KR20230066360A - 신경퇴행성 장애를 위한 유전자 요법 - Google Patents

신경퇴행성 장애를 위한 유전자 요법 Download PDF

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아사 아벨리오비치
제프리 세비니
트레비스 루이스
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프리베일 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 개시는 전두측두엽 치매(FTD)와 같은 신경퇴행성 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 개시는 프로그라눌린 또는 이의 일부를 암호화하는 이식유전자를 포함하는 발현 작제물을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 FTD를 치료하는 방법을 제공한다.

Description

신경퇴행성 장애를 위한 유전자 요법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 8월 10일 출원된 미국 특허 가출원 제63/063,852호의 이익을 주장하며, 이의 개시는 그 전체가 본원에 참조로서 통합된다.
전자적으로 제출된 텍스트 파일의 설명
본원과 함께 전자적으로 제출된 텍스트 파일의 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다: 서열 목록의 컴퓨터 판독 가능 포맷 사본(파일명: PRVL_016_01WO_SeqList.txt, 저장일: 2021년 8월 10일, 파일 크기 약 612,834바이트).
기술 분야
본 개시는 유전자 요법 분야 및 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
고셰(Gaucher)병은 리소좀산 β-글루코세레브로시다아제(Gcase, "GBA")의 결핍으로 인한 글리코스핑고지질 대사의 희귀한 선천성 오류이다. 환자는 비-CNS 증상 및 간비장비대, 범혈구감소증으로 이어지는 골수 기능부전, 폐 장애 및 섬유증, 및 골 결함을 포함하는 소견을 겪는다. 또한, 상당한 수의 환자가 결함성 단속적 안구 운동 및 시선, 및 발작, 인지 장애, 발달 지연, 파킨슨병을 포함하는 운동 장애를 포함하는 신경학적 징후로 고통받고 있다. 조혈 골수 및 내장의 말초 질환 및 주요 임상 증상을 다루는 여러 치료법이 존재하며, 여기에는 아래에 설명되는 효소 대체 요법, 결함이 있는 Gcase에 결합하여 안정성을 향상시키는 샤페론 유사 소분자 약물, 및 증상 및 소견으로 이어지는 고셔병에서 축적되는 기질 생성을 차단하는 기질 감소 요법이 포함된다. 그러나, 고셰병의 다른 양태(특히 골격과 뇌에 영향을 미치는 양태)는 치료에 불응성인 것으로 보인다.
프로그라눌린(PGRN)은 리소좀 기능에 연결된 추가 단백질이다. PGRN은 GRN 유전자에 의해 암호화된다. 인간에서의 GRN 반가불충분증(haploinsufficiency)은, 전두엽 및 측두엽의 위축을 동반하는 실행 기능 장애, 행동 변화, 및 언어 장애를 특징으로 하는 신경퇴행성 질환인 FTD-GRN(GRN 돌연변이를 동반하는 전두측두엽 치매)이 발생할 위험이 약 90%에 이른다. FTD 환자에게 유용한 질병 조절 요법은 없다.
GRN 돌연변이로 전두측두엽 치매를 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 대상체를 치료하기 위한 방법이 본원에 제공되며, 방법은:
재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)로서:
(i) 프로그라눌린(PGRN) 단백질을 암호화하는 이식유전자 삽입체에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함하는 발현 작제물을 포함하는 핵산을 포함하되, 이식유전자 삽입체는 서열번호 68의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, rAAV 벡터; 및
(ii) 아데노-연관 바이러스(AAV) 9 캡시드 단백질; 및
(A) 시롤리무스;
(B) 메틸프레드니솔론;
(C) 리툭시맙; 및
(D) 프레드니손 중 하나 이상을 포함하는, 재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한, GRN 돌연변이로 전두측두엽 치매를 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 대상체의 면역 반응을 억제하기 위한 방법이 본원에 제공되며, 방법은:
재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)로서:
(i) 프로그라눌린(PGRN) 단백질을 암호화하는 이식유전자 삽입체에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함하는 발현 작제물을 포함하는 핵산을 포함하되, 이식유전자 삽입체는 서열번호 68의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, rAAV 벡터; 및
(ii) 아데노-연관 바이러스(AAV) 9 캡시드 단백질; 및
(A) 시롤리무스;
(B) 메틸프레드니솔론;
(C) 리툭시맙; 및
(D) 프레드니손 중 하나 이상을 포함하는, 재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, 프로모터는 닭 베타 액틴(CBA) 프로모터이다. 본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, rAAV 벡터는 거대세포바이러스(CMV) 인핸서를 추가로 포함한다. 본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, rAAV 벡터는 우드척(Woodchuck) 간염 바이러스 전사후 조절 요소(WPRE)를 추가로 포함한다. 본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, rAAV 벡터는 소 성장 호르몬 polyA 신호 꼬리를 추가로 포함한다.
본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, 핵산은 발현 작제물의 측면에 위치하는 2개의 아데노-연관 바이러스 역위 말단 반복(ITR) 서열을 포함한다. 본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, 각각의 ITR 서열은 AAV2 ITR 서열이다.
본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, rAAV 벡터는 5' ITR과 발현 작제물 사이에 TRY 영역을 추가로 포함하되, TRY 영역은 서열번호 28을 포함한다.
GRN 돌연변이로 전두측두엽 치매를 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 대상체를 치료하기 위한 방법이 본원에 제공되며, 방법은:
재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)로서:
(i) 핵산을 포함하는 rAAV 벡터로서, 5'에서 3'으로의 순서로:
(a) 아데노-연관 바이러스(AAV) 2 ITR;
(b) 거대세포바이러스(CMV) 인핸서;
(c) 닭 베타 액틴(CBA) 프로모터;
(d) 프로그라눌린(PGRN) 단백질을 암호화하는 이식유전자 삽입체로서, 이식유전자 삽입체는 서열번호 68의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 이식유전자 삽입체;
(e)우드척 간염 바이러스 전사후 조절 요소(WPRE);
(f) 소 성장 호르몬 polyA 신호 꼬리; 및
(g) AAV2 역위 말단 반복(ITR)을 포함하는, rAAV 벡터; 및
(ii) AAV9 캡시드 단백질; 및
(A) 시롤리무스;
(B) 메틸프레드니솔론;
(C) 리툭시맙; 및
(D) 프레드니손 중 하나 이상을 포함하는, 재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한, GRN 돌연변이로 전두측두엽 치매를 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 대상체의 면역 반응을 억제하기 위한 방법이 본원에 제공되며, 방법은:
재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)로서:
(i) 핵산을 포함하는 rAAV 벡터로서, 5'에서 3'으로의 순서로:
(a) 아데노-연관 바이러스(AAV) 2 ITR;
(b) 거대세포바이러스(CMV) 인핸서;
(c) 닭 베타 액틴(CBA) 프로모터;
(d) 프로그라눌린(PGRN) 단백질을 암호화하는 이식유전자 삽입체로서, 이식유전자 삽입체는 서열번호 68의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 이식유전자 삽입체;
(e)우드척 간염 바이러스 전사후 조절 요소(WPRE);
(f) 소 성장 호르몬 polyA 신호 꼬리; 및
(g) AAV2 역위 말단 반복(ITR)을 포함하는, rAAV 벡터; 및
(ii) AAV9 캡시드 단백질; 및
(A) 시롤리무스;
(B) 메틸프레드니솔론;
(C) 리툭시맙; 및
(D) 프레드니손 중 하나 이상을 포함하는, 재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, rAAV는 시스테나 마그나(cisterna magna) 내로의 주사를 통해 투여된다.
본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, rAAV는 약 1 Х 1013 벡터 게놈(vg) 내지 약 7 Х 1014 vg 범위의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, rAAV는 약 3.5 Х 1013 vg, 약 7.0 Х 1013 vg 또는 약 1.4 x 1014 vg의 투여량으로 대상체에게 투여된다.
본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, rAAV는 약 20 mM 트리스, pH 8.0, 약 1 mM MgCl2, 약 200 mM NaCl, 및 약 0.001% w/v 폴록사머 188을 포함하는 제형으로 투여된다.
본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, 메틸프레드니솔론은 rAAV 투여의 1일 전 또는 동일한 날에 약 1000 mg의 투여량으로 정맥내 투여된다.
본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, 프레드니손은, (A) 약 1000 mg의 메틸프레드니솔론의 투여 다음 날에 시작하여 14일 동안 1일 약 30 mg의 투여량으로 경구 투여되고; (B) (A)의 14일 기간이 끝난 후 7일 동안 줄인다.
본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, 리툭시맙은 rAAV의 투여 전 14일 내지 1일 사이의 어느 하루에 약 1000 mg의 투여량으로 정맥내 투여된다.
본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, 메틸프레드니솔론은 리툭시맙이 투여되기 전에 투여된다. 본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, 메틸프레드니솔론은 리툭시맙이 투여되기 적어도 약 30분 전에 투여된다. 본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, 메틸프레드니솔론 및 리툭시맙은 rAAV의 투여 전날에 투여되고; 메틸프레드니솔론은 리툭시맙이 투여되기 적어도 약 30분 전에 투여된다. 본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, 리툭시맙은 rAAV의 투여 14일 전 내지 2일 사이의 어느 하루에 투여되고; 메틸프레드니솔론은 리툭시맙이 투여되는 당일에 리툭시맙이 투여되기 적어도 약 30분 전에 약 100 mg의 투여량으로 정맥내 투여된다.
본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, 시롤리무스는 (A) rAAV의 투여 3일, 2일 또는 1일 전 약 6 mg의 단일 투여량으로 경구 투여되고; (B) rAAV의 투여 후 약 90일 동안 약 4 ng/ml 내지 약 9 ng/mL의 혈청 저점 수준을 유지하기 위해 일당 약 2 mg의 투여량으로 경구 투여되며; 여기에서 시롤리무스의 일당 약 2 mg의 제1 투여량은 약 시롤로무스의 약 6 mg의 단일 투여량이 투여된 다음 날 투여된다. 본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, 시롤리무스 투여는 rAAV의 투여 후 90일 기간의 종료 후 15일 내지 30일 동안 점감 투여된다.
본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, 방법은:
(i) 메틸프레드니솔론을 약 1000 mg의 투여량으로 정맥내 투여하는 단계;
(ii) 단계 (i)의 메틸프레드니솔론 투여 후 약 30분에 약 1000 mg의 투여량으로 리툭시맙을 정맥내 투여하는 단계;
(iii) 단계 (i)의 메틸프레드니솔론 투여 다음 날, rAAV를 시스테나 마그나 내로 주사로 투여하는 단계;
(iv) 단계 (i)의 메틸프레드니솔론 투여 다음 날에 시작하여 14일 동안, 일당 약 30 mg의 투여량으로 프레드니손을 경구 투여하는 단계 및
(v) 단계 (iv)의 14일 기간 종료 후 7일 동안 프레드니손을 점감 투여하는 단계;
(vi) 단계 (iii)의 rAAV 투여 전 3일, 2일 또는 일당 약 6 mg의 단일 투여량으로 시롤리무스를 경구 투여하는 단계;
(vii) 단계 (iii)의 rAAV 투여 후 약 90일 동안 약 4 ng/ml 내지 약 9 ng/mL의 혈청 저점 수준을 유지하기 위해 일당 약 2 mg의 투여량으로 시롤리무스를 경구 투여하는 단계로서, 시롤리무스의 일당 약 2 mg의 제1 투여량은 시롤리무스의 약 6 mg의 단일 투여의 다음날 투여되는, 단계; 및
(viii) 단계(vii)의 90일 기간 종료 후 15일 내지 30일 동안 시롤리무스를 점감 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, 방법은:
(i) 단계 (iv)의 rAAV 투여 전 14일 내지 2일 사이의 어느 하루에 약 100 mg의 투여량으로 메틸프레드니솔론을 정맥내 투여하는 단계;
(ii) 단계 (i)의 메틸프레드니솔론 투여 후 약 30분에 약 1000 mg의 투여량으로 리툭시맙을 정맥내 투여하는 단계;
(iii) 단계 (iv)의 rAAV 투여 1일 전 또는 동일한 날에 약 1000 mg의 투여량으로 메틸프레드니솔론을 정맥내 투여하는 단계;
(iv) rAAV를 시스테나 마그나 내로 주사하는 단계;
(v) 단계 (iii)의 메틸프레드니솔론 투여 다음 날에 시작하여 14일 동안, 일당 약 30 mg의 투여량으로 프레드니손을 경구 투여하는 단계 및
(vi) 단계 (v)의 14일 기간 종료 후 7일 동안 프레드니손을 점감 투여하는 단계;
(vii) 단계 (iv)의 rAAV 투여 전 3일, 2일 또는 일당 약 6 mg의 단일 투여량으로 시롤리무스를 경구 투여하는 단계;
(vii) 단계 (iv)의 rAAV 투여 후 약 90일 동안 약 4 ng/ml 내지 약 9 ng/mL의 혈청 저점 수준을 유지하기 위해 일당 약 2 mg의 투여량으로 시롤리무스를 경구 투여하는 단계로서, 시롤리무스의 일당 약 2 mg의 제1 투여량은 시롤리무스의 약 6 mg의 단일 투여의 다음날 투여되는, 단계; 및
(ix) 단계(viii)의 90일 기간 종료 후 15일 내지 30일 동안 시롤리무스를 점감 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, 면역 반응은 rAAV에 대한 면역 반응이다. 본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, 면역 반응은 T 세포 반응이다. 본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, 면역 반응은 B 세포 반응이다. 본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, 면역 반응은 항체 반응이다. 본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, 면역 반응은 백혈구 증가증이다. 본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, 백혈구증가증은 뇌척수액(CSF) 백혈구증가증이다. 본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, 면역 반응은 비정상적인 수준의 CSF 단백질이다.
본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, 시롤리무스, 메틸프레드니솔론, 리툭시맙 또는 프레드니손이 아닌 추가의 면역억제제가 대상체에게 추가로 투여된다.
치료적 조합이 본원에 제공되며, 조합은:
재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)로서:
(i) 프로그라눌린(PGRN) 단백질을 암호화하는 이식유전자 삽입체에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함하는 발현 작제물을 포함하는 핵산을 포함하되, 이식유전자 삽입체는 서열번호 68의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, rAAV 벡터; 및
(ii) 아데노-연관 바이러스(AAV) 9 캡시드 단백질; 및
(A) 시롤리무스;
(B) 메틸프레드니솔론;
(C) 리툭시맙; 및
(D) 프레드니손 중 하나 이상을 포함하는, 재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되,
이는 대상체에서 GRN 돌연변이를 갖는 전두측두엽 치매를 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이다.
치료적 조합이 본원에 추가로 제공되며, 조합은:
재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)로서:
(i) 프로그라눌린(PGRN) 단백질을 암호화하는 이식유전자 삽입체에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함하는 발현 작제물을 포함하는 핵산을 포함하되, 이식유전자 삽입체는 서열번호 68의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, rAAV 벡터; 및
(ii) 아데노-연관 바이러스(AAV) 9 캡시드 단백질; 및
(A) 시롤리무스;
(B) 메틸프레드니솔론;
(C) 리툭시맙; 및
(D) 프레드니손 중 하나 이상을 포함하는, 재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되,
이는 GRN 돌연변이를 갖는 전두측두엽 치매를 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 대상체의 면역 반응을 억제하는 방법에 사용하기 위한 것이다.
일부 구현예에서, 본원에서 제공되는 치료적 조합은 약 1 Х 1013 vg 내지 약 7 Х 1014 vg의 rAAV를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공되는 치료적 조합은 약 3.5 Х 1013 vg, 약 7.0 Х 1013 vg 또는 약 1.4 Х 1014 vg의 rAAV를 포함한다.
도 1은 Gcase(예를 들어, GBA1 또는 이의 일부)를 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 벡터의 일 구현예를 도시하는 개략도이다.
도 2는 Gcase(예를 들어, GBA1 또는 이의 일부) 및 LIMP2(SCARB2) 또는 이의 일부를 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 벡터의 일 구현예를 도시하는 개략도이다. Gcase 및 LIMP2의 코딩 서열은 내부 리보좀 진입 부위(IRES)에 의해 분리된다.
도 3은 Gcase(예를 들어, GBA1 또는 이의 일부) 및 LIMP2(SCARB2) 또는 이의 일부를 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 벡터의 일 구현예를 도시하는 개략도이다. Gcase 및 LIMP2의 코딩 서열의 발현은 각각 별도의 프로모터에 의해 유도된다.
도 4는 Gcase(예를 들어, GBA1 또는 이의 일부), LIMP2(SCARB2) 또는 이의 일부, 및 α-Syn에 대한 간섭 RNA를 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 벡터의 일 구현예를 도시하는 개략도이다.
도 5는 Gcase(예를 들어, GBA1 또는 이의 일부), 프로사포신(예를 들어, PSAP 또는 이의 일부), 및 α-Syn에 대한 간섭 RNA를 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 벡터의 일 구현예를 도시하는 개략도이다.
도 6은 Gcase(예를 들어, GBA1 또는 이의 일부), 및 프로사포신(예를 들어, PSAP 또는 이의 일부)을 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 벡터의 일 구현예를 도시하는 개략도이다. Gcase 및 프로사포신의 코딩 서열은 내부 리보좀 진입 부위(IRES)에 의해 분리된다.
도 7은 Gcase(예를 들어, GBA1 또는 이의 일부)를 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 벡터의 일 구현예를 도시하는 개략도이다. 이 구현예에서, 벡터는 인간 GBA1의 코돈 최적화된 코딩 서열을 구성적으로 발현시키도록, CMV 인핸서(CMVe), CBA 프로모터(CBAp), 엑손 1, 및 인트론(int)의 4개 부분으로 이루어진 CBA 프로모터 요소(CBA)를 포함한다. 3' 영역은 또한 bGH polyA 꼬리가 이어지는 WPRE 조절 요소를 함유한다. 3개의 전사 조절 활성화 부위가 프로모터 영역의 5' 말단에 포함된다: TATA, RBS 및 YY1. 측부 ITR은 개재 서열의 정확한 패키징을 가능하게 한다. 5' ITR 서열의 2개의 변이체(인셋 박스)를 평가하였다; 이들은 야생형 AAV2 ITR의 20-뉴클레오티드 "D" 영역 내에서 몇 가지 뉴클레오티드 차이를 갖는다. 일부 구현예에서, rAAV 벡터는 상단 선에 도시된 "D" 도메인 뉴클레오티드 서열을 함유한다. 일부 구현예에서, rAAV 벡터는 돌연변이체 "D" 도메인(예를 들어, "S" 도메인, 뉴클레오티드 변화는 밑줄로 도시됨)을 포함한다.
도 8은 도 6에 기술된 벡터의 일 구현예를 개략적으로 도시한다.
도 9는 파킨슨병의 CBE 마우스 모델에서 Gcase(예를 들어, GBA1 또는 이의 일부)를 암호화하는 이식유전자를 포함하는 rAAV의 전달에 대한 대표적인 데이터를 나타낸다. P8에서 개시된 (좌측에서 우측으로의) PBS 비히클, 25 mg/kg CBE, 37.5 mg/kg CBE, 또는 50 mg/kg CBE의 매일 IP 전달. 생존(좌측 상단)을 매일 2회 확인하고, 체중(우측 상단)을 매일 확인하였다. 모든 군은 n = 8로 시작하였다. P23에서의 개방 필드에서의 총 이동 거리(좌측 하단) 및 P24에서의 로타로드에서 추락하는 대기 시간(중간 하단)으로 거동을 평가하였다. GCase 기질의 수준을, PBS 및 25 mg/kg CBE 치료군의 마우스의 피질에서의 CBE 중단(3일차) 및 CBE 미중단(1일차) 둘 모두에서 분석하였다. GluSph 및 GalSph 수준은 조직의 습윤 중량 mg 당 pmol로서 집계하여 도시되어 있다(우측 하단). 평균이 제시된다. 오차 막대는 SEM이다. *p < 0.05; **p < 0.01, ***p < 0.001, 선형 회귀에 의한 치료군에 대한 명목 p-값.
도 10은 CBE 마우스 모델에서 최대 rAAV의 투여량에 대한 연구 설계의 일 구현예를 도시하는 개략도이다. 요약하면, rAAV는 P3에서 ICV 주사에 의해 전달되었고, P8에서 매일 CBE 치료를 개시하였다. P24-25에서의 개방 필드 및 로타로드 검정에서 거동을 평가하고, P36 및 P38에서 기질 수준을 측정하였다.
도 11은 CBE 마우스 모델에서 최대 rAAV 투여량의 생전 평가에 대한 대표적인 데이터를 나타낸다. P3에서, ICV 전달을 통해 부형제 또는 8.8e9 vg rAAV-GBA1로 마우스를 치료하였다. PBS 또는 25 mg/kg CBE의 매일 IP 전달을 P8에서 개시하였다. 연구 종료 시, 마우스의 절반은 마지막 CBE 투여 1일 후 P36(1일차)에 희생되었고, 나머지 절반은 P38(3일차)에 희생되기 전에 3일 동안 CBE 중단을 거쳤다. 모든 치료군(부형제 + PBS n = 8, rAAV-GBA1 + PBS n = 7, 부형제 + CBE n = 8, 및 변이물 + CBE n = 9)을 매일 칭량하였고(좌측 상단), P36에서의 체중을 분석하였다(우측 상단). P23에서 개방 필드에서 이동한 총 거리(좌측 하단), 및 P24에서 로타로드에 추락하는 지연 시간(우측 하단)으로 거동을 평가하였으며, 3개의 임상시험에 걸쳐 중앙값으로서 각 동물에 대해 평가하였다. 치사율로 인해, 행동 분석에 대해, 부형제 + CBE 군의 경우 n = 7인 반면, 다른 모든 군의 경우 n=8이었다. 동물 전체에 걸친 평균이 제시된다. 오차 막대는 SEM이다. *p < 0.05; ***p < 0.001, CBE로 치료한 동물에서 선형 회귀에 의한 치료군에 대한 명목 p-값.
도 12는 CBE 마우스 모델에서 최대 rAAV 투여량의 생화학적 평가에 대한 대표적인 데이터를 나타낸다. 모든 치료군(부형제 + PBS n = 8, 변이물 + PBS n = 7, 부형제 + CBE n = 7, 및 변이물 + CBE n = 9)의 피질을 CBE 중단 전(1일차) 또는 중단 후(3일차) 군의 GCase 활성(좌측 상단), GluSph 수준(우측 상단), GluCer 수준(좌측 하단) 및 벡터 게놈(우측 하단)을 측정하는 데 사용하였다. 생체분포는 게놈 DNA의 1 μg당 벡터 게놈으로 도시된다. 평균이 제시된다. 오차 막대는 SEM이다. (*)p < 0.1; **p < 0.01; ***p < 0.001, CBE로 치료한 동물에서의 선형 회귀에 의한 치료군에 대한 명목 p-값, 수집일 및 성별을 공변량으로 보정함.
도 13은 부형제 + PBS, 부형제 + CBE, 및 변이물 + CBE 치료군의 투여 후 CBE 마우스 모델에서의 행동 및 생화학적 상관관계에 대한 대표적인 데이터를 나타낸다. 치료군 전반에 걸쳐, 로타로드에 대한 성능은 GluCer 축적과 음의 상관관계가 있었고(A, 선형 회귀에 의해 p = 0.0012), GluSph 축적은 GCase 활성 증가와 음의 상관관계가 있었다(B, 선형 회귀에 의해 p = 0.0086).
도 14는 CBE 마우스 모델에서의 변이물의 생체분포에 대한 대표적인 데이터를 나타낸다. 모든 치료군(부형제 + PBS n = 8, 변이물 + PBS n = 7, 부형제 + CBE n = 7, 및 변이물+ CBE n = 9)에 대해 벡터 게놈의 존재를 간, 비장, 신장 및 생식선에서 평가하였다. 생체분포는 게놈 DNA의 1 μg당 벡터 게놈으로 도시된다. 벡터 게놈 존재를 벡터 참조 표준 곡선을 사용하여 정량적 PCR로 정량화하였고; A260 광학 밀도 측정으로 게놈 DNA 농도를 평가하였다. 평균이 제시된다. 오차 막대는 SEM이다. *p < 0.05; **p < 0.01; ***p < 0.001, CBE로 치료한 동물에서의 선형 회귀에 의한 치료군에 대한 명목 p-값, 수집일 및 성별을 공변량으로 보정함.
도 15는 CBE 마우스 모델에서 rAAV 투여량의 생전 평가에 대한 대표적인 데이터를 나타내다. 마우스에게 부형제 또는 다음의 3가지 상이한 투여량의 rAAV-GBA1 중 하나를 P3에서 ICV 전달로 투여하였다: 3.2e9 vg, 1.0e10 vg, 또는 3.2e10 vg. P8에서, 매일 25 mg/kg CBE의 IP 치료를 개시하였다. 부형제 및 CBE 또는 부형제 및 PBS를 투여받은 마우스는 대조군 역할을 하였다. 모든 치료군은 군 당 n = 10(5M/5F)으로 시작하였다. 최종 CBE 투여 1일 후(P38-P40), 모든 마우스를 희생시켰다. 모든 치료군을 매일 칭량하고, 이들의 체중을 P36에서 분석하였다. 운동 성능은 P24에서 로타로드에서의 추락 지연 시간 및 P30에서 테이퍼 빔을 횡단하는 지연 시간으로 평가하였다. 초기 치사율로 인해, 거동 분석에 참여하는 마우스의 수는 다음과 같다: 부형제 + PBS n = 10, 부형제 + CBE n = 9, 및 3.2e9 vg rAAV-GBA1+ CBE n = 6, 1.0e10 vg rAAV-GBA1+ CBE n = 10, 3.2e10 vg rAAV-GBA1+ CBE n = 7. 평균이 제시된다. 오차 막대는 SEM이다. *p < 0.05; **p < 0.01, CBE 치료군에서의 선형 회귀에 의한 명목 p-값, 성별을 공변량으로 보정함.
도 16은 CBE 마우스 모델에서 rAAV 투여량 범위의 생화학적 평가에 대한 대표적인 데이터를 나타낸다. 모든 치료군(첨가제 + PBS n = 10, 부형제 + CBE n = 9, 및 3.2e9 vg rAAV-GBA1+ CBE n = 6, 1.0e10 vg rAAV-GBA1+ CBE n = 10, 3.2e10 vg rAAV-GBA1+ CBE n = 7)의 피질을 GCase 활성, GluSph 수준, GluCer 수준 및 게놈 벡터를 측정하는 데 사용하였다. GCase 활성은 총 단백질의 mg당 GCase의 ng로서 표시된다. GluSph 및 GalSph 수준은 조직의 습윤 중량 mg 당 pmol로서 표시된다. 생체분포는 게놈 DNA의 1 μg당 벡터 게놈으로 도시된다. 벡터 게놈 존재를 벡터 참조 표준 곡선을 사용하여 정량적 PCR로 정량화하였고; A260 광학 밀도 측정으로 게놈 DNA 농도를 평가하였다. 또한, 간에서의 벡터 게놈의 존재를 측정하였다(E). 평균이 제시된다. 오차 막대는 SEM이다. **p < 0.01; ***p < 0.001, CBE 치료군에서의 선형 회귀에 의한 명목 p-값, 성별을 공변량으로 보정함.
도 17은 유전자 마우스 모델에서의 최대 투여량 rAAV-GBA1에서 테이퍼 빔 분석에 대한 대표적인 데이터를 나타낸다. 치료군(WT + 부형제, n = 5), 4L/PS-NA + 부형제(n = 6), 및 4L/PS-NA + rAAV-GBA1(n = 5))의 운동 성능을 rAAV-GBA1 투여 후 4주차에 빔 위크(Beam Walk)로 분석하였다. 총 슬립 및 활동 시간은 상이한 빔 상에서의 5개의 시험에 대한 총합으로 표시된다. 속도 및 속도당 슬립은 상이한 빔 상에서 평균 5회를 초과하는 시도로 도시되어 있다. 평균이 제시된다. 오차 막대는 SEM이다.
도 18은 프로그라눌린(PGRN) 단백질을 암호화하는 rAAV 작제물의 시험관 내 발현에 대한 대표적인 데이터를 나타낸다. 좌측 패널은 프로그라눌린(PGRN) ELISA 검정의 표준 곡선을 나타낸다. 하단 패널은 rAAV로 형질도입된 HEK293T 세포의 세포 용해물에서의 ELISA 검정에 의해 측정된 PGRN 발현의 투여량-반응을 도시한다. MOI = 감염 다중성(세포당 벡터 게놈).
도 19는 프로사포신(PSAP), SCARB2, 및/또는 하나 이상의 억제 핵산과 조합하여 GBA1을 암호화하는 rAAV 작제물의 시험관 내 발현에 대한 대표적인 데이터를 나타낸다. 데이터는 각각의 작제물을 사용한 HEK293 세포의 형질감염이 모의 형질감염된 세포에 비해 관심 이식유전자의 과발현을 초래했음을 나타낸다.
도 20은 ITR의 "외부"에 위치한 (예를 들어, 이식유전자 삽입체 또는 발현 작제물에 대해 ITR의 말단에 근접한) "D" 영역(상단), 및 벡터의 "내부"에(예를 들어, 벡터의 이식유전자 삽입체에 근접하여) ITR을 갖는 야생형 rAAV 벡터를 포함하는 rAAV 벡터를 도시하는 개략도이다.
도 21은 GBA2 또는 이의 일부, 및 α-Syn에 대한 간섭 RNA를 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 벡터의 일 구현예를 도시하는 개략도이다.
도 22는 Gcase(예를 들어, GBA1 또는 이의 일부), 및 갈락토실세라미다아제(예를 들어, GALC 또는 이의 일부)를 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 벡터의 일 구현예를 도시하는 개략도이다. Gcase 및 갈락토실세라미다아제의 코딩 서열의 발현은 T2A 자가 절단 펩티드 서열에 의해 분리된다.
도 23은 Gcase(예를 들어, GBA1 또는 이의 일부), 및 갈락토실세라미다아제(예를 들어, GALC 또는 이의 일부)를 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 벡터의 일 구현예를 도시하는 개략도이다. Gcase 및 갈락토실세라미다아제의 코딩 서열의 발현은 T2A 자가 절단 펩티드 서열에 의해 분리된다.
도 24는 Gcase(예를 들어, GBA1 또는 이의 일부), 카텝신 B(예를 들어, CTSB 또는 이의 일부), 및 α-Syn에 대한 간섭 RNA를 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 벡터의 일 구현예를 도시하는 개략도이다. Gcase 및 카텝신 B의 코딩 서열의 발현은 T2A 자가 절단 펩티드 서열에 의해 분리된다.
도 25는 Gcase(예를 들어, GBA1 또는 이의 일부), 스핑고미엘린 포스포디에스테라아제 1(예를 들어, SMPD1 또는 이의 일부), 및 α-Syn에 대한 간섭 RNA를 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 벡터의 일 구현예를 도시하는 개략도이다.
도 26은 Gcase(예를 들어, GBA1 또는 이의 일부), 및 갈락토실세라미다아제(예를 들어, GALC 또는 이의 일부)를 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 벡터의 일 구현예를 도시하는 개략도이다. Gcase 및 갈락토실세라미다아제의 코딩 서열은 내부 리보좀 진입 부위(IRES)에 의해 분리된다.
도 27은 Gcase(예를 들어, GBA1 또는 이의 일부), 및 카텝신 B(예를 들어, CTSB 또는 이의 일부)를 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 벡터의 일 구현예를 도시하는 개략도이다. Gcase 및 카텝신 B의 코딩 서열의 발현은 각각 별도의 프로모터에 의해 유도된다.
도 28은 Gcase(예를 들어, GBA1 또는 이의 일부), GCH1(예를 들어, GCH1 또는 이의 일부), 및 α-Syn에 대한 간섭 RNA를 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 벡터의 일 구현예를 도시하는 개략도이다. Gcase 및 GCH1의 코딩 서열은 T2A 자가 절단 펩티드 서열에 의해 분리된다.
도 29는 Gcase(예를 들어, GBA1 또는 이의 일부), RAB7L1(예를 들어, RAB7L1 또는 이의 일부), 및 α-Syn에 대한 간섭 RNA를 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 벡터의 일 구현예를 도시하는 개략도이다. Gcase 및 RAB7L1의 코딩 서열은 T2A 자가 절단 펩티드 서열에 의해 분리된다.
도 30은 Gcase(예를 들어, GBA1 또는 이의 일부), GCH1(예를 들어, GCH1 또는 이의 일부), 및 α-Syn에 대한 간섭 RNA를 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 벡터의 일 구현예를 도시하는 개략도이다. Gcase 및 GCH1의 코딩 서열의 발현은 내부 리보좀 진입 부위(IRES)이다.
도 31은 VPS35(예를 들어, VPS35 또는 이의 일부) 및 α-Syn에 대한 간섭 RNA 및 TMEM106B를 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 벡터의 일 구현예를 도시하는 개략도이다.
도 32는 Gcase(예를 들어, GBA1 또는 이의 일부), IL-34(예를 들어, IL-34 또는 이의 일부), 및 α-Syn에 대한 간섭 RNA를 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 벡터의 일 구현예를 도시하는 개략도이다. Gcase 및 IL-34의 코딩 서열은 T2A 자가 절단 펩티드 서열에 의해 분리된다.
도 33은 Gcase(예를 들어, GBA1 또는 이의 일부), 및 IL-34(예를 들어, IL-34 또는 이의 일부)를 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 벡터의 일 구현예를 도시하는 개략도이다. Gcase 및 IL-34의 코딩 서열은 내부 리보좀 진입 부위(IRES)에 의해 분리된다.
도 34는 Gcase(예를 들어, GBA1 또는 이의 일부), 및 TREM2(예를 들어, TREM2 또는 이의 일부)를 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 벡터의 일 구현예를 도시하는 개략도이다. Gcase 및 TREM2의 코딩 서열의 발현은 각각 별도의 프로모터에 의해 유도된다.
도 35는 Gcase(예를 들어, GBA1 또는 이의 일부), 및 IL-34(예를 들어, IL-34 또는 이의 일부)를 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 벡터의 일 구현예를 도시하는 개략도이다. Gcase 및 IL-34의 코딩 서열의 발현은 각각 별도의 프로모터에 의해 유도된다.
도 36a - 도 36b는 qPCR 및 ELISA에 의해 측정했을 때, 대조군 형질도입 세포에 비교하여, HEK293 세포에서의 TREM2 및 GBA1의 과발현에 대한 대표적인 데이터를 도시한다. 도 36a는 TREM2의 과발현에 대한 데이터를 도시한다. 도 36b는 동일한 작제물로부터의 GBA1의 과발현에 대한 데이터를 도시한다.
도 37은 GFP 리포터 검정(상단) 및 α-Syn 검정(하단)에 의한 시험관 내 SNCA의 성공적인 침묵화를 나타내는 대표적인 데이터를 도시한다.
도 38은 GFP 리포터 검정(상단) 및 α-Syn 검정(하단)에 의한 시험관 내 TMEM106B의 성공적인 침묵화를 나타내는 대표적인 데이터를 도시한다.
도 39는 PGRN을 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 벡터의 일 구현예를 도시하는 개략도이다.
도 40은 "D" 서열의 야생형(원) 또는 대안적인(예를 들어, "외부"; 사각형) 배치를 갖는 ITR을 갖는 rAAV를 사용한 HEK293 세포의 형질도입 데이터를 나타낸다. "외부"에 배치된 ITR을 갖는 rAAV는 야생형 ITR을 갖는 rAAV만큼 효율적으로 세포를 형질도입할 수 있었다.
도 41은 Gcase(예를 들어, GBA1 또는 이의 일부)를 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 벡터의 일 구현예를 도시하는 개략도이다.
도 42는 Gcase(예를 들어, GBA1 또는 이의 일부)를 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 벡터의 일 구현예를 도시하는 개략도이다.
도 43은 Gcase(예를 들어, GBA1 또는 이의 일부) 및 α-Syn에 대한 간섭 RNA를 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 벡터의 일 구현예를 도시하는 개략도이다.
도 44는 PGRN을 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 벡터의 일 구현예를 도시하는 개략도이다.
도 45는 PGRN을 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 벡터의 일 구현예를 도시하는 개략도이다.
도 46은 PGRN 및 미세관-연관 단백질 타우(MAPT)에 대한 간섭 RNA를 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 벡터의 일 구현예를 도시하는 개략도이다.
도 47은 Gcase(예를 들어, GBA1 또는 이의 일부) 및 α-Syn에 대한 간섭 RNA를 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 벡터의 일 구현예를 도시하는 개략도이다.
도 48은 PSAP를 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 벡터의 일 구현예를 도시하는 개략도이다.
도 49는 Gcase(예를 들어, GBA1 또는 이의 일부)를 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 벡터의 일 구현예를 도시하는 개략도이다.
도 50은 Gcase(예를 들어, GBA1 또는 이의 일부), 및 갈락토실세라미다아제(예를 들어, GALC 또는 이의 일부)를 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 벡터의 일 구현예를 도시하는 개략도이다.
도 51은 Gcase(예를 들어, GBA1 또는 이의 일부), 프로사포신(예를 들어, PSAP 또는 이의 일부), 및 α-Syn에 대한 간섭 RNA를 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 rAAV 벡터를 포함하는 플라스미드의 일 구현예를 도시하는 개략도이다.
도 52a는 FTD-GRN 돌연변이가 있는 환자의 iPSC 유래 신경 줄기 세포(NSC) 세포주가 건강한 대조군 대상체로부터 유래된 NSC 세포주보다 더 적은 프로그라눌린을 분비하였음을 나타낸다. 통계는 비쌍 t-검정을 사용하며 결정되었다; * = p < 0.05, ** = p < 0.01, *** = p < 0.001. 데이터는 평균 ± SEM으로 제시된다.
도 52b는 FTD-GRN 돌연변이 담체 신경원 배양물에서 PR006A 형질도입의 투여량 범위 결과를 도시한다. NSC를 동일한 밀도로 시딩하고 뉴런으로 분화시켰다. 7일차에, 뉴런을 부형제 또는 표시된 양의 PR006A로 72시간 동안 형질도입하였다. 분비된 프로그라눌린 발현을 ELISA로 세포 배지로부터 측정하고 부피로 정규화하였다(n = 3-4; 평균 ± SEM). 흑색 파선은 대조군 뉴런(부형제-치료)으로부터의 분비된 프로그라눌린의 내인성 수준을 나타낸다. 분비된 프로그라눌린은 부형제로 치료한 FTD-GRN 뉴런에서는 검출되지 않았다. ANOVA에 이어서 Tukey HSD를 사용하여 통계를 결정하였고, 부형제로 치료한 대조군 뉴런에 대한 각 병태의 통계적 비교를 도표에 표시하였다; * = p < 0.05, *** = p < 0.001. LLOQ = 정량 하한; MOI = 감염 다중성.
도 52c는, 신경 배양물의 PR006 치료가 FTD-GRN 뉴런 배양물에서 주요 리소좀 프로테아제인 카텝신 D의 결함성 성숙을 구제하였음을 나타낸다. NSC를 동일한 농도로 시딩하고 뉴런으로 분화시켰다. 7일차에, 뉴런을 5.3 x 105의 MOI에서 부형제 또는 PR006A로 72시간 동안 형질도입하였다. 뉴런을 용해시키고, 항-카텝신 D(CTSD) 일차 항체를 사용하는 Protein Simple Western Jess 시스템에서 용해물을 분석하였다. 성숙 카텝신 D(matCTSD) 및 프로-카텝신 D(proCTSD) 둘 모두에 상응하는 밴드를 검출하였고, 각 밴드에 대해 곡선하 면적을 정량화하고, 내부 총 단백질 정규화 신호로 정규화하였다. 부형제 또는 PR006A로 치료한 FTD-GRN 뉴런에서의 matCTSD/proCTSD 비율을 결정하였다; y-축은 matCTSD/proCTSD 비율을 부형제로 치료한 대조군 뉴런에서의 해당 비율의 백분율로서 도시한다(n = 3; 평균 ± SEM). 통계는 쌍 t-검정을 사용하여 결정하였다; * = p < 0.05.
도 52d 및 도 52f는 PR006A가 FTD-GRN 뉴런 배양물에서 TDP-43 병리를 감소시킨다는 것을 나타낸다. NSC를 동일한 농도로 시딩하고 뉴런으로 분화시켰다. 7일차에, 뉴런을 5.3 x 105의 MOI로 부형제 또는 PR006A로 형질도입하고, 형질도입 후 21일차에 수집하였다. 도 52d: 뉴런을 용해시키고, Triton-X 불용성 단백질 분획을 단리하고. 항-TDP-43 항체(#12892-AP-1)를 사용하는 Protein Simple Western Jess 시스템에서 분석하였다. TDP-43에 상응하는 밴드를 검출하고, 각 밴드에 대해 곡선하 면적을 정량화하고, 불용성 분획의 총 단백질 농도로 정규화하였다. y-축은 불용성 TDP-43의 양을 각각의 FTD-GRN 세포주에 대해 별도로 정규화된 부형제 치료 수준의 백분율로서 도시한다(n = 3; 평균 ± SEM). 도 52d는 PR006 치료가 FTD-GRN 뉴런 배양물에서 FTD-GRN 병리의 특징인 불용성 TDP-43을 감소시켰음을 나타낸다. 도 52f PR006A로 치료한 iPSC 유래 뉴런의 면역형광 이미지로부터의 핵 TDP-43 신호의 정량화. 부형제 또는 PR006A로 치료한 FTD-GRN 뉴런 중 핵당 TDP-43 신호 강도를 결정하였다; y-축은 핵당 TDP-43 신호 강도를 부형제로 치료한 대조군 뉴런(n = 145 내지 306 세포; 평균 ± SEM)의 핵당 TDP-43 신호 강도의 백분율로서 나타낸다. TDP-43은 항-TDP-43 항체(#12892-AP-1)를 사용하여 측정하였고, 핵 면적은 DAPI 염색으로 결정하였다. 도 52f는 PR006 치료가 FTD-GRN 뉴런 배양물에서 핵 TDP-43 발현 수준을 야생형 대조군 수준까지 증가시켰음을 나타낸다. 통계는 비쌍 t-검정을 사용하며 결정되었다; ** = p < 0.01, *** = p < 0.001.
