
tgagcgagcg agcgcgcaga gagggagtgg ccaactccat cactaggggt tcctgcggcc 4020
gctcgtacgg tctcgaggaa ttcctgcagg ataacttgcc aacctcattc taaaatgtat 4080
atagaagccc aaaagacaat aacaaaaata ttcttgtaga acaaaatggg aaagaatgtt 4140
ccactaaata tcaagattta gagcaaagca tgagatgtgt ggggatagac agtgaggctg 4200
ataaaataga gtagagctca gaaacagacc cattgatata tgtaagtgac ctatgaaaaa 4260
aatatggcat tttacaatgg gaaaatgatg gtctttttct tttttagaaa aacagggaaa 4320
tatatttata tgtaaaaaat aaaagggaac ccatatgtca taccatacac acaaaaaaat 4380
tccagtgaat tataagtcta aatggagaag gcaaaacttt aaatctttta gaaaataata 4440
tagaagcatg cagaccagcc tggccaacat gatgaaaccc tctctactaa taataaaatc 4500
agtagaacta ctcaggacta ctttgagtgg gaagtccttt tctatgaaga cttctttggc 4560
caaaattagg ctctaaatgc aaggagatag tgcatcatgc ctggctgcac ttactgataa 4620
atgatgttat caccatcttt aaccaaatgc acaggaacaa gttatggtac tgatgtgctg 4680
gattgagaag gagctctact tccttgacag gacacatttg tatcaactta aaaaagcaga 4740
tttttgccag cagaactatt cattcagagg taggaaactt agaatagatg atgtcactga 4800
ttagcatggc ttccccatct ccacagctgc ttcccaccca ggttgcccac agttgagttt 4860
gtccagtgct cagggctgcc cactctcagt aagaagcccc acaccagccc ctctccaaat 4920
atgttggctg ttccttccat taaagtgacc ccactttaga gcagcaagtg gatttctgtt 4980
tcttacagtt caggaaggag gagtcagctg tgagaacctg gagcctgaga tgcttctaag 5040
tcccactgct actggggtca gggaagccag actccagcat cagcagtcag gagcactaag 5100
cccttgccaa catcctgttt ctcagagaaa ctgcttccat tataatggtt gtcctttttt 5160
aagctatcaa gccaaacaac cagtgtctac cattattctc atcacctgaa gccaagggtt 5220
ctagcaaaag tcaagctgtc ttgtaatggt tgatgtgcct ccagcttctg tcttcagtca 5280
ctccactctt agcctgctct gaatcaactc tgaccacagt tccctggagc ccctgccacc 5340
tgctgcccct gccaccttct ccatctgcag tgctgtgcag ccttctgcac tcttgcagag 5400
ctaataggtg gagacttgaa ggaagaggag gaaagtttct cataatagcc ttgctgcaag 5460
ctcaaatggg aggtgggcac tgtgcccagg agccttggag caaaggctgt gcccaacctc 5520
tgactgcatc caggtttggt cttgacagag ataagaagcc ctggcttttg gagccaaaat 5580
ctaggtcaga cttaggcagg attctcaaag tttatcagca gaacatgagg cagaagaccc 5640
tttctgctcc agcttcttca ggctcaacct tcatcagaat agatagaaag agaggctgtg 5700
agggttctta aaacagaagc aaatctgact cagagaataa acaacctcct agtaaactac 5760
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agccctcatg aggacttctc ttctttccct catagacctc catctctgtt ttccttagcc 5880
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tggtattctg gttcaagcat ttgaaggtag gaaaggttct ccaagtgcaa gaaagccagc 6000
cctgagcctc aactgcctgg ctagtgtggt cagtaggatg caaaggctgt tgaatgccac 6060
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aactctctgt cttctttctc ctgagccttt tcttttcctg agttttctag ctctcctcaa 6180
ccttacctct gccctaccca ggacaaaccc aagagccact gtttctgtga tgtcctctcc 6240
agccctaatt aggcatcatg acttcagcct gaccttccat gctcagaagc agtgctaatc 6300
cacttcagat gagctgctct atgcaacaca ggcagagcct acaaaccttt gcaccagagc 6360
cctccacata tcagtgtttg ttcatactca cttcaacagc aaatgtgact gctgagatta 6420
agattttaca caagatggtc tgtaatttca cagttagttt tatcccatta ggtatgaaag 6480
aattagcata attcccctta aacatgaatg aatcttagat tttttaataa atagttttgg 6540
aagtaaagac agagacatca ggagcacaag gaatagcctg agaggacaaa cagaacaaga 6600
aagagtctgg aaatacacag gatgttcttg gcctcctcaa agcaagtgca agcagatagt 6660
accagcagcc ccaggctatc agagcccagt gaagagaagt accatgaaag ccacagctct 6720
aaccaccctg ttccagagtg acagacagtc cccaagacaa gccagcctga gccagagaga 6780
gaactgcaag agaaagtttc taatttaggt tctgttagat tcagacaagt gcaggtcatc 6840
ctctctccac agctactcac ctctccagcc taacaaagcc tgcagtccac actccaaccc 6900
tggtgtctca cctcctagcc tctcccaaca tcctgctctc tgaccatctt ctgcatctct 6960
catctcacca tctcccactg tctacagcct actcttgcaa ctaccatctc attttctgac 7020
atcctgtcta catcttctgc catactctgc catctaccat accacctctt accatctacc 7080
acaccatctt ttatctccat ccctctcaga agcctccaag ctgaatcctg ctttatgtgt 7140
tcatctcagc ccctgcatgg aaagctgacc ccagaggcag aactattccc agagagcttg 7200
gccaagaaaa acaaaactac cagcctggcc aggctcagga gtagtaagct gcagtgtctg 7260
ttgtgttcta gcttcaacag ctgcaggagt tccactctca aatgctccac atttctcaca 7320
tcctcctgat tctggtcact acccatcttc aaagaacaga atatctcaca tcagcatact 7380
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agactcctgc tgtatgtgtt ttcctttcac tctgagccac agccagaggg caggcattca 7560
gtctcctctt caggctgggg ctggggcact gagaactcac ccaacacctt gctctcactc 7620
cttctgcaaa acaagaaaga gctttgtgct gcagtagcca tgaagaatga aaggaaggct 7680
ttaactaaaa aatgtcagag attattttca accccttact gtggatcacc agcaaggagg 7740
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cagagacaaa tgcagtcatg gttgtttgct gcataccagc cctaatcatt agaagcctca 7920
tggacttcaa acatcattcc ctctgacaag atgctctagc ctaactccat gagataaaat 7980
aaatctgcct ttcagagcca aagaagagtc caccagcttc ttctcagtgt gaacaagagc 8040
tccagtcagg ttagtcagtc cagtgcagta gaggagacca gtctgcatcc tctaattttc 8100
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gaaaacctcc aaaaaagcct cctcactact tctggaatag ctcagaggcc gaggcggcct 8280
cggcctctgc ataaataaaa aaaattagtc agccatgggg cggagaatgg gcggaactgg 8340
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cgggagctag agcctctgct aaccatgttc atgccttctt ctttttccta cagctcctgg 1200
gcaacgtgct ggttattgtg ctgtctcatc attttggcaa agaattcctc gaagatccga 1260
agggaaagtc ttccacgact gtgggatccg ttcgaagata tcaccggttg agccaccatg 1320
gaattcagca gccccagcag agaggaatgc cccaagcctc tgagccgggt gtcaatcatg 1380
gccggatctc tgacaggact gctgctgctt caggccgtgt cttgggcttc tggcgctaga 1440
ccttgcatcc ccaagagctt cggctacagc agcgtcgtgt gcgtgtgcaa tgccacctac 1500
tgcgacagct tcgaccctcc tacctttcct gctctgggca ccttcagcag atacgagagc 1560
accagatccg gcagacggat ggaactgagc atgggaccca tccaggccaa tcacacaggc 1620
actggcctgc tgctgacact gcagcctgag cagaaattcc agaaagtgaa aggcttcggc 1680
ggagccatga cagatgccgc cgctctgaat atcctggctc tgtctccacc agctcagaac 1740
ctgctgctca agagctactt cagcgaggaa ggcatcggct acaacatcat cagagtgccc 1800
atggccagct gcgacttcag catcaggacc tacacctacg ccgacacacc cgacgatttc 1860
cagctgcaca acttcagcct gcctgaagag gacaccaagc tgaagatccc tctgatccac 1920
agagccctgc agctggcaca aagacccgtg tcactgctgg cctctccatg gacatctccc 1980
acctggctga aaacaaatgg cgccgtgaat ggcaagggca gcctgaaagg ccaacctggc 2040
gacatctacc accagacctg ggccagatac ttcgtgaagt tcctggacgc ctatgccgag 2100
cacaagctgc agttttgggc cgtgacagcc gagaacgaac cttctgctgg actgctgagc 2160
ggctacccct ttcagtgcct gggctttaca cccgagcacc agcgggactt tatcgcccgt 2220
gatctgggac ccacactggc caatagcacc caccataatg tgcggctgct gatgctggac 2280
gaccagagac tgcttctgcc ccactgggct aaagtggtgc tgacagatcc tgaggccgcc 2340
aaatacgtgc acggaatcgc cgtgcactgg tatctggact ttctggcccc tgccaaggcc 2400
acactgggag agacacacag actgttcccc aacaccatgc tgttcgccag cgaagcctgt 2460
gtgggcagca agttttggga acagagcgtg cggctcggca gctgggatag aggcatgcag 2520
tacagccaca gcatcatcac caacctgctg taccacgtcg tcggctggac cgactggaat 2580
ctggccctga atcctgaagg cggccctaac tgggtccgaa acttcgtgga cagccccatc 2640
atcgtggaca tcaccaagga caccttctac aagcagccca tgttctacca cctgggacac 2700
ttcagcaagt tcatccccga gggctctcag cgcgttggac tggtggcttc ccagaagaac 2760
gatctggacg ccgtggctct gatgcaccct gatggatctg ctgtggtggt ggtcctgaac 2820
cgcagcagca aagatgtgcc cctgaccatc aaggatcccg ccgtgggatt cctggaaaca 2880
atcagccctg gctactccat ccacacctac ctgtggcgta gacagtgaca attgttaatt 2940
aagtttaaac cctcgaggcc gcaagcttat cgataatcaa cctctggatt acaaaatttg 3000
tgaaagattg actggtattc ttaactatgt tgctcctttt acgctatgtg gatacgctgc 3060
tttaatgcct ttgtatcatg ctattgcttc ccgtatggct ttcattttct cctccttgta 3120
taaatcctgg ttgctgtctc tttatgagga gttgtggccc gttgtcaggc aacgtggcgt 3180
ggtgtgcact gtgtttgctg acgcaacccc cactggttgg ggcattgcca ccacctgtca 3240
gctcctttcc gggactttcg ctttccccct ccctattgcc acggcggaac tcatcgccgc 3300
ctgccttgcc cgctgctgga caggggctcg gctgttgggc actgacaatt ccgtggtgtt 3360
gtcggggaaa tcatcgtcct ttccttggct gctcgcctgt gttgccacct ggattctgcg 3420
cgggacgtcc ttctgctacg tcccttcggc cctcaatcca gcggaccttc cttcccgcgg 3480
cctgctgccg gctctgcggc ctcttccgcg tcttcgcctt cgccctcaga cgagtcggat 3540
ctccctttgg gccgcctccc cgcatcgata ccgtcgacta gagctcgctg atcagcctcg 3600
actgtgcctt ctagttgcca gccatctgtt gtttgcccct cccccgtgcc ttccttgacc 3660
ctggaaggtg ccactcccac tgtcctttcc taataaaatg aggaaattgc atcgcattgt 3720
ctgagtaggt gtcattctat tctggggggt ggggtggggc aggacagcaa gggggaggat 3780
tgggaagaca atagcaggca tgctggggag agatccacga taacaaacag cttttttggg 3840
gtgaacatat tgactgaatt ccctgcagga ggaaccccta gtgatggagt tggccactcc 3900
ctctctgcgc gctcgctcgc tcactgaggc cgcccgggca aagcccgggc gtcgggcgac 3960
ctttggtcgc ccggcctcag tgagcgagcg agcgcgcaga gagggagtgg ccaagcggcc 4020
gctcgtacgg tctcgaggaa ttcctgcagg ataacttgcc aacctcattc taaaatgtat 4080
atagaagccc aaaagacaat aacaaaaata ttcttgtaga acaaaatggg aaagaatgtt 4140
ccactaaata tcaagattta gagcaaagca tgagatgtgt ggggatagac agtgaggctg 4200
ataaaataga gtagagctca gaaacagacc cattgatata tgtaagtgac ctatgaaaaa 4260
aatatggcat tttacaatgg gaaaatgatg gtctttttct tttttagaaa aacagggaaa 4320
tatatttata tgtaaaaaat aaaagggaac ccatatgtca taccatacac acaaaaaaat 4380
tccagtgaat tataagtcta aatggagaag gcaaaacttt aaatctttta gaaaataata 4440
tagaagcatg cagaccagcc tggccaacat gatgaaaccc tctctactaa taataaaatc 4500
agtagaacta ctcaggacta ctttgagtgg gaagtccttt tctatgaaga cttctttggc 4560
caaaattagg ctctaaatgc aaggagatag tgcatcatgc ctggctgcac ttactgataa 4620
atgatgttat caccatcttt aaccaaatgc acaggaacaa gttatggtac tgatgtgctg 4680
gattgagaag gagctctact tccttgacag gacacatttg tatcaactta aaaaagcaga 4740
tttttgccag cagaactatt cattcagagg taggaaactt agaatagatg atgtcactga 4800
ttagcatggc ttccccatct ccacagctgc ttcccaccca ggttgcccac agttgagttt 4860
gtccagtgct cagggctgcc cactctcagt aagaagcccc acaccagccc ctctccaaat 4920
atgttggctg ttccttccat taaagtgacc ccactttaga gcagcaagtg gatttctgtt 4980
tcttacagtt caggaaggag gagtcagctg tgagaacctg gagcctgaga tgcttctaag 5040
tcccactgct actggggtca gggaagccag actccagcat cagcagtcag gagcactaag 5100
cccttgccaa catcctgttt ctcagagaaa ctgcttccat tataatggtt gtcctttttt 5160
aagctatcaa gccaaacaac cagtgtctac cattattctc atcacctgaa gccaagggtt 5220
ctagcaaaag tcaagctgtc ttgtaatggt tgatgtgcct ccagcttctg tcttcagtca 5280
ctccactctt agcctgctct gaatcaactc tgaccacagt tccctggagc ccctgccacc 5340
tgctgcccct gccaccttct ccatctgcag tgctgtgcag ccttctgcac tcttgcagag 5400
ctaataggtg gagacttgaa ggaagaggag gaaagtttct cataatagcc ttgctgcaag 5460
ctcaaatggg aggtgggcac tgtgcccagg agccttggag caaaggctgt gcccaacctc 5520
tgactgcatc caggtttggt cttgacagag ataagaagcc ctggcttttg gagccaaaat 5580
ctaggtcaga cttaggcagg attctcaaag tttatcagca gaacatgagg cagaagaccc 5640
tttctgctcc agcttcttca ggctcaacct tcatcagaat agatagaaag agaggctgtg 5700
agggttctta aaacagaagc aaatctgact cagagaataa acaacctcct agtaaactac 5760
agcttagaca gagcatctgg tggtgagtgt gctcagtgtc ctactcaact gtctggtatc 5820
agccctcatg aggacttctc ttctttccct catagacctc catctctgtt ttccttagcc 5880
tgcagaaatc tggatggcta ttcacagaat gcctgtgctt tcagagttgc attttttctc 5940
tggtattctg gttcaagcat ttgaaggtag gaaaggttct ccaagtgcaa gaaagccagc 6000
cctgagcctc aactgcctgg ctagtgtggt cagtaggatg caaaggctgt tgaatgccac 6060
aaggccaaac tttaacctgt gtaccacaag cctagcagca gaggcagctc tgctcactgg 6120
aactctctgt cttctttctc ctgagccttt tcttttcctg agttttctag ctctcctcaa 6180
ccttacctct gccctaccca ggacaaaccc aagagccact gtttctgtga tgtcctctcc 6240
agccctaatt aggcatcatg acttcagcct gaccttccat gctcagaagc agtgctaatc 6300
cacttcagat gagctgctct atgcaacaca ggcagagcct acaaaccttt gcaccagagc 6360
cctccacata tcagtgtttg ttcatactca cttcaacagc aaatgtgact gctgagatta 6420
agattttaca caagatggtc tgtaatttca cagttagttt tatcccatta ggtatgaaag 6480
aattagcata attcccctta aacatgaatg aatcttagat tttttaataa atagttttgg 6540
aagtaaagac agagacatca ggagcacaag gaatagcctg agaggacaaa cagaacaaga 6600
aagagtctgg aaatacacag gatgttcttg gcctcctcaa agcaagtgca agcagatagt 6660
accagcagcc ccaggctatc agagcccagt gaagagaagt accatgaaag ccacagctct 6720
aaccaccctg ttccagagtg acagacagtc cccaagacaa gccagcctga gccagagaga 6780
gaactgcaag agaaagtttc taatttaggt tctgttagat tcagacaagt gcaggtcatc 6840
ctctctccac agctactcac ctctccagcc taacaaagcc tgcagtccac actccaaccc 6900
tggtgtctca cctcctagcc tctcccaaca tcctgctctc tgaccatctt ctgcatctct 6960
catctcacca tctcccactg tctacagcct actcttgcaa ctaccatctc attttctgac 7020
atcctgtcta catcttctgc catactctgc catctaccat accacctctt accatctacc 7080
acaccatctt ttatctccat ccctctcaga agcctccaag ctgaatcctg ctttatgtgt 7140
tcatctcagc ccctgcatgg aaagctgacc ccagaggcag aactattccc agagagcttg 7200
gccaagaaaa acaaaactac cagcctggcc aggctcagga gtagtaagct gcagtgtctg 7260
ttgtgttcta gcttcaacag ctgcaggagt tccactctca aatgctccac atttctcaca 7320
tcctcctgat tctggtcact acccatcttc aaagaacaga atatctcaca tcagcatact 7380
gtgaaggact agtcatgggt gcagctgctc agagctgcaa agtcattctg gatggtggag 7440
agcttacaaa catttcatga tgctcccccc gctctgatgg ctggagccca atccctacac 7500
agactcctgc tgtatgtgtt ttcctttcac tctgagccac agccagaggg caggcattca 7560
gtctcctctt caggctgggg ctggggcact gagaactcac ccaacacctt gctctcactc 7620
cttctgcaaa acaagaaaga gctttgtgct gcagtagcca tgaagaatga aaggaaggct 7680
ttaactaaaa aatgtcagag attattttca accccttact gtggatcacc agcaaggagg 7740
aaacacaaca cagagacatt ttttcccctc aaattatcaa aagaatcact gcatttgtta 7800
aagagagcaa ctgaatcagg aagcagagtt ttgaacatat cagaagttag gaatctgcat 7860
cagagacaaa tgcagtcatg gttgtttgct gcataccagc cctaatcatt agaagcctca 7920
tggacttcaa acatcattcc ctctgacaag atgctctagc ctaactccat gagataaaat 7980
aaatctgcct ttcagagcca aagaagagtc caccagcttc ttctcagtgt gaacaagagc 8040
tccagtcagg ttagtcagtc cagtgcagta gaggagacca gtctgcatcc tctaattttc 8100
aaaggcaaga agatttgttt accctggaca ccaggcacaa gtgaggtcac agagctctta 8160
gatatgcagt cctcatgagt gaggagacta aagcgcatgc catcaagact tcagtgtaga 8220
gaaaacctcc aaaaaagcct cctcactact tctggaatag ctcagaggcc gaggcggcct 8280
cggcctctgc ataaataaaa aaaattagtc agccatgggg cggagaatgg gcggaactgg 8340
gcggagttag gggcgggatg ggcggagtta ggggcgggac tatggttgct gactaattga 8400
gatgcatgct ttgcatactt ctgcctgctg gggagcctgg ggactttcca cacctggttg 8460
ctgactaatt gagatgcatg ctttgcatac ttctgcctgc tggggagcct ggggactttc 8520
cacaccctaa ctgacacaca ttccacagct gcattaatga atcggccaac gcgcggggag 8580
aggcggtttg cgtattgggc gctcttccgc ttcctcgctc actgactcgc tgcgctcggt 8640
cgttcggctg cggcgagcgg tatcagctca ctcaaaggcg gtaatacggt tatccacaga 8700
atcaggggat aacgcaggaa agaacatgtg agcaaaaggc cagcaaaagg ccaggaaccg 8760
taaaaaggcc gcgttgctgg cgtttttcca taggctccgc ccccctgacg agcatcacaa 8820
aaatcgacgc tcaagtcaga ggtggcgaaa cccgacagga ctataaagat accaggcgtt 8880
tccccctgga agctccctcg tgcgctctcc tgttccgacc ctgccgctta ccggatacct 8940
gtccgccttt ctcccttcgg gaagcgtggc gctttctcat agctcacgct gtaggtatct 9000
cagttcggtg taggtcgttc gctccaagct gggctgtgtg cacgaacccc ccgttcagcc 9060
cgaccgctgc gccttatccg gtaactatcg tcttgagtcc aacccggtaa gacacgactt 9120
atcgccactg gcagcagcca ctggtaacag gattagcaga gcgaggtatg taggcggtgc 9180
tacagagttc ttgaagtggt ggcctaacta cggctacact agaagaacag tatttggtat 9240
ctgcgctctg ctgaagccag ttaccttcgg aaaaagagtt ggtagctctt gatccggcaa 9300
acaaaccacc gctggtagcg gtggtttttt tgtttgcaag cagcagatta cgcgcagaaa 9360
aaaaggatct caagaagatc ctttgatctt ttctacgggg tctgacgctc agtggaacga 9420
aaactcacgt taagggattt tggtcatgag attatcaaaa aggatcttca cctagatcct 9480
tttaaattaa aaatgaagtt ttaaatcaat ctaaagtata tatgagtaaa cttggtctga 9540
cagttaccaa tgcttaatca gtgaggcacc tatctcagcg atctgtctat ttcgttcatc 9600
catagttgcc tgactcctgc aaaccacgtt gtgtctcaaa atctctgatg ttacattgca 9660
caagataaaa atatatcatc atgaacaata aaactgtctg cttacataaa cagtaataca 9720
aggggtgtta tgagccatat tcaacgggaa acgtcttgct cgaggccgcg attaaattcc 9780
aacatggatg ctgatttata tgggtataaa tgggctcgcg ataatgtcgg gcaatcaggt 9840
gcgacaatct atcgattgta tgggaagccc gatgcgccag agttgtttct gaaacatggc 9900
aaaggtagcg ttgccaatga tgttacagat gagatggtca gactaaactg gctgacggaa 9960
tttatgcctc ttccgaccat caagcatttt atccgtactc ctgatgatgc atggttactc 10020
accactgcga tccccgggaa aacagcattc caggtattag aagaatatcc tgattcaggt 10080
gaaaatattg ttgatgcgct ggcagtgttc ctgcgccggt tgcattcgat tcctgtttgt 10140
aattgtcctt ttaacagcga tcgcgtattt cgtctcgctc aggcgcaatc acgaatgaat 10200
aacggtttgg ttgatgcgag tgattttgat gacgagcgta atggctggcc tgttgaacaa 10260
gtctggaaag aaatgcataa gcttttgcca ttctcaccgg attcagtcgt cactcatggt 10320
gatttctcac ttgataacct tatttttgac gaggggaaat taataggttg tattgatgtt 10380
ggacgagtcg gaatcgcaga ccgataccag gatcttgcca tcctatggaa ctgcctcggt 10440
gagttttctc cttcattaca gaaacggctt tttcaaaaat atggtattga taatcctgat 10500
atgaataaat tgcagtttca tttgatgctc gatgagtttt tctaagggcg gcctgccacc 10560
atacccacgc cgaaacaagc gctcatgagc ccgaagtggc gagcccgatc ttccccatcg 10620
gtgatgtcgg cgatataggc gccagcaacc gcacctgtgg cgccggtgat gagggcgcgc 10680
caagtcgacg tccggcagtc 10700
<210> 11
<211> 11188
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 11
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactatt agatctgatg gccgcgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
gtggtgactg agatgttttc taggaaacac aaaagataca aaaaagaaca cgtggaagga 300
tagccaaaaa ggggggctgc ccccatttcc tgcaccccgc tgcgatggct ggcaccattt 360
ggaagacttc gagatacact gttgagcgca gtaagacaac agtgtatctc gaagtcttcc 420
agatggggcc agccggtcca ctctgtatcc aggccagttc tgcaaggcgt tcgaggacca 480
cccccctccc ctcgccacca gggtggtctc atacagaact tataagattc ccaaatccaa 540
agacatttca cgtttatggt gatttcccag aacacatagc gacatgcaaa tattgcaggg 600
cgccactccc ctgtccctca cagccatctt cctgccaggg cgcacgcgcg ctgggtgttc 660
ccgcctagtg acactgggcc cgcgattcct tggagcgggt tgatgacgtc agcgtttccc 720
atggtgaatc cctaggttct agaaccggtg acgtctccca tggtgaagct tggatctgaa 780
ttcggtacct agttattaat agtaatcaat tacggggtca ttagttcata gcccatatat 840
ggagttccgc gttacataac ttacggtaaa tggcccgcct ggctgaccgc ccaacgaccc 900
ccgcccattg acgtcaataa tgacgtatgt tcccatagta acgccaatag ggactttcca 960
ttgacgtcaa tgggtggagt atttacggta aactgcccac ttggcagtac atcaagtgta 1020
tcatatgcca agtacgcccc ctattgacgt caatgacggt aaatggcccg cctggcatta 1080
tgcccagtac atgaccttat gggactttcc tacttggcag tacatctacg tattagtcat 1140
cgctattacc atggtcgagg tgagccccac gttctgcttc actctcccca tctccccccc 1200
ctccccaccc ccaattttgt atttatttat tttttaatta ttttgtgcag cgatgggggc 1260
gggggggggg ggggggcgcg cgccaggcgg ggcggggcgg ggcgaggggc ggggcggggc 1320
gaggcggaga ggtgcggcgg cagccaatca gagcggcgcg ctccgaaagt ttccttttat 1380
ggcgaggcgg cggcggcggc ggccctataa aaagcgaagc gcgcggcggg cgggagtcgc 1440
tgcgacgctg ccttcgcccc gtgccccgct ccgccgccgc ctcgcgccgc ccgccccggc 1500
tctgactgac cgcgttactc ccacaggtga gcgggcggga cggcccttct cctccgggct 1560
gtaattagcg cttggtttaa tgacggcttg tttcttttct gtggctgcgt gaaagccttg 1620
aggggctccg ggagctagag cctctgctaa ccatgttcat gccttcttct ttttcctaca 1680
gctcctgggc aacgtgctgg ttattgtgct gtctcatcat tttggcaaag aattcctcga 1740
agatccgaag ggaaagtctt ccacgactgt gggatccgtt cgaagatatc accggttgag 1800
ccaccatgga attcagcagc cccagcagag aggaatgccc caagcctctg agccgggtgt 1860
caatcatggc cggatctctg acaggactgc tgctgcttca ggccgtgtct tgggcttctg 1920
gcgctagacc ttgcatcccc aagagcttcg gctacagcag cgtcgtgtgc gtgtgcaatg 1980
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acgagagcac cagatccggc agacggatgg aactgagcat gggacccatc caggccaatc 2100
acacaggcac tggcctgctg ctgacactgc agcctgagca gaaattccag aaagtgaaag 2160
gcttcggcgg agccatgaca gatgccgccg ctctgaatat cctggctctg tctccaccag 2220
ctcagaacct gctgctcaag agctacttca gcgaggaagg catcggctac aacatcatca 2280
gagtgcccat ggccagctgc gacttcagca tcaggaccta cacctacgcc gacacacccg 2340
acgatttcca gctgcacaac ttcagcctgc ctgaagagga caccaagctg aagatccctc 2400
tgatccacag agccctgcag ctggcacaaa gacccgtgtc actgctggcc tctccatgga 2460
catctcccac ctggctgaaa acaaatggcg ccgtgaatgg caagggcagc ctgaaaggcc 2520
aacctggcga catctaccac cagacctggg ccagatactt cgtgaagttc ctggacgcct 2580
atgccgagca caagctgcag ttttgggccg tgacagccga gaacgaacct tctgctggac 2640
tgctgagcgg ctaccccttt cagtgcctgg gctttacacc cgagcaccag cgggacttta 2700
tcgcccgtga tctgggaccc acactggcca atagcaccca ccataatgtg cggctgctga 2760
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aggccgccaa atacgtgcac ggaatcgccg tgcactggta tctggacttt ctggcccctg 2880
ccaaggccac actgggagag acacacagac tgttccccaa caccatgctg ttcgccagcg 2940
aagcctgtgt gggcagcaag ttttgggaac agagcgtgcg gctcggcagc tgggatagag 3000
gcatgcagta cagccacagc atcatcacca acctgctgta ccacgtcgtc ggctggaccg 3060
actggaatct ggccctgaat cctgaaggcg gccctaactg ggtccgaaac ttcgtggaca 3120
gccccatcat cgtggacatc accaaggaca ccttctacaa gcagcccatg ttctaccacc 3180
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agaagaacga tctggacgcc gtggctctga tgcaccctga tggatctgct gtggtggtgg 3300
tcctgaaccg cagcagcaaa gatgtgcccc tgaccatcaa ggatcccgcc gtgggattcc 3360
tggaaacaat cagccctggc tactccatcc acacctacct gtggcgtaga cagtgacaat 3420
tgttaattaa gtttaaaccc tcgaggccgc aagcttatcg ataatcaacc tctggattac 3480
aaaatttgtg aaagattgac tggtattctt aactatgttg ctccttttac gctatgtgga 3540
tacgctgctt taatgccttt gtatcatgct attgcttccc gtatggcttt cattttctcc 3600
tccttgtata aatcctggtt gctgtctctt tatgaggagt tgtggcccgt tgtcaggcaa 3660
cgtggcgtgg tgtgcactgt gtttgctgac gcaaccccca ctggttgggg cattgccacc 3720
acctgtcagc tcctttccgg gactttcgct ttccccctcc ctattgccac ggcggaactc 3780
atcgccgcct gccttgcccg ctgctggaca ggggctcggc tgttgggcac tgacaattcc 3840
gtggtgttgt cggggaaatc atcgtccttt ccttggctgc tcgcctgtgt tgccacctgg 3900
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tcccgcggcc tgctgccggc tctgcggcct cttccgcgtc ttcgccttcg ccctcagacg 4020
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cagcctcgac tgtgccttct agttgccagc catctgttgt ttgcccctcc cccgtgcctt 4140
ccttgaccct ggaaggtgcc actcccactg tcctttccta ataaaatgag gaaattgcat 4200
cgcattgtct gagtaggtgt cattctattc tggggggtgg ggtggggcag gacagcaagg 4260
gggaggattg ggaagacaat agcaggcatg ctggggagag atccacgata acaaacagct 4320
tttttggggt gaacatattg actgaattcc ctgcaggttg gccactccct ctctgcgcgc 4380
tcgctcgctc actgaggccg cccgggcaaa gcccgggcgt cgggcgacct ttggtcgccc 4440
ggcctcagtg agcgagcgag cgcgcagaga gggagtggcc aactccatca ctaggggttc 4500
ctgcggccgc tcgtacggtc tcgaggaatt cctgcaggat aacttgccaa cctcattcta 4560
aaatgtatat agaagcccaa aagacaataa caaaaatatt cttgtagaac aaaatgggaa 4620
agaatgttcc actaaatatc aagatttaga gcaaagcatg agatgtgtgg ggatagacag 4680
tgaggctgat aaaatagagt agagctcaga aacagaccca ttgatatatg taagtgacct 4740
atgaaaaaaa tatggcattt tacaatggga aaatgatggt ctttttcttt tttagaaaaa 4800
cagggaaata tatttatatg taaaaaataa aagggaaccc atatgtcata ccatacacac 4860
aaaaaaattc cagtgaatta taagtctaaa tggagaaggc aaaactttaa atcttttaga 4920
aaataatata gaagcatgca gaccagcctg gccaacatga tgaaaccctc tctactaata 4980
ataaaatcag tagaactact caggactact ttgagtggga agtccttttc tatgaagact 5040
tctttggcca aaattaggct ctaaatgcaa ggagatagtg catcatgcct ggctgcactt 5100
actgataaat gatgttatca ccatctttaa ccaaatgcac aggaacaagt tatggtactg 5160
atgtgctgga ttgagaagga gctctacttc cttgacagga cacatttgta tcaacttaaa 5220
aaagcagatt tttgccagca gaactattca ttcagaggta ggaaacttag aatagatgat 5280
gtcactgatt agcatggctt ccccatctcc acagctgctt cccacccagg ttgcccacag 5340
ttgagtttgt ccagtgctca gggctgccca ctctcagtaa gaagccccac accagcccct 5400
ctccaaatat gttggctgtt ccttccatta aagtgacccc actttagagc agcaagtgga 5460
tttctgtttc ttacagttca ggaaggagga gtcagctgtg agaacctgga gcctgagatg 5520
cttctaagtc ccactgctac tggggtcagg gaagccagac tccagcatca gcagtcagga 5580
gcactaagcc cttgccaaca tcctgtttct cagagaaact gcttccatta taatggttgt 5640
ccttttttaa gctatcaagc caaacaacca gtgtctacca ttattctcat cacctgaagc 5700
caagggttct agcaaaagtc aagctgtctt gtaatggttg atgtgcctcc agcttctgtc 5760
ttcagtcact ccactcttag cctgctctga atcaactctg accacagttc cctggagccc 5820
ctgccacctg ctgcccctgc caccttctcc atctgcagtg ctgtgcagcc ttctgcactc 5880
ttgcagagct aataggtgga gacttgaagg aagaggagga aagtttctca taatagcctt 5940
gctgcaagct caaatgggag gtgggcactg tgcccaggag ccttggagca aaggctgtgc 6000
ccaacctctg actgcatcca ggtttggtct tgacagagat aagaagccct ggcttttgga 6060
gccaaaatct aggtcagact taggcaggat tctcaaagtt tatcagcaga acatgaggca 6120
gaagaccctt tctgctccag cttcttcagg ctcaaccttc atcagaatag atagaaagag 6180
aggctgtgag ggttcttaaa acagaagcaa atctgactca gagaataaac aacctcctag 6240
taaactacag cttagacaga gcatctggtg gtgagtgtgc tcagtgtcct actcaactgt 6300
ctggtatcag ccctcatgag gacttctctt ctttccctca tagacctcca tctctgtttt 6360
ccttagcctg cagaaatctg gatggctatt cacagaatgc ctgtgctttc agagttgcat 6420
tttttctctg gtattctggt tcaagcattt gaaggtagga aaggttctcc aagtgcaaga 6480
aagccagccc tgagcctcaa ctgcctggct agtgtggtca gtaggatgca aaggctgttg 6540
aatgccacaa ggccaaactt taacctgtgt accacaagcc tagcagcaga ggcagctctg 6600
ctcactggaa ctctctgtct tctttctcct gagccttttc ttttcctgag ttttctagct 6660
ctcctcaacc ttacctctgc cctacccagg acaaacccaa gagccactgt ttctgtgatg 6720
tcctctccag ccctaattag gcatcatgac ttcagcctga ccttccatgc tcagaagcag 6780
tgctaatcca cttcagatga gctgctctat gcaacacagg cagagcctac aaacctttgc 6840
accagagccc tccacatatc agtgtttgtt catactcact tcaacagcaa atgtgactgc 6900
tgagattaag attttacaca agatggtctg taatttcaca gttagtttta tcccattagg 6960
tatgaaagaa ttagcataat tccccttaaa catgaatgaa tcttagattt tttaataaat 7020
agttttggaa gtaaagacag agacatcagg agcacaagga atagcctgag aggacaaaca 7080
gaacaagaaa gagtctggaa atacacagga tgttcttggc ctcctcaaag caagtgcaag 7140
cagatagtac cagcagcccc aggctatcag agcccagtga agagaagtac catgaaagcc 7200
acagctctaa ccaccctgtt ccagagtgac agacagtccc caagacaagc cagcctgagc 7260
cagagagaga actgcaagag aaagtttcta atttaggttc tgttagattc agacaagtgc 7320
aggtcatcct ctctccacag ctactcacct ctccagccta acaaagcctg cagtccacac 7380
tccaaccctg gtgtctcacc tcctagcctc tcccaacatc ctgctctctg accatcttct 7440
gcatctctca tctcaccatc tcccactgtc tacagcctac tcttgcaact accatctcat 7500
tttctgacat cctgtctaca tcttctgcca tactctgcca tctaccatac cacctcttac 7560
catctaccac accatctttt atctccatcc ctctcagaag cctccaagct gaatcctgct 7620
ttatgtgttc atctcagccc ctgcatggaa agctgacccc agaggcagaa ctattcccag 7680
agagcttggc caagaaaaac aaaactacca gcctggccag gctcaggagt agtaagctgc 7740
agtgtctgtt gtgttctagc ttcaacagct gcaggagttc cactctcaaa tgctccacat 7800
ttctcacatc ctcctgattc tggtcactac ccatcttcaa agaacagaat atctcacatc 7860
agcatactgt gaaggactag tcatgggtgc agctgctcag agctgcaaag tcattctgga 7920
tggtggagag cttacaaaca tttcatgatg ctccccccgc tctgatggct ggagcccaat 7980
ccctacacag actcctgctg tatgtgtttt cctttcactc tgagccacag ccagagggca 8040
ggcattcagt ctcctcttca ggctggggct ggggcactga gaactcaccc aacaccttgc 8100
tctcactcct tctgcaaaac aagaaagagc tttgtgctgc agtagccatg aagaatgaaa 8160
ggaaggcttt aactaaaaaa tgtcagagat tattttcaac cccttactgt ggatcaccag 8220
caaggaggaa acacaacaca gagacatttt ttcccctcaa attatcaaaa gaatcactgc 8280
atttgttaaa gagagcaact gaatcaggaa gcagagtttt gaacatatca gaagttagga 8340
atctgcatca gagacaaatg cagtcatggt tgtttgctgc ataccagccc taatcattag 8400
aagcctcatg gacttcaaac atcattccct ctgacaagat gctctagcct aactccatga 8460
gataaaataa atctgccttt cagagccaaa gaagagtcca ccagcttctt ctcagtgtga 8520
acaagagctc cagtcaggtt agtcagtcca gtgcagtaga ggagaccagt ctgcatcctc 8580
taattttcaa aggcaagaag atttgtttac cctggacacc aggcacaagt gaggtcacag 8640
agctcttaga tatgcagtcc tcatgagtga ggagactaaa gcgcatgcca tcaagacttc 8700
agtgtagaga aaacctccaa aaaagcctcc tcactacttc tggaatagct cagaggccga 8760
ggcggcctcg gcctctgcat aaataaaaaa aattagtcag ccatggggcg gagaatgggc 8820
ggaactgggc ggagttaggg gcgggatggg cggagttagg ggcgggacta tggttgctga 8880
ctaattgaga tgcatgcttt gcatacttct gcctgctggg gagcctgggg actttccaca 8940
cctggttgct gactaattga gatgcatgct ttgcatactt ctgcctgctg gggagcctgg 9000
ggactttcca caccctaact gacacacatt ccacagctgc attaatgaat cggccaacgc 9060
gcggggagag gcggtttgcg tattgggcgc tcttccgctt cctcgctcac tgactcgctg 9120
cgctcggtcg ttcggctgcg gcgagcggta tcagctcact caaaggcggt aatacggtta 9180
tccacagaat caggggataa cgcaggaaag aacatgtgag caaaaggcca gcaaaaggcc 9240
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catcacaaaa atcgacgctc aagtcagagg tggcgaaacc cgacaggact ataaagatac 9360
caggcgtttc cccctggaag ctccctcgtg cgctctcctg ttccgaccct gccgcttacc 9420
ggatacctgt ccgcctttct cccttcggga agcgtggcgc tttctcatag ctcacgctgt 9480
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gttcagcccg accgctgcgc cttatccggt aactatcgtc ttgagtccaa cccggtaaga 9600
cacgacttat cgccactggc agcagccact ggtaacagga ttagcagagc gaggtatgta 9660
ggcggtgcta cagagttctt gaagtggtgg cctaactacg gctacactag aagaacagta 9720
tttggtatct gcgctctgct gaagccagtt accttcggaa aaagagttgg tagctcttga 9780
tccggcaaac aaaccaccgc tggtagcggt ggtttttttg tttgcaagca gcagattacg 9840
cgcagaaaaa aaggatctca agaagatcct ttgatctttt ctacggggtc tgacgctcag 9900
tggaacgaaa actcacgtta agggattttg gtcatgagat tatcaaaaag gatcttcacc 9960
tagatccttt taaattaaaa atgaagtttt aaatcaatct aaagtatata tgagtaaact 10020
tggtctgaca gttaccaatg cttaatcagt gaggcaccta tctcagcgat ctgtctattt 10080
cgttcatcca tagttgcctg actcctgcaa accacgttgt gtctcaaaat ctctgatgtt 10140
acattgcaca agataaaaat atatcatcat gaacaataaa actgtctgct tacataaaca 10200
gtaatacaag gggtgttatg agccatattc aacgggaaac gtcttgctcg aggccgcgat 10260
taaattccaa catggatgct gatttatatg ggtataaatg ggctcgcgat aatgtcgggc 10320
aatcaggtgc gacaatctat cgattgtatg ggaagcccga tgcgccagag ttgtttctga 10380
aacatggcaa aggtagcgtt gccaatgatg ttacagatga gatggtcaga ctaaactggc 10440
tgacggaatt tatgcctctt ccgaccatca agcattttat ccgtactcct gatgatgcat 10500
ggttactcac cactgcgatc cccgggaaaa cagcattcca ggtattagaa gaatatcctg 10560
attcaggtga aaatattgtt gatgcgctgg cagtgttcct gcgccggttg cattcgattc 10620
ctgtttgtaa ttgtcctttt aacagcgatc gcgtatttcg tctcgctcag gcgcaatcac 10680
gaatgaataa cggtttggtt gatgcgagtg attttgatga cgagcgtaat ggctggcctg 10740
ttgaacaagt ctggaaagaa atgcataagc ttttgccatt ctcaccggat tcagtcgtca 10800
ctcatggtga tttctcactt gataacctta tttttgacga ggggaaatta ataggttgta 10860
ttgatgttgg acgagtcgga atcgcagacc gataccagga tcttgccatc ctatggaact 10920
gcctcggtga gttttctcct tcattacaga aacggctttt tcaaaaatat ggtattgata 10980
atcctgatat gaataaattg cagtttcatt tgatgctcga tgagtttttc taagggcggc 11040
ctgccaccat acccacgccg aaacaagcgc tcatgagccc gaagtggcga gcccgatctt 11100
ccccatcggt gatgtcggcg atataggcgc cagcaaccgc acctgtggcg ccggtgatga 11160
gggcgcgcca agtcgacgtc cggcagtc 11188
<210> 12
<211> 11187
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 12
ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg aattcggtac ctagttataa 60
tagtaatcaa ttacggggtc attagttcat agcccatata tggagttccg cgttacataa 120
cttacggtaa atggcccgcc tggctgaccg cccaacgacc cccgcccatt gacgtcaata 180
atgacgtatg ttcccatagt aacgccaata gggactttcc attgacgtca atgggtggag 240
tatttacggt aaactgccca cttggcagta catcaagtgt atcatatgcc aagtacgccc 300
cctattgacg tcaatgacgg taaatggccc gcctggcatt atgcccagta catgacctta 360
tgggactttc ctacttggca gtacatctac gtattagtca tcgctattac catggtcgag 420
gtgagcccca cgttctgctt cactctcccc atctcccccc cctccccacc cccaattttg 480
tatttattta ttttttaatt attttgtgca gcgatggggg cggggggggg gggggggcgc 540
gcgccaggcg gggcggggcg gggcgagggg cggggcgggg cgaggcggag aggtgcggcg 600
gcagccaatc agagcggcgc gctccgaaag tttcctttta tggcgaggcg gcggcggcgg 660
cggccctata aaaagcgaag cgcgcggcgg gcgggagtcg ctgcgacgct gccttcgccc 720
cgtgccccgc tccgccgccg cctcgcgccg cccgccccgg ctctgactga ccgcgttact 780
cccacaggtg agcgggcggg acggcccttc tcctccgggc tgtaattagc gcttggttta 840
atgacggctt gtttcttttc tgtggctgcg tgaaagcctt gaggggctcc gggagctaga 900
gcctctgcta accatgttca tgccttcttc tttttcctac agctcctggg caacgtgctg 960
gttattgtgc tgtctcatca ttttggcaaa gaattcctcg aagatccgaa gggaaagtct 1020
tccacgactg tgggatccgt tcgaagatat caccggttga gccaccatgg aattcagcag 1080
ccccagcaga gaggaatgcc ccaagcctct gagccgggtg tcaatcatgg ccggatctct 1140
gacaggactg ctgctgcttc aggccgtgtc ttgggcttct ggcgctagac cttgcatccc 1200
caagagcttc ggctacagca gcgtcgtgtg cgtgtgcaat gccacctact gcgacagctt 1260
cgaccctcct acctttcctg ctctgggcac cttcagcaga tacgagagca ccagatccgg 1320
cagacggatg gaactgagca tgggacccat ccaggccaat cacacaggca ctggcctgct 1380
gctgacactg cagcctgagc agaaattcca gaaagtgaaa ggcttcggcg gagccatgac 1440
agatgccgcc gctctgaata tcctggctct gtctccacca gctcagaacc tgctgctcaa 1500
gagctacttc agcgaggaag gcatcggcta caacatcatc agagtgccca tggccagctg 1560
cgacttcagc atcaggacct acacctacgc cgacacaccc gacgatttcc agctgcacaa 1620
cttcagcctg cctgaagagg acaccaagct gaagatccct ctgatccaca gagccctgca 1680
gctggcacaa agacccgtgt cactgctggc ctctccatgg acatctccca cctggctgaa 1740
aacaaatggc gccgtgaatg gcaagggcag cctgaaaggc caacctggcg acatctacca 1800
ccagacctgg gccagatact tcgtgaagtt cctggacgcc tatgccgagc acaagctgca 1860
gttttgggcc gtgacagccg agaacgaacc ttctgctgga ctgctgagcg gctacccctt 1920
tcagtgcctg ggctttacac ccgagcacca gcgggacttt atcgcccgtg atctgggacc 1980
cacactggcc aatagcaccc accataatgt gcggctgctg atgctggacg accagagact 2040
gcttctgccc cactgggcta aagtggtgct gacagatcct gaggccgcca aatacgtgca 2100
cggaatcgcc gtgcactggt atctggactt tctggcccct gccaaggcca cactgggaga 2160
gacacacaga ctgttcccca acaccatgct gttcgccagc gaagcctgtg tgggcagcaa 2220
gttttgggaa cagagcgtgc ggctcggcag ctgggataga ggcatgcagt acagccacag 2280
catcatcacc aacctgctgt accacgtcgt cggctggacc gactggaatc tggccctgaa 2340
tcctgaaggc ggccctaact gggtccgaaa cttcgtggac agccccatca tcgtggacat 2400
caccaaggac accttctaca agcagcccat gttctaccac ctgggacact tcagcaagtt 2460
catccccgag ggctctcagc gcgttggact ggtggcttcc cagaagaacg atctggacgc 2520
cgtggctctg atgcaccctg atggatctgc tgtggtggtg gtcctgaacc gcagcagcaa 2580
agatgtgccc ctgaccatca aggatcccgc cgtgggattc ctggaaacaa tcagccctgg 2640
ctactccatc cacacctacc tgtggcgtag acagtgacaa ttgttaatta agtttaaacc 2700
ctcgaggccg caagcttatc gataatcaac ctctggatta caaaatttgt gaaagattga 2760
ctggtattct taactatgtt gctcctttta cgctatgtgg atacgctgct ttaatgcctt 2820
tgtatcatgc tattgcttcc cgtatggctt tcattttctc ctccttgtat aaatcctggt 2880
tgctgtctct ttatgaggag ttgtggcccg ttgtcaggca acgtggcgtg gtgtgcactg 2940
tgtttgctga cgcaaccccc actggttggg gcattgccac cacctgtcag ctcctttccg 3000
ggactttcgc tttccccctc cctattgcca cggcggaact catcgccgcc tgccttgccc 3060
gctgctggac aggggctcgg ctgttgggca ctgacaattc cgtggtgttg tcggggaaat 3120
catcgtcctt tccttggctg ctcgcctgtg ttgccacctg gattctgcgc gggacgtcct 3180
tctgctacgt cccttcggcc ctcaatccag cggaccttcc ttcccgcggc ctgctgccgg 3240
ctctgcggcc tcttccgcgt cttcgccttc gccctcagac gagtcggatc tccctttggg 3300
ccgcctcccc gcatcgatac cgtcgactag agctcgctga tcagcctcga ctgtgccttc 3360
tagttgccag ccatctgttg tttgcccctc ccccgtgcct tccttgaccc tggaaggtgc 3420
cactcccact gtcctttcct aataaaatga ggaaattgca tcgcattgtc tgagtaggtg 3480
tcattctatt ctggggggtg gggtggggca ggacagcaag ggggaggatt gggaagacaa 3540
tagcaggcat gctggggaga gatccacgat aacaaacagc ttttttgggg tgaacatatt 3600
gactgaattc cctgcaggtt ggccactccc tctctgcgcg ctcgctcgct cactgaggcc 3660
gcccgggcaa agcccgggcg tcgggcgacc tttggtcgcc cggcctcagt gagcgagcga 3720
gcgcgcagag agggagtggc caactccatc actaggggtt cctgcggccg ctcgtacggt 3780
ctcgaggaat tcctgcagga taacttgcca acctcattct aaaatgtata tagaagccca 3840
aaagacaata acaaaaatat tcttgtagaa caaaatggga aagaatgttc cactaaatat 3900
caagatttag agcaaagcat gagatgtgtg gggatagaca gtgaggctga taaaatagag 3960
tagagctcag aaacagaccc attgatatat gtaagtgacc tatgaaaaaa atatggcatt 4020
ttacaatggg aaaatgatgg tctttttctt ttttagaaaa acagggaaat atatttatat 4080
gtaaaaaata aaagggaacc catatgtcat accatacaca caaaaaaatt ccagtgaatt 4140
ataagtctaa atggagaagg caaaacttta aatcttttag aaaataatat agaagcatgc 4200
agaccagcct ggccaacatg atgaaaccct ctctactaat aataaaatca gtagaactac 4260
tcaggactac tttgagtggg aagtcctttt ctatgaagac ttctttggcc aaaattaggc 4320
tctaaatgca aggagatagt gcatcatgcc tggctgcact tactgataaa tgatgttatc 4380
accatcttta accaaatgca caggaacaag ttatggtact gatgtgctgg attgagaagg 4440
agctctactt ccttgacagg acacatttgt atcaacttaa aaaagcagat ttttgccagc 4500
