CN116437968A - 用于神经退行性病症的基因疗法 - Google Patents

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阿萨·阿贝利奥维奇
杰弗里·思维格尼
特拉维斯·刘易斯
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Abstract

本公开涉及用于治疗神经退行性病症，如额颞叶痴呆(FTD)的组合物和方法。本公开提供了通过向有需要的受试者施用包括编码颗粒蛋白前体或其一部分的转基因的表达构建体来治疗FTD的方法。

Description

用于神经退行性病症的基因疗法
相关申请交叉引用
本申请要求于2020年8月10日提交的美国临时专利申请第63/063,852号的权益，所述美国临时专利申请的公开内容通过全文引用的方式特此并入。
以电子方式提交的文本文件的描述
与本申请一起以电子方式提交的文本文件的内容通过引用以其整体并入本文：序列表的计算机可读形式副本(文件名：PRVL_016_01WO_SeqList.txt，记录日期：2021年8月10日，文件大小为约612,834字节)。
技术领域
本公开涉及基因疗法领域和使用所述基因疗法的方法。
背景技术
戈谢病(Gaucher disease)是由溶酶体酸β-葡糖脑苷脂酶(Gcase，“GBA”)的缺乏引起的鞘糖脂代谢的罕见先天性缺陷。患者患有非CNS症状，以及包含肝脾肿大、骨髓功能不全的发现，导致全血细胞减少、肺病症和纤维化以及骨缺损。另外，大量患者患有神经表现，包含缺陷性眼球跳动和凝视、癫痫发作、认知缺陷、发育延迟和运动病症，包含帕金森氏病(Parkinson's disease)。存在若干种治疗剂，其解决了外周疾病以及造血骨髓和内脏中的主要临床表现，包含如本文所描述的酶替代疗法、与缺陷型Gcase结合并改善稳定性的伴侣蛋白样小分子药物，以及阻断在戈谢病中累积从而导致症状和发现的底物的产生的底物减少疗法。然而，戈谢病的其它方面(尤其是影响骨骼和脑的方面)看起来对于治疗是难治性的。
颗粒蛋白前体(PGRN)是与溶酶体功能连接的另外的蛋白质。PGRN由GRN基因编码。人类的GRN单倍不足导致患上FTD-GRN(具有GRN突变的额颞叶痴呆)的风险为大约90％，这是一种神经退行性疾病，其特征在于执行功能受损、行为改变和语言困难，并伴有额叶和颞叶萎缩。没有可用于患有FTD的患者的疾病修饰疗法。
发明内容
本文提供了一种用于治疗患有或怀疑患有具有GRN突变的额颞叶痴呆的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：
重组腺相关病毒(rAAV)，所述rAAV包括：
(i)rAAV载体，所述rAAV载体包括核酸，所述核酸包括表达构建体，所述表达构建体包括与编码颗粒蛋白前体(PGRN)蛋白的转基因插入片段可操作地连接的启动子，其中所述转基因插入片段包括SEQ ID NO:68的核苷酸序列；以及
(ii)腺相关病毒(AAV)9衣壳蛋白；以及以下中的一种或多种：
(A)西罗莫司(sirolimus)；
(B)甲基强的松龙(methylprednisolone)；
(C)利妥昔单抗(rituximab)；以及
(D)强的松(prednisone)。
本文进一步提供了一种用于抑制患有或怀疑患有具有GRN突变的额颞叶痴呆的受试者的免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用：
重组腺相关病毒(rAAV)，所述rAAV包括：
(i)rAAV载体，所述rAAV载体包括核酸，所述核酸包括表达构建体，所述表达构建体包括与编码颗粒蛋白前体(PGRN)蛋白的转基因插入片段可操作地连接的启动子，其中所述转基因插入片段包括SEQ ID NO:68的核苷酸序列；以及