도 52e는 FTD-GRN 돌연변이가 있는 환자의 iPSC 유래 NSC 세포주가 건강한 대조군 대상체로부터 유래된 NSC 세포주보다 더 적은 프로그라눌린을 발현하였음을 나타낸다. 통계는 비쌍 t-검정을 사용하며 결정되었다; * = p < 0.05, ** = p < 0.01, *** = p < 0.001. 데이터는 평균 ± SEM으로 제시된다.
도 52g는 인간 FTD-GRN 유래의 신경 줄기 세포(NSC) 세포주 및 인간 대조군 세포주가 뉴런 배양물로 성공적으로 분화되었음을 나타내는 일련의 이미지이다. 대조군 및 FTD-GRN NSC 세포주(FTD-GRN #1 및 FTD-GRN #2)은 뉴런 마커에 대한 세포 형태 및 면역형광 염색(NeuN[적색]; MAP2 또는 타우(좌측에 표지됨)[녹색])에 의해 나타낸 바와 같이, 7일의 기간 후에 뉴런으로 분화되었다. DAPI(청색)를 사용하여 핵을 염색하였다.
도 53a - 도 53c는 성체 투여량 범위 PR006A FTD-GRN 마우스 모델 연구에서 CNS에서의 생체분포 및 프로그라눌린 발현을 분석하는 실험의 결과를 도시하는 일련의 막대 그래프이다. 4개월령 Grn KO 마우스에게 ICV 투여에 의해 PR006A 또는 부형제를 투여하였다. CNS에서의 생화학적 종점에 대해, 부형제(적색), 또는 1.1 x 109 vg(2.7 x 109 vg/g 뇌), 1.1 x1010 vg(2.7 x 1010 vg/g 뇌), 또는 1.1 x 1011 vg(2.7 x 1011 vg/g 뇌)의 PR006A 투여량(청색)으로 치료한 후 3개월차에 이들을 희생시켰다. 도 53a: 대뇌 피질 및 척수에서 벡터 게놈의 존재를 평가하였고, 여기에서 생체분포는 로그 스케일로 gDNA μg당 벡터 게놈으로서 도시되어 있다(n = 8 내지 10/군; 평균 ± SEM). 벡터 기준 표준 곡선을 사용하여 벡터 게놈 존재를 qPCR로 정량화하였다. (50 벡터 게놈/μg gDNA에서의) 파선은 양성 벡터 존재에 대한 임계값을 나타낸다. 도 53b: 대뇌 피질에서 PR006A-암호화 GRN RNA 발현을 정량적 RT-PCR(qRT-PCR)에 의해 평가하였다(n = 8 내지 10/군; 평균 ± SEM). (코돈 최적화된 PR006A 서열에 특이적인) GRN 카피의 수를 1 μg의 총 RNA에 대해 정규화하고 이를 로그 스케일로 나타냈다. 도 53c: 뇌 및 척수에서 인간-특이적 프로그라눌린 ELISA를 사용하여 프로그라눌린 단백질 수준을 측정하였다(n = 8 내지 10/군; 평균 ± SEM). 조직 프로그라눌린 수준을 총 단백질 농도에 대해 정규화하였다. 정량 하한(LLOQ)은 회색 파선으로 표시되어 있다. 조직 ELISA 검정의 경우, LLOQ(ng/mg) 값은 검정 LLOQ(ng/mL)를 모든 샘플로부터의 총 단백질 농도 평균으로 나눔으로써 결정된다. 오류 막대가 없는 x-축 상의 치료군 범례 색상에 상응하는 간단한 선은 해당 군의 모든 동물이 0이었음을 나타낸다. ANOVA 및 이에 후속하는 Dunnett 검정을 사용하여 부형제로 치료한 Grn KO 마우스 군의 비교를 위한 통계 분석을 수행하였다; * = p < 0.05, ** = p < 0.01, *** = p < 0.001. vg = 벡터 게놈; LLOQ = 정량 하한; SC = 척수.
도 53d - 도 53e는 성체 투여량 범위 PR006A FTD-GRN 마우스 모델 연구에서 말초 조직 생체분포 및 프로그라눌린 발현을 분석하는 실험의 결과를 도시하는 일련의 막대 그래프이다. 4개월령 Grn KO 마우스에게 ICV 투여에 의해 PR006A 또는 부형제를 투여하였다. 간, 심장, 폐, 신장, 비장, 및 생식선에서의 생화학적 종점에 대해, 부형제(적색), 또는 1.1 x 109 vg(2.7 x 109 vg/g 뇌), 1.1 x1010 vg(2.7 x 1010 vg/g 뇌), 또는 1.1 x 1011 vg(2.7 x 1011 vg/g 뇌)의 PR006A 투여량(청색)으로 치료한 후 3개월차에 이들을 희생시켰다. 도 53d: 벡터 게놈의 존재를 평가하였고, 여기에서 생체분포는 로그 스케일로 gDNA μg당 벡터 게놈으로서 도시되어 있다(n = 8 내지 10/군; 평균 ± SEM). 벡터 기준 표준 곡선을 사용하여 벡터 게놈 존재를 qPCR로 정량화하였다. (50 벡터 게놈/μg gDNA에서의) 파선은 양성 벡터 존재에 대한 임계값을 나타낸다. 도 53e: ELISA를 사용하여 프로그라눌린 단백질 수준을 측정하였다(n = 8 내지 10/군; 평균 ± SEM). 조직 프로그라눌린 수준을 총 단백질 농도에 대해 정규화하였다. 오류 막대가 없는 x-축 상의 치료군 범례 색상에 상응하는 간단한 선은 해당 군의 모든 동물이 0이었음을 나타낸다. ANOVA 및 이에 후속하는 Dunnett 검정을 사용하여 부형제로 치료한 Grn KO 마우스 군의 비교를 위한 통계 분석을 수행하였다; * = p < 0.05, *** = p < 0.001. vg = 벡터 게놈.
도 53f는 성체 투여량 범위 PR006A FTD-GRN 마우스 모델 연구에서 혈장에서의 프로그라눌린 수준을 분석하는 실험의 결과를 도시하는 막대 그래프이다. 4개월령 Grn KO 마우스에게 ICV 투여에 의해 PR006A 또는 부형제를 투여하였다. 혈장에서의 생화학적 종점에 대해, 부형제(적색), 또는 1.1 x 109 vg(2.7 x 109 vg/g 뇌), 1.1 x1010 vg(2.7 x 1010 vg/g 뇌), 또는 1.1 x 1011 vg(2.7 x 1011 vg/g 뇌)의 PR006A 투여량(청색)으로 치료한 후 3개월차에 이들을 희생시켰다. 혈장에서 인간-특이적 프로그라눌린 ELISA를 사용하여 프로그라눌린 단백질 수준을 측정하였다(n = 8 내지 10/군; 평균 ± SEM). 혈장 수준은 로그 척도로 표시되어 있다. 정량 하한(LLOQ)은 회색 파선으로 표시되어 있다. ANOVA 및 이에 후속하는 Dunnett 검정을 사용하여 부형제로 치료한 Grn KO 마우스 군의 비교를 위한 통계 분석을 수행하였다; * = p < 0.05, ** = p < 0.01, *** = p < 0.001. LLOQ = 정량 하한. vg = 벡터 게놈.
도 53g - 도 53h는 성체 투여량 범위 PR006A FTD-GRN 성체 마우스 모델 연구에서 감소된 리소좀 및 신경병리학적 결함을 나타내는 실험의 결과를 나타내는 일련의 막대 그래프이다. 4개월령 Grn KO 마우스에게 ICV 투여에 의해 PR006A 또는 부형제를 투여하였다. 부형제(적색), 또는 1.1 x 109 vg(2.7 x 109 vg/g 뇌), 1.1 x1010 vg(2.7 x 1010 vg/g 뇌), 또는 1.1 x 1011 vg(2.7 x 1011 vg/g 뇌)의 PR006A 투여량(청색)으로 치료한 후 3개월차에 분석을 위해 이들을 희생시켰다. 리포푸신증은 두 가지 독립적인 방법으로 분석하였다: (1) 병리학자에 의한 H&E 염색된 뇌 절편의 채점, 및 (2) IHC 절편으로부터의 리포푸신 자가형광의 정량화. 도 53g: 다음의 등급 분류 체계에 따라, 맹검된 면허 취득 병리학자에 의해 상이한 뇌 영역의 H&E 염색 절편에서의 리포푸신 축적(자가형광 리포푸신 과립)을 반정량적으로 채점하였다: 0 = 리포푸신이 관찰되지 않음; 1 = 리포푸신의 매우 작은 과립(< 2 μm)이 영역 전체에 걸쳐 산재함; 2 = 작은 과립 축적의 밀도 증가, 및/또는 보다 큰 과립(> 2 내지 3 μm)의 발생; 3 = 낮은 대상 배율로부터 볼 수 있는 고밀도의 리포푸신 과립을 갖는 다초점 영역; 4 = 광범위한 리포푸신 축적. 대뇌 피질, 해마 및 시상/시상하부 뇌 영역의 리포푸신 중증도 점수가 도시되어 있다(n = 8 내지 10/군). 도 53h: 대뇌 피질, 해마 및 시상에서의 유비퀴틴의 IHC 분석을 수행하고 정량화하였다. 임계값-초과 면역반응성 개채의 크기(면역반응성 개체 크기 [μm2])는 유비퀴틴에 대해 도시되어 있다(n = 8 내지 10/군; 평균 ± SEM). 통계는 부형제로 치료한 Grn KO 마우스 군과 비교하기 위해 ANOVA 및 이에 후속하는 Dunnett 검정에 의해 결정되었다; * = p < 0.05, ** = p < 0.01, *** = p < 0.001. vg = 벡터 게놈; WT = 야생형.
도 53i - 도 53k는 성체 투여량 범위 PR006A FTD-GRN 마우스 모델 연구에서 감소된 신경염증성 마커를 나타내는 실험의 결과를 나타내는 일련의 막대 그래프이다. 4개월령 Grn KO 마우스에게 ICV 투여에 의해 PR006A 또는 부형제를 투여하였다. 부형제(적색), 또는 1.1 x 109 vg(2.7 x 109 vg/g 뇌), 1.1 x1010 vg(2.7 x 1010 vg/g 뇌), 또는 1.1 x 1011 vg(2.7 x 1011 vg/g 뇌)의 PR006A 투여량(청색)으로 치료한 후 3개월차에 분석을 위해 이들을 희생시켰다. 도 53i: 체성 감각 피질에서 Tnf 및 Cd68의 유전자 발현(mRNA 수준)을 qRT-PCR로 측정하였다(평균 ± SEM; n = 8 내지 10/군). 유전자 발현을 하우스키핑 유전자 Ppib에 대해 정규화하였다. 도 53j - 도 53k: 대뇌 피질, 해마 및 시상에서의 고정 뇌 절편 중 Iba1의 IHC 분석(도 53j) 및 GFAP(도 53k)를 수행하고 정량화하였다. 임계값-초과 개체로 커버되는 관심 영역의 백분율(면역반응성 영역[%])이 도시되어 있다(평균 ± SEM; n = 8 내지 10/군). 통계는, 부형제로 치료한 Grn KO 마우스 군에 대해 각 군을 비교하는, Dunnett 조정 비교를 사용하는 ANOVA를 사용하여 결정되었다; * = p < 0.05, *** = p < 0.001. vg = 벡터 게놈; WT = 야생형.
도 53l - 도 53n은 성체 투여량 범위 PR006A FTD-GRN 마우스 모델 연구에서 감소된 리소좀의 유전자 발현 및 면역 경로를 나타내는 실험의 결과를 나타내는 일련의 막대 그래프이다. 4개월령 Grn KO 마우스에게 ICV 투여에 의해 PR006A 또는 부형제를 투여하였다. 부형제(적색), 또는 1.1 x 109 vg(2.7 x 109 vg/g 뇌), 1.1 x1010 vg(2.7 x 1010 vg/g 뇌), 또는 1.1 x 1011 vg(2.7 x 1011 vg/g 뇌)의 PR006A 투여량(청색)으로 치료한 후 3개월차에 분석을 위해 이들을 희생시켰다. ICV로 치료한 Grn KO 마우스 및 연령이 일치하는 WT C57BL/6J 마우스(회색)로부터의 대뇌 피질 샘플에서 RNA 시퀀싱을 수행하였다. WT 마우스에 비교하여, 부형제로 치료한 Grn KO 마우스에서 조절 장애가 있는 이전에 공개된 유전자 서명의 mRNA 발현 수준을 Gene Set Variation Analysis(GSVA) 방법을 사용하여 비교하였다. 표시된 데이터는 2개의 공개된 연구 및 1개의 HALLMARK 경로로부터 선별된 유전자 세트에 대한 GSVA 활성 점수이다. 도 53l: 세포 성분: 소포(Vacuole)(GO:0005773), 도 53m: 리소좀, 및 도 53n: 보체계(HALLMARK 경로)(중앙값 ± 범위; n = 8 내지 10/군). 부형제로 치료한 Grn KO 마우스 군과의 비교를 위해 ANOVA 및 이에 후속하는 Dunnett 검정을 사용하여 계통별 유형 I 오류율을 제어하면서 통계적 분석을 수행하였다; *** = p < 0.001. GSVA = 유전자 세트 변이 분석; vg = 벡터 게놈; WT = 야생형.
도 54a는 qPCR에 의해 정량화된 PR006A 이식유전자의 생체분포를 분석하는 실험의 결과를 도시하는 일련의 막대 그래프이다. NHP에서, 부형제, PR006A의 저 투여량(6.5 Х 109 vg/g 뇌), 또는 PR006A의 고 투여량(6.5 Х 1010 vg/g 뇌) 중 하나의 ICM 주입 후 182일차에 qPCR 방법론을 사용하여 이식유전자 수준을 분석하였다. 각각의 막대는 군 당 3마리 동물의 평균 ± SEM을 나타내고; 황색 선은 50 vg/μg DNA에서의 정량 하한을 나타낸다.
도 54b는 인간 프로그라눌린에 대한 항-약물 항체의 수준을 분석하는 실험의 결과를 도시하는 일련의 막대 그래프이다. 부형제, PR006A의 저 투여량(6.5 x 109 vg/g 뇌), 또는 PR006A의 고 투여량(6.5 x 1010 vg/g 뇌)으로 치료한 후 29일차 및 182일차의 NHP 혈청 및 CSF 샘플 중 프로그라눌린에 대한 항체. 데이터는 평균 ± SEM을 나타낸다.
도 54c는 PR006A 이식유전자(GRN)의 발현을 분석하는 실험의 결과를 도시하는 일련의 막대 그래프이다. 183일차에 수집된 NHP 피질, 해마 및 복측 중뇌에서의 GRN 발현 수준을 RT-qPCR을 사용하여 결정하였다. 데이터는 평균 ± SEM으로 제시된다.
도 54d는 Simple WesternTM(Jess) 플랫폼에 의해 정량화된 CSF 중 프로그라눌린 수준을 분석하는 실험의 결과를 도시하는 막대 그래프이다. 183일차에 수집된 NHP CSF 샘플에서의 프로그라눌린 수준을 결정하고, 이를 Simple WesternTM(Jess) 분석으로 결정하였다. 부형제, PR006A의 저 투여량(6.5 Х 109 vg/g 뇌 중량) 또는 PR006A의 고 투여량(6.5 Х 1010 vg/g 뇌 중량)으로 치료한 NHP로부터의 CSF 샘플. 제시된 데이터는 평균 ± SEM이다: *p < 0.05, William 경향 검정을 사용한 일방향 투여량 의존성 반응 분석.
도 55는 자동화된 Western Jess 검정에 대한 선택성 및 특이성 결과를 도시하는 그래프이다. FTD 환자 CSF 샘플에서의 프로그라눌린 단백질 수준을 58 kDa에서 Jess로 검출하였다. 군(A): 이형접합성 FTD 환자, 그리고 군(B) 및 군(C): 가족성 비-보인자 또는 정상 개체. 데이터는 평균 ± 평균의 표준 오차(SEM)로서 제시된다. SEM 값은 수직 오차 막대로서 도시되어 있다.
도 56은 ELISA에 의해 검출된 FTD 환자 CSF 샘플에서의 프로그라눌린 수준을 도시하는 그래프이다. 군(A): 이형접합성 FTD 환자, 그리고 군(B) 및 군(C): 가족성 비-보인자 또는 정상 개체. 데이터는 평균 ± 평균의 표준 오차(SEM)로서 제시된다. SEM 값은 수직 오차 막대로서 도시되어 있다.
도 57은 Jess 자동화 Western 플랫폼 상에서 2회 실행된 각각의 CSF 샘플의 겔 이미지이다. 샘플을 일차 항체 아디포젠 PG-359-7을 사용하여 4배 희석하여 분석하였다. 제1 레인은 분자량 표준이고, 우측은 실시예 14에 보고된 면역반응성을 계산하기 위해 사용되는 밴드 식별이다.
도 58a - 도 58b는 인간 PGRN 발현 수준의 측정을 도시하는 일련의 도표이다. Simple WesternTM(Jess) 분석을 사용하여, 180일차에 수집된 비인간 영장류(NHP) CSF 샘플에서의 인간 PGRN 발현 수준을 결정하였다. 부형제("부형제"), PR006A의 저 투여량(6.5 x 109 vg/g 뇌 중량; "저") 또는 PR006A의 고 투여량(6.5 x 1010 vg/g 뇌 중량; "고")으로 치료한 NHP로부터의 CSF를 분석하였다. 데이터는 평균 면역반응성 피크 면적(도 58a), 또는 부형제로 치료한 동물에 대한 배수 변화(도 58b)로서 표현된다. 각각의 도트(dot)는 하나의 NHP(기술적 중복의 평균)로부터의 단일 CSF 샘플을 나타내고, 박스는 3개의 개별 NHP의 평균값 +/- 표준 오차를 나타낸다.
도 59a - 도 59c는 PR006A 치료 후, 노령 FTD-GRN 마우스 모델에서 CNS에서의 생체분포 및 프로그라눌린 발현을 분석한 실험의 결과를 도시하는 일련의 막대 그래프이다. ICV 부형제(적색) 또는 9.7 x 1010 vg(2.4 x 1011 vg/g 뇌) PR006A(청색)를 투여받은 후 2개월차의 18개월령 Grn KO 마우스로부터 조직 샘플을 수집하였다. 도 59a: 대뇌 피질 및 척수에서 벡터 게놈의 존재를 평가하였다(평균 ± SEM; n = 4/군). 생체분포는 로그 스케일의 gDNA 1 μg당 벡터 게놈으로 도시되어 있다. 벡터 기준 표준 곡선을 사용하여 벡터 게놈 존재를 qPCR로 정량화하였다. (50 벡터 게놈/μg gDNA에서의) 파선은 양성 벡터 존재에 대한 임계값을 나타낸다. 도 59b - 도 59c: CNS 조직(뇌 및 척수(도 59b)), 및 CSF(도 59c)에서의 프로그라눌린 단백질 수준을 ELISA를 사용하여 측정하였다(평균 ± SEM; n = 4/군). 조직 프로그라눌린 수준을 총 단백질 농도로 정규화하고, 프로그라눌린의 CSF 수준을 유체 부피로 정규화하였다. 정량 하한(LLOQ)은 회색 파선으로 표시되어 있다. 조직 ELISA 검정의 경우, LLOQ(ng/mg) 값은 검정 LLOQ(ng/mL)를 모든 샘플로부터의 총 단백질 농도 평균으로 나눔으로써 결정된다. 오류 막대가 없는 x-축 상의 간단한 선은 해당 군의 모든 동물이 0이었음을 나타낸다. Kruskal-Wallis를 사용하여 통계적 분석을 수행하였다; * = p < 0.05, ** = p < 0.01, *** = p < 0.001. vg = 벡터 게놈; LLOQ = 정량 하한; SC = 척수.
도 59d - 도 59e는 PR006A 치료 후, 노령 FTD-GRN 마우스 모델에서 감소된 리소좀 및 신경병리학적 결함을 나타내는 실험의 결과를 도시하는 일련의 막대 그래프 및 이미지이다. ICV 부형제(적색) 또는 9.7 x 1010 vg(2.4 x 1011 vg/g 뇌) PR006A(청색)를 투여받은 후 2개월차의 18개월령 Grn KO 마우스로부터 조직 샘플을 수집하였다. 병리의사가 H&E 염색된 뇌 절편을 채점하여 리포푸신증을 분석하였다. 도 59d: 뇌 절편의 시상/시상하부 영역의 대표적인 리포푸신 이미지. 백색 화살표 헤드는 리포푸신 축적의 예를 나타낸다. 자가형광 리포푸신 과립에 대해 평가된 뇌 절편으로부터의 H&E 염색된 슬라이드의 대뇌 피질, 해마 및 시상/시상하부 중 리포푸신 중증도 점수에 대한 요약이 제공된다. 다음의 등급 분류 체계에 따라, 맹검된 면허 취득 병리학자에 의해 리포푸신 축적을 반정량적으로 채점하였다: 0 = 리포푸신이 관찰되지 않음; 1 = 리포푸신의 매우 작은 과립(< 2 μm)이 영역 전체에 걸쳐 산재함; 2 = 작은 과립 축적의 밀도 증가, 및/또는 보다 큰 과립(> 2 내지 3 μm)의 발생; 3 = 낮은 대상 배율로부터 볼 수 있는 고밀도의 리포푸신 과립을 갖는 다초점 영역; 4 = 광범위한 리포푸신 축적. 도 59e: 대뇌 피질, 해마 및 시상에서의 유비퀴틴의 IHC 분석(n = 4/군)을 수행하고 정량화하였다. 각 영역에 대한 양성 세포 밀도(세포/mm2)가 도시되어 있다(평균 ± SEM). 통계는 t-검정을 사용하여 결정되었다; * = p < 0.05, ** = p < 0.01. vg = 벡터 게놈.
도 59f - 도 59i는 PR006A 치료 후, 노령 FTD-GRN 마우스 모델에서 감소된 신경염증 마커를 나타내는 실험의 결과를 도시하는 일련의 막대 그래프이다. 조직 샘플은 ICV 부형제(적색) 또는 9.7 x10 vg(2.4 x 1011 vg/g 뇌) PR006A(청색)를 받은 후 2개월차에 18개월령 Grn KO 마우스로부터 수집하였다. 도 59f: 체성 감각 피질에서 Tnf 및 Cd68의 유전자 발현을 qRT-PCR로 측정하였다(평균 ± SEM; n = 4/군). 유전자 발현을 하우스키핑 유전자 Ppib에 대해 정규화하였다. (도 59g) 전염증성 사이토카인 TNFα의 단백질 발현을 Mesoscale Discovery 마우스 전염증성 사이토카인 검정을 사용하여 대뇌 피질에서 측정하였다(평균 ± SEM; n = 4/군). 대뇌 피질을 균질화하고, 단백질 발현 수준을 조직 용해물의 총 단백질 농도로 정규화하였다. 도 59h - 도 59i: 고정된 뇌 절편 중 Iba1의 IHC 분석(도 59h) 및 GFAP(도 59i)를 수행하고 정량화하였다. 분석된 3개의 뇌 영역(대뇌 피질, 해마 및 시상)으로부터의 양성 세포 밀도(세포/mm2)의 컴파일이 도시되어 있다(평균 ± SEM; n = 3 내지 4/군). t-검정을 사용하여 통계적 분석을 수행하였다; * = p < 0.05. vg = 벡터 게놈.
도 60은 PR006A로 형질도입된 HEK293T 세포의 투여량-반응 곡선을 도시하는 그래프이다(n = 2; 평균 ± SEM). 동일한 수의 세포를 다양한 양의 PR006A로 형질도입하였다. 72시간 후, ELISA 검정을 사용하여 세포 배지 내 프로그라눌린 단백질 수준을 측정하였다.
도 61은 노령 FTD-GRN 마우스 모델에서 최대 투여량 PR006A에 대한 연구 설계의 다이어그램이다. 10 μl의 부형제(대조군) 또는 9.7 x 1010 vg(2.4 x 1011 vg/g 뇌)의 투여량의 PR006A를 다음의 2개의 Grn KO 마우스의 코흐트에게 ICV 주사로 투여하였다: (1) 주사 시점에서 16개월령 마우스(n = 4 내지 5/군; PRV-2018-027) 및 (2) 주사 시점에서 14개월령 마우스(n = 1/부형제 치료군; n = 3/PR006A-치료군; PRV-2019-002). 주사 후 2개월차에 동물을 희생시켰다. PR006A 생체분포(qPCR), 프로그라눌린 단백질 발현(ELISA), 및 조직병리학(H&E)을 분석하기 위해 CNS 및 말초 조직을 채취하였다. 뇌에서의 전염증성 마커의 발현, 리포푸신 축적, 및 유비퀴틴 축적을 평가하였다.
도 62a - 도 62b는 PR006A 치료 후, 노령 FTD-GRN 마우스 모델에서 말초 조직 생체분포 및 프로그라눌린 발현에 대한 결과를 도시하는 막대 그래프이다. ICV 부형제(적색) 또는 9.7 x 1010 vg(2.4 x 1011 vg/g 뇌) PR006A(청색)를 투여받은 후 2개월차의 18개월령 Grn KO 마우스로부터 조직 샘플을 수집하였다. 도 62a: 간, 심장, 폐, 신장, 비장, 및 생식선에서의 벡터 게놈의 존재를 평가하였다(평균 ± SEM; n = 4/군). 생체분포는 로그 스케일의 gDNA의 μg당 벡터 게놈으로 도시되어 있다. 벡터 기준 표준을 사용하여 벡터 게놈 존재를 qPCR로 정량화하였다. 도 62b: ELISA를 사용하여 프로그라눌린 단백질 수준을 측정하였다(평균 ± SEM; n = 4/군). 조직 프로그라눌린 수준을 총 단백질 농도에 대해 정규화하였다. 오류 막대가 없는 x-축 상의 간단한 선은 해당 군의 모든 동물이 0이었음을 나타낸다. Kruskal-Wallis를 사용하여 통계적 분석을 수행하였다; * = p < 0.05, ** = p < 0.01, *** = p < 0.001. vg = 벡터 게놈.
도 63은 성체 FTD-GRN 마우스 모델에서 투여량 범위 PR006A에 대한 연구 설계의 다이어그램이다. 10 μl의 부형제(대조군) 또는 1.1 x109 vg(2.7 x 109 vg/g 뇌), 1.1 x 1010 vg(2.7 x 1010 vg/g 뇌), 또는 1.1 x 1011 vg(2.7 x 1011 vg/g 뇌)의 PR006A의 투여량의 PR006A를 ICV 주사로 4개월령 Grn KO 마우스에게 투여하였다(n = 10/군). 마우스가 7개월령인, 주사 후 3개월차에 동물을 희생시켰다. PR006A 생체분포(qPCR), 프로그라눌린 단백질 발현(ELISA), 및 조직병리학(H&E)을 분석하기 위해 CNS 및 말초 조직을 채취하였다. 뇌에서의 전염증성 마커의 발현, 리포푸신 축적, 유비퀴틴 축적, 및 전반적인 유전자 발현 변화를 평가하였다.
도 64는 인간 프로그라눌린을 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 재조합 아데노-연관 바이러스 벡터(PR006A)의 일 구현예를 도시하는 개략도이다. "bp"는 "염기 쌍"을 지칭한다. "kan"은 카나마이신에 대한 내성을 부여하는 유전자를 지칭한다. "GRN"은 "프로그라눌린"을 지칭한다. "ITR"은 아데노-관련 바이러스 역위 말단 반복 서열을 지칭한다. "TRY"는 3개의 전사 조절 활성화 부위를 포함하는 서열을 지칭한다: TATA, RBS 및 YY1. "CBAp"는 닭 β-액틴 프로모터를 지칭한다. "CMVe"는 거대세포바이러스 인핸서를 지칭한다. "WPRE"는 우드척 간염 바이러스 전사후 조절 요소를 지칭한다. "bGH"는 소 성장 호르몬 polyA 신호 꼬리를 지칭한다. "int"는 인트론을 지칭한다. PR006A의 2개의 가닥의 뉴클레오티드 서열은 서열번호 90 및 91에 제공된다.
본 개시는 전두측두엽 치매(FTD)에 대한 유전자 요법에 관한 것이다. 특히, 본 개시는 프로그라눌린을 암호화하는 GRN 유전자의 기능적 카피를 전달하는 재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)와 조합하여 투여되는 면역억제 요법에 관한 것이다. 면역억제 요법은 유전자 요법으로 치료받는 대상체에서 면역 관련 이상반응의 위험을 감소시키기 위해 필요하다.
본 개시는, 부분적으로, 대상체에서 특정 유전자 산물(예를 들어, CNS 질환과 연관된 유전자 산물)의 조합을 발현하기 위한 조성물 및 방법에 기초한다. 유전자 산물은 단백질, 단백질의 단편(예를 들어, 부분), CNS 질환-연련 유전자를 억제하는 간섭 핵산 등일 수 있다. 일부 구현예에서, 유전자 산물은 CNS 질환-연관 유전자에 의해 암호화된 단백질 또는 단백질 단편이다. 일부 구현예에서, 유전자 산물은 CNS 질환-연관 유전자를 억제하는 간섭 핵산(예를 들어, shRNA, siRNA, miRNA, amiRNA 등)이다.
CNS 질환 관련 유전자는 FTD 또는 PD(파킨슨병)과 같은 CNS 질환과 유전적으로, 생화학적으로 또는 기능적으로 연관된 유전자 산물을 암호화하는 유전자를 지칭한다. 예를 들어, (단백질 PGRN(프로그라눌린)을 암호화하는) GRN 유전자에 돌연변이를 갖는 개체는 GRN에 돌연변이를 갖지 않는 개체와 비교하여 FTD 발생 위험이 증가되는 것으로 관찰되었다. 유사하게, (단백질 Gcase를 암호화하는) GBA1 유전자에 돌연변이를 갖는 개체는 GBA1에 돌연변이를 갖지 않는 개체와 비교하여 PD 발생 위험이 증가되는 것으로 관찰되었다. 또 다른 예에서, PD는 α-시뉴클레인(α-Syn) 단백질을 포함하는 단백질 응집체의 축적과 관련이 있다; 따라서, (α-Syn을 암호화하는) SNCA는 PD-연관 유전자이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 발현 카세트는 CNS 질환-연관 유전자(또는 이의 코딩 서열)의 야생형 또는 비돌연변이체 형태를 암호화한다. CNS 질환-연관 유전자의 예는 표 1에 열거되어 있다.
Figure pct00001
Figure pct00002
고셰병 환자(GBA1 유전자의 염색체 대립유전자 모두에서 돌연변이를 가짐)에 더하여, GBA1의 단 하나의 대립유전자에서만 돌연변이를 갖는 환자는 파키슨병(PD)의 위험이 매우 높다. PD 증상의 중증도- 걸음걸이 곤란, 휴식 시 떨림, 경직, 및 종종 우울증, 수면 곤란, 및 인지 저하를 포함함 - 는 효소 활성 감소의 정도와 상관된다. 따라서, 고셰병 환자는 가장 중증인 과정을 겪는 반면, GBA1에서 1개의 경미한 돌연변이를 가진 환자는 일반적으로 보디 양성적인 과정을 겪는다. 돌연변이 담체는 또한, 특징적인 운동 및 인지 장애를 동반하는, 실행 기능 장애, 정신병, 및 PD 유사 운동 장애, 및 다기관 위축을 특징으로 하는, 레비 소체병(Lewy Body Dementia)을 포함하는, 다른 PD 관련 장애을 일으킬 위험이 높다. 이러한 장애의 회복 불가능한 과정을 변경시키는 치료법은 존재하지 않는다.
Gcase(예를 들어, GBA1 유전자의 유전자 산물), 및 리소좀 기능 또는 리소좀으로의 거대분자의 트래피킹에 연루된 다수의 유전자의 공통 변이체(예를 들어, 리소좀 막 단백질 1(LIMP), SCARB2로도 지칭됨)과 같은 효소 결핍은 PD 위험 증가 및/또는 고셰병(예를 들어, 2형 고셰병 또는 3형 고셰병과 같은 신경병성 고셰병) 위험과 연관된다. 본 개시는, 부분적으로, 중추 신경계(CNS) 질환, 예를 들어 고센병, PD 등과 연관된 하나 이상의 유전자를 암호화하는 발현 작제물, 예를 들어, Gcase, GBA2, 프로사포신, 프로그라눌린(PGRN), LIMP2, GALC, CTSB, SMPD1, GCH1, RAB7, VPS35, IL-34, TREM2, TMEM106B, 또는 전술한 것 중 어느 하나(또는 이의 부분)의 조합에 기초한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 유전자 산물의 조합은 대상체에서 발현될 때 CNS 질환의 하나 이상의 징후 및 증상을 감소시키기 위해 함께(예를 들어, 상승적으로) 작용한다.
따라서, 일부 양태에서, 본 개시는 Gcase(예를 들어, GBA1 유전자의 유전자 산물)를 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 단리된 핵산을 제공한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 코돈 최적화된(예를 들어, 포유류 세포, 예를 들어 인간 세포에서의 발현에 최적화된 코돈) Gcase 암호화 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, Gcase를 암호화하는 핵산 서열은 서열번호 14에 제시된 바와 같은(예를 들어, NCBI 참조 서열 NP_000148.2에 제시된 바와 같은) 아미노산 서열을 포함하는 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 서열번호 15에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 발현 작제물은, 아데노 연관 바이러스(AAV) 역위 말단 반복(ITR), 예를 들어 Gcase 단백질을 암호화하는 핵산 서열의 측면에 위치하는 AAA ITR을 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시는 프로사포신(예를 들어, PSAP 유전자의 유전자 산물)를 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 단리된 핵산을 제공한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 코돈 최적화된(예를 들어, 포유류 세포, 예를 들어 인간 세포에서의 발현에 최적화된 프로사포신 암호화 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 프로사포신를 암호화하는 핵산 서열은 서열번호 16에 제시된 바와 같은(예를 들어, NCBI 참조 서열 NP_002769.1에 제시된 바와 같은) 아미노산 서열을 포함하는 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 서열번호 17에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 발현 작제물은, 아데노 연관 바이러스(AAV) 역위 말단 반복(ITR), 예를 들어 프로사포신 단백질을 암호화하는 핵산 서열의 측면에 위치하는 AAA ITR을 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시는 LIMP2/SCARB2(예를 들어, SCARB2 유전자의 유전자 산물)를 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 단리된 핵산을 제공한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 코돈 최적화된(예를 들어, 포유류 세포, 예를 들어 인간 세포에서의 발현에 최적화된 SCARB2 암호화 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, LIMP2/SCARB2를 암호화하는 핵산 서열은 서열번호 18에 제시된 바와 같은(예를 들어, NCBI 참조 서열 NP_005497.1에 제시된 바와 같은) 아미노산 서열을 포함하는 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 서열번호 29에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 발현 작제물은, 아데노 연관 바이러스(AAV) 역위 말단 반복(ITR), 예를 들어 SCARB2 단백질을 암호화하는 핵산 서열의 측면에 위치하는 AAA ITR을 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시는 GBA2 단백질(예를 들어, GBA2 유전자의 유전자 산물)를 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 단리된 핵산을 제공한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 코돈 최적화된(예를 들어, 포유류 세포, 예를 들어 인간 세포에서의 발현에 최적화된 코돈) GBA2-암호화 암호화 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, GBA2를 암호화하는 핵산 서열은 서열번호 30에 제시된 바와 같은(예를 들어, NCBI 참조 서열 NP_065995.1에 제시된 바와 같은) 아미노산 서열을 포함하는 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 서열번호 31에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 발현 작제물은, 아데노 연관 바이러스(AAV) 역위 말단 반복(ITR), 예를 들어 GBA2 단백질을 암호화하는 핵산 서열의 측면에 위치하는 AAA ITR을 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시는 GALC 단백질(예를 들어, GALC 유전자의 유전자 산물)을 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 단리된 핵산을 제공한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 코돈 최적화된(예를 들어, 포유류 세포, 예를 들어 인간 세포에서의 발현에 최적화된 코돈) GALC-암호화 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, GALC를 암호화하는 핵산 서열은 서열번호 33에 제시된 바와 같은(예를 들어, NCBI 참조 서열 NP_000144.2에 제시된 바와 같은) 아미노산 서열을 포함하는 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 서열번호 34에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 발현 작제물은, 아데노 연관 바이러스(AAV) 역위 말단 반복(ITR), 예를 들어 GALC 단백질을 암호화하는 핵산 서열의 측면에 위치하는 AAA ITR을 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시는 CTSB 단백질(예를 들어, CTSB 유전자의 유전자 산물)을 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 단리된 핵산을 제공한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 코돈 최적화된(예를 들어, 포유류 세포, 예를 들어 인간 세포에서의 발현에 최적화된 코돈) CTSB-암호화 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CTSB를 암호화하는 핵산 서열은 서열번호 35에 제시된 바와 같은(예를 들어, NCBI 참조 서열 NP_001899.1에 제시된 바와 같은) 아미노산 서열을 포함하는 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 서열번호 36에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 발현 작제물은, 아데노 연관 바이러스(AAV) 역위 말단 반복(ITR), 예를 들어 CTSB 단백질을 암호화하는 핵산 서열의 측면에 위치하는 AAA ITR을 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시는 SMPD1 단백질(예를 들어, SMPD1 유전자의 유전자 산물)을 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 단리된 핵산을 제공한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 코돈 최적화된(예를 들어, 포유류 세포, 예를 들어 인간 세포에서의 발현에 최적화된 코돈) SMPD1-암호화 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, SMPD1을 암호화하는 핵산 서열은 서열번호 37에 제시된 바와 같은(예를 들어, NCBI 참조 서열 NP_000534.3에 제시된 바와 같은) 아미노산 서열을 포함하는 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 서열번호 38에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 발현 작제물은, 아데노 연관 바이러스(AAV) 역위 말단 반복(ITR), 예를 들어 SMPD1 단백질을 암호화하는 핵산 서열의 측면에 위치하는 AAA ITR을 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시는 GCH1 단백질(예를 들어, GCH1 유전자의 유전자 산물)을 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 단리된 핵산을 제공한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 코돈 최적화된(예를 들어, 포유류 세포, 예를 들어 인간 세포에서의 발현에 최적화된 코돈) GCH1-암호화 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, GCH1를 암호화하는 핵산 서열은 서열번호 45에 제시된 바와 같은(예를 들어, NCBI 참조 서열 NP_000534.3에 제시된 바와 같은) 아미노산 서열을 포함하는 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 서열번호 46에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 발현 작제물은, 아데노 연관 바이러스(AAV) 역위 말단 반복(ITR), 예를 들어 GCH1 단백질을 암호화하는 핵산 서열의 측면에 위치하는 AAA ITR을 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시는 RAB7L 단백질(예를 들어, RAB7L 유전자의 유전자 산물)을 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 단리된 핵산을 제공한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 코돈 최적화된(예를 들어, 포유류 세포, 예를 들어 인간 세포에서의 발현에 최적화된 코돈) RAB7L-암호화 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, RAB7L을 암호화하는 핵산 서열은 서열번호 47에 제시된 바와 같은(예를 들어, NCBI 참조 서열 NP_003920.1에 제시된 바와 같은) 아미노산 서열을 포함하는 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 서열번호 48에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 발현 작제물은, 아데노 연관 바이러스(AAV) 역위 말단 반복(ITR), 예를 들어 RAB7L 단백질을 암호화하는 핵산 서열의 측면에 위치하는 AAA ITR을 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시는 VPS35 단백질(예를 들어, VPS35 유전자의 유전자 산물)을 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 단리된 핵산을 제공한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 코돈 최적화된(예를 들어, 포유류 세포, 예를 들어 인간 세포에서의 발현에 최적화된 코돈) VPS35-암호화 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VPS35를 암호화하는 핵산 서열은 서열번호 49에 제시된 바와 같은(예를 들어, NCBI 참조 서열 NP_060676.2에 제시된 바와 같은) 아미노산 서열을 포함하는 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 서열번호 50에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 발현 작제물은, 아데노 연관 바이러스(AAV) 역위 말단 반복(ITR), 예를 들어 VPS35 단백질을 암호화하는 핵산 서열의 측면에 위치하는 AAA ITR을 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시는 IL-34 단백질(예를 들어, IL-34 유전자의 유전자 산물)을 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 단리된 핵산을 제공한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 코돈 최적화된(예를 들어, 포유류 세포, 예를 들어 인간 세포에서의 발현에 최적화된 코돈) IL-34-암호화 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, IL-34를 암호화하는 핵산 서열은 서열번호 55에 제시된 바와 같은(예를 들어, NCBI 참조 서열 NP_689669.2에 제시된 바와 같은) 아미노산 서열을 포함하는 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 서열번호 56에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 발현 작제물은, 아데노 연관 바이러스(AAV) 역위 말단 반복(ITR), 예를 들어 IL-34 단백질을 암호화하는 핵산 서열의 측면에 위치하는 AAA ITR을 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시는 TREM2 단백질(예를 들어, TREM2 유전자의 유전자 산물)을 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 단리된 핵산을 제공한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 코돈 최적화된(예를 들어, 포유류 세포, 예를 들어 인간 세포에서의 발현에 최적화된 코돈) TREM2-암호화 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, TREM2를 암호화하는 핵산 서열은 서열번호 57에 제시된 바와 같은(예를 들어, NCBI 참조 서열 NP_061838.1에 제시된 바와 같은) 아미노산 서열을 포함하는 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 서열번호 58에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 발현 작제물은, 아데노 연관 바이러스(AAV) 역위 말단 반복(ITR), 예를 들어 TREM2 단백질을 암호화하는 핵산 서열의 측면에 위치하는 AAA ITR을 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시는 TMEM106B 단백질(예를 들어, TMEM106B 유전자의 유전자 산물)을 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 단리된 핵산을 제공한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 코돈 최적화된(예를 들어, 포유류 세포, 예를 들어 인간 세포에서의 발현에 최적화된 TMEM106B-암호화 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, TMEM106B를 암호화하는 핵산 서열은 서열번호 63에 제시된 바와 같은(예를 들어, NCBI 참조 서열 NP_060844.2에 제시된 바와 같은) 아미노산 서열을 포함하는 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 서열번호 64에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 발현 작제물은, 아데노 연관 바이러스(AAV) 역위 말단 반복(ITR), 예를 들어 TMEM106B 단백질을 암호화하는 핵산 서열의 측면에 위치하는 AAA ITR을 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시는 프로그라눌린(예를 들어, PGRN 유전자의 유전자 산물)를 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 단리된 핵산을 제공한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 코돈 최적화된(예를 들어, 포유류 세포, 예를 들어 인간 세포에서의 발현에 최적화된 프로사포신 암호화 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 프로그라눌린(PGRN)을 암호화하는 핵산 서열은 서열번호 67에 제시된 바와 같은(예를 들어, NCBI 참조 서열 NP_002078.1에 제시된 바와 같은) 아미노산 서열을 포함하는 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 서열번호 68에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 발현 작제물은, 아데노 연관 바이러스(AAV) 역위 말단 반복(ITR), 예를 들어 프로사포신 단백질을 암호화하는 핵산 서열의 측면에 위치하는 AAA ITR을 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시는 제1 유전자 산물 및 제2 유전자 산물을 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 단리된 핵산을 제공하며, 여기에서 각각의 유전자 산물은 표 1에 제시된 유전자 산물 또는 이의 일부로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 제1 유전자 산물 또는 제2 유전자 산물은 Gcase 단백질 또는 이의 일부이다. 일부 구현예에서, 제1 유전자 산물은 Gcase 단백질이고, 제2 유전자 산물은 GBA2, 프로사포신, 프로그라눌린, LIMP2, GALC, CTSB, SMPD1, GCH1, RAB7, VPS35, IL-34, TREM2, 및 TMEM106B로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 발현 작제물은 (예를 들어, 단독으로 또는 다른 유전자 산물과 함께) 간섭 핵산(예를 들어, shRNA, miRNA, dsRNA 등)을 암호화한다. 일부 구현예에서, 간섭 핵산은 α-시뉴클레인(α-Synuclein)의 발현을 억제한다. 일부 구현예에서, α-시뉴클레인을 표적화하는 간섭 핵산은 서열번호 20 내지 25 중 어느 하나에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, α-시뉴클레인을 표적화하는 간섭 핵산은 서열번호 20 내지 25 중 어느 하나에 제시된 서열에 결합(예를 들어, 혼성화)한다.