agaactattc attcagaggt aggaaactta gaatagatga tgtcactgat tagcatggct 4560
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agggctgccc actctcagta agaagcccca caccagcccc tctccaaata tgttggctgt 4680
tccttccatt aaagtgaccc cactttagag cagcaagtgg atttctgttt cttacagttc 4740
aggaaggagg agtcagctgt gagaacctgg agcctgagat gcttctaagt cccactgcta 4800
ctggggtcag ggaagccaga ctccagcatc agcagtcagg agcactaagc ccttgccaac 4860
atcctgtttc tcagagaaac tgcttccatt ataatggttg tcctttttta agctatcaag 4920
ccaaacaacc agtgtctacc attattctca tcacctgaag ccaagggttc tagcaaaagt 4980
caagctgtct tgtaatggtt gatgtgcctc cagcttctgt cttcagtcac tccactctta 5040
gcctgctctg aatcaactct gaccacagtt ccctggagcc cctgccacct gctgcccctg 5100
ccaccttctc catctgcagt gctgtgcagc cttctgcact cttgcagagc taataggtgg 5160
agacttgaag gaagaggagg aaagtttctc ataatagcct tgctgcaagc tcaaatggga 5220
ggtgggcact gtgcccagga gccttggagc aaaggctgtg cccaacctct gactgcatcc 5280
aggtttggtc ttgacagaga taagaagccc tggcttttgg agccaaaatc taggtcagac 5340
ttaggcagga ttctcaaagt ttatcagcag aacatgaggc agaagaccct ttctgctcca 5400
gcttcttcag gctcaacctt catcagaata gatagaaaga gaggctgtga gggttcttaa 5460
aacagaagca aatctgactc agagaataaa caacctccta gtaaactaca gcttagacag 5520
agcatctggt ggtgagtgtg ctcagtgtcc tactcaactg tctggtatca gccctcatga 5580
ggacttctct tctttccctc atagacctcc atctctgttt tccttagcct gcagaaatct 5640
ggatggctat tcacagaatg cctgtgcttt cagagttgca ttttttctct ggtattctgg 5700
ttcaagcatt tgaaggtagg aaaggttctc caagtgcaag aaagccagcc ctgagcctca 5760
actgcctggc tagtgtggtc agtaggatgc aaaggctgtt gaatgccaca aggccaaact 5820
ttaacctgtg taccacaagc ctagcagcag aggcagctct gctcactgga actctctgtc 5880
ttctttctcc tgagcctttt cttttcctga gttttctagc tctcctcaac cttacctctg 5940
ccctacccag gacaaaccca agagccactg tttctgtgat gtcctctcca gccctaatta 6000
ggcatcatga cttcagcctg accttccatg ctcagaagca gtgctaatcc acttcagatg 6060
agctgctcta tgcaacacag gcagagccta caaacctttg caccagagcc ctccacatat 6120
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aagatggtct gtaatttcac agttagtttt atcccattag gtatgaaaga attagcataa 6240
ttccccttaa acatgaatga atcttagatt ttttaataaa tagttttgga agtaaagaca 6300
gagacatcag gagcacaagg aatagcctga gaggacaaac agaacaagaa agagtctgga 6360
aatacacagg atgttcttgg cctcctcaaa gcaagtgcaa gcagatagta ccagcagccc 6420
caggctatca gagcccagtg aagagaagta ccatgaaagc cacagctcta accaccctgt 6480
tccagagtga cagacagtcc ccaagacaag ccagcctgag ccagagagag aactgcaaga 6540
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gctactcacc tctccagcct aacaaagcct gcagtccaca ctccaaccct ggtgtctcac 6660
ctcctagcct ctcccaacat cctgctctct gaccatcttc tgcatctctc atctcaccat 6720
ctcccactgt ctacagccta ctcttgcaac taccatctca ttttctgaca tcctgtctac 6780
atcttctgcc atactctgcc atctaccata ccacctctta ccatctacca caccatcttt 6840
tatctccatc cctctcagaa gcctccaagc tgaatcctgc tttatgtgtt catctcagcc 6900
cctgcatgga aagctgaccc cagaggcaga actattccca gagagcttgg ccaagaaaaa 6960
caaaactacc agcctggcca ggctcaggag tagtaagctg cagtgtctgt tgtgttctag 7020
cttcaacagc tgcaggagtt ccactctcaa atgctccaca tttctcacat cctcctgatt 7080
ctggtcacta cccatcttca aagaacagaa tatctcacat cagcatactg tgaaggacta 7140
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gtatgtgttt tcctttcact ctgagccaca gccagagggc aggcattcag tctcctcttc 7320
aggctggggc tggggcactg agaactcacc caacaccttg ctctcactcc ttctgcaaaa 7380
caagaaagag ctttgtgctg cagtagccat gaagaatgaa aggaaggctt taactaaaaa 7440
atgtcagaga ttattttcaa ccccttactg tggatcacca gcaaggagga aacacaacac 7500
agagacattt tttcccctca aattatcaaa agaatcactg catttgttaa agagagcaac 7560
tgaatcagga agcagagttt tgaacatatc agaagttagg aatctgcatc agagacaaat 7620
gcagtcatgg ttgtttgctg cataccagcc ctaatcatta gaagcctcat ggacttcaaa 7680
catcattccc tctgacaaga tgctctagcc taactccatg agataaaata aatctgcctt 7740
tcagagccaa agaagagtcc accagcttct tctcagtgtg aacaagagct ccagtcaggt 7800
tagtcagtcc agtgcagtag aggagaccag tctgcatcct ctaattttca aaggcaagaa 7860
gatttgttta ccctggacac caggcacaag tgaggtcaca gagctcttag atatgcagtc 7920
ctcatgagtg aggagactaa agcgcatgcc atcaagactt cagtgtagag aaaacctcca 7980
aaaaagcctc ctcactactt ctggaatagc tcagaggccg aggcggcctc ggcctctgca 8040
taaataaaaa aaattagtca gccatggggc ggagaatggg cggaactggg cggagttagg 8100
ggcgggatgg gcggagttag gggcgggact atggttgctg actaattgag atgcatgctt 8160
tgcatacttc tgcctgctgg ggagcctggg gactttccac acctggttgc tgactaattg 8220
agatgcatgc tttgcatact tctgcctgct ggggagcctg gggactttcc acaccctaac 8280
tgacacacat tccacagctg cattaatgaa tcggccaacg cgcggggaga ggcggtttgc 8340
gtattgggcg ctcttccgct tcctcgctca ctgactcgct gcgctcggtc gttcggctgc 8400
ggcgagcggt atcagctcac tcaaaggcgg taatacggtt atccacagaa tcaggggata 8460
acgcaggaaa gaacatgtga gcaaaaggcc agcaaaaggc caggaaccgt aaaaaggccg 8520
cgttgctggc gtttttccat aggctccgcc cccctgacga gcatcacaaa aatcgacgct 8580
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ccttatccgg taactatcgt cttgagtcca acccggtaag acacgactta tcgccactgg 8880
cagcagccac tggtaacagg attagcagag cgaggtatgt aggcggtgct acagagttct 8940
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tgaagccagt taccttcgga aaaagagttg gtagctcttg atccggcaaa caaaccaccg 9060
ctggtagcgg tggttttttt gtttgcaagc agcagattac gcgcagaaaa aaaggatctc 9120
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aagggatttt ggtcatgaga ttatcaaaaa ggatcttcac ctagatcctt ttaaattaaa 9240
aatgaagttt taaatcaatc taaagtatat atgagtaaac ttggtctgac agttaccaat 9300
gcttaatcag tgaggcacct atctcagcga tctgtctatt tcgttcatcc atagttgcct 9360
gactcctgca aaccacgttg tgtctcaaaa tctctgatgt tacattgcac aagataaaaa 9420
tatatcatca tgaacaataa aactgtctgc ttacataaac agtaatacaa ggggtgttat 9480
gagccatatt caacgggaaa cgtcttgctc gaggccgcga ttaaattcca acatggatgc 9540
tgatttatat gggtataaat gggctcgcga taatgtcggg caatcaggtg cgacaatcta 9600
tcgattgtat gggaagcccg atgcgccaga gttgtttctg aaacatggca aaggtagcgt 9660
tgccaatgat gttacagatg agatggtcag actaaactgg ctgacggaat ttatgcctct 9720
tccgaccatc aagcatttta tccgtactcc tgatgatgca tggttactca ccactgcgat 9780
ccccgggaaa acagcattcc aggtattaga agaatatcct gattcaggtg aaaatattgt 9840
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taacagcgat cgcgtatttc gtctcgctca ggcgcaatca cgaatgaata acggtttggt 9960
tgatgcgagt gattttgatg acgagcgtaa tggctggcct gttgaacaag tctggaaaga 10020
aatgcataag cttttgccat tctcaccgga ttcagtcgtc actcatggtg atttctcact 10080
tgataacctt atttttgacg aggggaaatt aataggttgt attgatgttg gacgagtcgg 10140
aatcgcagac cgataccagg atcttgccat cctatggaac tgcctcggtg agttttctcc 10200
ttcattacag aaacggcttt ttcaaaaata tggtattgat aatcctgata tgaataaatt 10260
gcagtttcat ttgatgctcg atgagttttt ctaagggcgg cctgccacca tacccacgcc 10320
gaaacaagcg ctcatgagcc cgaagtggcg agcccgatct tccccatcgg tgatgtcggc 10380
gatataggcg ccagcaaccg cacctgtggc gccggtgatg agggcgcgcc aagtcgacgt 10440
ccggcagtct tggccactcc ctctctgcgc gctcgctcgc tcactgaggc cgggcgacca 10500
aaggtcgccc gacgcccggg ctttgcccgg gcggcctcag tgagcgagcg agcgcgcaga 10560
gagggagtgg ccaactccat cactaggggt tcctgctagc tctgggtatt taagcccgag 10620
tgagcacgca gggtctccat tttgaagcgg gaggttacgc gttcgtcgac tactagtggg 10680
taccagagcg tggtgactga gatgttttct aggaaacaca aaagatacaa aaaagaacac 10740
gtggaaggat agccaaaaag gggggctgcc cccatttcct gcaccccgct gcgatggctg 10800
gcaccatttg gaagacttcg agatacactg ttgagcgcag taagacaaca gtgtatctcg 10860
aagtcttcca gatggggcca gccggtccac tctgtatcca ggccagttct gcaaggcgtt 10920
cgaggaccac ccccctcccc tcgccaccag ggtggtctca tacagaactt ataagattcc 10980
caaatccaaa gacatttcac gtttatggtg atttcccaga acacatagcg acatgcaaat 11040
attgcagggc gccactcccc tgtccctcac agccatcttc ctgccagggc gcacgcgcgc 11100
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gcgtttccca tggtgaatcc ctaggtt 11187
<210> 13
<211> 10960
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 13
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg aattcggtac 300
cctagttatt aatagtaatc aattacgggg tcattagttc atagcccata tatggagttc 360
cgcgttacat aacttacggt aaatggcccg cctggctgac cgcccaacga cccccgccca 420
ttgacgtcaa taatgacgta tgttcccata gtaacgccaa tagggacttt ccattgacgt 480
caatgggtgg actatttacg gtaaactgcc cacttggcag tacatcaagt gtatcatatg 540
ccaagtacgc cccctattga cgtcaatgac ggtaaatggc ccgcctggca ttatgcccag 600
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cccccaattt tgtatttatt tattttttaa ttattttgtg cagcgatggg ggcggggggg 780
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gaccgcgtta ctcccacagg tgagcgggcg ggacggccct tctcctccgg gctgtaatta 1080
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agaattcctc gaagatccga agggaaagtc ttccacgact gtgggatccg ttcgaagata 1560
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cttgggcttc tggcgctaga ccttgcatcc ccaagagctt cggctacagc agcgtcgtgt 1740
gcgtgtgcaa tgccacctac tgcgacagct tcgaccctcc tacctttcct gctctgggca 1800
ccttcagcag atacgagagc accagatccg gcagacggat ggaactgagc atgggaccca 1860
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tgtctccacc agctcagaac ctgctgctca agagctactt cagcgaggaa ggcatcggct 2040
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tgacagatcc tgaggccgcc aaatacgtgc acggaatcgc cgtgcactgg tatctggact 2640
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tgttctacca cctgggacac ttcagcaagt tcatccccga gggctctcag cgcgttggac 3000
tggtggcttc ccagaagaac gatctggacg ccgtggctct gatgcaccct gatggatctg 3060
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acgctatgtg gatacgctgc tttaatgcct ttgtatcatg ctattgcttc ccgtatggct 3360
ttcattttct cctccttgta taaatcctgg ttgctgtctc tttatgagga gttgtggccc 3420
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cgccctcaga cgagtcggat ctccctttgg gccgcctccc cgcatcgata ccgtcgacta 3840
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taacaaacag cttttttggg gtgaacatat tgactgaatt ccctgcaggt tggccactcc 4140
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aacctcattc taaaatgtat atagaagccc aaaagacaat aacaaaaata ttcttgtaga 4380
acaaaatggg aaagaatgtt ccactaaata tcaagattta gagcaaagca tgagatgtgt 4440
ggggatagac agtgaggctg ataaaataga gtagagctca gaaacagacc cattgatata 4500
tgtaagtgac ctatgaaaaa aatatggcat tttacaatgg gaaaatgatg gtctttttct 4560
tttttagaaa aacagggaaa tatatttata tgtaaaaaat aaaagggaac ccatatgtca 4620
taccatacac acaaaaaaat tccagtgaat tataagtcta aatggagaag gcaaaacttt 4680
aaatctttta gaaaataata tagaagcatg cagaccagcc tggccaacat gatgaaaccc 4740
tctctactaa taataaaatc agtagaacta ctcaggacta ctttgagtgg gaagtccttt 4800
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tatcaactta aaaaagcaga tttttgccag cagaactatt cattcagagg taggaaactt 5040
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gagcctgaga tgcttctaag tcccactgct actggggtca gggaagccag actccagcat 5340
cagcagtcag gagcactaag cccttgccaa catcctgttt ctcagagaaa ctgcttccat 5400
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caaaggctgt gcccaacctc tgactgcatc caggtttggt cttgacagag ataagaagcc 5820
ctggcttttg gagccaaaat ctaggtcaga cttaggcagg attctcaaag tttatcagca 5880
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agatagaaag agaggctgtg agggttctta aaacagaagc aaatctgact cagagaataa 6000
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catctctgtt ttccttagcc tgcagaaatc tggatggcta ttcacagaat gcctgtgctt 6180
tcagagttgc attttttctc tggtattctg gttcaagcat ttgaaggtag gaaaggttct 6240
ccaagtgcaa gaaagccagc cctgagcctc aactgcctgg ctagtgtggt cagtaggatg 6300
caaaggctgt tgaatgccac aaggccaaac tttaacctgt gtaccacaag cctagcagca 6360
gaggcagctc tgctcactgg aactctctgt cttctttctc ctgagccttt tcttttcctg 6420
agttttctag ctctcctcaa ccttacctct gccctaccca ggacaaaccc aagagccact 6480
gtttctgtga tgtcctctcc agccctaatt aggcatcatg acttcagcct gaccttccat 6540
gctcagaagc agtgctaatc cacttcagat gagctgctct atgcaacaca ggcagagcct 6600
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gactaaactg gctgacggaa tttatgcctc ttccgaccat caagcatttt atccgtactc 10260
ctgatgatgc atggttactc accactgcga tccccgggaa aacagcattc caggtattag 10320
aagaatatcc tgattcaggt gaaaatattg ttgatgcgct ggcagtgttc ctgcgccggt 10380
tgcattcgat tcctgtttgt aattgtcctt ttaacagcga tcgcgtattt cgtctcgctc 10440
aggcgcaatc acgaatgaat aacggtttgg ttgatgcgag tgattttgat gacgagcgta 10500
atggctggcc tgttgaacaa gtctggaaag aaatgcataa gcttttgcca ttctcaccgg 10560
attcagtcgt cactcatggt gatttctcac ttgataacct tatttttgac gaggggaaat 10620
taataggttg tattgatgtt ggacgagtcg gaatcgcaga ccgataccag gatcttgcca 10680
tcctatggaa ctgcctcggt gagttttctc cttcattaca gaaacggctt tttcaaaaat 10740
atggtattga taatcctgat atgaataaat tgcagtttca tttgatgctc gatgagtttt 10800
tctaagggcg gcctgccacc atacccacgc cgaaacaagc gctcatgagc ccgaagtggc 10860
gagcccgatc ttccccatcg gtgatgtcgg cgatataggc gccagcaacc gcacctgtgg 10920
cgccggtgat gagggcgcgc caagtcgacg tccggcagtc 10960
<210> 14
<211> 536
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 14
Met Glu Phe Ser Ser Pro Ser Arg Glu Glu Cys Pro Lys Pro Leu Ser
1 5 10 15
Arg Val Ser Ile Met Ala Gly Ser Leu Thr Gly Leu Leu Leu Leu Gln
20 25 30
Ala Val Ser Trp Ala Ser Gly Ala Arg Pro Cys Ile Pro Lys Ser Phe
35 40 45
Gly Tyr Ser Ser Val Val Cys Val Cys Asn Ala Thr Tyr Cys Asp Ser
50 55 60
Phe Asp Pro Pro Thr Phe Pro Ala Leu Gly Thr Phe Ser Arg Tyr Glu
65 70 75 80
Ser Thr Arg Ser Gly Arg Arg Met Glu Leu Ser Met Gly Pro Ile Gln
85 90 95
Ala Asn His Thr Gly Thr Gly Leu Leu Leu Thr Leu Gln Pro Glu Gln
100 105 110
Lys Phe Gln Lys Val Lys Gly Phe Gly Gly Ala Met Thr Asp Ala Ala
115 120 125
Ala Leu Asn Ile Leu Ala Leu Ser Pro Pro Ala Gln Asn Leu Leu Leu
130 135 140
Lys Ser Tyr Phe Ser Glu Glu Gly Ile Gly Tyr Asn Ile Ile Arg Val
145 150 155 160
Pro Met Ala Ser Cys Asp Phe Ser Ile Arg Thr Tyr Thr Tyr Ala Asp
165 170 175
Thr Pro Asp Asp Phe Gln Leu His Asn Phe Ser Leu Pro Glu Glu Asp
180 185 190
Thr Lys Leu Lys Ile Pro Leu Ile His Arg Ala Leu Gln Leu Ala Gln
195 200 205
Arg Pro Val Ser Leu Leu Ala Ser Pro Trp Thr Ser Pro Thr Trp Leu
210 215 220
Lys Thr Asn Gly Ala Val Asn Gly Lys Gly Ser Leu Lys Gly Gln Pro
225 230 235 240
Gly Asp Ile Tyr His Gln Thr Trp Ala Arg Tyr Phe Val Lys Phe Leu
245 250 255
Asp Ala Tyr Ala Glu His Lys Leu Gln Phe Trp Ala Val Thr Ala Glu
260 265 270
Asn Glu Pro Ser Ala Gly Leu Leu Ser Gly Tyr Pro Phe Gln Cys Leu
275 280 285
Gly Phe Thr Pro Glu His Gln Arg Asp Phe Ile Ala Arg Asp Leu Gly
290 295 300
Pro Thr Leu Ala Asn Ser Thr His His Asn Val Arg Leu Leu Met Leu
305 310 315 320
Asp Asp Gln Arg Leu Leu Leu Pro His Trp Ala Lys Val Val Leu Thr
325 330 335
Asp Pro Glu Ala Ala Lys Tyr Val His Gly Ile Ala Val His Trp Tyr
340 345 350
Leu Asp Phe Leu Ala Pro Ala Lys Ala Thr Leu Gly Glu Thr His Arg
355 360 365
Leu Phe Pro Asn Thr Met Leu Phe Ala Ser Glu Ala Cys Val Gly Ser
370 375 380
Lys Phe Trp Glu Gln Ser Val Arg Leu Gly Ser Trp Asp Arg Gly Met
385 390 395 400
Gln Tyr Ser His Ser Ile Ile Thr Asn Leu Leu Tyr His Val Val Gly
405 410 415
Trp Thr Asp Trp Asn Leu Ala Leu Asn Pro Glu Gly Gly Pro Asn Trp
420 425 430
Val Arg Asn Phe Val Asp Ser Pro Ile Ile Val Asp Ile Thr Lys Asp
435 440 445
Thr Phe Tyr Lys Gln Pro Met Phe Tyr His Leu Gly His Phe Ser Lys
450 455 460
Phe Ile Pro Glu Gly Ser Gln Arg Val Gly Leu Val Ala Ser Gln Lys
465 470 475 480
Asn Asp Leu Asp Ala Val Ala Leu Met His Pro Asp Gly Ser Ala Val
485 490 495
Val Val Val Leu Asn Arg Ser Ser Lys Asp Val Pro Leu Thr Ile Lys
500 505 510
Asp Pro Ala Val Gly Phe Leu Glu Thr Ile Ser Pro Gly Tyr Ser Ile
515 520 525
His Thr Tyr Leu Trp Arg Arg Gln
530 535
<210> 15
<211> 1608
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 15
atggaattca gcagccccag cagagaggaa tgccccaagc ctctgagccg ggtgtcaatc 60
atggccggat ctctgacagg actgctgctg cttcaggccg tgtcttgggc ttctggcgct 120
agaccttgca tccccaagag cttcggctac agcagcgtcg tgtgcgtgtg caatgccacc 180
tactgcgaca gcttcgaccc tcctaccttt cctgctctgg gcaccttcag cagatacgag 240
agcaccagat ccggcagacg gatggaactg agcatgggac ccatccaggc caatcacaca 300
ggcactggcc tgctgctgac actgcagcct gagcagaaat tccagaaagt gaaaggcttc 360
ggcggagcca tgacagatgc cgccgctctg aatatcctgg ctctgtctcc accagctcag 420
aacctgctgc tcaagagcta cttcagcgag gaaggcatcg gctacaacat catcagagtg 480
cccatggcca gctgcgactt cagcatcagg acctacacct acgccgacac acccgacgat 540
ttccagctgc acaacttcag cctgcctgaa gaggacacca agctgaagat ccctctgatc 600
cacagagccc tgcagctggc acaaagaccc gtgtcactgc tggcctctcc atggacatct 660
cccacctggc tgaaaacaaa tggcgccgtg aatggcaagg gcagcctgaa aggccaacct 720
ggcgacatct accaccagac ctgggccaga tacttcgtga agttcctgga cgcctatgcc 780
gagcacaagc tgcagttttg ggccgtgaca gccgagaacg aaccttctgc tggactgctg 840
agcggctacc cctttcagtg cctgggcttt acacccgagc accagcggga ctttatcgcc 900
cgtgatctgg gacccacact ggccaatagc acccaccata atgtgcggct gctgatgctg 960
gacgaccaga gactgcttct gccccactgg gctaaagtgg tgctgacaga tcctgaggcc 1020
gccaaatacg tgcacggaat cgccgtgcac tggtatctgg actttctggc ccctgccaag 1080
gccacactgg gagagacaca cagactgttc cccaacacca tgctgttcgc cagcgaagcc 1140
tgtgtgggca gcaagttttg ggaacagagc gtgcggctcg gcagctggga tagaggcatg 1200
cagtacagcc acagcatcat caccaacctg ctgtaccacg tcgtcggctg gaccgactgg 1260
aatctggccc tgaatcctga aggcggccct aactgggtcc gaaacttcgt ggacagcccc 1320
atcatcgtgg acatcaccaa ggacaccttc tacaagcagc ccatgttcta ccacctggga 1380
cacttcagca agttcatccc cgagggctct cagcgcgttg gactggtggc ttcccagaag 1440
aacgatctgg acgccgtggc tctgatgcac cctgatggat ctgctgtggt ggtggtcctg 1500
aaccgcagca gcaaagatgt gcccctgacc atcaaggatc ccgccgtggg attcctggaa 1560
acaatcagcc ctggctactc catccacacc tacctgtggc gtagacag 1608
<210> 16
<211> 524
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 16
Met Tyr Ala Leu Phe Leu Leu Ala Ser Leu Leu Gly Ala Ala Leu Ala
1 5 10 15
Gly Pro Val Leu Gly Leu Lys Glu Cys Thr Arg Gly Ser Ala Val Trp
20 25 30
Cys Gln Asn Val Lys Thr Ala Ser Asp Cys Gly Ala Val Lys His Cys
35 40 45
Leu Gln Thr Val Trp Asn Lys Pro Thr Val Lys Ser Leu Pro Cys Asp
50 55 60
Ile Cys Lys Asp Val Val Thr Ala Ala Gly Asp Met Leu Lys Asp Asn
65 70 75 80
Ala Thr Glu Glu Glu Ile Leu Val Tyr Leu Glu Lys Thr Cys Asp Trp
85 90 95
Leu Pro Lys Pro Asn Met Ser Ala Ser Cys Lys Glu Ile Val Asp Ser
100 105 110
Tyr Leu Pro Val Ile Leu Asp Ile Ile Lys Gly Glu Met Ser Arg Pro
115 120 125
Gly Glu Val Cys Ser Ala Leu Asn Leu Cys Glu Ser Leu Gln Lys His
130 135 140
Leu Ala Glu Leu Asn His Gln Lys Gln Leu Glu Ser Asn Lys Ile Pro
145 150 155 160
Glu Leu Asp Met Thr Glu Val Val Ala Pro Phe Met Ala Asn Ile Pro
165 170 175
Leu Leu Leu Tyr Pro Gln Asp Gly Pro Arg Ser Lys Pro Gln Pro Lys
180 185 190
Asp Asn Gly Asp Val Cys Gln Asp Cys Ile Gln Met Val Thr Asp Ile
195 200 205
Gln Thr Ala Val Arg Thr Asn Ser Thr Phe Val Gln Ala Leu Val Glu
210 215 220
His Val Lys Glu Glu Cys Asp Arg Leu Gly Pro Gly Met Ala Asp Ile
225 230 235 240
Cys Lys Asn Tyr Ile Ser Gln Tyr Ser Glu Ile Ala Ile Gln Met Met
245 250 255
Met His Met Gln Pro Lys Glu Ile Cys Ala Leu Val Gly Phe Cys Asp
260 265 270
Glu Val Lys Glu Met Pro Met Gln Thr Leu Val Pro Ala Lys Val Ala
275 280 285
Ser Lys Asn Val Ile Pro Ala Leu Glu Leu Val Glu Pro Ile Lys Lys
290 295 300
His Glu Val Pro Ala Lys Ser Asp Val Tyr Cys Glu Val Cys Glu Phe
305 310 315 320
Leu Val Lys Glu Val Thr Lys Leu Ile Asp Asn Asn Lys Thr Glu Lys
325 330 335
Glu Ile Leu Asp Ala Phe Asp Lys Met Cys Ser Lys Leu Pro Lys Ser
340 345 350
Leu Ser Glu Glu Cys Gln Glu Val Val Asp Thr Tyr Gly Ser Ser Ile
355 360 365
Leu Ser Ile Leu Leu Glu Glu Val Ser Pro Glu Leu Val Cys Ser Met
370 375 380
Leu His Leu Cys Ser Gly Thr Arg Leu Pro Ala Leu Thr Val His Val
385 390 395 400
Thr Gln Pro Lys Asp Gly Gly Phe Cys Glu Val Cys Lys Lys Leu Val
405 410 415
Gly Tyr Leu Asp Arg Asn Leu Glu Lys Asn Ser Thr Lys Gln Glu Ile
420 425 430
Leu Ala Ala Leu Glu Lys Gly Cys Ser Phe Leu Pro Asp Pro Tyr Gln
435 440 445
Lys Gln Cys Asp Gln Phe Val Ala Glu Tyr Glu Pro Val Leu Ile Glu
450 455 460
Ile Leu Val Glu Val Met Asp Pro Ser Phe Val Cys Leu Lys Ile Gly
465 470 475 480
Ala Cys Pro Ser Ala His Lys Pro Leu Leu Gly Thr Glu Lys Cys Ile
485 490 495
Trp Gly Pro Ser Tyr Trp Cys Gln Asn Thr Glu Thr Ala Ala Gln Cys
500 505 510
Asn Ala Val Glu His Cys Lys Arg His Val Trp Asn
515 520
<210> 17
<211> 1572
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 17
atgtacgccc tgttcctgct ggccagcctg ctgggcgccg ccctggccgg ccccgtgctg 60
ggcctgaagg agtgcacccg cggcagcgcc gtgtggtgcc agaacgtgaa gaccgccagc 120
gactgcggcg ccgtgaagca ctgcctgcag accgtgtgga acaagcccac cgtgaagagc 180
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aacatgagcg ccagctgcaa ggagatcgtg gacagctacc tgcccgtgat cctggacatc 360
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ctgcagaagc acctggccga gctgaaccac cagaagcagc tggagagcaa caagatcccc 480
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tgcaagaact acatcagcca gtacagcgag atcgccatcc agatgatgat gcacatgcag 780
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gccttcgaca agatgtgcag caagctgccc aagagcctga gcgaggagtg ccaggaggtg 1080
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acccagccca aggacggcgg cttctgcgag gtgtgcaaga agctggtggg ctacctggac 1260
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gcctgcccca gcgcccacaa gcccctgctg ggcaccgaga agtgcatctg gggccccagc 1500
tactggtgcc agaacaccga gaccgccgcc cagtgcaacg ccgtggagca ctgcaagcgc 1560
cacgtgtgga ac 1572
<210> 18
<211> 478
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 18
Met Gly Arg Cys Cys Phe Tyr Thr Ala Gly Thr Leu Ser Leu Leu Leu
1 5 10 15
Leu Val Thr Ser Val Thr Leu Leu Val Ala Arg Val Phe Gln Lys Ala
20 25 30
Val Asp Gln Ser Ile Glu Lys Lys Ile Val Leu Arg Asn Gly Thr Glu
35 40 45
Ala Phe Asp Ser Trp Glu Lys Pro Pro Leu Pro Val Tyr Thr Gln Phe
50 55 60
Tyr Phe Phe Asn Val Thr Asn Pro Glu Glu Ile Leu Arg Gly Glu Thr
65 70 75 80
Pro Arg Val Glu Glu Val Gly Pro Tyr Thr Tyr Arg Glu Leu Arg Asn
85 90 95
Lys Ala Asn Ile Gln Phe Gly Asp Asn Gly Thr Thr Ile Ser Ala Val
100 105 110
Ser Asn Lys Ala Tyr Val Phe Glu Arg Asp Gln Ser Val Gly Asp Pro
115 120 125
Lys Ile Asp Leu Ile Arg Thr Leu Asn Ile Pro Val Leu Thr Val Ile
130 135 140
Glu Trp Ser Gln Val His Phe Leu Arg Glu Ile Ile Glu Ala Met Leu
145 150 155 160
Lys Ala Tyr Gln Gln Lys Leu Phe Val Thr His Thr Val Asp Glu Leu
165 170 175
Leu Trp Gly Tyr Lys Asp Glu Ile Leu Ser Leu Ile His Val Phe Arg
180 185 190
Pro Asp Ile Ser Pro Tyr Phe Gly Leu Phe Tyr Glu Lys Asn Gly Thr
195 200 205
Asn Asp Gly Asp Tyr Val Phe Leu Thr Gly Glu Asp Ser Tyr Leu Asn
210 215 220
Phe Thr Lys Ile Val Glu Trp Asn Gly Lys Thr Ser Leu Asp Trp Trp
225 230 235 240
Ile Thr Asp Lys Cys Asn Met Ile Asn Gly Thr Asp Gly Asp Ser Phe
245 250 255
His Pro Leu Ile Thr Lys Asp Glu Val Leu Tyr Val Phe Pro Ser Asp
260 265 270
Phe Cys Arg Ser Val Tyr Ile Thr Phe Ser Asp Tyr Glu Ser Val Gln
275 280 285
Gly Leu Pro Ala Phe Arg Tyr Lys Val Pro Ala Glu Ile Leu Ala Asn
290 295 300
Thr Ser Asp Asn Ala Gly Phe Cys Ile Pro Glu Gly Asn Cys Leu Gly
305 310 315 320
Ser Gly Val Leu Asn Val Ser Ile Cys Lys Asn Gly Ala Pro Ile Ile
325 330 335
Met Ser Phe Pro His Phe Tyr Gln Ala Asp Glu Arg Phe Val Ser Ala
340 345 350
Ile Glu Gly Met His Pro Asn Gln Glu Asp His Glu Thr Phe Val Asp
355 360 365
Ile Asn Pro Leu Thr Gly Ile Ile Leu Lys Ala Ala Lys Arg Phe Gln
370 375 380
Ile Asn Ile Tyr Val Lys Lys Leu Asp Asp Phe Val Glu Thr Gly Asp
385 390 395 400
Ile Arg Thr Met Val Phe Pro Val Met Tyr Leu Asn Glu Ser Val His
405 410 415
Ile Asp Lys Glu Thr Ala Ser Arg Leu Lys Ser Met Ile Asn Thr Thr
420 425 430
Leu Ile Ile Thr Asn Ile Pro Tyr Ile Ile Met Ala Leu Gly Val Phe
435 440 445
Phe Gly Leu Val Phe Thr Trp Leu Ala Cys Lys Gly Gln Gly Ser Met
450 455 460
Asp Glu Gly Thr Ala Asp Glu Arg Ala Pro Leu Ile Arg Thr
465 470 475
<210> 19
<211> 1434
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 19
atgggccgct gctgcttcta caccgccggc accctgagcc tgctgctgct ggtgaccagc 60
gtgaccctgc tggtggcccg cgtgttccag aaggccgtgg accagagcat cgagaagaag 120
atcgtgctgc gcaacggcac cgaggccttc gacagctggg agaagccccc cctgcccgtg 180
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cgcgaccaga gcgtgggcga ccccaagatc gacctgatcc gcaccctgaa catccccgtg 420
ctgaccgtga tcgagtggag ccaggtgcac ttcctgcgcg agatcatcga ggccatgctg 480
aaggcctacc agcagaagct gttcgtgacc cacaccgtgg acgagctgct gtggggctac 540
aaggacgaga tcctgagcct gatccacgtg ttccgccccg acatcagccc ctacttcggc 600
ctgttctacg agaagaacgg caccaacgac ggcgactacg tgttcctgac cggcgaggac 660
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atcaccgaca agtgcaacat gatcaacggc accgacggcg acagcttcca ccccctgatc 780
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atcctggcca acaccagcga caacgccggc ttctgcatcc ccgagggcaa ctgcctgggc 960
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cacttctacc aggccgacga gcgcttcgtg agcgccatcg agggcatgca ccccaaccag 1080
gaggaccacg agaccttcgt ggacatcaac cccctgaccg gcatcatcct gaaggccgcc 1140
aagcgcttcc agatcaacat ctacgtgaag aagctggacg acttcgtgga gaccggcgac 1200
atccgcacca tggtgttccc cgtgatgtac ctgaacgaga gcgtgcacat cgacaaggag 1260
accgccagcc gcctgaagag catgatcaac accaccctga tcatcaccaa catcccctac 1320
atcatcatgg ccctgggcgt gttcttcggc ctggtgttca cctggctggc ctgcaagggc 1380
cagggcagca tggacgaggg caccgccgac gagcgcgccc ccctgatccg cacc 1434
<210> 20
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 20
tggaagactt cgagatacac tgt 23
<210> 21
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 21
acagtgtatc tcgaagtctt cca 23
<210> 22
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 22
tttagaaata agtggtagtc a 21
<210> 23
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 23
tgactaccac ttatttctaa a 21
<210> 24
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 24
agggtatcaa gactacgaa 19
<210> 25
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 25
ttcgtagtct tgataccct 19
<210> 26
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 26
tattagatct gatggccgc 19
<210> 27
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 27
ctccatcact aggggttcct 20
<210> 28
<211> 60
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 28
agctctgggt atttaagccc gagtgagcac gcagggtctc cattttgaag cgggaggtta 60
<210> 29
<211> 145
<212> DNA
<213> 未知
<220>
<223> AAV2 ITR
<400> 29
aggaacccct agtgatggag ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg 60
ccgggcgacc aaaggtcgcc cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc 120
gagcgcgcag agagggagtg gccaa 145
<210> 30
<211> 927
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 30
Met Gly Thr Gln Asp Pro Gly Asn Met Gly Thr Gly Val Pro Ala Ser
1 5 10 15
Glu Gln Ile Ser Cys Ala Lys Glu Asp Pro Gln Val Tyr Cys Pro Glu
20 25 30
Glu Thr Gly Gly Thr Lys Asp Val Gln Val Thr Asp Cys Lys Ser Pro
35 40 45
Glu Asp Ser Arg Pro Pro Lys Glu Thr Asp Cys Cys Asn Pro Glu Asp
50 55 60
Ser Gly Gln Leu Met Val Ser Tyr Glu Gly Lys Ala Met Gly Tyr Gln
65 70 75 80
Val Pro Pro Phe Gly Trp Arg Ile Cys Leu Ala His Glu Phe Thr Glu
85 90 95
Lys Arg Lys Pro Phe Gln Ala Asn Asn Val Ser Leu Ser Asn Met Ile
100 105 110
Lys His Ile Gly Met Gly Leu Arg Tyr Leu Gln Trp Trp Tyr Arg Lys
115 120 125
Thr His Val Glu Lys Lys Thr Pro Phe Ile Asp Met Ile Asn Ser Val
130 135 140
Pro Leu Arg Gln Ile Tyr Gly Cys Pro Leu Gly Gly Ile Gly Gly Gly
145 150 155 160
Thr Ile Thr Arg Gly Trp Arg Gly Gln Phe Cys Arg Trp Gln Leu Asn
165 170 175
Pro Gly Met Tyr Gln His Arg Thr Val Ile Ala Asp Gln Phe Thr Val
180 185 190
Cys Leu Arg Arg Glu Gly Gln Thr Val Tyr Gln Gln Val Leu Ser Leu
195 200 205
Glu Arg Pro Ser Val Leu Arg Ser Trp Asn Trp Gly Leu Cys Gly Tyr
210 215 220
Phe Ala Phe Tyr His Ala Leu Tyr Pro Arg Ala Trp Thr Val Tyr Gln
225 230 235 240
Leu Pro Gly Gln Asn Val Thr Leu Thr Cys Arg Gln Ile Thr Pro Ile
245 250 255
Leu Pro His Asp Tyr Gln Asp Ser Ser Leu Pro Val Gly Val Phe Val
260 265 270
Trp Asp Val Glu Asn Glu Gly Asp Glu Ala Leu Asp Val Ser Ile Met
275 280 285
Phe Ser Met Arg Asn Gly Leu Gly Gly Gly Asp Asp Ala Pro Gly Gly
290 295 300
Leu Trp Asn Glu Pro Phe Cys Leu Glu Arg Ser Gly Glu Thr Val Arg
305 310 315 320
Gly Leu Leu Leu His His Pro Thr Leu Pro Asn Pro Tyr Thr Met Ala
325 330 335
Val Ala Ala Arg Val Thr Ala Ala Thr Thr Val Thr His Ile Thr Ala
340 345 350
Phe Asp Pro Asp Ser Thr Gly Gln Gln Val Trp Gln Asp Leu Leu Gln
355 360 365
Asp Gly Gln Leu Asp Ser Pro Thr Gly Gln Ser Thr Pro Thr Gln Lys
370 375 380
Gly Val Gly Ile Ala Gly Ala Val Cys Val Ser Ser Lys Leu Arg Pro
385 390 395 400
Arg Gly Gln Cys Arg Leu Glu Phe Ser Leu Ala Trp Asp Met Pro Arg
405 410 415
Ile Met Phe Gly Ala Lys Gly Gln Val His Tyr Arg Arg Tyr Thr Arg
420 425 430
Phe Phe Gly Gln Asp Gly Asp Ala Ala Pro Ala Leu Ser His Tyr Ala
435 440 445
Leu Cys Arg Tyr Ala Glu Trp Glu Glu Arg Ile Ser Ala Trp Gln Ser
450 455 460
Pro Val Leu Asp Asp Arg Ser Leu Pro Ala Trp Tyr Lys Ser Ala Leu
465 470 475 480
Phe Asn Glu Leu Tyr Phe Leu Ala Asp Gly Gly Thr Val Trp Leu Glu
485 490 495
Val Leu Glu Asp Ser Leu Pro Glu Glu Leu Gly Arg Asn Met Cys His
500 505 510
Leu Arg Pro Thr Leu Arg Asp Tyr Gly Arg Phe Gly Tyr Leu Glu Gly
515 520 525
Gln Glu Tyr Arg Met Tyr Asn Thr Tyr Asp Val His Phe Tyr Ala Ser
530 535 540
Phe Ala Leu Ile Met Leu Trp Pro Lys Leu Glu Leu Ser Leu Gln Tyr
545 550 555 560
Asp Met Ala Leu Ala Thr Leu Arg Glu Asp Leu Thr Arg Arg Arg Tyr
565 570 575
Leu Met Ser Gly Val Met Ala Pro Val Lys Arg Arg Asn Val Ile Pro
580 585 590
His Asp Ile Gly Asp Pro Asp Asp Glu Pro Trp Leu Arg Val Asn Ala
595 600 605
Tyr Leu Ile His Asp Thr Ala Asp Trp Lys Asp Leu Asn Leu Lys Phe
610 615 620
Val Leu Gln Val Tyr Arg Asp Tyr Tyr Leu Thr Gly Asp Gln Asn Phe
625 630 635 640
Leu Lys Asp Met Trp Pro Val Cys Leu Ala Val Met Glu Ser Glu Met
645 650 655
Lys Phe Asp Lys Asp His Asp Gly Leu Ile Glu Asn Gly Gly Tyr Ala
660 665 670
Asp Gln Thr Tyr Asp Gly Trp Val Thr Thr Gly Pro Ser Ala Tyr Cys
675 680 685
Gly Gly Leu Trp Leu Ala Ala Val Ala Val Met Val Gln Met Ala Ala
690 695 700
Leu Cys Gly Ala Gln Asp Ile Gln Asp Lys Phe Ser Ser Ile Leu Ser
705 710 715 720
Arg Gly Gln Glu Ala Tyr Glu Arg Leu Leu Trp Asn Gly Arg Tyr Tyr
725 730 735
Asn Tyr Asp Ser Ser Ser Arg Pro Gln Ser Arg Ser Val Met Ser Asp
740 745 750
Gln Cys Ala Gly Gln Trp Phe Leu Lys Ala Cys Gly Leu Gly Glu Gly
755 760 765
Asp Thr Glu Val Phe Pro Thr Gln His Val Val Arg Ala Leu Gln Thr
770 775 780
Ile Phe Glu Leu Asn Val Gln Ala Phe Ala Gly Gly Ala Met Gly Ala
785 790 795 800
Val Asn Gly Met Gln Pro His Gly Val Pro Asp Lys Ser Ser Val Gln
805 810 815
Ser Asp Glu Val Trp Val Gly Val Val Tyr Gly Leu Ala Ala Thr Met
820 825 830
Ile Gln Glu Gly Leu Thr Trp Glu Gly Phe Gln Thr Ala Glu Gly Cys
835 840 845
Tyr Arg Thr Val Trp Glu Arg Leu Gly Leu Ala Phe Gln Thr Pro Glu
850 855 860
Ala Tyr Cys Gln Gln Arg Val Phe Arg Ser Leu Ala Tyr Met Arg Pro
865 870 875 880
Leu Ser Ile Trp Ala Met Gln Leu Ala Leu Gln Gln Gln Gln His Lys
885 890 895
Lys Ala Ser Trp Pro Lys Val Lys Gln Gly Thr Gly Leu Arg Thr Gly
900 905 910
Pro Met Phe Gly Pro Lys Glu Ala Met Ala Asn Leu Ser Pro Glu
915 920 925
<210> 31
<211> 2781
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 31
atgggcaccc aggaccccgg caacatgggc accggcgtgc ccgccagcga gcagatcagc 60
tgcgccaagg aggaccccca ggtgtactgc cccgaggaga ccggcggcac caaggacgtg 120
caggtgaccg actgcaagag ccccgaggac agccgccccc ccaaggagac cgactgctgc 180
aaccccgagg acagcggcca gctgatggtg agctacgagg gcaaggccat gggctaccag 240
gtgcccccct tcggctggcg catctgcctg gcccacgagt tcaccgagaa gcgcaagccc 300
ttccaggcca acaacgtgag cctgagcaac atgatcaagc acatcggcat gggcctgcgc 360
tacctgcagt ggtggtaccg caagacccac gtggagaaga agaccccctt catcgacatg 420
atcaacagcg tgcccctgcg ccagatctac ggctgccccc tgggcggcat cggcggcggc 480
accatcaccc gcggctggcg cggccagttc tgccgctggc agctgaaccc cggcatgtac 540
cagcaccgca ccgtgatcgc cgaccagttc accgtgtgcc tgcgccgcga gggccagacc 600
gtgtaccagc aggtgctgag cctggagcgc cccagcgtgc tgcgcagctg gaactggggc 660
ctgtgcggct acttcgcctt ctaccacgcc ctgtaccccc gcgcctggac cgtgtaccag 720
ctgcccggcc agaacgtgac cctgacctgc cgccagatca cccccatcct gccccacgac 780
taccaggaca gcagcctgcc cgtgggcgtg ttcgtgtggg acgtggagaa cgagggcgac 840
gaggccctgg acgtgagcat catgttcagc atgcgcaacg gcctgggcgg cggcgacgac 900
gcccccggcg gcctgtggaa cgagcccttc tgcctggagc gcagcggcga gaccgtgcgc 960
ggcctgctgc tgcaccaccc caccctgccc aacccctaca ccatggccgt ggccgcccgc 1020
gtgaccgccg ccaccaccgt gacccacatc accgccttcg accccgacag caccggccag 1080
caggtgtggc aggacctgct gcaggacggc cagctggaca gccccaccgg ccagagcacc 1140
cccacccaga agggcgtggg catcgccggc gccgtgtgcg tgagcagcaa gctgcgcccc 1200
cgcggccagt gccgcctgga gttcagcctg gcctgggaca tgccccgcat catgttcggc 1260
gccaagggcc aggtgcacta ccgccgctac acccgcttct tcggccagga cggcgacgcc 1320
gcccccgccc tgagccacta cgccctgtgc cgctacgccg agtgggagga gcgcatcagc 1380
gcctggcaga gccccgtgct ggacgaccgc agcctgcccg cctggtacaa gagcgccctg 1440
ttcaacgagc tgtacttcct ggccgacggc ggcaccgtgt ggctggaggt gctggaggac 1500
agcctgcccg aggagctggg ccgcaacatg tgccacctgc gccccaccct gcgcgactac 1560
ggccgcttcg gctacctgga gggccaggag taccgcatgt acaacaccta cgacgtgcac 1620
ttctacgcca gcttcgccct gatcatgctg tggcccaagc tggagctgag cctgcagtac 1680
gacatggccc tggccaccct gcgcgaggac ctgacccgcc gccgctacct gatgagcggc 1740
gtgatggccc ccgtgaagcg ccgcaacgtg atcccccacg acatcggcga ccccgacgac 1800
gagccctggc tgcgcgtgaa cgcctacctg atccacgaca ccgccgactg gaaggacctg 1860
aacctgaagt tcgtgctgca ggtgtaccgc gactactacc tgaccggcga ccagaacttc 1920
ctgaaggaca tgtggcccgt gtgcctggcc gtgatggaga gcgagatgaa gttcgacaag 1980
gaccacgacg gcctgatcga gaacggcggc tacgccgacc agacctacga cggctgggtg 2040
accaccggcc ccagcgccta ctgcggcggc ctgtggctgg ccgccgtggc cgtgatggtg 2100
cagatggccg ccctgtgcgg cgcccaggac atccaggaca agttcagcag catcctgagc 2160
cgcggccagg aggcctacga gcgcctgctg tggaacggcc gctactacaa ctacgacagc 2220
agcagccgcc cccagagccg cagcgtgatg agcgaccagt gcgccggcca gtggttcctg 2280
aaggcctgcg gcctgggcga gggcgacacc gaggtgttcc ccacccagca cgtggtgcgc 2340
gccctgcaga ccatcttcga gctgaacgtg caggccttcg ccggcggcgc catgggcgcc 2400
gtgaacggca tgcagcccca cggcgtgccc gacaagagca gcgtgcagag cgacgaggtg 2460
tgggtgggcg tggtgtacgg cctggccgcc accatgatcc aggagggcct gacctgggag 2520
ggcttccaga ccgccgaggg ctgctaccgc accgtgtggg agcgcctggg cctggccttc 2580
cagacccccg aggcctactg ccagcagcgc gtgttccgca gcctggccta catgcgcccc 2640
ctgagcatct gggccatgca gctggccctg cagcagcagc agcacaagaa ggccagctgg 2700
cccaaggtga agcagggcac cggcctgcgc accggcccca tgttcggccc caaggaggcc 2760
atggccaacc tgagccccga g 2781
<210> 32
<211> 11264
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 32
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg agtaagtcac 300
tgactgtcta tgcctgggaa agggtgggca ggagatgggg cagtgcagga aaagtggcac 360
tatgaaccct cctggtggcg aggggagggg ggtggtcctc gaacgccttg cagaactggc 420
ctggatacag agtggaccgg ctggccccat ctggaagact tcgagataca ctgttgtctt 480
actgcgctca acagtgtatc tcgaagtctt ccaaatggtg ccagccatcg cagcggggtg 540
caggaaatgg gggcagcccc cctttttggc tatccttcca cgtgttcttt tttgtatctt 600
ttgtgtttcc tagaaaacat ctcagtcacc accgcagccc taggaatgca tctagacaat 660
tgtactaacc ttcttctctt tcctctcctg acagtccgga aagccaccat gggcacccag 720
gaccccggca acatgggcac cggcgtgccc gccagcgagc agatcagctg cgccaaggag 780
gacccccagg tgtactgccc cgaggagacc ggcggcacca aggacgtgca ggtgaccgac 840
tgcaagagcc ccgaggacag ccgccccccc aaggagaccg actgctgcaa ccccgaggac 900
agcggccagc tgatggtgag ctacgagggc aaggccatgg gctaccaggt gccccccttc 960
ggctggcgca tctgcctggc ccacgagttc accgagaagc gcaagccctt ccaggccaac 1020
aacgtgagcc tgagcaacat gatcaagcac atcggcatgg gcctgcgcta cctgcagtgg 1080
tggtaccgca agacccacgt ggagaagaag acccccttca tcgacatgat caacagcgtg 1140
cccctgcgcc agatctacgg ctgccccctg ggcggcatcg gcggcggcac catcacccgc 1200