(ii)腺相关病毒(AAV)9衣壳蛋白；以及以下中的一种或多种：
(A)西罗莫司；
(B)甲基强的松龙；
(C)利妥昔单抗；以及
(D)强的松。
在本文所提供的方法的一些实施例中，所述启动子是鸡β肌动蛋白(CBA)启动子。在本文所提供的方法的一些实施例中，所述rAAV载体进一步包括巨细胞病毒(CMV)增强子。在本文所提供的方法的一些实施例中，所述rAAV载体进一步包括土拨鼠肝炎病毒转录后调控元件(Woodchuck Hepatitis Virus Posttranscriptional Regulatory Element，WPRE)。在本文所提供的方法的一些实施例中，所述rAAV载体进一步包括牛生长激素polyA信号尾部。
在本文所提供的方法的一些实施例中，所述核酸包括侧接所述表达构建体的两个腺相关病毒反向末端重复(ITR)序列。在本文所提供的方法的一些实施例中，每个ITR序列是AAV2 ITR序列。
在本文所提供的方法的一些实施例中，所述rAAV载体进一步包括5'ITR与所述表达构建体之间的TRY区，其中所述TRY区包括SEQ ID NO:28。
本文提供了一种用于治疗患有或怀疑患有具有GRN突变的额颞叶痴呆的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：
重组腺相关病毒(rAAV)，所述rAAV包括：
(i)rAAV载体，所述rAAV载体包括核酸，所述核酸按5'至3'顺序包括：
(a)腺相关病毒(AAV)2ITR；
(b)巨细胞病毒(CMV)增强子；
(c)鸡β肌动蛋白(CBA)启动子；
(d)编码颗粒蛋白前体(PGRN)蛋白的转基因插入片段，其中所述转基因插入片段包括SEQ ID NO:68的核苷酸序列；
(e)土拨鼠肝炎病毒转录后调控元件(WPRE)；
(f)牛生长激素polyA信号尾部；以及
(g)AAV2反向末端重复序列(ITR)；以及
(ii)AAV9衣壳蛋白；以及以下中的一种或多种：
(A)西罗莫司；
(B)甲基强的松龙；
(C)利妥昔单抗；以及
(D)强的松。
本文进一步提供了一种用于抑制患有或怀疑患有具有GRN突变的额颞叶痴呆的受试者的免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用：
重组腺相关病毒(rAAV)，所述rAAV包括：
(i)rAAV载体，所述rAAV载体包括核酸，所述核酸按5'至3'顺序包括：
(a)腺相关病毒(AAV)2ITR；
(b)巨细胞病毒(CMV)增强子；
(c)鸡β肌动蛋白(CBA)启动子；
(d)编码颗粒蛋白前体(PGRN)蛋白的转基因插入片段，其中所述转基因插入片段包括SEQ ID NO:68的核苷酸序列；
(e)土拨鼠肝炎病毒转录后调控元件(WPRE)；
(f)牛生长激素polyA信号尾部；以及
(g)AAV2反向末端重复序列(ITR)；以及
(ii)AAV9衣壳蛋白；以及以下中的一种或多种：
(A)西罗莫司；
(B)甲基强的松龙；
(C)利妥昔单抗；以及
(D)强的松。
在本文所提供的方法的一些实施例中，所述rAAV通过注射到小脑延髓池中施用。
在本文所提供的方法的一些实施例中，所述rAAV以范围为约1x1013个载体基因组(vg)至约7x1014vg的剂量向所述受试者施用。在本文所提供的方法的一些实施例中，所述rAAV以约3.5x1013vg、约7.0x1013vg或约1.4x1014vg的剂量向所述受试者施用。
在本文所提供的方法的一些实施例中，所述rAAV在包括约20mM Tris，pH 8.0、约1mM MgCl2、约200mM NaCl和约0.001％w/v泊洛沙姆188的调配物中施用。
在本文所提供的方法的一些实施例中，所述甲基强的松龙在施用所述rAAV的前一天或同一天以约1000mg的剂量静脉内施用。