일부 구현예에서, 간섭 핵산은 TMEM106B의 발현을 억제한다. 일부 구현예에서, TMEM106B를 표적화하는 간섭 핵산은 서열번호 64 또는 65에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, TMEM106B를 표적화하는 간섭 핵산은 서열번호 64 또는 65에 제시된 서열에 결합(예를 들어, 혼성화)한다.
일부 구현예에서, 발현 작제물은 하나 이상의 프로모터를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 프로모터는 닭-베타 액틴(CBA) 프로모터, CAG 프로모터, CD68 프로모터, 또는 JeT 프로모터이다. 일부 구현예에서, 프로모터는 RNA pol II 프로모터, 또는 RNA pol III 프로모터(예를 들어, U6 등)이다.
일부 구현예에서, 발현 작제물은 내부 리보좀 진입 부위(IRES)를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, IRES는 제1 유전자 산물과 제2 유전자 산물 사이에 위치한다.
일부 구현예에서, 발현 작제물은 자가 절단 펩티드 코딩 서열을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 자가 절단 펩티드는 T2A 펩티드이다.
일부 구현예에서, 발현 작제물은 2개의 아데노-연관 바이러스(AAV) 역위 말단 반복(ITR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, ITR 서열은 제1 유전자 산물 및 제2 유전자 산물의 측면에 위치한다(예를 들어, 5' 말단에서 3' 말단까지, ITR-제1 유전자 산물-제2 유전자 산물-ITR로 배열됨). 일부 구현예에서, 단리된 핵산의 ITR 서열 중 하나는 기능적 말단 분해 부위(trs)가 결여되어 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, ITR 중 하나는 ΔITR이다.
본 개시는, 일부 양태에서, 변형된 "D" 영역(예를 들어, 야생형 AAV2 ITR, 서열번호 29에 비해 상대적으로 변형된 D 서열)을 갖는 ITR을 포함하는 rAAV 벡터에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 변형된 D 영역을 갖는 ITR은 rAAV 벡터의 5' ITR이다. 일부 구현예에서, 변형된 "D" 영역은, 예를 들어 서열번호 26에 제시된 바와 같은 "S" 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 "D" 영역을 갖는 ITR은 rAAV 벡터의 3' ITR이다. 일부 구현예에서, 변형된 "D" 영역은 해당 "D" 영역이 ITR의 3' 말단(예를 들어, 벡터의 이식유전자 삽입체에 대해 ITR의 외부 또는 말단부)에 위치되는 3'ITR을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 "D" 영역은, 서열번호 26 또는 27에 제시된 바와 같은 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 단리된 핵산(예를 들어, rAAV 벡터)은 TRY 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, TRY 영역은, 서열번호 28에 제시된 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시에서 기술된 단리된 핵산은 서열번호 1 내지 91 중 어느 하나에 제시된 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나, 이를 갖는 펩티드를 암호화한다.
일부 양태에서, 본 개시는 본 개시에서 기술된 바와 같은 단리된 핵산을 포함하는 벡터를 제공한다. 일부 구현예에서, 벡터는 플라스미드, 또는 바이러스 벡터이다. 일부 구현예에서, 바이러스 벡터는 재조합 AAV(rAAV) 벡터 또는 바큘로바이러스 벡터이다. 일부 구현예에서, rAAV 벡터는 단일 가닥(예를 들어, 단일 가닥 DNA)이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 본 개시에서 기술된 바와 같은 단리된 핵산 또는 본 개시에서 기술된 바와 같은 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 캡시드 단백질 및 본 개시에서 기술된 바와 같은 단리된 핵산 또는 벡터를 포함하는 재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)를 제공한다.
일부 구현예에서, 캡시드 단백질은 혈액-뇌 장벽, 예를 들어 AAV9 캡시드 단백질 또는 AAVrh.10 캡시드 단백질을 통과할 수 있다. 일부 구현예에서, rAAV는 중추신경계(CNS)의 신경 세포 및 비신경 세포를 형질도입한다.
일부 양태에서, 본 개시는 중추 신경계(CNS) 질환이 있거나 있는 것으로 의심되는 대상체를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 방법은 본 개시에서 기술된 바와 같은 조성물(예를 들어, 단리된 핵산 또는 벡터 또는 rAAV를 포함하는 조성물)을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, CNS 질환은 표 12에 열거된 신경퇴행성 질환과 같은 신경퇴행성 질환이다. 일부 구현예에서, CNS 질환은 표 13에 열거된 시뉴클레인병증과 같은 시뉴클레인병증이다. 일부 구현예에서, CNS 질환은 표 14에 열거된 타우병증과 같은 타우병증이다. 일부 구현예에서, CNS 질환은 표 15에 열거된 리소좀 축적 질환과 같은 리소좀 축적 질환이다. 일부 구현예에서, 리소좀 축적 질환은 신경병성 고셰병, 예컨대 2형 고셰병 또는 3형 고셰병이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 파킨슨병을 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 대상체를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 방법은 본 개시에서 기술된 바와 같은 조성물(예를 들어, 단리된 핵산 또는 벡터 또는 rAAV를 포함하는 조성물)을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시는, 전두측두엽 치매(FTD), GRN 돌연변이를 갖는 FTD, 타우 돌연변이를 갖는 FTD, C9orf72 돌연변이를 갖는 FTD, 세로이드 리포푸신증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 피질기저 변성, 운동 뉴런 질환, 또는 고셰병를 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 대상체를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 방법은, 프로그라눌린(PGRN)을 암호화하는 rAAV를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, PGRN은 서열번호68의 핵산 서열에 의해 암호화되고; rAAV는 AAV9 혈청형을 갖는 캡시드 단백질을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 GBA1 돌연변이를 갖는 PD를 앓고 있는 대상체를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 방법은 Gcase 단백질을 암호화하는 서열에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함하는 발현 작제물을 포함하는 핵산을 포함하는 rAAV를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, Gcase 단백질을 암호화하는 서열은 서열번호 68를 포함하고; rAAV는 AAV9 혈청형을 갖는 캡시드 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, rAAV는 약 3.5 Х 1013 벡터 게놈(vg), 약 7.0 x 1013 vg 또는 약 1.4 x 1014 vg의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, rAAV는 시스테나 마그나 내로의 주사를 통해 투여된다.
일부 구현예에서, 조성물은 2개 이상의 유전자 산물(예를 들어, CNS 질환 연관 유전자 산물), 예를 들어 본 출원에서 기술된 2, 3, 4, 5개 이상의 유전자 산물을 암호화하는 핵산(예를 들어, AAV 캡시드 단백질에 의해 캡슐화된 rAAV 게놈)을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 하나 이상의 상이한 유전자 산물을 암호화하는 2개 이상의(예를 들어, 2, 3, 4, 5개 이상) 서로 상이한 핵산(예를 들어, AAV 캡시드 단백질에 의해 별도로 캡슐화된 2개 이상의 rAAV 게놈)을 포함한다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 상이한 조성물이 대상체에게 투여되며, 각각의 조성물은 상이한 유전자 산물을 암호화하는 하나 이상의 핵산을 포함한다. 일부 구현예에서, 상이한 유전자 산물은 동일한 프로모터 유형(예를 들어, 동일한 프로모터)에 작동가능하게 연결된다. 일부 구현예에서, 상이한 유전자 산물은 상이한 프로모터에 작동가능하게 연결된다.
단리된 핵산 및 벡터
단리된 핵산은 DNA 또는 RNA일 수 있다. 일부 양태에서, 본 개시는 Gcase(예를 들어, GBA1 유전자의 유전자 산물) 또는 이의 일부를 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 단리된 핵산을 제공한다. β-글루코세레브로시다아제 또는 GBA로도 지칭되는 Gcase는 당지질 대사의 중간체인, 화학적 글루코세레브로시드의 베타-당지질 결합을 절단하는 리소좀 단백질을 지칭한다. 인간에서, Gcase는 염색체 1 상에 위치한 GBA1 유전자에 의해 암호화된다. 일부 구현예에서, GBA1은 NCBI 참조 서열 NP_000148.2(서열번호 14)로 표시되는 펩티드를 암호화한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은, 서열번호 15에 제시된 서열과 같은, 코돈 최적화된(예를 들어, 포유류 세포, 예를 들어 인간 세포에서의 발현에 최적화된 코돈) Gcase 암호화 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시는 프로사포신(예를 들어, PSAP 유전자의 유전자 산물)를 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 단리된 핵산을 제공한다. 프로사포신은 스핑고지질 활성화 단백질(사포신) A, B, C 및 D에 대한 전구체 당단백질로서, 짧은 올리고당 기를 갖는 글리코스핑고지질의 이화작용을 용이하게 한다. 인간에서, PSAP 유전자는 염색체 10 상에 위치한다. 일부 구현예에서, PSAP는 NCBI 참조 서열 NP_002769.1(서열번호 16)로 표시되는 펩티드를 암호화한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은, 서열번호 17에 제시된 서열과 같은, 코돈 최적화된(예를 들어, 포유류 세포, 예를 들어 인간 세포에서의 발현에 최적화된 코돈) 프로사포신 암호화 서열을 포함한다.
본 개시의 양태는 LIMP2/SCARB2(예를 들어, SCARB2 유전자의 유전자 산물)를 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 단리된 핵산에 관한 것이다. SCARB2는 세포 내에서 리소좀 및 엔도솜 수송을 조절하는 막 단백질을 지칭한다. 인간에서, SCARB2 유전자는 염색체 4 상에 위치한다. 일부 구현예에서, SCARB2 유전자는 NCBI 참조 서열 NP_005497.1(서열번호 18)로 표시되는 펩티드를 암호화한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 서열번호 19에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 코돈 최적화된 SCARB2 암호화 서열을 포함한다.
본 개시의 양태는 GBA2 단백질(예를 들어, GBA2 유전자의 유전자 산물)를 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 단리된 핵산에 관련된다. GBA2 단백질은 비-리소좀 글루코실세라미다아제를 지칭한다. 인간에서, GBA2 유전자는 염색체 9 상에 위치한다. 일부 구현예에서, GBA2 유전자는 NCBI 참조 서열 NP_065995.1(서열번호 30)로 표시되는 펩티드를 암호화한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 서열번호 31에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 코돈 최적화된 GBA2 암호화 서열을 포함한다.
본 개시의 양태는 GALC 단백질(예를 들어, GALC 유전자의 유전자 산물)을 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 단리된 핵산에 관련된다. GALC 단백질은 갈락토실세라미다아제(또는 갈락토세레브로시다아제)를 지칭하며, 이는 갈락토세레브로시드, 갈락토실스핑고신, 락토실세라미드, 및 모노갈락토실디글리세리드의 갈락토오스 에스테르 결합을 가수분해하는 효소이다. 인간에서, GALC 유전자는 염색체 14 상에 위치한다. 일부 구현예에서, GALC 유전자는 NCBI 참조 서열 NP_000144.2(서열번호 33)로 표시되는 펩티드를 암호화한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 서열번호 34에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 코돈 최적화된 GALC-암호화 서열을 포함한다.
본 개시의 양태는 CTSB 단백질(예를 들어, CTSB 유전자의 유전자 산물)을 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 단리된 핵산에 관련된다. CTSB 단백질은 카텝신 B를 지칭하며, 이는 세포내 단백질 분해에서 중요한 역할을 하는 리소좀 시스테인 프로테아제이다. 인간에서, CTSB 유전자는 염색체 8 상에 위치한다. 일부 구현예에서, CTSB 유전자는 NCBI 참조 서열 NP_001899.1(서열번호 35)로 표시되는 펩티드를 암호화한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 서열번호 36에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 코돈 최적화된 CTSB-암호화 서열을 포함한다.
본 개시의 양태는 SMPD1 단백질(예를 들어, SMPD1 유전자의 유전자 산물)을 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 단리된 핵산에 관련된다. SMPD1 단백질은 스핑고미엘린 포스포디에스테라아제 1을 지칭하며, 이는 스핑고지질 대사에 관여하는 가수분해 효소이다. 인간에서, SMPD1 유전자는 염색체 11 상에 위치한다. 일부 구현예에서, SMPD1 유전자는 NCBI 참조 서열 NP_000534.3(서열번호 37)으로 표시되는 펩티드를 암호화한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 서열번호 38에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 코돈 최적화된 SMPD1-암호화 서열을 포함한다.
본 개시의 양태는 GCH1 단백질(예를 들어, GCH1 유전자의 유전자 산물)을 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 단리된 핵산에 관련된다. GCH1 단백질은 GTP 시클로가수분해 효소 I을 지칭하며, 이는 엽산염 및 비옵테린 생합성 경로의 일부인 가수분해 효소이다. 인간에서, GCH1 유전자는 염색체 14 상에 위치한다. 일부 구현예에서, GCH1 유전자는 NCBI 참조 서열 NP_000152.1(서열번호 45)로 표시되는 펩티드를 암호화한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 서열번호 46에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 코돈 최적화된 GCH1-암호화 서열을 포함한다.
본 개시의 양태는 RAB7L 단백질(예를 들어, RAB7L 유전자의 유전자 산물)을 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 단리된 핵산에 관련된다. RAB7L 단백질은 RAS 종양유전자 패밀리 유사-1인 RAB7을 지칭하며, 이는 GTP 결합 단백질이다. 인간에서, RAB7L 유전자는 염색체 1 상에 위치한다. 일부 구현예에서, RAB7L 유전자는 NCBI 참조 서열 NP_003920.1(서열번호 47)로 표시되는 펩티드를 암호화한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 서열번호 48에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 코돈 최적화된 RAB7L-암호화 서열을 포함한다.
본 개시의 양태는 VPS35 단백질(예를 들어, VPS35 유전자의 유전자 산물)을 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 단리된 핵산에 관련된다. VPS35 단백질은 엔도솜으로부터 트랜스-골지 네트워크로의 단백질 역행 수송에 관여하는 단백질 복합체의 일부인 소포 단백질 분류 연관 단백질 35를 지칭한다. 인간에서, VPS35 유전자는 염색체 16 상에 위치한다. 일부 구현예에서, VPS35 유전자는 NCBI 참조 서열 NP_060676.2(서열번호 49)로 표시되는 펩티드를 암호화한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 서열번호 50에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 코돈 최적화된 VPS35-암호화 서열을 포함한다.
본 개시의 양태는 IL-34 단백질(예를 들어, IL-34 유전자의 유전자 산물)을 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 단리된 핵산에 관련된다. IL-34 단백질은 인터루킨 34를 지칭하며, 이는 단핵구의 성장 및 생존을 증가시키는 사이토카인이다. 인간에서, IL-34 유전자는 염색체 16 상에 위치한다. 일부 구현예에서, IL-34 유전자는 NCBI 참조 서열 NP_689669.2(서열번호 55)로 표시되는 펩티드를 암호화한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 서열번호 56에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 코돈 최적화된 IL-34-암호화 서열을 포함한다.
본 개시의 양태는 TREM2 단백질(예를 들어, TREM2 유전자의 유전자 산물)을 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 단리된 핵산에 관련된다. TREM2 단백질은 골수 세포 2에서 발현되는 유발 수용체를 지칭하며, 이는 골수 세포에서 발견되는 면역글로불린 수퍼패밀리 수용체이다. 인간에서, TREM2 유전자는 염색체 6 상에 위치한다. 일부 구현예에서, TREM2 유전자는 NCBI 참조 서열 NP_061838.1(서열번호 57)로 표시되는 펩티드를 암호화한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 서열번호 58에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 코돈 최적화된 TREM2-암호화 서열을 포함한다.
본 개시의 양태는 TMEM106B 단백질(예를 들어, TMEM106B 유전자의 유전자 산물)을 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 단리된 핵산에 관련된다. TMEM106B 단백질은 막관통 단백질 106B를 지칭하며, 이는 수지상 형태형성 및 리소좀 트래피킹 조절에 관여하는 단백질이다. 인간에서, TMEM106B 유전자는 염색체 7 상에 위치한다. 일부 구현예에서, TMEM106B 유전자는 NCBI 참조 서열 NP_060844.2(서열번호 62)로 표시되는 펩티드를 암호화한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 서열번호 63에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 코돈 최적화된 TMEM106B-암호화 서열을 포함한다.
본 개시의 양태는 프로그라눌린 단백질(예를 들어, PGRN 유전자의 유전자 산물)을 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 단리된 핵산에 관련된다. PGRN 단백질은 발달, 염증, 세포 증식 및 단백질 항상성에 관여하는 단백질인 프로그라눌린을 지칭한다. 인간에서, PGRN 유전자는 염색체 17 상에 위치한다. 일부 구현예에서, PGRN 유전자는 NCBI 참조 서열 NP_002078.1(서열번호 67)로 표시되는 펩티드를 암호화한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 서열번호 68에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산은 코돈 최적화된 PGRN-암호화 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산은 닭 β-액틴(CBA) 프로모터 및 거대세포바이러스 인핸서(CMVe)를 추가로 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시는 뇌척수액(CSF) 샘플에서 PGRN 단백질 수준을 정량화하기 위한 자동화된 웨스턴 블롯 면역분석을 제공한다. 일부 구현예에서, 면역분석은 모세관 기반 자동화 웨스턴 블롯 면역분석 플랫폼이며, 여기에서 단백질 분리, 면역프로빙, 세척 및 화학발광에 의한 검출과 같은 모든 단계는 모세관 카트리지에서 이루어진다. 일부 구현예에서, CSF 샘플은 인간 또는 비인간 영장류로부터 유래한다. 일부 양태에서, 면역분석은 순환하는 항체의 존재 하에 PGRN 단백질 수준의 차이를 검출할 수 있게 한다. 일부 양태에서, 본 개시는 CSF 샘플에서 프로그라눌린 단백질 수준을 정량화하는 방법을 제공하며, 방법은: (1) CSF 샘플을 희석(예를 들어, 4배 희석)하는 단계; (2) CSF 샘플; 항-프로그라눌린 항체; 항-프로그라눌린 항체를 검출하는 이차 항체, 루미놀, 및 과산화물을 모세관 카트리지의 웰 내로 로딩하는 단계; (3) 모세관 카트리지를 자동화된 웨스턴 블롯 면역분석 기기에 로딩하는 단계; (4) 신호 강도, 피크 면적, 신호 대 노이즈 비율 및 총 단백질 정규화 파라미터 중 하나 이상을 계산하기 위해 자동화된 웨스턴 블롯 면역분석 기기를 사용하는 단계; 및 (5) CSF 샘플에서 프로그라눌린 단백질 수준을 항-프로그라눌린 항체에 대한 면역 반응성의 피크 면적으로서 정량화하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, CSF 샘플은 디티오트레이톨(DTT) 및 샘플 완충액을 포함하는 마스터 혼합물 중 희석된다. 마스터 혼합물은 다른 독점 성분을 추가로 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 항-프로그라눌린 항체는 인간 프로그라눌린을 검출한다. 일부 구현예에서, 프로그라눌린 단백질 수준은 자동화된 웨스턴 블롯 면역분석 기기를 제어하는 소프트웨어를 사용하여 계산된 파라미터로부터 정량화된다. 일부 구현예에서, 소프트웨어는 Simple WesternTM용 Compass 소프트웨어(ProteinSimple, San Jose, CA)이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 뇌척수액(CSF) 샘플에서 프로그라눌린 단백질 수준을 정량화하는 방법을 제공하며, 방법은: (1) CSF 샘플을 디티오트레이톨(DTT) 및 샘플 완충액을 함유하는 마스터 혼합물 중 희석(예를 들어, 4배 희석)하는 단계; (2) 희석된 CSF 샘플; 항-프로그라눌린 항체; 항-프로그라눌린 항체를 검출하는 이차 항체, 루미놀, 및 과산화물을 모세관 카트리지의 웰 내로 로딩하는 단계; (3) 모세관 카트리지를 자동화된 웨스턴 블롯 면역분석 기기에 로딩하는 단계; (4) 신호 강도, 피크 면적, 및 신호 대 노이즈 비율을 계산하기 위해 자동화된 웨스턴 블롯 면역분석 기기를 사용하는 단계; 및 (5) CSF 샘플에서 프로그라눌린 단백질 수준을 항-프로그라눌린 항체에 대한 면역 반응성의 피크 면적으로서 정량화하는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시는 제1 유전자 산물 및 제2 유전자 산물을 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 단리된 핵산을 제공하며, 여기에서 각각의 유전자 산물은 표 1에 제시된 유전자 산물 또는 이의 일부로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 본 개시에서 기술된 단리된 핵산 또는 벡터(예를 들어, rAAV 벡터)는 서열번호 1 내지 91 중 어느 하나에 제시된 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 본 개시에서 기술된 단리된 핵산 또는 벡터(예를 들어, rAAV 벡터)는 서열번호 1 내지 91 중 어느 하나에 제시된 서열에 상보적인(즉, 상보성인) 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 본 개시에서 기술된 단리된 핵산 또는 벡터(예를 들어, rAAV 벡터)는 서열번호 1 내지 91 중 어느 하나에 제시된 서열에 역 상보적인 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 본 개시에서 기술된 단리된 핵산 또는 벡터(예를 들어, rAAV 벡터)는 서열번호 1 내지 91 중 어느 하나에 제시된 서열의 일부를 포함하거나 이로 이루어진다. 이러한 일부는 서열번호 1 내지 91 중 어느 하나에 제시된 서열의 적어도 25%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99%를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시에서 기술된 핵산 서열은 핵산 센스 가닥(예를 들어, 5'에서 3' 가닥)이거나, 바이러스 서열의 맥락에서 더하기(+) 가닥이다. 일부 구현예에서, 본 개시에서 기술된 핵산 서열은 핵산 안티센스 가닥(예를 들어, 3'에서 5' 가닥)이거나, 바이러스 서열의 맥락에서 빼기(-) 가닥이다.
일부 구현예에서, 유전자 산물은 자연 발생 유전자의 코딩 부분(예를 들어, cDNA)에 의해 암호화된다. 일부 구현예에서, 제1 유전자 산물은 GBA1 유전자에 의해 암호화된 단백질(또는 이의 단편)이다. 일부 구현예에서, 유전자 산물은, 표 1에 열거된 다른 유전자, 예를 들어 SCARB2/LIMP2 유전자 또는 PSAP 유전자에 의해 암호화된 단백질(또는 이의 단편)이다. 그러나, 당업자는 제1 유전자 산물(예를 들어, Gcase) 및 제2 유전자 산물(예를 들어, LIMP2, 등)의 발현 순서가 일반적으로 역전될 수 있음을 인식할 것이다(예를 들어, LIMP2가 제1 유전자 산물이고 Gcase가 제2 유전자 산물임). 일부 구현예에서, 유전자 산물은 표 1에 열거된 유전자의 단편(예를 들어, 일부)이다. 단백질 단편은 표 1에 열거된 유전자에 의해 암호화된 단백질의 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 또는 약 99%를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 단백질 단편은 표 1에 열거된 유전자에 의해 암호화된 단백질의 50% 내지 99.9%(예를 들어, 50%에서 99.9% 사이의 임의의 값)를 포함한다.
일부 구현예에서, 발현 작제물은 모노시스트론이다(예를 들어, 발현 작제물은 제1 유전자 산물 및 제2 유전자 산물을 포함하는 단일 융합 단백질을 암호화함). 일부 구현예에서, 발현 작제물은 폴리시스트론이다(예를 들어, 발현 작제물은 2개의 구별되는 유전자 산물, 예를 들어 2개의 상이한 단백질 또는 단백질 단편을 암호화함).
폴리시스트론 발현 벡터는 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상의) 프로모터를 포함할 수 있다. 임의의 적절한 프로모터, 예를 들어, 구성 프로모터, 유도성 프로모터, 내인성 프로모터, 조직-특이적 프로모터(예를 들어, CNS-특이적 프로모터) 등이 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 프로모터는 닭 베타-액틴 프로모터(CBA 프로모터), CAG 프로모터(예를 들어, Alexopoulou 등, (2008) BMC Cell Biol. 9:2; doi: 10.1186/1471-2121-9-2), CD68 프로모터, 또는 Jet 프로모터(예를 들어, Tornøe 등, (2002) Gene 297(1-2):21-32에 기술된 것과 같음)이다. 일부 구현예에서, 프로모터는 제1 유전자 산물, 제2 유전자 산물, 또는 제1 유전자 산물 및 제2 유전자 산물을 암호화하는 핵산 서열에 작동가능하게 연결된다. 일부 구현예에서, 발현 카세트는 전사 인자 결합 서열, 인트론 스플라이스 부위, 폴리(A) 첨가 부위, 인핸서 서열, 억제자 결합 부위, 또는 전술한 것들의 임의의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는 하나 이상의 추가 조절 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 제1 유전자 산물을 암호화하는 핵산 서열 및 제2 유전자 산물을 암호화하는 핵산 서열은 내부 리보솜 진입 부위(IRES)를 암호화하는 핵산 서열에 의해 분리된다. IRES 부위의 예는, 예를 들어, Mokrejs 등, (2006) Nucleic Acids Res. 34(Database issue):D125-30에 기술되어 있다. 일부 구현예에서, 제1 유전자 산물을 암호화하는 핵산 서열 및 제2 유전자 산물을 암호화하는 핵산 서열은 자가 절단 펩티드를 암호화하는 핵산 서열에 의해 분리된다. 자가 절단 펩티드의 예는 T2A, P2A, E2A, F2A, BmCPV 2A, 및 BmIFV 2A, 그리고 및 Liu 등. (2017) Sci Rep. 7: 2193에 기술된 것들을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 자가 절단 펩티드는 T2A 펩티드이다.
병리학적으로, PD 및 고셰병과 같은 장애는 주로 α-시뉴클레인(α-Syn) 단백질로 이루어진 단백질 응집체의 축적과 연관이 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 기술된 단리된 핵산은 α-Syn 단백질의 발현을 감소시키거나 예방하는 억제 핵산을 포함한다. 억제 핵산을 암호화하는 서열은 발현 벡터의 미번역 영역(예를 들어, 인트론, 5'UTR, 3'UTR 등)에 배치될 수 있다.
일부 구현예에서, 억제 핵산은 발현 작제물의 인트론에, 예를 들어 제1 유전자 산물을 암호화하는 서열의 인트론 상류에 위치한다. 억제 핵산은 이중 가닥 RNA(dsRNA), siRNA, shRNA, 마이크로 RNA(miRNA), 인공 miRNA(amiRNA), 또는 RNA 앱타머일 수 있다. 일반적으로, 억제 핵산은 표적 RNA(예를 들어, mRNA)의 약 6 내지 약 30(예를 들어, 6에서 30 사이의 임의의 정수)개의 연속 뉴클레오티드에 결합(예를 들어, 혼성화)한다. 일부 구현예에서, 억제 핵산 분자는 miRNA 또는 amiRNA, 예를 들어 SNCA(α-Syn 단백질을 암호화하는 유전자) 또는 TMEM106B(TMEM106B 단백질을 암호화하는 유전자)를 표적화하는 miRNA이다. 일부 구현예에서, miRNA는 miRNA가 혼성화되는 SNCA mRNA의 영역과의 어떠한 불일치도 포함하지 않는다(즉, miRNA는 "완벽하다"). 일부 구현예에서, 억제 핵산은 shRNA(예를 들어, SNCA 또는 TMEM106B를 표적화하는 shRNA)이다. 일부 구현예에서, 억제 핵산은 miR-155 스캐폴드 및 SNCA 또는 TMEM106B 표적화 서열을 포함하는 인공 miRNA(amiRNA)이다.
당업자는, 억제 핵산(예를 들어, dsRNA, siRNA, miRNA, amiRNA 등)을 포함하거나 암호화하는 핵산 서열을 지칭할 경우, 본원에 제공된 서열 중 임의의 하나 이상의 티미딘(T) 뉴클레오티드 또는 우리딘(U) 뉴클레오티드가 아데노신 뉴클레오티드와 (예를 들어, Watson-Crick 염기 쌍을 통해) 염기 쌍을 이루기에 적합한 임의의 다른 뉴클리오티드로 대체될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, T는 U로 대체될 수 있고, U는 T로 대체될 수 있다.
본원에 기술된 바와 같은 단리된 핵산은 그 자체로서, 또는 벡터의 일부로서 존재할 수 있다. 일반적으로, 벡터는 플라스미드, 코스미드, 파지미드, 박테리아 인공 염색체(BAC), 또는 바이러스 벡터(예를 들어, 아데노바이러스 벡터, 아데노-연관 바이러스(AAV) 벡터, 레트로바이러스 벡터, 바큘로바이러스 벡터 등)일 수 있다. 일부 구현예에서, 벡터는 플라스미드(예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 단리된 핵산을 포함하는 플라스미드)이다. 일부 구현예에서, rAAV 벡터는 단일 가닥(예를 들어, 단일 가닥 DNA)이다. 일부 구현예에서, 벡터는 재조합 AAV(rAAV) 벡터이다. 일부 구현예에서, 벡터는 바큘로바이러스 벡터(예를 들어, 오토그라파 칼리포르니카 핵 폴리헤드로시스(Autographa californica nuclear polyhedrosis, AcNPV) 벡터)이다.
일반적으로, rAAV 벡터(예를 들어, rAAV 게놈)는 2개의 AAV 역위 말단 반복(ITR) 서열이 측면에 위치하는 이식유전자(예를 들어, 프로모터, 인트론, 인핸서 서열, 단백질 코딩 서열, 억제성 RNA 코딩 서열, polyA 꼬리 서열 등 중 각각 하나 이상을 포함하는 발현 작제물)를 포함한다. 일부 구현예에서, rAAV 벡터의 이식유전자는 본 개시에 의해 기술된 바와 같은 단리된 핵산을 포함한다. 일부 구현예에서, rAAV 벡터의 2개의 ITR 서열 각각은 전장 ITR(예를 들어, 길이가 약 145 bp이고, 기능적 Rep 결합 부위(RBS) 및 말단 분해 부위(trs)를 함유함)이다. 일부 구현예에서, rAAV 벡터의 ITR 중 하나는 절단된다(예를 들어, 단축되거나 전장이 아님). 일부 구현예에서, 절단된 ITR은 기능적 말단 분해 부위(trs)가 결여되어 있고, 자가-상보성 AAV 벡터(scAAV 벡터)의 생산에 사용된다. 일부 구현예에서, 절단된 ITR은, 예를 들어 McCarty 등 (2003) Gene Ther. 10(26):2112-8에 기술된 바와 같은, ΔITR이다. 일부 구현예에서, 2개의 ITR 서열 각각은 AAV2 ITR 서열이다.
본 개시의 양태는, 야생형 AAV ITR에 대해, 예를 들어 야생형 AAV2 ITR(예를 들어, 서열번호 29)에 대해, 상대적으로 하나 이상의 변형(예를 들어, 핵산 첨가, 결실, 치환 등)을 갖는 ITR을 포함하는 단리된 핵산(예를 들어, rAAV 벡터)에 관한 것이다. 야생형 AAV2 ITR의 구조는 도 20에 도시되어 있다. 일반적으로, 야생형 ITR은, (각각 B/B'및 C/C'로 지칭되는 서열에 의해 형성된) 2개의 교차 아암으로 이루어진 만능 이중-가닥 T-형상, 헤어핀 구조를 형성하도록 자가-어닐링하는 125개의 뉴클레오티드 영역, (서열 A/A'에 의해 형성된) 보다 긴 줄기 영역, 및 "D" 영역으로 지칭되는 단일-가닥 말단 영역을 포함한다(도 20). 일반적으로, ITR의 "D" 영역은 A/A'서열에 의해 형성된 줄기 영역과 rAAV 벡터의 이식유전자를 함유하는 삽입체 사이에 위치한다(예를 들어, ITR의 말단에 대해 ITR의 "내부" 상에 위치하거나, rAAV 벡터의 이식유전자 삽입체 또는 발현 작제물에 근접한다). 일부 구현예에서, "D" 영역은, 서열번호 27에 제시된 서열을 포함한다. "D" 영역은, 예를 들어, Ling 등 (2015) J Mol Genet Med 9(3)에 기술된 바와 같은, 캡시드 단백질에 의한 rAAV 벡터의 캡슐화에서 중요한 역할을 하는 것으로 관찰되었다.
본 개시는, 부분적으로, ITR의 "외부"(예를 들어, 이식유전자 삽입체 또는 발현 작제물에 대한 ITR의 말단에 근위임)에 위치한 "D" 영역을 포함하는 rAAV 벡터가 변형되지 않은(예를 들어, 야생형) ITR을 갖는 rAAV 벡터보다 AAV 캡시드 단백질에 의해 효율적으로 캡슐화된다는 놀라운 발견에 부분적으로 기초한다. 일부 구현예에서, 변형된 "D" 서열(예를 들어, "외부" 위치의 "D" 서열)을 갖는 rAAV 벡터는 야생형 ITR 서열을 갖는 rAAV 벡터에 비해 독성이 감소된다.
일부 구현예에서, 변형된 "D" 서열은 야생형 "D" 서열(예를 들어, 서열번호 27)에 비해 적어도 하나의 뉴클레오티드 치환을 포함한다. 변형된 "D" 서열은 야생형 "D" 서열(예를 들어, 서열번호 27)에 비해 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 10개 초과의 뉴클레오티드 치환을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 변형된 "D" 서열은 야생형 "D" 서열(예를 들어, 서열번호 27)에 비해 적어도 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 또는 19개의 핵산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 "D" 서열은 야생형 "D" 서열(예를 들어,서열번호 27)에 대해 약 10% 내지 약 99%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99%) 동일하다. 일부 구현예에서, 변형된 "D" 서열은, Wang 등 (1995) J Mol Biol 250(5):573-80에 기술된 바와 같은 "S" 서열로도 지칭되는 서열번호 26에 제시된 서열을 포함한다.
본 개시에서 기술된 바와 같은 단리된 핵산 또는 rAAV 벡터는, 예를 들어 서열번호 28에 제시되거나, Francois 등 (2005) J. Virol. 79(17):11082-11094에 기술된 바와 같은 "TRY" 서열을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, TRY 서열은 단리된 핵산 또는 rAAV 벡터의 ITR(예를 들어, 5' ITR)과 발현 작제물(예를 들어, 이식유전자 암호화 삽입체) 사이에 위치한다.
일부 양태에서, 본 개시는 본 개시에서 기술된 바와 같은 단리된 핵산 또는 rAAV 벡터를 포함하는 바큘로바이러스 벡터에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 바큘로바이러스 벡터는, 예를 들어, Urabe 등 (2002) Hum Gene Ther 13(16):1935-43 및 Smith 등 (2009) Mol Ther 17(11):1888-1896에 기술된 바와 같은, 오토그라파 칼리포르니카 핵 폴리헤드로시스(AcNPV) 벡터이다.
일부 양태에서, 본 개시는 본 개시에서 기술된 바와 같은 단리된 핵산 또는 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다. 숙주 세포는 원핵 세포 또는 진핵 세포일 수 있다. 예를 들어, 숙주 세포는 포유류 세포, 박테리아 세포, 효모 세포, 곤충 세포 등일 수 있다. 일부 구현예에서, 숙주 세포는 포유류 세포, 예를 들어 HEK293T 세포이다. 일부 구현예에서, 숙주 세포는 박테리아 세포, 예를 들어, 대장균 세포이다.
rAAV
일부 양태에서, 본 개시는 본원에 기술된 바와 같은 핵산(예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 rAAV 벡터)을 암호화하는 이식유전자를 포함하는 재조합 AAV(rAAV)에 관한 것이다. 용어 "rAAV"는 대체적으로 하나 이상의 AAV 캡시드 단백질에 의해 캡슐화된 rAAV 벡터를 포함하는 바이러스 입자를 지칭한다. 본 개시에서 기술된 rAAV는 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, 및 AAV10으로부터 선택되는 혈청형을 갖는 캡시드 단백질을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, rAAV는 비인간 숙주 유래의 캡시드 단백질, 예를 들어 AAVrh.10, AAVrh.39 등과 같은 레서스 AAV 캡시드 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시에서 기술된 rAAV는 야생형 캡시드 단백질의 변이체인 캡시드 단백질, 예컨대 이것이 유래된 야생형 AAV 캡시드 단백질에 비해 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 10개 초과(예를 들어, 15, 20, 25 50, 100개 등)의 아미노산 치환(예를 들어, 돌연변이)을 포함하는 캡시드 단백질 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, AAV 캡시드 단백질 변이체는, 예를 들어 Albright 등, Mol Ther. 2018 Feb 7;26(2):510-523에 기술된 바와 같은 AAV1RX이다. 일부 구현예에서, 캡시드 단백질 변이체는, 예를 들어 Rosario 등, Mol Ther Methods Clin Dev. 2016; 3: 16026에 기술된 바와 같은 AAV TM6이다.
일부 구현예에서, 본 개시에서 기술된 rAAV는 특히 CSF 공간 내로 도입되거나 뇌 실질내로 직접 도입될 때, CNS를 통해 쉽게 확산된다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 개시에서 기술된 rAAV는 혈액-뇌 장벽(BBB)을 통과할 수 있는 캡시드 단백질을 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, rAAV는 AAV9 또는 AAVrh.10 혈청형을 갖는 캡시드 단백질을 포함한다. rAAV의 생산은, 예를 들어 Samulski 등 (1989) J Virol. 63(9):3822-8 및 Wright (2009) Hum Gene Ther. 20(7): 698-706에 기술되어 있다. 일부 구현예에서, rAAV는 골수 세포, 예를 들어 미세아교세포를 특이적으로 또는 우선적으로 표적화하는 캡시드 단백질을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 "PR006A"로 지칭되는 rAAV를 제공한다. PR006A는 기능적 인간 GRN 유전자를 전달하는 rAAV로서, 기능적 인간 PGRN의 발현을 증가시킨다. PR006A 벡터 삽입체는 닭 β-액틴(CBA) 프로모터 요소를 포함하며, 이는 다음의 4개의 부분: 사이토메갈로바이러스(CMV) 인핸서, CBA 프로모터, 엑손 1, 및 인트론(int)을 포함하여, 인간 GRN의 코돈 최적화된 코딩 서열(서열번호 68)을 구성적으로 발현한다. 3' 영역은 또한 우드척 간염 바이러스 전사후 조절 요소(WPRE)에 이어서 소 성장 호르몬 폴리아데닐화 신호 꼬리를 함유한다. 다음의 3개의 양호하게 기술된 전사 조절 활성화
부위는 프로모터 영역의 5' 말단에 포함된다: TATA, RBS, 및 YY1(예를 들어, Francois 등 (2005) J. Virol. 79(17):11082-11094 참조). 측부 역위 말단 반복(ITR)은 개재 서열의 정확한 패키징을 가능하게 한다. 골격은 카나마이신에 대한 내성을 부여하는 유전자뿐만 아니라 역 패키징을 방지하는 스터퍼 서열을 함유한다. rAAV 벡터를 도시하는 개략도가 도 64에 도시되어 있다. 서열번호 90은 도 64에 도시된 PR006A 벡터의 제1 가닥의 뉴클레오티드 서열을 (5'에서 3' 순서로) 제공한다. 서열번호 91은 도 64에 도시된 PR006A 벡터의 제2 가닥의 뉴클레오티드 서열을 (5'에서 3' 순서로) 제공한다. PR006A는 AAV9 캡시드 단백질을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시에서 기술된 바와 같은 rAAV(예를 들어, rAAV 캡시드 입자를 형성하도록 AAV 캡시드 단백질에 의해 캡슐화된 재조합 rAAV 게놈을 포함함)는 바큘로바이러스 벡터 발현 시스템(BEVS)에서 생산된다. BEVS를 사용하는 rAAV의 생산은, 예를 들어 Urabe 등 (2002) Hum Gene Ther 13(16):1935-43, Smith 등 (2009) Mol Ther 17(11):1888-1896, 미국 특허 제8,945,918호, 미국 특허 제9,879,282호, 및 국제 PCT 공개 WO 2017/184879호에 기술되어 있다. 그러나, rAAV는 임의의 적절한 방법을 사용하여(예를 들어, 재조합 rep 및cap 유전자를 사용하여) 생산될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 rAAV는 HEK293(인간 배아 신장) 세포에서 생산된다.