ggctggcgcg gccagttctg ccgctggcag ctgaaccccg gcatgtacca gcaccgcacc 1260
gtgatcgccg accagttcac cgtgtgcctg cgccgcgagg gccagaccgt gtaccagcag 1320
gtgctgagcc tggagcgccc cagcgtgctg cgcagctgga actggggcct gtgcggctac 1380
ttcgccttct accacgccct gtacccccgc gcctggaccg tgtaccagct gcccggccag 1440
aacgtgaccc tgacctgccg ccagatcacc cccatcctgc cccacgacta ccaggacagc 1500
agcctgcccg tgggcgtgtt cgtgtgggac gtggagaacg agggcgacga ggccctggac 1560
gtgagcatca tgttcagcat gcgcaacggc ctgggcggcg gcgacgacgc ccccggcggc 1620
ctgtggaacg agcccttctg cctggagcgc agcggcgaga ccgtgcgcgg cctgctgctg 1680
caccacccca ccctgcccaa cccctacacc atggccgtgg ccgcccgcgt gaccgccgcc 1740
accaccgtga cccacatcac cgccttcgac cccgacagca ccggccagca ggtgtggcag 1800
gacctgctgc aggacggcca gctggacagc cccaccggcc agagcacccc cacccagaag 1860
ggcgtgggca tcgccggcgc cgtgtgcgtg agcagcaagc tgcgcccccg cggccagtgc 1920
cgcctggagt tcagcctggc ctgggacatg ccccgcatca tgttcggcgc caagggccag 1980
gtgcactacc gccgctacac ccgcttcttc ggccaggacg gcgacgccgc ccccgccctg 2040
agccactacg ccctgtgccg ctacgccgag tgggaggagc gcatcagcgc ctggcagagc 2100
cccgtgctgg acgaccgcag cctgcccgcc tggtacaaga gcgccctgtt caacgagctg 2160
tacttcctgg ccgacggcgg caccgtgtgg ctggaggtgc tggaggacag cctgcccgag 2220
gagctgggcc gcaacatgtg ccacctgcgc cccaccctgc gcgactacgg ccgcttcggc 2280
tacctggagg gccaggagta ccgcatgtac aacacctacg acgtgcactt ctacgccagc 2340
ttcgccctga tcatgctgtg gcccaagctg gagctgagcc tgcagtacga catggccctg 2400
gccaccctgc gcgaggacct gacccgccgc cgctacctga tgagcggcgt gatggccccc 2460
gtgaagcgcc gcaacgtgat cccccacgac atcggcgacc ccgacgacga gccctggctg 2520
cgcgtgaacg cctacctgat ccacgacacc gccgactgga aggacctgaa cctgaagttc 2580
gtgctgcagg tgtaccgcga ctactacctg accggcgacc agaacttcct gaaggacatg 2640
tggcccgtgt gcctggccgt gatggagagc gagatgaagt tcgacaagga ccacgacggc 2700
ctgatcgaga acggcggcta cgccgaccag acctacgacg gctgggtgac caccggcccc 2760
agcgcctact gcggcggcct gtggctggcc gccgtggccg tgatggtgca gatggccgcc 2820
ctgtgcggcg cccaggacat ccaggacaag ttcagcagca tcctgagccg cggccaggag 2880
gcctacgagc gcctgctgtg gaacggccgc tactacaact acgacagcag cagccgcccc 2940
cagagccgca gcgtgatgag cgaccagtgc gccggccagt ggttcctgaa ggcctgcggc 3000
ctgggcgagg gcgacaccga ggtgttcccc acccagcacg tggtgcgcgc cctgcagacc 3060
atcttcgagc tgaacgtgca ggccttcgcc ggcggcgcca tgggcgccgt gaacggcatg 3120
cagccccacg gcgtgcccga caagagcagc gtgcagagcg acgaggtgtg ggtgggcgtg 3180
gtgtacggcc tggccgccac catgatccag gagggcctga cctgggaggg cttccagacc 3240
gccgagggct gctaccgcac cgtgtgggag cgcctgggcc tggccttcca gacccccgag 3300
gcctactgcc agcagcgcgt gttccgcagc ctggcctaca tgcgccccct gagcatctgg 3360
gccatgcagc tggccctgca gcagcagcag cacaagaagg ccagctggcc caaggtgaag 3420
cagggcaccg gcctgcgcac cggccccatg ttcggcccca aggaggccat ggccaacctg 3480
agccccgagt gacaattgtt aattaagttt aaaccctcga ggccgcaagc ttatcgataa 3540
tcaacctctg gattacaaaa tttgtgaaag attgactggt attcttaact atgttgctcc 3600
ttttacgcta tgtggatacg ctgctttaat gcctttgtat catgctattg cttcccgtat 3660
ggctttcatt ttctcctcct tgtataaatc ctggttgctg tctctttatg aggagttgtg 3720
gcccgttgtc aggcaacgtg gcgtggtgtg cactgtgttt gctgacgcaa cccccactgg 3780
ttggggcatt gccaccacct gtcagctcct ttccgggact ttcgctttcc ccctccctat 3840
tgccacggcg gaactcatcg ccgcctgcct tgcccgctgc tggacagggg ctcggctgtt 3900
gggcactgac aattccgtgg tgttgtcggg gaaatcatcg tcctttcctt ggctgctcgc 3960
ctgtgttgcc acctggattc tgcgcgggac gtccttctgc tacgtccctt cggccctcaa 4020
tccagcggac cttccttccc gcggcctgct gccggctctg cggcctcttc cgcgtcttcg 4080
ccttcgccct cagacgagtc ggatctccct ttgggccgcc tccccgcatc gataccgtcg 4140
actagagctc gctgatcagc ctcgactgtg ccttctagtt gccagccatc tgttgtttgc 4200
ccctcccccg tgccttcctt gaccctggaa ggtgccactc ccactgtcct ttcctaataa 4260
aatgaggaaa ttgcatcgca ttgtctgagt aggtgtcatt ctattctggg gggtggggtg 4320
gggcaggaca gcaaggggga ggattgggaa gacaatagca ggcatgctgg ggagagatcc 4380
acgataacaa acagcttttt tggggtgaac atattgactg aattccctgc aggttggcca 4440
ctccctctct gcgcgctcgc tcgctcactg aggccgcccg ggcaaagccc gggcgtcggg 4500
cgacctttgg tcgcccggcc tcagtgagcg agcgagcgcg cagagaggga gtggccaact 4560
ccatcactag gggttcctgc ggccgctcgt acggtctcga ggaattcctg caggataact 4620
tgccaacctc attctaaaat gtatatagaa gcccaaaaga caataacaaa aatattcttg 4680
tagaacaaaa tgggaaagaa tgttccacta aatatcaaga tttagagcaa agcatgagat 4740
gtgtggggat agacagtgag gctgataaaa tagagtagag ctcagaaaca gacccattga 4800
tatatgtaag tgacctatga aaaaaatatg gcattttaca atgggaaaat gatggtcttt 4860
ttctttttta gaaaaacagg gaaatatatt tatatgtaaa aaataaaagg gaacccatat 4920
gtcataccat acacacaaaa aaattccagt gaattataag tctaaatgga gaaggcaaaa 4980
ctttaaatct tttagaaaat aatatagaag catgcagacc agcctggcca acatgatgaa 5040
accctctcta ctaataataa aatcagtaga actactcagg actactttga gtgggaagtc 5100
cttttctatg aagacttctt tggccaaaat taggctctaa atgcaaggag atagtgcatc 5160
atgcctggct gcacttactg ataaatgatg ttatcaccat ctttaaccaa atgcacagga 5220
acaagttatg gtactgatgt gctggattga gaaggagctc tacttccttg acaggacaca 5280
tttgtatcaa cttaaaaaag cagatttttg ccagcagaac tattcattca gaggtaggaa 5340
acttagaata gatgatgtca ctgattagca tggcttcccc atctccacag ctgcttccca 5400
cccaggttgc ccacagttga gtttgtccag tgctcagggc tgcccactct cagtaagaag 5460
ccccacacca gcccctctcc aaatatgttg gctgttcctt ccattaaagt gaccccactt 5520
tagagcagca agtggatttc tgtttcttac agttcaggaa ggaggagtca gctgtgagaa 5580
cctggagcct gagatgcttc taagtcccac tgctactggg gtcagggaag ccagactcca 5640
gcatcagcag tcaggagcac taagcccttg ccaacatcct gtttctcaga gaaactgctt 5700
ccattataat ggttgtcctt ttttaagcta tcaagccaaa caaccagtgt ctaccattat 5760
tctcatcacc tgaagccaag ggttctagca aaagtcaagc tgtcttgtaa tggttgatgt 5820
gcctccagct tctgtcttca gtcactccac tcttagcctg ctctgaatca actctgacca 5880
cagttccctg gagcccctgc cacctgctgc ccctgccacc ttctccatct gcagtgctgt 5940
gcagccttct gcactcttgc agagctaata ggtggagact tgaaggaaga ggaggaaagt 6000
ttctcataat agccttgctg caagctcaaa tgggaggtgg gcactgtgcc caggagcctt 6060
ggagcaaagg ctgtgcccaa cctctgactg catccaggtt tggtcttgac agagataaga 6120
agccctggct tttggagcca aaatctaggt cagacttagg caggattctc aaagtttatc 6180
agcagaacat gaggcagaag accctttctg ctccagcttc ttcaggctca accttcatca 6240
gaatagatag aaagagaggc tgtgagggtt cttaaaacag aagcaaatct gactcagaga 6300
ataaacaacc tcctagtaaa ctacagctta gacagagcat ctggtggtga gtgtgctcag 6360
tgtcctactc aactgtctgg tatcagccct catgaggact tctcttcttt ccctcataga 6420
cctccatctc tgttttcctt agcctgcaga aatctggatg gctattcaca gaatgcctgt 6480
gctttcagag ttgcattttt tctctggtat tctggttcaa gcatttgaag gtaggaaagg 6540
ttctccaagt gcaagaaagc cagccctgag cctcaactgc ctggctagtg tggtcagtag 6600
gatgcaaagg ctgttgaatg ccacaaggcc aaactttaac ctgtgtacca caagcctagc 6660
agcagaggca gctctgctca ctggaactct ctgtcttctt tctcctgagc cttttctttt 6720
cctgagtttt ctagctctcc tcaaccttac ctctgcccta cccaggacaa acccaagagc 6780
cactgtttct gtgatgtcct ctccagccct aattaggcat catgacttca gcctgacctt 6840
ccatgctcag aagcagtgct aatccacttc agatgagctg ctctatgcaa cacaggcaga 6900
gcctacaaac ctttgcacca gagccctcca catatcagtg tttgttcata ctcacttcaa 6960
cagcaaatgt gactgctgag attaagattt tacacaagat ggtctgtaat ttcacagtta 7020
gttttatccc attaggtatg aaagaattag cataattccc cttaaacatg aatgaatctt 7080
agatttttta ataaatagtt ttggaagtaa agacagagac atcaggagca caaggaatag 7140
cctgagagga caaacagaac aagaaagagt ctggaaatac acaggatgtt cttggcctcc 7200
tcaaagcaag tgcaagcaga tagtaccagc agccccaggc tatcagagcc cagtgaagag 7260
aagtaccatg aaagccacag ctctaaccac cctgttccag agtgacagac agtccccaag 7320
acaagccagc ctgagccaga gagagaactg caagagaaag tttctaattt aggttctgtt 7380
agattcagac aagtgcaggt catcctctct ccacagctac tcacctctcc agcctaacaa 7440
agcctgcagt ccacactcca accctggtgt ctcacctcct agcctctccc aacatcctgc 7500
tctctgacca tcttctgcat ctctcatctc accatctccc actgtctaca gcctactctt 7560
gcaactacca tctcattttc tgacatcctg tctacatctt ctgccatact ctgccatcta 7620
ccataccacc tcttaccatc taccacacca tcttttatct ccatccctct cagaagcctc 7680
caagctgaat cctgctttat gtgttcatct cagcccctgc atggaaagct gaccccagag 7740
gcagaactat tcccagagag cttggccaag aaaaacaaaa ctaccagcct ggccaggctc 7800
aggagtagta agctgcagtg tctgttgtgt tctagcttca acagctgcag gagttccact 7860
ctcaaatgct ccacatttct cacatcctcc tgattctggt cactacccat cttcaaagaa 7920
cagaatatct cacatcagca tactgtgaag gactagtcat gggtgcagct gctcagagct 7980
gcaaagtcat tctggatggt ggagagctta caaacatttc atgatgctcc ccccgctctg 8040
atggctggag cccaatccct acacagactc ctgctgtatg tgttttcctt tcactctgag 8100
ccacagccag agggcaggca ttcagtctcc tcttcaggct ggggctgggg cactgagaac 8160
tcacccaaca ccttgctctc actccttctg caaaacaaga aagagctttg tgctgcagta 8220
gccatgaaga atgaaaggaa ggctttaact aaaaaatgtc agagattatt ttcaacccct 8280
tactgtggat caccagcaag gaggaaacac aacacagaga cattttttcc cctcaaatta 8340
tcaaaagaat cactgcattt gttaaagaga gcaactgaat caggaagcag agttttgaac 8400
atatcagaag ttaggaatct gcatcagaga caaatgcagt catggttgtt tgctgcatac 8460
cagccctaat cattagaagc ctcatggact tcaaacatca ttccctctga caagatgctc 8520
tagcctaact ccatgagata aaataaatct gcctttcaga gccaaagaag agtccaccag 8580
cttcttctca gtgtgaacaa gagctccagt caggttagtc agtccagtgc agtagaggag 8640
accagtctgc atcctctaat tttcaaaggc aagaagattt gtttaccctg gacaccaggc 8700
acaagtgagg tcacagagct cttagatatg cagtcctcat gagtgaggag actaaagcgc 8760
atgccatcaa gacttcagtg tagagaaaac ctccaaaaaa gcctcctcac tacttctgga 8820
atagctcaga ggccgaggcg gcctcggcct ctgcataaat aaaaaaaatt agtcagccat 8880
ggggcggaga atgggcggaa ctgggcggag ttaggggcgg gatgggcgga gttaggggcg 8940
ggactatggt tgctgactaa ttgagatgca tgctttgcat acttctgcct gctggggagc 9000
ctggggactt tccacacctg gttgctgact aattgagatg catgctttgc atacttctgc 9060
ctgctgggga gcctggggac tttccacacc ctaactgaca cacattccac agctgcatta 9120
atgaatcggc caacgcgcgg ggagaggcgg tttgcgtatt gggcgctctt ccgcttcctc 9180
gctcactgac tcgctgcgct cggtcgttcg gctgcggcga gcggtatcag ctcactcaaa 9240
ggcggtaata cggttatcca cagaatcagg ggataacgca ggaaagaaca tgtgagcaaa 9300
aggccagcaa aaggccagga accgtaaaaa ggccgcgttg ctggcgtttt tccataggct 9360
ccgcccccct gacgagcatc acaaaaatcg acgctcaagt cagaggtggc gaaacccgac 9420
aggactataa agataccagg cgtttccccc tggaagctcc ctcgtgcgct ctcctgttcc 9480
gaccctgccg cttaccggat acctgtccgc ctttctccct tcgggaagcg tggcgctttc 9540
tcatagctca cgctgtaggt atctcagttc ggtgtaggtc gttcgctcca agctgggctg 9600
tgtgcacgaa ccccccgttc agcccgaccg ctgcgcctta tccggtaact atcgtcttga 9660
gtccaacccg gtaagacacg acttatcgcc actggcagca gccactggta acaggattag 9720
cagagcgagg tatgtaggcg gtgctacaga gttcttgaag tggtggccta actacggcta 9780
cactagaaga acagtatttg gtatctgcgc tctgctgaag ccagttacct tcggaaaaag 9840
agttggtagc tcttgatccg gcaaacaaac caccgctggt agcggtggtt tttttgtttg 9900
caagcagcag attacgcgca gaaaaaaagg atctcaagaa gatcctttga tcttttctac 9960
ggggtctgac gctcagtgga acgaaaactc acgttaaggg attttggtca tgagattatc 10020
aaaaaggatc ttcacctaga tccttttaaa ttaaaaatga agttttaaat caatctaaag 10080
tatatatgag taaacttggt ctgacagtta ccaatgctta atcagtgagg cacctatctc 10140
agcgatctgt ctatttcgtt catccatagt tgcctgactc ctgcaaacca cgttgtgtct 10200
caaaatctct gatgttacat tgcacaagat aaaaatatat catcatgaac aataaaactg 10260
tctgcttaca taaacagtaa tacaaggggt gttatgagcc atattcaacg ggaaacgtct 10320
tgctcgaggc cgcgattaaa ttccaacatg gatgctgatt tatatgggta taaatgggct 10380
cgcgataatg tcgggcaatc aggtgcgaca atctatcgat tgtatgggaa gcccgatgcg 10440
ccagagttgt ttctgaaaca tggcaaaggt agcgttgcca atgatgttac agatgagatg 10500
gtcagactaa actggctgac ggaatttatg cctcttccga ccatcaagca ttttatccgt 10560
actcctgatg atgcatggtt actcaccact gcgatccccg ggaaaacagc attccaggta 10620
ttagaagaat atcctgattc aggtgaaaat attgttgatg cgctggcagt gttcctgcgc 10680
cggttgcatt cgattcctgt ttgtaattgt ccttttaaca gcgatcgcgt atttcgtctc 10740
gctcaggcgc aatcacgaat gaataacggt ttggttgatg cgagtgattt tgatgacgag 10800
cgtaatggct ggcctgttga acaagtctgg aaagaaatgc ataagctttt gccattctca 10860
ccggattcag tcgtcactca tggtgatttc tcacttgata accttatttt tgacgagggg 10920
aaattaatag gttgtattga tgttggacga gtcggaatcg cagaccgata ccaggatctt 10980
gccatcctat ggaactgcct cggtgagttt tctccttcat tacagaaacg gctttttcaa 11040
aaatatggta ttgataatcc tgatatgaat aaattgcagt ttcatttgat gctcgatgag 11100
tttttctaag ggcggcctgc caccataccc acgccgaaac aagcgctcat gagcccgaag 11160
tggcgagccc gatcttcccc atcggtgatg tcggcgatat aggcgccagc aaccgcacct 11220
gtggcgccgg tgatgagggc gcgccaagtc gacgtccggc agtc 11264
<210> 33
<211> 685
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 33
Met Ala Glu Trp Leu Leu Ser Ala Ser Trp Gln Arg Arg Ala Lys Ala
1 5 10 15
Met Thr Ala Ala Ala Gly Ser Ala Gly Arg Ala Ala Val Pro Leu Leu
20 25 30
Leu Cys Ala Leu Leu Ala Pro Gly Gly Ala Tyr Val Leu Asp Asp Ser
35 40 45
Asp Gly Leu Gly Arg Glu Phe Asp Gly Ile Gly Ala Val Ser Gly Gly
50 55 60
Gly Ala Thr Ser Arg Leu Leu Val Asn Tyr Pro Glu Pro Tyr Arg Ser
65 70 75 80
Gln Ile Leu Asp Tyr Leu Phe Lys Pro Asn Phe Gly Ala Ser Leu His
85 90 95
Ile Leu Lys Val Glu Ile Gly Gly Asp Gly Gln Thr Thr Asp Gly Thr
100 105 110
Glu Pro Ser His Met His Tyr Ala Leu Asp Glu Asn Tyr Phe Arg Gly
115 120 125
Tyr Glu Trp Trp Leu Met Lys Glu Ala Lys Lys Arg Asn Pro Asn Ile
130 135 140
Thr Leu Ile Gly Leu Pro Trp Ser Phe Pro Gly Trp Leu Gly Lys Gly
145 150 155 160
Phe Asp Trp Pro Tyr Val Asn Leu Gln Leu Thr Ala Tyr Tyr Val Val
165 170 175
Thr Trp Ile Val Gly Ala Lys Arg Tyr His Asp Leu Asp Ile Asp Tyr
180 185 190
Ile Gly Ile Trp Asn Glu Arg Ser Tyr Asn Ala Asn Tyr Ile Lys Ile
195 200 205
Leu Arg Lys Met Leu Asn Tyr Gln Gly Leu Gln Arg Val Lys Ile Ile
210 215 220
Ala Ser Asp Asn Leu Trp Glu Ser Ile Ser Ala Ser Met Leu Leu Asp
225 230 235 240
Ala Glu Leu Phe Lys Val Val Asp Val Ile Gly Ala His Tyr Pro Gly
245 250 255
Thr His Ser Ala Lys Asp Ala Lys Leu Thr Gly Lys Lys Leu Trp Ser
260 265 270
Ser Glu Asp Phe Ser Thr Leu Asn Ser Asp Met Gly Ala Gly Cys Trp
275 280 285
Gly Arg Ile Leu Asn Gln Asn Tyr Ile Asn Gly Tyr Met Thr Ser Thr
290 295 300
Ile Ala Trp Asn Leu Val Ala Ser Tyr Tyr Glu Gln Leu Pro Tyr Gly
305 310 315 320
Arg Cys Gly Leu Met Thr Ala Gln Glu Pro Trp Ser Gly His Tyr Val
325 330 335
Val Glu Ser Pro Val Trp Val Ser Ala His Thr Thr Gln Phe Thr Gln
340 345 350
Pro Gly Trp Tyr Tyr Leu Lys Thr Val Gly His Leu Glu Lys Gly Gly
355 360 365
Ser Tyr Val Ala Leu Thr Asp Gly Leu Gly Asn Leu Thr Ile Ile Ile
370 375 380
Glu Thr Met Ser His Lys His Ser Lys Cys Ile Arg Pro Phe Leu Pro
385 390 395 400
Tyr Phe Asn Val Ser Gln Gln Phe Ala Thr Phe Val Leu Lys Gly Ser
405 410 415
Phe Ser Glu Ile Pro Glu Leu Gln Val Trp Tyr Thr Lys Leu Gly Lys
420 425 430
Thr Ser Glu Arg Phe Leu Phe Lys Gln Leu Asp Ser Leu Trp Leu Leu
435 440 445
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Thr Leu Ser Leu His Glu Asp Glu Leu Phe
450 455 460
Thr Leu Thr Thr Leu Thr Thr Gly Arg Lys Gly Ser Tyr Pro Leu Pro
465 470 475 480
Pro Lys Ser Gln Pro Phe Pro Ser Thr Tyr Lys Asp Asp Phe Asn Val
485 490 495
Asp Tyr Pro Phe Phe Ser Glu Ala Pro Asn Phe Ala Asp Gln Thr Gly
500 505 510
Val Phe Glu Tyr Phe Thr Asn Ile Glu Asp Pro Gly Glu His His Phe
515 520 525
Thr Leu Arg Gln Val Leu Asn Gln Arg Pro Ile Thr Trp Ala Ala Asp
530 535 540
Ala Ser Asn Thr Ile Ser Ile Ile Gly Asp Tyr Asn Trp Thr Asn Leu
545 550 555 560
Thr Ile Lys Cys Asp Val Tyr Ile Glu Thr Pro Asp Thr Gly Gly Val
565 570 575
Phe Ile Ala Gly Arg Val Asn Lys Gly Gly Ile Leu Ile Arg Ser Ala
580 585 590
Arg Gly Ile Phe Phe Trp Ile Phe Ala Asn Gly Ser Tyr Arg Val Thr
595 600 605
Gly Asp Leu Ala Gly Trp Ile Ile Tyr Ala Leu Gly Arg Val Glu Val
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625 630 635 640
Thr Ser Gly Met Leu Asn Asp Lys Ser Leu Trp Thr Asp Ile Pro Val
645 650 655
Asn Phe Pro Lys Asn Gly Trp Ala Ala Ile Gly Thr His Ser Phe Glu
660 665 670
Phe Ala Gln Phe Asp Asn Phe Leu Val Glu Ala Thr Arg
675 680 685
<210> 34
<211> 2055
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 34
atggccgagt ggctgctgag cgccagctgg cagcgccgcg ccaaggccat gaccgccgcc 60
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ggcgccaagc gctaccacga cctggacatc gactacatcg gcatctggaa cgagcgcagc 600
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atgaccagca ccatcgcctg gaacctggtg gccagctact acgagcagct gccctacggc 960
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aacggctggg ccgccatcgg cacccacagc ttcgagttcg cccagttcga caacttcctg 2040
gtggaggcca cccgc 2055
<210> 35
<211> 339
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 35
Met Trp Gln Leu Trp Ala Ser Leu Cys Cys Leu Leu Val Leu Ala Asn
1 5 10 15
Ala Arg Ser Arg Pro Ser Phe His Pro Leu Ser Asp Glu Leu Val Asn
20 25 30
Tyr Val Asn Lys Arg Asn Thr Thr Trp Gln Ala Gly His Asn Phe Tyr
35 40 45
Asn Val Asp Met Ser Tyr Leu Lys Arg Leu Cys Gly Thr Phe Leu Gly
50 55 60
Gly Pro Lys Pro Pro Gln Arg Val Met Phe Thr Glu Asp Leu Lys Leu
65 70 75 80
Pro Ala Ser Phe Asp Ala Arg Glu Gln Trp Pro Gln Cys Pro Thr Ile
85 90 95
Lys Glu Ile Arg Asp Gln Gly Ser Cys Gly Ser Cys Trp Ala Phe Gly
100 105 110
Ala Val Glu Ala Ile Ser Asp Arg Ile Cys Ile His Thr Asn Ala His
115 120 125
Val Ser Val Glu Val Ser Ala Glu Asp Leu Leu Thr Cys Cys Gly Ser
130 135 140
Met Cys Gly Asp Gly Cys Asn Gly Gly Tyr Pro Ala Glu Ala Trp Asn
145 150 155 160
Phe Trp Thr Arg Lys Gly Leu Val Ser Gly Gly Leu Tyr Glu Ser His
165 170 175
Val Gly Cys Arg Pro Tyr Ser Ile Pro Pro Cys Glu His His Val Asn
180 185 190
Gly Ser Arg Pro Pro Cys Thr Gly Glu Gly Asp Thr Pro Lys Cys Ser
195 200 205
Lys Ile Cys Glu Pro Gly Tyr Ser Pro Thr Tyr Lys Gln Asp Lys His
210 215 220
Tyr Gly Tyr Asn Ser Tyr Ser Val Ser Asn Ser Glu Lys Asp Ile Met
225 230 235 240
Ala Glu Ile Tyr Lys Asn Gly Pro Val Glu Gly Ala Phe Ser Val Tyr
245 250 255
Ser Asp Phe Leu Leu Tyr Lys Ser Gly Val Tyr Gln His Val Thr Gly
260 265 270
Glu Met Met Gly Gly His Ala Ile Arg Ile Leu Gly Trp Gly Val Glu
275 280 285
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Gly Asp Asn Gly Phe Phe Lys Ile Leu Arg Gly Gln Asp His Cys Gly
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Ile Glu Ser Glu Val Val Ala Gly Ile Pro Arg Thr Asp Gln Tyr Trp
325 330 335
Glu Lys Ile
<210> 36
<211> 1017
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 36
atgtggcagc tgtgggccag cctgtgctgc ctgctggtgc tggccaacgc ccgcagccgc 60
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<210> 37
<211> 631
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 37
Met Pro Arg Tyr Gly Ala Ser Leu Arg Gln Ser Cys Pro Arg Ser Gly
1 5 10 15
Arg Glu Gln Gly Gln Asp Gly Thr Ala Gly Ala Pro Gly Leu Leu Trp
20 25 30
Met Gly Leu Val Leu Ala Leu Ala Leu Ala Leu Ala Leu Ala Leu Ala
35 40 45
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Ser Pro Gln Gly His Pro Ala Arg Leu His Arg Ile Val Pro Arg Leu
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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130 135 140
Val Glu Val Trp Arg Arg Ser Val Leu Ser Pro Ser Glu Ala Cys Gly
145 150 155 160
Leu Leu Leu Gly Ser Thr Cys Gly His Trp Asp Ile Phe Ser Ser Trp
165 170 175
Asn Ile Ser Leu Pro Thr Val Pro Lys Pro Pro Pro Lys Pro Pro Ser
180 185 190
Pro Pro Ala Pro Gly Ala Pro Val Ser Arg Ile Leu Phe Leu Thr Asp
195 200 205
Leu His Trp Asp His Asp Tyr Leu Glu Gly Thr Asp Pro Asp Cys Ala
210 215 220
Asp Pro Leu Cys Cys Arg Arg Gly Ser Gly Leu Pro Pro Ala Ser Arg
225 230 235 240
Pro Gly Ala Gly Tyr Trp Gly Glu Tyr Ser Lys Cys Asp Leu Pro Leu
245 250 255
Arg Thr Leu Glu Ser Leu Leu Ser Gly Leu Gly Pro Ala Gly Pro Phe
260 265 270
Asp Met Val Tyr Trp Thr Gly Asp Ile Pro Ala His Asp Val Trp His
275 280 285
Gln Thr Arg Gln Asp Gln Leu Arg Ala Leu Thr Thr Val Thr Ala Leu
290 295 300
Val Arg Lys Phe Leu Gly Pro Val Pro Val Tyr Pro Ala Val Gly Asn
305 310 315 320
His Glu Ser Thr Pro Val Asn Ser Phe Pro Pro Pro Phe Ile Glu Gly
325 330 335
Asn His Ser Ser Arg Trp Leu Tyr Glu Ala Met Ala Lys Ala Trp Glu
340 345 350
Pro Trp Leu Pro Ala Glu Ala Leu Arg Thr Leu Arg Ile Gly Gly Phe
355 360 365
Tyr Ala Leu Ser Pro Tyr Pro Gly Leu Arg Leu Ile Ser Leu Asn Met
370 375 380
Asn Phe Cys Ser Arg Glu Asn Phe Trp Leu Leu Ile Asn Ser Thr Asp
385 390 395 400
Pro Ala Gly Gln Leu Gln Trp Leu Val Gly Glu Leu Gln Ala Ala Glu
405 410 415
Asp Arg Gly Asp Lys Val His Ile Ile Gly His Ile Pro Pro Gly His
420 425 430
Cys Leu Lys Ser Trp Ser Trp Asn Tyr Tyr Arg Ile Val Ala Arg Tyr
435 440 445
Glu Asn Thr Leu Ala Ala Gln Phe Phe Gly His Thr His Val Asp Glu
450 455 460
Phe Glu Val Phe Tyr Asp Glu Glu Thr Leu Ser Arg Pro Leu Ala Val
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Ala Phe Leu Ala Pro Ser Ala Thr Thr Tyr Ile Gly Leu Asn Pro Gly
485 490 495
Tyr Arg Val Tyr Gln Ile Asp Gly Asn Tyr Ser Gly Ser Ser His Val
500 505 510
Val Leu Asp His Glu Thr Tyr Ile Leu Asn Leu Thr Gln Ala Asn Ile
515 520 525
Pro Gly Ala Ile Pro His Trp Gln Leu Leu Tyr Arg Ala Arg Glu Thr
530 535 540
Tyr Gly Leu Pro Asn Thr Leu Pro Thr Ala Trp His Asn Leu Val Tyr
545 550 555 560
Arg Met Arg Gly Asp Met Gln Leu Phe Gln Thr Phe Trp Phe Leu Tyr
565 570 575
His Lys Gly His Pro Pro Ser Glu Pro Cys Gly Thr Pro Cys Arg Leu
580 585 590
Ala Thr Leu Cys Ala Gln Leu Ser Ala Arg Ala Asp Ser Pro Ala Leu
595 600 605
Cys Arg His Leu Met Pro Asp Gly Ser Leu Pro Glu Ala Gln Ser Leu
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Trp Pro Arg Pro Leu Phe Cys
625 630
<210> 38
<211> 1896
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 38
atgccccgct acggcgccag cctgcgccag agctgccccc gcagcggccg cgagcagggc 60
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cgcatgcgcg gcgacatgca gctgttccag accttctggt tcctgtacca caagggccac 1740
ccccccagcg agccctgcgg caccccctgc cgcctggcca ccctgtgcgc ccagctgagc 1800
gcccgcgccg acagccccgc cctgtgccgc cacctgatgc ccgacggcag cctgcccgag 1860
gcccagagcc tgtggccccg ccccctgttc tgctaa 1896
<210> 39
<211> 11329
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 39
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg agggcggagt 300
tagggcggag ccaatcagcg tgcgccgttc cgaaagttgc cttttatggc tgggcggaga 360
atgggcggtg aacgccgatg attatataag gacgcgccgg gtgtggcaca gctagttccg 420
tcgcagccgg gatttgggtc gcggttcttg tttgtggatc cctgtgatcg tcacttggta 480
agtcactgac tgtctatgcc tgggaaaggg tgggcaggag atggggcagt gcaggaaaag 540
tggcactatg aaccctgcag ccctaggaat gcatctagac aattgtacta accttcttct 600
ctttcctctc ctgacagtcc ggaaagccac catggaattc agcagcccca gcagagagga 660
atgccccaag cctctgagcc gggtgtcaat catggccgga tctctgacag gactgctgct 720
gcttcaggcc gtgtcttggg cttctggcgc tagaccttgc atccccaaga gcttcggcta 780
cagcagcgtc gtgtgcgtgt gcaatgccac ctactgcgac agcttcgacc ctcctacctt 840
tcctgctctg ggcaccttca gcagatacga gagcaccaga tccggcagac ggatggaact 900
gagcatggga cccatccagg ccaatcacac aggcactggc ctgctgctga cactgcagcc 960
tgagcagaaa ttccagaaag tgaaaggctt cggcggagcc atgacagatg ccgccgctct 1020
gaatatcctg gctctgtctc caccagctca gaacctgctg ctcaagagct acttcagcga 1080
ggaaggcatc ggctacaaca tcatcagagt gcccatggcc agctgcgact tcagcatcag 1140
gacctacacc tacgccgaca cacccgacga tttccagctg cacaacttca gcctgcctga 1200
agaggacacc aagctgaaga tccctctgat ccacagagcc ctgcagctgg cacaaagacc 1260
cgtgtcactg ctggcctctc catggacatc tcccacctgg ctgaaaacaa atggcgccgt 1320
gaatggcaag ggcagcctga aaggccaacc tggcgacatc taccaccaga cctgggccag 1380
atacttcgtg aagttcctgg acgcctatgc cgagcacaag ctgcagtttt gggccgtgac 1440
agccgagaac gaaccttctg ctggactgct gagcggctac ccctttcagt gcctgggctt 1500
tacacccgag caccagcggg actttatcgc ccgtgatctg ggacccacac tggccaatag 1560
cacccaccat aatgtgcggc tgctgatgct ggacgaccag agactgcttc tgccccactg 1620
ggctaaagtg gtgctgacag atcctgaggc cgccaaatac gtgcacggaa tcgccgtgca 1680
ctggtatctg gactttctgg cccctgccaa ggccacactg ggagagacac acagactgtt 1740
ccccaacacc atgctgttcg ccagcgaagc ctgtgtgggc agcaagtttt gggaacagag 1800
cgtgcggctc ggcagctggg atagaggcat gcagtacagc cacagcatca tcaccaacct 1860
gctgtaccac gtcgtcggct ggaccgactg gaatctggcc ctgaatcctg aaggcggccc 1920
taactgggtc cgaaacttcg tggacagccc catcatcgtg gacatcacca aggacacctt 1980
ctacaagcag cccatgttct accacctggg acacttcagc aagttcatcc ccgagggctc 2040
tcagcgcgtt ggactggtgg cttcccagaa gaacgatctg gacgccgtgg ctctgatgca 2100
ccctgatgga tctgctgtgg tggtggtcct gaaccgcagc agcaaagatg tgcccctgac 2160
catcaaggat cccgccgtgg gattcctgga aacaatcagc cctggctact ccatccacac 2220
ctacctgtgg cgtagacagg agggcagagg aagtcttctg acatgcggag acgtggaaga 2280
gaatcccggc cctatggccg agtggctgct gagcgccagc tggcagcgcc gcgccaaggc 2340
catgaccgcc gccgccggca gcgccggccg cgccgccgtg cccctgctgc tgtgcgccct 2400
gctggccccc ggcggcgcct acgtgctgga cgacagcgac ggcctgggcc gcgagttcga 2460
cggcatcggc gccgtgagcg gcggcggcgc caccagccgc ctgctggtga actaccccga 2520
gccctaccgc agccagatcc tggactacct gttcaagccc aacttcggcg ccagcctgca 2580
catcctgaag gtggagatcg gcggcgacgg ccagaccacc gacggcaccg agcccagcca 2640
catgcactac gccctggacg agaactactt ccgcggctac gagtggtggc tgatgaagga 2700
ggccaagaag cgcaacccca acatcaccct gatcggcctg ccctggagct tccccggctg 2760
gctgggcaag ggcttcgact ggccctacgt gaacctgcag ctgaccgcct actacgtggt 2820
gacctggatc gtgggcgcca agcgctacca cgacctggac atcgactaca tcggcatctg 2880
gaacgagcgc agctacaacg ccaactacat caagatcctg cgcaagatgc tgaactacca 2940
gggcctgcag cgcgtgaaga tcatcgccag cgacaacctg tgggagagca tcagcgccag 3000
catgctgctg gacgccgagc tgttcaaggt ggtggacgtg atcggcgccc actaccccgg 3060
cacccacagc gccaaggacg ccaagctgac cggcaagaag ctgtggagca gcgaggactt 3120
cagcaccctg aacagcgaca tgggcgccgg ctgctggggc cgcatcctga accagaacta 3180
catcaacggc tacatgacca gcaccatcgc ctggaacctg gtggccagct actacgagca 3240
gctgccctac ggccgctgcg gcctgatgac cgcccaggag ccctggagcg gccactacgt 3300
ggtggagagc cccgtgtggg tgagcgccca caccacccag ttcacccagc ccggctggta 3360
ctacctgaag accgtgggcc acctggagaa gggcggcagc tacgtggccc tgaccgacgg 3420
cctgggcaac ctgaccatca tcatcgagac catgagccac aagcacagca agtgcatccg 3480
ccccttcctg ccctacttca acgtgagcca gcagttcgcc accttcgtgc tgaagggcag 3540
cttcagcgag atccccgagc tgcaggtgtg gtacaccaag ctgggcaaga ccagcgagcg 3600
cttcctgttc aagcagctgg acagcctgtg gctgctggac agcgacggca gcttcaccct 3660
gagcctgcac gaggacgagc tgttcaccct gaccaccctg accaccggcc gcaagggcag 3720
ctaccccctg ccccccaaga gccagccctt ccccagcacc tacaaggacg acttcaacgt 3780
ggactacccc ttcttcagcg aggcccccaa cttcgccgac cagaccggcg tgttcgagta 3840
cttcaccaac atcgaggacc ccggcgagca ccacttcacc ctgcgccagg tgctgaacca 3900
gcgccccatc acctgggccg ccgacgccag caacaccatc agcatcatcg gcgactacaa 3960
ctggaccaac ctgaccatca agtgcgacgt gtacatcgag acccccgaca ccggcggcgt 4020
gttcatcgcc ggccgcgtga acaagggcgg catcctgatc cgcagcgccc gcggcatctt 4080
cttctggatc ttcgccaacg gcagctaccg cgtgaccggc gacctggccg gctggatcat 4140
ctacgccctg ggccgcgtgg aggtgaccgc caagaagtgg tacaccctga ccctgaccat 4200
caagggccac ttcaccagcg gcatgctgaa cgacaagagc ctgtggaccg acatccccgt 4260
gaacttcccc aagaacggct gggccgccat cggcacccac agcttcgagt tcgcccagtt 4320
cgacaacttc ctggtggagg ccacccgctg acaattgtta attaagttta aaccctcgag 4380
gccgcaagca ataaaatatc tttattttca ttacatctgt gtgttggttt tttgtgtgga 4440
gatccacgat aacaaacagc ttttttgggg tgaacatatt gactgaattc cctgcaggtt 4500
ggccactccc tctctgcgcg ctcgctcgct cactgaggcc gcccgggcaa agcccgggcg 4560
tcgggcgacc tttggtcgcc cggcctcagt gagcgagcga gcgcgcagag agggagtggc 4620
caactccatc actaggggtt cctgcggccg ctcgtacggt ctcgaggaat tcctgcagga 4680
taacttgcca acctcattct aaaatgtata tagaagccca aaagacaata acaaaaatat 4740
tcttgtagaa caaaatggga aagaatgttc cactaaatat caagatttag agcaaagcat 4800
gagatgtgtg gggatagaca gtgaggctga taaaatagag tagagctcag aaacagaccc 4860
attgatatat gtaagtgacc tatgaaaaaa atatggcatt ttacaatggg aaaatgatgg 4920
tctttttctt ttttagaaaa acagggaaat atatttatat gtaaaaaata aaagggaacc 4980
catatgtcat accatacaca caaaaaaatt ccagtgaatt ataagtctaa atggagaagg 5040
caaaacttta aatcttttag aaaataatat agaagcatgc agaccagcct ggccaacatg 5100
atgaaaccct ctctactaat aataaaatca gtagaactac tcaggactac tttgagtggg 5160
aagtcctttt ctatgaagac ttctttggcc aaaattaggc tctaaatgca aggagatagt 5220
gcatcatgcc tggctgcact tactgataaa tgatgttatc accatcttta accaaatgca 5280
caggaacaag ttatggtact gatgtgctgg attgagaagg agctctactt ccttgacagg 5340
acacatttgt atcaacttaa aaaagcagat ttttgccagc agaactattc attcagaggt 5400
aggaaactta gaatagatga tgtcactgat tagcatggct tccccatctc cacagctgct 5460
tcccacccag gttgcccaca gttgagtttg tccagtgctc agggctgccc actctcagta 5520
agaagcccca caccagcccc tctccaaata tgttggctgt tccttccatt aaagtgaccc 5580
cactttagag cagcaagtgg atttctgttt cttacagttc aggaaggagg agtcagctgt 5640
gagaacctgg agcctgagat gcttctaagt cccactgcta ctggggtcag ggaagccaga 5700
ctccagcatc agcagtcagg agcactaagc ccttgccaac atcctgtttc tcagagaaac 5760
tgcttccatt ataatggttg tcctttttta agctatcaag ccaaacaacc agtgtctacc 5820
attattctca tcacctgaag ccaagggttc tagcaaaagt caagctgtct tgtaatggtt 5880
gatgtgcctc cagcttctgt cttcagtcac tccactctta gcctgctctg aatcaactct 5940
gaccacagtt ccctggagcc cctgccacct gctgcccctg ccaccttctc catctgcagt 6000
gctgtgcagc cttctgcact cttgcagagc taataggtgg agacttgaag gaagaggagg 6060
aaagtttctc ataatagcct tgctgcaagc tcaaatggga ggtgggcact gtgcccagga 6120
gccttggagc aaaggctgtg cccaacctct gactgcatcc aggtttggtc ttgacagaga 6180
taagaagccc tggcttttgg agccaaaatc taggtcagac ttaggcagga ttctcaaagt 6240
ttatcagcag aacatgaggc agaagaccct ttctgctcca gcttcttcag gctcaacctt 6300
catcagaata gatagaaaga gaggctgtga gggttcttaa aacagaagca aatctgactc 6360
agagaataaa caacctccta gtaaactaca gcttagacag agcatctggt ggtgagtgtg 6420
ctcagtgtcc tactcaactg tctggtatca gccctcatga ggacttctct tctttccctc 6480
atagacctcc atctctgttt tccttagcct gcagaaatct ggatggctat tcacagaatg 6540
cctgtgcttt cagagttgca ttttttctct ggtattctgg ttcaagcatt tgaaggtagg 6600
aaaggttctc caagtgcaag aaagccagcc ctgagcctca actgcctggc tagtgtggtc 6660
agtaggatgc aaaggctgtt gaatgccaca aggccaaact ttaacctgtg taccacaagc 6720
ctagcagcag aggcagctct gctcactgga actctctgtc ttctttctcc tgagcctttt 6780
cttttcctga gttttctagc tctcctcaac cttacctctg ccctacccag gacaaaccca 6840
agagccactg tttctgtgat gtcctctcca gccctaatta ggcatcatga cttcagcctg 6900
accttccatg ctcagaagca gtgctaatcc acttcagatg agctgctcta tgcaacacag 6960
gcagagccta caaacctttg caccagagcc ctccacatat cagtgtttgt tcatactcac 7020
ttcaacagca aatgtgactg ctgagattaa gattttacac aagatggtct gtaatttcac 7080
agttagtttt atcccattag gtatgaaaga attagcataa ttccccttaa acatgaatga 7140
atcttagatt ttttaataaa tagttttgga agtaaagaca gagacatcag gagcacaagg 7200
aatagcctga gaggacaaac agaacaagaa agagtctgga aatacacagg atgttcttgg 7260
cctcctcaaa gcaagtgcaa gcagatagta ccagcagccc caggctatca gagcccagtg 7320
aagagaagta ccatgaaagc cacagctcta accaccctgt tccagagtga cagacagtcc 7380
ccaagacaag ccagcctgag ccagagagag aactgcaaga gaaagtttct aatttaggtt 7440
ctgttagatt cagacaagtg caggtcatcc tctctccaca gctactcacc tctccagcct 7500
aacaaagcct gcagtccaca ctccaaccct ggtgtctcac ctcctagcct ctcccaacat 7560
cctgctctct gaccatcttc tgcatctctc atctcaccat ctcccactgt ctacagccta 7620
ctcttgcaac taccatctca ttttctgaca tcctgtctac atcttctgcc atactctgcc 7680
atctaccata ccacctctta ccatctacca caccatcttt tatctccatc cctctcagaa 7740
gcctccaagc tgaatcctgc tttatgtgtt catctcagcc cctgcatgga aagctgaccc 7800
cagaggcaga actattccca gagagcttgg ccaagaaaaa caaaactacc agcctggcca 7860
ggctcaggag tagtaagctg cagtgtctgt tgtgttctag cttcaacagc tgcaggagtt 7920
ccactctcaa atgctccaca tttctcacat cctcctgatt ctggtcacta cccatcttca 7980
aagaacagaa tatctcacat cagcatactg tgaaggacta gtcatgggtg cagctgctca 8040
gagctgcaaa gtcattctgg atggtggaga gcttacaaac atttcatgat gctccccccg 8100
ctctgatggc tggagcccaa tccctacaca gactcctgct gtatgtgttt tcctttcact 8160
ctgagccaca gccagagggc aggcattcag tctcctcttc aggctggggc tggggcactg 8220
agaactcacc caacaccttg ctctcactcc ttctgcaaaa caagaaagag ctttgtgctg 8280
cagtagccat gaagaatgaa aggaaggctt taactaaaaa atgtcagaga ttattttcaa 8340
ccccttactg tggatcacca gcaaggagga aacacaacac agagacattt tttcccctca 8400
aattatcaaa agaatcactg catttgttaa agagagcaac tgaatcagga agcagagttt 8460
tgaacatatc agaagttagg aatctgcatc agagacaaat gcagtcatgg ttgtttgctg 8520
cataccagcc ctaatcatta gaagcctcat ggacttcaaa catcattccc tctgacaaga 8580
tgctctagcc taactccatg agataaaata aatctgcctt tcagagccaa agaagagtcc 8640
accagcttct tctcagtgtg aacaagagct ccagtcaggt tagtcagtcc agtgcagtag 8700
aggagaccag tctgcatcct ctaattttca aaggcaagaa gatttgttta ccctggacac 8760
caggcacaag tgaggtcaca gagctcttag atatgcagtc ctcatgagtg aggagactaa 8820
agcgcatgcc atcaagactt cagtgtagag aaaacctcca aaaaagcctc ctcactactt 8880
ctggaatagc tcagaggccg aggcggcctc ggcctctgca taaataaaaa aaattagtca 8940
gccatggggc ggagaatggg cggaactggg cggagttagg ggcgggatgg gcggagttag 9000
gggcgggact atggttgctg actaattgag atgcatgctt tgcatacttc tgcctgctgg 9060
ggagcctggg gactttccac acctggttgc tgactaattg agatgcatgc tttgcatact 9120
tctgcctgct ggggagcctg gggactttcc acaccctaac tgacacacat tccacagctg 9180
cattaatgaa tcggccaacg cgcggggaga ggcggtttgc gtattgggcg ctcttccgct 9240
tcctcgctca ctgactcgct gcgctcggtc gttcggctgc ggcgagcggt atcagctcac 9300
tcaaaggcgg taatacggtt atccacagaa tcaggggata acgcaggaaa gaacatgtga 9360
gcaaaaggcc agcaaaaggc caggaaccgt aaaaaggccg cgttgctggc gtttttccat 9420
aggctccgcc cccctgacga gcatcacaaa aatcgacgct caagtcagag gtggcgaaac 9480
ccgacaggac tataaagata ccaggcgttt ccccctggaa gctccctcgt gcgctctcct 9540
gttccgaccc tgccgcttac cggatacctg tccgcctttc tcccttcggg aagcgtggcg 9600
ctttctcata gctcacgctg taggtatctc agttcggtgt aggtcgttcg ctccaagctg 9660
ggctgtgtgc acgaaccccc cgttcagccc gaccgctgcg ccttatccgg taactatcgt 9720
cttgagtcca acccggtaag acacgactta tcgccactgg cagcagccac tggtaacagg 9780
attagcagag cgaggtatgt aggcggtgct acagagttct tgaagtggtg gcctaactac 9840
ggctacacta gaagaacagt atttggtatc tgcgctctgc tgaagccagt taccttcgga 9900
aaaagagttg gtagctcttg atccggcaaa caaaccaccg ctggtagcgg tggttttttt 9960
gtttgcaagc agcagattac gcgcagaaaa aaaggatctc aagaagatcc tttgatcttt 10020
tctacggggt ctgacgctca gtggaacgaa aactcacgtt aagggatttt ggtcatgaga 10080
ttatcaaaaa ggatcttcac ctagatcctt ttaaattaaa aatgaagttt taaatcaatc 10140
taaagtatat atgagtaaac ttggtctgac agttaccaat gcttaatcag tgaggcacct 10200
atctcagcga tctgtctatt tcgttcatcc atagttgcct gactcctgca aaccacgttg 10260
tgtctcaaaa tctctgatgt tacattgcac aagataaaaa tatatcatca tgaacaataa 10320
aactgtctgc ttacataaac agtaatacaa ggggtgttat gagccatatt caacgggaaa 10380
cgtcttgctc gaggccgcga ttaaattcca acatggatgc tgatttatat gggtataaat 10440
gggctcgcga taatgtcggg caatcaggtg cgacaatcta tcgattgtat gggaagcccg 10500
atgcgccaga gttgtttctg aaacatggca aaggtagcgt tgccaatgat gttacagatg 10560
agatggtcag actaaactgg ctgacggaat ttatgcctct tccgaccatc aagcatttta 10620
tccgtactcc tgatgatgca tggttactca ccactgcgat ccccgggaaa acagcattcc 10680
aggtattaga agaatatcct gattcaggtg aaaatattgt tgatgcgctg gcagtgttcc 10740
tgcgccggtt gcattcgatt cctgtttgta attgtccttt taacagcgat cgcgtatttc 10800
gtctcgctca ggcgcaatca cgaatgaata acggtttggt tgatgcgagt gattttgatg 10860
acgagcgtaa tggctggcct gttgaacaag tctggaaaga aatgcataag cttttgccat 10920
tctcaccgga ttcagtcgtc actcatggtg atttctcact tgataacctt atttttgacg 10980
aggggaaatt aataggttgt attgatgttg gacgagtcgg aatcgcagac cgataccagg 11040
atcttgccat cctatggaac tgcctcggtg agttttctcc ttcattacag aaacggcttt 11100
ttcaaaaata tggtattgat aatcctgata tgaataaatt gcagtttcat ttgatgctcg 11160
atgagttttt ctaagggcgg cctgccacca tacccacgcc gaaacaagcg ctcatgagcc 11220
cgaagtggcg agcccgatct tccccatcgg tgatgtcggc gatataggcg ccagcaaccg 11280
cacctgtggc gccggtgatg agggcgcgcc aagtcgacgt ccggcagtc 11329
<210> 40
<211> 11776
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 40
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg agggcggagt 300
tagggcggag ccaatcagcg tgcgccgttc cgaaagttgc cttttatggc tgggcggaga 360
atgggcggtg aacgccgatg attatataag gacgcgccgg gtgtggcaca gctagttccg 420
tcgcagccgg gatttgggtc gcggttcttg tttgtggatc cctgtgatcg tcacttggta 480