在本文所提供的方法的一些实施例中，所述强的松(A)在从施用约1000mg的所述甲基强的松龙后的第二天开始以每天约30mg的剂量口服施用，持续14天；并且(B)在(A)的14天时间段结束后的7天期间逐渐减少。
在本文所提供的方法的一些实施例中，所述利妥昔单抗在施用所述rAAV之前14天至之前1天之间的任何一天以约1000mg的剂量静脉内施用。
在本文所提供的方法的一些实施例中，在施用所述利妥昔单抗之前施用所述甲基强的松龙。在本文所提供的方法的一些实施例中，在施用所述利妥昔单抗之前至少约30分钟施用所述甲基强的松龙。在本文所提供的方法的一些实施例中，所述甲基强的松龙和所述利妥昔单抗均在施用所述rAAV的前一天施用；并且所述甲基强的松龙在施用所述利妥昔单抗之前至少约30分钟施用。在本文所提供的方法的一些实施例中，所述利妥昔单抗在施用所述rAAV之前14天至之前2天之间的任何一天施用；并且所述甲基强的松龙在施用所述利妥昔单抗的同一天在施用所述利妥昔单抗之前至少约30分钟以约100mg的剂量静脉内施用。
在本文所提供的方法的一些实施例中，所述西罗莫司(A)在施用所述rAAV之前三天、两天或一天以约6mg的单剂量口服施用；并且(B)在施用所述rAAV之后以每天约2mg的剂量口服施用，以维持约4ng/ml至约9ng/mL的血清低谷水平，持续约90天；其中在所述单剂量的约6mg的所述西罗莫司之后的第二天施用第一剂量的每天约2mg的所述西罗莫司。在本文所提供的方法的一些实施例中，所述西罗莫司施用在施用所述rAAV之后的90天时间段结束后的15天至30天期间逐渐减少。
在本文所提供的方法的一些实施例中，所述方法包括：
(i)以约1000mg的剂量静脉内施用所述甲基强的松龙；
(ii)在步骤(i)的所述甲基强的松龙施用后约30分钟以约1000mg的剂量静脉内施用所述利妥昔单抗；
(iii)在步骤(i)的所述甲基强的松龙施用后第二天通过注射到小脑延髓池中施用所述rAAV；
(iv)从步骤(i)的所述甲基强的松龙施用后第二天开始，以每天约30mg的剂量口服施用所述强的松，持续14天，并且
(v)在步骤(iv)的14天时间段结束后的7天期间逐渐减少所述强的松的施用；
(vi)在步骤(iii)的所述rAAV施用之前三天、两天或一天以约6mg的单剂量口服施用所述西罗莫司；
(vii)在步骤(iii)的所述rAAV施用后，以每天约2mg的剂量口服施用所述西罗莫司，以维持约4ng/ml至约9ng/ml的血清低谷水平，持续约90天；其中在所述单剂量的约6mg的所述西罗莫司之后的第二天施用第一剂量的每天约2mg的所述西罗莫司；并且
(viii)在步骤(vii)的90天时间段结束后的15天至30天期间逐渐减少所述西罗莫司的施用。
在本文所提供的方法的一些实施例中，所述方法包括：
(i)在步骤(iv)的所述rAAV施用之前14天至之前2天之间的任何一天以约100mg的剂量静脉内施用所述甲基强的松龙；
(ii)在步骤(i)的所述甲基强的松龙施用后约30分钟以约1000mg的剂量静脉内施用所述利妥昔单抗；
(iii)在步骤(iv)的所述rAAV施用前一天或当天以约1000mg的剂量静脉内施用所述甲基强的松龙；
(iv)通过注射到小脑延髓池中施用所述rAAV；
(v)从步骤(iii)的所述甲基强的松龙施用后第二天开始，以每天约30mg的剂量口服施用所述强的松，持续14天，并且
(vi)在步骤(v)的14天时间段结束后的7天期间逐渐减少所述强的松的施用；
(vii)在步骤(iv)的所述rAAV施用之前三天、两天或一天以约6mg的单剂量口服施用所述西罗莫司；
(viii)在步骤(iv)的所述rAAV施用后，以每天约2mg的剂量口服施用所述西罗莫司，以维持约4ng/ml至约9ng/ml的血清低谷水平，持续约90天；其中在所述单剂量的约6mg的所述西罗莫司之后的第二天施用第一剂量的每天约2mg的所述西罗莫司；并且