약학적 조성물
일부 양태에서, 본 개시는 본원에 기술된 바와 같은 단리된 핵산 또는 rAAV 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한"은, 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 제거하지 않고, 비교적 비독성인, 예를 들어, 이 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하지 않거나 함유된 조성물의 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 개체에게 투여될 수 있는, 담체 또는 희석제와 같은 물질을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는, 액체 또는 고체 충전제, 안정제, 분산제, 현탁화제, 희석제, 부형제, 증점제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 담체를 의미하며, 이는 의도된 기능을 수행할 수 있도록 환자 내에서 또는 환자에게 본 발명에 유용한 화합물을 운반하거나 전달하는 것과 관련된다. 본 발명의 실행에 사용되는 약학적 조성물에 포함될 수 있는 추가 성분은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 본원에 참조로서 통합되는 Remington's Pharmaceutical Sciences(Genaro 편집, Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)에 기술되어 있다.
본원에서 제공되는 조성물(예를 들어, 약학적 조성물)은, 경장(예를 들어, 경구), 비경구, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 피하, 뇌실내, 경피, 간피, 직장내, 질내, 복강내, 국소(분말, 연고, 크림 및/또는 액적), 점막내, 비강내, 협측, 설하; 기관내 점적 주입에 의한, 기관지 점적 주입, 및/또는 흡입; 및/또는 구강 스프레이, 비강 스프레이, 및/또는 에어로졸을 포함하는 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 구체적으로 고려되는 경로는, 경구 투여, 정맥내 투여(예를 들어, 전신 정맥내 주사), 혈액 및/또는 림프 공급을 통한 국소 투여, 및/또는 영향을 받은 부위에 대한 직접 투여이다. 대체적으로, 가장 적절한 투여 경로는 제제의 성질(예를 들어, 위장관의 환경에서의 안정성), 및/또는 대상체의 상태(예를 들어, 대상체가 경구 투여를 견딜 수 있는지의 여부)를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 소정의 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 또는 약학적 조성물은 대상체의 안구에 대한 국소 투여에 적합하다.
일부 구현예에서, 본 개시는 수용액으로 제시된 전술한 PR006A rAAV를 포함하는 PR006A 최종 약물 생성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 최종 제형화 완충액은 약 20 mM 트리스[pH 8.0], 약 1 mM MgCl2, 약 200 mM NaCl, 및 약 0.001%[w/v] 폴록사머 188을 포함한다. 일부 구현예에서, 최종 약물 생성물 및 최종 제형화 완충액은 시스테나 마그나(ICM) 내 주사에 적합하다.
치료적 조합이 본원에 제공되며, 조합은: (A) rAAV로서, (a) PGRN 단백질을 암호화하는 이식유전자 삽입체에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함하는 발현 작제물을 포함하는 핵산을 포함하는 rAAV 벡터로서, 이식유전자 삽입체는 서열번호 68의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, rAAV 벡터; 및 (b) AAV9 캡시드 단백질을 포함하는, rAAV; 및 (B) 시롤리무스의 조합이며, 이는 대상체에서 GRN 돌연변이를 갖는 전두측두엽 치매를 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이다.
재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)의 치료적 조합이 본원에 제공되며, 이는, (i) 프로그라눌린(PGRN) 단백질을 암호화하는 이식유전자 삽입체에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함하는 발현 작제물을 포함하는 핵산을 포함하되, 이식유전자 삽입체는 서열번호 68의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, rAAV 벡터; 및 (ii) 아데노-연관 바이러스(AAV) 9 캡시드 단백질을 포함하는 재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV); 및 하나 이상의 면역억제제를 포함하며, 이는 대상체에서 GRN 돌연변이를 갖는 전두측두엽 치매를 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이다. 재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)의 치료적 조합이 본원에 제공되며, 이는, (i) 프로그라눌린(PGRN) 단백질을 암호화하는 이식유전자 삽입체에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함하는 발현 작제물을 포함하는 핵산을 포함하되, 이식유전자 삽입체는 서열번호 68의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, rAAV 벡터; 및 (ii) 아데노-연관 바이러스(AAV) 9 캡시드 단백질을 포함하는 재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV); 및 (A) 시롤리무스; (B) 메틸프레드니솔론; (C) 리툭시맙; 및 (D) 프레드니손 중 하나 이상을 포함하며, 이는 대상체에서 GRN 돌연변이를 갖는 전두측두엽 치매를 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이다.
재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)의 치료적 조합이 본원에 제공되며, 이는, (i) 프로그라눌린(PGRN) 단백질을 암호화하는 이식유전자 삽입체에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함하는 발현 작제물을 포함하는 핵산을 포함하되, 이식유전자 삽입체는 서열번호 68의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, rAAV 벡터; 및 (ii) 아데노-연관 바이러스(AAV) 9 캡시드 단백질을 포함하는 재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV); 및 (A) 시롤리무스; (B) 메틸프레드니솔론; (C) 리툭시맙; 및 (D) 프레드니손 중 하나 이상을 포함하며, 이는 GRN 돌연변이를 갖는 전두측두엽 치매를 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 대상체에서의 면역 반응을 억제하는 방법에 사용하기 위한 것이다.
일부 구현예에서, 치료적 조합은 약 1 Х 1013 vg 내지 약 7 Х 1014 vg의 rAAV를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료적 조합은 약 3.5 Х 1013 vg, 약 7.0 Х 1013 vg 또는 약 1.4 Х 1014 vg의 rAAV를 포함한다.
일부 구현예에서, 치료적 조합은 시롤리무스, 메틸프레드니솔론, 리툭시맙 또는 프레드니손이 아닌 추가의 면역억제제를 포함한다.
방법
본 개시의 양태는 CNS 연관 질환을 치료하기 위한, 대상체에서 하나 이상의 CNS 질환 연관 유전자 산물의 발현을 위한 조성물에 관한 것이다. 하나 이상의 CNS 질환 연관 유전자 산물은 하나 이상의 단리된 핵산 또는 rAAV 벡터에 의해 암호화될 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체에게 하나 이상(1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상)의 유전자 산물을 암호화하는 단일 벡터(예를 들어, 단리된 핵산, rAAV 등)가 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체에게 복수(예를 들어, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상)의 벡터(예를 들어, 단리된 핵산, rAAV 등)가 투여되며, 여기에서 각각의 벡터는 상이한 CNS 질환 연관 유전자 산물을 암호화한다.
CNS 연관 질환은 신경퇴행성 질환, 시뉴클레인병증, 타우병증, 또는 리소좀 축적 질환일 수 있다. 신경퇴행성 질환 및 그의 연관된 유전자의 예는 표 12에 열거되어 있다.
"시뉴클레인병증"은 (예를 들어, 건강한 대상체, 예를 들어, 시뉴클레인병증을 갖지 않는 대상체에 비해) 대상체에서 알파-시뉴클레인(SNCA의 유전자 산물)의 축적을 특징으로 하는 질환 또는 장애를 지칭한다. 시뉴클레인병증 및 이의 관련 유전자의 예는 표 13에 열거되어 있다.
"타우병증"은 (예를 들어, 타우병증이 없는 건강한 대상체에 비해) 대상체에서 비정상적인 타우 단백질의 축적을 특징으로 하는 질환 또는 장애를 지칭한다. 타우병증 및 이의 연관 유전자의 예는 표 14에 열거되어 있다.
"리소좀 축적 질환"은 대상체의 리소좀에서의 독성 세포 산물의 비정상적인 축적을 특징으로 하는 질환을 지칭한다. 리소좀 축적 질환 및 이의 연관 유전자의 예는 표 15에 열거되어 있다.
본원에서 사용되는 "치료하는" 또는 "치료"는 (a) CNS 질환의 발병을 예방하거나 지연시키는 단계; (b) CNS 질환의 중증도를 감소시키는 단계; (c) CNS 질환의 특징적인 증상의 발생을 감소시키거나 예방하는 단계; (d) 및/또는 CNS 질환의 특징적인 증상의 악화를 예방하는 단계를 지칭한다. CNS 질환의 증상은, 예를 들어, 운동 기능장애(예를 들어, 떨림, 경직, 움직임의 둔화, 보행의 어려움, 마비), 인지 기능장애(예를 들어, 치매, 우울증, 불안, 정신병), 기억력 장애, 정서적 및 행동적 기능장애를 포함할 수 있다.
본 개시는, 파킨슨병을 치료하기 위해 함께(예를 들어, 상승적으로) 작용하는, 대상체에서의 하나 이상의 PD-관련 유전자 산물의 조합의 발현을 위한 조성물에 부분적으로 기초한다.
따라서, 일부 양태에서, 본 개시는 파킨슨병을 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 대상체를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 방법은 본 개시에서 기술된 바와 같은 조성물(예를 들어, 단리된 핵산 또는 벡터 또는 rAAV를 포함하는 조성물)을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시는, 고셰병 질환을 치료하기 위한, 대상체에서 하나 이상의 CNS 질환 연관 유전자 산물의 발현을 위한 조성물에 부분적으로 기초한다. 일부 구현예에서, 고셰병은 신경병성 고셰병, 예를 들어, 2형 고셰병 또는 3형 고셰병이다. 일부 구현예에서, 고셰병을 앓고 있는 대상체는 PD를 앓고 있지 않거나 PD 증상을 갖지 않는다.
따라서, 일부 양태에서, 본 개시는 신경병증 고셰병을 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 대상체를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 방법은 본 개시에서 기술된 바와 같은 조성물(예를 들어, 단리된 핵산 또는 벡터 또는 rAAV를 포함하는 조성물)을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시는, 알츠하이머병 또는 전두측두엽 치매(FTD)를 치료하기 위한, 대상체에서 하나 이상의 CNS 질환 연관 유전자 산물의 발현을 위한 조성물에 부분적으로 기초한다. 일부 구현예에서, 대상체는 알츠하이머병을 앓고 있지 않다. 일부 구현예에서, 대상체는 FTD를 앓고 있고, 알츠하이머병을 앓고 있지 않다. 일부 구현예에서, 대상체는 GRN(프로그라눌린) 돌연변이를 갖는 FTD를 앓고 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 GRN 돌연변이를 갖는 FTD를 앓고 있고, 대상체는 GRN 돌연변이(예를 들어, 병원성 GRN 돌연변이)에 대해 이형접합체이다. 일부 구현예에서, GRN 돌연변이는 널 돌연변이(예를 들어, 넌센스, 프레임시프트, 또는 스플라이스 부위 돌연변이, 또는 전체 또는 부분 (엑손) 유전자 결실)이다. 일부 구현예에서, GRN 돌연변이는 기능적 유해 효과가 입증된 병원성 돌연변이이다. 일부 구현예에서, GRN 돌연변이는 미스센스 병원성 돌연변이이다. 일부 구현예에서, GRN 돌연변이는 Molgen FTD 데이터베이스(molgen.ua.ac.be)에 기록되어 있다. 일부 구현예에서, GRN 돌연변이는 대상체에서 낮은 혈장 PGRN 수준(< 70 ng/mL)을 생성한다.
일부 구현예에서, 대상체는 FTD, GRN 돌연변이를 갖는 FTD, 타우 돌연변이를 갖는 FTD, C9orf72 돌연변이를 갖는 FTD, 뉴런 세로이드 리포푸신증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 피질기저형성, 운동 뉴런 질환, 또는 고셰병을 갖는다.
일부 구현예에서, 대상체는 증상성 FTD(예를 들어, 행동-변이체 FTD(bvFTD), 일차 진행성 실어증(PPA)-FTD, 부신피질 증후군을 동반한 FTD, 또는 증후군의 조합)를 갖는다.
따라서, 일부 양태에서, 본 개시는 GRN 돌연변이를 갖는 FTD를 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 대상체를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 방법은 본 개시에서 기술된 바와 같은 조성물(예를 들어, 단리된 핵산 또는 벡터 또는 rAAV를 포함하는 조성물)을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 알츠하이머병 또는 FTD(예를 들어, GRN 돌연변이를 갖는 FTD)를 가진 대상체에게 프로그라눌린(PGRN) 또는 이의 일부를 암호화하는 rAAV가 투여된다. 일부 구현예에서, 알츠하이머병 또는 FTD(예를 들어, GRN 돌연변이를 갖는 FTD)를 가진 대상체에게 PGRN 또는 이의 일부를 암호화하는 rAAV가 투여되며, 여기에서 PGRN 단백질은 서열번호 68의 코돈 최적화된 핵산 서열 또는 핵산 서열에 의해 암호화된다. 일부 구현예에서, PGRN 단백질은 서열번호 67의 아미노산 서열 또는 이의 일부를 포함한다. 일부 구현예에서, PGRN을 암호화하는 rAAV는 AAV9 혈청형을 갖는 캡시드 단백질을 포함한다.
일부 구현예에서, FTD(예를 들어, GRN 돌연변이를 갖는 FTD)를 치료하기 위한 PGRN을 암호화하는 rAAV를 포함하는 조성물은, 약 1 Х 1012 벡터 게놈(vg) 내지 약 1 Х 1015 vg, 또는 약 1 Х 1013 vg 내지 약 7 Х 1014 vg, 또는 약 1 Х 1013 vg 내지 약 5 Х 1014 vg, 또는 약 2 Х 1013 vg 내지 약 2 Х 1014 vg, 또는 약 3 Х 1013 vg 내지 약 2 Х 1014 vg, 또는 약 3.5 Х 1013 vg 내지 약 1.4 Х 1014 vg 범위의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, FTD(예를 들어, GRN 돌연변이를 갖는 FTD)를 치료하기 위한 PGRN을 암호화하는 rAAV를 포함하는 조성물은, 약 2 Х 1013 vg, 약 3 Х 1013 vg, 약 4 Х 1013 vg, 약 5 Х 1013 vg, 약 6 Х 1013 vg, 약 7 Х 1013 vg, 약 8 Х 1013 vg, 약 9 Х 1013 vg, 약 1 Х 1014 vg, 또는 약 2 Х 1014 vg의 투여량으로 대상체에게 투여된다.
일부 양태에서, 본 개시는 FTD(예를 들어, GRN 돌연변이를 갖는 FTD)를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 방법은 PGRN을 암호화하는 rAAV를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 조성물은 약 3.5 Х 1013 벡터 게놈(vg), 약 7.0 Х 1013 vg, 또는 약 1.4 Х 1014 vg의 투여량으로 투여된다.
일부 양태에서, 본 개시는 FTD(예를 들어, GRN 돌연변이를 갖는 FTD)를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 방법은 PGRN을 암호화하는 rAAV를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 조성물은 약 1 Х 1014 벡터 게놈(vg), 약 2.0 Х 1014 vg, 또는 약 4.0 Х 1014 vg의 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 대상체에게 FTD(예를 들어, GRN 돌연변이를 갖는 FTD)를 치료하기 위한 PGRN을 암호화하는 rAAV를 포함하는 조성물은 대상체에게 단일 투여량으로 투여되며, 조성물은 후속하여 대상체에게 투여되지 않는다.
일부 구현예에서, rAAV를 포함하는 조성물은 단일 후두부 내 주사를 통해 시스테나 마그나 내로 전달된다. 일부 구현예에서, 시스테나 마그나 내로의 주사는 방사선 가이드 하에서 수행된다.
일부 구현예에서, 본 개시는 GRN 돌연변이를 갖는 FTD를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체의 증상을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 방법은 기능성 프로그라눌린(PGRN) 단백질에 대한 서열을 암호화하는 rAAV를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, PGRN 단백질은 서열번호 68의 코돈 최적화된 핵산 서열 또는 핵산 서열에 의해 암호화된다. 일부 구현예에서, GRN 돌연변이를 갖는 FTD의 증상은 성격 변화, 실행 기능 손상, 탈억제, 무관심, 느린 언어 생성, 문법 오용, 다중모드 실인증, 의미 실어증, 또는 단어 이해 장애일 수 있다. 일부 구현예에서, PGRN을 암호화하는 rAAV는 AAV9 혈청형을 갖는 캡시드 단백질을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 GRN 돌연변이를 갖는 FTD를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체의 뇌 중 리포푸신 축적을 감소시키기 위한 방법을 제공하며, 방법은 프로그라눌린(PGRN)을 암호화하는 rAAV를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, PGRN 단백질은 서열번호 68의 코돈 최적화된 핵산 서열 또는 핵산 서열에 의해 암호화된다. 일부 양태에서, 본 개시는 GRN 돌연변이를 갖는 FTD를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체의 뇌 중 유비퀴틴 축적을 감소시키기 위한 방법을 제공하며, 방법은 프로그라눌린(PGRN)을 암호화하는 rAAV를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, PGRN 단백질은 서열번호 68의 코돈 최적화된 핵산 서열 또는 핵산 서열에 의해 암호화된다. 일부 양태에서, 본 개시는 GRN 돌연변이를 갖는 FTD를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체의 뇌 중 TNFα 및/또는 CD68의 유전자 발현 및/또는 단백질 발현을 감소시키기 위한 방법을 제공하며, 방법은 프로그라눌린(PGRN)을 암호화하는 rAAV를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, PGRN 단백질은 서열번호 68의 코돈 최적화된 핵산 서열 또는 핵산 서열에 의해 암호화된다. 일부 양태에서, 본 개시는 GRN 돌연변이를 갖는 FTD를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체의 뇌 중 카텝신 D의 성숙도를 증가시키기 위한 방법을 제공하며, 방법은 프로그라눌린(PGRN)을 암호화하는 rAAV를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, PGRN 단백질은 서열번호 68의 코돈 최적화된 핵산 서열 또는 핵산 서열에 의해 암호화된다. 일부 양태에서, 본 개시는 GRN 돌연변이를 갖는 FTD를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체의 뇌 중 핵 TDP-43((트랜스액티브 반응 DNA 결합 단백질 43kDa)의 수준을 증가시키기 위한 방법을 제공하며, 방법은 프로그라눌린(PGRN)을 암호화하는 rAAV를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, PGRN 단백질은 서열번호 68의 코돈 최적화된 핵산 서열 또는 핵산 서열에 의해 암호화된다. 일부 구현예에서, 본 개시는 GRN 돌연변이를 갖는 FTD를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체의 뇌 중 신경필라멘트 경쇄(NfL)의 수준을 감소시키기 위한 방법을 제공하며, 방법은 프로그라눌린(PGRN)을 암호화하는 rAAV를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, PGRN 단백질은 서열번호 68의 코돈 최적화된 핵산 서열 또는 핵산 서열에 의해 암호화된다. 일부 구현예에서, PGRN을 암호화하는 rAAV는 AAV9 혈청형을 갖는 캡시드 단백질을 포함한다.
대상체는 일반적으로 포유동물, 바람직하게는 인간이다. 일부 구현예에서, 대상체는 1개월 내지 10세(예를 들어, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 13개월, 14개월, 15개월, 16개월, 17개월, 18개월, 19개월, 20개월, 21개월, 22개월, 23개월, 24개월, 3세, 4세, 5세, 6세, 7세, 8세, 9세, 10세, 또는 이들 사이의 임의의 연령)이다. 일부 구현예에서, 대상체는 2세 내지 20세이다. 일부 구현예에서, 대상체는 30세 내지 100세이다. 일부 구현예에서, 대상체는 55세 초과이다.
일부 구현예에서, 조성물은, 예를 들어, 대상체의 뇌 및/또는 척수 내로의 직접 주사에 의해 대상체의 CNS에 직접 투여된다. CNS-직접 투여 방식의 예는 뇌내 주사, 뇌실내 주사, 수조내 주사, 실질내 주사, 척수강내 주사, 및 전술한 것의 임의의 조합을 포함하지나, 이에 한정되지는 않는다. 일부 구현예에서, 조성물은 시스테나 마그나(ICM) 주사에 의해 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체의 CNS 내로의 직접 주사는 대상체의 중뇌, 선조체 및/또는 대뇌 피질에서의 이식유전자 발현(예를 들어, 제1 유전자 산물, 제2 유전자 산물, 및 해당하는 경우 제3 유전자 산물의 발현)을 초래한다. 일부 구현예에서, CNS 내로의 직접 주사는 대상체의 척수 및/또는 CSF에서의 이식유전자 발현(예를 들어, 제1 유전자 산물, 제2 유전자 산물, 및 해당하는 경우 제3 유전자 산물의 발현)을 초래한다.
일부 구현예에서, 대상체의 CNS에 대한 직접 주사는 대류 전달 강화(CED)를 포함한다. 대류 강화 전달은 뇌의 수술적 노출 및 뇌의 표적 영역에 직접 작은 직경의 카테터를 배치한 다음, 대상체의 뇌에 직접 치료제(예를 들어, 본원에 기술된 조성물 또는 rAAV)를 주입하는 단계를 포함하는 치료 전략이다. CED는, 예를 들어, Debinski 등 (2009) Expert Rev Neurother. 9(10):1519-27에 기술되어 있다.
일부 구현예에서, 조성물은 대상체에게, 예를 들어 말초 주사에 의해 말초로 투여된다. 말초 주사의 예는 피하 주사, 정맥내 주사, 동맥내 주사, 복강내 주사, 또는 전술한 것들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 말초 주사는 동맥내 주사, 예를 들어 대상체의 경동맥 내로의 주사이다.
일부 구현예에서, 본 개시에 의해 기술된 바와 같은 조성물(예를 들어, 단리된 핵산 또는 벡터 또는 rAAV를 포함하는 조성물)은 대상체의 CNS에 말초로 그리고 직접적으로 투여된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 동맥내 주사(예를 들어, 경동맥 내 주사) 및 실질내 주사(예를 들어, CED에 의한 실질내 주사)에 의해 대상체에게 조성물이 투여된다. 일부 구현예에서, CNS에 대한 직접 주사 및 말초 주사는 동시에 이루어진다(예를 들어, 동시에 발생함). 일부 구현예에서, 직접 주사는 말초 주사 전에(예를 들어, 1분 내지 1주일, 또는 그 이전에) 수행된다. 일부 구현예에서, 직접 주사는 말초 주사 후에(예를 들어, 1분 내지 1주일, 또는 그 이후에) 수행된다.
일부 구현예에서, 대상체에게는 면역억제제가 본원에 기술된 바와 같은 조성물 이전에(예를 들어, 1개월 내지 1분 전에) 또는 동시에 투여된다. 일부 구현예에서, 면역억제제는 코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니손, 부데소니드 등), mTOR 억제제(예를 들어, 시롤리무스, 에베롤리무스 등), 항체(예를 들어, 아달리무맙, 에타너셉트, 나탈리주맙 등), 또는 메토트렉세이트이다.
일부 구현예에서, 대상체에게는 1일차(윈도우 -3일차 내지 -1일차)에 약 6 mg의 시롤리무스 경구 부하 투여량이 투여된다(0일차는 rAAV의 투여임). 예를 들어, 시롤리무스 투여량은 -3일차, -2일차, 또는 -1일차에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 2 mg의 후속 시롤리무스 유지 투여량이 투여되고, 3개월차까지 약 4 ng/mL(약 2 ng/mL 내지 약 8 ng/mL 범위)의 혈청 저점 수준을 유지하도록 필요에 따라 조정된다. 일부 구현예에서, 2 mg의 후속 시롤리무스 유지 투여량이 투여되고, 3개월차까지 약 4 ng/mL 내지 약 9 ng/mL의 혈청 저점 수준을 유지하도록 필요에 따라 조정된다. 일부 구현예에서, 시롤리무스는 후속적으로, (3개월차의 종료 후) 후속 15일 내지 30일 동안 점감된다. 일부 구현예에서, 저점 수준은 시롤리무스 투여량의 투여 전에 수집된다.
일부 구현예에서, 대상체에게는 0일차(윈도우 -1일차 내지 0일차)에 약 1 g의 메틸프레드니솔론 정맥내 부하 투여량이 투여된 후, rAAV 투여 다음 날부터 14일 동안 약 30 mg의 프레드니손이 경구 투여된다. 일부 구현예에서, 프레드니손은 후속 7일 동안 점감된다. 일부 구현예에서, 프레드니손은 14일 동안 1일 0.5 mg/kg의 투여량으로 병용 약물로서 경구 투여된 후, 4일 동안 매일 0.25 mg/kg으로 투여된 다음, 4일 동안 매일 0.1 mg/kg에서 0 mg/kg으로 서서히 점검된다. 일부 구현예에서, 메틸프레드니솔론 및 프레드니손 투여는 전술한 시롤리무스 투여와 조합된다. 일부 구현예에서, 프레드니손의 더 높은 투여량 또는 더 긴 점감이 사용될 수 있다(예를 들어, 알라닌 아미노전달효소(ALT)/아스파르테이트 아미노전달효소(AST)의 상승의 경우).
일부 구현예에서. GRN 돌연변이로 전두측두엽 치매를 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 대상체를 치료하기 위한 방법이 본원에 제공되며, 방법은: (A) rAAV로서: (i) 핵산을 포함하는 rAAV 벡터로서, 5'에서 3'으로의 순서로: (a) AAV2 ITR; (b) CMV 인핸서; (c) CBA 프로모터; (d) PGRN 단백질을 암호화하는 이식유전자 삽입체로서, 이식유전자 삽입체는 서열번호 68의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 이식유전자 삽입체; (e) WPRE; (f) 소 성장 호르몬 polyA 신호 꼬리; 및 (g) AAV2 ITR을 포함하는, rAAV 벡터; 및 (ii) AAV9 캡시드 단백질; 및 (B) 시롤리무스를 포함하는, rAAV를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 시롤리무스는 rAAV의 투여 전 1일 내지 3일 범위에 약 6 mg의 투여량으로; rAAV의 투여 후 약 3개월 동안 약 2 ng/mL 내지 약 8 ng/mL의 혈청 최저 수준을 유지하기 위해 약 2 mg의 투여량으로 경구 투여되고; 시롤리무스 투여는 rAAV의 투여 후 3개월의 기간이 종료된 후 15일 내지 30일 동안 점감된다.
본 개시는 FTD-GRN을 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 대상체를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 이는 (1) 야생형 PGRN을 암호화하는 GRN 유전자의 기능적 카피를 전달하는 rAAV의 투여 및 (2) 면역억제 요법의 투여를 조합한다. 일부 구현예에서, 면역억제 요법은 시롤리무스; 메틸프레드니솔론; 항-CD20 항체; 및 프레드니손 중 하나 이상의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역억제 요법은 시롤리무스; 메틸프레드니솔론; 항-CD20 항체; 및 프레드니손 모두의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역억제 요법은 시롤리무스; 메틸프레드니솔론; 항-CD20 항체; 및 프레드니손 모두의 투여로 이루어진다.. 일부 구현예에서, 항-CD20 항체는 리툭시맙이다.
일부 구현예에서, 면역억제 요법은 대상체에서 AAV 관련 및/또는 이식유전자 단백질 발현 관련 면역 반응을 억제한다. 일부 구현예에서, 면역억제 요법은 대상체에서 AAV9 캡시드 면역 반응을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 면역억제 요법은 대상체에서 CSF 염증 반응을 감소시킨다.
GRN 돌연변이로 전두측두엽 치매를 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 대상체를 치료하기 위한 방법이 본원에 제공되며, 방법은, 재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)로서: (i) 프로그라눌린(PGRN) 단백질을 암호화하는 이식유전자 삽입체에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함하는 발현 작제물을 포함하는 핵산을 포함하되, 이식유전자 삽입체는 서열번호 68의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, rAAV 벡터; 및 (ii) 아데노-연관 바이러스(AAV) 9 캡시드 단백질; 및 (A) 시롤리무스; (B) 메틸프레드니솔론; (C) 리툭시맙; 및 (D) 프레드니손 중 하나 이상을 포함하는 재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한, GRN 돌연변이가 있는 전두-측두엽 치매를 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 대상체를 치료하기 위한 방법이 본원에 제공되며, 방법은: 재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)로서: (i) 핵산을 포함하는 rAAV 벡터로서, 5'에서 3'으로의 순서로: (a) 아데노-연관 바이러스(AAV) 2 ITR; (b) 거대세포바이러스(CMV) 인핸서; (c) 닭 베타 액틴(CBA) 프로모터; (d) 프로그라눌린(PGRN) 단백질을 암호화하는 이식유전자 삽입체로서, 이식유전자 삽입체는 서열번호 68의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 이식유전자 삽입체; (e)우드척 간염 바이러스 전사후 조절 요소(WPRE); (f) 소 성장 호르몬 polyA 신호 꼬리; 및 (g) AAV2 역위 말단 반복(ITR)을 포함하는, rAAV 벡터; 및 (ii) AAV9 캡시드 단백질; 및 (A) 시롤리무스; (B) 메틸프레드니솔론; (C) 리툭시맙; 및 (D) 프레드니손 중 하나 이상을 포함하는 재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
GRN 돌연변이로 전두측두엽 치매를 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 대상체에서 면역 반응을 억제하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공되며, 방법은, 재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)로서: (i) 프로그라눌린(PGRN) 단백질을 암호화하는 이식유전자 삽입체에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함하는 발현 작제물을 포함하는 핵산을 포함하되, 이식유전자 삽입체는 서열번호 68의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, rAAV 벡터; 및 (ii) 아데노-연관 바이러스(AAV) 9 캡시드 단백질; 및 (A) 시롤리무스; (B) 메틸프레드니솔론; (C) 리툭시맙; 및 (D) 프레드니손 중 하나 이상을 포함하는 재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한, GRN 돌연변이로 전두측두엽 치매를 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 대상체의 면역 반응을 억제하기 위한 방법이 본원에 제공되며, 방법은: 재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)로서: (i) 핵산을 포함하는 rAAV 벡터로서, 5'에서 3'으로의 순서로: (a) 아데노-연관 바이러스(AAV) 2 ITR; (b) 거대세포바이러스(CMV) 인핸서; (c) 닭 베타 액틴(CBA) 프로모터; (d) 프로그라눌린(PGRN) 단백질을 암호화하는 이식유전자 삽입체로서, 이식유전자 삽입체는 서열번호 68의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 이식유전자 삽입체; (e)우드척 간염 바이러스 전사후 조절 요소(WPRE); (f) 소 성장 호르몬 polyA 신호 꼬리; 및 (g) AAV2 역위 말단 반복(ITR)을 포함하는, rAAV 벡터; 및 (ii) AAV9 캡시드 단백질; 및 (A) 시롤리무스; (B) 메틸프레드니솔론; (C) 리툭시맙; 및 (D) 프레드니손 중 하나 이상을 포함하는 재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
대상체에서 면역 반응을 억제하기 위한 본원에 개시된 방법에서, 면역억제는 면역억제제(예를 들어, 시롤리무스, 메틸프레드니솔론, 항-CD20 항체 및 프레드니손)에 의해 생성되며, 유전자 요법(예를 들어, rAAV)에 의해서는 생성되지 않는다.
일부 구현예에서, 메틸프레드니솔론은 rAAV의 투여 1일 전에 약 1000 mg의 투여량으로 정맥내 투여된다. 일부 구현예에서, 메틸프레드니솔론은 rAAV의 투여와 동일한 날에 약 1000 mg의 투여량으로 정맥내 투여된다.
일부 구현예에서, 프레드니손은, (A) 약 1000 mg의 메틸프레드니솔론의 투여 다음 날에 시작하여 14일 동안 1일 약 30 mg의 투여량으로 경구 투여되고; (B) (A)의 14일 기간이 끝난 후 7일 동안 줄인다. 일부 구현예에서, 보다 긴 프레드니손 점감은 초기 14일 점감의 종료 시 ALT 및/또는 AST >3 Х 정상 상한치(ULN)를 나타내는 대상체에서 추가로 4주에 걸쳐 사용된다.
일부 구현예에서, 항-CD20 항체(예를 들어, 리툭시맙)는 rAAV의 투여 14일 전 내지 1일 전 사이의 어느 하루에 약 1000 mg의 투여량으로 정맥내 투여된다.
일부 구현예에서, 메틸프레드니솔론은 항-CD20 항체(예를 들어, 리툭시맙)가 투여되기 전에 투여된다. 일부 구현예에서, 메틸프레드니솔론은 항-CD20 항체(예를 들어, 리툭시맙)가 투여되기 약 30분 전에 투여된다. 일부 구현예에서, 메틸프레드니솔론 및 항-CD20 항체(예를 들어, 리툭시맙)는 rAAV의 투여 전날에 모두 투여되고; 메틸프레드니솔론은 항-CD20 항체(예를 들어, 리툭시맙)가 투여되기 적어도 약 30분 전에 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD20 항체(예를 들어, 리툭시맙)는 rAAV의 투여 14일 전 내지 2일 전의 어느 하루에 투여되고; 메틸프레드니솔론은 항-CD20 항체(예를 들어, 리툭시맙)이 투여되는 동일한 날에, 항-CD20 항체(예를 들어, 리툭시맙)가 투여되기 적어도 약 30분 전 약 100 mg의 투여량으로 정맥내 투여된다.
일부 구현예에서, 시롤리무스는 (A) rAAV의 투여 3일, 2일 또는 1일 전 약 6 mg의 단일 투여량으로 경구 투여되고; (B) rAAV의 투여 후 약 90일 동안 약 4 ng/ml 내지 약 9 ng/mL의 혈청 저점 수준을 유지하기 위해 일당 약 2 mg의 투여량으로 경구 투여되며; 여기에서 시롤리무스의 일당 약 2 mg의 제1 투여량은 약 시롤로무스의 약 6 mg의 단일 투여량이 투여된 다음 날 투여된다. 일부 구현예에서, 시롤리무스 투여는 rAAV의 투여 후 90일 기간의 종료 후 15일 내지 30일 동안 점감 투여된다.
GRN 돌연변이로 전두측두엽 치매를 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 대상체를 치료하기 위한 방법이 본원에 제공되며, 방법은:
(i) 메틸프레드니솔론을 약 1000 mg의 투여량으로 정맥내 투여하는 단계;
(ii) 단계 (i)의 메틸프레드니솔론 투여 후 약 30분에 약 1000 mg의 투여량으로 리툭시맙을 정맥내 투여하는 단계;
(iii) 단계 (i)의 메틸프레드니솔론 투여 다음 날, 본원에 기술된 바와 같은 rAAV를 시스테나 마그나 내로 주사로 투여하는 단계;
(iv) 단계 (i)의 메틸프레드니솔론 투여 다음 날에 시작하여 14일 동안, 일당 약 30 mg의 투여량으로 프레드니손을 경구 투여하는 단계 및
(v) 단계 (iv)의 14일 기간 종료 후 7일 동안 프레드니손을 점감 투여하는 단계;
(vi) 단계 (iii)의 rAAV 투여 전 3일, 2일 또는 일당 약 6 mg의 단일 투여량으로 시롤리무스를 경구 투여하는 단계;
(vii) 단계 (iii)의 rAAV 투여 후 약 90일 동안 약 4 ng/ml 내지 약 9 ng/mL의 혈청 저점 수준을 유지하기 위해 일당 약 2 mg의 투여량으로 시롤리무스를 경구 투여하는 단계로서, 시롤리무스의 일당 약 2 mg의 제1 투여량은 시롤리무스의 약 6 mg의 단일 투여의 다음날 투여되는, 단계; 및
(viii) 단계(vii)의 90일 기간 종료 후 15일 내지 30일 동안 시롤리무스를 점감 투여하는 단계를 포함한다.
또한, GRN 돌연변이로 전두측두엽 치매를 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 대상체의 면역 반응을 억제하기 위한 방법이 본원에 제공되며, 방법은:
(i) 메틸프레드니솔론을 약 1000 mg의 투여량으로 정맥내 투여하는 단계;
(ii) 단계 (i)의 메틸프레드니솔론 투여 후 약 30분에 약 1000 mg의 투여량으로 리툭시맙을 정맥내 투여하는 단계;
(iii) 단계 (i)의 메틸프레드니솔론 투여 다음 날, rAAV를 시스테나 마그나 내로 주사로 투여하는 단계;
(iv) 단계 (i)의 메틸프레드니솔론 투여 다음 날에 시작하여 14일 동안, 일당 약 30 mg의 투여량으로 프레드니손을 경구 투여하는 단계 및
(v) 단계 (iv)의 14일 기간 종료 후 7일 동안 프레드니손을 점감 투여하는 단계;
(vi) 단계 (iii)의 rAAV 투여 전 3일, 2일 또는 일당 약 6 mg의 단일 투여량으로 시롤리무스를 경구 투여하는 단계;
(vii) 단계 (iii)의 rAAV 투여 후 약 90일 동안 약 4 ng/ml 내지 약 9 ng/mL의 혈청 저점 수준을 유지하기 위해 일당 약 2 mg의 투여량으로 시롤리무스를 경구 투여하는 단계로서, 시롤리무스의 일당 약 2 mg의 제1 투여량은 시롤리무스의 약 6 mg의 단일 투여의 다음날 투여되는, 단계; 및
(viii) 단계(vii)의 90일 기간 종료 후 15일 내지 30일 동안 시롤리무스를 점감 투여하는 단계를 포함한다.
GRN 돌연변이로 전두측두엽 치매를 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 대상체를 치료하기 위한 방법이 본원에 제공되며, 방법은:
(i) 단계 (iv)의 rAAV 투여 전 14일 내지 2일 사이의 어느 하루에 약 100 mg의 투여량으로 메틸프레드니솔론을 정맥내 투여하는 단계;
(ii) 단계 (i)의 메틸프레드니솔론 투여 후 약 30분에 약 1000 mg의 투여량으로 리툭시맙을 정맥내 투여하는 단계;
(iii) 단계 (iv)의 rAAV 투여 1일 전 또는 동일한 날에 약 1000 mg의 투여량으로 메틸프레드니솔론을 정맥내 투여하는 단계;
(iv) 본원에 개시된 바와 같은 rAAV를 시스테나 마그나 내로 주사하는 단계;
(v) 단계 (iii)의 메틸프레드니솔론 투여 다음 날에 시작하여 14일 동안, 일당 약 30 mg의 투여량으로 프레드니손을 경구 투여하는 단계 및
(vi) 단계 (v)의 14일 기간 종료 후 7일 동안 프레드니손을 점감 투여하는 단계;
(vii) 단계 (iv)의 rAAV 투여 전 3일, 2일 또는 일당 약 6 mg의 단일 투여량으로 시롤리무스를 경구 투여하는 단계;
(vii) 단계 (iv)의 rAAV 투여 후 약 90일 동안 약 4 ng/ml 내지 약 9 ng/mL의 혈청 저점 수준을 유지하기 위해 일당 약 2 mg의 투여량으로 시롤리무스를 경구 투여하는 단계로서, 시롤리무스의 일당 약 2 mg의 제1 투여량은 시롤리무스의 약 6 mg의 단일 투여의 다음날 투여되는, 단계; 및
(ix) 단계(viii)의 90일 기간 종료 후 15일 내지 30일 동안 시롤리무스를 점감 투여하는 단계를 포함한다.
또한, GRN 돌연변이로 전두측두엽 치매를 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 대상체의 면역 반응을 억제하기 위한 방법이 본원에 제공되며, 방법은:
(i) 단계 (iv)의 rAAV 투여 전 14일 내지 2일 사이의 어느 하루에 약 100 mg의 투여량으로 메틸프레드니솔론을 정맥내 투여하는 단계;
(ii) 단계 (i)의 메틸프레드니솔론 투여 후 약 30분에 약 1000 mg의 투여량으로 리툭시맙을 정맥내 투여하는 단계;
(iii) 단계 (iv)의 rAAV 투여 1일 전 또는 동일한 날에 약 1000 mg의 투여량으로 메틸프레드니솔론을 정맥내 투여하는 단계;
(iv) rAAV를 시스테나 마그나 내로 주사하는 단계;
(v) 단계 (iii)의 메틸프레드니솔론 투여 다음 날에 시작하여 14일 동안, 일당 약 30 mg의 투여량으로 프레드니손을 경구 투여하는 단계 및
(vi) 단계 (v)의 14일 기간 종료 후 7일 동안 프레드니손을 점감 투여하는 단계;
(vii) 단계 (iv)의 rAAV 투여 전 3일, 2일 또는 일당 약 6 mg의 단일 투여량으로 시롤리무스를 경구 투여하는 단계;
(vii) 단계 (iv)의 rAAV 투여 후 약 90일 동안 약 4 ng/ml 내지 약 9 ng/mL의 혈청 저점 수준을 유지하기 위해 일당 약 2 mg의 투여량으로 시롤리무스를 경구 투여하는 단계로서, 시롤리무스의 일당 약 2 mg의 제1 투여량은 시롤리무스의 약 6 mg의 단일 투여의 다음날 투여되는, 단계; 및
(ix) 단계(viii)의 90일 기간 종료 후 15일 내지 30일 동안 시롤리무스를 점감 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 대상체의 면역 반응은 rAAV에 대한 면역 반응이다. 일부 구현예에서, 면역 반응은 T 세포 반응이다. 일부 구현예에서, 면역 반응은 B 세포 반응이다. 일부 구현예에서, 면역 반응은 항체 반응이다. 일부 구현예에서, 면역 반응은 백혈구 증가증이다. 일부 구현예에서, 백혈구증가증은 뇌척수액(CSF) 백혈구증가증이다. 일부 구현예에서, 면역 반응은 비정상적인 수준의 CSF 단백질이다. 일부 구현예에서, CSF 단백질의 비정상적인 수준은 70 mg/dL 초과이다.