agtcactgac tgtctatgcc tgggaaaggg tgggcaggag atggggcagt gcaggaaaag 540
tggcactatg aaccctgcag ccctaggaat gcatctagac aattgtacta accttcttct 600
ctttcctctc ctgacagtcc ggaaagccac catggccgag tggctgctga gcgccagctg 660
gcagcgccgc gccaaggcca tgaccgccgc cgccggcagc gccggccgcg ccgccgtgcc 720
cctgctgctg tgcgccctgc tggcccccgg cggcgcctac gtgctggacg acagcgacgg 780
cctgggccgc gagttcgacg gcatcggcgc cgtgagcggc ggcggcgcca ccagccgcct 840
gctggtgaac taccccgagc cctaccgcag ccagatcctg gactacctgt tcaagcccaa 900
cttcggcgcc agcctgcaca tcctgaaggt ggagatcggc ggcgacggcc agaccaccga 960
cggcaccgag cccagccaca tgcactacgc cctggacgag aactacttcc gcggctacga 1020
gtggtggctg atgaaggagg ccaagaagcg caaccccaac atcaccctga tcggcctgcc 1080
ctggagcttc cccggctggc tgggcaaggg cttcgactgg ccctacgtga acctgcagct 1140
gaccgcctac tacgtggtga cctggatcgt gggcgccaag cgctaccacg acctggacat 1200
cgactacatc ggcatctgga acgagcgcag ctacaacgcc aactacatca agatcctgcg 1260
caagatgctg aactaccagg gcctgcagcg cgtgaagatc atcgccagcg acaacctgtg 1320
ggagagcatc agcgccagca tgctgctgga cgccgagctg ttcaaggtgg tggacgtgat 1380
cggcgcccac taccccggca cccacagcgc caaggacgcc aagctgaccg gcaagaagct 1440
gtggagcagc gaggacttca gcaccctgaa cagcgacatg ggcgccggct gctggggccg 1500
catcctgaac cagaactaca tcaacggcta catgaccagc accatcgcct ggaacctggt 1560
ggccagctac tacgagcagc tgccctacgg ccgctgcggc ctgatgaccg cccaggagcc 1620
ctggagcggc cactacgtgg tggagagccc cgtgtgggtg agcgcccaca ccacccagtt 1680
cacccagccc ggctggtact acctgaagac cgtgggccac ctggagaagg gcggcagcta 1740
cgtggccctg accgacggcc tgggcaacct gaccatcatc atcgagacca tgagccacaa 1800
gcacagcaag tgcatccgcc ccttcctgcc ctacttcaac gtgagccagc agttcgccac 1860
cttcgtgctg aagggcagct tcagcgagat ccccgagctg caggtgtggt acaccaagct 1920
gggcaagacc agcgagcgct tcctgttcaa gcagctggac agcctgtggc tgctggacag 1980
cgacggcagc ttcaccctga gcctgcacga ggacgagctg ttcaccctga ccaccctgac 2040
caccggccgc aagggcagct accccctgcc ccccaagagc cagcccttcc ccagcaccta 2100
caaggacgac ttcaacgtgg actacccctt cttcagcgag gcccccaact tcgccgacca 2160
gaccggcgtg ttcgagtact tcaccaacat cgaggacccc ggcgagcacc acttcaccct 2220
gcgccaggtg ctgaaccagc gccccatcac ctgggccgcc gacgccagca acaccatcag 2280
catcatcggc gactacaact ggaccaacct gaccatcaag tgcgacgtgt acatcgagac 2340
ccccgacacc ggcggcgtgt tcatcgccgg ccgcgtgaac aagggcggca tcctgatccg 2400
cagcgcccgc ggcatcttct tctggatctt cgccaacggc agctaccgcg tgaccggcga 2460
cctggccggc tggatcatct acgccctggg ccgcgtggag gtgaccgcca agaagtggta 2520
caccctgacc ctgaccatca agggccactt caccagcggc atgctgaacg acaagagcct 2580
gtggaccgac atccccgtga acttccccaa gaacggctgg gccgccatcg gcacccacag 2640
cttcgagttc gcccagttcg acaacttcct ggtggaggcc acccgctgat tgtggccgaa 2700
ccgccgaact cagaggccgg ccccagaaaa cccgagcgag tagggggcgg cgcgcaggag 2760
ggaggagaac tgggggcgcg ggaggctggt gggtgtgggg ggtggagatg tagaagatgt 2820
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cccgggcgct gcagcttggg aggcggctct ccccaggcgg cgtccgcgga gacacccatc 2940
cgtgaacccc aggtcccggg ccgccggctc gccgcgcacc aggggccggc ggacagaaga 3000
gcggccgagc ggctcgaggc tgggggaccg cgggcgcggc cgcgcgctgc cgggcgggag 3060
gctggggggc cggggccggg gccgtgcccc ggagcgggtc ggaggccggg gccggggccg 3120
ggggacggcg gctccccgcg cggctccagc ggctcgggga tcccggccgg gccccgcagg 3180
gaccatgatg gaattcagca gccccagcag agaggaatgc cccaagcctc tgagccgggt 3240
gtcaatcatg gccggatctc tgacaggact gctgctgctt caggccgtgt cttgggcttc 3300
tggcgctaga ccttgcatcc ccaagagctt cggctacagc agcgtcgtgt gcgtgtgcaa 3360
tgccacctac tgcgacagct tcgaccctcc tacctttcct gctctgggca ccttcagcag 3420
atacgagagc accagatccg gcagacggat ggaactgagc atgggaccca tccaggccaa 3480
tcacacaggc actggcctgc tgctgacact gcagcctgag cagaaattcc agaaagtgaa 3540
aggcttcggc ggagccatga cagatgccgc cgctctgaat atcctggctc tgtctccacc 3600
agctcagaac ctgctgctca agagctactt cagcgaggaa ggcatcggct acaacatcat 3660
cagagtgccc atggccagct gcgacttcag catcaggacc tacacctacg ccgacacacc 3720
cgacgatttc cagctgcaca acttcagcct gcctgaagag gacaccaagc tgaagatccc 3780
tctgatccac agagccctgc agctggcaca aagacccgtg tcactgctgg cctctccatg 3840
gacatctccc acctggctga aaacaaatgg cgccgtgaat ggcaagggca gcctgaaagg 3900
ccaacctggc gacatctacc accagacctg ggccagatac ttcgtgaagt tcctggacgc 3960
ctatgccgag cacaagctgc agttttgggc cgtgacagcc gagaacgaac cttctgctgg 4020
actgctgagc ggctacccct ttcagtgcct gggctttaca cccgagcacc agcgggactt 4080
tatcgcccgt gatctgggac ccacactggc caatagcacc caccataatg tgcggctgct 4140
gatgctggac gaccagagac tgcttctgcc ccactgggct aaagtggtgc tgacagatcc 4200
tgaggccgcc aaatacgtgc acggaatcgc cgtgcactgg tatctggact ttctggcccc 4260
tgccaaggcc acactgggag agacacacag actgttcccc aacaccatgc tgttcgccag 4320
cgaagcctgt gtgggcagca agttttggga acagagcgtg cggctcggca gctgggatag 4380
aggcatgcag tacagccaca gcatcatcac caacctgctg taccacgtcg tcggctggac 4440
cgactggaat ctggccctga atcctgaagg cggccctaac tgggtccgaa acttcgtgga 4500
cagccccatc atcgtggaca tcaccaagga caccttctac aagcagccca tgttctacca 4560
cctgggacac ttcagcaagt tcatccccga gggctctcag cgcgttggac tggtggcttc 4620
ccagaagaac gatctggacg ccgtggctct gatgcaccct gatggatctg ctgtggtggt 4680
ggtcctgaac cgcagcagca aagatgtgcc cctgaccatc aaggatcccg ccgtgggatt 4740
cctggaaaca atcagccctg gctactccat ccacacctac ctgtggcgta gacagtgaca 4800
attgttaatt aagtttaaac cctcgaggcc gcaagcaata aaatatcttt attttcatta 4860
catctgtgtg ttggtttttt gtgtggagat ccacgataac aaacagcttt tttggggtga 4920
acatattgac tgaattccct gcaggttggc cactccctct ctgcgcgctc gctcgctcac 4980
tgaggccgcc cgggcaaagc ccgggcgtcg ggcgaccttt ggtcgcccgg cctcagtgag 5040
cgagcgagcg cgcagagagg gagtggccaa ctccatcact aggggttcct gcggccgctc 5100
gtacggtctc gaggaattcc tgcaggataa cttgccaacc tcattctaaa atgtatatag 5160
aagcccaaaa gacaataaca aaaatattct tgtagaacaa aatgggaaag aatgttccac 5220
taaatatcaa gatttagagc aaagcatgag atgtgtgggg atagacagtg aggctgataa 5280
aatagagtag agctcagaaa cagacccatt gatatatgta agtgacctat gaaaaaaata 5340
tggcatttta caatgggaaa atgatggtct ttttcttttt tagaaaaaca gggaaatata 5400
tttatatgta aaaaataaaa gggaacccat atgtcatacc atacacacaa aaaaattcca 5460
gtgaattata agtctaaatg gagaaggcaa aactttaaat cttttagaaa ataatataga 5520
agcatgcaga ccagcctggc caacatgatg aaaccctctc tactaataat aaaatcagta 5580
gaactactca ggactacttt gagtgggaag tccttttcta tgaagacttc tttggccaaa 5640
attaggctct aaatgcaagg agatagtgca tcatgcctgg ctgcacttac tgataaatga 5700
tgttatcacc atctttaacc aaatgcacag gaacaagtta tggtactgat gtgctggatt 5760
gagaaggagc tctacttcct tgacaggaca catttgtatc aacttaaaaa agcagatttt 5820
tgccagcaga actattcatt cagaggtagg aaacttagaa tagatgatgt cactgattag 5880
catggcttcc ccatctccac agctgcttcc cacccaggtt gcccacagtt gagtttgtcc 5940
agtgctcagg gctgcccact ctcagtaaga agccccacac cagcccctct ccaaatatgt 6000
tggctgttcc ttccattaaa gtgaccccac tttagagcag caagtggatt tctgtttctt 6060
acagttcagg aaggaggagt cagctgtgag aacctggagc ctgagatgct tctaagtccc 6120
actgctactg gggtcaggga agccagactc cagcatcagc agtcaggagc actaagccct 6180
tgccaacatc ctgtttctca gagaaactgc ttccattata atggttgtcc ttttttaagc 6240
tatcaagcca aacaaccagt gtctaccatt attctcatca cctgaagcca agggttctag 6300
caaaagtcaa gctgtcttgt aatggttgat gtgcctccag cttctgtctt cagtcactcc 6360
actcttagcc tgctctgaat caactctgac cacagttccc tggagcccct gccacctgct 6420
gcccctgcca ccttctccat ctgcagtgct gtgcagcctt ctgcactctt gcagagctaa 6480
taggtggaga cttgaaggaa gaggaggaaa gtttctcata atagccttgc tgcaagctca 6540
aatgggaggt gggcactgtg cccaggagcc ttggagcaaa ggctgtgccc aacctctgac 6600
tgcatccagg tttggtcttg acagagataa gaagccctgg cttttggagc caaaatctag 6660
gtcagactta ggcaggattc tcaaagttta tcagcagaac atgaggcaga agaccctttc 6720
tgctccagct tcttcaggct caaccttcat cagaatagat agaaagagag gctgtgaggg 6780
ttcttaaaac agaagcaaat ctgactcaga gaataaacaa cctcctagta aactacagct 6840
tagacagagc atctggtggt gagtgtgctc agtgtcctac tcaactgtct ggtatcagcc 6900
ctcatgagga cttctcttct ttccctcata gacctccatc tctgttttcc ttagcctgca 6960
gaaatctgga tggctattca cagaatgcct gtgctttcag agttgcattt tttctctggt 7020
attctggttc aagcatttga aggtaggaaa ggttctccaa gtgcaagaaa gccagccctg 7080
agcctcaact gcctggctag tgtggtcagt aggatgcaaa ggctgttgaa tgccacaagg 7140
ccaaacttta acctgtgtac cacaagccta gcagcagagg cagctctgct cactggaact 7200
ctctgtcttc tttctcctga gccttttctt ttcctgagtt ttctagctct cctcaacctt 7260
acctctgccc tacccaggac aaacccaaga gccactgttt ctgtgatgtc ctctccagcc 7320
ctaattaggc atcatgactt cagcctgacc ttccatgctc agaagcagtg ctaatccact 7380
tcagatgagc tgctctatgc aacacaggca gagcctacaa acctttgcac cagagccctc 7440
cacatatcag tgtttgttca tactcacttc aacagcaaat gtgactgctg agattaagat 7500
tttacacaag atggtctgta atttcacagt tagttttatc ccattaggta tgaaagaatt 7560
agcataattc cccttaaaca tgaatgaatc ttagattttt taataaatag ttttggaagt 7620
aaagacagag acatcaggag cacaaggaat agcctgagag gacaaacaga acaagaaaga 7680
gtctggaaat acacaggatg ttcttggcct cctcaaagca agtgcaagca gatagtacca 7740
gcagccccag gctatcagag cccagtgaag agaagtacca tgaaagccac agctctaacc 7800
accctgttcc agagtgacag acagtcccca agacaagcca gcctgagcca gagagagaac 7860
tgcaagagaa agtttctaat ttaggttctg ttagattcag acaagtgcag gtcatcctct 7920
ctccacagct actcacctct ccagcctaac aaagcctgca gtccacactc caaccctggt 7980
gtctcacctc ctagcctctc ccaacatcct gctctctgac catcttctgc atctctcatc 8040
tcaccatctc ccactgtcta cagcctactc ttgcaactac catctcattt tctgacatcc 8100
tgtctacatc ttctgccata ctctgccatc taccatacca cctcttacca tctaccacac 8160
catcttttat ctccatccct ctcagaagcc tccaagctga atcctgcttt atgtgttcat 8220
ctcagcccct gcatggaaag ctgaccccag aggcagaact attcccagag agcttggcca 8280
agaaaaacaa aactaccagc ctggccaggc tcaggagtag taagctgcag tgtctgttgt 8340
gttctagctt caacagctgc aggagttcca ctctcaaatg ctccacattt ctcacatcct 8400
cctgattctg gtcactaccc atcttcaaag aacagaatat ctcacatcag catactgtga 8460
aggactagtc atgggtgcag ctgctcagag ctgcaaagtc attctggatg gtggagagct 8520
tacaaacatt tcatgatgct ccccccgctc tgatggctgg agcccaatcc ctacacagac 8580
tcctgctgta tgtgttttcc tttcactctg agccacagcc agagggcagg cattcagtct 8640
cctcttcagg ctggggctgg ggcactgaga actcacccaa caccttgctc tcactccttc 8700
tgcaaaacaa gaaagagctt tgtgctgcag tagccatgaa gaatgaaagg aaggctttaa 8760
ctaaaaaatg tcagagatta ttttcaaccc cttactgtgg atcaccagca aggaggaaac 8820
acaacacaga gacatttttt cccctcaaat tatcaaaaga atcactgcat ttgttaaaga 8880
gagcaactga atcaggaagc agagttttga acatatcaga agttaggaat ctgcatcaga 8940
gacaaatgca gtcatggttg tttgctgcat accagcccta atcattagaa gcctcatgga 9000
cttcaaacat cattccctct gacaagatgc tctagcctaa ctccatgaga taaaataaat 9060
ctgcctttca gagccaaaga agagtccacc agcttcttct cagtgtgaac aagagctcca 9120
gtcaggttag tcagtccagt gcagtagagg agaccagtct gcatcctcta attttcaaag 9180
gcaagaagat ttgtttaccc tggacaccag gcacaagtga ggtcacagag ctcttagata 9240
tgcagtcctc atgagtgagg agactaaagc gcatgccatc aagacttcag tgtagagaaa 9300
acctccaaaa aagcctcctc actacttctg gaatagctca gaggccgagg cggcctcggc 9360
ctctgcataa ataaaaaaaa ttagtcagcc atggggcgga gaatgggcgg aactgggcgg 9420
agttaggggc gggatgggcg gagttagggg cgggactatg gttgctgact aattgagatg 9480
catgctttgc atacttctgc ctgctgggga gcctggggac tttccacacc tggttgctga 9540
ctaattgaga tgcatgcttt gcatacttct gcctgctggg gagcctgggg actttccaca 9600
ccctaactga cacacattcc acagctgcat taatgaatcg gccaacgcgc ggggagaggc 9660
ggtttgcgta ttgggcgctc ttccgcttcc tcgctcactg actcgctgcg ctcggtcgtt 9720
cggctgcggc gagcggtatc agctcactca aaggcggtaa tacggttatc cacagaatca 9780
ggggataacg caggaaagaa catgtgagca aaaggccagc aaaaggccag gaaccgtaaa 9840
aaggccgcgt tgctggcgtt tttccatagg ctccgccccc ctgacgagca tcacaaaaat 9900
cgacgctcaa gtcagaggtg gcgaaacccg acaggactat aaagatacca ggcgtttccc 9960
cctggaagct ccctcgtgcg ctctcctgtt ccgaccctgc cgcttaccgg atacctgtcc 10020
gcctttctcc cttcgggaag cgtggcgctt tctcatagct cacgctgtag gtatctcagt 10080
tcggtgtagg tcgttcgctc caagctgggc tgtgtgcacg aaccccccgt tcagcccgac 10140
cgctgcgcct tatccggtaa ctatcgtctt gagtccaacc cggtaagaca cgacttatcg 10200
ccactggcag cagccactgg taacaggatt agcagagcga ggtatgtagg cggtgctaca 10260
gagttcttga agtggtggcc taactacggc tacactagaa gaacagtatt tggtatctgc 10320
gctctgctga agccagttac cttcggaaaa agagttggta gctcttgatc cggcaaacaa 10380
accaccgctg gtagcggtgg tttttttgtt tgcaagcagc agattacgcg cagaaaaaaa 10440
ggatctcaag aagatccttt gatcttttct acggggtctg acgctcagtg gaacgaaaac 10500
tcacgttaag ggattttggt catgagatta tcaaaaagga tcttcaccta gatcctttta 10560
aattaaaaat gaagttttaa atcaatctaa agtatatatg agtaaacttg gtctgacagt 10620
taccaatgct taatcagtga ggcacctatc tcagcgatct gtctatttcg ttcatccata 10680
gttgcctgac tcctgcaaac cacgttgtgt ctcaaaatct ctgatgttac attgcacaag 10740
ataaaaatat atcatcatga acaataaaac tgtctgctta cataaacagt aatacaaggg 10800
gtgttatgag ccatattcaa cgggaaacgt cttgctcgag gccgcgatta aattccaaca 10860
tggatgctga tttatatggg tataaatggg ctcgcgataa tgtcgggcaa tcaggtgcga 10920
caatctatcg attgtatggg aagcccgatg cgccagagtt gtttctgaaa catggcaaag 10980
gtagcgttgc caatgatgtt acagatgaga tggtcagact aaactggctg acggaattta 11040
tgcctcttcc gaccatcaag cattttatcc gtactcctga tgatgcatgg ttactcacca 11100
ctgcgatccc cgggaaaaca gcattccagg tattagaaga atatcctgat tcaggtgaaa 11160
atattgttga tgcgctggca gtgttcctgc gccggttgca ttcgattcct gtttgtaatt 11220
gtccttttaa cagcgatcgc gtatttcgtc tcgctcaggc gcaatcacga atgaataacg 11280
gtttggttga tgcgagtgat tttgatgacg agcgtaatgg ctggcctgtt gaacaagtct 11340
ggaaagaaat gcataagctt ttgccattct caccggattc agtcgtcact catggtgatt 11400
tctcacttga taaccttatt tttgacgagg ggaaattaat aggttgtatt gatgttggac 11460
gagtcggaat cgcagaccga taccaggatc ttgccatcct atggaactgc ctcggtgagt 11520
tttctccttc attacagaaa cggctttttc aaaaatatgg tattgataat cctgatatga 11580
ataaattgca gtttcatttg atgctcgatg agtttttcta agggcggcct gccaccatac 11640
ccacgccgaa acaagcgctc atgagcccga agtggcgagc ccgatcttcc ccatcggtga 11700
tgtcggcgat ataggcgcca gcaaccgcac ctgtggcgcc ggtgatgagg gcgcgccaag 11760
tcgacgtccg gcagtc 11776
<210> 41
<211> 11348
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 41
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg agggcggagt 300
tagggcggag ccaatcagcg tgcgccgttc cgaaagttgc cttttatggc tgggcggaga 360
atgggcggtg aacgccgatg attatataag gacgcgccgg gtgtggcaca gctagttccg 420
tcgcagccgg gatttgggtc gcggttcttg tttgtggatc cctgtgatcg tcacttggta 480
agtcactgac tgtctatgcc tgggaaaggg tgggcaggag atggggcagt gcaggaaaag 540
tggcactatg aaccctcctg gtggcgaggg gaggggggtg gtcctcgaac gccttgcaga 600
actggcctgg atacagagtg gaccggctgg ccccatctgg aagacttcga gatacactgt 660
tgtcttactg cgctcaacag tgtatctcga agtcttccaa atggtgccag ccatcgcagc 720
ggggtgcagg aaatgggggc agcccccctt tttggctatc cttccacgtg ttcttttttg 780
tatcttttgt gtttcctaga aaacatctca gtcaccaccg cagccctagg aatgcatcta 840
gacaattgta ctaaccttct tctctttcct ctcctgacag tccggaaagc caccatgtgg 900
cagctgtggg ccagcctgtg ctgcctgctg gtgctggcca acgcccgcag ccgccccagc 960
ttccaccccc tgagcgacga gctggtgaac tacgtgaaca agcgcaacac cacctggcag 1020
gccggccaca acttctacaa cgtggacatg agctacctga agcgcctgtg cggcaccttc 1080
ctgggcggcc ccaagccccc ccagcgcgtg atgttcaccg aggacctgaa gctgcccgcc 1140
agcttcgacg cccgcgagca gtggccccag tgccccacca tcaaggagat ccgcgaccag 1200
ggcagctgcg gcagctgctg ggccttcggc gccgtggagg ccatcagcga ccgcatctgc 1260
atccacacca acgcccacgt gagcgtggag gtgagcgccg aggacctgct gacctgctgc 1320
ggcagcatgt gcggcgacgg ctgcaacggc ggctaccccg ccgaggcctg gaacttctgg 1380
acccgcaagg gcctggtgag cggcggcctg tacgagagcc acgtgggctg ccgcccctac 1440
agcatccccc cctgcgagca ccacgtgaac ggcagccgcc ccccctgcac cggcgagggc 1500
gacaccccca agtgcagcaa gatctgcgag cccggctaca gccccaccta caagcaggac 1560
aagcactacg gctacaacag ctacagcgtg agcaacagcg agaaggacat catggccgag 1620
atctacaaga acggccccgt ggagggcgcc ttcagcgtgt acagcgactt cctgctgtac 1680
aagagcggcg tgtaccagca cgtgaccggc gagatgatgg gcggccacgc catccgcatc 1740
ctgggctggg gcgtggagaa cggcaccccc tactggctgg tggccaacag ctggaacacc 1800
gactggggcg acaacggctt cttcaagatc ctgcgcggcc aggaccactg cggcatcgag 1860
agcgaggtgg tggccggcat cccccgcacc gaccagtact gggagaagat cgagggcaga 1920
ggaagtcttc tgacatgcgg agacgtggaa gagaatcccg gccctatgga attcagcagc 1980
cccagcagag aggaatgccc caagcctctg agccgggtgt caatcatggc cggatctctg 2040
acaggactgc tgctgcttca ggccgtgtct tgggcttctg gcgctagacc ttgcatcccc 2100
aagagcttcg gctacagcag cgtcgtgtgc gtgtgcaatg ccacctactg cgacagcttc 2160
gaccctccta cctttcctgc tctgggcacc ttcagcagat acgagagcac cagatccggc 2220
agacggatgg aactgagcat gggacccatc caggccaatc acacaggcac tggcctgctg 2280
ctgacactgc agcctgagca gaaattccag aaagtgaaag gcttcggcgg agccatgaca 2340
gatgccgccg ctctgaatat cctggctctg tctccaccag ctcagaacct gctgctcaag 2400
agctacttca gcgaggaagg catcggctac aacatcatca gagtgcccat ggccagctgc 2460
gacttcagca tcaggaccta cacctacgcc gacacacccg acgatttcca gctgcacaac 2520
ttcagcctgc ctgaagagga caccaagctg aagatccctc tgatccacag agccctgcag 2580
ctggcacaaa gacccgtgtc actgctggcc tctccatgga catctcccac ctggctgaaa 2640
acaaatggcg ccgtgaatgg caagggcagc ctgaaaggcc aacctggcga catctaccac 2700
cagacctggg ccagatactt cgtgaagttc ctggacgcct atgccgagca caagctgcag 2760
ttttgggccg tgacagccga gaacgaacct tctgctggac tgctgagcgg ctaccccttt 2820
cagtgcctgg gctttacacc cgagcaccag cgggacttta tcgcccgtga tctgggaccc 2880
acactggcca atagcaccca ccataatgtg cggctgctga tgctggacga ccagagactg 2940
cttctgcccc actgggctaa agtggtgctg acagatcctg aggccgccaa atacgtgcac 3000
ggaatcgccg tgcactggta tctggacttt ctggcccctg ccaaggccac actgggagag 3060
acacacagac tgttccccaa caccatgctg ttcgccagcg aagcctgtgt gggcagcaag 3120
ttttgggaac agagcgtgcg gctcggcagc tgggatagag gcatgcagta cagccacagc 3180
atcatcacca acctgctgta ccacgtcgtc ggctggaccg actggaatct ggccctgaat 3240
cctgaaggcg gccctaactg ggtccgaaac ttcgtggaca gccccatcat cgtggacatc 3300
accaaggaca ccttctacaa gcagcccatg ttctaccacc tgggacactt cagcaagttc 3360
atccccgagg gctctcagcg cgttggactg gtggcttccc agaagaacga tctggacgcc 3420
gtggctctga tgcaccctga tggatctgct gtggtggtgg tcctgaaccg cagcagcaaa 3480
gatgtgcccc tgaccatcaa ggatcccgcc gtgggattcc tggaaacaat cagccctggc 3540
tactccatcc acacctacct gtggcgtaga cagtgacaat tgttaattaa gtttaaaccc 3600
tcgaggccgc aagcttatcg ataatcaacc tctggattac aaaatttgtg aaagattgac 3660
tggtattctt aactatgttg ctccttttac gctatgtgga tacgctgctt taatgccttt 3720
gtatcatgct attgcttccc gtatggcttt cattttctcc tccttgtata aatcctggtt 3780
gctgtctctt tatgaggagt tgtggcccgt tgtcaggcaa cgtggcgtgg tgtgcactgt 3840
gtttgctgac gcaaccccca ctggttgggg cattgccacc acctgtcagc tcctttccgg 3900
gactttcgct ttccccctcc ctattgccac ggcggaactc atcgccgcct gccttgcccg 3960
ctgctggaca ggggctcggc tgttgggcac tgacaattcc gtggtgttgt cggggaaatc 4020
atcgtccttt ccttggctgc tcgcctgtgt tgccacctgg attctgcgcg ggacgtcctt 4080
ctgctacgtc ccttcggccc tcaatccagc ggaccttcct tcccgcggcc tgctgccggc 4140
tctgcggcct cttccgcgtc ttcgccttcg ccctcagacg agtcggatct ccctttgggc 4200
cgcctccccg catcgatacc gtcgactaga gctcgctgat cagcctcgac tgtgccttct 4260
agttgccagc catctgttgt ttgcccctcc cccgtgcctt ccttgaccct ggaaggtgcc 4320
actcccactg tcctttccta ataaaatgag gaaattgcat cgcattgtct gagtaggtgt 4380
cattctattc tggggggtgg ggtggggcag gacagcaagg gggaggattg ggaagacaat 4440
agcaggcatg ctggggagag atccacgata acaaacagct tttttggggt gaacatattg 4500
actgaattcc ctgcaggttg gccactccct ctctgcgcgc tcgctcgctc actgaggccg 4560
cccgggcaaa gcccgggcgt cgggcgacct ttggtcgccc ggcctcagtg agcgagcgag 4620
cgcgcagaga gggagtggcc aactccatca ctaggggttc ctgcggccgc tcgtacggtc 4680
tcgaggaatt cctgcaggat aacttgccaa cctcattcta aaatgtatat agaagcccaa 4740
aagacaataa caaaaatatt cttgtagaac aaaatgggaa agaatgttcc actaaatatc 4800
aagatttaga gcaaagcatg agatgtgtgg ggatagacag tgaggctgat aaaatagagt 4860
agagctcaga aacagaccca ttgatatatg taagtgacct atgaaaaaaa tatggcattt 4920
tacaatggga aaatgatggt ctttttcttt tttagaaaaa cagggaaata tatttatatg 4980
taaaaaataa aagggaaccc atatgtcata ccatacacac aaaaaaattc cagtgaatta 5040
taagtctaaa tggagaaggc aaaactttaa atcttttaga aaataatata gaagcatgca 5100
gaccagcctg gccaacatga tgaaaccctc tctactaata ataaaatcag tagaactact 5160
caggactact ttgagtggga agtccttttc tatgaagact tctttggcca aaattaggct 5220
ctaaatgcaa ggagatagtg catcatgcct ggctgcactt actgataaat gatgttatca 5280
ccatctttaa ccaaatgcac aggaacaagt tatggtactg atgtgctgga ttgagaagga 5340
gctctacttc cttgacagga cacatttgta tcaacttaaa aaagcagatt tttgccagca 5400
gaactattca ttcagaggta ggaaacttag aatagatgat gtcactgatt agcatggctt 5460
ccccatctcc acagctgctt cccacccagg ttgcccacag ttgagtttgt ccagtgctca 5520
gggctgccca ctctcagtaa gaagccccac accagcccct ctccaaatat gttggctgtt 5580
ccttccatta aagtgacccc actttagagc agcaagtgga tttctgtttc ttacagttca 5640
ggaaggagga gtcagctgtg agaacctgga gcctgagatg cttctaagtc ccactgctac 5700
tggggtcagg gaagccagac tccagcatca gcagtcagga gcactaagcc cttgccaaca 5760
tcctgtttct cagagaaact gcttccatta taatggttgt ccttttttaa gctatcaagc 5820
caaacaacca gtgtctacca ttattctcat cacctgaagc caagggttct agcaaaagtc 5880
aagctgtctt gtaatggttg atgtgcctcc agcttctgtc ttcagtcact ccactcttag 5940
cctgctctga atcaactctg accacagttc cctggagccc ctgccacctg ctgcccctgc 6000
caccttctcc atctgcagtg ctgtgcagcc ttctgcactc ttgcagagct aataggtgga 6060
gacttgaagg aagaggagga aagtttctca taatagcctt gctgcaagct caaatgggag 6120
gtgggcactg tgcccaggag ccttggagca aaggctgtgc ccaacctctg actgcatcca 6180
ggtttggtct tgacagagat aagaagccct ggcttttgga gccaaaatct aggtcagact 6240
taggcaggat tctcaaagtt tatcagcaga acatgaggca gaagaccctt tctgctccag 6300
cttcttcagg ctcaaccttc atcagaatag atagaaagag aggctgtgag ggttcttaaa 6360
acagaagcaa atctgactca gagaataaac aacctcctag taaactacag cttagacaga 6420
gcatctggtg gtgagtgtgc tcagtgtcct actcaactgt ctggtatcag ccctcatgag 6480
gacttctctt ctttccctca tagacctcca tctctgtttt ccttagcctg cagaaatctg 6540
gatggctatt cacagaatgc ctgtgctttc agagttgcat tttttctctg gtattctggt 6600
tcaagcattt gaaggtagga aaggttctcc aagtgcaaga aagccagccc tgagcctcaa 6660
ctgcctggct agtgtggtca gtaggatgca aaggctgttg aatgccacaa ggccaaactt 6720
taacctgtgt accacaagcc tagcagcaga ggcagctctg ctcactggaa ctctctgtct 6780
tctttctcct gagccttttc ttttcctgag ttttctagct ctcctcaacc ttacctctgc 6840
cctacccagg acaaacccaa gagccactgt ttctgtgatg tcctctccag ccctaattag 6900
gcatcatgac ttcagcctga ccttccatgc tcagaagcag tgctaatcca cttcagatga 6960
gctgctctat gcaacacagg cagagcctac aaacctttgc accagagccc tccacatatc 7020
agtgtttgtt catactcact tcaacagcaa atgtgactgc tgagattaag attttacaca 7080
agatggtctg taatttcaca gttagtttta tcccattagg tatgaaagaa ttagcataat 7140
tccccttaaa catgaatgaa tcttagattt tttaataaat agttttggaa gtaaagacag 7200
agacatcagg agcacaagga atagcctgag aggacaaaca gaacaagaaa gagtctggaa 7260
atacacagga tgttcttggc ctcctcaaag caagtgcaag cagatagtac cagcagcccc 7320
aggctatcag agcccagtga agagaagtac catgaaagcc acagctctaa ccaccctgtt 7380
ccagagtgac agacagtccc caagacaagc cagcctgagc cagagagaga actgcaagag 7440
aaagtttcta atttaggttc tgttagattc agacaagtgc aggtcatcct ctctccacag 7500
ctactcacct ctccagccta acaaagcctg cagtccacac tccaaccctg gtgtctcacc 7560
tcctagcctc tcccaacatc ctgctctctg accatcttct gcatctctca tctcaccatc 7620
tcccactgtc tacagcctac tcttgcaact accatctcat tttctgacat cctgtctaca 7680
tcttctgcca tactctgcca tctaccatac cacctcttac catctaccac accatctttt 7740
atctccatcc ctctcagaag cctccaagct gaatcctgct ttatgtgttc atctcagccc 7800
ctgcatggaa agctgacccc agaggcagaa ctattcccag agagcttggc caagaaaaac 7860
aaaactacca gcctggccag gctcaggagt agtaagctgc agtgtctgtt gtgttctagc 7920
ttcaacagct gcaggagttc cactctcaaa tgctccacat ttctcacatc ctcctgattc 7980
tggtcactac ccatcttcaa agaacagaat atctcacatc agcatactgt gaaggactag 8040
tcatgggtgc agctgctcag agctgcaaag tcattctgga tggtggagag cttacaaaca 8100
tttcatgatg ctccccccgc tctgatggct ggagcccaat ccctacacag actcctgctg 8160
tatgtgtttt cctttcactc tgagccacag ccagagggca ggcattcagt ctcctcttca 8220
ggctggggct ggggcactga gaactcaccc aacaccttgc tctcactcct tctgcaaaac 8280
aagaaagagc tttgtgctgc agtagccatg aagaatgaaa ggaaggcttt aactaaaaaa 8340
tgtcagagat tattttcaac cccttactgt ggatcaccag caaggaggaa acacaacaca 8400
gagacatttt ttcccctcaa attatcaaaa gaatcactgc atttgttaaa gagagcaact 8460
gaatcaggaa gcagagtttt gaacatatca gaagttagga atctgcatca gagacaaatg 8520
cagtcatggt tgtttgctgc ataccagccc taatcattag aagcctcatg gacttcaaac 8580
atcattccct ctgacaagat gctctagcct aactccatga gataaaataa atctgccttt 8640
cagagccaaa gaagagtcca ccagcttctt ctcagtgtga acaagagctc cagtcaggtt 8700
agtcagtcca gtgcagtaga ggagaccagt ctgcatcctc taattttcaa aggcaagaag 8760
atttgtttac cctggacacc aggcacaagt gaggtcacag agctcttaga tatgcagtcc 8820
tcatgagtga ggagactaaa gcgcatgcca tcaagacttc agtgtagaga aaacctccaa 8880
aaaagcctcc tcactacttc tggaatagct cagaggccga ggcggcctcg gcctctgcat 8940
aaataaaaaa aattagtcag ccatggggcg gagaatgggc ggaactgggc ggagttaggg 9000
gcgggatggg cggagttagg ggcgggacta tggttgctga ctaattgaga tgcatgcttt 9060
gcatacttct gcctgctggg gagcctgggg actttccaca cctggttgct gactaattga 9120
gatgcatgct ttgcatactt ctgcctgctg gggagcctgg ggactttcca caccctaact 9180
gacacacatt ccacagctgc attaatgaat cggccaacgc gcggggagag gcggtttgcg 9240
tattgggcgc tcttccgctt cctcgctcac tgactcgctg cgctcggtcg ttcggctgcg 9300
gcgagcggta tcagctcact caaaggcggt aatacggtta tccacagaat caggggataa 9360
cgcaggaaag aacatgtgag caaaaggcca gcaaaaggcc aggaaccgta aaaaggccgc 9420
gttgctggcg tttttccata ggctccgccc ccctgacgag catcacaaaa atcgacgctc 9480
aagtcagagg tggcgaaacc cgacaggact ataaagatac caggcgtttc cccctggaag 9540
ctccctcgtg cgctctcctg ttccgaccct gccgcttacc ggatacctgt ccgcctttct 9600
cccttcggga agcgtggcgc tttctcatag ctcacgctgt aggtatctca gttcggtgta 9660
ggtcgttcgc tccaagctgg gctgtgtgca cgaacccccc gttcagcccg accgctgcgc 9720
cttatccggt aactatcgtc ttgagtccaa cccggtaaga cacgacttat cgccactggc 9780
agcagccact ggtaacagga ttagcagagc gaggtatgta ggcggtgcta cagagttctt 9840
gaagtggtgg cctaactacg gctacactag aagaacagta tttggtatct gcgctctgct 9900
gaagccagtt accttcggaa aaagagttgg tagctcttga tccggcaaac aaaccaccgc 9960
tggtagcggt ggtttttttg tttgcaagca gcagattacg cgcagaaaaa aaggatctca 10020
agaagatcct ttgatctttt ctacggggtc tgacgctcag tggaacgaaa actcacgtta 10080
agggattttg gtcatgagat tatcaaaaag gatcttcacc tagatccttt taaattaaaa 10140
atgaagtttt aaatcaatct aaagtatata tgagtaaact tggtctgaca gttaccaatg 10200
cttaatcagt gaggcaccta tctcagcgat ctgtctattt cgttcatcca tagttgcctg 10260
actcctgcaa accacgttgt gtctcaaaat ctctgatgtt acattgcaca agataaaaat 10320
atatcatcat gaacaataaa actgtctgct tacataaaca gtaatacaag gggtgttatg 10380
agccatattc aacgggaaac gtcttgctcg aggccgcgat taaattccaa catggatgct 10440
gatttatatg ggtataaatg ggctcgcgat aatgtcgggc aatcaggtgc gacaatctat 10500
cgattgtatg ggaagcccga tgcgccagag ttgtttctga aacatggcaa aggtagcgtt 10560
gccaatgatg ttacagatga gatggtcaga ctaaactggc tgacggaatt tatgcctctt 10620
ccgaccatca agcattttat ccgtactcct gatgatgcat ggttactcac cactgcgatc 10680
cccgggaaaa cagcattcca ggtattagaa gaatatcctg attcaggtga aaatattgtt 10740
gatgcgctgg cagtgttcct gcgccggttg cattcgattc ctgtttgtaa ttgtcctttt 10800
aacagcgatc gcgtatttcg tctcgctcag gcgcaatcac gaatgaataa cggtttggtt 10860
gatgcgagtg attttgatga cgagcgtaat ggctggcctg ttgaacaagt ctggaaagaa 10920
atgcataagc ttttgccatt ctcaccggat tcagtcgtca ctcatggtga tttctcactt 10980
gataacctta tttttgacga ggggaaatta ataggttgta ttgatgttgg acgagtcgga 11040
atcgcagacc gataccagga tcttgccatc ctatggaact gcctcggtga gttttctcct 11100
tcattacaga aacggctttt tcaaaaatat ggtattgata atcctgatat gaataaattg 11160
cagtttcatt tgatgctcga tgagtttttc taagggcggc ctgccaccat acccacgccg 11220
aaacaagcgc tcatgagccc gaagtggcga gcccgatctt ccccatcggt gatgtcggcg 11280
atataggcgc cagcaaccgc acctgtggcg ccggtgatga gggcgcgcca agtcgacgtc 11340
cggcagtc 11348
<210> 42
<211> 11433
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 42
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg agggcggagt 300
tagggcggag ccaatcagcg tgcgccgttc cgaaagttgc cttttatggc tgggcggaga 360
atgggcggtg aacgccgatg attatataag gacgcgccgg gtgtggcaca gctagttccg 420
tcgcagccgg gatttgggtc gcggttcttg tttgtggatc cctgtgatcg tcacttggta 480
agtcactgac tgtctatgcc tgggaaaggg tgggcaggag atggggcagt gcaggaaaag 540
tggcactatg aaccctcctg gtggcgaggg gaggggggtg gtcctcgaac gccttgcaga 600
actggcctgg atacagagtg gaccggctgg ccccatctgg aagacttcga gatacactgt 660
tgtcttactg cgctcaacag tgtatctcga agtcttccaa atggtgccag ccatcgcagc 720
ggggtgcagg aaatgggggc agcccccctt tttggctatc cttccacgtg ttcttttttg 780
tatcttttgt gtttcctaga aaacatctca gtcaccaccg cagccctagg aatgcatcta 840
gacaattgta ctaaccttct tctctttcct ctcctgacag tccggaaagc caccatggaa 900
ttcagcagcc ccagcagaga ggaatgcccc aagcctctga gccgggtgtc aatcatggcc 960
ggatctctga caggactgct gctgcttcag gccgtgtctt gggcttctgg cgctagacct 1020
tgcatcccca agagcttcgg ctacagcagc gtcgtgtgcg tgtgcaatgc cacctactgc 1080
gacagcttcg accctcctac ctttcctgct ctgggcacct tcagcagata cgagagcacc 1140
agatccggca gacggatgga actgagcatg ggacccatcc aggccaatca cacaggcact 1200
ggcctgctgc tgacactgca gcctgagcag aaattccaga aagtgaaagg cttcggcgga 1260
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gccagctgcg acttcagcat caggacctac acctacgccg acacacccga cgatttccag 1440
ctgcacaact tcagcctgcc tgaagaggac accaagctga agatccctct gatccacaga 1500
gccctgcagc tggcacaaag acccgtgtca ctgctggcct ctccatggac atctcccacc 1560
tggctgaaaa caaatggcgc cgtgaatggc aagggcagcc tgaaaggcca acctggcgac 1620
atctaccacc agacctgggc cagatacttc gtgaagttcc tggacgccta tgccgagcac 1680
aagctgcagt tttgggccgt gacagccgag aacgaacctt ctgctggact gctgagcggc 1740
tacccctttc agtgcctggg ctttacaccc gagcaccagc gggactttat cgcccgtgat 1800
ctgggaccca cactggccaa tagcacccac cataatgtgc ggctgctgat gctggacgac 1860
cagagactgc ttctgcccca ctgggctaaa gtggtgctga cagatcctga ggccgccaaa 1920
tacgtgcacg gaatcgccgt gcactggtat ctggactttc tggcccctgc caaggccaca 1980
ctgggagaga cacacagact gttccccaac accatgctgt tcgccagcga agcctgtgtg 2040
ggcagcaagt tttgggaaca gagcgtgcgg ctcggcagct gggatagagg catgcagtac 2100
agccacagca tcatcaccaa cctgctgtac cacgtcgtcg gctggaccga ctggaatctg 2160
gccctgaatc ctgaaggcgg ccctaactgg gtccgaaact tcgtggacag ccccatcatc 2220
gtggacatca ccaaggacac cttctacaag cagcccatgt tctaccacct gggacacttc 2280
agcaagttca tccccgaggg ctctcagcgc gttggactgg tggcttccca gaagaacgat 2340
ctggacgccg tggctctgat gcaccctgat ggatctgctg tggtggtggt cctgaaccgc 2400
agcagcaaag atgtgcccct gaccatcaag gatcccgccg tgggattcct ggaaacaatc 2460
agccctggct actccatcca cacctacctg tggcgtagac aggagggcag aggaagtctt 2520
ctgacatgcg gagacgtgga agagaatccc ggccctatgc cccgctacgg cgccagcctg 2580
cgccagagct gcccccgcag cggccgcgag cagggccagg acggcaccgc cggcgccccc 2640
ggcctgctgt ggatgggcct ggtgctggcc ctggccctgg ccctggccct ggccctggcc 2700
ctgagcgaca gccgcgtgct gtgggccccc gccgaggccc accccctgag cccccagggc 2760
caccccgccc gcctgcaccg catcgtgccc cgcctgcgcg acgtgttcgg ctggggcaac 2820
ctgacctgcc ccatctgcaa gggcctgttc accgccatca acctgggcct gaagaaggag 2880
cccaacgtgg cccgcgtggg cagcgtggcc atcaagctgt gcaacctgct gaagatcgcc 2940
ccccccgccg tgtgccagag catcgtgcac ctgttcgagg acgacatggt ggaggtgtgg 3000
cgccgcagcg tgctgagccc cagcgaggcc tgcggcctgc tgctgggcag cacctgcggc 3060
cactgggaca tcttcagcag ctggaacatc agcctgccca ccgtgcccaa gccccccccc 3120
aagcccccca gcccccccgc ccccggcgcc cccgtgagcc gcatcctgtt cctgaccgac 3180
ctgcactggg accacgacta cctggagggc accgaccccg actgcgccga ccccctgtgc 3240
tgccgccgcg gcagcggcct gccccccgcc agccgccccg gcgccggcta ctggggcgag 3300
tacagcaagt gcgacctgcc cctgcgcacc ctggagagcc tgctgagcgg cctgggcccc 3360
gccggcccct tcgacatggt gtactggacc ggcgacatcc ccgcccacga cgtgtggcac 3420
cagacccgcc aggaccagct gcgcgccctg accaccgtga ccgccctggt gcgcaagttc 3480
ctgggccccg tgcccgtgta ccccgccgtg ggcaaccacg agagcacccc cgtgaacagc 3540
ttcccccccc ccttcatcga gggcaaccac agcagccgct ggctgtacga ggccatggcc 3600
aaggcctggg agccctggct gcccgccgag gccctgcgca ccctgcgcat cggcggcttc 3660
tacgccctga gcccctaccc cggcctgcgc ctgatcagcc tgaacatgaa cttctgcagc 3720
cgcgagaact tctggctgct gatcaacagc accgaccccg ccggccagct gcagtggctg 3780
gtgggcgagc tgcaggccgc cgaggaccgc ggcgacaagg tgcacatcat cggccacatc 3840
ccccccggcc actgcctgaa gagctggagc tggaactact accgcatcgt ggcccgctac 3900
gagaacaccc tggccgccca gttcttcggc cacacccacg tggacgagtt cgaggtgttc 3960
tacgacgagg agaccctgag ccgccccctg gccgtggcct tcctggcccc cagcgccacc 4020
acctacatcg gcctgaaccc cggctaccgc gtgtaccaga tcgacggcaa ctacagcggc 4080
agcagccacg tggtgctgga ccacgagacc tacatcctga acctgaccca ggccaacatc 4140
cccggcgcca tcccccactg gcagctgctg taccgcgccc gcgagaccta cggcctgccc 4200
aacaccctgc ccaccgcctg gcacaacctg gtgtaccgca tgcgcggcga catgcagctg 4260
ttccagacct tctggttcct gtaccacaag ggccaccccc ccagcgagcc ctgcggcacc 4320
ccctgccgcc tggccaccct gtgcgcccag ctgagcgccc gcgccgacag ccccgccctg 4380
tgccgccacc tgatgcccga cggcagcctg cccgaggccc agagcctgtg gccccgcccc 4440
ctgttctgct aatgacaatt gttaattaag tttaaaccct cgaggccgca agcaataaaa 4500
tatctttatt ttcattacat ctgtgtgttg gttttttgtg tggagatcca cgataacaaa 4560
cagctttttt ggggtgaaca tattgactga attccctgca ggttggccac tccctctctg 4620
cgcgctcgct cgctcactga ggccgcccgg gcaaagcccg ggcgtcgggc gacctttggt 4680
cgcccggcct cagtgagcga gcgagcgcgc agagagggag tggccaactc catcactagg 4740
ggttcctgcg gccgctcgta cggtctcgag gaattcctgc aggataactt gccaacctca 4800
ttctaaaatg tatatagaag cccaaaagac aataacaaaa atattcttgt agaacaaaat 4860
gggaaagaat gttccactaa atatcaagat ttagagcaaa gcatgagatg tgtggggata 4920
gacagtgagg ctgataaaat agagtagagc tcagaaacag acccattgat atatgtaagt 4980
gacctatgaa aaaaatatgg cattttacaa tgggaaaatg atggtctttt tcttttttag 5040
aaaaacaggg aaatatattt atatgtaaaa aataaaaggg aacccatatg tcataccata 5100
cacacaaaaa aattccagtg aattataagt ctaaatggag aaggcaaaac tttaaatctt 5160
ttagaaaata atatagaagc atgcagacca gcctggccaa catgatgaaa ccctctctac 5220
taataataaa atcagtagaa ctactcagga ctactttgag tgggaagtcc ttttctatga 5280
agacttcttt ggccaaaatt aggctctaaa tgcaaggaga tagtgcatca tgcctggctg 5340
cacttactga taaatgatgt tatcaccatc tttaaccaaa tgcacaggaa caagttatgg 5400
tactgatgtg ctggattgag aaggagctct acttccttga caggacacat ttgtatcaac 5460
ttaaaaaagc agatttttgc cagcagaact attcattcag aggtaggaaa cttagaatag 5520
atgatgtcac tgattagcat ggcttcccca tctccacagc tgcttcccac ccaggttgcc 5580
cacagttgag tttgtccagt gctcagggct gcccactctc agtaagaagc cccacaccag 5640
cccctctcca aatatgttgg ctgttccttc cattaaagtg accccacttt agagcagcaa 5700
gtggatttct gtttcttaca gttcaggaag gaggagtcag ctgtgagaac ctggagcctg 5760
agatgcttct aagtcccact gctactgggg tcagggaagc cagactccag catcagcagt 5820
caggagcact aagcccttgc caacatcctg tttctcagag aaactgcttc cattataatg 5880
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gaagccaagg gttctagcaa aagtcaagct gtcttgtaat ggttgatgtg cctccagctt 6000
ctgtcttcag tcactccact cttagcctgc tctgaatcaa ctctgaccac agttccctgg 6060
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cactcttgca gagctaatag gtggagactt gaaggaagag gaggaaagtt tctcataata 6180
gccttgctgc aagctcaaat gggaggtggg cactgtgccc aggagccttg gagcaaaggc 6240
tgtgcccaac ctctgactgc atccaggttt ggtcttgaca gagataagaa gccctggctt 6300
ttggagccaa aatctaggtc agacttaggc aggattctca aagtttatca gcagaacatg 6360
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cctagtaaac tacagcttag acagagcatc tggtggtgag tgtgctcagt gtcctactca 6540
actgtctggt atcagccctc atgaggactt ctcttctttc cctcatagac ctccatctct 6600
gttttcctta gcctgcagaa atctggatgg ctattcacag aatgcctgtg ctttcagagt 6660
tgcatttttt ctctggtatt ctggttcaag catttgaagg taggaaaggt tctccaagtg 6720
caagaaagcc agccctgagc ctcaactgcc tggctagtgt ggtcagtagg atgcaaaggc 6780
tgttgaatgc cacaaggcca aactttaacc tgtgtaccac aagcctagca gcagaggcag 6840
ctctgctcac tggaactctc tgtcttcttt ctcctgagcc ttttcttttc ctgagttttc 6900
tagctctcct caaccttacc tctgccctac ccaggacaaa cccaagagcc actgtttctg 6960
tgatgtcctc tccagcccta attaggcatc atgacttcag cctgaccttc catgctcaga 7020
agcagtgcta atccacttca gatgagctgc tctatgcaac acaggcagag cctacaaacc 7080
tttgcaccag agccctccac atatcagtgt ttgttcatac tcacttcaac agcaaatgtg 7140
actgctgaga ttaagatttt acacaagatg gtctgtaatt tcacagttag ttttatccca 7200