(ix)在步骤(viii)的90天时间段结束后的15天至30天期间逐渐减少所述西罗莫司的施用。
在本文所提供的方法的一些实施例中，所述免疫应答是对所述rAAV的免疫应答。在本文所提供的方法的一些实施例中，所述免疫应答是T细胞应答。在本文所提供的方法的一些实施例中，所述免疫应答是B细胞应答。在本文所提供的方法的一些实施例中，所述免疫应答是抗体应答。在本文所提供的方法的一些实施例中，所述免疫应答是细胞增多。在本文所提供的方法的一些实施例中，所述细胞增多是脑脊液(CSF)细胞增多。在本文所提供的方法的一些实施例中，所述免疫应答是CSF蛋白的异常水平。
在本文所提供的方法的一些实施例中，向所述受试者进一步施用另外的免疫抑制剂，所述另外的免疫抑制剂不是西罗莫司、甲基强的松龙、利妥昔单抗或强的松。
本文提供了一种由以下构成的治疗性组合：
重组腺相关病毒(rAAV)，所述rAAV包括：
(i)rAAV载体，所述rAAV载体包括核酸，所述核酸包括表达构建体，所述表达构建体包括与编码颗粒蛋白前体(PGRN)蛋白的转基因插入片段可操作地连接的启动子，其中所述转基因插入片段包括SEQ ID NO:68的核苷酸序列；以及
(ii)腺相关病毒(AAV)9衣壳蛋白；以及以下中的一种或多种：
(A)西罗莫司；
(B)甲基强的松龙；
(C)利妥昔单抗；以及
(D)强的松，
所述治疗性组合用于治疗受试者的具有GRN突变的额颞叶痴呆的方法。
本文进一步提供了一种由以下构成的治疗性组合：
重组腺相关病毒(rAAV)，所述rAAV包括：
(i)rAAV载体，所述rAAV载体包括核酸，所述核酸包括表达构建体，所述表达构建体包括与编码颗粒蛋白前体(PGRN)蛋白的转基因插入片段可操作地连接的启动子，其中所述转基因插入片段包括SEQ ID NO:68的核苷酸序列；以及
(ii)腺相关病毒(AAV)9衣壳蛋白；以及以下中的一种或多种：
(A)西罗莫司；
(B)甲基强的松龙；
(C)利妥昔单抗；以及
(D)强的松，
所述治疗性组合用于抑制患有或怀疑患有具有GRN突变的额颞叶痴呆的受试者的免疫应答的方法。
在一些实施例中，本文所提供的治疗性组合包括约1x1013vg至约7x1014vg的所述rAAV。在一些实施例中，本文所提供的治疗性组合包括约3.5x1013vg、约7.0x1013vg或约1.4x1014vg的所述rAAV。
附图说明
图1是描绘包括编码Gcase(例如，GBA1或其一部分)的表达构建体的载体的一个实施例的示意图。
图2是描绘包括编码Gcase(例如，GBA1或其一部分)和LIMP2(SCARB2)或其一部分的表达构建体的载体的一个实施例的示意图。Gcase和LIMP2的编码序列由内部核糖体进入位点(IRES)分离。
图3是描绘包括编码Gcase(例如，GBA1或其一部分)和LIMP2(SCARB2)或其一部分的表达构建体的载体的一个实施例的示意图。Gcase和LIMP2的编码序列的表达各自由单独的启动子驱动。
图4是描绘包括编码Gcase(例如，GBA1或其一部分)、LIMP2(SCARB2)或其一部分和α-Syn的干扰RNA的表达构建体的载体的一个实施例的示意图。
图5是描绘包括编码Gcase(例如，GBA1或其一部分)、鞘脂激活蛋白原(例如，PSAP或其一部分)和α-Syn的干扰RNA的表达构建体的载体的一个实施例的示意图。
图6是描绘包括编码Gcase(例如，GBA1或其一部分)和鞘脂激活蛋白原(例如，PSAP或其一部分)的表达构建体的载体的一个实施例的示意图。Gcase和鞘脂激活蛋白原的编码序列由内部核糖体进入位点(IRES)分离。