일부 구현예에서, 예방적 IV 코르티코스테로이드 치료(T 세포 및 B 세포 둘 모두를 표적화함)는 rAAV로 치료하기 전날에 시작되며, 경구 치료는 14일 동안 지속되고, 이어서 7일 동안 점감이 이어진다. T 세포를 주로 표적화하는 시롤리무스 치료는 rAAV 치료 전날에 시작되며, 90일 동안 지속된 후 점감된다. B-세포를 주로 표적화하는 리툭시맙은, 바람직하게는 rAAV 치료 전날에 1회 투여되며, 그 활성은 6개월 동안 지속될 것으로 예상된다.
일부 구현예에서, 대상체는 코르티코스테로이드, 리툭시맙, 및 시롤리무스로 이루어진 면역억제 요법을 받는다. 대상체는 -1일차(-1일차 또는 0일차에 허용됨)에 메틸프레드니솔론 1000 mg의 부하 투여량을 IV 펄스로 투여받는다. 30 mg/일 투여량의 프레드니손을 1000 mg IV 메틸프레드니솔론 펄스 다음 날(0일차 또는 1일차)부터 14일 동안 병용 약물로 경구 투여한 다음, 후속 7일 동안 점감한다. 대상체는 -14일차와 -1일차 사이의 어느 날에 1000 mg의 리툭시맙 1회 투여량을 IV로 투여받는다. 리툭시맙과 연관된 주입 관련 반응(IRR)의 위험과 중증도를 완화하기 위해, 대상체는 IV 리툭시맙을 투여받기 전에 IV 메틸프레드니솔론을 투여받는다. -1일차에 리툭시맙 투여량을 투여하기 위해, 대상체는 전술한 1000 mg IV 메틸프레드니솔론 펄스 후 적어도 30분에 리툭시맙 주입을 받는다. -14일차와 -2일차 사이에 리툭시맙 투여량을 투여하는 경우, 대상체는 IV 리툭시맙을 투여받기 약 30분 전에 100 mg의 메틸프레드니솔론 IV 주입을 받는다. 대상체는 -1일차(-3일차 내지 -1일차의 윈도우)에 6 mg의 시롤리무스 경구 부하 투여량을 투여받는다. 2 mg/일의 후속 시롤리무스 경구 유지 투여량은 0일차(또는 시로리무스 부하 투여량이 -3일차 또는 -2일차에 투여되는 경우, 시롤리무스 부하 투여량 다음 날)에 시작하는 병용 약물로서 제공되며, 필요한 경우 90일 동안 6 ng/mL(4 내지 9 ng/mL 범위)의 혈청 최저 수준을 유지하도록 90일 동안 조정된다. 그런 다음, 이어지는 15 내지 30일 동안 시롤리무스를 점감한다. 코르티코스테로이드 및 시롤리무스의 보다 높은 투여량 또는 더 긴 점감이 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 보다 긴 점감, 또는 면역억제 치료의 재개가 사용될 수 있다(예를 들어, AST 또는 ALT 상승, CSF의 염증성 변화, 또는 다른 의심되는 면역계 반응의 경우).
일부 구현예에서, 시롤리무스, 메틸프레드니솔론, 리툭시맙 또는 프레드니손이 아닌 추가의 면역억제제가 대상체에게 추가로 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 면역 반응과 일치하는 임상 징후 또는 증상에 기초하여 면역억제제의 투여량 증가, 장기간의 점감 요법, 추가 제제의 사용, 또는 치료의 재개를 포함할 수 있으며, 이는 예를 들어 다음과 같다:
● 백혈구 수(WBC) > 30 mm3 및/또는 고 뇌척수액(CSF) 단백질(> 70 mg/dL)을 동반한 무증상성 백혈구 증가증
● 임상적 증상을 동반하는 CSF 백혈구 증가증 및/또는 단백질 증가(기저 FTD 증상의 대상부전 포함)
● 신경학적 검사 및/또는 치료 유도 신경병증 평가 척도(TNAS)에 기반한 감각 증상의 발발
● 간염 증상(예를 들어, 황달, 피로)과 조합된 알라닌 아미노전이효소(ALT) 및/또는 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 상승, > 5 Х 정상 상한치(ULN)
● 임상 증상의 유무와 상관없는 ALT 및/또는 AST 상승, > 10 Х ULN.
대상체에게 투여되는 본 개시에 의해 기술된 바와 같은 조성물(예를 들어, 단리된 핵산 또는 벡터 또는 rAAV를 포함하는 조성물)의 양은 투여 방법에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 rAAV는 약 109 게놈 카피(GC)/kg 내지 약 1014 GC/kg(예를 들어, 약 109 GC/kg, 약 1010 GC/kg, 약 1011 GC/kg, 약 1012 GC/kg, 약 1012 GC/kg, 또는 약 1014 GC/kg)의 역가로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체에게 높은 역가(예를 들어, > 1012 rAAV의 게놈 카피 GC/kg)가 CSF 공간에 주사되거나, 실질내 주사에 의해 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 rAAV는 정맥내 주사에 의해 약 1 x 1010 벡터 게놈(vg) 내지 약 1 x 1017 vg 범위의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 rAAV는 시스테나 마그나 내로 주사에 의해 약 1 x 1010 vg 내지 약 1 x 1016 vg 범위의 투여량으로 대상체에게 투여된다.
본 개시에서 기술된 바와 같은 조성물(예를 들어, 단리된 핵산 또는 벡터 또는 rAAV를 포함하는 조성물)은 1회 또는 다회(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20회 이상) 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 예를 들어 주입 펌프를 통해 대상체에게 연속적으로(예를 들어, 만성적으로) 투여된다.
실시예
실시예 1: rAAV 벡터
AAV 벡터는 삼중 플라스미드 형질감염을 위한 HEK293 세포와 같은 세포를 사용하여 생성된다. ITR 서열은 각각의 관심 이식유전자에 대한 프로모터/인핸서 요소, 3' polyA 신호, 및 WPRE 요소와 같은 번역 후 신호를 포함하는 발현 작제물의 측면에 위치한다. 다수의 유전자 산물은, 단백질 서열의 융합에 의해, GBA1 및 LIMP2 및/또는 프로사포신과 같이, 동시에 발현될 수 있거나; T2A 또는 P2A와 같은 2A 펩티드 링커를 사용하여 발현될 수 있으며, 이는 펩티드 결합의 생성 방지로 인해 아미노산이 첨가된 2개의 펩티드 단편을 유도하거나; IRES 요소를 사용하거나; 2개의 별도의 발현 카세트를 사용하는 발현에 의해 발현될 수 있다. 발현된 유전자의 상류에 효율적으로 스플라이싱되는 짧은 인트론 서열의 존재는 발현 수준을 개선할 수 있다. shRNA 및 다른 조절 RNA는 이들 서열 내에 잠재적으로 포함될 수 있다. 본 개시에서 기술된 발현 작제물의 예는 도 1 내지 도 8, 도 21 내지 도 35, 도 39, 도 41 내지 도 51 및 도 64, 그리고 아래의 표 2에 제시된다.
Figure pct00003
Figure pct00004
실시예 2: GBA 결핍 세포 내로의 바이러스 형질도입의 세포 기반 분석
GBA1 결핍 세포는, 예를 들어 GD 환자, 단핵구, 또는 hES 세포, 또는 환자 유래의 유도성 다능성 줄기 세포(iPSC)로부터의 섬유아세포로서 수득된다. 이들 세포는 글루코실세라미드 및 글루코실스핑고신(GlcCer 및 GlcSph)과 같은 기질을 축적한다. CBE와 같은 Gcase 억제제를 사용하는 야생형 또는 돌연변이 배양된 세포주의 치료는 GBA 결핍 세포를 수득하는 데에도 사용된다.
이러한 세포 모델을 사용하여, 리소좀 결함을, 이러한 단백질 또는 포스포-αSyn에 대한 항체를 갖는 α-시뉴클레인과 같은 단백질 응집체의 축적의 관점에서 정량화한 다음, 형광 현미경을 사용하여 영상화한다. 또한, LAMP1, LAMP2, LIMP1, LIMP2와 같은 단백질 마커에 대한 ICC를 사용하거나, Lysotracker와 같은 염료를 사용하거나, 형광 덱스트란 또는 다른 마커의 세포내 구획을 통한 흡수를 사용하여 리소좀 이상에 대한 영상화가 수행된다. LC3과 같은 리소좀과의 결함성 융합으로 인한 자가 포식 마커 축적에 대한 영상화가 또한 수행될 수 있다. 웨스턴 블롯팅 및/또는 ELISA를 사용하여 이들 마커의 비정상적인 축적을 정량화한다. 또한, 당지질 기질 및 GBA1의 산물의 축적은 표준 접근법을 사용하여 측정된다.
치료 종말점(예를 들어, PD 관련 병리의 감소)은 AAV 벡터의 형질도입의 발현 맥락에서 측정되어 활성 및 기능을 확인하고 정량화한다. 또한 Gcase는 단백질 ELISA 측정치를 사용하거나, 표준 Gcase 활성 분석에 의해 정량화될 수 있다.
실시예 3: 돌연변이 마우스를 사용한 생체 내 검정
본 실시예는 돌연변이 마우스를 사용한 AAV 벡터의 생체 내 검정을 기술한다. 돌연변이 마우스에서 전술한 바와 같은 AAV 벡터의 생체 내 연구는, 예를 들어 Liou 등 (2006) J. Biol. Chem. 281(7): 4242-4253, Sun 등 (2005) J. Lipid Res. 46:2102-2113, 및 Farfel-Becker 등 (2011) Dis. Model Mech. 4(6):746-752에 기술된 검정을 사용하여 수행되었다.
비히클 대조군 및 (예를 들어, 2 Х 1011 vg/마우스의 투여량에서의) AAV 벡터의 경막내 또는 뇌실내 전달은, 농축된 AAV 스톡을 사용하여, 예를 들어 5 내지 10 μL의 주입 부피로 수행되었다. 대류 강화 전달에 의한 실질내 전달이 수행되었다.
치료는 증상의 발병 전에 또는 발병 후에 개시된다. 측정된 종말점은 CNS 및 CSF 내 기질의 축적, ELISA 및 효소 활성에 의한 Gcase 효소의 축적, 운동 및 인지 종말점, 리소좀 기능 장애, 및 α-시뉴클레인 단량체, 원시섬유 또는 원섬유의 축적이다.
실시예 4: 질환의 화학적 모델
본 실시예는 고셰병의 화학적으로 유도된 마우스 모델(예를 들어, CBE 마우스 모델)을 사용하는 AAV 벡터의 생체 내 검정을 기술한다. 이들 AAV 벡터의 생체 내 연구는, 예를 들어, Vardi 등 (2016) J Pathol. 239(4):496-509에 기술된 바와 같은 고셰병의 화학적으로 유도된 마우스 모델에서 수행되었다.
비히클 대조군 및 (예를 들어, 2 Х 1011 vg/마우스의 투여량에서의) AAV 벡터의 경막내 또는 뇌실내 전달은, 농축된 AAV 스톡을 사용하여, 예를 들어 5 내지 10 μL의 주입 부피를 사용하여 수행되었다. 대류 강화 전달에 의한 실질내 전달이 수행되었다. 말초 전달은 꼬리 정맥 주사에 의해 이루어졌다.
치료는 증상의 발병 전에 또는 발병 후에 개시된다. 측정된 종말점은 CNS 및 CSF 내 기질의 축적, ELISA 및 효소 활성에 의한 Gcase 효소의 축적, 운동 및 인지 종말점, 리소좀 기능 장애, 및 α-시뉴클레인 단량체, 원시섬유 또는 원섬유의 축적이다.
실시예 5: PD, LBD, 고셰병 환자를 대상으로 한 임상시험
일부 구현예에서, 특정 형태의 고셰병(예를 들어, GD1)을 가진 환자는 파킨슨병(PD) 또는 루이 소체 치매(LBD)가 발생할 위험이 증가한다. 본 실시예는 고셰병, PD 및/또는 LBD를 앓고 있는 환자를 대상으로 본 개시에서 기술된 rAAV의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 임상시험을 기술한다.
고셰병, PD 및/또는 LBD의 치료를 위한 이러한 벡터의 임상시험은 Grabowski 등 (1995) Ann. Intern. Med. 122(1):33-39에 기술된 것과 유사한 연구 설계를 사용하여 수행되었다.
실시예 6: 말초 질환의 치료
일부 구현예에서, 특정 형태의 고셰병을 가진 환자는, 예를 들어, Biegstraaten 등 (2010) Brain 133(10):2909-2919에 기술된 바와 같은 말초 신경병증의 증상을 나타낸다.
본 실시예는 고셰병(예를 들어, 1형 고셰병)과 연관된 말초 신경병증의 치료를 위한 본원에 기술된 바와 같은 AAV 벡터의 생체 내 검정을 기술한다. 간략하게, 말초 신경병증의 징후 또는 증상을 갖는 것으로 식별된 1형 고셰병 환자에게 본 개시에 의해 기술된 바와 같은 rAAV가 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체의 말초 신경병성 징후 및 증상은, 예를 들어, rAAV의 투여 후, Biegstraten 등에 기술된 방법을 사용하여 모니터링된다.
환자에 존재하는 (예를 들어, 환자의 혈청, 환자의 말초 조직(예를 들어, 간 조직, 비장 조직 등)에 존재하는) 본 개시에 기술된 바와 같은 형질도입된 유전자 산물의 수준은, 예를 들어 웨스턴 블롯 분석, 효소 기능 분석 또는 이미징 연구에 의해 검정된다.
실시예 7: CNS 형태의 치료
본 실시예는 고셰병의 CNS 형태의 치료를 위한 본원에 기술된 바와 같은 rAAV의 생체 내 검정을 기술한다. 요약하면, 고셰병의 CNS 형태(예를 들어, 2형 또는 3형 고셰병)가 있는 것으로 식별된 고셰병 환자에게 본 개시에 기술된 바와 같은 rAAV가 투여된다. 환자의 CNS에 존재하는 (예를 들어, 환자의 CNS의 혈청, 환자의 뇌척수액(CSF) 또는 환자의 CNS 조직에 존재하는) 본 개시에 기술된 바와 같은 형질도입된 유전자 산물의 수준은, 예를 들어 웨스턴 블롯 분석, 효소 기능 분석 또는 이미징 연구에 의해 검정된다.
실시예 8: GBA1에 돌연변이를 갖는 대상체에서의 파킨슨병의 유전자 요법
본 실시예는 GBA1 유전자의 돌연변이를 특징으로 하는 파킨슨병을 앓고 있는 대상체에게 GBA1을 암호화하는 재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)를 투여하는 것을 기술한다.
rAAV-GBA1 벡터 삽입체는 인간 GBA1의 코돈 최적화된 코딩 서열(CDS)(적갈색)을 구성적으로 발현시키도록, CMV 인핸서(CMVe), CBA 프로모터(CBAp), 엑손 1, 및 인트론(int)의 4개 부분으로 이루어진 CBA 프로모터 요소(CBA)를 함유한다. 3' 영역은 또한 우드척 간염 바이러스 전사후 조절 요소(WPRE)에 이어서 소 성장 호르몬 polyA 신호(bGH polyA) 꼬리를 함유한다. 측부 ITR은 개재 서열의 정확한 패키징을 가능하게 한다. 5' ITR 서열의 2개의 변이체(도 7, 삽입 박스, 하단 서열)가 평가되었으며; 이들 변이체는 패키징 및 발현의 효율에 영향을 미치는 것으로 여겨지는, ITR의 20-뉴클레오티드 "D" 영역 내에서 몇 가지 뉴클레오티드 차이를 갖는다. rAAV-GBA1 벡터 산물은 도 7에 도시된 "D" 도메인 뉴클레오티드 서열을 함유한다(삽입 박스, 상단 서열). 돌연변이체 "D" 도메인(본원에서 "S" 도메인으로 지칭되며, 뉴클레오티드 변화는 음영으로 표시됨)을 보유하는 변이체 벡터는 전임상 연구에서 유사하게 수행된다. 골격은 카나마이신에 대한 내성을 부여하는 유전자뿐만 아니라 역 패키징을 방지하는 스터퍼 서열을 함유한다. rAAV-GBA1 벡터를 도시하는 개략도가 도 8에 도시되어 있다. rAAV-GBA1 벡터는 AAV9 혈청형 캡시드 단백질을 사용하여 rAAV 내에 패키징된다.
rAAV-GBA1은 시스테나 마그나(수조내 마그나; ICM) 내로 형광투시 유도 소후두 주사를 통해 1회 투여량으로 대상체에게 투여된다. rAAV-GBA1 투여 요법 연구의 일 구현예는 다음과 같다:
rAAV-GBA1의 단일 투여량은 환자(N = 12)에게 2가지 투여량 수준 중 하나(3e13 vg(저 투여량); 1e14 vg(고 투여량) 등)로 투여되며, 이는 비임상 약리학 및 독성학 연구의 결과에 기초하여 결정된다.
rAAV-GBA1 벡터 및 rAAV-GBA1 S 변이체 작제물의 효능 및 안전성을 평가하기 위해 GCase의 억제제인 콘두리톨-b-에폭시드(CBE)의 일일 전달을 포함하는 화학적 마우스 모델에서 초기 연구를 수행하였다(아래에서 추가로 설명함). 또한, 동형접합성 GBA1 돌연변이를 갖고 사포신(4 L/PS-NA)이 부분적으로 결핍된 유전자 마우스 모델에서 초기 연구를 수행하였다. 벡터 안전성 및 효능을 추가로 평가하기 위해 마우스 및 비인간 영장류(NHP)에서의 추가 투여량-범위 연구를 수행하였다.
AAV 골격에서 5' 역위 말단 반복(ITR)의 2개의 약간 상이한 버전을 시험하여 제조 가능성 및 이식유전자 발현을 평가하였다(도 7). 145 bp 5' ITR 내의 20 bp "D" 도메인은 최적의 바이러스 벡터 생산을 위해 필요한 것으로 여겨지지만, "D" 도메인 내의 돌연변이는 일부 경우 이식유전자 발현을 증가시키는 것으로도 보고되었다. 따라서, 온전한 "D" 도메인을 보유하는 바이러스 벡터 rAAV-GBA1에 추가하여, 돌연변이체 D 도메인(본원에서 "S" 도메인으로 지칭됨)을 갖는 제2 벡터 형태를 또한 평가하였다. rAAV-GBA1 및 변이체 둘 모두는 동일한 이식유전자를 발현한다. 두 벡터 모두 아래에 상세히 기술된 바와 같이 생체 내에서 효과적인 바이러스를 생성했지만, 야생형 "D" 도메인을 함유하는 rAAV-GBA1를 추가 개발을 위해 선택하였다.
GCase 결핍증의 CBE 모델을 확립하기 위해, 유년기 마우스에 GCase의 특이적 억제제인 CBE를 투여하였다. 마우스에게 출생 후 8일차(P8)부터 시작하여 매일 IP 주사로 CBE를 투여하였다. 3가지 상이한 CBE 투여량(25 mg/kg, 37.5 mg/kg, 50 mg/kg) 및 PBS을 시험하여 행동 표현형을 나타내는 모델을 확립하였다(도 9). 보다 높은 투여량의 CBE는 투여량 의존적인 방식으로 치사를 초래하였다. 50 mg/kg CBE로 치료한 모든 마우스는 P23에 사망하였고, 37.5 mg/kg CBE로 치료한 8마리 마우스 중 5마리는 P27에 사망하였다. 25 mg/kg CBE로 치료한 마우스에서는 치사가 없었다. 반면, CBE 주사 마우스는 개방 필드 검정에서 일반적인 운동 결함을 나타내지 않았으며(PBS가 투여된 마우스와 동일한 거리 및 동일한 속도로 이동함), CBE로 치료한 마우스는 로타로드 검정으로 측정했을 때 운동 조정 및 균형 결핍을 나타냈다.
연구 종료 시까지 생존한 마우스를 마지막 CBE 투여 다음 날(P27, "1일차") 또는 CBE 중단 후 3일차(P29, "3일차")에 희생시켰다. 25 mg/kg의 CBE가 투여된 마우스의 피질에 대해 지질 분석을 수행하여 1일차 및 3일차 코호트 모두에서의 GCase 기질의 축적을 평가하였다. GluSph 및 GalSph 수준(본 실시예에서는 응집물로 측정됨)은 PBS로 치료한 대조군과 비교하여 CBE로 치료한 마우스에서 유의하게 축적되었으며, 이는 GCase 기능부전과 일치한다.
전술한 연구에 기초하여, 25 mg/kg CBE 투여량은 생존에 영향을 미치지 않으면서 행동 결함을 생성했기 때문에 이를 선택하였다. CBE 치료 동안 뇌 및 이식유전자 발현 전체에 걸쳐 광범위한 GBA1 분포를 달성하기 위해, rAAV-GBA1 또는 부형제를 뇌실내(ICV) 주사에 의해 출생 후 3일차(P3)에 전달한 다음, 매일 IP CBE 또는 P8에서 개시되는 PBS 치료를 진행하였다(도 10).
rAAV-GBA1을 투여한 CBE 치료 마우스는 부형제를 투여한 마우스에 비해 로타로드 상에서 통계적으로 유의하게 보다 양호한 결과를 나타냈다(도 11). 변이체 치료군의 마우스는 시험 중 이동한 총 거리와 같은 다른 거동 측정에 대해 부형제로 치료한 마우스와 차이를 나타내지 않았다(도 11).
생전 연구의 완료 시, 생화학적 분석을 위해 마우스의 절반을 마지막 CBE 투여 다음 날(P36, "1일차") 또는 CBE 중단 후 3일 후(P38, "3일차")에 희생시켰다(도 12). 3회 반복으로 수행된 생물학적 형광 효소 검정을 사용하여, 피질에서의 GCase 활성을 평가하였다. GCase 활성은 rAAV-GBA1로 치료한 마우스에서 증가한 반면, CBE 치료는 GCase 활성을 감소시켰다. 또한, CBE 및 rAAV-GBA1 둘 모두를 투여한 마우스는 PBS 치료군과 유사한 GCase 활성 수준을 가졌으며, 이는 rAAV-GBA1의 전달이 CBE 치료에 의해 유도된 GCase 활성의 억제를 극복할 수 있음을 나타낸다. 마우스의 운동 피질에 대해 지질 분석을 수행하여 기질 GluCer 및 GluSph의 수준을 조사하였다. 주어진 CBE, 및 rAAV-GBA1 치료의 마우스의 뇌에 축적된 지질 모두는 기질 축적을 상당히 감소시켰다.
지질 수준은 GCase 활성 및 로타로드에서의 성능 모두와 부정적인 상관 관계가 있었다. rAAV-GBA1 투여 후 증가된 GCase 활성은 기질 감소 및 운동 기능 향상과 관련이 있었다(도 13). 도 14에 도시된 바와 같이, qPCR로 측정했을 경우, 벡터 게놈 존재를 사용하여 예비 생체분포를 평가하였다(양성으로 정의된 1 μg 게놈 DNA당 > 100개의 벡터 게놈). CBE가 있거나 없는 rAAV-GBA1을 투여한 마우스는 피질에서 rAAV-GBA1 벡터 게놈에 대해 양성이었으며, 이는 ICV 전달이 피질에 rAAV-GBA1 전달을 초래한다는 것을 나타낸다. 또한, 벡터 게놈은 간에서 검출되었고, 비장에서는 낮은 수준이었고, 심장, 신장 또는 생식선에서는 전혀 검출되지 않았다. 모든 측정에서, 1일차와 3일차 군 간에 통계적으로 유의한 차이는 없었다.
CBE 모델에서의 보다 광범위한 연구는 CBE 모델에서 rAAV-GBA1의 유효 투여량을 추가로 조사하였다. 25 mg/kg CBE 투여량 모델을 사용하여, 부형제 또는 rAAV-GBA1를 ICV를 통해 P3로 전달하고, 매일 IP PBS 또는 CBE 치료를 P8에 개시하였다. 이전 연구에서 관찰된 CBE를 중단한 군과 이를 중단하지 않은 군 간의 유사성을 고려하여, 최종 CBE 투여(P38-40) 후 1일차에 모든 마우스를 희생시켰다. 3가지 상이한 rAAV-GBA1 투여량의 효과를 평가하여, 군 당 10마리의 마우스(5M/5F)로 다음의 5개의 군을 생성하였다:
부형제 ICV + PBS IP
부형제 ICV + 25 mg/kg CBE IP
3.2e9 vg (2.13e10 vg/g 뇌) rAAV-GBA1 ICV + 25 mg/kg CBE IP
1.0e10 vg (6.67e10 vg/g 뇌) rAAV-GBA1 ICV + 25 mg/kg CBE IP
3.2e10 vg (2.13e11 vg/g 뇌) rAAV-GBA1 ICV + 25 mg/kg CBE IP.
rAAV-GBA1의 최고 투여량은 P37에서 CBE 치료 관련 체중 증가 실패를 구제하였다. 또한, 이 투여량은 부형제 + CBE 치료 군과 비교하여, 로타로드 및 테이퍼 빔 평가에서 통계적으로 유의한 개선을 야기하였다(도 15). 치사율은 부형제로 치료한 군 및 rAAV-GBA1-치료군 둘 모두를 포함하는 여러 군에서 관찰되었다(부형제 + PBS: 0; 부형제 + 25 mg/kg CBE: 1; 3.2e9 vg rAAV-GBA1 + 25 mg/kg CBE: 4; 1.0e10 vg rAAV-GBA1 + 25 mg/kg CBE: 0; 3.2e10 vg rAAV-GBA1 + 25 mg/kg CBE: 3).
생전 연구 완료 시, 마우스를 희생시키고 생화학 분석을 수행하였다(도 16). 피질의 GCase 활성은 형광 분석법으로 3회 반복으로 수행된 생물학적 검정으로 평가되었다. CBE로 치료한 마우스는 감소된 GCase 활성을 나타낸 반면, 높은 rAAV-GBA1 투여량을 투여한 마우스는 CBE 치료와 비교하여 통계적으로 유의한 GCase 활성 증가를 나타냈다. CBE로 치료한 마우스는 또한 GluCer 및 GluSph의 축적을 가졌으며, 둘 모두는 고 투여량의 rAAV-GBA1을 투여함으로써 구제되었다.
확립된 화학 CBE 모델 이외에, rAAV-GBA1은 또한, Gba1에서 V394L GD 돌연변이에 대해 동형접합성이고, 또한 GCase 국소화 및 활성에 영향을 미치는 사포신이 부분적으로 결핍되어 있는, 4L/PS-NA 유전자 모델에서 평가된다. 이들 마우스는, 빔 워크, 로타로드, 및 와이어 행 검정에서의 이들의 성능에 의해 입증되는 바와 같이, 운동 강도, 조정, 및 균형 결함을 나타낸다. 일반적으로 이들 마우스의 수명은 22주 미만이다. 초기 연구에서, 2.4e10 vg(6.0e10 vg/g 뇌)의 최종 투여량으로, P23에서 3 μl의 최대 역가 바이러스를 ICV로 전달하였다. 군 당 6마리의 마우스로, 치료군은 다음과 같다:
WT + 부형제 ICV
4L/PS-NA + 부형제 ICV
4L/PS-NA + 2.4e10 vg (6.0e10 vg/g 뇌) rAAV-GBA1 ICV
rAAV-GBA1 전달 후 4주차에 빔 워크 시험을 사용하여 운동 성능을 평가하였다. rAAV-GBA1를 투여한 돌연변이 마우스의 군은 부형제로 치료한 돌연변이 마우스와 비교 시, 더 적은 총 슬립 및 속도당 더 적은 슬립의 경향을 나타냈으며, 이는 운동 기능을 거의 WT 수준까지 회복시켰다(도 17). 이러한 마우스가 노화함에 따라 운동 표현형이 더 심해지기 때문에, 이 시험 및 다른 행동 시험에 대한 이들의 수행은 나중 시점에 평가된다. 생전 연구 완료 시, 이들 마우스에서 지질 수준, GCase 활성, 및 생체분포를 평가한다.
추가로 더 낮은 용량의 rAAV-GBA1은 제안된 1상 고 임상 투여량의 0.03x, 0.1x 및 1x에 상응하는 CBE 모델을 사용하여 현재 시험 중이다. 각 군은 군 당 10마리의 마우스(5M/5F)를 다음과 같이 포함한다:
부형제 ICV
부형제 ICV + 25 mg/kg CBE IP
3.2e8 vg (2.13e9 vg/g 뇌) rAAV-GBA1 ICV + 25 mg/kg CBE IP
1.0e9 vg (6.67e9 vg/g 뇌) rAAV-GBA1 ICV + 25 mg/kg CBE IP
1.0e10 vg (6.67e10 vg/g 뇌) rAAV-GBA1 ICV + 25 mg/kg CBE IP.
운동 표현형에 더하여, 지질 수준 및 GCase 활성이 피질에서 평가된다. 치료의 시간 경과 및 이에 대한 분석 또한 수행된다.
효능 및 안전성 데이터를 평가하기 위해 더 큰 투여량 범위 연구를 개시하였다. 10 4L/PS-NA 마우스(군 당 5 M/5F)에 10 μl의 rAAV-GBA1을 주사하였다. 상대성장 뇌 중량 계산을 사용하여, 투여량은 제안된 1상 고 임상 투여량의 0.15x, 1.5x, 4.4x 및 14.5x와 상관된다. 주사군은 다음으로 구성된다:
WT + 부형제 ICV
4L/PS-NA + 부형제 ICV
4L/PS-NA + 4.3e9 vg (1.1e10 vg/g 뇌) rAAV-GBA1 ICV
4L/PS-NA + 4.3e10 vg (1.1e11 vg/g/ 뇌) rAAV-GBA1 ICV
4L/PS-NA + 1.3e11 vg (3.2e11 vg/g 뇌) rAAV-GBA1 ICV
4L/PS-NA + 4.3e11 vg (1.1e12 vg/g 뇌) rAAV-GBA1 ICV.
실시예 9: rAAV 벡터의 시험관 내 분석
rAAV 작제물을 시험관 내 및 생체 내에서 시험하였다. 도 18은 프로그라눌린(PGRN) 단백질을 암호화하는 rAAV 작제물의 시험관 내 발현에 대한 대표적인 데이터를 나타낸다. 좌측 패널은 프로그라눌린(PGRN) ELISA 검정의 표준 곡선을 나타낸다. 하단 패널은 rAAV로 형질도입된 HEK293T 세포의 세포 용해물에서의 ELISA 검정에 의해 측정된 PGRN 발현의 투여량-반응을 도시한다. MOI = 감염 다중성(세포당 벡터 게놈).
프로사포신(PSAP) 및 SCARB2를 암호화하는 rAAV 벡터의 시험관 내 활성을 단독으로 또는 GBA1 및/또는 하나 이상의 억제 RNA와 조합하여 평가하기 위한 예비 연구를 수행하였다. PSAP 및 프로그라눌린(PGRN)을 암호화하는 하나의 작제물도 시험하였다. 시험된 벡터는 표 3에 나타낸 것들을 포함한다. "Opt"는 포유류 세포(예를 들어, 인간 세포)에서의 발현에 최적화된 핵산 서열 코돈을 지칭한다. 도 19는 각각의 작제물을 이용한 HEK293 세포의 형질감염이 모의 형질감염 세포와 비교하여 상응하는 유전자 산물의 과발현을 초래하였음을 나타내는 대표적인 데이터를 보여준다.
TREM2를 암호화하는 rAAV 벡터의 시험관 내 활성을 단독으로 또는 하나 이상의 억제 RNA와 조합하여 평가하기 위한 예비 연구를 수행하였다. 시험된 벡터는 표 3에 나타낸 것들을 포함한다. "Opt"는 포유류 세포(예를 들어, 인간 세포)에서의 발현에 최적화된 핵산 서열 코돈을 지칭한다. 도 36a 및 도 36b는 각각의 작제물을 이용한 HEK293 세포의 형질감염이 모의 형질감염 세포와 비교하여 상응하는 유전자 산물의 과발현을 초래하였음을 나타내는 대표적인 데이터를 보여준다.
Figure pct00005
실시예 10: SNCA 및 TMEM106B shRNA 작제물의 시험
HEK293 세포
인간 배아 신장 293 세포주(HEK293)(#85120602, Sigma-Aldrich)를 본 연구에 사용하였다. HEK293 세포를 100 유닛/ml 페니실린 및 100 μg/ml 스트렙토마이신(#15140122, Thermo Fisher Scientific)을 함유하는 배양 배지(D-MEM [#11995065, Thermo Fisher Scientific], 10% 소 태아 혈청[FBS][#10082147, Thermo Fisher Scientific]로 보충됨)에서 유지시켰다.
플라스미드 형질감염
제조자의 지침에 따라 리포펙타민 2000 형질감염 시약(#11668019, Thermo Fisher Scientific)을 사용하여 플라스미드 형질감염을 수행하였다. 요약하면, HEK293 세포(#12022001, Sigma-Aldrich)를 항생제가 없는 배양 배지에서 3 x 105 세포/ml의 밀도로 도말하였다. 다음 날, 플라스미드 및 리포펙타민 2000 시약을 Opti-MEM 용액(#31985062, Thermo Fisher Scientific)에서 조합하였다. 5분 후, 혼합물을 HEK293 배양물에 첨가하였다. 72시간 후, RNA 또는 단백질 추출을 위해 세포를 수확하거나, 이미징 분석을 수행하였다. 이미징 분석을 위해, 플레이트를 0.01% 폴리-L-리신 용액(P8920, Sigma-Aldrich)으로 사전 코팅한 후 세포를 플레이팅하였다.
정량적 실시간 PCR(qRT-PCR)에 의한 유전자 발현 분석
제조사의 지침에 따라 Power SYBR Green Cells-to-CT 키트(#4402955, Thermo Fisher Scientific)를 사용하여 정량적 실시간 PCR(qRT-PCR)로 상대적인 유전자 발현 수준을 결정하였다. 리포펙타민 2000 형질감염 시약(50 μl Opti-MEM 용액 중 0.5 μg 플라스미드 및 1.5 μl 시약)을 사용하여 48-웰 플레이트(7.5 x 104 세포/웰) 상에 플레이팅된 HEK293 세포 내로 후보 플라스미드를 일시적으로 형질감염시켰다. 72시간 후, RNA를 세포로부터 추출하고, 제조사의 지침에 따라 cDNA를 합성하기 위한 역전사에 사용하였다. 정량적 PCR 분석을 위해, 2 내지 5 μl의 cDNA 생성물을 Power SYBR Green PCR Master Mix(#4367659, Thermo Fisher Scientific)와 유전자 특이적 프라이머 쌍(250 nM 최종 농도)을 사용하여 2회 증폭시켰다. SNCA, TMEM106B, 및 GAPDH 유전자에 대한 프라이머 서열은 다음과 같다: SNCA에 대해, 5'- AAG AGG GTG TTC TCT ATG TAG GC -3' (서열번호 71), 5'- GCT CCT CCA ACA TTT GTC ACT T -3' (서열번호 72), TMEM106B에 대해, 5'-ACA CAG TAC CTA CCG TTA TAG CA-3' (서열번호 73), 5'-TGT TGT CAC AGT AAC TTG CAT CA-3' (서열번호 74), 및 GAPDH에 대해, 5'- CTG GGC TAC ACT GAG CAC C -3' (서열번호 75), 5'- AAG TGG TCG TTG AGG GCA ATG -3' (서열번호 76). QuantStudio 3 실시간 PCR 시스템(Thermo Fisher Scientific)에서 정량적 PCR을 수행하였다. 발현 수준을 하우스키핑 유전자 GAPDH로 정규화하고, 비교 CT 방법을 사용하여 계산하였다.
형광 이미징 분석
EGFP 코딩 영역의 하류에 3'-UTR의 인간 SNCA 유전자를 함유하는 EGFP 리포터 플라스미드를 SNCA 및 TMEM106B 녹다운 플라스미드의 검증에 사용하였다. EGFP 리포터 플라스미드 및 후보 녹다운 플라스미드를, 리포펙타민 2000 형질감염 시약(10 μl Opti-MEM 용액 중 0.04 μg 리포터 플라스미드, 0.06 μg 녹다운 플라스미드 및 0.3 μl 시약)을 사용해 폴리-L-리신 코팅된 96-웰 플레이트(3.0 x 104 세포/웰) 상에 플레이팅된 HEK293 세포 내로 동시에 형질감염시켰다. 72시간 후, Varioskan LUX 멀티모드 판독기(Thermo Fisher Scientific)를 사용하여 여기 488 nm/방사 512 nm에서 EGFP 신호의 형광 강도를 측정하였다. 세포를 RT에서 10분 동안 4% PFA로 고정시키고, RT에서 30분 동안 40 μg/ml 7-아미노액티노마이신 D(7-AAD)를 함유하는 D-PBS로 인큐베이션하였다. D-PBS로 세척한 후, Varioskan 판독기를 사용하여 여기 546 nm/방사 647 nm에서 7-AAD 신호의 형광 강도를 측정하여 세포 수를 정량화하였다. 7-AAD 신호 수준 당 정규화된 EGFP 신호를 대조군 녹다운 샘플과 비교하였다.
효소 결합 면역흡착 분석(ELISA)
SNCA 코딩 영역의 하류에 3'-UTR의 인간 SNCA 유전자 또는 TMEM106B 유전자를 함유하는 a-시뉴클레인 리포터 플라스미드를 해당 단백질 수준에서의 녹다운 플라스미드의 검증에 사용하였다. HEK293 세포로부터 추출된 용해물을 사용하여 ELISA(#KHB0061, Thermo Fisher Scientific)로 a-시뉴클레인 단백질의 수준을 결정하였다. 리포펙타민 2000 형질감염 시약(25 μl Opti-MEM 용액 중 0.1 μg 리포터 플라스미드, 0.15 μg 녹다운 플라스미드 및 0.75 μl 시약)을 사용하여 48-웰 플레이트(7.5 x 104 세포/웰) 상에 플레이팅된 HEK293 세포 내로 후보 플라스미드를 일시적으로 형질감염시켰다. 72시간 후, 세포를 프로테아제 억제제 칵테일(#P8340, Sigma-Aldrich)이 보충된 방사성 면역침강 검정(RIPA) 완충액(#89900, Thermo Fisher Scientific)에 용해시키고, 몇 초 동안 초음파 처리하였다. 얼음 상에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 용해물을 4℃에서 20,000 g로 15분 동안 원심분리하고, 상청액을 수집하였다. 단백질 수준을 정량화하였다. Varioskan 플레이트 판독기의 450 nm에서 플레이트를 판독하고, SoftMax Pro 5 소프트웨어를 사용하여 농도를 계산하였다. 측정된 단백질 농도를 비신코닌산 검정(#23225, Thermo Fisher Scientific)으로 결정된 총 단백질 농도로 정규화하였다.
도 37 및 표 4는 GFP 리포터 검정(상단) 및 α-Syn 검정(하단)에 의한 시험관 내 SNCA의 성공적인 침묵화를 나타내는 대표적인 데이터를 도시한다. 도 38 및 표 5는 GFP 리포터 검정(상단) 및 α-Syn 검정(하단)에 의한 시험관 내 TMEM106B의 성공적인 침묵화를 나타내는 대표적인 데이터를 도시한다.
Figure pct00006
Figure pct00007
실시예 11: ITR "D" 서열 배치 및 세포 형질도입
rAAV 벡터의 세포 형질도입에 대한 ITR "D" 서열의 배치 효과를 조사하였다. HEK293 세포를, 도 20에 도시된 바와 같이, 1) 야생형 ITR(예를 들어, 이식유전자 삽입체에 근위이고 ITR의 말단에 원위인"D" 서열) 또는 2) 벡터의 "외부"에 위치한 "D" 서열을 갖는 ITR(예를 들어, ITR의 말단에 대해 근위이고 이식유전자 삽입체에 대해 원위에 위치한 "D" 서열)을 갖는 Gcase-암호화 rAAV로 형질도입하였다. 놀랍게도, 데이터는 "외부" 위치에 위치한 "D" 서열을 갖는 rAAV가 패키징되고 세포를 효율적으로 형질도입하는 능력을 보유한다는 것을 나타낸다(도 40).
실시예 12: 프로그라눌린 rAAV의 시험관 내 시험
도 39는 PGRN을 암호화하는 발현 작제물을 포함하는 벡터의 일 구현예를 도시하는 개략도이다. 프로그라눌린은, GRN 결실에 대해 이형접합성또는 동형접합성인, GRN 결핍 설치류의 CNS에서, 시스테나 마그나와 같은 실질내 또는 척수강내 주사에 의해 PGRN을 암호화하는 rAAV 벡터(예를 들어, 코돈 최적화된 PGRN)의 주사에 의해 과발현된다.