ttaggtatga aagaattagc ataattcccc ttaaacatga atgaatctta gattttttaa 7260
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gcaagcagat agtaccagca gccccaggct atcagagccc agtgaagaga agtaccatga 7440
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tgagccagag agagaactgc aagagaaagt ttctaattta ggttctgtta gattcagaca 7560
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cacactccaa ccctggtgtc tcacctccta gcctctccca acatcctgct ctctgaccat 7680
cttctgcatc tctcatctca ccatctccca ctgtctacag cctactcttg caactaccat 7740
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cttaccatct accacaccat cttttatctc catccctctc agaagcctcc aagctgaatc 7860
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cccagagagc ttggccaaga aaaacaaaac taccagcctg gccaggctca ggagtagtaa 7980
gctgcagtgt ctgttgtgtt ctagcttcaa cagctgcagg agttccactc tcaaatgctc 8040
cacatttctc acatcctcct gattctggtc actacccatc ttcaaagaac agaatatctc 8100
acatcagcat actgtgaagg actagtcatg ggtgcagctg ctcagagctg caaagtcatt 8160
ctggatggtg gagagcttac aaacatttca tgatgctccc cccgctctga tggctggagc 8220
ccaatcccta cacagactcc tgctgtatgt gttttccttt cactctgagc cacagccaga 8280
gggcaggcat tcagtctcct cttcaggctg gggctggggc actgagaact cacccaacac 8340
cttgctctca ctccttctgc aaaacaagaa agagctttgt gctgcagtag ccatgaagaa 8400
tgaaaggaag gctttaacta aaaaatgtca gagattattt tcaacccctt actgtggatc 8460
accagcaagg aggaaacaca acacagagac attttttccc ctcaaattat caaaagaatc 8520
actgcatttg ttaaagagag caactgaatc aggaagcaga gttttgaaca tatcagaagt 8580
taggaatctg catcagagac aaatgcagtc atggttgttt gctgcatacc agccctaatc 8640
attagaagcc tcatggactt caaacatcat tccctctgac aagatgctct agcctaactc 8700
catgagataa aataaatctg cctttcagag ccaaagaaga gtccaccagc ttcttctcag 8760
tgtgaacaag agctccagtc aggttagtca gtccagtgca gtagaggaga ccagtctgca 8820
tcctctaatt ttcaaaggca agaagatttg tttaccctgg acaccaggca caagtgaggt 8880
cacagagctc ttagatatgc agtcctcatg agtgaggaga ctaaagcgca tgccatcaag 8940
acttcagtgt agagaaaacc tccaaaaaag cctcctcact acttctggaa tagctcagag 9000
gccgaggcgg cctcggcctc tgcataaata aaaaaaatta gtcagccatg gggcggagaa 9060
tgggcggaac tgggcggagt taggggcggg atgggcggag ttaggggcgg gactatggtt 9120
gctgactaat tgagatgcat gctttgcata cttctgcctg ctggggagcc tggggacttt 9180
ccacacctgg ttgctgacta attgagatgc atgctttgca tacttctgcc tgctggggag 9240
cctggggact ttccacaccc taactgacac acattccaca gctgcattaa tgaatcggcc 9300
aacgcgcggg gagaggcggt ttgcgtattg ggcgctcttc cgcttcctcg ctcactgact 9360
cgctgcgctc ggtcgttcgg ctgcggcgag cggtatcagc tcactcaaag gcggtaatac 9420
ggttatccac agaatcaggg gataacgcag gaaagaacat gtgagcaaaa ggccagcaaa 9480
aggccaggaa ccgtaaaaag gccgcgttgc tggcgttttt ccataggctc cgcccccctg 9540
acgagcatca caaaaatcga cgctcaagtc agaggtggcg aaacccgaca ggactataaa 9600
gataccaggc gtttccccct ggaagctccc tcgtgcgctc tcctgttccg accctgccgc 9660
ttaccggata cctgtccgcc tttctccctt cgggaagcgt ggcgctttct catagctcac 9720
gctgtaggta tctcagttcg gtgtaggtcg ttcgctccaa gctgggctgt gtgcacgaac 9780
cccccgttca gcccgaccgc tgcgccttat ccggtaacta tcgtcttgag tccaacccgg 9840
taagacacga cttatcgcca ctggcagcag ccactggtaa caggattagc agagcgaggt 9900
atgtaggcgg tgctacagag ttcttgaagt ggtggcctaa ctacggctac actagaagaa 9960
cagtatttgg tatctgcgct ctgctgaagc cagttacctt cggaaaaaga gttggtagct 10020
cttgatccgg caaacaaacc accgctggta gcggtggttt ttttgtttgc aagcagcaga 10080
ttacgcgcag aaaaaaagga tctcaagaag atcctttgat cttttctacg gggtctgacg 10140
ctcagtggaa cgaaaactca cgttaaggga ttttggtcat gagattatca aaaaggatct 10200
tcacctagat ccttttaaat taaaaatgaa gttttaaatc aatctaaagt atatatgagt 10260
aaacttggtc tgacagttac caatgcttaa tcagtgaggc acctatctca gcgatctgtc 10320
tatttcgttc atccatagtt gcctgactcc tgcaaaccac gttgtgtctc aaaatctctg 10380
atgttacatt gcacaagata aaaatatatc atcatgaaca ataaaactgt ctgcttacat 10440
aaacagtaat acaaggggtg ttatgagcca tattcaacgg gaaacgtctt gctcgaggcc 10500
gcgattaaat tccaacatgg atgctgattt atatgggtat aaatgggctc gcgataatgt 10560
cgggcaatca ggtgcgacaa tctatcgatt gtatgggaag cccgatgcgc cagagttgtt 10620
tctgaaacat ggcaaaggta gcgttgccaa tgatgttaca gatgagatgg tcagactaaa 10680
ctggctgacg gaatttatgc ctcttccgac catcaagcat tttatccgta ctcctgatga 10740
tgcatggtta ctcaccactg cgatccccgg gaaaacagca ttccaggtat tagaagaata 10800
tcctgattca ggtgaaaata ttgttgatgc gctggcagtg ttcctgcgcc ggttgcattc 10860
gattcctgtt tgtaattgtc cttttaacag cgatcgcgta tttcgtctcg ctcaggcgca 10920
atcacgaatg aataacggtt tggttgatgc gagtgatttt gatgacgagc gtaatggctg 10980
gcctgttgaa caagtctgga aagaaatgca taagcttttg ccattctcac cggattcagt 11040
cgtcactcat ggtgatttct cacttgataa ccttattttt gacgagggga aattaatagg 11100
ttgtattgat gttggacgag tcggaatcgc agaccgatac caggatcttg ccatcctatg 11160
gaactgcctc ggtgagtttt ctccttcatt acagaaacgg ctttttcaaa aatatggtat 11220
tgataatcct gatatgaata aattgcagtt tcatttgatg ctcgatgagt ttttctaagg 11280
gcggcctgcc accataccca cgccgaaaca agcgctcatg agcccgaagt ggcgagcccg 11340
atcttcccca tcggtgatgt cggcgatata ggcgccagca accgcacctg tggcgccggt 11400
gatgagggcg cgccaagtcg acgtccggca gtc 11433
<210> 43
<211> 11776
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 43
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg agggcggagt 300
tagggcggag ccaatcagcg tgcgccgttc cgaaagttgc cttttatggc tgggcggaga 360
atgggcggtg aacgccgatg attatataag gacgcgccgg gtgtggcaca gctagttccg 420
tcgcagccgg gatttgggtc gcggttcttg tttgtggatc cctgtgatcg tcacttggta 480
agtcactgac tgtctatgcc tgggaaaggg tgggcaggag atggggcagt gcaggaaaag 540
tggcactatg aaccctgcag ccctaggaat gcatctagac aattgtacta accttcttct 600
ctttcctctc ctgacagtcc ggaaagccac catggccgag tggctgctga gcgccagctg 660
gcagcgccgc gccaaggcca tgaccgccgc cgccggcagc gccggccgcg ccgccgtgcc 720
cctgctgctg tgcgccctgc tggcccccgg cggcgcctac gtgctggacg acagcgacgg 780
cctgggccgc gagttcgacg gcatcggcgc cgtgagcggc ggcggcgcca ccagccgcct 840
gctggtgaac taccccgagc cctaccgcag ccagatcctg gactacctgt tcaagcccaa 900
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cggcaccgag cccagccaca tgcactacgc cctggacgag aactacttcc gcggctacga 1020
gtggtggctg atgaaggagg ccaagaagcg caaccccaac atcaccctga tcggcctgcc 1080
ctggagcttc cccggctggc tgggcaaggg cttcgactgg ccctacgtga acctgcagct 1140
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cgactacatc ggcatctgga acgagcgcag ctacaacgcc aactacatca agatcctgcg 1260
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cggcgcccac taccccggca cccacagcgc caaggacgcc aagctgaccg gcaagaagct 1440
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catcctgaac cagaactaca tcaacggcta catgaccagc accatcgcct ggaacctggt 1560
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ctggagcggc cactacgtgg tggagagccc cgtgtgggtg agcgcccaca ccacccagtt 1680
cacccagccc ggctggtact acctgaagac cgtgggccac ctggagaagg gcggcagcta 1740
cgtggccctg accgacggcc tgggcaacct gaccatcatc atcgagacca tgagccacaa 1800
gcacagcaag tgcatccgcc ccttcctgcc ctacttcaac gtgagccagc agttcgccac 1860
cttcgtgctg aagggcagct tcagcgagat ccccgagctg caggtgtggt acaccaagct 1920
gggcaagacc agcgagcgct tcctgttcaa gcagctggac agcctgtggc tgctggacag 1980
cgacggcagc ttcaccctga gcctgcacga ggacgagctg ttcaccctga ccaccctgac 2040
caccggccgc aagggcagct accccctgcc ccccaagagc cagcccttcc ccagcaccta 2100
caaggacgac ttcaacgtgg actacccctt cttcagcgag gcccccaact tcgccgacca 2160
gaccggcgtg ttcgagtact tcaccaacat cgaggacccc ggcgagcacc acttcaccct 2220
gcgccaggtg ctgaaccagc gccccatcac ctgggccgcc gacgccagca acaccatcag 2280
catcatcggc gactacaact ggaccaacct gaccatcaag tgcgacgtgt acatcgagac 2340
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cctggccggc tggatcatct acgccctggg ccgcgtggag gtgaccgcca agaagtggta 2520
caccctgacc ctgaccatca agggccactt caccagcggc atgctgaacg acaagagcct 2580
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cttcgagttc gcccagttcg acaacttcct ggtggaggcc acccgctgat tgtggccgaa 2700
ccgccgaact cagaggccgg ccccagaaaa cccgagcgag tagggggcgg cgcgcaggag 2760
ggaggagaac tgggggcgcg ggaggctggt gggtgtgggg ggtggagatg tagaagatgt 2820
gacgccgcgg cccggcgggt gccagattag cggacgcggt gcccgcggtt gcaacgggat 2880
cccgggcgct gcagcttggg aggcggctct ccccaggcgg cgtccgcgga gacacccatc 2940
cgtgaacccc aggtcccggg ccgccggctc gccgcgcacc aggggccggc ggacagaaga 3000
gcggccgagc ggctcgaggc tgggggaccg cgggcgcggc cgcgcgctgc cgggcgggag 3060
gctggggggc cggggccggg gccgtgcccc ggagcgggtc ggaggccggg gccggggccg 3120
ggggacggcg gctccccgcg cggctccagc ggctcgggga tcccggccgg gccccgcagg 3180
gaccatgatg gaattcagca gccccagcag agaggaatgc cccaagcctc tgagccgggt 3240
gtcaatcatg gccggatctc tgacaggact gctgctgctt caggccgtgt cttgggcttc 3300
tggcgctaga ccttgcatcc ccaagagctt cggctacagc agcgtcgtgt gcgtgtgcaa 3360
tgccacctac tgcgacagct tcgaccctcc tacctttcct gctctgggca ccttcagcag 3420
atacgagagc accagatccg gcagacggat ggaactgagc atgggaccca tccaggccaa 3480
tcacacaggc actggcctgc tgctgacact gcagcctgag cagaaattcc agaaagtgaa 3540
aggcttcggc ggagccatga cagatgccgc cgctctgaat atcctggctc tgtctccacc 3600
agctcagaac ctgctgctca agagctactt cagcgaggaa ggcatcggct acaacatcat 3660
cagagtgccc atggccagct gcgacttcag catcaggacc tacacctacg ccgacacacc 3720
cgacgatttc cagctgcaca acttcagcct gcctgaagag gacaccaagc tgaagatccc 3780
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gacatctccc acctggctga aaacaaatgg cgccgtgaat ggcaagggca gcctgaaagg 3900
ccaacctggc gacatctacc accagacctg ggccagatac ttcgtgaagt tcctggacgc 3960
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tgaggccgcc aaatacgtgc acggaatcgc cgtgcactgg tatctggact ttctggcccc 4260
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aggcatgcag tacagccaca gcatcatcac caacctgctg taccacgtcg tcggctggac 4440
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cagccccatc atcgtggaca tcaccaagga caccttctac aagcagccca tgttctacca 4560
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ccagaagaac gatctggacg ccgtggctct gatgcaccct gatggatctg ctgtggtggt 4680
ggtcctgaac cgcagcagca aagatgtgcc cctgaccatc aaggatcccg ccgtgggatt 4740
cctggaaaca atcagccctg gctactccat ccacacctac ctgtggcgta gacagtgaca 4800
attgttaatt aagtttaaac cctcgaggcc gcaagcaata aaatatcttt attttcatta 4860
catctgtgtg ttggtttttt gtgtggagat ccacgataac aaacagcttt tttggggtga 4920
acatattgac tgaattccct gcaggttggc cactccctct ctgcgcgctc gctcgctcac 4980
tgaggccgcc cgggcaaagc ccgggcgtcg ggcgaccttt ggtcgcccgg cctcagtgag 5040
cgagcgagcg cgcagagagg gagtggccaa ctccatcact aggggttcct gcggccgctc 5100
gtacggtctc gaggaattcc tgcaggataa cttgccaacc tcattctaaa atgtatatag 5160
aagcccaaaa gacaataaca aaaatattct tgtagaacaa aatgggaaag aatgttccac 5220
taaatatcaa gatttagagc aaagcatgag atgtgtgggg atagacagtg aggctgataa 5280
aatagagtag agctcagaaa cagacccatt gatatatgta agtgacctat gaaaaaaata 5340
tggcatttta caatgggaaa atgatggtct ttttcttttt tagaaaaaca gggaaatata 5400
tttatatgta aaaaataaaa gggaacccat atgtcatacc atacacacaa aaaaattcca 5460
gtgaattata agtctaaatg gagaaggcaa aactttaaat cttttagaaa ataatataga 5520
agcatgcaga ccagcctggc caacatgatg aaaccctctc tactaataat aaaatcagta 5580
gaactactca ggactacttt gagtgggaag tccttttcta tgaagacttc tttggccaaa 5640
attaggctct aaatgcaagg agatagtgca tcatgcctgg ctgcacttac tgataaatga 5700
tgttatcacc atctttaacc aaatgcacag gaacaagtta tggtactgat gtgctggatt 5760
gagaaggagc tctacttcct tgacaggaca catttgtatc aacttaaaaa agcagatttt 5820
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catggcttcc ccatctccac agctgcttcc cacccaggtt gcccacagtt gagtttgtcc 5940
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actcttagcc tgctctgaat caactctgac cacagttccc tggagcccct gccacctgct 6420
gcccctgcca ccttctccat ctgcagtgct gtgcagcctt ctgcactctt gcagagctaa 6480
taggtggaga cttgaaggaa gaggaggaaa gtttctcata atagccttgc tgcaagctca 6540
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tgcatccagg tttggtcttg acagagataa gaagccctgg cttttggagc caaaatctag 6660
gtcagactta ggcaggattc tcaaagttta tcagcagaac atgaggcaga agaccctttc 6720
tgctccagct tcttcaggct caaccttcat cagaatagat agaaagagag gctgtgaggg 6780
ttcttaaaac agaagcaaat ctgactcaga gaataaacaa cctcctagta aactacagct 6840
tagacagagc atctggtggt gagtgtgctc agtgtcctac tcaactgtct ggtatcagcc 6900
ctcatgagga cttctcttct ttccctcata gacctccatc tctgttttcc ttagcctgca 6960
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ccaaacttta acctgtgtac cacaagccta gcagcagagg cagctctgct cactggaact 7200
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agcataattc cccttaaaca tgaatgaatc ttagattttt taataaatag ttttggaagt 7620
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ctccacagct actcacctct ccagcctaac aaagcctgca gtccacactc caaccctggt 7980
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ctcagcccct gcatggaaag ctgaccccag aggcagaact attcccagag agcttggcca 8280
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cctgattctg gtcactaccc atcttcaaag aacagaatat ctcacatcag catactgtga 8460
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tacaaacatt tcatgatgct ccccccgctc tgatggctgg agcccaatcc ctacacagac 8580
tcctgctgta tgtgttttcc tttcactctg agccacagcc agagggcagg cattcagtct 8640
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ctaattgaga tgcatgcttt gcatacttct gcctgctggg gagcctgggg actttccaca 9600
ccctaactga cacacattcc acagctgcat taatgaatcg gccaacgcgc ggggagaggc 9660
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gttgcctgac tcctgcaaac cacgttgtgt ctcaaaatct ctgatgttac attgcacaag 10740
ataaaaatat atcatcatga acaataaaac tgtctgctta cataaacagt aatacaaggg 10800
gtgttatgag ccatattcaa cgggaaacgt cttgctcgag gccgcgatta aattccaaca 10860
tggatgctga tttatatggg tataaatggg ctcgcgataa tgtcgggcaa tcaggtgcga 10920
caatctatcg attgtatggg aagcccgatg cgccagagtt gtttctgaaa catggcaaag 10980
gtagcgttgc caatgatgtt acagatgaga tggtcagact aaactggctg acggaattta 11040
tgcctcttcc gaccatcaag cattttatcc gtactcctga tgatgcatgg ttactcacca 11100
ctgcgatccc cgggaaaaca gcattccagg tattagaaga atatcctgat tcaggtgaaa 11160
atattgttga tgcgctggca gtgttcctgc gccggttgca ttcgattcct gtttgtaatt 11220
gtccttttaa cagcgatcgc gtatttcgtc tcgctcaggc gcaatcacga atgaataacg 11280
gtttggttga tgcgagtgat tttgatgacg agcgtaatgg ctggcctgtt gaacaagtct 11340
ggaaagaaat gcataagctt ttgccattct caccggattc agtcgtcact catggtgatt 11400
tctcacttga taaccttatt tttgacgagg ggaaattaat aggttgtatt gatgttggac 11460
gagtcggaat cgcagaccga taccaggatc ttgccatcct atggaactgc ctcggtgagt 11520
tttctccttc attacagaaa cggctttttc aaaaatatgg tattgataat cctgatatga 11580
ataaattgca gtttcatttg atgctcgatg agtttttcta agggcggcct gccaccatac 11640
ccacgccgaa acaagcgctc atgagcccga agtggcgagc ccgatcttcc ccatcggtga 11700
tgtcggcgat ataggcgcca gcaaccgcac ctgtggcgcc ggtgatgagg gcgcgccaag 11760
tcgacgtccg gcagtc 11776
<210> 44
<211> 11064
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 44
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg agggcggagt 300
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atgggcggtg aacgccgatg attatataag gacgcgccgg gtgtggcaca gctagttccg 420
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tggcactatg aaccctgcag ccctaggaat gcatctagac aattgtacta accttcttct 600
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gcttcaggcc gtgtcttggg cttctggcgc tagaccttgc atccccaaga gcttcggcta 780
cagcagcgtc gtgtgcgtgt gcaatgccac ctactgcgac agcttcgacc ctcctacctt 840
tcctgctctg ggcaccttca gcagatacga gagcaccaga tccggcagac ggatggaact 900
gagcatggga cccatccagg ccaatcacac aggcactggc ctgctgctga cactgcagcc 960
tgagcagaaa ttccagaaag tgaaaggctt cggcggagcc atgacagatg ccgccgctct 1020
gaatatcctg gctctgtctc caccagctca gaacctgctg ctcaagagct acttcagcga 1080
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cacccaccat aatgtgcggc tgctgatgct ggacgaccag agactgcttc tgccccactg 1620
ggctaaagtg gtgctgacag atcctgaggc cgccaaatac gtgcacggaa tcgccgtgca 1680
ctggtatctg gactttctgg cccctgccaa ggccacactg ggagagacac acagactgtt 1740
ccccaacacc atgctgttcg ccagcgaagc ctgtgtgggc agcaagtttt gggaacagag 1800
cgtgcggctc ggcagctggg atagaggcat gcagtacagc cacagcatca tcaccaacct 1860
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ctacaagcag cccatgttct accacctggg acacttcagc aagttcatcc ccgagggctc 2040
tcagcgcgtt ggactggtgg cttcccagaa gaacgatctg gacgccgtgg ctctgatgca 2100
ccctgatgga tctgctgtgg tggtggtcct gaaccgcagc agcaaagatg tgcccctgac 2160
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cgcggccagg accactgcgg catcgagagc gaggtggtgg ccggcatccc ccgcaccgac 3900
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Arg Cys Ser Asn Gly Phe Pro Glu Arg Asp Pro Pro Arg Pro Gly Pro
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Ser Arg Pro Ala Glu Lys Pro Pro Arg Pro Glu Ala Lys Ser Ala Gln
35 40 45
Pro Ala Asp Gly Trp Lys Gly Glu Arg Pro Arg Ser Glu Glu Asp Asn
50 55 60
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65 70 75 80
Ser Leu Gly Glu Asn Pro Gln Arg Gln Gly Leu Leu Lys Thr Pro Trp
85 90 95
Arg Ala Ala Ser Ala Met Gln Phe Phe Thr Lys Gly Tyr Gln Glu Thr
100 105 110
Ile Ser Asp Val Leu Asn Asp Ala Ile Phe Asp Glu Asp His Asp Glu
115 120 125
Met Val Ile Val Lys Asp Ile Asp Met Phe Ser Met Cys Glu His His
130 135 140
Leu Val Pro Phe Val Gly Lys Val His Ile Gly Tyr Leu Pro Asn Lys
145 150 155 160
Gln Val Leu Gly Leu Ser Lys Leu Ala Arg Ile Val Glu Ile Tyr Ser
165 170 175
Arg Arg Leu Gln Val Gln Glu Arg Leu Thr Lys Gln Ile Ala Val Ala
180 185 190
Ile Thr Glu Ala Leu Arg Pro Ala Gly Val Gly Val Val Val Glu Ala
195 200 205
Thr His Met Cys Met Val Met Arg Gly Val Gln Lys Met Asn Ser Lys
210 215 220
Thr Val Thr Ser Thr Met Leu Gly Val Phe Arg Glu Asp Pro Lys Thr
225 230 235 240
Arg Glu Glu Phe Leu Thr Leu Ile Arg Ser
245 250
<210> 46
<211> 750
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 46
atggagaagg gccccgtgcg cgcccccgcc gagaagcccc gcggcgcccg ctgcagcaac 60
ggcttccccg agcgcgaccc cccccgcccc ggccccagcc gccccgccga gaagcccccc 120
cgccccgagg ccaagagcgc ccagcccgcc gacggctgga agggcgagcg cccccgcagc 180
gaggaggaca acgagctgaa cctgcccaac ctggccgccg cctacagcag catcctgagc 240
agcctgggcg agaaccccca gcgccagggc ctgctgaaga ccccctggcg cgccgccagc 300
gccatgcagt tcttcaccaa gggctaccag gagaccatca gcgacgtgct gaacgacgcc 360
atcttcgacg aggaccacga cgagatggtg atcgtgaagg acatcgacat gttcagcatg 420
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caggtgctgg gcctgagcaa gctggcccgc atcgtggaga tctacagccg ccgcctgcag 540
gtgcaggagc gcctgaccaa gcagatcgcc gtggccatca ccgaggccct gcgccccgcc 600
ggcgtgggcg tggtggtgga ggccacccac atgtgcatgg tgatgcgcgg cgtgcagaag 660
atgaacagca agaccgtgac cagcaccatg ctgggcgtgt tccgcgagga ccccaagacc 720
cgcgaggagt tcctgaccct gatccgcagc 750
<210> 47
<211> 203
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 47
Met Gly Ser Arg Asp His Leu Phe Lys Val Leu Val Val Gly Asp Ala
1 5 10 15
Ala Val Gly Lys Thr Ser Leu Val Gln Arg Tyr Ser Gln Asp Ser Phe
20 25 30
Ser Lys His Tyr Lys Ser Thr Val Gly Val Asp Phe Ala Leu Lys Val
35 40 45
Leu Gln Trp Ser Asp Tyr Glu Ile Val Arg Leu Gln Leu Trp Asp Ile
50 55 60
Ala Gly Gln Glu Arg Phe Thr Ser Met Thr Arg Leu Tyr Tyr Arg Asp
65 70 75 80
Ala Ser Ala Cys Val Ile Met Phe Asp Val Thr Asn Ala Thr Thr Phe
85 90 95
Ser Asn Ser Gln Arg Trp Lys Gln Asp Leu Asp Ser Lys Leu Thr Leu
100 105 110
Pro Asn Gly Glu Pro Val Pro Cys Leu Leu Leu Ala Asn Lys Cys Asp
115 120 125
Leu Ser Pro Trp Ala Val Ser Arg Asp Gln Ile Asp Arg Phe Ser Lys
130 135 140
Glu Asn Gly Phe Thr Gly Trp Thr Glu Thr Ser Val Lys Glu Asn Lys
145 150 155 160
Asn Ile Asn Glu Ala Met Arg Val Leu Ile Glu Lys Met Met Arg Asn
165 170 175
Ser Thr Glu Asp Ile Met Ser Leu Ser Thr Gln Gly Asp Tyr Ile Asn
180 185 190
Leu Gln Thr Lys Ser Ser Ser Trp Ser Cys Cys
195 200
<210> 48
<211> 609
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 48
atgggcagcc gcgaccacct gttcaaggtg ctggtggtgg gcgacgccgc cgtgggcaag 60
accagcctgg tgcagcgcta cagccaggac agcttcagca agcactacaa gagcaccgtg 120
ggcgtggact tcgccctgaa ggtgctgcag tggagcgact acgagatcgt gcgcctgcag 180
ctgtgggaca tcgccggcca ggagcgcttc accagcatga cccgcctgta ctaccgcgac 240
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cgctggaagc aggacctgga cagcaagctg accctgccca acggcgagcc cgtgccctgc 360
ctgctgctgg ccaacaagtg cgacctgagc ccctgggccg tgagccgcga ccagatcgac 420
cgcttcagca aggagaacgg cttcaccggc tggaccgaga ccagcgtgaa ggagaacaag 480
aacatcaacg aggccatgcg cgtgctgatc gagaagatga tgcgcaacag caccgaggac 540
atcatgagcc tgagcaccca gggcgactac atcaacctgc agaccaagag cagcagctgg 600
agctgctgc 609
<210> 49
<211> 796
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 49
Met Pro Thr Thr Gln Gln Ser Pro Gln Asp Glu Gln Glu Lys Leu Leu
1 5 10 15
Asp Glu Ala Ile Gln Ala Val Lys Val Gln Ser Phe Gln Met Lys Arg
20 25 30
Cys Leu Asp Lys Asn Lys Leu Met Asp Ala Leu Lys His Ala Ser Asn
35 40 45
Met Leu Gly Glu Leu Arg Thr Ser Met Leu Ser Pro Lys Ser Tyr Tyr
50 55 60
Glu Leu Tyr Met Ala Ile Ser Asp Glu Leu His Tyr Leu Glu Val Tyr
65 70 75 80
Leu Thr Asp Glu Phe Ala Lys Gly Arg Lys Val Ala Asp Leu Tyr Glu
85 90 95
Leu Val Gln Tyr Ala Gly Asn Ile Ile Pro Arg Leu Tyr Leu Leu Ile
100 105 110
Thr Val Gly Val Val Tyr Val Lys Ser Phe Pro Gln Ser Arg Lys Asp
115 120 125
Ile Leu Lys Asp Leu Val Glu Met Cys Arg Gly Val Gln His Pro Leu
130 135 140
Arg Gly Leu Phe Leu Arg Asn Tyr Leu Leu Gln Cys Thr Arg Asn Ile
145 150 155 160
Leu Pro Asp Glu Gly Glu Pro Thr Asp Glu Glu Thr Thr Gly Asp Ile
165 170 175
Ser Asp Ser Met Asp Phe Val Leu Leu Asn Phe Ala Glu Met Asn Lys
180 185 190
Leu Trp Val Arg Met Gln His Gln Gly His Ser Arg Asp Arg Glu Lys
195 200 205
Arg Glu Arg Glu Arg Gln Glu Leu Arg Ile Leu Val Gly Thr Asn Leu
210 215 220
Val Arg Leu Ser Gln Leu Glu Gly Val Asn Val Glu Arg Tyr Lys Gln
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Ile Val Leu Thr Gly Ile Leu Glu Gln Val Val Asn Cys Arg Asp Ala
245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
Leu His Gln Asn Val Asn Val Lys Asn Ile Ile Ile Ala Leu Ile Asp
290 295 300
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305 310 315 320
Asp Ile Lys Leu Phe Asp Ile Phe Ser Gln Gln Val Ala Thr Val Ile
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Gln Ser Arg Gln Asp Met Pro Ser Glu Asp Val Val Ser Leu Gln Val
340 345 350
Ser Leu Ile Asn Leu Ala Met Lys Cys Tyr Pro Asp Arg Val Asp Tyr
355 360 365
Val Asp Lys Val Leu Glu Thr Thr Val Glu Ile Phe Asn Lys Leu Asn
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Leu Glu His Ile Ala Thr Ser Ser Ala Val Ser Lys Glu Leu Thr Arg
385 390 395 400
Leu Leu Lys Ile Pro Val Asp Thr Tyr Asn Asn Ile Leu Thr Val Leu
405 410 415
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420 425 430
Arg Lys Ser Met Ser Cys Tyr Val Leu Ser Asn Val Leu Asp Tyr Asn
435 440 445
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450 455 460
Ser Thr Leu Ile Gln Asp Gln Pro Asp Gln Pro Val Glu Asp Pro Asp
465 470 475 480
Pro Glu Asp Phe Ala Asp Glu Gln Ser Leu Val Gly Arg Phe Ile His
485 490 495
Leu Leu Arg Ser Glu Asp Pro Asp Gln Gln Tyr Leu Ile Leu Asn Thr
500 505 510
Ala Arg Lys His Phe Gly Ala Gly Gly Asn Gln Arg Ile Arg Phe Thr
515 520 525
Leu Pro Pro Leu Val Phe Ala Ala Tyr Gln Leu Ala Phe Arg Tyr Lys
530 535 540
Glu Asn Ser Lys Val Asp Asp Lys Trp Glu Lys Lys Cys Gln Lys Ile
545 550 555 560
Phe Ser Phe Ala His Gln Thr Ile Ser Ala Leu Ile Lys Ala Glu Leu
565 570 575
Ala Glu Leu Pro Leu Arg Leu Phe Leu Gln Gly Ala Leu Ala Ala Gly
580 585 590
Glu Ile Gly Phe Glu Asn His Glu Thr Val Ala Tyr Glu Phe Met Ser
595 600 605
Gln Ala Phe Ser Leu Tyr Glu Asp Glu Ile Ser Asp Ser Lys Ala Gln
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Leu Ala Ala Ile Thr Leu Ile Ile Gly Thr Phe Glu Arg Met Lys Cys
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Phe Ser Glu Glu Asn His Glu Pro Leu Arg Thr Gln Cys Ala Leu Ala
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Ala Ser Lys Leu Leu Lys Lys Pro Asp Gln Gly Arg Ala Val Ser Thr
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Glu Ser Glu Gly Pro Ile Tyr Glu Gly Leu Ile Leu
785 790 795
<210> 50
<211> 2388
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 50
atgcccacca cccagcagag cccccaggac gagcaggaga agctgctgga cgaggccatc 60
caggccgtga aggtgcagag cttccagatg aagcgctgcc tggacaagaa caagctgatg 120
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ctgaccgacg agttcgccaa gggccgcaag gtggccgacc tgtacgagct ggtgcagtac 300
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ctgcccgacg agggcgagcc caccgacgag gagaccaccg gcgacatcag cgacagcatg 540
gacttcgtgc tgctgaactt cgccgagatg aacaagctgt gggtgcgcat gcagcaccag 600
ggccacagcc gcgaccgcga gaagcgcgag cgcgagcgcc aggagctgcg catcctggtg 660
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tacctgatgg agtgcatcat ccaggtgttc cccgacgagt tccacctgca gaccctgaac 840
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gccctgatcg accgcctggc cctgttcgcc caccgcgagg acggccccgg catccccgcc 960
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gacatgccca gcgaggacgt ggtgagcctg caggtgagcc tgatcaacct ggccatgaag 1080
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accgtggcct acgagttcat gagccaggcc ttcagcctgt acgaggacga gatcagcgac 1860
agcaaggccc agctggccgc catcaccctg atcatcggca ccttcgagcg catgaagtgc 1920
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atcgagatcc tgaaccgcta catctacttc tacgagaagg agaacgacgc cgtgaccatc 2220
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cgcgagagcc ccgagagcga gggccccatc tacgagggcc tgatcctg 2388
<210> 51
<211> 11081
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 51
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
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tgtcttactg cgctcaacag tgtatctcga agtcttccaa atggtgccag ccatcgcagc 720
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tgcatcccca agagcttcgg ctacagcagc gtcgtgtgcg tgtgcaatgc cacctactgc 1080
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gccagctgcg acttcagcat caggacctac acctacgccg acacacccga cgatttccag 1440
ctgcacaact tcagcctgcc tgaagaggac accaagctga agatccctct gatccacaga 1500
gccctgcagc tggcacaaag acccgtgtca ctgctggcct ctccatggac atctcccacc 1560
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cagagactgc ttctgcccca ctgggctaaa gtggtgctga cagatcctga ggccgccaaa 1920
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agcagcaaag atgtgcccct gaccatcaag gatcccgccg tgggattcct ggaaacaatc 2460
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acctctggat tacaaaattt gtgaaagatt gactggtatt cttaactatg ttgctccttt 3420
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cgttgtcagg caacgtggcg tggtgtgcac tgtgtttgct gacgcaaccc ccactggttg 3600
gggcattgcc accacctgtc agctcctttc cgggactttc gctttccccc tccctattgc 3660
cacggcggaa ctcatcgccg cctgccttgc ccgctgctgg acaggggctc ggctgttggg 3720
cactgacaat tccgtggtgt tgtcggggaa atcatcgtcc tttccttggc tgctcgcctg 3780
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gaggaaattg catcgcattg tctgagtagg tgtcattcta ttctgggggg tggggtgggg 4140
caggacagca agggggagga ttgggaagac aatagcaggc atgctgggga gagatccacg 4200
ataacaaaca gcttttttgg ggtgaacata ttgactgaat tccctgcagg ttggccactc 4260
cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg cgtcgggcga 4320
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ttttttagaa aaacagggaa atatatttat atgtaaaaaa taaaagggaa cccatatgtc 4740
ataccataca cacaaaaaaa ttccagtgaa ttataagtct aaatggagaa ggcaaaactt 4800
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gagaggacaa acagaacaag aaagagtctg gaaatacaca ggatgttctt ggcctcctca 7020
aagcaagtgc aagcagatag taccagcagc cccaggctat cagagcccag tgaagagaag 7080
taccatgaaa gccacagctc taaccaccct gttccagagt gacagacagt ccccaagaca 7140
agccagcctg agccagagag agaactgcaa gagaaagttt ctaatttagg ttctgttaga 7200
ttcagacaag tgcaggtcat cctctctcca cagctactca cctctccagc ctaacaaagc 7260
ctgcagtcca cactccaacc ctggtgtctc acctcctagc ctctcccaac atcctgctct 7320
ctgaccatct tctgcatctc tcatctcacc atctcccact gtctacagcc tactcttgca 7380
actaccatct cattttctga catcctgtct acatcttctg ccatactctg ccatctacca 7440
taccacctct taccatctac cacaccatct tttatctcca tccctctcag aagcctccaa 7500
gctgaatcct gctttatgtg ttcatctcag cccctgcatg gaaagctgac cccagaggca 7560
gaactattcc cagagagctt ggccaagaaa aacaaaacta ccagcctggc caggctcagg 7620
agtagtaagc tgcagtgtct gttgtgttct agcttcaaca gctgcaggag ttccactctc 7680
aaatgctcca catttctcac atcctcctga ttctggtcac tacccatctt caaagaacag 7740
aatatctcac atcagcatac tgtgaaggac tagtcatggg tgcagctgct cagagctgca 7800
aagtcattct ggatggtgga gagcttacaa acatttcatg atgctccccc cgctctgatg 7860
gctggagccc aatccctaca cagactcctg ctgtatgtgt tttcctttca ctctgagcca 7920
cagccagagg gcaggcattc agtctcctct tcaggctggg gctggggcac tgagaactca 7980
cccaacacct tgctctcact ccttctgcaa aacaagaaag agctttgtgc tgcagtagcc 8040
atgaagaatg aaaggaaggc tttaactaaa aaatgtcaga gattattttc aaccccttac 8100
tgtggatcac cagcaaggag gaaacacaac acagagacat tttttcccct caaattatca 8160
aaagaatcac tgcatttgtt aaagagagca actgaatcag gaagcagagt tttgaacata 8220
tcagaagtta ggaatctgca tcagagacaa atgcagtcat ggttgtttgc tgcataccag 8280
ccctaatcat tagaagcctc atggacttca aacatcattc cctctgacaa gatgctctag 8340
cctaactcca tgagataaaa taaatctgcc tttcagagcc aaagaagagt ccaccagctt 8400
cttctcagtg tgaacaagag ctccagtcag gttagtcagt ccagtgcagt agaggagacc 8460
agtctgcatc ctctaatttt caaaggcaag aagatttgtt taccctggac accaggcaca 8520
agtgaggtca cagagctctt agatatgcag tcctcatgag tgaggagact aaagcgcatg 8580
ccatcaagac ttcagtgtag agaaaacctc caaaaaagcc tcctcactac ttctggaata 8640
gctcagaggc cgaggcggcc tcggcctctg cataaataaa aaaaattagt cagccatggg 8700
gcggagaatg ggcggaactg ggcggagtta ggggcgggat gggcggagtt aggggcggga 8760
ctatggttgc tgactaattg agatgcatgc tttgcatact tctgcctgct ggggagcctg 8820
gggactttcc acacctggtt gctgactaat tgagatgcat gctttgcata cttctgcctg 8880
ctggggagcc tggggacttt ccacacccta actgacacac attccacagc tgcattaatg 8940
aatcggccaa cgcgcgggga gaggcggttt gcgtattggg cgctcttccg cttcctcgct 9000
cactgactcg ctgcgctcgg tcgttcggct gcggcgagcg gtatcagctc actcaaaggc 9060
ggtaatacgg ttatccacag aatcagggga taacgcagga aagaacatgt gagcaaaagg 9120
ccagcaaaag gccaggaacc gtaaaaaggc cgcgttgctg gcgtttttcc ataggctccg 9180
cccccctgac gagcatcaca aaaatcgacg ctcaagtcag aggtggcgaa acccgacagg 9240
actataaaga taccaggcgt ttccccctgg aagctccctc gtgcgctctc ctgttccgac 9300
cctgccgctt accggatacc tgtccgcctt tctcccttcg ggaagcgtgg cgctttctca 9360
tagctcacgc tgtaggtatc tcagttcggt gtaggtcgtt cgctccaagc tgggctgtgt 9420
gcacgaaccc cccgttcagc ccgaccgctg cgccttatcc ggtaactatc gtcttgagtc 9480
caacccggta agacacgact tatcgccact ggcagcagcc actggtaaca ggattagcag 9540
agcgaggtat gtaggcggtg ctacagagtt cttgaagtgg tggcctaact acggctacac 9600
tagaagaaca gtatttggta tctgcgctct gctgaagcca gttaccttcg gaaaaagagt 9660
tggtagctct tgatccggca aacaaaccac cgctggtagc ggtggttttt ttgtttgcaa 9720
gcagcagatt acgcgcagaa aaaaaggatc tcaagaagat cctttgatct tttctacggg 9780
gtctgacgct cagtggaacg aaaactcacg ttaagggatt ttggtcatga gattatcaaa 9840
aaggatcttc acctagatcc ttttaaatta aaaatgaagt tttaaatcaa tctaaagtat 9900
atatgagtaa acttggtctg acagttacca atgcttaatc agtgaggcac ctatctcagc 9960
gatctgtcta tttcgttcat ccatagttgc ctgactcctg caaaccacgt tgtgtctcaa 10020
aatctctgat gttacattgc acaagataaa aatatatcat catgaacaat aaaactgtct 10080
gcttacataa acagtaatac aaggggtgtt atgagccata ttcaacggga aacgtcttgc 10140
tcgaggccgc gattaaattc caacatggat gctgatttat atgggtataa atgggctcgc 10200
gataatgtcg ggcaatcagg tgcgacaatc tatcgattgt atgggaagcc cgatgcgcca 10260
gagttgtttc tgaaacatgg caaaggtagc gttgccaatg atgttacaga tgagatggtc 10320
agactaaact ggctgacgga atttatgcct cttccgacca tcaagcattt tatccgtact 10380
cctgatgatg catggttact caccactgcg atccccggga aaacagcatt ccaggtatta 10440
gaagaatatc ctgattcagg tgaaaatatt gttgatgcgc tggcagtgtt cctgcgccgg 10500
ttgcattcga ttcctgtttg taattgtcct tttaacagcg atcgcgtatt tcgtctcgct 10560
caggcgcaat cacgaatgaa taacggtttg gttgatgcga gtgattttga tgacgagcgt 10620
aatggctggc ctgttgaaca agtctggaaa gaaatgcata agcttttgcc attctcaccg 10680
gattcagtcg tcactcatgg tgatttctca cttgataacc ttatttttga cgaggggaaa 10740
ttaataggtt gtattgatgt tggacgagtc ggaatcgcag accgatacca ggatcttgcc 10800
atcctatgga actgcctcgg tgagttttct ccttcattac agaaacggct ttttcaaaaa 10860
tatggtattg ataatcctga tatgaataaa ttgcagtttc atttgatgct cgatgagttt 10920
ttctaagggc ggcctgccac catacccacg ccgaaacaag cgctcatgag cccgaagtgg 10980
cgagcccgat cttccccatc ggtgatgtcg gcgatatagg cgccagcaac cgcacctgtg 11040
gcgccggtga tgagggcgcg ccaagtcgac gtccggcagt c 11081
<210> 52
<211> 10940
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 52
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg agggcggagt 300
tagggcggag ccaatcagcg tgcgccgttc cgaaagttgc cttttatggc tgggcggaga 360
atgggcggtg aacgccgatg attatataag gacgcgccgg gtgtggcaca gctagttccg 420
tcgcagccgg gatttgggtc gcggttcttg tttgtggatc cctgtgatcg tcacttggta 480
agtcactgac tgtctatgcc tgggaaaggg tgggcaggag atggggcagt gcaggaaaag 540
tggcactatg aaccctcctg gtggcgaggg gaggggggtg gtcctcgaac gccttgcaga 600
actggcctgg atacagagtg gaccggctgg ccccatctgg aagacttcga gatacactgt 660
tgtcttactg cgctcaacag tgtatctcga agtcttccaa atggtgccag ccatcgcagc 720
ggggtgcagg aaatgggggc agcccccctt tttggctatc cttccacgtg ttcttttttg 780
tatcttttgt gtttcctaga aaacatctca gtcaccaccg cagccctagg aatgcatcta 840
gacaattgta ctaaccttct tctctttcct ctcctgacag tccggaaagc caccatgggc 900
agccgcgacc acctgttcaa ggtgctggtg gtgggcgacg ccgccgtggg caagaccagc 960
ctggtgcagc gctacagcca ggacagcttc agcaagcact acaagagcac cgtgggcgtg 1020
gacttcgccc tgaaggtgct gcagtggagc gactacgaga tcgtgcgcct gcagctgtgg 1080
gacatcgccg gccaggagcg cttcaccagc atgacccgcc tgtactaccg cgacgccagc 1140
gcctgcgtga tcatgttcga cgtgaccaac gccaccacct tcagcaacag ccagcgctgg 1200
aagcaggacc tggacagcaa gctgaccctg cccaacggcg agcccgtgcc ctgcctgctg 1260
ctggccaaca agtgcgacct gagcccctgg gccgtgagcc gcgaccagat cgaccgcttc 1320
agcaaggaga acggcttcac cggctggacc gagaccagcg tgaaggagaa caagaacatc 1380
aacgaggcca tgcgcgtgct gatcgagaag atgatgcgca acagcaccga ggacatcatg 1440
agcctgagca cccagggcga ctacatcaac ctgcagacca agagcagcag ctggagctgc 1500
tgcgagggca gaggaagtct tctgacatgc ggagacgtgg aagagaatcc cggccctatg 1560
gaattcagca gccccagcag agaggaatgc cccaagcctc tgagccgggt gtcaatcatg 1620
gccggatctc tgacaggact gctgctgctt caggccgtgt cttgggcttc tggcgctaga 1680
ccttgcatcc ccaagagctt cggctacagc agcgtcgtgt gcgtgtgcaa tgccacctac 1740
tgcgacagct tcgaccctcc tacctttcct gctctgggca ccttcagcag atacgagagc 1800
accagatccg gcagacggat ggaactgagc atgggaccca tccaggccaa tcacacaggc 1860
actggcctgc tgctgacact gcagcctgag cagaaattcc agaaagtgaa aggcttcggc 1920
ggagccatga cagatgccgc cgctctgaat atcctggctc tgtctccacc agctcagaac 1980
ctgctgctca agagctactt cagcgaggaa ggcatcggct acaacatcat cagagtgccc 2040
atggccagct gcgacttcag catcaggacc tacacctacg ccgacacacc cgacgatttc 2100
cagctgcaca acttcagcct gcctgaagag gacaccaagc tgaagatccc tctgatccac 2160
agagccctgc agctggcaca aagacccgtg tcactgctgg cctctccatg gacatctccc 2220
acctggctga aaacaaatgg cgccgtgaat ggcaagggca gcctgaaagg ccaacctggc 2280
gacatctacc accagacctg ggccagatac ttcgtgaagt tcctggacgc ctatgccgag 2340
cacaagctgc agttttgggc cgtgacagcc gagaacgaac cttctgctgg actgctgagc 2400
ggctacccct ttcagtgcct gggctttaca cccgagcacc agcgggactt tatcgcccgt 2460
gatctgggac ccacactggc caatagcacc caccataatg tgcggctgct gatgctggac 2520
gaccagagac tgcttctgcc ccactgggct aaagtggtgc tgacagatcc tgaggccgcc 2580
aaatacgtgc acggaatcgc cgtgcactgg tatctggact ttctggcccc tgccaaggcc 2640
acactgggag agacacacag actgttcccc aacaccatgc tgttcgccag cgaagcctgt 2700
gtgggcagca agttttggga acagagcgtg cggctcggca gctgggatag aggcatgcag 2760
tacagccaca gcatcatcac caacctgctg taccacgtcg tcggctggac cgactggaat 2820
ctggccctga atcctgaagg cggccctaac tgggtccgaa acttcgtgga cagccccatc 2880