图7是描绘包括编码aGcase(例如，GBA1或其一部分)的表达构建体的载体的一个实施例的示意图。在此实施例中，载体包括由以下四个部分组成的CBA启动子元件(CBA)：CMV增强子(CMVe)、CBA启动子(CBAp)、外显子1和内含子(int)，以组成性地表达人GBA1的密码子优化的编码序列。3'区还含有WPRE调控元件，随后为bGH polyA尾部。在启动子区的5'端处包含三个转录调节激活位点：TATA、RBS和YY1。侧接的ITR允许正确包装间插序列。评估了5'ITR序列的两种变体(套印框)；这些变体在野生型AAV2 ITR的20核苷酸“D”区内具有若干个核苷酸差异。在一些实施例中，rAAV载体含有在顶部线上示出的“D”结构域核苷酸序列。在一些实施例中，rAAV载体包括突变的“D”结构域(例如，“S”结构域，其中核苷酸变化在底部线上示出)。
图8是描绘图6中所描述的载体的一个实施例的示意图。
图9示出了在帕金森氏病CBE小鼠模型中递送包括编码Gcase(例如，GBA1或其一部分)的转基因的rAAV的代表性数据。在P8时开始每日IP递送PBS媒剂、25mg/kg CBE、37.5mg/kg CBE或50mg/kg CBE(从左至右)。每天检查两次存活率(顶部左侧)，并且每天检查体重(顶部右侧)。所有组以n＝8开始。通过在P23时在旷场中行进的总距离(底部左侧)和在P24时的转棒仪掉落潜伏期(底部中间)来评估行为。在CBE停用(第3天)和CBE不停用(第1天)两种情况下在PBS和25mg/kg CBE处理组的小鼠的皮质中分析GCase底物的水平。聚集GlusSph和GalSph水平(底部右侧)示出为pmol每mg组织湿重。呈现了平均值。误差条是SEM。*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001，通过线性回归确定处理组的标称p值。
图10是描绘CBE小鼠模型中最大rAAV剂量的研究设计的一个实施例的示意图。简而言之，在P3时通过ICV注射递送rAAV，并且在P8时开始每天CBE处理。在P24-25时在旷场和转棒仪测定中评估行为，并且在P36和P38时测量底物水平。
图11示出了CBE小鼠模型中最大rAAV剂量的生命评估的代表性数据。在P3时，通过ICV递送用赋形剂或8.8e9 vg rAAV-GBA1处理小鼠。PBS或25mg/kg CBE的每天IP递送在P8时开始。在研究结束时，一半的小鼠在P36(第1天)的末次CBE剂量之后一天处死，而剩余的一半在P38(第3天)处死之前经历3天的CBE停用。每天对所有处理组(赋形剂+PBS n＝8，rAAV-GBA1+PBS n＝7，赋形剂+CBE n＝8，并且变体+CBE n＝9)进行称重(顶部左侧)，并且分析P36时的重量(顶部右侧)。通过在P23时在旷场中行进的总距离(底部左侧)和在P24时的转棒仪掉落潜伏期(底部右侧)来评估行为，并且将每只动物的行为作为3次试验的中值进行评估。由于致死率，对于赋形剂+CBE组的行为测定，n＝7，而对于所有其它组，n＝8。呈现了跨动物的平均值。误差条是SEM。*p<0.05；***p<0.001，在经CBE处理的动物中通过线性回归确定处理组的标称p值。
图12示出了CBE小鼠模型中最大rAAV剂量的生物化学评估的代表性数据。使用所有处理组的皮质(赋形剂+PBS n＝8，变体+PBS n＝7，赋形剂+CBE n＝7，并且变体+CBE n＝9)在CBE停用之前(第1天)或之后(第3天)测量组中的GCase活性(顶部左侧)、GluSph水平(顶部右侧)、GluCer水平(底部左侧)和载体基因组(底部右侧)。生物分布示出为每1μg基因组DNA的载体基因组。呈现了平均值。误差条是SEM。(*)p<0.1；**p<0.01；***p<0.001，在经CBE处理的动物中通过线性回归确定的处理组的标称p值，其中收集日期和性别校正为协变量。