마우스는 2개월 또는 6개월령에 주사되고, 6개월 또는 12개월령까지 성숙되고, 다음 중 하나 이상에 대해 분석되었다: RNA 및 단백질 수준에서 GRN의 발현 수준, 행동 분석(예를 들어, 개선된 움직임), 생존 분석(예를 들어, 개선된 생존율), 미세아교세포 및 염증성 마커, 신경아교증, 신경세포 손실, 리포푸시신증, 및/또는 LAMP1과 같은 리소좀 마커 축적 구조. PGRN-결핍 마우스에 대한 검정은, 예를 들어 Arrant 등 (2017) Brain 140: 1477-1465; Arrant 등 (2018) J. Neuroscience 38(9):2341-2358; 및 Amado 등 (2018) doi:https://doi.org/10.1101/30869에 기술되어 있으며; 이들 모두의 내용 전체는 본원에 참조로서 통합된다.
실시예 13: 프로그라눌린 rAAV의 생체 내 및 시험관 내 시험
프로그라눌린(PGRN) 단백질을 암호화하는 rAAV 작제물(PR006(PR006A로도 지칭됨; 도 64 참조)의 효과를 분석하기 위해 시험관 내 및 생체 내 검정을 수행하였다. PR006은 AAV9 혈청형을 갖는 캡시드를 포함한다.
시험관 내 비임상 연구
HEK293T 세포에서 PR006A로부터 유래된 프로그라눌린 발현
세포 환경에서 프로그라눌린 단백질 생성을 유도하는 PR006A의 능력을 조사하였다. 2.1 x 105 내지 3.3 x 106 벡터 게놈(vg)/세포 범위의 감염 다중성(MOI)의 범위에 걸쳐 PR006A로 HEK293T 세포를 형질도입하였다. PR006A 형질도입은 프로그라눌린 단백질 발현 및 세포 배지 내로의 분비의 강력하고, 투여량 의존적인 증가를 초래하였다(도 60). 부형제(의도된 임상 비히클) 단독으로 치료한 음성 대조군에서 내인성 인간 GRN 유전자로부터 유래된 발현을 반영하는 실질적으로 더 낮은 프로그라눌린 단백질 수준을 검출하였다.
FTD-GRN iPSC 유래 뉴런에서의 효능
인간 FTD-GRN(GRN 돌연변이가 있는 전두측두엽 치매) 신경 배양물에서 rAAV 작제물의 시험관 내 효능을 분석하기 위한 검정을 수행하였다. 다음의 세포주를 국립 신경 질환 및 뇌졸중 연구소(National Institute of Neurological Disorders and Stroke, NINDS) 인간 세포 및 데이터 저장소(Human Cell and Data Repository, NHCDR)로부터 입수하였다: 물질 ND50015(FTD-GRN, M1L), ND50060(FTD-GRN, R493X) 및 ND38555(대조군, 야생형)(표 6 참조).
Figure pct00008
FTD-GRN과 병리학적으로 관련된 세포 모델을 확립하기 위해, 2단계 프로토콜을 사용하여 각 계통으로부터의 iPSC를 뉴런 세포로 분화시켰다. 제1 단계에서, iPSC를 증식성 뉴런 줄기 세포(NSC) 세포주로 분화시켰는데, 이는 면역형광 표지에 의해 검출된 바와 같이 다능성 마커(즉, Oct4 및 SSEA1)의 발현이 결여되었고 뉴런 줄기 세포 마커(즉, SOX2, 네스틴, SOX1 및 PAX6)의 발현을 제공하였다.
대조군 및 FTD-GRN NSC 세포주를 동일한 밀도로 시딩하고, 48시간 후에, 효소-결합 면역흡착 검정(ELISA)으로 세포 용해물(세포 내 프로그라눌린)(도 52e) 및 세포 배지(분비된 프로그라눌린)(도 52a)에서의 프로그라눌린 발현을 측정하였다. 프로그라눌린 발현을 총 단백질 농도로 정규화하여 세포 수의 차이를 산출하였다(n = 3; 평균 ± SEM). 이형접합성 GRN 돌연변이를 갖는 NSC 계통은 대조군 NSC에 비해 세포 내 및 분비된 프로그라눌린 수준이 상당히 낮았으며, FTD-GRN NSC는 내인성 프로그라눌린 수준의 약 25 내지 50%를 발현하였다. 이는 이러한 FTD-GRN 세포 모델이 혈장에서 정상 프로그라눌린 수준의 1/3 내지 1/2을 발현하는 FTD-GRN 환자에서 관찰된 임상적 프로그라눌린 결핍증을 재현한다는 것을 시사한다(Finch 등, Brain 132, 583-591 (2009); Ghidoni 등, Neurology 71, 1235-1239, (2008); Sleegers 등, Ann Neurol 65, 603-609 (2009)).
모든 세포주로부터의 NSC를 신경 배양물로 분화시켰다. iPSC 유래 NSC가 감소된 프로그라눌린 발현을 나타낸다는 것을 확인한 후, 세포주를 뉴런으로 분화시켜 PR006A의 비임상 효능 연구를 위한 임상적으로 대표적인 세포 유형을 생성하였다. NSC를 뉴런 분화 배지에 시딩하고, 7일의 기간 동안의 유사분열후 뉴런으로 최종 분화시킨 다음, 면역형광으로 뉴런 마커(즉, MAP2, NeuN, Tau, Tuj1, NF-H)의 발현에 대해 평가하였다(도 52g). 본 프로토콜을 사용하여, 대조군 및 FTD-GRN iPSC 유래 NSC 세포주 둘 모두는 뉴런으로 효율적으로 분화되었다.
FTD-GRN iPSC 유래 뉴런 배양물을 사용하여 시험관 내 PR006A의 효능을 평가하였다. 2.7 x 105, 5.3 x 105 , 또는 1.1 x 106 vg/세포의 MOI에서 FTD-GRN 뉴런을 부형제 또는 PR006A로 치료하였다. PR006 형질도입은 모든 세포주에서, ELISA에 의해 측정했을 때, 분비된 프로그라눌린의 강력한, 투여량 의존적인 발현을 초래하였다(도 52b). 내인성 프로그라눌린 수준에 대해 부형제로 치료한 대조군 및 FTD-GRN 뉴런을 평가하였다. 대조군 뉴런은 내인성 분비된 프로그라눌린을 발현한 반면, FTD-GRN 뉴런에서는 분비된 프로그라눌린이 검출되지 않았다(도 52b). 선형 회귀 분석을 통해 두 FTD-GRN 세포주에 걸쳐 PR006A 투여량과 프로그라눌린 수준 간의 유의한 상관관계를 확인하였다(p = 3.5 x 10-13). 이러한 결과는 PR006A를 사용한 치료가 FTD-GRN 신경 모델에서 프로그라눌린의 분비 증가를 초래함을 입증한다.
프로그라눌린은 리소좀 축적 장애 및 신경퇴행에 있어서도 기능 상실이 연루된 리소좀 프로테아제 카텝신 D(CTSD)의 성숙을 자극하는 것으로 알려져 있다. CTSD는 효소 활성 성숙 프로테아제(matCTSD)로 단백질분해 처리를 거치는 비활성 전장 프로단백질(proCTSD)로서 발현된다. 프로그라눌린은 proCTSD에 결합하여 matCTSD 프로테아제로의 성숙을 향상시키는 분자 샤페론으로서 작용하는 것으로 보고되었다. FTD-GRN 뉴런 배양물에서, PR006 형질도입은 카텝신 D의 결함 있는 성숙을 구제하였다(도 52c). 대조군, FTD-GRN #1, 및 FTD-GRN #2 뉴런을 PR006A 또는 부형제로 형질도입하였다. 5.3 x 105 PR006A의 MOI를 효능 실험에 사용하였으며, 그 이유는 대조군 세포의 프로그라눌린 수준을 적어도 2배까지 회복시켰기 때문이다(도 52b). 효능을 평가하기 위해, 자동화된 Simple WesternTM(Jess) 플랫폼을 사용하여 세포 용해물에서 proCTSD 및 matCTSD 발현 수준을 측정하였다(도 52c). 부형제로 치료한 FTD-GRN 뉴런은 부형제로 치료한 대조군 뉴런에 비해 matCTSD 대 proCTSD의 비율이 더 낮았으며; PR006A 치료는 두 FTD-GRN 뉴런 세포주 모두에서 해당 비율을 상당히 증가시켰다(도 52c). 대조군 뉴런에서, matCTSD 대 proCTSD의 비율은 PR006A 치료에 의해 유의하게 변하지 않았다. 이들 소견은 PR006A가 FTD-GRN 뉴런에서 리소좀 기능 관련 표현형을 회복시킨다는 것을 입증한다.
정상 뉴런에서, TDP-43(트랜스액티브 반응 DNA 결합 단백질 43 kDa) 단백질은 핵 내에 국소화된다. FTD-GRN 환자의 사후 뇌에서, 뉴런의 세포질에서 TDP-43의 응집이 관찰되었고, TDP-43의 핵 축적이 감소되었다. FTD 뉴런은 핵 TDP-43을 감소시켜 뉴런에서 응집 및 하류 독성을 초래하였다. Grn KO 마우스는 이러한 TDP-43 병리를 완전히 재현하지 않기 때문에, 유도된 다능성 줄기 세포(iPSC) 유래 뉴런은 TDP-43 생물학을 연구하기 위한 귀중한 FTD-GRN 모델이다. GRN 돌연변이를 갖지 않는 대조군 뉴런에 비해, Valdez 등(Human Molecular Genetics 26, 4861-4872 (2017))에 기술된 바와 같이, 핵 내 TDP-43 축적 감소 및 불용성 TDP-43 축적 증가가 FTD-GRN 환자의 iPSC 유래 뉴런에서 보고된 바 있다. 두 FTD-GRN 돌연변이 담체 세포주의 신경 세포 배양물의 PR006A 형질도입은 TDP-43 이상을 역전시켜(Simple Western??(Jess) 플랫폼을 사용하여 측정됨(도 52d)) 불용성 TDP-43을 감소시키고 TDP-43의 핵 국소화를 증가시켰습니다(면역 형광법을 사용하여 측정(도 52f)).
요약하면, PR006 형질도입은 리소좀 효소, 카텝신 D의 결함 성숙을 회복시켰고, FTD-GRN 뉴런에서 비정상적인 TDP-43 병리를 개선시켰다.
생체 내 비임상 연구
노령 Grn 녹아웃 마우스에서의 효능 및 생체분포
생체 내 PR006A 효능 및 최대 투여량 PR006A를 Grn 녹아웃(KO) 마우스 모델에서 평가하였다. 이들 연구에 사용된 Grn KO 마우스 모델에서(B6(Cg)-Grn tm1.1Aidi/J(Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME), 엑손 1-4는 표적 프로그라눌린(Grn) 유전자로부터 결실된다(Yin 등, J Exp Med 207, 117-128 (2010)). 이들 동물은 프로그라눌린의 완전한 손실을 가지며, 리소좀 변형, 신경 리포푸신 축적, 유비퀴틴 축적, 소교세포증, 및 신경염증을 포함하는 연령 의존적 표현형을 나타내고, 따라서 FTD-GRN을 모델링하기 위해 널리 사용된다. 연구에서 편향을 제거하기 위한 모든 시도를 하였다; 성별 및 체중에 대해 균형이 잡히도록 마우스를 치료군에 배정하였고, 실험 평가변수의 맹검 평가는 자격을 갖춘 직원에 의해 수행되었다.
초기 연구에서, PR006A를 9.7 x 1010 vg(2.4 x 1011 vg/g 뇌)의 투여량으로 노령 Grn KO 마우스에 전달하였으며, 이는 연구에 사용된 바이러스 로트의 주사 부피 제약 및 물리적 역가로 인해 해당 연구 시점에서 달성 가능한 최고 투여량이었다. CNS 염증 및 미세신경교증을 포함하는, 많은 FTD-GRN 관련 표현형이 연령 의존적 방식으로 발생하기 때문에, 노령 마우스를 사용하였는데, 표현형의 가장 현저한 발현은 12 내지 24개월령 사이에 발생하였다.
노령 Grn KO 마우스를 대상으로 한 연구에서, PR006A를 단일 뇌실내(ICV) 주사로 투여하였다. 10 μl의 부형제(의도된 임상 비히클; 20 mM 트리스 pH 8.0, 200 mM NaCl, 및 1 mM MgCl2 + 0.001% Pluronic F68) 또는 9.7 x 1010 vg PR006A(2.4 x 1011 vg/g의 뇌[성체 마우스 뇌 중량 400 mg 기준])를 ICV 주사로 노령 Grn KO 마우스의 2개의 코호트에게 투여하였다: (1) 주사 시 16개월령(n = 4/군; PRV-2018-027; 도 61) 및 (2) 주사 시 14개월령(n = 3/군으로 계획됨; PRV-2019-002; 도 61). 주사 후 2개월차에 동물을 희생시켰다.
연구 PRV-2018-027에서, PR006A의 단일 투여량을 16개월령 마우스에게 전달하였으며, 이의 치료군은 다음과 같다:
Figure pct00009
예상치 못한 연구 이탈(동물의 유전자형 분석 오류 및 조기 손실)로 인해, 연구 PRV-2019-002(14개월령 코호트)는 계획된 n = 3 대신 부형제 치료군의 1마리의 마우스만을 등록시켰다. 샘플 수가 적으면 통계적 분석이 불가능하므로, 본 연구는 본원에서의 추가 논의에서 제외된다. 그러나, 해당 연구 결과는 연구 PRV-2018-027의 결과와 유사하였다.
생체분포 및 프로그라눌린 발현: 생체분포는 PCR 민감도에 대한 현행 미국 식품의약국 생물제제 평가 및 연구 센터(U.S. Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research, CBER) / 조직 및 고급 치료실(Office of Tissues and Advanced Therapies, OTAT) 표준을 충족하는 qPCR 검정을 사용하여 벡터 게놈 존재를 측정함으로써 결정되었다(1 μg 게놈 DNA당 > 50개의 벡터 게놈이 양성으로 정의됨). PR006A를 투여한 모든 마우스는 대뇌 피질 및 척수에서 벡터 게놈에 대해 양성이었으며, 이는 ICV 투여가 뇌 및 CNS에서 PR006A 형질도입을 성공적으로 초래함을 나타낸다(도 59a). ICV PR006A는 Grn KO 마우스의 CNS(뇌, 척수)에서 상당한 수준의 인간 프로그라눌린 단백질을 야기한 반면, 예상대로, 인간 프로그라눌린은 부형제가 투여된 마우스에서는 검출되지 않았다(도 59b). 프로그라눌린은 주로 분비된 단백질이므로, CSF에서의 발현은 뇌 내에서의 단백질 생산의 대리물로 간주될 수 있고, CSF 프로그라눌린 수준이 감소된 FTD-GRN 환자에 대한 잠재적 번역 종점을 나타낸다. PR006A-치료 마우스의 CSF에서 인간 프로그라눌린을 검출할 수 있었지만, 작은 샘플 부피 및 마우스에서 충분한 양의 CSF를 수득하는 기술적 한계 때문에, CSF 프로그라눌린 수준의 측정은 분석의 정량 하한(LLOQ) 미만이었다(도 59c).
또한, ICV 투여는 간, 심장, 폐, 신장, 비장 및 생식선을 포함하는 말초 조직에서 광범위한 벡터 게놈 존재 및 프로그라눌린 단백질 수준을 초래하였다(도 62a - 도 62b). 또한, PR006A-치료 Grn KO 마우스의 혈장에서 유의한 수준의 인간 프로그라눌린이 검출 가능하였다. 예상대로, 인간 프로그라눌린은 부형제로 치료한 Grn KO 마우스에서 검출되지 않았다.
리포푸신 축적:신경원 리포푸신의 축적은, 시간 경과에 따라 유사분열 세포의 리소좀에서 점진적으로 축적되고 리소좀 기능장애의 지표인 전자 집적된, 자가형광 물질인 신경원 리포푸신의 축적은, Grn KO 마우스의 전형적인 연령 의존적 표현형이다. 리포푸신 축적은 인접한 뇌 절편에서 2개의 독립적인 방법을 사용하여 평가하였다: (1) 보다 임상적인 접근법에서, 뇌에서의 리포푸신 축적은 0(리포푸신이 관찰되지 않음) 내지 4(광범위한 리포푸신 축적)의 척도로 맹검 병리학자에 의해 채점됨, (2) 보다 정량적인 접근법에서, 리포푸신 자가형광은 면역조직화학(IHC)에 의해 검출되었고 자동적으로 정량화됨. Grn KO 마우스는 뇌 전체에 걸쳐 실질적인 리포푸신증을 나타냈으며, ICV PR006A 치료는 대뇌 피질, 해마 및 시상에서 리포푸신 점수 중증도를 감소시켰다(도 59d). IHC 이미지에서의 리포푸신 축적의 정량화 또한 3개의 뇌 영역 모두에서 PR006A 치료를 통한 리포푸신증 감소를 검출하였다. 유비퀴틴-양성의 포함은 Grn KO 마우스 모델에 또한 연령 의존적 방식으로 축적되는 FTD-GRN 환자의 한정적인 병리학적 특징이므로, 관심 뇌 영역(대뇌 피질, 해마, 시상)에서 유비퀴틴 축적을 평가하기 위해 IHC를 수행하고 정량화하였다. PR006A 치료는 Grn KO 마우스에서 유비퀴틴 축적을 유의하게 감소시켰다(도 59e). 이러한 결과는 PR006A가 FTD-GRN의 Grn KO 마우스 모델에서 리소좀 기능장애를 개선함을 시사한다.
신경염증: 만성 CNS 염증은 FTD-GRN 환자의 뇌에서의 병리학적 특징이며, 이는 Grn KO 마우스에서 연령 의존적 방식으로 재현된다. 프로그라눌린은 FTD-GRN의 마우스 모델에서 항염증 효과를 가지며, 프로그라눌린의 손실은 TNFα를 포함하는 전염증성 사이토카인의 상향조절을 초래한다. 본 연구에서, PR006A 치료는 노령 Grn KO 마우스에서 염증 마커 수준을 억제하였다. ICV PR006A는 대뇌 피질에서 소교세포의 마커인 전염증성 사이토카인 Tnf(TNFα) 및 Cd68(CD68)의 유전자 발현을 감소시켰다(도 59f). 또한, TNFα 단백질 수준은 Mesoscale Discovery 마우스 전염증성 사이토카인 검정을 사용하는 PR006A-치료 Grn KO 마우스의 대뇌 피질 샘플에서 감소하였다(도 59g). 신경염증을 추가로 평가하기 위해, 미세교세포증의 마커인 Iba1, 및 성상세포증의 마커인 GFAP에 대해 면역조직화학(IHC)을 수행하고, 뇌 관심 영역(뇌 피질, 해마, 시상)에서 정량화하였다. PR006A 치료는, Grn KO 마우스에서 미세교세포증(Iba1)의 감소 경향을 초래하였지만, 성상세포증(GFAP)에는 영향을 미치지 않았다(도 59h; 도 59i). 종합하면, 이들 결과는 PR006A 치료가 FTD-GRN의 노령 Grn KO 마우스 모델에서 신경염증을 감소시키는 것을 나타낸다.
조직병리학: 이들 연구의 모든 마우스의 뇌, 흉추 척수, 간, 심장, 비장, 폐, 및 신장의 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색에 대해 맹검된 면허 취득 병리학자에 의한 철저한 조직병리학적 분석 결과 PR006A 치료와 관련된 이상반응은 발견되지 않았다. Grn KO 마우스에게 PR006A를 투여한 결과, 수질 및 뇌교에서의 신경 괴사의 빈도 및/또는 중증도 점수의 감소를 포함하여, 해당 모델의 특징적인 소견의 발생률 및/또는 중증도가 감소하였다. 또한, PR006A 치료 시 흉추 척수에서 축삭 변성의 발생률과 중증도가 모두 감소하였다. 이러한 소견은 아래의 독성학 섹션에서 상세히 논의된다.
결론: 9.7 x 1010 vg(2.4 x 1011 vg/g 뇌)의 투여량의 ICV PR006A는 노령 Grn KO 마우스에서 뇌 및 말초 조직 전체에 걸친 광범위한 벡터 게놈 존재를 초래하였다. PR006A 치료는 전반적인 프로그라눌린 발현을 증가시켰다. 또한, PR006A는 뇌에서, Grn KO 마우스 모델 및 FTD-GRN 환자 모두에서 발생하는 것으로 알려진 병리인, 리포푸신 및 유비퀴틴의 축적을 감소시켰다. PR006A는 또한 만성 CNS 염증을 나타내는 표현형인 대뇌 피질에서의 전염증성 사이토카인의 발현 및 면역 세포 활성화를 감소시켰다.
성체 Grn 녹아웃 마우스에서의 투여량-범위 효능
PR006A의 유효 투여량을 추가로 평가하기 위해, 성체 Grn KO 마우스에서 보다 넓은 투여량-범위 연구를 수행하였다. PRV-2019-004에서, 10 μl의 부형제(의도된 임상 비히클; 20 mM 트리스 pH 8.0, 200 mM NaCl, 및 1 mM MgCl2 + 0.001% Pluronic F68) 또는 PR006A를 ICV를 통해 4개월령 동물에게 투여하였다. 이들 성체 마우스는, 노령 마우스가 투여량-범위 연구를 수행하기에 충분한 수로 이용 가능하지 않았기 때문에, 노화된 Grn KO 마우스 대신 사용되었다. 성체 Grn KO 마우스는 노령 마우스보다 더 경미한 표현형을 갖지만, 이들은 여전히 리소좀 결함 및 신경염증성 변화를 나타내며, 따라서 PR006A의 유효 투여량 범위를 평가하기에 적합하다. 광범위한 바이러스 투여량에 걸쳐 PR006A 효능을 평가하기 위해, PR006A를, 주사 부피 제한 및 연구에 사용된 바이러스 로트의 물리적 역가로 인한 연구 시전에서의 최고 가능한 투여량인 1.1 x 1011 vg(2.7 x 1011 vg/g 뇌), 1.1 x 1010 vg(2.7 x 1010 vg/g 뇌)의 중간 투여량, 또는 1.1 x 109 vg (2.7 x 109 vg/g 뇌)의 저 투여량으로, 각각의 투여량에 걸쳐 전체 로그 차이를 두고 투여하였다. 실험 설계의 세부 사항은 도 63에 제시된다.
군 당 10마리의 마우스(4M/6F)로 PR006A의 3회 투여량을 평가하였다:
Figure pct00010
야생형(WT) Grn 대립유전자(7개월령 C57BL/6J)를 갖는 Grn KO 마우스와 동일한 배경 계통의 연령 일치 마우스가 본 연구에서 선택된 효능 종점에 대한 대조군으로서의 역할을 하였다.
Figure pct00011
생체분포 및 프로그라눌린 발현: 생체분포는 PCR 민감도에 대한 현행 미국 식품의약국 CBER / OTAT 표준을 충족하는 qPCR 검정을 사용하여 벡터 게놈 존재를 측정함으로써 결정되었다(게놈 DNA μg 당 > 50개의 벡터 게놈이 양성으로 정의됨). PR006A를 투여한 마우스는 투여량 의존적 방식으로 대뇌 피질 및 척수에서 벡터 게놈에 대해 양성이었으며, 이는 ICV 투여가 CNS에서 PR006A 형질도입을 성공적으로 초래함을 나타낸다(도 53a). PR006A-암호화 GRN의 qRT-PCR 분석은 PR006A의 ICV 투여가 대뇌 피질에서 인간 GRN mRNA 발현의 투여량 의존적인 유도를 초래하였음을 보여주었다(도 53b). PR006A 치료는 뇌 및 척수에서 인간 프로그라눌린 단백질의 수준을 증가시켰다(도 53c). 뇌 조직에서, 인간 프로그라눌린 수준은 최고 PR006A 투여량에서 검출되고 정량화되었으며; 더 낮은 용량에서는, 뇌에서의 높은 배경으로 인해 프로그라눌린 수준은 분석 검출 한계 미만이었다. 그러나, 투여량 간의 로그-배수 차이에 기초하여, 더 낮은 투여량에서 예상되는 프로그라눌린 수준의 비례 추정은 뇌 조직에서 검정의 정량 하한(LLOQ)보다 훨씬 낮을 것이다. 내인성 마우스 프로그라눌린의 수준을 야생형(WT) Grn 대립유전자를 갖는 연령 및 계통 일치 마우스에서 측정하였다; 대뇌 피질 및 척수 모두에서, PR006A-치료 Grn KO 마우스에서 인간 프로그라눌린의 수준은 임의의 투여량의 WT 마우스에서 내인성 프로그라눌린의 수준을 초과하지 않았다. 비-종-교차 반응성 항-프로그라눌린 항체를 사용하는 상이한 검출 검정을 사용하여 인간 및 마우스 프로그라눌린을 측정하였으므로, 절대 수를 정확도와 비교할 수는 없다.
또한, PR006A 투여는 간, 심장, 폐, 신장, 비장 및 생식선을 포함하는 말초 조직에서 광범위한 벡터 게놈 존재 및 프로그라눌린 단백질 수준을 초래하였다(도 53d; 도 53e).
혈장에서, 유의한 수준의 인간 프로그라눌린이 모든 투여량 수준에서 PR006A-치료 Grn KO 마우스에서 검출되었다(도 53f). 기대치와 일치하여, 인간 프로그라눌린은 부형제로 치료한 Grn KO 마우스에서 검출되지 않았다. PR006A의 중간 투여량으로 치료한 동물에서의 인간 프로그라눌린의 수준은 WT Grn 대립유전자를 갖는 마우스에서 측정된 마우스 프로그라눌린의 수준과 동일한 범위 내에 있었다. 비-종-교차 반응성 항-프로그라눌린 항체를 사용하는 상이한 검출 검정을 사용하여 인간 및 마우스 프로그라눌린을 측정하였으므로, 절대 수를 정확도와 비교할 수는 없다.
리포푸신 축적: 리포푸신 축적은 인접한 뇌 절편에서 2개의 독립적인 방법을 사용하여 평가하였다: (1) 보다 임상적인 접근법에서, 뇌에서의 리포푸신 축적은 0(리포푸신이 관찰되지 않음) 내지 4(광범위한 리포푸신 축적)의 척도로 맹검 병리학자에 의해 채점됨, (2) 보다 정량적인 접근법에서, 리포푸신 자가형광은 IHC에 의해 검출되었고 자동적으로 정량화됨. Grn KO 마우스는 뇌 전체에 걸쳐 리포푸신증을 나타낸 반면, WT 마우스는 뇌에서 검출 가능한 리포푸신을 갖지 않았다(도 53g). PR006A의 ICV 투여는 Grn KO 마우스의 뇌에서 세포내 리포푸신 축적의 중증도 점수의 투여량 의존적 감소를 초래하였다(도 53g). 리포푸신증의 감소에 관한 PR006A 효능은, 해마 및 시상부를 포함하는 FTD-GRN의 Grn KO 마우스 모델에서 가장 강력한 리포푸신증 표현형을 나타내는 뇌 영역에서 가장 용이하게 정량화될 수 있다. 병리학자에 의한 리포푸신 점수 평가 외에도, 리포푸신증을 정량적으로 평가하기 위해 관심 뇌 영역(즉, 대뇌 피질, 해마, 시상)에서 수행된 IHC는 대뇌 피질 및 시상 뇌 영역에서 리포푸신 축적량의 투여량 의존적 감소를 검출하였으며, 중간 및 높은 PR006A 용량에서 상당한 감소가 발생하였다. 또한, Grn KO 마우스에서 발생하는 추가적인 FTD-GRN 관련 병리인, 뇌에서의 유비퀴틴 축적을 평가하기 위해 IHC를 수행하였다. 야생형 마우스와 비교했을 때, Grn KO 마우스는 뇌 전체에 걸쳐 유비퀴틴의 증가를 나타냈다(도 53h). PR006A는 3회 투여량 모두에서 유비퀴틴 면역 반응성 물체 크기를 WT 수준까지 상당히 감소시켰다(도 53h).
신경염증: PR006A 치료는 성체 Grn KO 마우스의 뇌에서 염증 마커 수준을 억제하였다. ICV PR006A는 소교세포의 마커인 전염증성 사이토카인 Tnf(TNFα) 및 Cd68(CD68)의 유전자 발현을, 2.7 x 109 vg/g 뇌 내지 2.7 x 1011 vg/g 뇌의 투여량 범위에 걸쳐, 피질에서 감소시켰다(도 53i). 공개된 데이터에 따르면, 야생형 Grn 대립유전자를 가진 연령 일치 마우스와 비교하여 부형제로 치료한 Grn KO 마우스에서 이들 신경염증성 마커의 유전자 발현의 증가를 관찰하였다(도 53i). PRV-2018-027로부터의 18개월령 Grn KO 마우스의 관찰 및 문헌의 TNFα 이상 보고와 대조적으로, 7개월령 성체 부형제 치료 Grn KO 마우스에서는 대뇌 피질 TNFα 단백질 수준의 강력한 증가가 없었으며; 추가적으로, Grn KO 마우스에서 PR006A에 대해 유의한 변화가 관찰되지 않았다. 이러한 소견은 Grn KO 마우스 모델에서는 12 내지 24개월령까지 강력한 신경염증성 표현형이 발생하지 않는다는 이전에 공개된 결과와 일치한다. 소교세포증의 마커인 Iba1 및 성상세포증의 마커인 GFAP에 대한 염색에 의해 신경원성 염증을 추가로 평가하기 위해, 관심 뇌 영역(뇌피질, 해마 및 시상)에서 면역조직화학(IHC)을 수행하고 정량화하였다. WT 마우스와 비교 시, Grn KO 마우스에서 뇌 전체에 걸쳐 미세교세포증(Iba1) 및 성상세포증(GFAP)의 유의한 증가가 있었다(도 53j - 도 53k). PR006A 치료는 3가지 투여량 모두에서 미세교세포증(Iba1)을 상당히 감소시켰다(도 53j). 시상 뇌 영역에서, 성상세포증 감소 경향(GFAP)이 PR006A 중간 투여량에서 관찰되었고, 성상세포증의 유의한 감소(GFAP)가 PR006A 고 투여량에서 관찰되었다(도 53k).
많은 Grn KO 마우스 모델 표현형이 생애 후반에 발생하지만, 종래의 연구는 Grn KO 마우스가 리소좀 및 면역 관련 경로의 변화를 포함하여, 이르면 4개월령에 광범위한 유전자 발현 변화를 나타낸다는 것을 보고한 바 있다. 따라서, 전술한 표적화된 qRT-PCR 분석에 더하여, 민감한 고 처리량 기술(RNA 시퀀싱)로 전반적으로 평가할 수 있고 최소의 샘플 물질을 필요로 하는 mRNA 수준의 변화를 평가하기 위한 전사체학 접근법을 사용하였다. 대뇌 피질에 대한 RNA 시퀀싱을 수행하고, 동일한 계통의 연령 일치 WT 마우스와 비교하여, 7개월령 부형제 치료 Grn KO 마우스에서 어떤 유전자 발현 경로가 변하는지를 결정하기 위해 유전자 세트 변이 분석(GSVA)(Hanzelmann 등, BMC Bioinformatics 14, 7(2013))을 사용하였다. 이전에 발표된 연구에서 보고된 바와 같이, Grn이 결여된 마우스에서 리소좀 및 면역 관련 경로의 결함을 확인하였다. GO TERM(GO:0005773) "소포(Vacuole)" 유전자(Lui 등(Cell 165, 921-935 (2016))에 의해 기술된 Grn KO 마우스에서 조절 장애가 있는 것으로 보고된 4개의 유전자를 함유함), "리소좀 유전자(Lysosomal Genes)" 세트(Evers 등(Cell Reports 20, 2565-2574 (2017))에 의해 기술된 Grn KO 마우스에서 조절 장애가 있는 것으로 나타난 25개의 리소좀 관련 유전자의 서브세트), 및 Gene Set Enrichment Analysis HALLMARK 데이터베이스로부터의 "보체(Complement)" 유전자 세트(선천 면역 체계의 일부인 보체 체계의 구성 요소를 암호화하는 유전자를 포함함)의 하위 집합에서 상당한 변화가 보고되었다. 이어서, PR006A 치료로 이들 유전자 세트의 활성 수준을 측정하고 비교하였다(도 53l - 도 53n). PR006A 치료는 Grn KO 마우스에서 관찰된 유전자 세트 결함을 용량 의존적으로 역전시켰다.
조직병리학; 이들 연구로부터의 모든 마우스의 뇌, 흉추 척수, 간, 심장, 비장, 폐, 신장, 및 생식선의 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색에 대해 맹검된 면허 취득 병리학자에 의해 수행된 철저한 조직병리학적 분석은 PR006A 치료와 관련된 독성을 발견하지 않았다. 독성 분석에 대한 상세한 내용은 아래 섹션에 제시된다.
결론: 2.7 x 109 vg/g 뇌 내지 2.7 x 1011 vg/g 뇌 범위의 투여량에서 ICV PR006A는 뇌 및 말초 조직 전체에 걸쳐 투여량 의존적인 방식으로 광범위한 벡터 게놈 존재를 초래하였다. PR006A 치료는 또한 CNS에서 프로그라눌린 mRNA 및 단백질의 생성을 초래하였다. 리소좀 기능장애의 판독값인, PR006A와 리포푸신증 감소 간의 명확한 투여량-반응 관계가 다수의 뇌 영역 전반에 걸쳐 관찰되었다. PR006A의 중간 및 최고 투여량 수준에서 강력하고 통계적으로 유의한 리포푸신증의 감소가 관찰되었다. 모든 PR006A 투여량은 뇌에서 유비퀴틴 축적을 감소시켰다. 2.7 x 109 vg/g 뇌의 최저 투여량에서 시작하여, PR006A는 RNA 및 단백질 수준에서 뇌의 전염증성 마커의 발현을 감소시켰다.
요약:생체 내 비임상 연구
PR006A는 Grn KO 마우스를 효과적으로 형질도입하여, 이식유전자의 강력한, 투여량-의존적인 생체분포 및 CNS에서 프로그라눌린 mRNA 및 단백질의 생성을 초래하였다. PR006A는 리소좀 및 신경염증 경로에서 유전자 발현 이상을 투여량 의존적으로 역전시켰다. PR006A는 리포푸신증, 유비퀴틴 축적, 및 소교세포증을 포함하여, 이러한 FTD-GRN 마우스 모델의 뇌에서 발생하는 많은 표현형을 감소시켰다. 투여량 범위 연구에서, 2.7 x 109 vg/g 뇌 PR006A의 최저 투여량은 대뇌 피질에서 염증 마커의 발현을 유의하게 억제하였다. 2.7 x 1010 vg/g 뇌 PR006A의 중간 투여량은 강력하고 통계적으로 유의한 방식으로 리소좀 결함(예를 들어, 리포푸신증) 및 신경염증을 개선시켰다. 2.7 x 1011 vg/g 뇌 PR006A의 고 투여량은 독성의 증거 없이 프로그라눌린 발현을 더욱 증가시켰다.
Figure pct00012
안전성 약리학
이들 연구 전반에 걸쳐, 시험 물품에 기인할 수 있는 이상반응은
없었다. PRV-2018-027, PRV-2019-002 및 PRV-2019-004에서 동물의 생전 및 조직병리학적 분석에서 얻은 안전성 결과를 아래의 섹션에서 설명한다.
단일 투여량 독성
PR006A를 이용한 일련의 비임상 연구를 수행하여 마우스와 원숭이를 대상으로 안전성 평가변수를 조사하였다. 연구 중 3건은 Grn KO 마우스 모델에서 수행되었으며, 여기에서 평가변수는 신경병리학적 평가를 포함하였고, 뇌실내(ICV) 주사를 통한 PR006A 투여로 인한 보호 활성과 잠재적 독성 모두를 평가하였다; 마우스에서 ICM 투여는 보다 기술적으로 어렵다. 이들 마우스 모델은 환자가 GRN 유전자에 돌연변이를 갖고 프로그라눌린 수준을 감소시키는 FTD-GRN을 대표한다. 시노몰구스 원숭이에서, PR006A를 시스테나 마그나(ICM)에 주사한 파일럿 연구의 일환으로 신경병리학 또한 수행되었다. PR006A를 ICM에 투여한 시노몰구스 원숭이를 대상으로 GLP 연구를 수행하였고, 원숭이를 7일차, 30일차 또는 183일차에 희생시켰다. GLP 연구는 전체 조직 목록에 대한 해부학적 병리학 평가 외에 임상 평가변수의 종합적인 목록을 포함시켰다. 임상에서의 단일 투여량 투여를 지원하기 위해, 다음의 단일 투여량 연구를 수행하였다.
노령 FTD-GRN 마우스 모델에서 PR006A의 최대 투여량(PRV-2018-027 및 PRV-2019-002)
Grn KO 마우스를 대상으로 한 이러한 효능 연구의 일환으로서, 부형제 또는 PR006A로 ICV 치료한 마우스에서 신경병리학적 평가를 수행하였다. Grn KO 마우스는 프로그라눌린의 완전한 손실을 가지며, 리소좀 변화, 신경 리포푸신 축적, 미세아교증, 및 신경염증을 포함하는 이들의 연령 의존적 표현형으로 인해 FTD-GRN의 모델로서 널리 사용된다. 연구의 약리학 부분의 양태는 위의 섹션에 요약되어 있으며, 본 연구에서 평가된 독성학 관련 평가변수는 아래에 요약되어 있다. PR006A에 대한 2건의 연구가 노령 Grn KO 마우스 모델에서 수행되었다. 제1 연구(PRV-2018-027)에서, 16개월령의 9마리의 성별 혼합 Grn KO 마우스에게 PR006A 또는 부형제 중 하나를 ICV 투여하였다. 투여 후 9주차에 동물을 희생시켰다. 다음의 단일 PR006A 투여량 군을 본 연구에 포함시켰다: 10 μl의 희석되지 않은 바이러스, 총 9.7 Х 1010 vg의 총 투여량 (2.4 Х 1011 vg/g 뇌), 그리고 대조군을 10 μl의 부형제로 치료하였다.
Figure pct00013
생체분포, 리소좀 변화, 및 염증성 마커와 같은 다양한 사후 평가변수를 본 연구 프로토콜의 일부로서 평가하였다(전술한 섹션 참조). 또한, 동물을 1일 2회 생존에 대해 확인하고, 체중을 1일 1회 측정하였다. 치료 후 2개월차에 안락사시킨 후, 표적 조직을 수확하고, 냉각된 4% 파라포름알데히드에 적가하고, 4℃에서 보관하였다. 연구를 완료한 8마리 동물의 조직을 잘라내고, 처리하고, 파라핀 블록에 포매시켰다. 그런 다음, 이들을 약 5 μm로 절단하고, 헤마톡실린 및 에오신(H&E)으로 염색하고, 면허가 있는 수의학 병리학자가 이를 검사하였다.
해당 연구 기간 동안, 1마리의 마우스가 치료군으로부터 조기에 사망하였다; 부검 동안 사망한 동물에 대한 이상은 기록되지 않았으며, 따라서 알려진 사망 원인은 없다. 다른 사망 또는 이상은 관찰되지 않았다. 모든 치료군을 체중 측면에서 유사하게 추적하였으며, 유의한 차이는 존재하지 않았다.
조직병리학적 검사에서, PR006A관련 이상 소견은 없었다. 뇌에서 광범위한 리포푸신 축적이 있었으며, 이는 Grn KO 마우스에서 예상되는 소견과 일치한다. PR006A-치료 동물에서, 뇌의 모든 영역에서 리포푸신 축적에 대한 중증도 점수의 감소가 있었다. 형태학적 변화 또한, PR006A 치료 시, 특히 수질 및 뇌교에서의 신경 괴사와 관련하여 빈도 및/또는 중증도 점수의 약간의 감소를 나타내는 것으로 나타났다. 그러나, 형태학적 변화의 이러한 경향은 리포푸신 점수와 일치하지 않았다.
흉추 척수에서, 축삭 변성이 있었고, 매우 드물게(각 군당 동물 4마리 중 1마리), 최소의 신경 괴사가 관찰되었다. PR006A 치료 동물에서 축삭 변성의 발생률과 중증도 모두에서 약간의 감소가 있었다.
가능하게는 Grn 동형 접합 녹아웃 마우스와 연관된 것으로 추정되는 다음의 소견은, PR006A로 치료한 동물에서 다음의 발생률 및/또는 중증도가 감소되는 것으로 나타났다: 신장의 수질 내 세관 확장, 신장 내 사구체병증, 및 폐 내 이물질(대체적으로 기도 내에 있는 선형, 무세포, 짙은 분홍색 구조물로 특징지어지고, 종종 이물질 거대 세포 및/또는 대식세포와 관련됨). 보다 명확한 결론을 위해 더 큰 동물 코호트가 필요할 것이다.
관찰된 다른 모든 조직병리학적 소견은 부형제 및 시험 물품-치료 동물에서 부수적인 것으로 간주되었고/되거나 유사한 발생률 및 중증도를 나타냈으며, 따라서 PR006A의 투여와 관련이 없는 것으로 간주되었다.
제2 연구(PRV-2019-002)에서, 14개월령의 5마리의 성별 혼합 Grn KO 마우스에게 PR006A 또는 부형제 중 하나를 ICV 투여하였다. 투여 후 8주차에 동물을 희생시켰다. 다음의 단일 PR006A 투여량 군을 본 연구에 포함시켰다: 10 μl의 희석되지 않은 바이러스, 총 9.7 Х 1010 vg의 총 투여량 (2.4 Х 1011 vg/g 뇌), 그리고 대조군을 10 μl의 부형제로 치료하였다.
Figure pct00014
동물을 PRV-2018-027을 연구하는 것과 동일한 방식으로 분석하였다. 동물을 1일 2회 생존에 대해 확인하고, 체중을 1일 1회 측정하였다. 치료 후 2개월차에 안락사시킨 후, 표적 조직을 수확하고, 냉각된 4% 파라포름알데히드에 적가하고, 평가 시까지 4℃에서 보관하였다.