atcgtggaca tcaccaagga caccttctac aagcagccca tgttctacca cctgggacac 2940
ttcagcaagt tcatccccga gggctctcag cgcgttggac tggtggcttc ccagaagaac 3000
gatctggacg ccgtggctct gatgcaccct gatggatctg ctgtggtggt ggtcctgaac 3060
cgcagcagca aagatgtgcc cctgaccatc aaggatcccg ccgtgggatt cctggaaaca 3120
atcagccctg gctactccat ccacacctac ctgtggcgta gacagtgaca attgttaatt 3180
aagtttaaac cctcgaggcc gcaagcttat cgataatcaa cctctggatt acaaaatttg 3240
tgaaagattg actggtattc ttaactatgt tgctcctttt acgctatgtg gatacgctgc 3300
tttaatgcct ttgtatcatg ctattgcttc ccgtatggct ttcattttct cctccttgta 3360
taaatcctgg ttgctgtctc tttatgagga gttgtggccc gttgtcaggc aacgtggcgt 3420
ggtgtgcact gtgtttgctg acgcaacccc cactggttgg ggcattgcca ccacctgtca 3480
gctcctttcc gggactttcg ctttccccct ccctattgcc acggcggaac tcatcgccgc 3540
ctgccttgcc cgctgctgga caggggctcg gctgttgggc actgacaatt ccgtggtgtt 3600
gtcggggaaa tcatcgtcct ttccttggct gctcgcctgt gttgccacct ggattctgcg 3660
cgggacgtcc ttctgctacg tcccttcggc cctcaatcca gcggaccttc cttcccgcgg 3720
cctgctgccg gctctgcggc ctcttccgcg tcttcgcctt cgccctcaga cgagtcggat 3780
ctccctttgg gccgcctccc cgcatcgata ccgtcgacta gagctcgctg atcagcctcg 3840
actgtgcctt ctagttgcca gccatctgtt gtttgcccct cccccgtgcc ttccttgacc 3900
ctggaaggtg ccactcccac tgtcctttcc taataaaatg aggaaattgc atcgcattgt 3960
ctgagtaggt gtcattctat tctggggggt ggggtggggc aggacagcaa gggggaggat 4020
tgggaagaca atagcaggca tgctggggag agatccacga taacaaacag cttttttggg 4080
gtgaacatat tgactgaatt ccctgcaggt tggccactcc ctctctgcgc gctcgctcgc 4140
tcactgaggc cgcccgggca aagcccgggc gtcgggcgac ctttggtcgc ccggcctcag 4200
tgagcgagcg agcgcgcaga gagggagtgg ccaactccat cactaggggt tcctgcggcc 4260
gctcgtacgg tctcgaggaa ttcctgcagg ataacttgcc aacctcattc taaaatgtat 4320
atagaagccc aaaagacaat aacaaaaata ttcttgtaga acaaaatggg aaagaatgtt 4380
ccactaaata tcaagattta gagcaaagca tgagatgtgt ggggatagac agtgaggctg 4440
ataaaataga gtagagctca gaaacagacc cattgatata tgtaagtgac ctatgaaaaa 4500
aatatggcat tttacaatgg gaaaatgatg gtctttttct tttttagaaa aacagggaaa 4560
tatatttata tgtaaaaaat aaaagggaac ccatatgtca taccatacac acaaaaaaat 4620
tccagtgaat tataagtcta aatggagaag gcaaaacttt aaatctttta gaaaataata 4680
tagaagcatg cagaccagcc tggccaacat gatgaaaccc tctctactaa taataaaatc 4740
agtagaacta ctcaggacta ctttgagtgg gaagtccttt tctatgaaga cttctttggc 4800
caaaattagg ctctaaatgc aaggagatag tgcatcatgc ctggctgcac ttactgataa 4860
atgatgttat caccatcttt aaccaaatgc acaggaacaa gttatggtac tgatgtgctg 4920
gattgagaag gagctctact tccttgacag gacacatttg tatcaactta aaaaagcaga 4980
tttttgccag cagaactatt cattcagagg taggaaactt agaatagatg atgtcactga 5040
ttagcatggc ttccccatct ccacagctgc ttcccaccca ggttgcccac agttgagttt 5100
gtccagtgct cagggctgcc cactctcagt aagaagcccc acaccagccc ctctccaaat 5160
atgttggctg ttccttccat taaagtgacc ccactttaga gcagcaagtg gatttctgtt 5220
tcttacagtt caggaaggag gagtcagctg tgagaacctg gagcctgaga tgcttctaag 5280
tcccactgct actggggtca gggaagccag actccagcat cagcagtcag gagcactaag 5340
cccttgccaa catcctgttt ctcagagaaa ctgcttccat tataatggtt gtcctttttt 5400
aagctatcaa gccaaacaac cagtgtctac cattattctc atcacctgaa gccaagggtt 5460
ctagcaaaag tcaagctgtc ttgtaatggt tgatgtgcct ccagcttctg tcttcagtca 5520
ctccactctt agcctgctct gaatcaactc tgaccacagt tccctggagc ccctgccacc 5580
tgctgcccct gccaccttct ccatctgcag tgctgtgcag ccttctgcac tcttgcagag 5640
ctaataggtg gagacttgaa ggaagaggag gaaagtttct cataatagcc ttgctgcaag 5700
ctcaaatggg aggtgggcac tgtgcccagg agccttggag caaaggctgt gcccaacctc 5760
tgactgcatc caggtttggt cttgacagag ataagaagcc ctggcttttg gagccaaaat 5820
ctaggtcaga cttaggcagg attctcaaag tttatcagca gaacatgagg cagaagaccc 5880
tttctgctcc agcttcttca ggctcaacct tcatcagaat agatagaaag agaggctgtg 5940
agggttctta aaacagaagc aaatctgact cagagaataa acaacctcct agtaaactac 6000
agcttagaca gagcatctgg tggtgagtgt gctcagtgtc ctactcaact gtctggtatc 6060
agccctcatg aggacttctc ttctttccct catagacctc catctctgtt ttccttagcc 6120
tgcagaaatc tggatggcta ttcacagaat gcctgtgctt tcagagttgc attttttctc 6180
tggtattctg gttcaagcat ttgaaggtag gaaaggttct ccaagtgcaa gaaagccagc 6240
cctgagcctc aactgcctgg ctagtgtggt cagtaggatg caaaggctgt tgaatgccac 6300
aaggccaaac tttaacctgt gtaccacaag cctagcagca gaggcagctc tgctcactgg 6360
aactctctgt cttctttctc ctgagccttt tcttttcctg agttttctag ctctcctcaa 6420
ccttacctct gccctaccca ggacaaaccc aagagccact gtttctgtga tgtcctctcc 6480
agccctaatt aggcatcatg acttcagcct gaccttccat gctcagaagc agtgctaatc 6540
cacttcagat gagctgctct atgcaacaca ggcagagcct acaaaccttt gcaccagagc 6600
cctccacata tcagtgtttg ttcatactca cttcaacagc aaatgtgact gctgagatta 6660
agattttaca caagatggtc tgtaatttca cagttagttt tatcccatta ggtatgaaag 6720
aattagcata attcccctta aacatgaatg aatcttagat tttttaataa atagttttgg 6780
aagtaaagac agagacatca ggagcacaag gaatagcctg agaggacaaa cagaacaaga 6840
aagagtctgg aaatacacag gatgttcttg gcctcctcaa agcaagtgca agcagatagt 6900
accagcagcc ccaggctatc agagcccagt gaagagaagt accatgaaag ccacagctct 6960
aaccaccctg ttccagagtg acagacagtc cccaagacaa gccagcctga gccagagaga 7020
gaactgcaag agaaagtttc taatttaggt tctgttagat tcagacaagt gcaggtcatc 7080
ctctctccac agctactcac ctctccagcc taacaaagcc tgcagtccac actccaaccc 7140
tggtgtctca cctcctagcc tctcccaaca tcctgctctc tgaccatctt ctgcatctct 7200
catctcacca tctcccactg tctacagcct actcttgcaa ctaccatctc attttctgac 7260
atcctgtcta catcttctgc catactctgc catctaccat accacctctt accatctacc 7320
acaccatctt ttatctccat ccctctcaga agcctccaag ctgaatcctg ctttatgtgt 7380
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gccaagaaaa acaaaactac cagcctggcc aggctcagga gtagtaagct gcagtgtctg 7500
ttgtgttcta gcttcaacag ctgcaggagt tccactctca aatgctccac atttctcaca 7560
tcctcctgat tctggtcact acccatcttc aaagaacaga atatctcaca tcagcatact 7620
gtgaaggact agtcatgggt gcagctgctc agagctgcaa agtcattctg gatggtggag 7680
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agactcctgc tgtatgtgtt ttcctttcac tctgagccac agccagaggg caggcattca 7800
gtctcctctt caggctgggg ctggggcact gagaactcac ccaacacctt gctctcactc 7860
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aaacacaaca cagagacatt ttttcccctc aaattatcaa aagaatcact gcatttgtta 8040
aagagagcaa ctgaatcagg aagcagagtt ttgaacatat cagaagttag gaatctgcat 8100
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tggacttcaa acatcattcc ctctgacaag atgctctagc ctaactccat gagataaaat 8220
aaatctgcct ttcagagcca aagaagagtc caccagcttc ttctcagtgt gaacaagagc 8280
tccagtcagg ttagtcagtc cagtgcagta gaggagacca gtctgcatcc tctaattttc 8340
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gatatgcagt cctcatgagt gaggagacta aagcgcatgc catcaagact tcagtgtaga 8460
gaaaacctcc aaaaaagcct cctcactact tctggaatag ctcagaggcc gaggcggcct 8520
cggcctctgc ataaataaaa aaaattagtc agccatgggg cggagaatgg gcggaactgg 8580
gcggagttag gggcgggatg ggcggagtta ggggcgggac tatggttgct gactaattga 8640
gatgcatgct ttgcatactt ctgcctgctg gggagcctgg ggactttcca cacctggttg 8700
ctgactaatt gagatgcatg ctttgcatac ttctgcctgc tggggagcct ggggactttc 8760
cacaccctaa ctgacacaca ttccacagct gcattaatga atcggccaac gcgcggggag 8820
aggcggtttg cgtattgggc gctcttccgc ttcctcgctc actgactcgc tgcgctcggt 8880
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aaatcgacgc tcaagtcaga ggtggcgaaa cccgacagga ctataaagat accaggcgtt 9120
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atcgccactg gcagcagcca ctggtaacag gattagcaga gcgaggtatg taggcggtgc 9420
tacagagttc ttgaagtggt ggcctaacta cggctacact agaagaacag tatttggtat 9480
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aaactcacgt taagggattt tggtcatgag attatcaaaa aggatcttca cctagatcct 9720
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caagataaaa atatatcatc atgaacaata aaactgtctg cttacataaa cagtaataca 9960
aggggtgtta tgagccatat tcaacgggaa acgtcttgct cgaggccgcg attaaattcc 10020
aacatggatg ctgatttata tgggtataaa tgggctcgcg ataatgtcgg gcaatcaggt 10080
gcgacaatct atcgattgta tgggaagccc gatgcgccag agttgtttct gaaacatggc 10140
aaaggtagcg ttgccaatga tgttacagat gagatggtca gactaaactg gctgacggaa 10200
tttatgcctc ttccgaccat caagcatttt atccgtactc ctgatgatgc atggttactc 10260
accactgcga tccccgggaa aacagcattc caggtattag aagaatatcc tgattcaggt 10320
gaaaatattg ttgatgcgct ggcagtgttc ctgcgccggt tgcattcgat tcctgtttgt 10380
aattgtcctt ttaacagcga tcgcgtattt cgtctcgctc aggcgcaatc acgaatgaat 10440
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gatttctcac ttgataacct tatttttgac gaggggaaat taataggttg tattgatgtt 10620
ggacgagtcg gaatcgcaga ccgataccag gatcttgcca tcctatggaa ctgcctcggt 10680
gagttttctc cttcattaca gaaacggctt tttcaaaaat atggtattga taatcctgat 10740
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atacccacgc cgaaacaagc gctcatgagc ccgaagtggc gagcccgatc ttccccatcg 10860
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<211> 10934
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 53
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tacccctttc agtgcctggg ctttacaccc gagcaccagc gggactttat cgcccgtgat 1800
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aagatgaaca gcaagaccgt gaccagcacc atgctgggcg tgttccgcga ggaccccaag 3720
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<220>
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aagaacatca tcatcgccct gatcgaccgc ctggccctgt tcgcccaccg cgaggacggc 1920
cccggcatcc ccgccgacat caagctgttc gacatcttca gccagcaggt ggccaccgtg 1980
atccagagcc gccaggacat gcccagcgag gacgtggtga gcctgcaggt gagcctgatc 2040
aacctggcca tgaagtgcta ccccgaccgc gtggactacg tggacaaggt gctggagacc 2100
accgtggaga tcttcaacaa gctgaacctg gagcacatcg ccaccagcag cgccgtgagc 2160
aaggagctga cccgcctgct gaagatcccc gtggacacct acaacaacat cctgaccgtg 2220
ctgaagctga agcacttcca ccccctgttc gagtacttcg actacgagag ccgcaagagc 2280
atgagctgct acgtgctgag caacgtgctg gactacaaca ccgagatcgt gagccaggac 2340
caggtggaca gcatcatgaa cctggtgagc accctgatcc aggaccagcc cgaccagccc 2400
gtggaggacc ccgaccccga ggacttcgcc gacgagcaga gcctggtggg ccgcttcatc 2460
cacctgctgc gcagcgagga ccccgaccag cagtacctga tcctgaacac cgcccgcaag 2520
cacttcggcg ccggcggcaa ccagcgcatc cgcttcaccc tgccccccct ggtgttcgcc 2580
gcctaccagc tggccttccg ctacaaggag aacagcaagg tggacgacaa gtgggagaag 2640
aagtgccaga agatcttcag cttcgcccac cagaccatca gcgccctgat caaggccgag 2700
ctggccgagc tgcccctgcg cctgttcctg cagggcgccc tggccgccgg cgagatcggc 2760
ttcgagaacc acgagaccgt ggcctacgag ttcatgagcc aggccttcag cctgtacgag 2820
gacgagatca gcgacagcaa ggcccagctg gccgccatca ccctgatcat cggcaccttc 2880
gagcgcatga agtgcttcag cgaggagaac cacgagcccc tgcgcaccca gtgcgccctg 2940
gccgccagca agctgctgaa gaagcccgac cagggccgcg ccgtgagcac ctgcgcccac 3000
ctgttctgga gcggccgcaa caccgacaag aacggcgagg agctgcacgg cggcaagcgc 3060
gtgatggagt gcctgaagaa ggccctgaag atcgccaacc agtgcatgga ccccagcctg 3120
caggtgcagc tgttcatcga gatcctgaac cgctacatct acttctacga gaaggagaac 3180
gacgccgtga ccatccaggt gctgaaccag ctgatccaga agatccgcga ggacctgccc 3240
aacctggaga gcagcgagga gaccgagcag atcaacaagc acttccacaa caccctggag 3300
cacctgcgcc tgcgccgcga gagccccgag agcgagggcc ccatctacga gggcctgatc 3360
ctgtgacaat tgttaattaa gtttaaaccc tcgaggccgc aagcttatcg ataatcaacc 3420
tctggattac aaaatttgtg aaagattgac tggtattctt aactatgttg ctccttttac 3480
gctatgtgga tacgctgctt taatgccttt gtatcatgct attgcttccc gtatggcttt 3540
cattttctcc tccttgtata aatcctggtt gctgtctctt tatgaggagt tgtggcccgt 3600
tgtcaggcaa cgtggcgtgg tgtgcactgt gtttgctgac gcaaccccca ctggttgggg 3660
cattgccacc acctgtcagc tcctttccgg gactttcgct ttccccctcc ctattgccac 3720
ggcggaactc atcgccgcct gccttgcccg ctgctggaca ggggctcggc tgttgggcac 3780
tgacaattcc gtggtgttgt cggggaaatc atcgtccttt ccttggctgc tcgcctgtgt 3840
tgccacctgg attctgcgcg ggacgtcctt ctgctacgtc ccttcggccc tcaatccagc 3900
ggaccttcct tcccgcggcc tgctgccggc tctgcggcct cttccgcgtc ttcgccttcg 3960
ccctcagacg agtcggatct ccctttgggc cgcctccccg catcgatacc gtcgactaga 4020
gctcgctgat cagcctcgac tgtgccttct agttgccagc catctgttgt ttgcccctcc 4080
cccgtgcctt ccttgaccct ggaaggtgcc actcccactg tcctttccta ataaaatgag 4140
gaaattgcat cgcattgtct gagtaggtgt cattctattc tggggggtgg ggtggggcag 4200
gacagcaagg gggaggattg ggaagacaat agcaggcatg ctggggagag atccacgata 4260
acaaacagct tttttggggt gaacatattg actgaattcc ctgcaggttg gccactccct 4320
ctctgcgcgc tcgctcgctc actgaggccg cccgggcaaa gcccgggcgt cgggcgacct 4380
ttggtcgccc ggcctcagtg agcgagcgag cgcgcagaga gggagtggcc aactccatca 4440
ctaggggttc ctgcggccgc tcgtacggtc tcgaggaatt cctgcaggat aacttgccaa 4500
cctcattcta aaatgtatat agaagcccaa aagacaataa caaaaatatt cttgtagaac 4560
aaaatgggaa agaatgttcc actaaatatc aagatttaga gcaaagcatg agatgtgtgg 4620
ggatagacag tgaggctgat aaaatagagt agagctcaga aacagaccca ttgatatatg 4680
taagtgacct atgaaaaaaa tatggcattt tacaatggga aaatgatggt ctttttcttt 4740
tttagaaaaa cagggaaata tatttatatg taaaaaataa aagggaaccc atatgtcata 4800
ccatacacac aaaaaaattc cagtgaatta taagtctaaa tggagaaggc aaaactttaa 4860
atcttttaga aaataatata gaagcatgca gaccagcctg gccaacatga tgaaaccctc 4920
tctactaata ataaaatcag tagaactact caggactact ttgagtggga agtccttttc 4980
tatgaagact tctttggcca aaattaggct ctaaatgcaa ggagatagtg catcatgcct 5040
ggctgcactt actgataaat gatgttatca ccatctttaa ccaaatgcac aggaacaagt 5100
tatggtactg atgtgctgga ttgagaagga gctctacttc cttgacagga cacatttgta 5160
tcaacttaaa aaagcagatt tttgccagca gaactattca ttcagaggta ggaaacttag 5220
aatagatgat gtcactgatt agcatggctt ccccatctcc acagctgctt cccacccagg 5280
ttgcccacag ttgagtttgt ccagtgctca gggctgccca ctctcagtaa gaagccccac 5340
accagcccct ctccaaatat gttggctgtt ccttccatta aagtgacccc actttagagc 5400
agcaagtgga tttctgtttc ttacagttca ggaaggagga gtcagctgtg agaacctgga 5460
gcctgagatg cttctaagtc ccactgctac tggggtcagg gaagccagac tccagcatca 5520
gcagtcagga gcactaagcc cttgccaaca tcctgtttct cagagaaact gcttccatta 5580
taatggttgt ccttttttaa gctatcaagc caaacaacca gtgtctacca ttattctcat 5640
cacctgaagc caagggttct agcaaaagtc aagctgtctt gtaatggttg atgtgcctcc 5700
agcttctgtc ttcagtcact ccactcttag cctgctctga atcaactctg accacagttc 5760
cctggagccc ctgccacctg ctgcccctgc caccttctcc atctgcagtg ctgtgcagcc 5820
ttctgcactc ttgcagagct aataggtgga gacttgaagg aagaggagga aagtttctca 5880
taatagcctt gctgcaagct caaatgggag gtgggcactg tgcccaggag ccttggagca 5940
aaggctgtgc ccaacctctg actgcatcca ggtttggtct tgacagagat aagaagccct 6000
ggcttttgga gccaaaatct aggtcagact taggcaggat tctcaaagtt tatcagcaga 6060
acatgaggca gaagaccctt tctgctccag cttcttcagg ctcaaccttc atcagaatag 6120
atagaaagag aggctgtgag ggttcttaaa acagaagcaa atctgactca gagaataaac 6180
aacctcctag taaactacag cttagacaga gcatctggtg gtgagtgtgc tcagtgtcct 6240
actcaactgt ctggtatcag ccctcatgag gacttctctt ctttccctca tagacctcca 6300
tctctgtttt ccttagcctg cagaaatctg gatggctatt cacagaatgc ctgtgctttc 6360
agagttgcat tttttctctg gtattctggt tcaagcattt gaaggtagga aaggttctcc 6420
aagtgcaaga aagccagccc tgagcctcaa ctgcctggct agtgtggtca gtaggatgca 6480
aaggctgttg aatgccacaa ggccaaactt taacctgtgt accacaagcc tagcagcaga 6540
ggcagctctg ctcactggaa ctctctgtct tctttctcct gagccttttc ttttcctgag 6600
ttttctagct ctcctcaacc ttacctctgc cctacccagg acaaacccaa gagccactgt 6660
ttctgtgatg tcctctccag ccctaattag gcatcatgac ttcagcctga ccttccatgc 6720
tcagaagcag tgctaatcca cttcagatga gctgctctat gcaacacagg cagagcctac 6780
aaacctttgc accagagccc tccacatatc agtgtttgtt catactcact tcaacagcaa 6840
atgtgactgc tgagattaag attttacaca agatggtctg taatttcaca gttagtttta 6900
tcccattagg tatgaaagaa ttagcataat tccccttaaa catgaatgaa tcttagattt 6960
tttaataaat agttttggaa gtaaagacag agacatcagg agcacaagga atagcctgag 7020
aggacaaaca gaacaagaaa gagtctggaa atacacagga tgttcttggc ctcctcaaag 7080
caagtgcaag cagatagtac cagcagcccc aggctatcag agcccagtga agagaagtac 7140
catgaaagcc acagctctaa ccaccctgtt ccagagtgac agacagtccc caagacaagc 7200
cagcctgagc cagagagaga actgcaagag aaagtttcta atttaggttc tgttagattc 7260
agacaagtgc aggtcatcct ctctccacag ctactcacct ctccagccta acaaagcctg 7320
cagtccacac tccaaccctg gtgtctcacc tcctagcctc tcccaacatc ctgctctctg 7380
accatcttct gcatctctca tctcaccatc tcccactgtc tacagcctac tcttgcaact 7440
accatctcat tttctgacat cctgtctaca tcttctgcca tactctgcca tctaccatac 7500
cacctcttac catctaccac accatctttt atctccatcc ctctcagaag cctccaagct 7560
gaatcctgct ttatgtgttc atctcagccc ctgcatggaa agctgacccc agaggcagaa 7620
ctattcccag agagcttggc caagaaaaac aaaactacca gcctggccag gctcaggagt 7680
agtaagctgc agtgtctgtt gtgttctagc ttcaacagct gcaggagttc cactctcaaa 7740
tgctccacat ttctcacatc ctcctgattc tggtcactac ccatcttcaa agaacagaat 7800
atctcacatc agcatactgt gaaggactag tcatgggtgc agctgctcag agctgcaaag 7860
tcattctgga tggtggagag cttacaaaca tttcatgatg ctccccccgc tctgatggct 7920
ggagcccaat ccctacacag actcctgctg tatgtgtttt cctttcactc tgagccacag 7980
ccagagggca ggcattcagt ctcctcttca ggctggggct ggggcactga gaactcaccc 8040
aacaccttgc tctcactcct tctgcaaaac aagaaagagc tttgtgctgc agtagccatg 8100
aagaatgaaa ggaaggcttt aactaaaaaa tgtcagagat tattttcaac cccttactgt 8160
ggatcaccag caaggaggaa acacaacaca gagacatttt ttcccctcaa attatcaaaa 8220
gaatcactgc atttgttaaa gagagcaact gaatcaggaa gcagagtttt gaacatatca 8280
gaagttagga atctgcatca gagacaaatg cagtcatggt tgtttgctgc ataccagccc 8340
taatcattag aagcctcatg gacttcaaac atcattccct ctgacaagat gctctagcct 8400
aactccatga gataaaataa atctgccttt cagagccaaa gaagagtcca ccagcttctt 8460
ctcagtgtga acaagagctc cagtcaggtt agtcagtcca gtgcagtaga ggagaccagt 8520
ctgcatcctc taattttcaa aggcaagaag atttgtttac cctggacacc aggcacaagt 8580
gaggtcacag agctcttaga tatgcagtcc tcatgagtga ggagactaaa gcgcatgcca 8640
tcaagacttc agtgtagaga aaacctccaa aaaagcctcc tcactacttc tggaatagct 8700
cagaggccga ggcggcctcg gcctctgcat aaataaaaaa aattagtcag ccatggggcg 8760
gagaatgggc ggaactgggc ggagttaggg gcgggatggg cggagttagg ggcgggacta 8820
tggttgctga ctaattgaga tgcatgcttt gcatacttct gcctgctggg gagcctgggg 8880
actttccaca cctggttgct gactaattga gatgcatgct ttgcatactt ctgcctgctg 8940
gggagcctgg ggactttcca caccctaact gacacacatt ccacagctgc attaatgaat 9000
cggccaacgc gcggggagag gcggtttgcg tattgggcgc tcttccgctt cctcgctcac 9060
tgactcgctg cgctcggtcg ttcggctgcg gcgagcggta tcagctcact caaaggcggt 9120
aatacggtta tccacagaat caggggataa cgcaggaaag aacatgtgag caaaaggcca 9180
gcaaaaggcc aggaaccgta aaaaggccgc gttgctggcg tttttccata ggctccgccc 9240
ccctgacgag catcacaaaa atcgacgctc aagtcagagg tggcgaaacc cgacaggact 9300
ataaagatac caggcgtttc cccctggaag ctccctcgtg cgctctcctg ttccgaccct 9360
gccgcttacc ggatacctgt ccgcctttct cccttcggga agcgtggcgc tttctcatag 9420
ctcacgctgt aggtatctca gttcggtgta ggtcgttcgc tccaagctgg gctgtgtgca 9480
cgaacccccc gttcagcccg accgctgcgc cttatccggt aactatcgtc ttgagtccaa 9540
cccggtaaga cacgacttat cgccactggc agcagccact ggtaacagga ttagcagagc 9600
gaggtatgta ggcggtgcta cagagttctt gaagtggtgg cctaactacg gctacactag 9660
aagaacagta tttggtatct gcgctctgct gaagccagtt accttcggaa aaagagttgg 9720
tagctcttga tccggcaaac aaaccaccgc tggtagcggt ggtttttttg tttgcaagca 9780
gcagattacg cgcagaaaaa aaggatctca agaagatcct ttgatctttt ctacggggtc 9840
tgacgctcag tggaacgaaa actcacgtta agggattttg gtcatgagat tatcaaaaag 9900
gatcttcacc tagatccttt taaattaaaa atgaagtttt aaatcaatct aaagtatata 9960
tgagtaaact tggtctgaca gttaccaatg cttaatcagt gaggcaccta tctcagcgat 10020
ctgtctattt cgttcatcca tagttgcctg actcctgcaa accacgttgt gtctcaaaat 10080
ctctgatgtt acattgcaca agataaaaat atatcatcat gaacaataaa actgtctgct 10140
tacataaaca gtaatacaag gggtgttatg agccatattc aacgggaaac gtcttgctcg 10200
aggccgcgat taaattccaa catggatgct gatttatatg ggtataaatg ggctcgcgat 10260
aatgtcgggc aatcaggtgc gacaatctat cgattgtatg ggaagcccga tgcgccagag 10320
ttgtttctga aacatggcaa aggtagcgtt gccaatgatg ttacagatga gatggtcaga 10380
ctaaactggc tgacggaatt tatgcctctt ccgaccatca agcattttat ccgtactcct 10440
gatgatgcat ggttactcac cactgcgatc cccgggaaaa cagcattcca ggtattagaa 10500
gaatatcctg attcaggtga aaatattgtt gatgcgctgg cagtgttcct gcgccggttg 10560
cattcgattc ctgtttgtaa ttgtcctttt aacagcgatc gcgtatttcg tctcgctcag 10620
gcgcaatcac gaatgaataa cggtttggtt gatgcgagtg attttgatga cgagcgtaat 10680
ggctggcctg ttgaacaagt ctggaaagaa atgcataagc ttttgccatt ctcaccggat 10740
tcagtcgtca ctcatggtga tttctcactt gataacctta tttttgacga ggggaaatta 10800
ataggttgta ttgatgttgg acgagtcgga atcgcagacc gataccagga tcttgccatc 10860
ctatggaact gcctcggtga gttttctcct tcattacaga aacggctttt tcaaaaatat 10920
ggtattgata atcctgatat gaataaattg cagtttcatt tgatgctcga tgagtttttc 10980
taagggcggc ctgccaccat acccacgccg aaacaagcgc tcatgagccc gaagtggcga 11040
gcccgatctt ccccatcggt gatgtcggcg atataggcgc cagcaaccgc acctgtggcg 11100
ccggtgatga gggcgcgcca agtcgacgtc cggcagtc 11138
<210> 55
<211> 242
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 55
Met Pro Arg Gly Phe Thr Trp Leu Arg Tyr Leu Gly Ile Phe Leu Gly
1 5 10 15
Val Ala Leu Gly Asn Glu Pro Leu Glu Met Trp Pro Leu Thr Gln Asn
20 25 30
Glu Glu Cys Thr Val Thr Gly Phe Leu Arg Asp Lys Leu Gln Tyr Arg
35 40 45
Ser Arg Leu Gln Tyr Met Lys His Tyr Phe Pro Ile Asn Tyr Lys Ile
50 55 60
Ser Val Pro Tyr Glu Gly Val Phe Arg Ile Ala Asn Val Thr Arg Leu
65 70 75 80
Gln Arg Ala Gln Val Ser Glu Arg Glu Leu Arg Tyr Leu Trp Val Leu
85 90 95
Val Ser Leu Ser Ala Thr Glu Ser Val Gln Asp Val Leu Leu Glu Gly
100 105 110
His Pro Ser Trp Lys Tyr Leu Gln Glu Val Glu Thr Leu Leu Leu Asn
115 120 125
Val Gln Gln Gly Leu Thr Asp Val Glu Val Ser Pro Lys Val Glu Ser
130 135 140
Val Leu Ser Leu Leu Asn Ala Pro Gly Pro Asn Leu Lys Leu Val Arg
145 150 155 160
Pro Lys Ala Leu Leu Asp Asn Cys Phe Arg Val Met Glu Leu Leu Tyr
165 170 175
Cys Ser Cys Cys Lys Gln Ser Ser Val Leu Asn Trp Gln Asp Cys Glu
180 185 190
Val Pro Ser Pro Gln Ser Cys Ser Pro Glu Pro Ser Leu Gln Tyr Ala
195 200 205
Ala Thr Gln Leu Tyr Pro Pro Pro Pro Trp Ser Pro Ser Ser Pro Pro
210 215 220
His Ser Thr Gly Ser Val Arg Pro Val Arg Ala Gln Gly Glu Gly Leu
225 230 235 240
Leu Pro
<210> 56
<211> 729
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 56
atgccccgcg gcttcacctg gctgcgctac ctgggcatct tcctgggcgt ggccctgggc 60
aacgagcccc tggagatgtg gcccctgacc cagaacgagg agtgcaccgt gaccggcttc 120
ctgcgcgaca agctgcagta ccgcagccgc ctgcagtaca tgaagcacta cttccccatc 180
aactacaaga tcagcgtgcc ctacgagggc gtgttccgca tcgccaacgt gacccgcctg 240
cagcgcgccc aggtgagcga gcgcgagctg cgctacctgt gggtgctggt gagcctgagc 300
gccaccgaga gcgtgcagga cgtgctgctg gagggccacc ccagctggaa gtacctgcag 360
gaggtggaga ccctgctgct gaacgtgcag cagggcctga ccgacgtgga ggtgagcccc 420
aaggtggaga gcgtgctgag cctgctgaac gcccccggcc ccaacctgaa gctggtgcgc 480
cccaaggccc tgctggacaa ctgcttccgc gtgatggagc tgctgtactg cagctgctgc 540
aagcagagca gcgtgctgaa ctggcaggac tgcgaggtgc ccagccccca gagctgcagc 600
cccgagccca gcctgcagta cgccgccacc cagctgtacc cccccccccc ctggagcccc 660
agcagccccc cccacagcac cggcagcgtg cgccccgtgc gcgcccaggg cgagggcctg 720
ctgccctaa 729
<210> 57
<211> 230
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 57
Met Glu Pro Leu Arg Leu Leu Ile Leu Leu Phe Val Thr Glu Leu Ser
1 5 10 15
Gly Ala His Asn Thr Thr Val Phe Gln Gly Val Ala Gly Gln Ser Leu
20 25 30
Gln Val Ser Cys Pro Tyr Asp Ser Met Lys His Trp Gly Arg Arg Lys
35 40 45
Ala Trp Cys Arg Gln Leu Gly Glu Lys Gly Pro Cys Gln Arg Val Val
50 55 60
Ser Thr His Asn Leu Trp Leu Leu Ser Phe Leu Arg Arg Trp Asn Gly
65 70 75 80
Ser Thr Ala Ile Thr Asp Asp Thr Leu Gly Gly Thr Leu Thr Ile Thr
85 90 95
Leu Arg Asn Leu Gln Pro His Asp Ala Gly Leu Tyr Gln Cys Gln Ser
100 105 110
Leu His Gly Ser Glu Ala Asp Thr Leu Arg Lys Val Leu Val Glu Val
115 120 125
Leu Ala Asp Pro Leu Asp His Arg Asp Ala Gly Asp Leu Trp Phe Pro
130 135 140
Gly Glu Ser Glu Ser Phe Glu Asp Ala His Val Glu His Ser Ile Ser
145 150 155 160
Arg Ser Leu Leu Glu Gly Glu Ile Pro Phe Pro Pro Thr Ser Ile Leu
165 170 175
Leu Leu Leu Ala Cys Ile Phe Leu Ile Lys Ile Leu Ala Ala Ser Ala
180 185 190
Leu Trp Ala Ala Ala Trp His Gly Gln Lys Pro Gly Thr His Pro Pro
195 200 205
Ser Glu Leu Asp Cys Gly His Asp Pro Gly Tyr Gln Leu Gln Thr Leu
210 215 220
Pro Gly Leu Arg Asp Thr
225 230
<210> 58
<211> 690
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 58
atggagcccc tgcgcctgct gatcctgctg ttcgtgaccg agctgagcgg cgcccacaac 60
accaccgtgt tccagggcgt ggccggccag agcctgcagg tgagctgccc ctacgacagc 120
atgaagcact ggggccgccg caaggcctgg tgccgccagc tgggcgagaa gggcccctgc 180
cagcgcgtgg tgagcaccca caacctgtgg ctgctgagct tcctgcgccg ctggaacggc 240
agcaccgcca tcaccgacga caccctgggc ggcaccctga ccatcaccct gcgcaacctg 300
cagccccacg acgccggcct gtaccagtgc cagagcctgc acggcagcga ggccgacacc 360
ctgcgcaagg tgctggtgga ggtgctggcc gaccccctgg accaccgcga cgccggcgac 420
ctgtggttcc ccggcgagag cgagagcttc gaggacgccc acgtggagca cagcatcagc 480
cgcagcctgc tggagggcga gatccccttc ccccccacca gcatcctgct gctgctggcc 540
tgcatcttcc tgatcaagat cctggccgcc agcgccctgt gggccgccgc ctggcacggc 600
cagaagcccg gcacccaccc ccccagcgag ctggactgcg gccacgaccc cggctaccag 660
ctgcagaccc tgcccggcct gcgcgacacc 690
<210> 59
<211> 11060
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 59
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg agggcggagt 300
tagggcggag ccaatcagcg tgcgccgttc cgaaagttgc cttttatggc tgggcggaga 360
atgggcggtg aacgccgatg attatataag gacgcgccgg gtgtggcaca gctagttccg 420
tcgcagccgg gatttgggtc gcggttcttg tttgtggatc cctgtgatcg tcacttggta 480
agtcactgac tgtctatgcc tgggaaaggg tgggcaggag atggggcagt gcaggaaaag 540
tggcactatg aaccctcctg gtggcgaggg gaggggggtg gtcctcgaac gccttgcaga 600
actggcctgg atacagagtg gaccggctgg ccccatctgg aagacttcga gatacactgt 660
tgtcttactg cgctcaacag tgtatctcga agtcttccaa atggtgccag ccatcgcagc 720
ggggtgcagg aaatgggggc agcccccctt tttggctatc cttccacgtg ttcttttttg 780
tatcttttgt gtttcctaga aaacatctca gtcaccaccg cagccctagg aatgcatcta 840
gacaattgta ctaaccttct tctctttcct ctcctgacag tccggaaagc caccatggaa 900
ttcagcagcc ccagcagaga ggaatgcccc aagcctctga gccgggtgtc aatcatggcc 960
ggatctctga caggactgct gctgcttcag gccgtgtctt gggcttctgg cgctagacct 1020
tgcatcccca agagcttcgg ctacagcagc gtcgtgtgcg tgtgcaatgc cacctactgc 1080
gacagcttcg accctcctac ctttcctgct ctgggcacct tcagcagata cgagagcacc 1140
agatccggca gacggatgga actgagcatg ggacccatcc aggccaatca cacaggcact 1200
ggcctgctgc tgacactgca gcctgagcag aaattccaga aagtgaaagg cttcggcgga 1260
gccatgacag atgccgccgc tctgaatatc ctggctctgt ctccaccagc tcagaacctg 1320
ctgctcaaga gctacttcag cgaggaaggc atcggctaca acatcatcag agtgcccatg 1380
gccagctgcg acttcagcat caggacctac acctacgccg acacacccga cgatttccag 1440
ctgcacaact tcagcctgcc tgaagaggac accaagctga agatccctct gatccacaga 1500
gccctgcagc tggcacaaag acccgtgtca ctgctggcct ctccatggac atctcccacc 1560
tggctgaaaa caaatggcgc cgtgaatggc aagggcagcc tgaaaggcca acctggcgac 1620
atctaccacc agacctgggc cagatacttc gtgaagttcc tggacgccta tgccgagcac 1680
aagctgcagt tttgggccgt gacagccgag aacgaacctt ctgctggact gctgagcggc 1740
tacccctttc agtgcctggg ctttacaccc gagcaccagc gggactttat cgcccgtgat 1800
ctgggaccca cactggccaa tagcacccac cataatgtgc ggctgctgat gctggacgac 1860
cagagactgc ttctgcccca ctgggctaaa gtggtgctga cagatcctga ggccgccaaa 1920
tacgtgcacg gaatcgccgt gcactggtat ctggactttc tggcccctgc caaggccaca 1980
ctgggagaga cacacagact gttccccaac accatgctgt tcgccagcga agcctgtgtg 2040
ggcagcaagt tttgggaaca gagcgtgcgg ctcggcagct gggatagagg catgcagtac 2100
agccacagca tcatcaccaa cctgctgtac cacgtcgtcg gctggaccga ctggaatctg 2160
gccctgaatc ctgaaggcgg ccctaactgg gtccgaaact tcgtggacag ccccatcatc 2220
gtggacatca ccaaggacac cttctacaag cagcccatgt tctaccacct gggacacttc 2280
agcaagttca tccccgaggg ctctcagcgc gttggactgg tggcttccca gaagaacgat 2340
ctggacgccg tggctctgat gcaccctgat ggatctgctg tggtggtggt cctgaaccgc 2400
agcagcaaag atgtgcccct gaccatcaag gatcccgccg tgggattcct ggaaacaatc 2460
agccctggct actccatcca cacctacctg tggcgtagac aggagggcag aggaagtctt 2520
ctgacatgcg gagacgtgga agagaatccc ggccctatgc cccgcggctt cacctggctg 2580
cgctacctgg gcatcttcct gggcgtggcc ctgggcaacg agcccctgga gatgtggccc 2640
ctgacccaga acgaggagtg caccgtgacc ggcttcctgc gcgacaagct gcagtaccgc 2700
agccgcctgc agtacatgaa gcactacttc cccatcaact acaagatcag cgtgccctac 2760
gagggcgtgt tccgcatcgc caacgtgacc cgcctgcagc gcgcccaggt gagcgagcgc 2820
gagctgcgct acctgtgggt gctggtgagc ctgagcgcca ccgagagcgt gcaggacgtg 2880
ctgctggagg gccaccccag ctggaagtac ctgcaggagg tggagaccct gctgctgaac 2940
gtgcagcagg gcctgaccga cgtggaggtg agccccaagg tggagagcgt gctgagcctg 3000
ctgaacgccc ccggccccaa cctgaagctg gtgcgcccca aggccctgct ggacaactgc 3060
ttccgcgtga tggagctgct gtactgcagc tgctgcaagc agagcagcgt gctgaactgg 3120
caggactgcg aggtgcccag cccccagagc tgcagccccg agcccagcct gcagtacgcc 3180
gccacccagc tgtacccccc ccccccctgg agccccagca gcccccccca cagcaccggc 3240
agcgtgcgcc ccgtgcgcgc ccagggcgag ggcctgctgc cctaatgaca attgttaatt 3300
aagtttaaac cctcgaggcc gcaagcttat cgataatcaa cctctggatt acaaaatttg 3360
tgaaagattg actggtattc ttaactatgt tgctcctttt acgctatgtg gatacgctgc 3420
tttaatgcct ttgtatcatg ctattgcttc ccgtatggct ttcattttct cctccttgta 3480
taaatcctgg ttgctgtctc tttatgagga gttgtggccc gttgtcaggc aacgtggcgt 3540
ggtgtgcact gtgtttgctg acgcaacccc cactggttgg ggcattgcca ccacctgtca 3600
gctcctttcc gggactttcg ctttccccct ccctattgcc acggcggaac tcatcgccgc 3660
ctgccttgcc cgctgctgga caggggctcg gctgttgggc actgacaatt ccgtggtgtt 3720
gtcggggaaa tcatcgtcct ttccttggct gctcgcctgt gttgccacct ggattctgcg 3780
cgggacgtcc ttctgctacg tcccttcggc cctcaatcca gcggaccttc cttcccgcgg 3840
cctgctgccg gctctgcggc ctcttccgcg tcttcgcctt cgccctcaga cgagtcggat 3900
ctccctttgg gccgcctccc cgcatcgata ccgtcgacta gagctcgctg atcagcctcg 3960
actgtgcctt ctagttgcca gccatctgtt gtttgcccct cccccgtgcc ttccttgacc 4020
ctggaaggtg ccactcccac tgtcctttcc taataaaatg aggaaattgc atcgcattgt 4080
ctgagtaggt gtcattctat tctggggggt ggggtggggc aggacagcaa gggggaggat 4140
tgggaagaca atagcaggca tgctggggag agatccacga taacaaacag cttttttggg 4200
gtgaacatat tgactgaatt ccctgcaggt tggccactcc ctctctgcgc gctcgctcgc 4260
tcactgaggc cgcccgggca aagcccgggc gtcgggcgac ctttggtcgc ccggcctcag 4320
tgagcgagcg agcgcgcaga gagggagtgg ccaactccat cactaggggt tcctgcggcc 4380
gctcgtacgg tctcgaggaa ttcctgcagg ataacttgcc aacctcattc taaaatgtat 4440
atagaagccc aaaagacaat aacaaaaata ttcttgtaga acaaaatggg aaagaatgtt 4500
ccactaaata tcaagattta gagcaaagca tgagatgtgt ggggatagac agtgaggctg 4560
ataaaataga gtagagctca gaaacagacc cattgatata tgtaagtgac ctatgaaaaa 4620
aatatggcat tttacaatgg gaaaatgatg gtctttttct tttttagaaa aacagggaaa 4680
tatatttata tgtaaaaaat aaaagggaac ccatatgtca taccatacac acaaaaaaat 4740
tccagtgaat tataagtcta aatggagaag gcaaaacttt aaatctttta gaaaataata 4800
tagaagcatg cagaccagcc tggccaacat gatgaaaccc tctctactaa taataaaatc 4860
agtagaacta ctcaggacta ctttgagtgg gaagtccttt tctatgaaga cttctttggc 4920
caaaattagg ctctaaatgc aaggagatag tgcatcatgc ctggctgcac ttactgataa 4980
atgatgttat caccatcttt aaccaaatgc acaggaacaa gttatggtac tgatgtgctg 5040
gattgagaag gagctctact tccttgacag gacacatttg tatcaactta aaaaagcaga 5100
tttttgccag cagaactatt cattcagagg taggaaactt agaatagatg atgtcactga 5160
ttagcatggc ttccccatct ccacagctgc ttcccaccca ggttgcccac agttgagttt 5220
gtccagtgct cagggctgcc cactctcagt aagaagcccc acaccagccc ctctccaaat 5280
atgttggctg ttccttccat taaagtgacc ccactttaga gcagcaagtg gatttctgtt 5340
tcttacagtt caggaaggag gagtcagctg tgagaacctg gagcctgaga tgcttctaag 5400
tcccactgct actggggtca gggaagccag actccagcat cagcagtcag gagcactaag 5460
cccttgccaa catcctgttt ctcagagaaa ctgcttccat tataatggtt gtcctttttt 5520
aagctatcaa gccaaacaac cagtgtctac cattattctc atcacctgaa gccaagggtt 5580
ctagcaaaag tcaagctgtc ttgtaatggt tgatgtgcct ccagcttctg tcttcagtca 5640
ctccactctt agcctgctct gaatcaactc tgaccacagt tccctggagc ccctgccacc 5700
tgctgcccct gccaccttct ccatctgcag tgctgtgcag ccttctgcac tcttgcagag 5760
ctaataggtg gagacttgaa ggaagaggag gaaagtttct cataatagcc ttgctgcaag 5820
ctcaaatggg aggtgggcac tgtgcccagg agccttggag caaaggctgt gcccaacctc 5880
tgactgcatc caggtttggt cttgacagag ataagaagcc ctggcttttg gagccaaaat 5940
ctaggtcaga cttaggcagg attctcaaag tttatcagca gaacatgagg cagaagaccc 6000
tttctgctcc agcttcttca ggctcaacct tcatcagaat agatagaaag agaggctgtg 6060
agggttctta aaacagaagc aaatctgact cagagaataa acaacctcct agtaaactac 6120
agcttagaca gagcatctgg tggtgagtgt gctcagtgtc ctactcaact gtctggtatc 6180
agccctcatg aggacttctc ttctttccct catagacctc catctctgtt ttccttagcc 6240
tgcagaaatc tggatggcta ttcacagaat gcctgtgctt tcagagttgc attttttctc 6300
tggtattctg gttcaagcat ttgaaggtag gaaaggttct ccaagtgcaa gaaagccagc 6360
cctgagcctc aactgcctgg ctagtgtggt cagtaggatg caaaggctgt tgaatgccac 6420
aaggccaaac tttaacctgt gtaccacaag cctagcagca gaggcagctc tgctcactgg 6480
aactctctgt cttctttctc ctgagccttt tcttttcctg agttttctag ctctcctcaa 6540
ccttacctct gccctaccca ggacaaaccc aagagccact gtttctgtga tgtcctctcc 6600
agccctaatt aggcatcatg acttcagcct gaccttccat gctcagaagc agtgctaatc 6660
cacttcagat gagctgctct atgcaacaca ggcagagcct acaaaccttt gcaccagagc 6720
cctccacata tcagtgtttg ttcatactca cttcaacagc aaatgtgact gctgagatta 6780
agattttaca caagatggtc tgtaatttca cagttagttt tatcccatta ggtatgaaag 6840
aattagcata attcccctta aacatgaatg aatcttagat tttttaataa atagttttgg 6900
aagtaaagac agagacatca ggagcacaag gaatagcctg agaggacaaa cagaacaaga 6960
aagagtctgg aaatacacag gatgttcttg gcctcctcaa agcaagtgca agcagatagt 7020
accagcagcc ccaggctatc agagcccagt gaagagaagt accatgaaag ccacagctct 7080
aaccaccctg ttccagagtg acagacagtc cccaagacaa gccagcctga gccagagaga 7140
gaactgcaag agaaagtttc taatttaggt tctgttagat tcagacaagt gcaggtcatc 7200
ctctctccac agctactcac ctctccagcc taacaaagcc tgcagtccac actccaaccc 7260
tggtgtctca cctcctagcc tctcccaaca tcctgctctc tgaccatctt ctgcatctct 7320
catctcacca tctcccactg tctacagcct actcttgcaa ctaccatctc attttctgac 7380
atcctgtcta catcttctgc catactctgc catctaccat accacctctt accatctacc 7440
acaccatctt ttatctccat ccctctcaga agcctccaag ctgaatcctg ctttatgtgt 7500
tcatctcagc ccctgcatgg aaagctgacc ccagaggcag aactattccc agagagcttg 7560
gccaagaaaa acaaaactac cagcctggcc aggctcagga gtagtaagct gcagtgtctg 7620
ttgtgttcta gcttcaacag ctgcaggagt tccactctca aatgctccac atttctcaca 7680
tcctcctgat tctggtcact acccatcttc aaagaacaga atatctcaca tcagcatact 7740
gtgaaggact agtcatgggt gcagctgctc agagctgcaa agtcattctg gatggtggag 7800
agcttacaaa catttcatga tgctcccccc gctctgatgg ctggagccca atccctacac 7860
agactcctgc tgtatgtgtt ttcctttcac tctgagccac agccagaggg caggcattca 7920
gtctcctctt caggctgggg ctggggcact gagaactcac ccaacacctt gctctcactc 7980
cttctgcaaa acaagaaaga gctttgtgct gcagtagcca tgaagaatga aaggaaggct 8040
ttaactaaaa aatgtcagag attattttca accccttact gtggatcacc agcaaggagg 8100
aaacacaaca cagagacatt ttttcccctc aaattatcaa aagaatcact gcatttgtta 8160
aagagagcaa ctgaatcagg aagcagagtt ttgaacatat cagaagttag gaatctgcat 8220
cagagacaaa tgcagtcatg gttgtttgct gcataccagc cctaatcatt agaagcctca 8280
tggacttcaa acatcattcc ctctgacaag atgctctagc ctaactccat gagataaaat 8340
aaatctgcct ttcagagcca aagaagagtc caccagcttc ttctcagtgt gaacaagagc 8400
tccagtcagg ttagtcagtc cagtgcagta gaggagacca gtctgcatcc tctaattttc 8460
aaaggcaaga agatttgttt accctggaca ccaggcacaa gtgaggtcac agagctctta 8520
gatatgcagt cctcatgagt gaggagacta aagcgcatgc catcaagact tcagtgtaga 8580
gaaaacctcc aaaaaagcct cctcactact tctggaatag ctcagaggcc gaggcggcct 8640
cggcctctgc ataaataaaa aaaattagtc agccatgggg cggagaatgg gcggaactgg 8700
gcggagttag gggcgggatg ggcggagtta ggggcgggac tatggttgct gactaattga 8760
gatgcatgct ttgcatactt ctgcctgctg gggagcctgg ggactttcca cacctggttg 8820
ctgactaatt gagatgcatg ctttgcatac ttctgcctgc tggggagcct ggggactttc 8880
cacaccctaa ctgacacaca ttccacagct gcattaatga atcggccaac gcgcggggag 8940
aggcggtttg cgtattgggc gctcttccgc ttcctcgctc actgactcgc tgcgctcggt 9000
cgttcggctg cggcgagcgg tatcagctca ctcaaaggcg gtaatacggt tatccacaga 9060
atcaggggat aacgcaggaa agaacatgtg agcaaaaggc cagcaaaagg ccaggaaccg 9120