CNS에서, 이전에 Grn KO 마우스에서 관찰된 것과 일치하는 소견이 뇌에서 관찰되었다(Yin 등, J Exp Med 207(1):117-128 (2010)). 구체적으로, 뇌 전체에 걸쳐 리포푸신 축적이 광범위하게 증가하였다. 드물게 최소의 신경 괴사가 또한 관찰되었다(치료받지 않은 1마리의 조기 사망 동물 및 1마리의 부형제 동물).
적은 샘플 수로 인해, 치료와 관련된 소견에서 일관된 경향을 입증하는 것은 불가능하였다. 시험 물질(PR006A)과 부형제 간에 일관된 반응 차이는 없었다.
비-CNS 조직의 경우, Grn KO 마우스의 표현형과 일치하는 것으로 간주된 소견이 신장(관 확장 및 단핵 염증 세포의 침윤물) 및 간(쿠퍼 세포/관상막 내벽 세포 및 쿠퍼 세포 미세육아종의 진공화)에서 관찰되었다(Yin 등, J Exp 207(1):117-128 (2010)).
수술을 받고 연구에 등록된 모든 동물에서 "사구체병증"의 소견이 관찰되었다. 이러한 소견에 대한 공개된 보고는 표준, 시험되지 않은, Grn 녹아웃 마우스와 관련된 변화로서 발견되지 않았지만, 일 연구에서, 고호모시스테인혈증(hyperhomocysteinemia)을 유발하는 식이요법으로 치료한 프로그라눌린 결핍 마우스가 사구체 기저막 비후 및 족세포 족부 과정 소실을 발생시키는 것으로 입증된 바 있다(Fu 등, Hypertension 69(2):259-266 (2017)).
다른 모든 소견은 실험실 마우스에서 통상적으로 관찰된 것과 일치했다. 적은 샘플 수로 인해, 치료와 관련된 결정적인 차이를 나타낼 수 없었다.
성체 FTD-GRN 마우스 모델에서 PR006A의 투여량 범위(PRV-2019-004)
PR006A의 안전성을 추가로 평가하기 위해, 성체 Grn KO 마우스에서 보다 넓은 투여량-범위 연구를 수행하였다. 총 40마리의 혼합-성별 마우스를 4개의 군으로 나누고, 부형제 또는 3가지 투여량의 PR006A 중 하나를 좌측 반구에 단일 편측 ICV 주사로 투여하였고; 모든 동물에게, 치료군에 상관없이, 10 μl의 총 투여량으로 투여하였다. 마우스를 4개월령차에 치료하고 치료 후 3개월차에 안락사시켰다. 약 7개월령의 미치료 C57BL/6J 마우스(동일한 배경 계통)를 포함하는 추가 야생형(WT) 대조군 또한 안락사시키고 유사한 부검을 실시하였다.
본 연구는 아래의 연구 설계에 따라 수행되었다:
Figure pct00015
연구 동안, 동물을 1일 2회 생존에 대해 확인하고 주 1회 칭량하였다. 치료 후 3개월차에 마우스를 안락사시키고, 다양한 사후 평가를 수행하여 PR006A의 효능을 평가하였다(전술한 섹션 참조). 또한, 뇌, 흉부 척수, 간, 심장, 비장, 폐, 신장 및 생식선으로부터 H&E에 대해 염색된 절편을 면허 취득 병리학자가 평가하였다.
조직병리학적 검사에서, 어느 마우스에서도 치료군과 상관없이 PR006A-관련 이상 소견은 없었다.
뇌의 다양한 영역: 대뇌 피질, 대뇌 핵, 해마, 시상/시상하부, 소뇌 및 뇌간(특히 뇌교 및 수질)에서 세포 내 리포푸신의 축적과 같은 Grn KO 마우스 모델 표현형과 일치하는 소견이 있었다. H&E 염색 절편에서 형태학적 변화의 명백한 증거(뉴런의 진공화 및 신경교증)는 관찰되지 않았다. 리포푸신 색소의 축적은 쉽게 검출 가능한 형태학적 변화에 선행할 수 있고, 따라서 효능에 대한 적절한 바이오마커로서의 역할을 한다. 모든 Grn 동형접합성 KO군은 리포푸신 축적을 나타냈지만, 이러한 소견의 중증도에는 치료군들 간에 차이가 있었다. 리포푸신 축적에 대한 더 높은 점수의 빈도는 부형제로 치료한 동물군(군 1)에서 가장 높았다. PR006A로 치료한 동물 중, 더 높은 점수의 빈도는 군 4(저 투여량 PR006A; 2.7 Х 109 vg/g 뇌)에서 관찰되었고, 이어서 군 3(중간 투여량 PR006A; 2.7 Х1010 vg/g 뇌)에서 관찰되었다. 가장 낮은 중증도 점수는 군 2(고 투여량 PR006A; 2.7 Х 1011 vg/g 뇌)에서 관찰되었다. 이러한 소견은 Grn 동형접합 녹아웃 마우스의 뇌에서 세포내 리포푸신 축적의 중증도 점수의 투여량 의존적 감소를 입증한다. 다른 모든 조직병리학적 소견은 부형제 및 시험 물품-치료 동물에서 부수적인 것으로 간주되었고/되거나 유사한 발생률 및 중증도를 나타냈으며, 따라서 PR006A의 투여와 관련이 없는 것으로 간주되었다.
원숭이를 대상으로 한 GLP 단일 용량 연구(PRV-2018-028)
연구 설계
본 GLP 연구의 목적은 시노몰구스 원숭이에게 시험 물품인 PR006A를 ICM 주사를 통해 1회 투여할 때, 6일, 29일 또는 182일의 투여 후 관찰 기간에 있어서의 독성 및 생체분포를 평가하는 것이었다; 동물은 연구 7일차, 30일차, 또는 183일차에 희생되었다. 이 연구는 2가지 투여량 수준을 평가하도록 설계되었다: 가장 높은 투여량은 1.2 mL 부피(투여 경험이 있는 가장 높은 부피)의 희석되지 않은 PR006A으로 달성 가능한 최대 투여량이며, 더 낮은 투여량은 고 투여량보다 일 로그 단위로 동등하다. 투여량은 4.8 Х 1011 vg의 저 투여량 및 4.8 Х 1012 vg의 고 투여량에 해당하였다; 본 연구에 사용된 NHP 종인 시노몰구스 원숭이의 뇌 중량 추정치는 74 g이며, 이는 약 6.5 Х 109 vg/g의 뇌 및 6.5 Х 1010 vg/g의 뇌로 해석된다. 이 연구는 또한 동물이 1.2 ml의 부형제(20 mM 트리스 pH 8.0, 200 mM NaCl, 1 mM MgCl2, + 0.001%[w/v] Pluronic F68)만을 투여받는 대조군을 포함하였다. 이 연구는 수컷 및 암컷 시노몰구스 원숭이를 모두 사용하였다. 7일차 군에는 최고 투여량의 암컷 1마리가 포함되었고, 이는 초기 독성에 대한 전초로서 설계되었다; 나머지 2개의 시점(30일차 및 183일차)에는 각 투여량에 대해 수컷 2마리 및 암컷 1마리가 포함되었다. 다수의 뇌 영역으로부터의 샘플 이외에, qPCR 분석을 위한 말초 조직 샘플을 수집하였다. 이식유전자 발현에 대해 qPCR에서 양성인 모든 샘플을 분석하였다. 본 연구의 설계에 대한 도표화된 요약이 표 11에 제공되어 있다.
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Figure pct00017
약어: F, 암컷; ICM; 시스테나 마그나 내; M, 수컷; MgCl2; 염화마그네슘; NaCl, 염화나트륨; vg, 벡터 게놈(들); DRG, 등근 신경절; GALT, 장 연관 림프 조직.
사망율/이환율(매일), 임상 관찰(매일), 체중(베이스라인 및 그 후 매주), 음식 섭취에 대한 육안 검사(매일), 신경학적 관찰(베이스라인 및 2주 내지 26주 동안), 간접 검안경 검사(베이스라인 및 2주 내지 26주 동안), 및 심전도(ECG) 측정(베이스라인 및 2주 내지 26주 동안)을 포함하는 다수의 생전 관찰 및 측정으로 시노몰구스 NHP를 평가하였다.
베이스라인 및 7일차, 30일차 또는 183일차 희생 시 AAV9 캡시드에 대한 중성화 항체(nAb)의 분석을 수행하였다. 혈액학, 응집, 임상 화학 및 소변검사로 이루어진 임상 병리학을 베이스라인에서 2회(혈액 검사; 소변검사용 1회) 및 투여 단계의 1주차 및 13주차 동안 1회 수행하였다.
7일차, 30일차 또는 183일차에 동물을 안락사시키고, 조직을 채취하였다. 존재하는 경우, 표 11에 열거된 조직을 모든 동물로부터 수집하고, 칭량하고(해당되는 경우), 복제물로 분류하였다. 조직병리학적 평가(모든 동물)를 위해 10% 중성 완충 포르말린(최적의 고정을 위해 특별한 고정제가 필요한 경우는 제외)에서 하나의 복제물을 보존하였다. qPCR 및 이식유전자 발현 분석을 위해 추가의 복제물을 채취하였다.
안전성 및 독성
예정되지 않은 사망은 없었으며, 모든 동물은 예정된 부검 시까지 생존하였다. 유해한 PR006A-치료 임상 관찰, 체중 변화, 안과 관찰 또는 신체 또는 신경학적 검사 소견은 없었다.:부검 시 육안 검사 결과 어느 코호트에서도 약물 관련 이상은 나타나지 않았다. 또한, PR 간격, QRS 지속 시간, QT 간격, 보정 QT(QTc) 간격, 또는 심박수에서 PR006A-관련 변화는 6.5 Х 109 또는 6.5 Х 1010 vg/g의 뇌를 투여한 수컷 또는 혼합된 성별에서 관찰되지 않았다. ECG의 정성적 평가 동안 비정상적인 ECG 파형 또는 부정맥은 관찰되지 않았다.
생체분포
PR006A 이식유전자의 생체분포 분석을 qPCR-기반 검정을 사용하여 수행하였다. 고 투여량 군(6.5 Х 1010 vg/g 뇌)에서 183일차에, CNS 및 주변부 전체에 걸쳐 광범위한 형질도입이 있었으며, 모든 조직은 qPCR 검정에 대한 정량 하한인 50 vg/μg DNA의 컷오프로 벡터 존재에 대해 양성으로 검사되었다. 183일차에 선택된 대표적인 영역으로부터의 데이터는 도 54a에 도시되어 있다; 30일차 데이터는 미도시된다. 고 투여량군(6.5 Х 1010 vg/g 뇌)의 30일차에, 조사된 모든 CNS 조직은 형질도입에 대해 양성이었으나, 푸타민은 예외였다. 저 투여량(6.5 Х 109 vg/g 뇌)으로 치료한 동물의 조직은 183일차에 CNS에서 양성이었으나, 비장 및 간만이 말초 조직에서 양성이었다. 또한, 고 투여량의 PR006A로 치료한 암컷 NHP 1마리는 7일차에 난소에서 양성이었고, 고 투여량으로 치료한 수컷은 30일차와 183일차에 고환에서 양성이었다. PR006A 형질도입은 신경계의 간 및 조직에서 가장 강력하였고, 조사된 다른 말초 장기에서는 일관되게 더 낮았다. 뇌에서, 벡터 형질도입은 30일차와 비교했을 때 183일차에 안정화되어 이식유전자의 강력하고 지속적인 형질도입을 입증하였다.
PR006A의 ICM 투여를 받은 NHP에서, 이식유전자 산물인 프로그라눌린에 대한 유의한 동종 면역 반응이 있었으며, 치료 후 30일차 및 183일차에 채취한 혈청 및 CSF 샘플에서 항-프로그라눌린 항체가 검출되었다; 면역 반응은 인간 프로그라눌린 단백질이 NHP에서 발현되었음을 나타낸다. 확립된 면역 분석 기술을 사용하여 항약물 항체(ADA) 수준을 결정하였다. 데이터는 도 54b에 도시되어 있다.
PR006A(GRN)의 발현을 RT-qPCR 기반 검정을 사용하여 mRNA 수준에서 측정하고, Simple WesternTM(Jess) 분석을 사용하여 단백질 수준에서 측정하였다. PR006A 형질도입 수준과 동시에, 183일에 수집된 선택된 뇌 영역(도 54c), 간, 생식선, 척수 및 DRG에서 RT-qPCR을 사용한 mRNA 측정으로 이식유전자의 발현을 관찰하였다.
이식유전자의 발현은 두 가지 투여량의 PR006A 모두에서 뇌와 간에서 측정 가능하였고, 발현 수준은 투여량 의존적이면서 지속적이었다. 생식선에서, 발현은 고 투여량의 수컷에서만 측정 가능하였고, 암컷의 2가지 투여량에서는 7일차 및 30일차에 발현이 측정 가능하였지만, 183일차에는 측정 가능하지 않았다.
인간 프로그라눌린이 치료된 NHP에서 생성되었음을 확인하기 위해, CSF 중 단백질 수준을 Simple WesternTM(Jess) 플랫폼에서 평가하였다. 해당 방법의 세부 사항은 실시예 14에 제공된다. 이 방법은 FTD-GRN 환자의 CSF 샘플에서 프로그라눌린 수준을 측정하고, 이 수준이 건강한 인간 대조군 및 GRN 돌연변이가 없는 FTD 환자로부터의 CSF 샘플에서 측정된 수준의 대략 절반임을 확립함으로써 적격성이 확인되었다. CSF의 결과는, 프로그라눌린의 수준이 PR006A의 저 투여량 및 고 투여량 둘 다로 치료한 동물에서 투여량 의존적 방식으로 상승함을 나타낸다(도 54d). 이러한 결과는 ICM 투여 후 NHP에서, PR006A의 효과적이고 광범위한 형질도입이 프로그라눌린의 수준을 증가시킨다는 것을 나타낸다.
Simple Western??(Jess) 검정은 높은 수준의 비특이적 배경 밴드로 인해 뇌 조직에서 프로그라눌린 수준을 측정하기에 적합하지 않기 때문에, 프로그라눌린 단백질 측정은 CSF에 초점을 맞추었다. 현재 이용 가능한 검정은 높은 수준의 비특이적 배경 때문에 NHP 조직에서 이식 유전자 유래 인간 프로그라눌린의 수준을 신뢰성 있게 측정하지 않는다. CSF 수준은 대체적으로 관련 뇌 농도를 반영하는 것으로 여겨지며, 이는 임상 연구에 대한 번역 바이오마커로서 특히 가치가 있다.
요약
NHP를 대상으로 한 소규모 예비 비-GLP 연구 및 183일까지의 NHP를 대상으로 한 GLP 연구를 포함하여, 비임상 연구 중 어느 것에서도 임상 연구의 개시를 불가능하게 하는 유해한 안전성 결과 또는 독성 우려는 없었다. GLP 연구의 병리학 소견은 두 투여량 군 모두에서 영향을 받은 세포의 수가 적으면서 중증도가 일관되게 미미하였다. 다른 생전 또는 사후 PR006A-관련 이상 소견은 없었다.
FTD-GRN을 갖는 인간 대상체에서의 1/2상 임상시험
인간 대상체(n = 15)는 PR006 재조합 AAV의 공개 시험에 등록될 것이다. 대상체의 선정 기준은 30 내지 80세(포함)로 구성되며, 병원성 GRN 돌연변이를 가지고 있고, 증상성 질환 단계에 있고, 임상시험용 의약품 투여 전 배경 약물의 안정적인 사용을 거친다. 각 대상체는 임상시험용 의약품을 단일 ICM(시스테나 마그나 내) 주사로서 투여받는다. 임상시험에는 3개월 바이오마커 판독, 12개월 임상 판독, 5년 안전성 및 임상 추적관찰이 포함된다. 임상시험은 (1) 안전성 및 내약성: (2) 다음을 포함하는 주요 바이오마커: 프로그라눌린, NfL(신경필라멘트 경쇄), 및 체적 MRI(자기 공명 영상); 및 (3) 효능: CDR + NACC FTLD(임상 치매 등급(Clinical Dementia Rating) + 국립 알츠하이머 조정 센터 전두엽성 엽 치매(National Alzheimer's Coordinating Center Frontal Temporal Lobar Dementia)); 행동, 인지, 언어, 기능 및 QoL(삶의 질)에 대한 척도에 대해 분석한다.
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Figure pct00019
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실시예 14: 뇌척수액 내 프로그라눌린 검출을 위한 자동화된 웨스턴 검정
이 실험의 목적은 ProteinSimple(San Jose, CA) 자동화된 웨스턴 플랫폼 Jess를 사용하여 뇌척수액(CSF)에서 프로그라눌린(PGRN)의 단백질 수준을 정량화하는 것이었다. 이러한 시험 방법은 비인간 영장류(NHP) CSF 샘플을 분석하기 위해 사용될 수 있다. PR006A의 이식유전자 산물인 인간 프로그라눌린 단백질의 발현 수준을 결정하기 위해, 인간 프로그라눌린 단백질을 특이적으로 검출하는 항체를 사용하여 Simple WesternTM(Jess) 플랫폼에서 비인간 영장류 대상체로부터의 CSF 샘플을 분석하였다. Simple Western?? 플랫폼은 모세관 기반 자동화 웨스턴 블롯 면역분석 플랫폼이며, 여기에서 단백질 분리, 면역프로빙, 세척 및 화학발광에 의한 검출을 포함하는 모든 단계는 모세관 카트리지에서 이루어진다. 이차 항체 및 ProteinSimple에 의해 제조된 모든 완충액에 더하여, 샘플(4배 희석물) 및 인간 프로그라눌린에 대한 일차 항체(Adipogen PG-359-7, 10배 희석물)를 맞춤형 카트리지 상에 로딩하고 Jess 플랫폼에서 실행하였다. 각 실행이 완료된 후 반정량적 데이터 분석을 자동으로 수행하였으며, Jess 기기를 사용하여 신호 강도, 피크 면적, 및 신호 대 노이즈 비율과 같은 파라미터를 계산하였다. 각각의 개별 샘플에 대해, 항체에 대한 면역 반응성의 피크 면적으로서 프로그라눌린의 수준을 측정하였다. 모든 분석은 맹검 샘플로 수행하였다.
비인간 영장류 동물 연구의 CSF 샘플에 대해 본원에 기술된 검정을 수행하였다. 프로그라눌린(PGRN) 단백질을 암호화하는 rAAV 작제물(PR006; 도 64 참조)을 사용하여 유전자 요법의 효능을 연구하기 위한 프로그라눌린 단백질의 존재 및 수준에 대해 CSF 샘플을 시험하였다. 이 연구에서, NHP 동물에게, 시스테나 마그나 내(ICM) 주사로 부형제 또는 PR006을, PR006의 저 투여량(1.8 x 1010 vg/g 뇌 중량) 또는 PR006의 고 투여량(1.8 x 1011 vg/g 뇌 중량)으로 전달하였다. 각 군은 3마리의 동물로 구성되었다. 감염 후 180일차에 9마리의 NHP 동물을 희생시키고(표 16), Jess-기반 검정을 사용하여 CSF 샘플을 분석하였다.
Figure pct00022
Figure pct00023
이러한 방법을 수행하는 데 있어서 다음의 절차를 따랐다:
모액의 제조:
1. 분리 모듈 EZ Standard Pack 중 투명 튜브에 40 μL의 물을 첨가하여 400 mM DTT 용액을 준비한다. 이를 부드럽게 혼합한다.
2. 마스터 혼합물을 제조하기 위해, 20 μL의 10X 샘플 완충액 및 20 μL의 400mM DTT를 EZ 핑크 마스터 혼합 튜브에 첨가한다. 이를 부드럽게 혼합한다.
3. 비오틴화 래더를 제조하기 위해, 핑크 필렛으로 20 μL의 물을 EZ 투명 비오틴화 래더 내에 피펫팅한다. 이를 부드럽게 혼합한다.
4. 루미놀 및 과산화수소 혼합물을 각각 동일한 양으로 첨가하여 제조한다. 1회 실행에 대해, 200 μL의 루미놀을 200 μL의 과산화물에 첨가한다.
5. 25 μL의 일차 항체와 225 μL의 항체 희석액 2를 혼합하여 일차 항체 희석액(10배 희석)을 제조한다.
샘플의 제조:
1. 샘플을 0.1X 샘플 완충액에서 희석한다. 990 μL의 물에 10 μL의 10X 샘플 완충액을 첨가하여 0.1X 샘플 완충액을 제조한다.
2. 필요에 따라 샘플을 희석한다. 예를 들어, NHP CSF 샘플을 마스터 혼합물을 첨가하기 전에 4배 희석하였다. 5 μL의 NHP CSF를 15 μL의 0.1X 샘플 완충액에 첨가한다.
3. 마스터 혼합물의 1X를 샘플의 4X에 첨가하여 샘플을 제조한다. 기술적 중복 검사를 실행하기 위해, 샘플당 총 15 μL의 샘플 플러스 마스터 혼합물을 제조한다. 예를 들어, 3 μL의 마스터 혼합물을 12 μL의 희석된 샘플에 첨가한다. 이를 부드럽게 혼합한다.
4. 샘플을 95℃에서 5분 동안 끓인다.
5. 데스크톱 미니 원심분리기를 사용하여 샘플을 잠시 스핀다운한다. 샘플을 로딩하기 전에 와류시킨다.
시약 및 샘플의 카트리지 내로의 로딩:
1. 카트리지 맵에 따라 모든 샘플을 피펫팅한다.
a. 15 μL의 루미놀 + 과산화수소 혼합물을 레인 E의 각 웰에 피펫팅한다.
b. 10 μL의 스트렙타비딘을 레인 D의 제1 웰에 피펫팅한다.
c. 레인 D의 나머지 24개의 웰에 10 μL의 이차 항체를 피펫팅한다.
d. 레인 C의 제1 웰에 10 μL의 항체 희석물을 피펫팅한다.
e. 레인 C의 나머지 24개의 웰에 10 μL의 일차 항체 희석물을 피펫팅한다.
f. 레인 B의 모든 웰에 10 μL의 항체 희석물을 피펫팅한다.
g. 레인 A의 제1 웰에 10 μL의 제조된 EZ 래더를 피펫팅한다.
h. 레인 A의 복제 레인에 5 μL의 샘플 및 마스터 혼합 용액을 피펫팅한다.
2. 실온에서 2500 RPM으로 5분 동안 카트리지를 스피닝한다.
모세관 및 카트리지의 기기 내로의 로딩:
1. 모세관을 슬롯에 로딩한다. 표시등이 청색으로 바뀌는지 확인한다.
2. 스핀 카트리지를 기기에 로딩한다.
3. 기기에서 청색등이 깜박임을 멈추면 시작 버튼을 누른다.
검정 시스템 적합성은 복제물에 대한 CV(분산 계수) 백분율이 ≤ 30%인 경우 허용 가능한 것으로 간주되었다.
검정을 사용하여 NHP CSF 샘플에서 프로그라눌린을 검출하기 전, 해당 검정을 다음과 같이 시험하였다. Jess 검정의 적격성 평가에는 희석 선형성, 선택성 및 특이성에 대한 평가가 포함되었다. BioIVT로부터의 정상 CSF 샘플을 사용해 Jess 검정의 희석 선형성을 결정하였다. PGRN 돌연변이(알츠하이머병 및 관련 치매를 위한 국립 중앙 저장소(National Centralized Repository for Alzheimer's Disease and Related Dementias, NCRAD; Indianapolis, Indiana)로부터 입수함)가 있는 전두측두엽 치매(FTD) 환자로부터의 CSF 샘플을 사용하여 Jess 검정의 선택성 및 특이성을 결정하였다.
Figure pct00024
결과 및 논의
희석 선형성
Jess에 의해 검출된 PGRN 단백질의 희석 선형성을 상업적으로 이용 가능한 정상 개체(BioIVT)로부터의 CSF 샘플에서 시험하였다. CSF 샘플에서 PGRN의 내인성 수준을 측정하여 희석 선형성을 결정하였다. 2개의 개체를 2배 내지 64배 희석 범위의 2배 연속 희석으로 시험하였다.
표 19는 Jess에 의해 검출된 58 kDa에서의 PGRN 단백질의 피크 면적 및 16배 희석으로부터 각 희석의 % 차이를 보고한다. 선형성 범위 내의 결과는 굵은 글씨체로 표시되어 있다(100 ± 30% 차이 이내). 희석 선형성은 4 내지 16배 희석 이내로 설정되었다.
Figure pct00025
요약하면, 모든 시험된 매트릭스는 0± 30%인 % 차이의 허용 기준을 통과한 허용 가능한 선형 범위를 가졌지만, 희석물의 범위 및 양의 크기는 매트릭스들 간에 다양하였다. 샘플 선형성 MRD는 4배 희석으로 확립되었다. 희석 선형성은 4 내지 16배 희석 이내로 설정되었다. CSF에 대한 허용 기준을 통과하는 MRD 및 선형 희석 범위의 요약은 표 20에 제시되어 있다.
Figure pct00026
선택성 및 특이성
Jess에 의해 검출된 PGRN 단백질의 선택성 및 특이성을 NCRAD로부터의 PR006 FTD 환자 샘플로부터의 CSF 샘플에서 시험하였다. CSF 샘플의 3개의 군(군 A, B, 및 C)을 이형접합성 FTD 환자(그룹 A), 가족성 비-보인자(군 B 또는 C), 및 정상 개체(군 B 또는 C)로 수집하였다. 각 군에 대해 6개의 샘플을 분석하였다. 샘플 군은 표 16 FTD 환자 CSF 샘플 정보에 열거되어 있다.
CSF 샘플을 ProteinSimple에 의해 제공된 0.1X 샘플 완충액 중에서 4배 희석하고, 기술적 복제물로 시험하였다. 결과 %CV가 20%를 초과하는 샘플 복제물을 재분석하였다. %CV가 20% 미만인 결과를 표 22에 제시하였다. 표 22는 Jess에 의해 검출된 58 kDa에서의 PGRN 단백질의 피크 면적 및 복제물 간의 %CV를 제시한다. 결과는 군 A와 비교하여 군 B 및 C에서 PGRN 수준이 약 2배 더 높은 것을 보여주었으며, 이는 CSF 샘플에 대한 PGRN 수준을 결정함에 있어서 Jess 검정의 선택성 및 특이성을 나타낸다(도 55).
Figure pct00027
Figure pct00028
또한, FTD 환자 연구로부터의 CSF 샘플(표 21)을 인간 PGRN ELISA 키트(Adipogen, AG-45A-0018YEK-KI01)로 분석하였다. ELISA의 결과(도 56)는 Jess와 마찬가지로 군 간 PGRN 수준의 유사한 경향을 나타냈으며, 이는 Jess 검정이 CSF 샘플에서 PGRN 수준의 평가에 사용하기에 적합하다는 것을 입증한다.
결론적으로, 이러한 ProteinSimple 자동화 웨스턴 Jess 검정은 NHP CSF 샘플에서 PGRN 수준의 평가에 사용하기에 적합한 것으로 결정되었다.
NHP CSF 샘플에 대한 Jess 데이터는 표 23에 제시된다. 각각의 샘플은 2개의 기술적 복제물에 걸친 평균을 나타낸다. 샘플 레인에서 58 kD 밴드에 대한 피크 면적이 기록된다. 데이터는 기술적 복제물의 평균 피크 면적 및 희석 배수 조정으로서 제시된다.
Figure pct00029
이 분석의 목표는 NHP 연구를 위한 관심 조직 영역에서 PR006의 형질도입 후 프로그라눌린(PGRN) 단백질 발현 수준을 확인하는 것이었다. 이는 자동화된 웨스턴 플랫폼을 사용하여 수행하였으며, 여기에서 프로그라눌린 단백질은 단클론 항체를 사용하여 검출되었다. 프로그라눌린 발현은 대조군 및 PR006-치료 NHP 모두에서의 CSF에서 측정 가능하였다; 이 검정은 내인성 프로그라눌린 단백질과 PR006A-유도 프로그라눌린 단백질을 구별하지 않는다.
실시예 15: FTD-GRN을 갖는 환자에서 PR006A의 프로그라눌린 수준 및 면역억제 프로토콜에 대한 안전성 및 효과를 평가하기 위한 1/2상 연구
PR006A는 AAV9 바이러스 벡터를 사용하여 PGRN을 암호화하는 유전자인 야생형 GRN을 암호화하는 DNA를 환자의 세포에 전달하는 임상시험용 유전자 요법이다(도 64 참조). 시술의에 의한 시스테나 마그나 내 후두하 주사로, 15명의 환자에게 PR006A의 1회 투여량이 투여된다. 3개의 점증 투여량 코호트가 계획된다(3.5 Х 1013 vg, 약 7.0 Х 1013 vg 또는 약 1.4 Х 1014 vg의 PR006A). rAAV(PR006A)의 1회 투여량은 각 처방에서 0일차에 대상체에게 투여된다.
등록된 각 환자는 의료제공자 평가에 따른 증상성 FTD가 있어야 한다(bvFTD, PPA-FTD, 피질기저 증후군이 있는 FTD, 또는 증후군의 조합이 해당 등록에 허용됨). 등록된 각 환자는 CDR + NACC FTLD SB에서 ≥ 1 및 ≤ 15의 점수를 받아야 한다(임상 치매 평가 단계 판정 도구(Clinical Dementia Rating staging instrument) + 국립 알츠하이머 조정 센터 전두측두엽 변성 영역(National Alzheimer's Coordinating Center frontotemporal lobar degeneration domains)). 등록된 각 환자는 병원성 GRN 돌연변이의 보인자여야 한다. 병원성 돌연변이는 다음과 같은, 넌센스, 프레임시프트, 스플라이스 부위 돌연변이, 및 전체 또는 부분 (엑손) 유전자 결실을 포함하는 모든 널 돌연변이를 포함한다:
· 기능적 유해 효과가 입증된 이전에 공개된 모든 병원성 돌연변이(미스센스 돌연변이가 병원성으로 알려진 경우, 해당 선택된 미스센스 돌연변이가 포함될 수 있음)
· Molgen FTD 데이터베이스에 열거된 모든 병원성 돌연변이
· 중앙 실험실 측정에 기반하여 혈장 PGRN 수준이 낮은(<70 ng/mL) 모든 새로운 돌연변이.
면역억제제 투여
코르티코스테로이드 투여: 환자는 -1일차에 메틸프레드니솔론(MPS) 1000 mg IV 펄스의 부하 투여량을 투여받는다(-1일차 또는 시험기관 설정에 따라 0일에도 가능함). 리툭시맙(RTX) 투여 전 -14일차에서 -2일차 사이에 가능한 100 mg IV 메틸프레드니솔론 투여는 아래 내용을 참조한다. 30 mg/일 투여량의 프레드니손을 1000 mg IV 메틸프레드니솔론 펄스 다음 날(0일차 또는 1일차)부터 14일 동안 병용 약물로 경구 투여한 다음, 후속 7일 동안 점감하게 된다. 담당 의료인의 재량에 따라 코르티코스테로이드의 보다 높은 투여량 또는 보다 장기적인 점감을 사용할 수 있다.
리툭시맙 투여: 환자는 -14일차와 -1일차 사이의 어느 날에 1000 mg의 리툭시맙 1회 투여량을 IV로 투여받는다. 리툭시맙과 연관된 주입 관련 반응(IRR)의 위험과 중증도를 완화하기 위해, 환자는 IV 리툭시맙을 투여받기 전에 IV 메틸프레드니솔론을 투여받는다. -1일차에 리툭시맙 투여량을 투여하기 위해, 환자는 전술한 1000 mg IV 메틸프레드니솔론 펄스 후 적어도 30분에 리툭시맙 주입을 받는다. -14일차와 -2일차 사이에 리툭시맙 투여량을 투여하는 경우, 환자는 IV 리툭시맙을 투여받기 약 30분 전에 100 mg의 메틸프레드니솔론 IV 주입을 받는다.
또한, 해당 기관 및/또는 의료제공자의 재량에 따라 IRR 예방을 위해 아세트아미노펜 및/또는 디펜히드라민을 제공할 수 있다.
시롤리무스 투여: 환자는 -1일차(-3일차 내지 -1일차의 윈도우)에 6 mg의 시롤리무스 경구 부하 투여량을 투여받는다. 2 mg/일의 후속 시롤리무스 경구 유지 투여량은 0일차(또는 시로리무스 부하 투여량이 -3일차 또는 -2일차에 투여되는 경우, 시롤리무스 부하 투여량 다음 날)에 시작하는 병용 약물로서 제공되며, 필요한 경우 90일 동안 6 ng/mL(4 내지 9 ng/mL 범위)의 혈청 최저 수준을 유지하도록 조정된다. 이어서, 이어지는 15 내지 30일 동안 시롤리무스를 점감한다. 시롤리무스 저점 수준을 각 방문의 시롤리무스 투여량 투여 전에 수집한다. 담당 의료인의 재량에 따라 시롤리무스의 보다 높은 투여량 또는 보다 장기적인 점감을 사용할 수 있다.
면역억제 모니터링 기준: 시롤리무스 저점 수준을 모니터링하는 것 외에도, 각 환자의 임상 상태, 실험실 소견 및 잠재적 이상반응을 평가할 것이다.
면역 억제제의 투여량을 증량하거나, 점감 요법을 연장하거나, 추가 제제를 추가하거나, 면역 반응과 일치하는 임상 징후 또는 다음과 같은 증상에 기초하여 치료를 재개해야 할 필요성을 고려해야 한다:
* 백혈구 수(WBC) > 30 mm3 및/또는 고 뇌척수액(CSF) 단백질(> 70 mg/dL)을 동반한 무증상성 백혈구 증가증
* 임상적 증상을 동반하는 CSF 백혈구 증가증 및/또는 단백질 증가(기저 FTD 증상의 대상부전 포함)
* 신경학적 검사 및/또는 치료 유도 신경병증 평가 척도(TNAS)에 기반한 감각 증상의 발발
* 간염 증상(예를 들어, 황달, 피로)과 조합된 알라닌 아미노전이효소(ALT) 및/또는 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 상승, > 5 Х 정상 상한치(ULN)
* 임상 증상의 유무와 상관없는 ALT 및/또는 AST 상승, > 10 Х ULN.
담당 의료인은 초기 14일 감량이 끝날 때의 ALT 및/또는 AST >3 Х ULN인 환자에서, 추가로 4주에 걸쳐 보다 장기적인 프레드니손 점감을 실시하는 것을 고려해야 한다. 프레드니손 치료에 불응성인 AST/ALT 상승의 경우, 의료 서비스 제공자는 간 전문의의 전문적인 조언을 구해야 한다. 구조 면역억제가 필요한 CSF 염증 변화의 경우, 면역억제 재개/투여량 증가/추가 면역억제제 도입 후 1 내지 2개월 사이에 예정되지 않은 요추천자를 시행해야 한다.
Pre-시스테나 천자 절차
환자는 마취과 의사와의 상담을 포함하는, 시스테나 천자에 대비하여 표준 치료 의학적 평가를 받게 된다. 시술의 및 마취과 의사는 스크리닝 임상 실험실 분석(음성 임신 검사 기록 포함), 뇌 및 경추(시술 전문가가 요청하는 경우) MRI 및 MRA, 및 현지 ECG 결과를 검토한다. 최근의 변경 사항과 관련하여 병력 및 현재 처방 및 일반 의약품을 검토한다. 마취과 의사의 재량에 따라 추가 임상 평가를 실시할 수 있다(병용 의학적 상태에 따라 다름).
시스테나 내 주사
0일차에, PR006A는 시술의에 의해 시스테나 마그나 내 주사를 통해 1회 투여량으로 투여된다. 주사 전, PR006A 투여량과 등가인 일정 부피의 시스테나 내 체액을 제거한다. 이 절차는 전신 마취 또는 깊은 진정 상태에서 영상 촬영 지침을 사용하여 수행될 것이다. 환자는 PR006A 투여 후 24시간 동안(야간 입원) 관찰을 받는다.
연구 설계
본 연구는 5년-임상시험이다. 첫 해 동안, PR006A가 안전성, 내약성, 면역원성, 바이오마커 및 효능에 미치는 영향에 대해 환자를 평가할 것이다. 환자들은 안전성, 선택된 바이오마커 및 효능 파라미터를 지속적으로 모니터링하기 위해 추가로 4년 동안 추적 관찰될 것이다.
효능 평가
일차 목적은 시스테나 마그나 내로의 후두부 주사를 통해 투여되는 PR006A의 3가지 투여량 수준의 안전성, 내약성 및 면역원성을 평가하고, 혈액 및 CSF에서의 PGRN 수준을 정량화하는 것이다.
이차 목적은 다음에 대한 PR006A의 효과를 평가하는 것이다: CDR + NACC FTLD 및 NfL(신경필라멘트 경쇄), 혈액 및 CSF 내 수준.
조사 목적은 다음에 대한 PR006A의 효과를 평가하는 것이다: 인지, 행동, 언어 및 일상생활의 척도; 바이러스 배출; vMRI에 기반한 이미징 패턴 및 백질 병변의 정량화; 및 CSF, 혈액 및 소변에서의 신경염증, 성상교세포 병리 및 리소좀 기능의 선택된 바이오마커(예를 들어, 신경교원섬유산성 단백질(GFAP), YKL-40, 비스(모노아실글리세로)인산염(BMP)).
본 출원은 다음 문헌의 전체의 내용을 참조로서 통합한다: 미국 특허 공개 제2020/0332265호; 국제 PCT 출원 WO 2019/070893; 국제 PCT 출원 공개 WO 2019/070891; 2017년 10월 3일 출원된 "GENE THERAPIES FOR LYSOSOMAL DISORDERS"로 명명된 미국 가출원 제62/567,296호; 2017년 10월 3일 출원된 "GENE THERAPIES FOR LYSOSOMAL DISORDERS"로 명명된 미국 가출원 제62/567,311호; 2017년 10월 3일 출원된 "GENE THERAPIES FOR LYSOSOMAL DISORDERS"로 명명된 미국 가출원 제62/567,319호; 2018년 10월 3일 출원된 "GENE THERAPIES FOR LYSOSOMAL DISORDERS"로 명명된 미국 가출원 제62/567,301호; 2017년 10월 3일 출원된 "GENE THERAPIES FOR LYSOSOMAL DISORDERS"로 명명된 미국 가출원 제62/567,310호; 2017년 10월 3일 출원된 "GENE THERAPIES FOR LYSOSOMAL DISORDERS"로 명명된 미국 가출원 제62/567,303호; 및 2017년 10월 3일 출원된 "GENE THERAPIES FOR LYSOSOMAL DISORDERS"로 명명된 미국 가출원 제62/567,305호.
따라서, 본 발명의 적어도 하나의 구현예의 여러 양태를 설명하였지만, 이에 대한 다양한 변경, 변형 및 개선이 당업자에게 용이하게 발생할 것임을 이해해야 한다. 이러한 변경, 변형 및 개선은 본 개시의 일부가 되도록 의도되고, 본 발명의 사상 및 범주 내에 있도록 의도된다. 따라서, 전술한 설명 및 도면은 단지 예시일 뿐이다.
본 발명의 몇몇 구현예가 본원에 기술되고 예시되었지만, 당업자는 본 발명에 기술된 기능 및/또는 결과 및/또는 하나 이상의 이점을 수행하기 위한 다양한 다른 수단 및/또는 구조를 쉽게 구상할 수 있을 것이고, 이러한 변경 및/또는 변형 각각은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 보다 일반적으로, 당업자는 본원에 기술된 모든 파라미터, 치수, 물질 및 구성이 예시적인 것임을 쉽게 이해할 것이고, 실제 파라미터, 치수, 물질 및/또는 구성은 본 발명의 교시가 사용되는 특정 적용 또는 응용에 따라 달라질 것임을 이해할 것이다. 당업자는 단지 통상적인 실험만을 사용하여 본원에 기술된 특정 구현예에 대한 다수의 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 따라서, 전술한 구현예는 단지 예로서 제시된 것이며, 첨부된 청구범위 및 그에 대한 등가물의 범위 내에서, 본 발명은 구체적으로 기술되고 청구된 바와 달리 실시될 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명은 본원에 기술된 각각의 개별 특징, 시스템, 물품, 물질, 및/또는 방법에 관한 것이다. 또한, 이러한 특징, 시스템, 물품, 물질, 및/또는 방법이 상호 불일치하지 않는 경우, 둘 이상의 이러한 특징, 시스템, 물품, 물질, 및/또는 방법의 임의의 조합은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본원의 명세서 및 청구범위에 사용된 부정 관사("일" 및 "하나의")는 명확하게 달리 나타내지 않는 한 "적어도 하나"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본원의 명세서 및 청구범위에 사용된 어구 "및/또는"은 그렇게 결합된 요소, 즉 일부 경우 결합적으로 존재하고 다른 경우 분리적으로 존재하는 요소의 "어느 하나 또는 모두"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 달리 명확하게 명시되지 않는 한, 구체적으로 식별되는 요소와 관련이 있든 관련이 없든, "및/또는" 절에 의해 구체적으로 식별되는 요소 이외에 다른 요소가 선택적으로 존재할 수 있다. 따라서, 비제한적 예로서, "A 및/또는 B"에 대한 참조가 "포함하는"과 같은 개방형 언어와 함께 사용될 경우, 일 구현예에서, B 없은 A(선택적으로 B 이외의 요소를 포함); 다른 구현예에서, A 없는 B(선택적으로 A 이외의 요소를 포함); 또 다른 구현예에서, A 및 B 모두(선택적으로 다른 요소를 포함) 등을 나타낼 수 있다.