taaaaaggcc gcgttgctgg cgtttttcca taggctccgc ccccctgacg agcatcacaa 9180
aaatcgacgc tcaagtcaga ggtggcgaaa cccgacagga ctataaagat accaggcgtt 9240
tccccctgga agctccctcg tgcgctctcc tgttccgacc ctgccgctta ccggatacct 9300
gtccgccttt ctcccttcgg gaagcgtggc gctttctcat agctcacgct gtaggtatct 9360
cagttcggtg taggtcgttc gctccaagct gggctgtgtg cacgaacccc ccgttcagcc 9420
cgaccgctgc gccttatccg gtaactatcg tcttgagtcc aacccggtaa gacacgactt 9480
atcgccactg gcagcagcca ctggtaacag gattagcaga gcgaggtatg taggcggtgc 9540
tacagagttc ttgaagtggt ggcctaacta cggctacact agaagaacag tatttggtat 9600
ctgcgctctg ctgaagccag ttaccttcgg aaaaagagtt ggtagctctt gatccggcaa 9660
acaaaccacc gctggtagcg gtggtttttt tgtttgcaag cagcagatta cgcgcagaaa 9720
aaaaggatct caagaagatc ctttgatctt ttctacgggg tctgacgctc agtggaacga 9780
aaactcacgt taagggattt tggtcatgag attatcaaaa aggatcttca cctagatcct 9840
tttaaattaa aaatgaagtt ttaaatcaat ctaaagtata tatgagtaaa cttggtctga 9900
cagttaccaa tgcttaatca gtgaggcacc tatctcagcg atctgtctat ttcgttcatc 9960
catagttgcc tgactcctgc aaaccacgtt gtgtctcaaa atctctgatg ttacattgca 10020
caagataaaa atatatcatc atgaacaata aaactgtctg cttacataaa cagtaataca 10080
aggggtgtta tgagccatat tcaacgggaa acgtcttgct cgaggccgcg attaaattcc 10140
aacatggatg ctgatttata tgggtataaa tgggctcgcg ataatgtcgg gcaatcaggt 10200
gcgacaatct atcgattgta tgggaagccc gatgcgccag agttgtttct gaaacatggc 10260
aaaggtagcg ttgccaatga tgttacagat gagatggtca gactaaactg gctgacggaa 10320
tttatgcctc ttccgaccat caagcatttt atccgtactc ctgatgatgc atggttactc 10380
accactgcga tccccgggaa aacagcattc caggtattag aagaatatcc tgattcaggt 10440
gaaaatattg ttgatgcgct ggcagtgttc ctgcgccggt tgcattcgat tcctgtttgt 10500
aattgtcctt ttaacagcga tcgcgtattt cgtctcgctc aggcgcaatc acgaatgaat 10560
aacggtttgg ttgatgcgag tgattttgat gacgagcgta atggctggcc tgttgaacaa 10620
gtctggaaag aaatgcataa gcttttgcca ttctcaccgg attcagtcgt cactcatggt 10680
gatttctcac ttgataacct tatttttgac gaggggaaat taataggttg tattgatgtt 10740
ggacgagtcg gaatcgcaga ccgataccag gatcttgcca tcctatggaa ctgcctcggt 10800
gagttttctc cttcattaca gaaacggctt tttcaaaaat atggtattga taatcctgat 10860
atgaataaat tgcagtttca tttgatgctc gatgagtttt tctaagggcg gcctgccacc 10920
atacccacgc cgaaacaagc gctcatgagc ccgaagtggc gagcccgatc ttccccatcg 10980
gtgatgtcgg cgatataggc gccagcaacc gcacctgtgg cgccggtgat gagggcgcgc 11040
caagtcgacg tccggcagtc 11060
<210> 60
<211> 10913
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 60
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg agggcggagt 300
tagggcggag ccaatcagcg tgcgccgttc cgaaagttgc cttttatggc tgggcggaga 360
atgggcggtg aacgccgatg attatataag gacgcgccgg gtgtggcaca gctagttccg 420
tcgcagccgg gatttgggtc gcggttcttg tttgtggatc cctgtgatcg tcacttggta 480
agtcactgac tgtctatgcc tgggaaaggg tgggcaggag atggggcagt gcaggaaaag 540
tggcactatg aaccctcctg gtggcgaggg gaggggggtg gtcctcgaac gccttgcaga 600
actggcctgg atacagagtg gaccggctgg ccccatctgg aagacttcga gatacactgt 660
tgtcttactg cgctcaacag tgtatctcga agtcttccaa atggtgccag ccatcgcagc 720
ggggtgcagg aaatgggggc agcccccctt tttggctatc cttccacgtg ttcttttttg 780
tatcttttgt gtttcctaga aaacatctca gtcaccaccg cagccctagg aatgcatcta 840
gacaattgta ctaaccttct tctctttcct ctcctgacag tccggaaagc caccatggaa 900
ttcagcagcc ccagcagaga ggaatgcccc aagcctctga gccgggtgtc aatcatggcc 960
ggatctctga caggactgct gctgcttcag gccgtgtctt gggcttctgg cgctagacct 1020
tgcatcccca agagcttcgg ctacagcagc gtcgtgtgcg tgtgcaatgc cacctactgc 1080
gacagcttcg accctcctac ctttcctgct ctgggcacct tcagcagata cgagagcacc 1140
agatccggca gacggatgga actgagcatg ggacccatcc aggccaatca cacaggcact 1200
ggcctgctgc tgacactgca gcctgagcag aaattccaga aagtgaaagg cttcggcgga 1260
gccatgacag atgccgccgc tctgaatatc ctggctctgt ctccaccagc tcagaacctg 1320
ctgctcaaga gctacttcag cgaggaaggc atcggctaca acatcatcag agtgcccatg 1380
gccagctgcg acttcagcat caggacctac acctacgccg acacacccga cgatttccag 1440
ctgcacaact tcagcctgcc tgaagaggac accaagctga agatccctct gatccacaga 1500
gccctgcagc tggcacaaag acccgtgtca ctgctggcct ctccatggac atctcccacc 1560
tggctgaaaa caaatggcgc cgtgaatggc aagggcagcc tgaaaggcca acctggcgac 1620
atctaccacc agacctgggc cagatacttc gtgaagttcc tggacgccta tgccgagcac 1680
aagctgcagt tttgggccgt gacagccgag aacgaacctt ctgctggact gctgagcggc 1740
tacccctttc agtgcctggg ctttacaccc gagcaccagc gggactttat cgcccgtgat 1800
ctgggaccca cactggccaa tagcacccac cataatgtgc ggctgctgat gctggacgac 1860
cagagactgc ttctgcccca ctgggctaaa gtggtgctga cagatcctga ggccgccaaa 1920
tacgtgcacg gaatcgccgt gcactggtat ctggactttc tggcccctgc caaggccaca 1980
ctgggagaga cacacagact gttccccaac accatgctgt tcgccagcga agcctgtgtg 2040
ggcagcaagt tttgggaaca gagcgtgcgg ctcggcagct gggatagagg catgcagtac 2100
agccacagca tcatcaccaa cctgctgtac cacgtcgtcg gctggaccga ctggaatctg 2160
gccctgaatc ctgaaggcgg ccctaactgg gtccgaaact tcgtggacag ccccatcatc 2220
gtggacatca ccaaggacac cttctacaag cagcccatgt tctaccacct gggacacttc 2280
agcaagttca tccccgaggg ctctcagcgc gttggactgg tggcttccca gaagaacgat 2340
ctggacgccg tggctctgat gcaccctgat ggatctgctg tggtggtggt cctgaaccgc 2400
agcagcaaag atgtgcccct gaccatcaag gatcccgccg tgggattcct ggaaacaatc 2460
agccctggct actccatcca cacctacctg tggcgtagac agtgattgtg gccgaaccgc 2520
cgaactcaga ggccggcccc agaaaacccg agcgagtagg gggcggcgcg caggagggag 2580
gagaactggg ggcgcgggag gctggtgggt gtggggggtg gagatgtaga agatgtgacg 2640
ccgcggcccg gcgggtgcca gattagcgga cgcggtgccc gcggttgcaa cgggatcccg 2700
ggcgctgcag cttgggaggc ggctctcccc aggcggcgtc cgcggagaca cccatccgtg 2760
aaccccaggt cccgggccgc cggctcgccg cgcaccaggg gccggcggac agaagagcgg 2820
ccgagcggct cgaggctggg ggaccgcggg cgcggccgcg cgctgccggg cgggaggctg 2880
gggggccggg gccggggccg tgccccggag cgggtcggag gccggggccg gggccggggg 2940
acggcggctc cccgcgcggc tccagcggct cggggatccc ggccgggccc cgcagggacc 3000
atgatgcccc gcggcttcac ctggctgcgc tacctgggca tcttcctggg cgtggccctg 3060
ggcaacgagc ccctggagat gtggcccctg acccagaacg aggagtgcac cgtgaccggc 3120
ttcctgcgcg acaagctgca gtaccgcagc cgcctgcagt acatgaagca ctacttcccc 3180
atcaactaca agatcagcgt gccctacgag ggcgtgttcc gcatcgccaa cgtgacccgc 3240
ctgcagcgcg cccaggtgag cgagcgcgag ctgcgctacc tgtgggtgct ggtgagcctg 3300
agcgccaccg agagcgtgca ggacgtgctg ctggagggcc accccagctg gaagtacctg 3360
caggaggtgg agaccctgct gctgaacgtg cagcagggcc tgaccgacgt ggaggtgagc 3420
cccaaggtgg agagcgtgct gagcctgctg aacgcccccg gccccaacct gaagctggtg 3480
cgccccaagg ccctgctgga caactgcttc cgcgtgatgg agctgctgta ctgcagctgc 3540
tgcaagcaga gcagcgtgct gaactggcag gactgcgagg tgcccagccc ccagagctgc 3600
agccccgagc ccagcctgca gtacgccgcc acccagctgt accccccccc cccctggagc 3660
cccagcagcc ccccccacag caccggcagc gtgcgccccg tgcgcgccca gggcgagggc 3720
ctgctgccct aatgacaatt gttaattaag tttaaaccct cgaggccgca agccgcatcg 3780
ataccgtcga ctagagctcg ctgatcagcc tcgactgtgc cttctagttg ccagccatct 3840
gttgtttgcc cctcccccgt gccttccttg accctggaag gtgccactcc cactgtcctt 3900
tcctaataaa atgaggaaat tgcatcgcat tgtctgagta ggtgtcattc tattctgggg 3960
ggtggggtgg ggcaggacag caagggggag gattgggaag acaatagcag gcatgctggg 4020
gagagatcca cgataacaaa cagctttttt ggggtgaaca tattgactga attccctgca 4080
ggttggccac tccctctctg cgcgctcgct cgctcactga ggccgcccgg gcaaagcccg 4140
ggcgtcgggc gacctttggt cgcccggcct cagtgagcga gcgagcgcgc agagagggag 4200
tggccaactc catcactagg ggttcctgcg gccgctcgta cggtctcgag gaattcctgc 4260
aggataactt gccaacctca ttctaaaatg tatatagaag cccaaaagac aataacaaaa 4320
atattcttgt agaacaaaat gggaaagaat gttccactaa atatcaagat ttagagcaaa 4380
gcatgagatg tgtggggata gacagtgagg ctgataaaat agagtagagc tcagaaacag 4440
acccattgat atatgtaagt gacctatgaa aaaaatatgg cattttacaa tgggaaaatg 4500
atggtctttt tcttttttag aaaaacaggg aaatatattt atatgtaaaa aataaaaggg 4560
aacccatatg tcataccata cacacaaaaa aattccagtg aattataagt ctaaatggag 4620
aaggcaaaac tttaaatctt ttagaaaata atatagaagc atgcagacca gcctggccaa 4680
catgatgaaa ccctctctac taataataaa atcagtagaa ctactcagga ctactttgag 4740
tgggaagtcc ttttctatga agacttcttt ggccaaaatt aggctctaaa tgcaaggaga 4800
tagtgcatca tgcctggctg cacttactga taaatgatgt tatcaccatc tttaaccaaa 4860
tgcacaggaa caagttatgg tactgatgtg ctggattgag aaggagctct acttccttga 4920
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accccacttt agagcagcaa gtggatttct gtttcttaca gttcaggaag gaggagtcag 5220
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taccattatt ctcatcacct gaagccaagg gttctagcaa aagtcaagct gtcttgtaat 5460
ggttgatgtg cctccagctt ctgtcttcag tcactccact cttagcctgc tctgaatcaa 5520
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ccttcatcag aatagataga aagagaggct gtgagggttc ttaaaacaga agcaaatctg 5940
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cctcatagac ctccatctct gttttcctta gcctgcagaa atctggatgg ctattcacag 6120
aatgcctgtg ctttcagagt tgcatttttt ctctggtatt ctggttcaag catttgaagg 6180
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tcacttcaac agcaaatgtg actgctgaga ttaagatttt acacaagatg gtctgtaatt 6660
tcacagttag ttttatccca ttaggtatga aagaattagc ataattcccc ttaaacatga 6720
atgaatctta gattttttaa taaatagttt tggaagtaaa gacagagaca tcaggagcac 6780
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ggttctgtta gattcagaca agtgcaggtc atcctctctc cacagctact cacctctcca 7080
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acatcctgct ctctgaccat cttctgcatc tctcatctca ccatctccca ctgtctacag 7200
cctactcttg caactaccat ctcattttct gacatcctgt ctacatcttc tgccatactc 7260
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accccagagg cagaactatt cccagagagc ttggccaaga aaaacaaaac taccagcctg 7440
gccaggctca ggagtagtaa gctgcagtgt ctgttgtgtt ctagcttcaa cagctgcagg 7500
agttccactc tcaaatgctc cacatttctc acatcctcct gattctggtc actacccatc 7560
ttcaaagaac agaatatctc acatcagcat actgtgaagg actagtcatg ggtgcagctg 7620
ctcagagctg caaagtcatt ctggatggtg gagagcttac aaacatttca tgatgctccc 7680
cccgctctga tggctggagc ccaatcccta cacagactcc tgctgtatgt gttttccttt 7740
cactctgagc cacagccaga gggcaggcat tcagtctcct cttcaggctg gggctggggc 7800
actgagaact cacccaacac cttgctctca ctccttctgc aaaacaagaa agagctttgt 7860
gctgcagtag ccatgaagaa tgaaaggaag gctttaacta aaaaatgtca gagattattt 7920
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ctcaaattat caaaagaatc actgcatttg ttaaagagag caactgaatc aggaagcaga 8040
gttttgaaca tatcagaagt taggaatctg catcagagac aaatgcagtc atggttgttt 8100
gctgcatacc agccctaatc attagaagcc tcatggactt caaacatcat tccctctgac 8160
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ttaggggcgg gactatggtt gctgactaat tgagatgcat gctttgcata cttctgcctg 8640
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acctatctca gcgatctgtc tatttcgttc atccatagtt gcctgactcc tgcaaaccac 9840
gttgtgtctc aaaatctctg atgttacatt gcacaagata aaaatatatc atcatgaaca 9900
ataaaactgt ctgcttacat aaacagtaat acaaggggtg ttatgagcca tattcaacgg 9960
gaaacgtctt gctcgaggcc gcgattaaat tccaacatgg atgctgattt atatgggtat 10020
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gatgagatgg tcagactaaa ctggctgacg gaatttatgc ctcttccgac catcaagcat 10200
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ttccaggtat tagaagaata tcctgattca ggtgaaaata ttgttgatgc gctggcagtg 10320
ttcctgcgcc ggttgcattc gattcctgtt tgtaattgtc cttttaacag cgatcgcgta 10380
tttcgtctcg ctcaggcgca atcacgaatg aataacggtt tggttgatgc gagtgatttt 10440
gatgacgagc gtaatggctg gcctgttgaa caagtctgga aagaaatgca taagcttttg 10500
ccattctcac cggattcagt cgtcactcat ggtgatttct cacttgataa ccttattttt 10560
gacgagggga aattaatagg ttgtattgat gttggacgag tcggaatcgc agaccgatac 10620
caggatcttg ccatcctatg gaactgcctc ggtgagtttt ctccttcatt acagaaacgg 10680
ctttttcaaa aatatggtat tgataatcct gatatgaata aattgcagtt tcatttgatg 10740
ctcgatgagt ttttctaagg gcggcctgcc accataccca cgccgaaaca agcgctcatg 10800
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accgcacctg tggcgccggt gatgagggcg cgccaagtcg acgtccggca gtc 10913
<210> 61
<211> 11209
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 61
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
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tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg agggcggagt 300
tagggcggag ccaatcagcg tgcgccgttc cgaaagttgc cttttatggc tgggcggaga 360
atgggcggtg aacgccgatg attatataag gacgcgccgg gtgtggcaca gctagttccg 420
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tggcactatg aaccctgcag ccctaggaat gcatctagac aattgtacta accttcttct 600
ctttcctctc ctgacagtcc ggaaagccac catggaattc agcagcccca gcagagagga 660
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gcttcaggcc gtgtcttggg cttctggcgc tagaccttgc atccccaaga gcttcggcta 780
cagcagcgtc gtgtgcgtgt gcaatgccac ctactgcgac agcttcgacc ctcctacctt 840
tcctgctctg ggcaccttca gcagatacga gagcaccaga tccggcagac ggatggaact 900
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tgagcagaaa ttccagaaag tgaaaggctt cggcggagcc atgacagatg ccgccgctct 1020
gaatatcctg gctctgtctc caccagctca gaacctgctg ctcaagagct acttcagcga 1080
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tacacccgag caccagcggg actttatcgc ccgtgatctg ggacccacac tggccaatag 1560
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ggctaaagtg gtgctgacag atcctgaggc cgccaaatac gtgcacggaa tcgccgtgca 1680
ctggtatctg gactttctgg cccctgccaa ggccacactg ggagagacac acagactgtt 1740
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gctgtaccac gtcgtcggct ggaccgactg gaatctggcc ctgaatcctg aaggcggccc 1920
taactgggtc cgaaacttcg tggacagccc catcatcgtg gacatcacca aggacacctt 1980
ctacaagcag cccatgttct accacctggg acacttcagc aagttcatcc ccgagggctc 2040
tcagcgcgtt ggactggtgg cttcccagaa gaacgatctg gacgccgtgg ctctgatgca 2100
ccctgatgga tctgctgtgg tggtggtcct gaaccgcagc agcaaagatg tgcccctgac 2160
catcaaggat cccgccgtgg gattcctgga aacaatcagc cctggctact ccatccacac 2220
ctacctgtgg cgtagacagt gacaattgtt aattaagttt aaaccctcga ggccgcaagc 2280
cgcatcgata ccgtcgacta gagctcgctg atcagcctcg actgtgcctt ctagttgcca 2340
gccatctgtt gtttgcccct cccccgtgcc ttccttgacc ctggaaggtg ccactcccac 2400
tgtcctttcc taataaaatg aggaaattgc atcgcattgt ctgagtaggt gtcattctat 2460
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tgctggggag agatccacga taacaaacag cttttttggg ggatatcaaa ctgcctgttt 2580
gggcttctca tttcttacct ccccttccct ctcccacctg ctactgggtg catctctgct 2640
ccccccttcc ccagcagatg gttacctttg ggctgttgct ttcttgtcac catctgagtt 2700
ctcagacgct ggaaagccat gttctcggct ctgtgaatga caatgctgac tggagtgctg 2760
cccctctgta aagggctggg tgtggatggt cacaagcccc tcacatgcct cagccaagag 2820
gaagtagtac aggggtcagc ccagaggtcc aggggaaagg agtggaaacc gatttcccca 2880
ccaagggagg ggcctgtacc tcagctgttc ccatagctta cttgccacaa ctgccaagca 2940
agtttcgctg agtttgacac atggatccct gtggatcaac tgccctagga ctccgtttgc 3000
acccatgtga cactgttgac tttgccctga cgaagcaggg ccaacagtcc cctaacttaa 3060
ttacaaaaac taatgactaa gagagaggtg gctagagctg aggcccctga gtcaggctgt 3120
gggtgggatc atctccagta caggaagtga gactttcatt tcctcctttc caagagaggg 3180
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ccggaaagcc accatggagc ccctgcgcct gctgatcctg ctgttcgtga ccgagctgag 3420
cggcgcccac aacaccaccg tgttccaggg cgtggccggc cagagcctgc aggtgagctg 3480
cccctacgac agcatgaagc actggggccg ccgcaaggcc tggtgccgcc agctgggcga 3540
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ccgctggaac ggcagcaccg ccatcaccga cgacaccctg ggcggcaccc tgaccatcac 3660
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cgaggccgac accctgcgca aggtgctggt ggaggtgctg gccgaccccc tggaccaccg 3780
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gcacagcatc agccgcagcc tgctggaggg cgagatcccc ttccccccca ccagcatcct 3900
gctgctgctg gcctgcatct tcctgatcaa gatcctggcc gccagcgccc tgtgggccgc 3960
cgcctggcac ggccagaagc ccggcaccca cccccccagc gagctggact gcggccacga 4020
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ggccactccc tctctgcgcg ctcgctcgct cactgaggcc gcccgggcaa agcccgggcg 4440
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caaaacttta aatcttttag aaaataatat agaagcatgc agaccagcct ggccaacatg 4980
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cactttagag cagcaagtgg atttctgttt cttacagttc aggaaggagg agtcagctgt 5520
gagaacctgg agcctgagat gcttctaagt cccactgcta ctggggtcag ggaagccaga 5580
ctccagcatc agcagtcagg agcactaagc ccttgccaac atcctgtttc tcagagaaac 5640
tgcttccatt ataatggttg tcctttttta agctatcaag ccaaacaacc agtgtctacc 5700
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ctcagtgtcc tactcaactg tctggtatca gccctcatga ggacttctct tctttccctc 6360
atagacctcc atctctgttt tccttagcct gcagaaatct ggatggctat tcacagaatg 6420
cctgtgcttt cagagttgca ttttttctct ggtattctgg ttcaagcatt tgaaggtagg 6480
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atctaccata ccacctctta ccatctacca caccatcttt tatctccatc cctctcagaa 7620
gcctccaagc tgaatcctgc tttatgtgtt catctcagcc cctgcatgga aagctgaccc 7680
cagaggcaga actattccca gagagcttgg ccaagaaaaa caaaactacc agcctggcca 7740
ggctcaggag tagtaagctg cagtgtctgt tgtgttctag cttcaacagc tgcaggagtt 7800
ccactctcaa atgctccaca tttctcacat cctcctgatt ctggtcacta cccatcttca 7860
aagaacagaa tatctcacat cagcatactg tgaaggacta gtcatgggtg cagctgctca 7920
gagctgcaaa gtcattctgg atggtggaga gcttacaaac atttcatgat gctccccccg 7980
ctctgatggc tggagcccaa tccctacaca gactcctgct gtatgtgttt tcctttcact 8040
ctgagccaca gccagagggc aggcattcag tctcctcttc aggctggggc tggggcactg 8100
agaactcacc caacaccttg ctctcactcc ttctgcaaaa caagaaagag ctttgtgctg 8160
cagtagccat gaagaatgaa aggaaggctt taactaaaaa atgtcagaga ttattttcaa 8220
ccccttactg tggatcacca gcaaggagga aacacaacac agagacattt tttcccctca 8280
aattatcaaa agaatcactg catttgttaa agagagcaac tgaatcagga agcagagttt 8340
tgaacatatc agaagttagg aatctgcatc agagacaaat gcagtcatgg ttgtttgctg 8400
cataccagcc ctaatcatta gaagcctcat ggacttcaaa catcattccc tctgacaaga 8460
tgctctagcc taactccatg agataaaata aatctgcctt tcagagccaa agaagagtcc 8520
accagcttct tctcagtgtg aacaagagct ccagtcaggt tagtcagtcc agtgcagtag 8580
aggagaccag tctgcatcct ctaattttca aaggcaagaa gatttgttta ccctggacac 8640
caggcacaag tgaggtcaca gagctcttag atatgcagtc ctcatgagtg aggagactaa 8700
agcgcatgcc atcaagactt cagtgtagag aaaacctcca aaaaagcctc ctcactactt 8760
ctggaatagc tcagaggccg aggcggcctc ggcctctgca taaataaaaa aaattagtca 8820
gccatggggc ggagaatggg cggaactggg cggagttagg ggcgggatgg gcggagttag 8880
gggcgggact atggttgctg actaattgag atgcatgctt tgcatacttc tgcctgctgg 8940
ggagcctggg gactttccac acctggttgc tgactaattg agatgcatgc tttgcatact 9000
tctgcctgct ggggagcctg gggactttcc acaccctaac tgacacacat tccacagctg 9060
cattaatgaa tcggccaacg cgcggggaga ggcggtttgc gtattgggcg ctcttccgct 9120
tcctcgctca ctgactcgct gcgctcggtc gttcggctgc ggcgagcggt atcagctcac 9180
tcaaaggcgg taatacggtt atccacagaa tcaggggata acgcaggaaa gaacatgtga 9240
gcaaaaggcc agcaaaaggc caggaaccgt aaaaaggccg cgttgctggc gtttttccat 9300
aggctccgcc cccctgacga gcatcacaaa aatcgacgct caagtcagag gtggcgaaac 9360
ccgacaggac tataaagata ccaggcgttt ccccctggaa gctccctcgt gcgctctcct 9420
gttccgaccc tgccgcttac cggatacctg tccgcctttc tcccttcggg aagcgtggcg 9480
ctttctcata gctcacgctg taggtatctc agttcggtgt aggtcgttcg ctccaagctg 9540
ggctgtgtgc acgaaccccc cgttcagccc gaccgctgcg ccttatccgg taactatcgt 9600
cttgagtcca acccggtaag acacgactta tcgccactgg cagcagccac tggtaacagg 9660
attagcagag cgaggtatgt aggcggtgct acagagttct tgaagtggtg gcctaactac 9720
ggctacacta gaagaacagt atttggtatc tgcgctctgc tgaagccagt taccttcgga 9780
aaaagagttg gtagctcttg atccggcaaa caaaccaccg ctggtagcgg tggttttttt 9840
gtttgcaagc agcagattac gcgcagaaaa aaaggatctc aagaagatcc tttgatcttt 9900
tctacggggt ctgacgctca gtggaacgaa aactcacgtt aagggatttt ggtcatgaga 9960
ttatcaaaaa ggatcttcac ctagatcctt ttaaattaaa aatgaagttt taaatcaatc 10020
taaagtatat atgagtaaac ttggtctgac agttaccaat gcttaatcag tgaggcacct 10080
atctcagcga tctgtctatt tcgttcatcc atagttgcct gactcctgca aaccacgttg 10140
tgtctcaaaa tctctgatgt tacattgcac aagataaaaa tatatcatca tgaacaataa 10200
aactgtctgc ttacataaac agtaatacaa ggggtgttat gagccatatt caacgggaaa 10260
cgtcttgctc gaggccgcga ttaaattcca acatggatgc tgatttatat gggtataaat 10320
gggctcgcga taatgtcggg caatcaggtg cgacaatcta tcgattgtat gggaagcccg 10380
atgcgccaga gttgtttctg aaacatggca aaggtagcgt tgccaatgat gttacagatg 10440
agatggtcag actaaactgg ctgacggaat ttatgcctct tccgaccatc aagcatttta 10500
tccgtactcc tgatgatgca tggttactca ccactgcgat ccccgggaaa acagcattcc 10560
aggtattaga agaatatcct gattcaggtg aaaatattgt tgatgcgctg gcagtgttcc 10620
tgcgccggtt gcattcgatt cctgtttgta attgtccttt taacagcgat cgcgtatttc 10680
gtctcgctca ggcgcaatca cgaatgaata acggtttggt tgatgcgagt gattttgatg 10740
acgagcgtaa tggctggcct gttgaacaag tctggaaaga aatgcataag cttttgccat 10800
tctcaccgga ttcagtcgtc actcatggtg atttctcact tgataacctt atttttgacg 10860
aggggaaatt aataggttgt attgatgttg gacgagtcgg aatcgcagac cgataccagg 10920
atcttgccat cctatggaac tgcctcggtg agttttctcc ttcattacag aaacggcttt 10980
ttcaaaaata tggtattgat aatcctgata tgaataaatt gcagtttcat ttgatgctcg 11040
atgagttttt ctaagggcgg cctgccacca tacccacgcc gaaacaagcg ctcatgagcc 11100
cgaagtggcg agcccgatct tccccatcgg tgatgtcggc gatataggcg ccagcaaccg 11160
cacctgtggc gccggtgatg agggcgcgcc aagtcgacgt ccggcagtc 11209
<210> 62
<211> 11459
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 62
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg aattcggtac 300
cctagttatt aatagtaatc aattacgggg tcattagttc atagcccata tatggagttc 360
cgcgttacat aacttacggt aaatggcccg cctggctgac cgcccaacga cccccgccca 420
ttgacgtcaa taatgacgta tgttcccata gtaacgccaa tagggacttt ccattgacgt 480
caatgggtgg actatttacg gtaaactgcc cacttggcag tacatcaagt gtatcatatg 540
ccaagtacgc cccctattga cgtcaatgac ggtaaatggc ccgcctggca ttatgcccag 600
tacatgacct tatgggactt tcctacttgg cagtacatct acgtattagt catcgctatt 660
accatggtcg aggtgagccc cacgttctgc ttcactctcc ccatctcccc cccctcccca 720
cccccaattt tgtatttatt tattttttaa ttattttgtg cagcgatggg ggcggggggg 780
gggggggggc gcgcgccagg cggggcgggg cggggcgagg ggcggggcgg ggcgaggcgg 840
agaggtgcgg cggcagccaa tcagagcggc gcgctccgaa agtttccttt tatggcgagg 900
cggcggcggc ggcggcccta taaaaagcga agcgcgcggc gggcgggagt cgctgcgacg 960
ctgccttcgc cccgtgcccc gctccgccgc cgcctcgcgc cgcccgcccc ggctctgact 1020
gaccgcgtta ctcccacagg tgagcgggcg ggacggccct tctcctccgg gctgtaatta 1080
gcgcttggtt taatgacggc ttgttttctg tggctgcgtg aaagccttga ggggctccgg 1140
gagctagagc ctctgctaac catgttcatg ccttcttctt tttcctacag ctcctgggca 1200
acgtgctggt tattgtgctg tctcatcatt ttggcaaaga attcctcgaa gatccgaagg 1260
gaaagtcttc cacgactgtg ggatccgttc gaagatatca ccggttgagc caccatggaa 1320
ttcagcagcc ccagcagaga ggaatgcccc aagcctctga gccgggtgtc aatcatggcc 1380
ggatctctga caggactgct gctgcttcag gccgtgtctt gggcttctgg cgctagacct 1440
tgcatcccca agagcttcgg ctacagcagc gtcgtgtgcg tgtgcaatgc cacctactgc 1500
gacagcttcg accctcctac ctttcctgct ctgggcacct tcagcagata cgagagcacc 1560
agatccggca gacggatgga actgagcatg ggacccatcc aggccaatca cacaggcact 1620
ggcctgctgc tgacactgca gcctgagcag aaattccaga aagtgaaagg cttcggcgga 1680
gccatgacag atgccgccgc tctgaatatc ctggctctgt ctccaccagc tcagaacctg 1740
ctgctcaaga gctacttcag cgaggaaggc atcggctaca acatcatcag agtgcccatg 1800
gccagctgcg acttcagcat caggacctac acctacgccg acacacccga cgatttccag 1860
ctgcacaact tcagcctgcc tgaagaggac accaagctga agatccctct gatccacaga 1920
gccctgcagc tggcacaaag acccgtgtca ctgctggcct ctccatggac atctcccacc 1980
tggctgaaaa caaatggcgc cgtgaatggc aagggcagcc tgaaaggcca acctggcgac 2040
atctaccacc agacctgggc cagatacttc gtgaagttcc tggacgccta tgccgagcac 2100
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tacccctttc agtgcctggg ctttacaccc gagcaccagc gggactttat cgcccgtgat 2220
ctgggaccca cactggccaa tagcacccac cataatgtgc ggctgctgat gctggacgac 2280
cagagactgc ttctgcccca ctgggctaaa gtggtgctga cagatcctga ggccgccaaa 2340
tacgtgcacg gaatcgccgt gcactggtat ctggactttc tggcccctgc caaggccaca 2400
ctgggagaga cacacagact gttccccaac accatgctgt tcgccagcga agcctgtgtg 2460
ggcagcaagt tttgggaaca gagcgtgcgg ctcggcagct gggatagagg catgcagtac 2520
agccacagca tcatcaccaa cctgctgtac cacgtcgtcg gctggaccga ctggaatctg 2580
gccctgaatc ctgaaggcgg ccctaactgg gtccgaaact tcgtggacag ccccatcatc 2640
gtggacatca ccaaggacac cttctacaag cagcccatgt tctaccacct gggacacttc 2700
agcaagttca tccccgaggg ctctcagcgc gttggactgg tggcttccca gaagaacgat 2760
ctggacgccg tggctctgat gcaccctgat ggatctgctg tggtggtggt cctgaaccgc 2820
agcagcaaag atgtgcccct gaccatcaag gatcccgccg tgggattcct ggaaacaatc 2880
agccctggct actccatcca cacctacctg tggcgtagac agtgacaatt gttaattaag 2940
tttaaaccct cgaggccgca agccgcatcg ataccgtcga ctagagctcg ctgatcagcc 3000
tcgactgtgc cttctagttg ccagccatct gttgtttgcc cctcccccgt gccttccttg 3060
accctggaag gtgccactcc cactgtcctt tcctaataaa atgaggaaat tgcatcgcat 3120
tgtctgagta ggtgtcattc tattctgggg ggtggggtgg ggcaggacag caagggggag 3180
gattgggaag acaatagcag gcatgctggg gagagatcca cgataacaaa cagctttttt 3240
gggggggcgg agttagggcg gagccaatca gcgtgcgccg ttccgaaagt tgccttttat 3300
ggctgggcgg agaatgggcg gtgaacgccg atgattatat aaggacgcgc cgggtgtggc 3360
acagctagtt ccgtcgcagc cgggatttgg gtcgcggttc ttgtttgtgg atccctgtga 3420
tcgtcacttg gtaagtcact gactgtctat gcctgggaaa gggtgggcag gagatggggc 3480
agtgcaggaa aagtggcact atgaaccctg cagccctagg aatgcatcta gacaattgta 3540
ctaaccttct tctctttcct ctcctgacag tccggaaagc caccatgccc cgcggcttca 3600
cctggctgcg ctacctgggc atcttcctgg gcgtggccct gggcaacgag cccctggaga 3660
tgtggcccct gacccagaac gaggagtgca ccgtgaccgg cttcctgcgc gacaagctgc 3720
agtaccgcag ccgcctgcag tacatgaagc actacttccc catcaactac aagatcagcg 3780
tgccctacga gggcgtgttc cgcatcgcca acgtgacccg cctgcagcgc gcccaggtga 3840
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aggacgtgct gctggagggc caccccagct ggaagtacct gcaggaggtg gagaccctgc 3960
tgctgaacgt gcagcagggc ctgaccgacg tggaggtgag ccccaaggtg gagagcgtgc 4020
tgagcctgct gaacgccccc ggccccaacc tgaagctggt gcgccccaag gccctgctgg 4080
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tgaactggca ggactgcgag gtgcccagcc cccagagctg cagccccgag cccagcctgc 4200
agtacgccgc cacccagctg tacccccccc ccccctggag ccccagcagc cccccccaca 4260
gcaccggcag cgtgcgcccc gtgcgcgccc agggcgaggg cctgctgccc taatgaccca 4320
ggggactcag cggccgctcg agtctagagg gcccgtttaa acccgctgat cagcctcgaa 4380
gacatgataa gatacattga tgagtttgga caaaccacaa caagaatgca gtgaaaaaaa 4440
tgctttattt gtgaaatttg tgatgctatt gctttatttg taaccattat aagctgcaat 4500
aaacaagtta acaacaacaa ttgcattcat tttatgtttc aggttcaggg ggagatgtgg 4560
gaggtttttt aaagcaagta aaacctctac aaatgtggta tgaacatatt gactgaattc 4620
cctgcaggtt ggccactccc tctctgcgcg ctcgctcgct cactgaggcc gcccgggcaa 4680
agcccgggcg tcgggcgacc tttggtcgcc cggcctcagt gagcgagcga gcgcgcagag 4740
agggagtggc caactccatc actaggggtt cctgcggccg ctcgtacggt ctcgaggaat 4800
tcctgcagga taacttgcca acctcattct aaaatgtata tagaagccca aaagacaata 4860
acaaaaatat tcttgtagaa caaaatggga aagaatgttc cactaaatat caagatttag 4920
agcaaagcat gagatgtgtg gggatagaca gtgaggctga taaaatagag tagagctcag 4980
aaacagaccc attgatatat gtaagtgacc tatgaaaaaa atatggcatt ttacaatggg 5040
aaaatgatgg tctttttctt ttttagaaaa acagggaaat atatttatat gtaaaaaata 5100
aaagggaacc catatgtcat accatacaca caaaaaaatt ccagtgaatt ataagtctaa 5160
atggagaagg caaaacttta aatcttttag aaaataatat agaagcatgc agaccagcct 5220
ggccaacatg atgaaaccct ctctactaat aataaaatca gtagaactac tcaggactac 5280
tttgagtggg aagtcctttt ctatgaagac ttctttggcc aaaattaggc tctaaatgca 5340
aggagatagt gcatcatgcc tggctgcact tactgataaa tgatgttatc accatcttta 5400
accaaatgca caggaacaag ttatggtact gatgtgctgg attgagaagg agctctactt 5460
ccttgacagg acacatttgt atcaacttaa aaaagcagat ttttgccagc agaactattc 5520
attcagaggt aggaaactta gaatagatga tgtcactgat tagcatggct tccccatctc 5580
cacagctgct tcccacccag gttgcccaca gttgagtttg tccagtgctc agggctgccc 5640
actctcagta agaagcccca caccagcccc tctccaaata tgttggctgt tccttccatt 5700
aaagtgaccc cactttagag cagcaagtgg atttctgttt cttacagttc aggaaggagg 5760
agtcagctgt gagaacctgg agcctgagat gcttctaagt cccactgcta ctggggtcag 5820
ggaagccaga ctccagcatc agcagtcagg agcactaagc ccttgccaac atcctgtttc 5880
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agtgtctacc attattctca tcacctgaag ccaagggttc tagcaaaagt caagctgtct 6000
tgtaatggtt gatgtgcctc cagcttctgt cttcagtcac tccactctta gcctgctctg 6060
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gtgcccagga gccttggagc aaaggctgtg cccaacctct gactgcatcc aggtttggtc 6300
ttgacagaga taagaagccc tggcttttgg agccaaaatc taggtcagac ttaggcagga 6360
ttctcaaagt ttatcagcag aacatgaggc agaagaccct ttctgctcca gcttcttcag 6420
gctcaacctt catcagaata gatagaaaga gaggctgtga gggttcttaa aacagaagca 6480
aatctgactc agagaataaa caacctccta gtaaactaca gcttagacag agcatctggt 6540
ggtgagtgtg ctcagtgtcc tactcaactg tctggtatca gccctcatga ggacttctct 6600
tctttccctc atagacctcc atctctgttt tccttagcct gcagaaatct ggatggctat 6660
tcacagaatg cctgtgcttt cagagttgca ttttttctct ggtattctgg ttcaagcatt 6720
tgaaggtagg aaaggttctc caagtgcaag aaagccagcc ctgagcctca actgcctggc 6780
tagtgtggtc agtaggatgc aaaggctgtt gaatgccaca aggccaaact ttaacctgtg 6840
taccacaagc ctagcagcag aggcagctct gctcactgga actctctgtc ttctttctcc 6900
tgagcctttt cttttcctga gttttctagc tctcctcaac cttacctctg ccctacccag 6960
gacaaaccca agagccactg tttctgtgat gtcctctcca gccctaatta ggcatcatga 7020
cttcagcctg accttccatg ctcagaagca gtgctaatcc acttcagatg agctgctcta 7080
tgcaacacag gcagagccta caaacctttg caccagagcc ctccacatat cagtgtttgt 7140
tcatactcac ttcaacagca aatgtgactg ctgagattaa gattttacac aagatggtct 7200
gtaatttcac agttagtttt atcccattag gtatgaaaga attagcataa ttccccttaa 7260
acatgaatga atcttagatt ttttaataaa tagttttgga agtaaagaca gagacatcag 7320
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cagacagtcc ccaagacaag ccagcctgag ccagagagag aactgcaaga gaaagtttct 7560
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ctcccaacat cctgctctct gaccatcttc tgcatctctc atctcaccat ctcccactgt 7740
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ttattttcaa ccccttactg tggatcacca gcaaggagga aacacaacac agagacattt 8520
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ttgtttgctg cataccagcc ctaatcatta gaagcctcat ggacttcaaa catcattccc 8700
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tccacagctg cattaatgaa tcggccaacg cgcggggaga ggcggtttgc gtattgggcg 9360
ctcttccgct tcctcgctca ctgactcgct gcgctcggtc gttcggctgc ggcgagcggt 9420
atcagctcac tcaaaggcgg taatacggtt atccacagaa tcaggggata acgcaggaaa 9480
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taaatcaatc taaagtatat atgagtaaac ttggtctgac agttaccaat gcttaatcag 10320
tgaggcacct atctcagcga tctgtctatt tcgttcatcc atagttgcct gactcctgca 10380
aaccacgttg tgtctcaaaa tctctgatgt tacattgcac aagataaaaa tatatcatca 10440
tgaacaataa aactgtctgc ttacataaac agtaatacaa ggggtgttat gagccatatt 10500
caacgggaaa cgtcttgctc gaggccgcga ttaaattcca acatggatgc tgatttatat 10560
gggtataaat gggctcgcga taatgtcggg caatcaggtg cgacaatcta tcgattgtat 10620
gggaagcccg atgcgccaga gttgtttctg aaacatggca aaggtagcgt tgccaatgat 10680
gttacagatg agatggtcag actaaactgg ctgacggaat ttatgcctct tccgaccatc 10740
aagcatttta tccgtactcc tgatgatgca tggttactca ccactgcgat ccccgggaaa 10800
acagcattcc aggtattaga agaatatcct gattcaggtg aaaatattgt tgatgcgctg 10860
gcagtgttcc tgcgccggtt gcattcgatt cctgtttgta attgtccttt taacagcgat 10920
cgcgtatttc gtctcgctca ggcgcaatca cgaatgaata acggtttggt tgatgcgagt 10980
gattttgatg acgagcgtaa tggctggcct gttgaacaag tctggaaaga aatgcataag 11040
cttttgccat tctcaccgga ttcagtcgtc actcatggtg atttctcact tgataacctt 11100
atttttgacg aggggaaatt aataggttgt attgatgttg gacgagtcgg aatcgcagac 11160
cgataccagg atcttgccat cctatggaac tgcctcggtg agttttctcc ttcattacag 11220
aaacggcttt ttcaaaaata tggtattgat aatcctgata tgaataaatt gcagtttcat 11280
ttgatgctcg atgagttttt ctaagggcgg cctgccacca tacccacgcc gaaacaagcg 11340
ctcatgagcc cgaagtggcg agcccgatct tccccatcgg tgatgtcggc gatataggcg 11400
ccagcaaccg cacctgtggc gccggtgatg agggcgcgcc aagtcgacgt ccggcagtc 11459
<210> 63
<211> 274
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 63
Met Gly Lys Ser Leu Ser His Leu Pro Leu His Ser Ser Lys Glu Asp
1 5 10 15
Ala Tyr Asp Gly Val Thr Ser Glu Asn Met Arg Asn Gly Leu Val Asn
20 25 30
Ser Glu Val His Asn Glu Asp Gly Arg Asn Gly Asp Val Ser Gln Phe
35 40 45
Pro Tyr Val Glu Phe Thr Gly Arg Asp Ser Val Thr Cys Pro Thr Cys
50 55 60
Gln Gly Thr Gly Arg Ile Pro Arg Gly Gln Glu Asn Gln Leu Val Ala
65 70 75 80
Leu Ile Pro Tyr Ser Asp Gln Arg Leu Arg Pro Arg Arg Thr Lys Leu
85 90 95
Tyr Val Met Ala Ser Val Phe Val Cys Leu Leu Leu Ser Gly Leu Ala
100 105 110
Val Phe Phe Leu Phe Pro Arg Ser Ile Asp Val Lys Tyr Ile Gly Val
115 120 125
Lys Ser Ala Tyr Val Ser Tyr Asp Val Gln Lys Arg Thr Ile Tyr Leu
130 135 140
Asn Ile Thr Asn Thr Leu Asn Ile Thr Asn Asn Asn Tyr Tyr Ser Val
145 150 155 160
Glu Val Glu Asn Ile Thr Ala Gln Val Gln Phe Ser Lys Thr Val Ile
165 170 175
Gly Lys Ala Arg Leu Asn Asn Ile Thr Ile Ile Gly Pro Leu Asp Met
180 185 190
Lys Gln Ile Asp Tyr Thr Val Pro Thr Val Ile Ala Glu Glu Met Ser
195 200 205
Tyr Met Tyr Asp Phe Cys Thr Leu Ile Ser Ile Lys Val His Asn Ile
210 215 220
Val Leu Met Met Gln Val Thr Val Thr Thr Thr Tyr Phe Gly His Ser
225 230 235 240
Glu Gln Ile Ser Gln Glu Arg Tyr Gln Tyr Val Asp Cys Gly Arg Asn
245 250 255
Thr Thr Tyr Gln Leu Gly Gln Ser Glu Tyr Leu Asn Val Leu Gln Pro
260 265 270
Gln Gln
<210> 64
<211> 825
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 64
atgggcaaga gcctgagcca cctgcccctg cacagcagca aggaggacgc ctacgacggc 60
gtgaccagcg agaacatgcg caacggcctg gtgaacagcg aggtgcacaa cgaggacggc 120
cgcaacggcg acgtgagcca gttcccctac gtggagttca ccggccgcga cagcgtgacc 180
tgccccacct gccagggcac cggccgcatc ccccgcggcc aggagaacca gctggtggcc 240
ctgatcccct acagcgacca gcgcctgcgc ccccgccgca ccaagctgta cgtgatggcc 300
agcgtgttcg tgtgcctgct gctgagcggc ctggccgtgt tcttcctgtt cccccgcagc 360
atcgacgtga agtacatcgg cgtgaagagc gcctacgtga gctacgacgt gcagaagcgc 420
accatctacc tgaacatcac caacaccctg aacatcacca acaacaacta ctacagcgtg 480
gaggtggaga acatcaccgc ccaggtgcag ttcagcaaga ccgtgatcgg caaggcccgc 540
ctgaacaaca tcaccatcat cggccccctg gacatgaagc agatcgacta caccgtgccc 600
accgtgatcg ccgaggagat gagctacatg tacgacttct gcaccctgat cagcatcaag 660
gtgcacaaca tcgtgctgat gatgcaggtg accgtgacca ccacctactt cggccacagc 720
gagcagatca gccaggagcg ctaccagtac gtggactgcg gccgcaacac cacctaccag 780
ctgggccaga gcgagtacct gaacgtgctg cagccccagc agtaa 825
<210> 65
<211> 267
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 65
gtgatatcac aaggtcccag ggctggggtc agaaattctc tcccgaggga atgaagccac 60
aggagccaag agcaggagga ccaaggccct ggcgaaggcc gtggcctcgt tcaagtaaaa 120
gatcctagta cagtgcaggt cccaatgtgt actaggatct tttacttgaa cggggacgcc 180
ggcatccggg ctcaggaccc ccctctctgc cagaggcacc aacaccagag ttcacaaatc 240
agtctcctgc cctttgcatg tagcaaa 267
<210> 66
<211> 267
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 66
tttgctacat gcaaagggca ggagactgat ttgtgaactc tggtgttggt gcctctggca 60
gagagggggg tcctgagccc ggatgccggc gtccccgttc aagtaaaaga tcctagtaca 120
cattgggacc tgcactgtac taggatcttt tacttgaacg aggccacggc cttcgccagg 180
gccttggtcc tcctgctctt ggctcctgtg gcttcattcc ctcgggagag aatttctgac 240
cccagccctg ggaccttgtg atatcac 267
<210> 67
<211> 593
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多肽
<400> 67
Met Trp Thr Leu Val Ser Trp Val Ala Leu Thr Ala Gly Leu Val Ala
1 5 10 15
Gly Thr Arg Cys Pro Asp Gly Gln Phe Cys Pro Val Ala Cys Cys Leu
20 25 30
Asp Pro Gly Gly Ala Ser Tyr Ser Cys Cys Arg Pro Leu Leu Asp Lys
35 40 45
Trp Pro Thr Thr Leu Ser Arg His Leu Gly Gly Pro Cys Gln Val Asp
50 55 60
Ala His Cys Ser Ala Gly His Ser Cys Ile Phe Thr Val Ser Gly Thr
65 70 75 80
Ser Ser Cys Cys Pro Phe Pro Glu Ala Val Ala Cys Gly Asp Gly His
85 90 95