본원의 명세서 및 청구범위에 사용된 "또는"은 앞서 정의된 "및/또는"과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 목록에서 항목들을 분리할 때, "또는" 또는 "및/또는"은 포괄적인 것으로, 즉 다수의 요소 또는 요소 목록 중 적어도 하나의 포함뿐만 아니라 둘 이상, 및 선택적으로 목록에 없는 추가 항목도 포함하는 것으로 해석되어야 한다. "~중 하나만" 또는 "~중 정확히 하나", 또는 청구범위에 사용되는 경우, "~로 이루어진"과 같이 명확하게 달리 나타낸 용어만이 다수의 요소 또는 요소 목록 중 정확히 하나의 요소의 포함을 나타낼 것이다. 일반적으로, 본원에 사용된 용어 "또는"은 "어느 하나", ~중 하나", "~중 하나만", 또는 "~중 정확히 하나"와 같은 배타적 용어가 뒤따를 경우 배타적 대안(즉, 하나 또는 다른 하나이지만 둘 다는 아님)을 나타내는 것으로 해석되어야만 한다.
하나 이상의 요소의 목록과 관련하여 본원의 명세서 및 청구범위에 사용된 어구 "적어도 하나"는 요소의 목록 내 임의의 하나 이상의 요소로부터 선택되는 적어도 하나를 의미하지만, 요소의 목록 내에 구체적으로 나열된 각각의 모든 요소 중 적어도 하나를 반드시 포함하지는 않으며, 요소의 목록 내 요소의 임의의 조합을 제외하지는 않는다. 이 정의는 또한, 구체적으로 식별되는 요소와 관련이 있든 관련이 없든, 어구 "적어도 하나"가 지칭하는 요소의 목록 내에서 구체적으로 식별되는 요소 이외의 요소가 선택적으로 존재할 수 있음을 허용한다. 따라서, 비제한적 예로서, "A 및 B 중 적어도 하나"(또는, 동등하게, "A 또는 B 중 적어도 하나", 또는 동등하게 "A 및/또는 B 중 적어도 하나")는, 일 구현예에서, B는 존재하지 않고(선택적으로 B 이외의 요소를 포함) 선택적으로 둘 이상을 포함하는 적어도 하나의 A; 다른 구현예에서, A는 존재하지 않고(선택적으로 A 이외의 요소를 포함) 선택적으로 둘 이상을 포함하는 적어도 하나의 B; 또 다른 구현예에서, 선택적으로 둘 이상을 포함하는 적어도 하나의 A, 및 선택적으로 둘 이상을 포함하는 적어도 하나의 B (및 선택적으로 다른 요소를 포함) 등을 나타낼 수 있다.
청구 요소를 정의하기 위해, 청구범위에서의 "제1", "제2", "제3" 등과 같은 서수 용어의 사용은 그 자체가 다른 청구 요소의 우선순위, 선행 또는 순서, 또는 방법의 작용이 수행되는 시간적 순서에 대한 것이 아니라, 특정 명칭을 갖는 하나의 청구 요소를 동일한 명칭을 갖는 (단, 서수 용어를 사용하는) 다른 요소와 구별하기 위한 표식으로서만 사용된다.
또한, 달리 명확하게 명시되지 않는 한, 하나 이상의 단계 또는 작용을 포함하는 본원에 청구된 방법 중 하나에서, 해당 방법의 단계 또는 작용의 순서는 해당 방법의 단계 또는 작용이 인용되는 순서에 반드시 한정되지는 않는다는 것을 이해해야 한다.
본 출원에서 언급된 미국 특허, 미국 특허 출원 공개, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비특허 공개 각각은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
서열
일부 구현예에서, 하나 이상의 유전자 산물(예를 들어, 제1, 제2 및/또는 제3 유전자 산물)을 암호화하는 발현 카세트는 서열번호 1 내지 91 중 어느 하나에 제시된 서열을 포함하거나 이로 이루어진다(또는 이를 갖는 펩티드를 암호화한다). 일부 구현예에서, 하나 이상의 유전자 산물을 암호화하는 발현 카세트는 서열번호 1 내지 91 중 어느 하나에 제시된 서열에 상보성(즉, 해당 서열의 상보물)인 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 유전자 산물을 암호화하는 발현 카세트는 서열번호 1 내지 91 중 어느 하나에 제시된 서열에 역 상보물인 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 유전자 산물은 서열 번호 1 내지 91 중 어느 하나의 부분(예를 들어, 단편)에 의해 암호화된다. 일부 구현예에서, 핵산 서열은 핵산 센스 가닥(예를 들어, 5'에서 3' 가닥)이거나, 바이러스 서열의 맥락에서 더하기(+) 가닥이다. 일부 구현예에서, 핵산 서열은 핵산 안티센스 가닥(예를 들어, 3'에서 5' 가닥)이거나, 바이러스 서열의 맥락에서 빼기(-) 가닥이다.
번호가 매겨진 구현예:
첨부된 청구범위에도 불구하고, 본 개시는 다음의 번호가 매겨진 구현예를 제시한다:
1. GRN 돌연변이로 전두측두엽 치매를 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 대상체를 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은:
재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)로서:
(i) 프로그라눌린(PGRN) 단백질을 암호화하는 이식유전자 삽입체에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함하는 발현 작제물을 포함하는 핵산을 포함하되, 이식유전자 삽입체는 서열번호 68의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, rAAV 벡터; 및
(ii) 아데노-연관 바이러스(AAV) 9 캡시드 단백질; 및
(A) 시롤리무스;
(B) 메틸프레드니솔론;
(C) 리툭시맙; 및
(D) 프레드니손 중 하나 이상을 포함하는, 재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
2. GRN 돌연변이로 전두측두엽 치매를 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 대상체의 면역 반응을 억제하기 위한 방법으로서, 상기 방법은:
재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)로서:
(i) 프로그라눌린(PGRN) 단백질을 암호화하는 이식유전자 삽입체에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함하는 발현 작제물을 포함하는 핵산을 포함하되, 이식유전자 삽입체는 서열번호 68의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, rAAV 벡터; 및
(ii) 아데노-연관 바이러스(AAV) 9 캡시드 단백질; 및
(A) 시롤리무스;
(B) 메틸프레드니솔론;
(C) 리툭시맙; 및
(D) 프레드니손 중 하나 이상을 포함하는, 재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
3. 구현예 1 또는 2에 있어서, rAAV는 약 1 Х 1013 벡터 게놈(vg) 내지 약 7 Х 1014 vg 범위의 투여량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
4. 구현예 1 또는 2에 있어서, rAAV는 약 3.5 Х 1013 vg, 약 7.0 Х 1013 vg, 또는 약 1.4 x 1014 vg의 투여량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
5. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, rAAV는 시스테나 마그나 내로의 주사를 통해 투여되는, 방법.
6. 구현예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 프로모터는 닭 베타 액틴(CBA) 프로모터인, 방법.
7. 구현예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, rAAV 벡터는 거대세포바이러스(CMV) 인핸서를 추가로 포함하는, 방법.
8. 구현예 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, rAAV 벡터는 우드척(Woodchuck) 간염 바이러스 전사후 조절 요소(WPRE)를 추가로 포함하는, 방법.
9. 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, rAAV 벡터는 소 성장 호르몬 polyA 신호 꼬리를 추가로 포함하는, 방법.
10. 구현예 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 핵산은 발현 작제물의 측면에 위치하는 2개의 아데노-연관 바이러스 역위 말단 반복(ITR) 서열을 포함하는, 방법.
11. 구현예 10에 있어서, 각각의 ITR 서열은 AAV2 ITR 서열인, 방법.
12. 구현예 10 또는 11에 있어서, rAAV 벡터는 5' ITR과 발현 작제물 사이에 TRY 영역을 추가로 포함하되, TRY 영역은 서열번호 28을 포함하는, 방법.
13. GRN 돌연변이로 전두측두엽 치매를 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 대상체를 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은:
재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)로서:
(i) 핵산을 포함하는 rAAV 벡터로서, 5'에서 3'으로의 순서로:
(a) 아데노-연관 바이러스(AAV) 2 ITR;
(b) 거대세포바이러스(CMV) 인핸서;
(c) 닭 베타 액틴(CBA) 프로모터;
(d) 프로그라눌린(PGRN) 단백질을 암호화하는 이식유전자 삽입체로서, 이식유전자 삽입체는 서열번호 68의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 이식유전자 삽입체;
(e)우드척 간염 바이러스 전사후 조절 요소(WPRE);
(f) 소 성장 호르몬 polyA 신호 꼬리; 및
(g) AAV2 역위 말단 반복(ITR)을 포함하는, rAAV 벡터; 및
(ii) AAV9 캡시드 단백질; 및
(A) 시롤리무스;
(B) 메틸프레드니솔론;
(C) 리툭시맙; 및
(D) 프레드니손 중 하나 이상을 포함하는, 재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
14. GRN 돌연변이로 전두측두엽 치매를 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 대상체의 면역 반응을 억제하기 위한 방법으로서, 상기 방법은:
재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)로서:
(i) 핵산을 포함하는 rAAV 벡터로서, 5'에서 3'으로의 순서로:
(a) 아데노-연관 바이러스(AAV) 2 ITR;
(b) 거대세포바이러스(CMV) 인핸서;
(c) 닭 베타 액틴(CBA) 프로모터;
(d) 프로그라눌린(PGRN) 단백질을 암호화하는 이식유전자 삽입체로서, 이식유전자 삽입체는 서열번호 68의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 이식유전자 삽입체;
(e)우드척 간염 바이러스 전사후 조절 요소(WPRE);
(f) 소 성장 호르몬 polyA 신호 꼬리; 및
(g) AAV2 역위 말단 반복(ITR)을 포함하는, rAAV 벡터; 및
(ii) AAV9 캡시드 단백질; 및
(A) 시롤리무스;
(B) 메틸프레드니솔론;
(C) 리툭시맙; 및
(D) 프레드니손 중 하나 이상을 포함하는, 재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
15. 구현예 13 또는 14에 있어서, rAAV는 약 1 Х 1013 vg 내지 약 7 Х 1014 vg 범위의 투여량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
16. 구현예 13 또는 14에 있어서, rAAV는 약 3.5 Х 1013 vg, 약 7.0 Х 1013 vg, 또는 약 1.4 x 1014 vg의 투여량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
17. 구현예 13 내지 16 중 어느 하나에 있어서, rAAV는 시스테나 마그나 내로의 주사를 통해 투여되는, 방법.
18. 구현예 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, rAAV는 약 20 mM 트리스, pH 8.0, 약 1 mM MgCl2, 약 200 mM NaCl, 및 약 0.001% w/v 폴록사머 188을 포함하는 제형으로 투여되는, 방법.
19. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 메틸프레드니솔론은 rAAV 투여의 1일 전 또는 동일한 날에 약 1000 mg의 투여량으로 정맥내 투여되는, 방법.
20. 구현예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 프레드니손은,
(A) 1000 mg의 메틸프레드니솔론 투여 다음 날에 시작하여 14일 동안, 일당 약 30 mg의 투여량으로 경구 투여되고;
(B) (A)의 14일 기간이 끝난 후 이에 이어서 7일 동안 점감하여 경구 투여되는, 방법.
21. 구현예 1 내지 구현예 20 중 어느 하나에 있어서, 리툭시맙은 rAAV의 투여 전 14일 내지 1일 사이의 어느 하루에 약 1000 mg의 투여량으로 정맥내 투여되는, 방법.
22. 구현예 21에 있어서, 메틸프레드니솔론은 리툭시맙이 투여되기 전에 투여되는, 방법.
23. 구현예 22에 있어서, 메틸프레드니솔론은 리툭시맙이 투여되기 적어도 약 30분 전에 투여되는, 방법.
24. 구현예 21에 있어서, 메틸프레드니솔론 및 리툭시맙 둘 모두는 rAAV의 투여 전날에 투여되고; 여기에서 메틸프레드니솔론은 리툭시맙이 투여되기 적어도 약 30분 전에 투여되는, 방법.
25. 구현예 21에 있어서, 리툭시맙은 rAAV의 투여 14일 전 내지 2일 사이의 어느 하루에 투여되고; 여기에서 메틸프레드니솔론은 리툭시맙이 투여되는 당일에 리툭시맙이 투여되기 적어도 약 30분 전에 약 100 mg의 투여량으로 정맥내 투여되는, 방법.
26. 구현예 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 시롤리무스는,
(a) rAAV의 투여 전 3일, 2일 또는 1일에 약 6 mg의 1회 투여량으로 경구 투여되고;
(b) rAAV의 투여 후 약 90일 동안 약 4 ng/ml 내지 약 9 ng/mL의 혈청 저점 수준을 유지하도록 1일 약 2 mg의 투여량으로 경구 투여되되;
시롤리무스의 1일 약 2 mg의 제1 투여량은 약 6 mg의 시롤리무스의 단일 투여량 다음 날 투여되는, 방법.
27. 구현예 26에 있어서, 시롤리무스 투여는 rAAV의 투여 후 90일 기간의 종료 후 15일 내지 30일 동안 점감 투여되는, 방법.
28. 구현예 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 방법은:
(i) 메틸프레드니솔론을 약 1000 mg의 투여량으로 정맥내 투여하는 단계;
(ii) 단계 (i)의 메틸프레드니솔론 투여 후 약 30분에 약 1000 mg의 투여량으로 리툭시맙을 정맥내 투여하는 단계;
(iii) 단계 (i)의 메틸프레드니솔론 투여 다음 날, rAAV를 시스테나 마그나 내로 주사로 투여하는 단계;
(iv) 단계 (i)의 메틸프레드니솔론 투여 다음 날에 시작하여 14일 동안, 일당 약 30 mg의 투여량으로 프레드니손을 경구 투여하는 단계 및
(v) 단계 (iv)의 14일 기간 종료 후 7일 동안 프레드니손을 점감 투여하는 단계;
(vi) 단계 (iii)의 rAAV 투여 전 3일, 2일 또는 일당 약 6 mg의 단일 투여량으로 시롤리무스를 경구 투여하는 단계;
(vii) 단계 (iii)의 rAAV 투여 후 약 90일 동안 약 4 ng/ml 내지 약 9 ng/mL의 혈청 저점 수준을 유지하기 위해 일당 약 2 mg의 투여량으로 시롤리무스를 경구 투여하는 단계로서, 시롤리무스의 일당 약 2 mg의 제1 투여량은 시롤리무스의 약 6 mg의 단일 투여의 다음날 투여되는, 단계; 및
(viii) 단계(vii)의 90일 기간 종료 후 15일 내지 30일 동안 시롤리무스를 점감 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
29. 구현예 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 방법은:
(i) 단계 (iv)의 rAAV 투여 전 14일 내지 2일 사이의 어느 하루에 약 100 mg의 투여량으로 메틸프레드니솔론을 정맥내 투여하는 단계;
(ii) 단계 (i)의 메틸프레드니솔론 투여 후 약 30분에 약 1000 mg의 투여량으로 리툭시맙을 정맥내 투여하는 단계;
(iii) 단계 (iv)의 rAAV 투여 1일 전 또는 동일한 날에 약 1000 mg의 투여량으로 메틸프레드니솔론을 정맥내 투여하는 단계;
(iv) rAAV를 시스테나 마그나 내로 주사하는 단계;
(v) 단계 (iii)의 메틸프레드니솔론 투여 다음 날에 시작하여 14일 동안, 일당 약 30 mg의 투여량으로 프레드니손을 경구 투여하는 단계 및
(vi) 단계 (v)의 14일 기간 종료 후 7일 동안 프레드니손을 점감 투여하는 단계;
(vii) 단계 (iv)의 rAAV 투여 전 3일, 2일 또는 일당 약 6 mg의 단일 투여량으로 시롤리무스를 경구 투여하는 단계;
(vii) 단계 (iv)의 rAAV 투여 후 약 90일 동안 약 4 ng/ml 내지 약 9 ng/mL의 혈청 저점 수준을 유지하기 위해 일당 약 2 mg의 투여량으로 시롤리무스를 경구 투여하는 단계로서, 시롤리무스의 일당 약 2 mg의 제1 투여량은 시롤리무스의 약 6 mg의 단일 투여의 다음날 투여되는, 단계; 및
(ix) 단계(viii)의 90일 기간 종료 후 15일 내지 30일 동안 시롤리무스를 점감 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
30. 구현예 2 또는 14에 있어서, 면역 반응은 rAAV에 대한 면역 반응인, 방법.
31. 구현예 2, 14 및 30 중 어느 하나에 있어서, 면역 반응은 T 세포 반응인, 방법.
32. 구현예 2, 14 및 30 중 어느 하나에 있어서, 면역 반응은 B 세포 반응인, 방법.
33. 구현예 2, 14 및 30 중 어느 하나에 있어서, 면역 반응은 항체 반응인, 방법.
34. 구현예 2, 14 및 30 중 어느 하나에 있어서, 면역 반응은 백혈구증가증인, 방법.
35. 구현예 34에 있어서, 백혈구증가증은 뇌척수액(CSF) 백혈구증가증인, 방법.
36. 구현예 2, 14 및 30 중 어느 하나에 있어서, 면역 반응은 CSF 단백질의 비정상적인 수준인, 방법.
37. 구현예 1 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 시롤리무스, 메틸프레드니솔론, 리툭시맙 또는 프레드니손이 아닌 추가의 면역억제제가 대상체에게 추가로 투여되는, 방법.
38. 치료적 조합이되,
재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)로서:
(i) 프로그라눌린(PGRN) 단백질을 암호화하는 이식유전자 삽입체에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함하는 발현 작제물을 포함하는 핵산을 포함하되, 이식유전자 삽입체는 서열번호 68의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, rAAV 벡터; 및
(ii) 아데노-연관 바이러스(AAV) 9 캡시드 단백질; 및
(A) 시롤리무스;
(B) 메틸프레드니솔론;
(C) 리툭시맙; 및
(D) 프레드니손 중 하나 이상을 포함하는, 재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되,
이는 대상체에서 GRN 돌연변이를 갖는 전두측두엽 치매를 치료하는 방법에 사용하기 위한 것인, 치료적 조합.
39. 치료적 조합이되,
재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)로서:
(i) 프로그라눌린(PGRN) 단백질을 암호화하는 이식유전자 삽입체에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함하는 발현 작제물을 포함하는 핵산을 포함하되, 이식유전자 삽입체는 서열번호 68의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, rAAV 벡터; 및
(ii) 아데노-연관 바이러스(AAV) 9 캡시드 단백질; 및
(A) 시롤리무스;
(B) 메틸프레드니솔론;
(C) 리툭시맙; 및
(D) 프레드니손 중 하나 이상을 포함하는, 재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되,
이는 GRN 돌연변이를 갖는 전두측두엽 치매를 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 대상체의 면역 반응을 억제하는 방법에 사용하기 위한 것인, 치료적 조합.
40. 구현예 39의 용도를 위한 치료적 조합으로서, 상기 조합은 약 1 Х 1013 vg 내지 약 7 Х 1014 vg의 rAAV를 포함하는, 치료적 조합.
41. 구현예 39의 용도를 위한 치료적 조합으로서, 상기 조합은 약 3.5 Х 1013 vg, 약 7.0 Х 1013 vg, 또는 약 1.4 Х 1014 vg의 rAAV를 포함하는, 치료적 조합.
SEQUENCE LISTING <110> Prevail Therapeutics, Inc. ABELIOVICH, Asa SEVIGNY, Jeffrey LEWIS, Travis USPENSKAYA, Olga <120> GENE THERAPIES FOR NEURODEGENERATIVE DISORDERS <130> PRVL-016/01WO 334806-2135 <150> US 63/063,852 <151> 2020-08-10 <160> 91 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 10697 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 1 ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60 cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120 gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180 agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240 tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg aattcggtac 300 cctagttatt aatagtaatc aattacgggg tcattagttc atagcccata tatggagttc 360 cgcgttacat aacttacggt aaatggcccg cctggctgac cgcccaacga cccccgccca 420 ttgacgtcaa taatgacgta tgttcccata gtaacgccaa tagggacttt ccattgacgt 480 caatgggtgg actatttacg gtaaactgcc cacttggcag tacatcaagt gtatcatatg 540 ccaagtacgc cccctattga cgtcaatgac ggtaaatggc 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gacaagtggg agaagaagtg ccagaagatc 1680 ttcagcttcg cccaccagac catcagcgcc ctgatcaagg ccgagctggc cgagctgccc 1740 ctgcgcctgt tcctgcaggg cgccctggcc gccggcgaga tcggcttcga gaaccacgag 1800 accgtggcct acgagttcat gagccaggcc ttcagcctgt acgaggacga gatcagcgac 1860 agcaaggccc agctggccgc catcaccctg atcatcggca ccttcgagcg catgaagtgc 1920 ttcagcgagg agaaccacga gcccctgcgc acccagtgcg ccctggccgc cagcaagctg 1980 ctgaagaagc ccgaccaggg ccgcgccgtg agcacctgcg cccacctgtt ctggagcggc 2040 cgcaacaccg acaagaacgg cgaggagctg cacggcggca agcgcgtgat ggagtgcctg 2100 aagaaggccc tgaagatcgc caaccagtgc atggacccca gcctgcaggt gcagctgttc 2160 atcgagatcc tgaaccgcta catctacttc tacgagaagg agaacgacgc cgtgaccatc 2220 caggtgctga accagctgat ccagaagatc cgcgaggacc tgcccaacct ggagagcagc 2280 gaggagaccg agcagatcaa caagcacttc cacaacaccc tggagcacct gcgcctgcgc 2340 cgcgagagcc ccgagagcga gggccccatc tacgagggcc tgatcctg 2388 <210> 51 <211> 11081 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 51 ttggccactc 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ttgactgaat tccctgcagg ttggccactc 4260 cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg cgtcgggcga 4320 cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg gccaactcca 4380 tcactagggg ttcctgcggc cgctcgtacg gtctcgagga attcctgcag gataacttgc 4440 caacctcatt ctaaaatgta tatagaagcc caaaagacaa taacaaaaat attcttgtag 4500 aacaaaatgg gaaagaatgt tccactaaat atcaagattt agagcaaagc atgagatgtg 4560 tggggataga cagtgaggct gataaaatag agtagagctc agaaacagac ccattgatat 4620 atgtaagtga cctatgaaaa aaatatggca ttttacaatg ggaaaatgat ggtctttttc 4680 ttttttagaa aaacagggaa atatatttat atgtaaaaaa taaaagggaa cccatatgtc 4740 ataccataca cacaaaaaaa ttccagtgaa ttataagtct aaatggagaa ggcaaaactt 4800 taaatctttt agaaaataat atagaagcat gcagaccagc ctggccaaca tgatgaaacc 4860 ctctctacta ataataaaat cagtagaact actcaggact actttgagtg ggaagtcctt 4920 ttctatgaag acttctttgg ccaaaattag gctctaaatg caaggagata gtgcatcatg 4980 cctggctgca cttactgata aatgatgtta tcaccatctt taaccaaatg cacaggaaca 5040 agttatggta ctgatgtgct ggattgagaa 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atcagtgttt gttcatactc acttcaacag 6780 caaatgtgac tgctgagatt aagattttac acaagatggt ctgtaatttc acagttagtt 6840 ttatcccatt aggtatgaaa gaattagcat aattcccctt aaacatgaat gaatcttaga 6900 ttttttaata aatagttttg gaagtaaaga cagagacatc aggagcacaa ggaatagcct 6960 gagaggacaa acagaacaag aaagagtctg gaaatacaca ggatgttctt ggcctcctca 7020 aagcaagtgc aagcagatag taccagcagc cccaggctat cagagcccag tgaagagaag 7080 taccatgaaa gccacagctc taaccaccct gttccagagt gacagacagt ccccaagaca 7140 agccagcctg agccagagag agaactgcaa gagaaagttt ctaatttagg ttctgttaga 7200 ttcagacaag tgcaggtcat cctctctcca cagctactca cctctccagc ctaacaaagc 7260 ctgcagtcca cactccaacc ctggtgtctc acctcctagc ctctcccaac atcctgctct 7320 ctgaccatct tctgcatctc tcatctcacc atctcccact gtctacagcc tactcttgca 7380 actaccatct cattttctga catcctgtct acatcttctg ccatactctg ccatctacca 7440 taccacctct taccatctac cacaccatct tttatctcca tccctctcag aagcctccaa 7500 gctgaatcct gctttatgtg ttcatctcag cccctgcatg gaaagctgac cccagaggca 7560 gaactattcc cagagagctt ggccaagaaa 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gaccggctgg ccccatctgg aagacttcga gatacactgt 660 tgtcttactg cgctcaacag tgtatctcga agtcttccaa atggtgccag ccatcgcagc 720 ggggtgcagg aaatgggggc agcccccctt tttggctatc cttccacgtg ttcttttttg 780 tatcttttgt gtttcctaga aaacatctca gtcaccaccg cagccctagg aatgcatcta 840 gacaattgta ctaaccttct tctctttcct ctcctgacag tccggaaagc caccatgggc 900 agccgcgacc acctgttcaa ggtgctggtg gtgggcgacg ccgccgtggg caagaccagc 960 ctggtgcagc gctacagcca ggacagcttc agcaagcact acaagagcac cgtgggcgtg 1020 gacttcgccc tgaaggtgct gcagtggagc gactacgaga tcgtgcgcct gcagctgtgg 1080 gacatcgccg gccaggagcg cttcaccagc atgacccgcc tgtactaccg cgacgccagc 1140 gcctgcgtga tcatgttcga cgtgaccaac gccaccacct tcagcaacag ccagcgctgg 1200 aagcaggacc tggacagcaa gctgaccctg cccaacggcg agcccgtgcc ctgcctgctg 1260 ctggccaaca agtgcgacct gagcccctgg gccgtgagcc gcgaccagat cgaccgcttc 1320 agcaaggaga acggcttcac cggctggacc gagaccagcg tgaaggagaa caagaacatc 1380 aacgaggcca tgcgcgtgct gatcgagaag atgatgcgca acagcaccga ggacatcatg 1440 agcctgagca cccagggcga ctacatcaac 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tcagcaggtc ggtggtggcg 8760 ttctccttgc tcaggcactt gctctggatc aggtcgcaca cggtgtcctg ggggcagcag 8820 tgcaggtggt cgctgcagca ggtggcgttg ggcatggggc agcagccgta cttgccgctg 8880 ggcagctcgc agcaggtgct gccgtcgggg cagcggctgc gggcgtcggg gcacatcacg 8940 ctgctgctca gggccacggc gcggttggtg cgctgggcgg gcagcttctt ggccaggggg 9000 tgggtgccgg tgggggtgat gcagcgggtg tgcaccaggt cgcagaaggc gccgtggggg 9060 cagcagtgca cgcggtcctc gcagcagctg gcctggggca tggggcagca gccccagctg 9120 ccgtccacca tcacgcagca ggtgctgaag tcggggcact cgaactggct gtcggggcac 9180 tggatggcgc ccacgctgtt gttgccgctg cgctggaagc agctgcggcc gtcggcgctg 9240 cagtggaagc cgcgggggca gcagtggtgg ccgtcgccgc aggccacggc ctcggggaag 9300 gggcagcagc tgctggtgcc gctcacggtg aagatgcagc tgtggccggc gctgcagtgg 9360 gcgtccacct ggcaggggcc gcccaggtgg cggctcaggg tggtgggcca cttgtccagc 9420 agggggcggc agcagctgta gctggcgccg ccggggtcca ggcagcaggc cacggggcag 9480 aactggccgt cggggcagcg ggtgccggcc accaggccgg cggtcagggc cacccagctc 9540 accagggtcc acatggtggc tcaaccggtg atatcttcga 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ctatgggaac atacgtcatt 10440 attgacgtca atgggcgggg gtcgttgggc ggtcagccag gcgggccatt taccgtaagt 10500 tatgtaacgc ggaactccat atatgggcta tgaactaatg accccgtaat tgattactat 10560 taataactag gtaccgaatt cagatccaag cttcaccatg ggagacgtca ccggttctag 10620 aacctaggga gctctggtac ccactagtag tcgacgaacg cgtaacctcc cgcttcaaaa 10680 tggagaccct gcgtgctcac tcgggcttaa atacccagag ctagcaggaa cccctagtga 10740 tggagttggc cactccctct ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc cgggcaaagc 10800 ccgggcgtcg ggcgaccttt ggtcgcccgg cctcagtgag cgagcgagcg cgcagagagg 10860 gagtggccaa 10870

Claims (41)

  1. GRN 돌연변이로 전두측두엽 치매를 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 대상체를 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은:
    재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)로서:
    (i) 프로그라눌린(PGRN) 단백질을 암호화하는 이식유전자 삽입체에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함하는 발현 작제물을 포함하는 핵산을 포함하되, 상기 이식유전자 삽입체는 서열번호 68의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, rAAV 벡터; 및
    (ii) 아데노-연관 바이러스(AAV) 9 캡시드 단백질; 및
    (A) 시롤리무스;
    (B) 메틸프레드니솔론;
    (C) 리툭시맙; 및
    (D) 프레드니손 중 하나 이상을 포함하는, 재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. GRN 돌연변이로 전두측두엽 치매를 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 대상체의 면역 반응을 억제하기 위한 방법으로서, 상기 방법은:
    재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)로서:
    (i) 프로그라눌린(PGRN) 단백질을 암호화하는 이식유전자 삽입체에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함하는 발현 작제물을 포함하는 핵산을 포함하되, 상기 이식유전자 삽입체는 서열번호 68의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, rAAV 벡터; 및
    (ii) 아데노-연관 바이러스(AAV) 9 캡시드 단백질; 및
    (A) 시롤리무스;
    (B) 메틸프레드니솔론;
    (C) 리툭시맙; 및
    (D) 프레드니손 중 하나 이상을 포함하는, 재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  3. 제1항 1 또는 제2항에 있어서, rAAV는 약 1 Х 1013 벡터 게놈(vg) 내지 약 7 Х 1014 vg 범위의 투여량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, rAAV는 약 3.5 Х 1013 vg, 약 7.0 Х 1013 vg, 또는 약 1.4 x 1014 vg의 투여량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, rAAV는 시스테나 마그나 내로의 주사를 통해 투여되는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 프로모터는 닭 베타 액틴(CBA) 프로모터인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, rAAV 벡터는 거대세포바이러스(CMV) 인핸서를 추가로 포함하는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, rAAV 벡터는 우드척(Woodchuck) 간염 바이러스 전사후 조절 요소(WPRE)를 추가로 포함하는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, rAAV 벡터는 소 성장 호르몬 polyA 신호 꼬리를 추가로 포함하는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 핵산은 발현 작제물의 측면에 위치하는 2개의 아데노-연관 바이러스 역위 말단 반복(ITR) 서열을 포함하는, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 각각의 ITR 서열은 AAV2 ITR 서열인, 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, rAAV 벡터는 5' ITR과 발현 작제물 사이에 TRY 영역을 추가로 포함하되, TRY 영역은 서열번호 28을 포함하는, 방법.
  13. GRN 돌연변이로 전두측두엽 치매를 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 대상체를 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은:
    재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)로서:
    (i) 핵산을 포함하는 rAAV 벡터로서, 5'에서 3'으로의 순서로:
    (a) 아데노-연관 바이러스(AAV) 2 ITR;
    (b) 거대세포바이러스(CMV) 인핸서;
    (c) 닭 베타 액틴(CBA) 프로모터;
    (d) 프로그라눌린(PGRN) 단백질을 암호화하는 이식유전자 삽입체로서, 상기 이식유전자 삽입체는 서열번호 68의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 이식유전자 삽입체;
    (e)우드척 간염 바이러스 전사후 조절 요소(WPRE);
    (f) 소 성장 호르몬 polyA 신호 꼬리; 및
    (g) AAV2 역위 말단 반복(ITR)을 포함하는, rAAV 벡터; 및
    (ii) AAV9 캡시드 단백질; 및
    (A) 시롤리무스;
    (B) 메틸프레드니솔론;
    (C) 리툭시맙; 및
    (D) 프레드니손 중 하나 이상을 포함하는, 재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  14. GRN 돌연변이로 전두측두엽 치매를 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 대상체의 면역 반응을 억제하기 위한 방법으로서, 상기 방법은:
    재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)로서:
    (i) 핵산을 포함하는 rAAV 벡터로서, 5'에서 3'으로의 순서로:
    (a) 아데노-연관 바이러스(AAV) 2 ITR;
    (b) 거대세포바이러스(CMV) 인핸서;
    (c) 닭 베타 액틴(CBA) 프로모터;
    (d) 프로그라눌린(PGRN) 단백질을 암호화하는 이식유전자 삽입체로서, 상기 이식유전자 삽입체는 서열번호 68의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 이식유전자 삽입체;
    (e)우드척 간염 바이러스 전사후 조절 요소(WPRE);
    (f) 소 성장 호르몬 polyA 신호 꼬리; 및
    (g) AAV2 역위 말단 반복(ITR)을 포함하는, rAAV 벡터; 및
    (ii) AAV9 캡시드 단백질; 및
    (A) 시롤리무스;
    (B) 메틸프레드니솔론;
    (C) 리툭시맙; 및
    (D) 프레드니손 중 하나 이상을 포함하는, 재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, rAAV는 약 1 Х 1013 vg 내지 약 7 Х 1014 vg 범위의 투여량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
  16. 제13항 또는 제14항에 있어서, rAAV는 약 3.5 Х 1013 vg, 약 7.0 Х 1013 vg, 또는 약 1.4 x 1014 vg의 투여량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, rAAV는 시스테나 마그나 내로의 주사를 통해 투여되는, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, rAAV는 약 20 mM 트리스, pH 8.0, 약 1 mM MgCl2, 약 200 mM NaCl, 및 약 0.001% w/v 폴록사머 188을 포함하는 제형으로 투여되는, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 메틸프레드니솔론은 rAAV 투여의 1일 전 또는 동일한 날에 약 1000 mg의 투여량으로 정맥내 투여되는, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 프레드니손은,
    (A) 1000 mg의 메틸프레드니솔론 투여 다음 날에 시작하여 14일 동안, 일당 약 30 mg의 투여량으로 경구 투여되고;
    (B) (A)의 14일 기간이 끝난 후 이에 이어서 7일 동안 점감하여 경구 투여되는, 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 리툭시맙은 rAAV의 투여 전 14일 내지 1일 사이의 어느 하루에 약 1000 mg의 투여량으로 정맥내 투여되는, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 메틸프레드니솔론은 리툭시맙이 투여되기 전에 투여되는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 메틸프레드니솔론은 리툭시맙이 투여되기 적어도 약 30분 전에 투여되는, 방법.
  24. 제21항에 있어서, 메틸프레드니솔론 및 리툭시맙은 rAAV의 투여 전날에 투여되고; 여기에서 메틸프레드니솔론은 리툭시맙이 투여되기 적어도 약 30분 전에 투여되는, 방법.
  25. 제21항에 있어서, 리툭시맙은 rAAV의 투여 14일 전 내지 2일 사이의 어느 하루에 투여되고; 여기에서 메틸프레드니솔론은 리툭시맙이 투여되는 당일에 리툭시맙이 투여되기 적어도 약 30분 전에 약 100 mg의 투여량으로 정맥내 투여되는, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 시롤리무스는,
    (a) rAAV의 투여 전 3일, 2일 또는 1일에 약 6 mg의 1회 투여량으로 경구 투여되고;
    (b) rAAV의 투여 후 약 90일 동안 약 4 ng/ml 내지 약 9 ng/mL의 혈청 저점 수준을 유지하도록 1일 약 2 mg의 투여량으로 경구 투여되되;
    시롤리무스의 1일 약 2 mg의 제1 투여량은 약 6 mg의 시롤리무스의 단일 투여량 다음 날 투여되는, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 시롤리무스 투여는 rAAV의 투여 후 90일 기간의 종료 후 15일 내지 30일 동안 점감 투여되는, 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은:
    (i) 메틸프레드니솔론을 약 1000 mg의 투여량으로 정맥내 투여하는 단계;
    (ii) 단계 (i)의 메틸프레드니솔론 투여 후 약 30분에 약 1000 mg의 투여량으로 리툭시맙을 정맥내 투여하는 단계;
    (iii) 단계 (i)의 메틸프레드니솔론 투여 다음 날, rAAV를 시스테나 마그나 내로 주사로 투여하는 단계;
    (iv) 단계 (i)의 메틸프레드니솔론 투여 다음 날에 시작하여 14일 동안, 일당 약 30 mg의 투여량으로 프레드니손을 경구 투여하는 단계 및
    (v) 단계 (iv)의 14일 기간 종료 후 7일 동안 프레드니손을 점감 투여하는 단계;
    (vi) 단계 (iii)의 rAAV 투여 전 3일, 2일 또는 일당 약 6 mg의 단일 투여량으로 시롤리무스를 경구 투여하는 단계;
    (vii) 단계 (iii)의 rAAV 투여 후 약 90일 동안 약 4 ng/ml 내지 약 9 ng/mL의 혈청 저점 수준을 유지하기 위해 일당 약 2 mg의 투여량으로 시롤리무스를 경구 투여하는 단계로서,
    상기 시롤리무스의 일당 약 2 mg의 제1 투여량은 상기 시롤리무스의 약 6 mg의 단일 투여의 다음날 투여되는, 단계; 및
    (viii) 단계(vii)의 90일 기간 종료 후 15일 내지 30일 동안 시롤리무스를 점감 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은:
    (i) 단계 (iv)의 rAAV 투여 전 14일 내지 2일 사이의 어느 하루에 약 100 mg의 투여량으로 메틸프레드니솔론을 정맥내 투여하는 단계;
    (ii) 단계 (i)의 메틸프레드니솔론 투여 후 약 30분에 약 1000 mg의 투여량으로 리툭시맙을 정맥내 투여하는 단계;
    (iii) 단계 (iv)의 rAAV 투여 1일 전 또는 동일한 날에 약 1000 mg의 투여량으로 메틸프레드니솔론을 정맥내 투여하는 단계;
    (iv) rAAV를 시스테나 마그나 내로 주사하는 단계;
    (v) 단계 (iii)의 메틸프레드니솔론 투여 다음 날에 시작하여 14일 동안, 일당 약 30 mg의 투여량으로 프레드니손을 경구 투여하는 단계 및
    (vi) 단계 (v)의 14일 기간 종료 후 7일 동안 프레드니손을 점감 투여하는 단계;
    (vii) 단계 (iv)의 rAAV 투여 전 3일, 2일 또는 일당 약 6 mg의 단일 투여량으로 시롤리무스를 경구 투여하는 단계;
    (vii) 단계 (iv)의 rAAV 투여 후 약 90일 동안 약 4 ng/ml 내지 약 9 ng/mL의 혈청 저점 수준을 유지하기 위해 일당 약 2 mg의 투여량으로 시롤리무스를 경구 투여하는 단계로서,
    상기 시롤리무스의 일당 약 2 mg의 제1 투여량은 상기 시롤리무스의 약 6 mg의 단일 투여의 다음날 투여되는, 단계; 및
    (ix) 단계(viii)의 90일 기간 종료 후 15일 내지 30일 동안 시롤리무스를 점감 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  30. 제2항 또는 제14항에 있어서, 면역 반응은 rAAV에 대한 면역 반응인, 방법.
  31. 제2항, 제14항 또는 제30항에 있어서, 면역 반응은 T 세포 반응인, 방법.
  32. 제2항, 제14항 또는 제30항에 있어서, 면역 반응은 B 세포 반응인, 방법.
  33. 제2항, 제14항 또는 제30항에 있어서, 면역 반응은 항체 반응인, 방법.
  34. 제2항, 제14항 또는 제30항에 있어서, 면역 반응은 백혈구증가증인, 방법.
  35. 제34항에 있어서, 백혈구증가증은 뇌척수액(CSF) 백혈구증가증인, 방법.
  36. 제2항, 제14항 또는 제30항에 있어서, 면역 반응은 CSF 단백질의 비정상적인 수준인, 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 시롤리무스, 메틸프레드니솔론, 리툭시맙 또는 프레드니손이 아닌 추가의 면역억제제가 대상체에게 추가로 투여되는, 방법.
  38. 치료적 조합이되,
    재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)로서:
    (i) 프로그라눌린(PGRN) 단백질을 암호화하는 이식유전자 삽입체에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함하는 발현 작제물을 포함하는 핵산을 포함하되, 상기 이식유전자 삽입체는 서열번호 68의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, rAAV 벡터; 및
    (ii) 아데노-연관 바이러스(AAV) 9 캡시드 단백질; 및
    (A) 시롤리무스;
    (B) 메틸프레드니솔론;
    (C) 리툭시맙; 및
    (D) 프레드니손 중 하나 이상을 포함하는, 재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되,
    이는 대상체에서 GRN 돌연변이를 갖는 전두측두엽 치매를 치료하는 방법에 사용하기 위한 것인, 치료적 조합.
  39. 치료적 조합이되,
    재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)로서:
    (i) 프로그라눌린(PGRN) 단백질을 암호화하는 이식유전자 삽입체에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함하는 발현 작제물을 포함하는 핵산을 포함하되, 상기 이식유전자 삽입체는 서열번호 68의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, rAAV 벡터; 및
    (ii) 아데노-연관 바이러스(AAV) 9 캡시드 단백질; 및
    (A) 시롤리무스;
    (B) 메틸프레드니솔론;
    (C) 리툭시맙; 및
    (D) 프레드니손 중 하나 이상을 포함하는, 재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되,
    이는 GRN 돌연변이를 갖는 전두측두엽 치매를 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 대상체의 면역 반응을 억제하는 방법에 사용하기 위한 것인, 치료적 조합.
  40. 제39항의 용도를 위한 치료적 조합으로서, 상기 조합은 약 1 Х 1013 vg 내지 약 7 Х 1014 vg의 rAAV를 포함하는, 치료적 조합.
  41. 제39항의 용도를 위한 치료적 조합으로서, 상기 조합은 약 3.5 Х 1013 vg, 약 7.0 Х 1013 vg, 또는 약 1.4 Х 1014 vg의 rAAV를 포함하는, 치료적 조합.





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