His Cys Cys Pro Arg Gly Phe His Cys Ser Ala Asp Gly Arg Ser Cys
100 105 110
Phe Gln Arg Ser Gly Asn Asn Ser Val Gly Ala Ile Gln Cys Pro Asp
115 120 125
Ser Gln Phe Glu Cys Pro Asp Phe Ser Thr Cys Cys Val Met Val Asp
130 135 140
Gly Ser Trp Gly Cys Cys Pro Met Pro Gln Ala Ser Cys Cys Glu Asp
145 150 155 160
Arg Val His Cys Cys Pro His Gly Ala Phe Cys Asp Leu Val His Thr
165 170 175
Arg Cys Ile Thr Pro Thr Gly Thr His Pro Leu Ala Lys Lys Leu Pro
180 185 190
Ala Gln Arg Thr Asn Arg Ala Val Ala Leu Ser Ser Ser Val Met Cys
195 200 205
Pro Asp Ala Arg Ser Arg Cys Pro Asp Gly Ser Thr Cys Cys Glu Leu
210 215 220
Pro Ser Gly Lys Tyr Gly Cys Cys Pro Met Pro Asn Ala Thr Cys Cys
225 230 235 240
Ser Asp His Leu His Cys Cys Pro Gln Asp Thr Val Cys Asp Leu Ile
245 250 255
Gln Ser Lys Cys Leu Ser Lys Glu Asn Ala Thr Thr Asp Leu Leu Thr
260 265 270
Lys Leu Pro Ala His Thr Val Gly Asp Val Lys Cys Asp Met Glu Val
275 280 285
Ser Cys Pro Asp Gly Tyr Thr Cys Cys Arg Leu Gln Ser Gly Ala Trp
290 295 300
Gly Cys Cys Pro Phe Thr Gln Ala Val Cys Cys Glu Asp His Ile His
305 310 315 320
Cys Cys Pro Ala Gly Phe Thr Cys Asp Thr Gln Lys Gly Thr Cys Glu
325 330 335
Gln Gly Pro His Gln Val Pro Trp Met Glu Lys Ala Pro Ala His Leu
340 345 350
Ser Leu Pro Asp Pro Gln Ala Leu Lys Arg Asp Val Pro Cys Asp Asn
355 360 365
Val Ser Ser Cys Pro Ser Ser Asp Thr Cys Cys Gln Leu Thr Ser Gly
370 375 380
Glu Trp Gly Cys Cys Pro Ile Pro Glu Ala Val Cys Cys Ser Asp His
385 390 395 400
Gln His Cys Cys Pro Gln Gly Tyr Thr Cys Val Ala Glu Gly Gln Cys
405 410 415
Gln Arg Gly Ser Glu Ile Val Ala Gly Leu Glu Lys Met Pro Ala Arg
420 425 430
Arg Ala Ser Leu Ser His Pro Arg Asp Ile Gly Cys Asp Gln His Thr
435 440 445
Ser Cys Pro Val Gly Gln Thr Cys Cys Pro Ser Leu Gly Gly Ser Trp
450 455 460
Ala Cys Cys Gln Leu Pro His Ala Val Cys Cys Glu Asp Arg Gln His
465 470 475 480
Cys Cys Pro Ala Gly Tyr Thr Cys Asn Val Lys Ala Arg Ser Cys Glu
485 490 495
Lys Glu Val Val Ser Ala Gln Pro Ala Thr Phe Leu Ala Arg Ser Pro
500 505 510
His Val Gly Val Lys Asp Val Glu Cys Gly Glu Gly His Phe Cys His
515 520 525
Asp Asn Gln Thr Cys Cys Arg Asp Asn Arg Gln Gly Trp Ala Cys Cys
530 535 540
Pro Tyr Arg Gln Gly Val Cys Cys Ala Asp Arg Arg His Cys Cys Pro
545 550 555 560
Ala Gly Phe Arg Cys Ala Ala Arg Gly Thr Lys Cys Leu Arg Arg Glu
565 570 575
Ala Pro Arg Trp Asp Ala Pro Leu Arg Asp Pro Ala Leu Arg Gln Leu
580 585 590
Leu
<210> 68
<211> 1779
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 68
atgtggaccc tggtgagctg ggtggccctg accgccggcc tggtggccgg cacccgctgc 60
cccgacggcc agttctgccc cgtggcctgc tgcctggacc ccggcggcgc cagctacagc 120
tgctgccgcc ccctgctgga caagtggccc accaccctga gccgccacct gggcggcccc 180
tgccaggtgg acgcccactg cagcgccggc cacagctgca tcttcaccgt gagcggcacc 240
agcagctgct gccccttccc cgaggccgtg gcctgcggcg acggccacca ctgctgcccc 300
cgcggcttcc actgcagcgc cgacggccgc agctgcttcc agcgcagcgg caacaacagc 360
gtgggcgcca tccagtgccc cgacagccag ttcgagtgcc ccgacttcag cacctgctgc 420
gtgatggtgg acggcagctg gggctgctgc cccatgcccc aggccagctg ctgcgaggac 480
cgcgtgcact gctgccccca cggcgccttc tgcgacctgg tgcacacccg ctgcatcacc 540
cccaccggca cccaccccct ggccaagaag ctgcccgccc agcgcaccaa ccgcgccgtg 600
gccctgagca gcagcgtgat gtgccccgac gcccgcagcc gctgccccga cggcagcacc 660
tgctgcgagc tgcccagcgg caagtacggc tgctgcccca tgcccaacgc cacctgctgc 720
agcgaccacc tgcactgctg cccccaggac accgtgtgcg acctgatcca gagcaagtgc 780
ctgagcaagg agaacgccac caccgacctg ctgaccaagc tgcccgccca caccgtgggc 840
gacgtgaagt gcgacatgga ggtgagctgc cccgacggct acacctgctg ccgcctgcag 900
agcggcgcct ggggctgctg ccccttcacc caggccgtgt gctgcgagga ccacatccac 960
tgctgccccg ccggcttcac ctgcgacacc cagaagggca cctgcgagca gggcccccac 1020
caggtgccct ggatggagaa ggcccccgcc cacctgagcc tgcccgaccc ccaggccctg 1080
aagcgcgacg tgccctgcga caacgtgagc agctgcccca gcagcgacac ctgctgccag 1140
ctgaccagcg gcgagtgggg ctgctgcccc atccccgagg ccgtgtgctg cagcgaccac 1200
cagcactgct gcccccaggg ctacacctgc gtggccgagg gccagtgcca gcgcggcagc 1260
gagatcgtgg ccggcctgga gaagatgccc gcccgccgcg ccagcctgag ccacccccgc 1320
gacatcggct gcgaccagca caccagctgc cccgtgggcc agacctgctg ccccagcctg 1380
ggcggcagct gggcctgctg ccagctgccc cacgccgtgt gctgcgagga ccgccagcac 1440
tgctgccccg ccggctacac ctgcaacgtg aaggcccgca gctgcgagaa ggaggtggtg 1500
agcgcccagc ccgccacctt cctggcccgc agcccccacg tgggcgtgaa ggacgtggag 1560
tgcggcgagg gccacttctg ccacgacaac cagacctgct gccgcgacaa ccgccagggc 1620
tgggcctgct gcccctaccg ccagggcgtg tgctgcgccg accgccgcca ctgctgcccc 1680
gccggcttcc gctgcgccgc ccgcggcacc aagtgcctgc gccgcgaggc cccccgctgg 1740
gacgcccccc tgcgcgaccc cgccctgcgc cagctgctg 1779
<210> 69
<211> 10871
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 69
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg aattcggtac 300
ctagttatta atagtaatca attacggggt cattagttca tagcccatat atggagttcc 360
gcgttacata acttacggta aatggcccgc ctggctgacc gcccaacgac ccccgcccat 420
tgacgtcaat aatgacgtat gttcccatag taacgccaat agggactttc cattgacgtc 480
aatgggtgga gtatttacgg taaactgccc acttggcagt acatcaagtg tatcatatgc 540
caagtacgcc ccctattgac gtcaatgacg gtaaatggcc cgcctggcat tatgcccagt 600
acatgacctt atgggacttt cctacttggc agtacatcta cgtattagtc atcgctatta 660
ccatggtcga ggtgagcccc acgttctgct tcactctccc catctccccc ccctccccac 720
ccccaatttt gtatttattt attttttaat tattttgtgc agcgatgggg gcgggggggg 780
ggggggggcg cgcgccaggc ggggcggggc ggggcgaggg gcggggcggg gcgaggcgga 840
gaggtgcggc ggcagccaat cagagcggcg cgctccgaaa gtttcctttt atggcgaggc 900
ggcggcggcg gcggccctat aaaaagcgaa gcgcgcggcg ggcgggagtc gctgcgacgc 960
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accgcgttac tcccacaggt gagcgggcgg gacggccctt ctcctccggg ctgtaattag 1080
cgcttggttt aatgacggct tgtttctttt ctgtggctgc gtgaaagcct tgaggggctc 1140
cgggagctag agcctctgct aaccatgttc atgccttctt ctttttccta cagctcctgg 1200
gcaacgtgct ggttattgtg ctgtctcatc attttggcaa agaattcctc gaagatccga 1260
agggaaagtc ttccacgact gtgggatccg ttcgaagata tcaccggttg agccaccatg 1320
tggaccctgg tgagctgggt ggccctgacc gccggcctgg tggccggcac ccgctgcccc 1380
gacggccagt tctgccccgt ggcctgctgc ctggaccccg gcggcgccag ctacagctgc 1440
tgccgccccc tgctggacaa gtggcccacc accctgagcc gccacctggg cggcccctgc 1500
caggtggacg cccactgcag cgccggccac agctgcatct tcaccgtgag cggcaccagc 1560
agctgctgcc ccttccccga ggccgtggcc tgcggcgacg gccaccactg ctgcccccgc 1620
ggcttccact gcagcgccga cggccgcagc tgcttccagc gcagcggcaa caacagcgtg 1680
ggcgccatcc agtgccccga cagccagttc gagtgccccg acttcagcac ctgctgcgtg 1740
atggtggacg gcagctgggg ctgctgcccc atgccccagg ccagctgctg cgaggaccgc 1800
gtgcactgct gcccccacgg cgccttctgc gacctggtgc acacccgctg catcaccccc 1860
accggcaccc accccctggc caagaagctg cccgcccagc gcaccaaccg cgccgtggcc 1920
ctgagcagca gcgtgatgtg ccccgacgcc cgcagccgct gccccgacgg cagcacctgc 1980
tgcgagctgc ccagcggcaa gtacggctgc tgccccatgc ccaacgccac ctgctgcagc 2040
gaccacctgc actgctgccc ccaggacacc gtgtgcgacc tgatccagag caagtgcctg 2100
agcaaggaga acgccaccac cgacctgctg accaagctgc ccgcccacac cgtgggcgac 2160
gtgaagtgcg acatggaggt gagctgcccc gacggctaca cctgctgccg cctgcagagc 2220
ggcgcctggg gctgctgccc cttcacccag gccgtgtgct gcgaggacca catccactgc 2280
tgccccgccg gcttcacctg cgacacccag aagggcacct gcgagcaggg cccccaccag 2340
gtgccctgga tggagaaggc ccccgcccac ctgagcctgc ccgaccccca ggccctgaag 2400
cgcgacgtgc cctgcgacaa cgtgagcagc tgccccagca gcgacacctg ctgccagctg 2460
accagcggcg agtggggctg ctgccccatc cccgaggccg tgtgctgcag cgaccaccag 2520
cactgctgcc cccagggcta cacctgcgtg gccgagggcc agtgccagcg cggcagcgag 2580
atcgtggccg gcctggagaa gatgcccgcc cgccgcgcca gcctgagcca cccccgcgac 2640
atcggctgcg accagcacac cagctgcccc gtgggccaga cctgctgccc cagcctgggc 2700
ggcagctggg cctgctgcca gctgccccac gccgtgtgct gcgaggaccg ccagcactgc 2760
tgccccgccg gctacacctg caacgtgaag gcccgcagct gcgagaagga ggtggtgagc 2820
gcccagcccg ccaccttcct ggcccgcagc ccccacgtgg gcgtgaagga cgtggagtgc 2880
ggcgagggcc acttctgcca cgacaaccag acctgctgcc gcgacaaccg ccagggctgg 2940
gcctgctgcc cctaccgcca gggcgtgtgc tgcgccgacc gccgccactg ctgccccgcc 3000
ggcttccgct gcgccgcccg cggcaccaag tgcctgcgcc gcgaggcccc ccgctgggac 3060
gcccccctgc gcgaccccgc cctgcgccag ctgctgtgac aattgttaat taagtttaaa 3120
ccctcgaggc cgcaagctta tcgataatca acctctggat tacaaaattt gtgaaagatt 3180
gactggtatt cttaactatg ttgctccttt tacgctatgt ggatacgctg ctttaatgcc 3240
tttgtatcat gctattgctt cccgtatggc tttcattttc tcctccttgt ataaatcctg 3300
gttgctgtct ctttatgagg agttgtggcc cgttgtcagg caacgtggcg tggtgtgcac 3360
tgtgtttgct gacgcaaccc ccactggttg gggcattgcc accacctgtc agctcctttc 3420
cgggactttc gctttccccc tccctattgc cacggcggaa ctcatcgccg cctgccttgc 3480
ccgctgctgg acaggggctc ggctgttggg cactgacaat tccgtggtgt tgtcggggaa 3540
atcatcgtcc tttccttggc tgctcgcctg tgttgccacc tggattctgc gcgggacgtc 3600
cttctgctac gtcccttcgg ccctcaatcc agcggacctt ccttcccgcg gcctgctgcc 3660
ggctctgcgg cctcttccgc gtcttcgcct tcgccctcag acgagtcgga tctccctttg 3720
ggccgcctcc ccgcatcgat accgtcgact agagctcgct gatcagcctc gactgtgcct 3780
tctagttgcc agccatctgt tgtttgcccc tcccccgtgc cttccttgac cctggaaggt 3840
gccactccca ctgtcctttc ctaataaaat gaggaaattg catcgcattg tctgagtagg 3900
tgtcattcta ttctgggggg tggggtgggg caggacagca agggggagga ttgggaagac 3960
aatagcaggc atgctgggga gagatccacg ataacaaaca gcttttttgg ggtgaacata 4020
ttgactgaat tccctgcagg ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg 4080
ccgcccgggc aaagcccggg cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc 4140
gagcgcgcag agagggagtg gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgctcgtacg 4200
gtctcgagga attcctgcag gataacttgc caacctcatt ctaaaatgta tatagaagcc 4260
caaaagacaa taacaaaaat attcttgtag aacaaaatgg gaaagaatgt tccactaaat 4320
atcaagattt agagcaaagc atgagatgtg tggggataga cagtgaggct gataaaatag 4380
agtagagctc agaaacagac ccattgatat atgtaagtga cctatgaaaa aaatatggca 4440
ttttacaatg ggaaaatgat ggtctttttc ttttttagaa aaacagggaa atatatttat 4500
atgtaaaaaa taaaagggaa cccatatgtc ataccataca cacaaaaaaa ttccagtgaa 4560
ttataagtct aaatggagaa ggcaaaactt taaatctttt agaaaataat atagaagcat 4620
gcagaccagc ctggccaaca tgatgaaacc ctctctacta ataataaaat cagtagaact 4680
actcaggact actttgagtg ggaagtcctt ttctatgaag acttctttgg ccaaaattag 4740
gctctaaatg caaggagata gtgcatcatg cctggctgca cttactgata aatgatgtta 4800
tcaccatctt taaccaaatg cacaggaaca agttatggta ctgatgtgct ggattgagaa 4860
ggagctctac ttccttgaca ggacacattt gtatcaactt aaaaaagcag atttttgcca 4920
gcagaactat tcattcagag gtaggaaact tagaatagat gatgtcactg attagcatgg 4980
cttccccatc tccacagctg cttcccaccc aggttgccca cagttgagtt tgtccagtgc 5040
tcagggctgc ccactctcag taagaagccc cacaccagcc cctctccaaa tatgttggct 5100
gttccttcca ttaaagtgac cccactttag agcagcaagt ggatttctgt ttcttacagt 5160
tcaggaagga ggagtcagct gtgagaacct ggagcctgag atgcttctaa gtcccactgc 5220
tactggggtc agggaagcca gactccagca tcagcagtca ggagcactaa gcccttgcca 5280
acatcctgtt tctcagagaa actgcttcca ttataatggt tgtccttttt taagctatca 5340
agccaaacaa ccagtgtcta ccattattct catcacctga agccaagggt tctagcaaaa 5400
gtcaagctgt cttgtaatgg ttgatgtgcc tccagcttct gtcttcagtc actccactct 5460
tagcctgctc tgaatcaact ctgaccacag ttccctggag cccctgccac ctgctgcccc 5520
tgccaccttc tccatctgca gtgctgtgca gccttctgca ctcttgcaga gctaataggt 5580
ggagacttga aggaagagga ggaaagtttc tcataatagc cttgctgcaa gctcaaatgg 5640
gaggtgggca ctgtgcccag gagccttgga gcaaaggctg tgcccaacct ctgactgcat 5700
ccaggtttgg tcttgacaga gataagaagc cctggctttt ggagccaaaa tctaggtcag 5760
acttaggcag gattctcaaa gtttatcagc agaacatgag gcagaagacc ctttctgctc 5820
cagcttcttc aggctcaacc ttcatcagaa tagatagaaa gagaggctgt gagggttctt 5880
aaaacagaag caaatctgac tcagagaata aacaacctcc tagtaaacta cagcttagac 5940
agagcatctg gtggtgagtg tgctcagtgt cctactcaac tgtctggtat cagccctcat 6000
gaggacttct cttctttccc tcatagacct ccatctctgt tttccttagc ctgcagaaat 6060
ctggatggct attcacagaa tgcctgtgct ttcagagttg cattttttct ctggtattct 6120
ggttcaagca tttgaaggta ggaaaggttc tccaagtgca agaaagccag ccctgagcct 6180
caactgcctg gctagtgtgg tcagtaggat gcaaaggctg ttgaatgcca caaggccaaa 6240
ctttaacctg tgtaccacaa gcctagcagc agaggcagct ctgctcactg gaactctctg 6300
tcttctttct cctgagcctt ttcttttcct gagttttcta gctctcctca accttacctc 6360
tgccctaccc aggacaaacc caagagccac tgtttctgtg atgtcctctc cagccctaat 6420
taggcatcat gacttcagcc tgaccttcca tgctcagaag cagtgctaat ccacttcaga 6480
tgagctgctc tatgcaacac aggcagagcc tacaaacctt tgcaccagag ccctccacat 6540
atcagtgttt gttcatactc acttcaacag caaatgtgac tgctgagatt aagattttac 6600
acaagatggt ctgtaatttc acagttagtt ttatcccatt aggtatgaaa gaattagcat 6660
aattcccctt aaacatgaat gaatcttaga ttttttaata aatagttttg gaagtaaaga 6720
cagagacatc aggagcacaa ggaatagcct gagaggacaa acagaacaag aaagagtctg 6780
gaaatacaca ggatgttctt ggcctcctca aagcaagtgc aagcagatag taccagcagc 6840
cccaggctat cagagcccag tgaagagaag taccatgaaa gccacagctc taaccaccct 6900
gttccagagt gacagacagt ccccaagaca agccagcctg agccagagag agaactgcaa 6960
gagaaagttt ctaatttagg ttctgttaga ttcagacaag tgcaggtcat cctctctcca 7020
cagctactca cctctccagc ctaacaaagc ctgcagtcca cactccaacc ctggtgtctc 7080
acctcctagc ctctcccaac atcctgctct ctgaccatct tctgcatctc tcatctcacc 7140
atctcccact gtctacagcc tactcttgca actaccatct cattttctga catcctgtct 7200
acatcttctg ccatactctg ccatctacca taccacctct taccatctac cacaccatct 7260
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cccctgcatg gaaagctgac cccagaggca gaactattcc cagagagctt ggccaagaaa 7380
aacaaaacta ccagcctggc caggctcagg agtagtaagc tgcagtgtct gttgtgttct 7440
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ttctggtcac tacccatctt caaagaacag aatatctcac atcagcatac tgtgaaggac 7560
tagtcatggg tgcagctgct cagagctgca aagtcattct ggatggtgga gagcttacaa 7620
acatttcatg atgctccccc cgctctgatg gctggagccc aatccctaca cagactcctg 7680
ctgtatgtgt tttcctttca ctctgagcca cagccagagg gcaggcattc agtctcctct 7740
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actgaatcag gaagcagagt tttgaacata tcagaagtta ggaatctgca tcagagacaa 8040
atgcagtcat ggttgtttgc tgcataccag ccctaatcat tagaagcctc atggacttca 8100
aacatcattc cctctgacaa gatgctctag cctaactcca tgagataaaa taaatctgcc 8160
tttcagagcc aaagaagagt ccaccagctt cttctcagtg tgaacaagag ctccagtcag 8220
gttagtcagt ccagtgcagt agaggagacc agtctgcatc ctctaatttt caaaggcaag 8280
aagatttgtt taccctggac accaggcaca agtgaggtca cagagctctt agatatgcag 8340
tcctcatgag tgaggagact aaagcgcatg ccatcaagac ttcagtgtag agaaaacctc 8400
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cataaataaa aaaaattagt cagccatggg gcggagaatg ggcggaactg ggcggagtta 8520
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tttgcatact tctgcctgct ggggagcctg gggactttcc acacctggtt gctgactaat 8640
tgagatgcat gctttgcata cttctgcctg ctggggagcc tggggacttt ccacacccta 8700
actgacacac attccacagc tgcattaatg aatcggccaa cgcgcgggga gaggcggttt 8760
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gcggcgagcg gtatcagctc actcaaaggc ggtaatacgg ttatccacag aatcagggga 8880
taacgcagga aagaacatgt gagcaaaagg ccagcaaaag gccaggaacc gtaaaaaggc 8940
cgcgttgctg gcgtttttcc ataggctccg cccccctgac gagcatcaca aaaatcgacg 9000
ctcaagtcag aggtggcgaa acccgacagg actataaaga taccaggcgt ttccccctgg 9060
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cttgaagtgg tggcctaact acggctacac tagaagaaca gtatttggta tctgcgctct 9420
gctgaagcca gttaccttcg gaaaaagagt tggtagctct tgatccggca aacaaaccac 9480
cgctggtagc ggtggttttt ttgtttgcaa gcagcagatt acgcgcagaa aaaaaggatc 9540
tcaagaagat cctttgatct tttctacggg gtctgacgct cagtggaacg aaaactcacg 9600
ttaagggatt ttggtcatga gattatcaaa aaggatcttc acctagatcc ttttaaatta 9660
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ctgactcctg caaaccacgt tgtgtctcaa aatctctgat gttacattgc acaagataaa 9840
aatatatcat catgaacaat aaaactgtct gcttacataa acagtaatac aaggggtgtt 9900
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gctgatttat atgggtataa atgggctcgc gataatgtcg ggcaatcagg tgcgacaatc 10020
tatcgattgt atgggaagcc cgatgcgcca gagttgtttc tgaaacatgg caaaggtagc 10080
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gcgatatagg cgccagcaac cgcacctgtg gcgccggtga tgagggcgcg ccaagtcgac 10860
gtccggcagt c 10871
<210> 70
<211> 4151
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 70
gggaggttac gcgttcgtcg actactagtg ggtaccagag cgggcggagt tagggcggag 60
ccaatcagcg tgcgccgttc cgaaagttgc cttttatggc tgggcggaga atgggcggtg 120
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gccctggccg gccccgtgct gggcctgaag gagtgcaccc gcggcagcgc cgtgtggtgc 480
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<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 71
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<210> 72
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 72
gctcctccaa catttgtcac tt 22
<210> 73
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 73
acacagtacc taccgttata gca 23
<210> 74
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 74
tgttgtcaca gtaacttgca tca 23
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<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 75
ctgggctaca ctgagcacc 19
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 76
aagtggtcgt tgagggcaat g 21
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
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<400> 77
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<220>
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<400> 78
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<211> 4013
<212> DNA
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<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 79
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60
cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
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tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg aattcggtac 300
ctagttatta atagtaatca attacggggt cattagttca tagcccatat atggagttcc 360
gcgttacata acttacggta aatggcccgc ctggctgacc gcccaacgac ccccgcccat 420
tgacgtcaat aatgacgtat gttcccatag taacgccaat agggactttc cattgacgtc 480
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ccccaatttt gtatttattt attttttaat tattttgtgc agcgatgggg gcgggggggg 780
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<210> 80
<211> 4013
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<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 80
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<211> 4162
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<220>
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ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
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gcgttacata acttacggta aatggcccgc ctggctgacc gcccaacgac ccccgcccat 420
tgacgtcaat aatgacgtat gttcccatag taacgccaat agggactttc cattgacgtc 480
aatgggtgga gtatttacgg taaactgccc acttggcagt acatcaagtg tatcatatgc 540
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acatgacctt atgggacttt cctacttggc agtacatcta cgtattagtc atcgctatta 660
ccatggtcga ggtgagcccc acgttctgct tcactctccc catctccccc ccctccccac 720
ccccaatttt gtatttattt attttttaat tattttgtgc agcgatgggg gcgggggggg 780
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ggcggcggcg gcggccctat aaaaagcgaa gcgcgcggcg ggcgggagtc gctgcgcgct 960
gccttcgccc cgtgccccgc tccgccgccg cctcgcgccg cccgccccgg ctctgactga 1020
ccgcgttact cccacaggtg agcgggcggg acggcccttc tcctccgggc tgtaattagc 1080
gcttggttta atgacggctt gtttcttttc tgtggctgcg tgaaagcctt gaggggctcc 1140
gggagctaga gcctctgcta accatgttca tgccttcttc tttttcctac agctcctggg 1200
caacgtgctg gttattgtgc tgtctcatca ttttggcaaa gaattcctcg aagatccgaa 1260
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ggaccctggt gagctgggtg gccctgaccg ccggcctggt ggccggcacc cgctgccccg 1380
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agcgcgcaga gagggagtgg ccaactccat cactaggggt tcct 4184
<210> 84
<211> 4578
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 84
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
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<210> 85
<211> 4162
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 85
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ttcgccttcg ccctcagacg agtcggatct ccctttgggc cgcctccccg catcgatacc 3720
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<211> 3977
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 86
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60
cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
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gccttcgccc cgtgccccgc tccgccgccg cctcgcgccg cccgccccgg ctctgactga 1020
ccgcgttact cccacaggtg agcgggcggg acggcccttc tcctccgggc tgtaattagc 1080
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tgagcgccag ctgcaaggag atcgtggaca gctacctgcc cgtgatcctg gacatcatca 1680
agggcgagat gagccgcccc ggcgaggtgt gcagcgccct gaacctgtgc gagagcctgc 1740
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<210> 87
<211> 4013
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 87
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60
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<212> DNA
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<220>
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atatggctca taacacccct tgtattactg tttatgtaag cagacagttt tattgttcat 1020
gatgatatat ttttatcttg tgcaatgtaa catcagagat tttgagacac aacgtggttt 1080
gcaggagtca ggcaactatg gatgaacgaa atagacagat cgctgagata ggtgcctcac 1140
tgattaagca ttggtaactg tcagaccaag tttactcata tatactttag attgatttaa 1200
aacttcattt ttaatttaaa aggatctagg tgaagatcct ttttgataat ctcatgacca 1260
aaatccctta acgtgagttt tcgttccact gagcgtcaga ccccgtagaa aagatcaaag 1320
gatcttcttg agatcctttt tttctgcgcg taatctgctg cttgcaaaca aaaaaaccac 1380
cgctaccagc ggtggtttgt ttgccggatc aagagctacc aactcttttt ccgaaggtaa 1440
ctggcttcag cagagcgcag ataccaaata ctgttcttct agtgtagccg tagttaggcc 1500
accacttcaa gaactctgta gcaccgccta catacctcgc tctgctaatc ctgttaccag 1560
tggctgctgc cagtggcgat aagtcgtgtc ttaccgggtt ggactcaaga cgatagttac 1620
cggataaggc gcagcggtcg ggctgaacgg ggggttcgtg cacacagccc agcttggagc 1680
gaacgaccta caccgaactg agatacctac agcgtgagct atgagaaagc gccacgcttc 1740
ccgaagggag aaaggcggac aggtatccgg taagcggcag ggtcggaaca ggagagcgca 1800
cgagggagct tccaggggga aacgcctggt atctttatag tcctgtcggg tttcgccacc 1860
tctgacttga gcgtcgattt ttgtgatgct cgtcaggggg gcggagccta tggaaaaacg 1920
ccagcaacgc ggccttttta cggttcctgg ccttttgctg gccttttgct cacatgttct 1980
ttcctgcgtt atcccctgat tctgtggata accgtattac cgcctttgag tgagctgata 2040
ccgctcgccg cagccgaacg accgagcgca gcgagtcagt gagcgaggaa gcggaagagc 2100
gcccaatacg caaaccgcct ctccccgcgc gttggccgat tcattaatgc agctgtggaa 2160
tgtgtgtcag ttagggtgtg gaaagtcccc aggctcccca gcaggcagaa gtatgcaaag 2220
catgcatctc aattagtcag caaccaggtg tggaaagtcc ccaggctccc cagcaggcag 2280
aagtatgcaa agcatgcatc tcaattagtc agcaaccata gtcccgcccc taactccgcc 2340
catcccgccc ctaactccgc ccagttccgc ccattctccg ccccatggct gactaatttt 2400
ttttatttat gcagaggccg aggccgcctc ggcctctgag ctattccaga agtagtgagg 2460
aggctttttt ggaggttttc tctacactga agtcttgatg gcatgcgctt tagtctcctc 2520
actcatgagg actgcatatc taagagctct gtgacctcac ttgtgcctgg tgtccagggt 2580
aaacaaatct tcttgccttt gaaaattaga ggatgcagac tggtctcctc tactgcactg 2640
gactgactaa cctgactgga gctcttgttc acactgagaa gaagctggtg gactcttctt 2700
tggctctgaa aggcagattt attttatctc atggagttag gctagagcat cttgtcagag 2760
ggaatgatgt ttgaagtcca tgaggcttct aatgattagg gctggtatgc agcaaacaac 2820
catgactgca tttgtctctg atgcagattc ctaacttctg atatgttcaa aactctgctt 2880
cctgattcag ttgctctctt taacaaatgc agtgattctt ttgataattt gaggggaaaa 2940
aatgtctctg tgttgtgttt cctccttgct ggtgatccac agtaaggggt tgaaaataat 3000
ctctgacatt ttttagttaa agccttcctt tcattcttca tggctactgc agcacaaagc 3060
tctttcttgt tttgcagaag gagtgagagc aaggtgttgg gtgagttctc agtgccccag 3120
ccccagcctg aagaggagac tgaatgcctg ccctctggct gtggctcaga gtgaaaggaa 3180
aacacataca gcaggagtct gtgtagggat tgggctccag ccatcagagc ggggggagca 3240
tcatgaaatg tttgtaagct ctccaccatc cagaatgact ttgcagctct gagcagctgc 3300
acccatgact agtccttcac agtatgctga tgtgagatat tctgttcttt gaagatgggt 3360
agtgaccaga atcaggagga tgtgagaaat gtggagcatt tgagagtgga actcctgcag 3420
ctgttgaagc tagaacacaa cagacactgc agcttactac tcctgagcct ggccaggctg 3480
gtagttttgt ttttcttggc caagctctct gggaatagtt ctgcctctgg ggtcagcttt 3540
ccatgcaggg gctgagatga acacataaag caggattcag cttggaggct tctgagaggg 3600
atggagataa aagatggtgt ggtagatggt aagaggtggt atggtagatg gcagagtatg 3660
gcagaagatg tagacaggat gtcagaaaat gagatggtag ttgcaagagt aggctgtaga 3720
cagtgggaga tggtgagatg agagatgcag aagatggtca gagagcagga tgttgggaga 3780
ggctaggagg tgagacacca gggttggagt gtggactgca ggctttgtta ggctggagag 3840
gtgagtagct gtggagagag gatgacctgc acttgtctga atctaacaga acctaaatta 3900
gaaactttct cttgcagttc tctctctggc tcaggctggc ttgtcttggg gactgtctgt 3960
cactctggaa cagggtggtt agagctgtgg ctttcatggt acttctcttc actgggctct 4020
gatagcctgg ggctgctggt actatctgct tgcacttgct ttgaggaggc caagaacatc 4080
ctgtgtattt ccagactctt tcttgttctg tttgtcctct caggctattc cttgtgctcc 4140
tgatgtctct gtctttactt ccaaaactat ttattaaaaa atctaagatt cattcatgtt 4200
taaggggaat tatgctaatt ctttcatacc taatgggata aaactaactg tgaaattaca 4260
gaccatcttg tgtaaaatct taatctcagc agtcacattt gctgttgaag tgagtatgaa 4320
caaacactga tatgtggagg gctctggtgc aaaggtttgt aggctctgcc tgtgttgcat 4380
agagcagctc atctgaagtg gattagcact gcttctgagc atggaaggtc aggctgaagt 4440
catgatgcct aattagggct ggagaggaca tcacagaaac agtggctctt gggtttgtcc 4500
tgggtagggc agaggtaagg ttgaggagag ctagaaaact caggaaaaga aaaggctcag 4560
gagaaagaag acagagagtt ccagtgagca gagctgcctc tgctgctagg cttgtggtac 4620
acaggttaaa gtttggcctt gtggcattca acagcctttg catcctactg accacactag 4680
ccaggcagtt gaggctcagg gctggctttc ttgcacttgg agaacctttc ctaccttcaa 4740
atgcttgaac cagaatacca gagaaaaaat gcaactctga aagcacaggc attctgtgaa 4800
tagccatcca gatttctgca ggctaaggaa aacagagatg gaggtctatg agggaaagaa 4860
gagaagtcct catgagggct gataccagac agttgagtag gacactgagc acactcacca 4920
ccagatgctc tgtctaagct gtagtttact aggaggttgt ttattctctg agtcagattt 4980
gcttctgttt taagaaccct cacagcctct ctttctatct attctgatga aggttgagcc 5040
tgaagaagct ggagcagaaa gggtcttctg cctcatgttc tgctgataaa ctttgagaat 5100
cctgcctaag tctgacctag attttggctc caaaagccag ggcttcttat ctctgtcaag 5160
accaaacctg gatgcagtca gaggttgggc acagcctttg ctccaaggct cctgggcaca 5220
gtgcccacct cccatttgag cttgcagcaa ggctattatg agaaactttc ctcctcttcc 5280
ttcaagtctc cacctattag ctctgcaaga gtgcagaagg ctgcacagca ctgcagatgg 5340
agaaggtggc aggggcagca ggtggcaggg gctccaggga actgtggtca gagttgattc 5400
agagcaggct aagagtggag tgactgaaga cagaagctgg aggcacatca accattacaa 5460
gacagcttga cttttgctag aacccttggc ttcaggtgat gagaataatg gtagacactg 5520
gttgtttggc ttgatagctt aaaaaaggac aaccattata atggaagcag tttctctgag 5580
aaacaggatg ttggcaaggg cttagtgctc ctgactgctg atgctggagt ctggcttccc 5640
tgaccccagt agcagtggga cttagaagca tctcaggctc caggttctca cagctgactc 5700
ctccttcctg aactgtaaga aacagaaatc cacttgctgc tctaaagtgg ggtcacttta 5760
atggaaggaa cagccaacat atttggagag gggctggtgt ggggcttctt actgagagtg 5820
ggcagccctg agcactggac aaactcaact gtgggcaacc tgggtgggaa gcagctgtgg 5880
agatggggaa gccatgctaa tcagtgacat catctattct aagtttccta cctctgaatg 5940
aatagttctg ctggcaaaaa tctgcttttt taagttgata caaatgtgtc ctgtcaagga 6000
agtagagctc cttctcaatc cagcacatca gtaccataac ttgttcctgt gcatttggtt 6060
aaagatggtg ataacatcat ttatcagtaa gtgcagccag gcatgatgca ctatctcctt 6120
gcatttagag cctaattttg gccaaagaag tcttcataga aaaggacttc ccactcaaag 6180
tagtcctgag tagttctact gattttatta ttagtagaga gggtttcatc atgttggcca 6240
ggctggtctg catgcttcta tattattttc taaaagattt aaagttttgc cttctccatt 6300
tagacttata attcactgga atttttttgt gtgtatggta tgacatatgg gttccctttt 6360
attttttaca tataaatata tttccctgtt tttctaaaaa agaaaaagac catcattttc 6420
ccattgtaaa atgccatatt tttttcatag gtcacttaca tatatcaatg ggtctgtttc 6480
tgagctctac tctattttat cagcctcact gtctatcccc acacatctca tgctttgctc 6540
taaatcttga tatttagtgg aacattcttt cccattttgt tctacaagaa tatttttgtt 6600
attgtctttt gggcttctat atacatttta gaatgaggtt ggcaagttat cctgcaggaa 6660
ttcctcgaga ccgtacgagc ggccgcagga acccctagtg atggagttgg ccactccctc 6720
tctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgg gcgaccaaag gtcgcccgac gcccgggctt 6780
tgcccgggcg gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagagag ggagtggcca acctgcaggg 6840
aattcagtgt acatgtgggc cccaaaaaag ctgtttgtta tcgtggatct ctccccagca 6900
tgcctgctat tgtcttccca atcctccccc ttgctgtcct gccccacccc accccccaga 6960
atagaatgac acctactcag acaatgcgat gcaatttcct cattttatta ggaaaggaca 7020
gtgggagtgg caccttccag ggtcaaggaa ggcacggggg aggggcaaac aacagatggc 7080
tggcaactag aaggcacagt cgaggctgat cagcgagctc tagtcgacgg tatcgatgcg 7140
gggaggcggc ccaaagggag atccgactcg tctgagggcg aaggcgaaga cgcggaagag 7200
gccgcagagc cggcagcagg ccgcgggaag gaaggtccgc tggattgagg gccgaaggga 7260
cgtagcagaa ggacgtcccg cgcagaatcc aggtggcaac acaggcgagc agccaaggaa 7320
aggacgatga tttccccgac aacaccacgg aattgtcagt gcccaacagc cgagcccctg 7380
tccagcagcg ggcaaggcag gcggcgatga gttccgccgt ggcaataggg agggggaaag 7440
cgaaagtccc ggaaaggagc tgacaggtgg tggcaatgcc ccaaccagtg ggggttgcgt 7500
cagcaaacac agtgcacacc acgccacgtt gcctgacaac gggccacaac tcctcataaa 7560
gagacagcaa ccaggattta tacaaggagg agaaaatgaa agccatacgg gaagcaatag 7620
catgatacaa aggcattaaa gcagcgtatc cacatagcgt aaaaggagca acatagttaa 7680
gaataccagt caatctttca caaattttgt aatccagagg ttgattatcg ataagcttgc 7740
ggcctcgagg gtttaaactt aattaacaat tgtcacagca gctggcgcag ggcggggtcg 7800
cgcagggggg cgtcccagcg gggggcctcg cggcgcaggc acttggtgcc gcgggcggcg 7860
cagcggaagc cggcggggca gcagtggcgg cggtcggcgc agcacacgcc ctggcggtag 7920
gggcagcagg cccagccctg gcggttgtcg cggcagcagg tctggttgtc gtggcagaag 7980
tggccctcgc cgcactccac gtccttcacg cccacgtggg ggctgcgggc caggaaggtg 8040
gcgggctggg cgctcaccac ctccttctcg cagctgcggg ccttcacgtt gcaggtgtag 8100
ccggcggggc agcagtgctg gcggtcctcg cagcacacgg cgtggggcag ctggcagcag 8160
gcccagctgc cgcccaggct ggggcagcag gtctggccca cggggcagct ggtgtgctgg 8220
tcgcagccga tgtcgcgggg gtggctcagg ctggcgcggc gggcgggcat cttctccagg 8280
ccggccacga tctcgctgcc gcgctggcac tggccctcgg ccacgcaggt gtagccctgg 8340
gggcagcagt gctggtggtc gctgcagcac acggcctcgg ggatggggca gcagccccac 8400
tcgccgctgg tcagctggca gcaggtgtcg ctgctggggc agctgctcac gttgtcgcag 8460
ggcacgtcgc gcttcagggc ctgggggtcg ggcaggctca ggtgggcggg ggccttctcc 8520
atccagggca cctggtgggg gccctgctcg caggtgccct tctgggtgtc gcaggtgaag 8580
ccggcggggc agcagtggat gtggtcctcg cagcacacgg cctgggtgaa ggggcagcag 8640
ccccaggcgc cgctctgcag gcggcagcag gtgtagccgt cggggcagct cacctccatg 8700
tcgcacttca cgtcgcccac ggtgtgggcg ggcagcttgg tcagcaggtc ggtggtggcg 8760
ttctccttgc tcaggcactt gctctggatc aggtcgcaca cggtgtcctg ggggcagcag 8820
tgcaggtggt cgctgcagca ggtggcgttg ggcatggggc agcagccgta cttgccgctg 8880
ggcagctcgc agcaggtgct gccgtcgggg cagcggctgc gggcgtcggg gcacatcacg 8940
ctgctgctca gggccacggc gcggttggtg cgctgggcgg gcagcttctt ggccaggggg 9000
tgggtgccgg tgggggtgat gcagcgggtg tgcaccaggt cgcagaaggc gccgtggggg 9060
cagcagtgca cgcggtcctc gcagcagctg gcctggggca tggggcagca gccccagctg 9120
ccgtccacca tcacgcagca ggtgctgaag tcggggcact cgaactggct gtcggggcac 9180
tggatggcgc ccacgctgtt gttgccgctg cgctggaagc agctgcggcc gtcggcgctg 9240
cagtggaagc cgcgggggca gcagtggtgg ccgtcgccgc aggccacggc ctcggggaag 9300
gggcagcagc tgctggtgcc gctcacggtg aagatgcagc tgtggccggc gctgcagtgg 9360
gcgtccacct ggcaggggcc gcccaggtgg cggctcaggg tggtgggcca cttgtccagc 9420
agggggcggc agcagctgta gctggcgccg ccggggtcca ggcagcaggc cacggggcag 9480
aactggccgt cggggcagcg ggtgccggcc accaggccgg cggtcagggc cacccagctc 9540
accagggtcc acatggtggc tcaaccggtg atatcttcga acggatccca cagtcgtgga 9600
agactttccc ttcggatctt cgaggaattc tttgccaaaa tgatgagaca gcacaataac 9660
cagcacgttg cccaggagct gtaggaaaaa gaagaaggca tgaacatggt tagcagaggc 9720
tctagctccc ggagcccctc aaggctttca cgcagccaca gaaaagaaac aagccgtcat 9780
taaaccaagc gctaattaca gcccggagga gaagggccgt cccgcccgct cacctgtggg 9840
agtaacgcgg tcagtcagag ccggggcggg cggcgcgagg cggcggcgga gcggggcacg 9900
gggcgaaggc agcgcgcagc gactcccgcc cgccgcgcgc ttcgcttttt atagggccgc 9960
cgccgccgcc gcctcgccat aaaaggaaac tttcggagcg cgccgctctg attggctgcc 10020
gccgcacctc tccgcctcgc cccgccccgc ccctcgcccc gccccgcccc gcctggcgcg 10080
cgcccccccc ccccccccgc ccccatcgct gcacaaaata attaaaaaat aaataaatac 10140
aaaattgggg gtggggaggg gggggagatg gggagagtga agcagaacgt ggggctcacc 10200
tcgaccatgg taatagcgat gactaatacg tagatgtact gccaagtagg aaagtcccat 10260
aaggtcatgt actgggcata atgccaggcg ggccatttac cgtcattgac gtcaataggg 10320
ggcgtacttg gcatatgata cacttgatgt actgccaagt gggcagttta ccgtaaatac 10380
tccacccatt gacgtcaatg gaaagtccct attggcgtta ctatgggaac atacgtcatt 10440
attgacgtca atgggcgggg gtcgttgggc ggtcagccag gcgggccatt taccgtaagt 10500
tatgtaacgc ggaactccat atatgggcta tgaactaatg accccgtaat tgattactat 10560
taataactag gtaccgaatt cagatccaag cttcaccatg ggagacgtca ccggttctag 10620
aacctaggga gctctggtac ccactagtag tcgacgaacg cgtaacctcc cgcttcaaaa 10680
tggagaccct gcgtgctcac tcgggcttaa atacccagag ctagcaggaa cccctagtga 10740
tggagttggc cactccctct ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc cgggcaaagc 10800
ccgggcgtcg ggcgaccttt ggtcgcccgg cctcagtgag cgagcgagcg cgcagagagg 10860
gagtggccaa 10870

Claims (17)

1.一种用于治疗患有或疑似患有具有GRN突变的额颞叶痴呆的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用重组腺相关病毒(rAAV)，所述rAAV包含：
(i)包含含有表达构建体的核酸的rAAV载体，所述表达构建体包含与编码颗粒蛋白前体(PGRN)蛋白的转基因插入物可操作地连接的启动子，其中所述转基因插入物包含SEQ IDNO:68的核苷酸序列；和
(ii)AAV9衣壳蛋白。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述rAAV以从约1×1013个载体基因组(vg)至约7×1014vg范围内的剂量施用于所述受试者。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述rAAV通过注射到小脑延髓池中来施用。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述启动子是鸡β肌动蛋白(CBA)启动子。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述rAAV载体还包含巨细胞病毒(CMV)增强子。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述rAAV载体还包含土拨鼠肝炎病毒转录后调控元件(WPRE)。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述rAAV载体还包含牛生长激素聚A信号尾。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述核酸包含位于所述表达构建体侧翼的两个腺相关病毒反向末端重复(ITR)序列。
9.如权利要求8所述的方法，其中每个ITR序列是野生型AAV2ITR序列。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述rAAV载体还包含在5'ITR与所述表达构建体之间的TRY区，其中所述TRY区包含SEQ ID NO:28。
11.一种用于治疗患有或疑似患有具有GRN突变的额颞叶痴呆的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用rAAV，所述rAAV包含：
(i)包含核酸的rAAV载体，所述核酸按5'至3'顺序包含：
(a)AAV2 ITR；
(b)CMV增强子；
(c)CBA启动子；
(d)编码PGRN蛋白的转基因插入物，其中所述转基因插入物包含SEQ ID NO:68的核苷酸序列；
(e)WPRE；
(f)牛生长激素聚A信号尾；和
(g)AAV2 ITR；以及
(ii)AAV9衣壳蛋白。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述rAAV以约1×1013vg至约7×1014vg范围内的剂量施用于所述受试者。
13.如权利要求11或12所述的方法，其中所述rAAV通过注射到小脑延髓池中来施用。
14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述rAAV以包含约20mM pH 8.0的Tris、约1mM MgCl2、约200mM NaCl和约0.001％w/v泊洛沙姆188的制剂施用。
15.一种药物组合物，其包含：
(i)包含以下项的rAAV：
(a)包含含有表达构建体的核酸的rAAV载体，所述表达构建体包含与编码PGRN蛋白的转基因插入物可操作地连接的启动子，其中所述转基因插入物包含SEQ ID NO:68的核苷酸序列；和
(b)AAV9衣壳蛋白；以及
(ii)约20mM pH 8.0的Tris，
(iii)约1mM MgCl2，
(iv)约200mM NaCl，和
(v)约0.001％w/v泊洛沙姆188。
16.一种rAAV，其包含：
(a)包含含有表达构建体的核酸的rAAV载体，所述表达构建体包含与编码PGRN蛋白的转基因插入物可操作地连接的启动子，其中所述转基因插入物包含SEQ ID NO:68的核苷酸序列；和
(b)AAV9衣壳蛋白，
其用于治疗受试者的具有GRN突变的额颞叶痴呆的方法中。
17.一种定量脑脊液(CSF)样品中的PGRN蛋白水平的方法，所述方法包括：
(1)在含有二硫苏糖醇(DTT)和样品缓冲液的主混合物中稀释所述CSF样品；
(2)将稀释后的CSF样品、抗颗粒蛋白前体抗体、检测所述抗颗粒蛋白前体抗体的二抗、鲁米诺和过氧化物加载到毛细管卡盒的孔中；
(3)将所述毛细管卡盒装入自动化Western印迹免疫测定仪器中；
(4)使用所述自动化Western印迹免疫测定仪器计算信号强度、峰面积和信噪比；以及
(5)将所述CSF样品中的颗粒蛋白前体蛋白水平定量为对于所述抗颗粒蛋白前体抗体的免疫反应性的峰面积。
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