图13示出了施用赋形剂+PBS、赋形剂+CBE和变体+CBE处理组后CBE小鼠模型中的行为和生物化学相关性的代表性数据。在处理组之间，在转棒仪上的表现与GluCer累积呈负相关(A，通过线性回归，p＝0.0012)，并且GluSph累积与GCase活性增加呈负相关(B，通过线性回归，p＝0.0086)。
图14示出了CBE小鼠模型中变体的生物分布的代表性数据。评估所有处理组(赋形剂+PBS n＝8，变体+PBS n＝7，赋形剂+CBE n＝7，并且变体+CBE n＝9)的肝脏、脾脏、肾脏和生殖腺中载体基因组的存在。生物分布示出为每1μg基因组DNA的载体基因组。使用载体参考标准曲线，通过定量PCR对载体基因组存在进行定量；通过A260光学密度测量结果评价基因组DNA浓度。呈现了平均值。误差条是SEM。*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001，在经CBE处理的动物中通过线性回归确定的处理组的标称p值，其中收集日期和性别校正为协变量。
图15示出了CBE小鼠模型中rAAV剂量范围的生命评估的代表性数据。使小鼠在P3时通过ICV递送接受赋形剂或三种不同剂量的rAAV-GBA1中的一种：3.2e9 vg、1.0e10 vg或3.2e10 vg。在P8时，开始25mg/kg CBE的每天IP处理。接受赋形剂和CBE或赋形剂和PBS的小鼠充当对照。所有处理组以每组n＝10(5M/5F)开始。将所有小鼠在其最终CBE剂量(P38-P40)之后一天处死。每天对所有处理组进行称重，并且在P36时分析其重量。通过P24时的转棒仪掉落潜伏期和P30时在锥形横木上的来回移动的潜伏期来评估运动表现。由于早期致死率，参与行为测定的小鼠的数量为：赋形剂+PBS n＝10，赋形剂+CBE n＝9，以及3.2e9 vgrAAV-GBA1+CBE n＝6，1.0e10 vg rAAV-GBA1+CBE n＝10，3.2e10 vg rAAV-GBA1+CBE n＝7。呈现了平均值。误差条是SEM；*p<0.05；**p<0.01，对于经CBE处理的组中的通过线性回归确定的标称p值，其中将性别校正为协变量。
图16示出了CBE小鼠模型中rAAV剂量范围的生物化学评估的代表性数据。使用所有处理组(赋形剂+PBS n＝10，赋形剂+CBE n＝9，以及3.2e9 vg rAAV-GBA1+CBE n＝6，1.0e10 vg rAAV-GBA1+CBE n＝10，3.2e10 vg rAAV-GBA1+CBE n＝7)的皮质测量GCase活性、GluSph水平、GluCer水平和载体基因组。GCase活性示出为ng GCase每mg总蛋白。GlusSph和GluCer水平示出为pmol每mg组织湿重。生物分布示出为每1μg基因组DNA的载体基因组。使用载体参考标准曲线，通过定量PCR对载体基因组存在进行定量；通过A260光学密度测量结果评价基因组DNA浓度。还测量了肝脏(E)中的载体基因组存在。呈现了平均值。误差条是SEM。**p<0.01；***p<0.001，对于经CBE处理的组中的通过线性回归确定的标称p值，其中将性别校正为协变量。
图17示出了基因小鼠模型中最大剂量rAAV-GBA1中的锥形横木分析的代表性数据。在rAAV-GBA1施用后4周，通过横木行走(Beam Walk)测定处理组(WT+赋形剂，n＝5)、4L/PS-NA+赋形剂(n＝6)和4L/PS-NA+rAAV-GBA1(n＝5))的运动表现。总滑倒次数和活动时间显示为在不同横木上超过5次试验的总次数。速度和每种速度的滑倒次数显示为在不同横木上超过5次试验的平均值。呈现了平均值。误差条是SEM。
图18示出了编码颗粒蛋白前体(PGRN)蛋白的rAAV构建体的体外表达的代表性数据。左图示出了颗粒蛋白前体(PGRN)ELISA测定的标准曲线。底部图示出了在用rAAV转导的HEK293T细胞的细胞裂解物中通过ELISA测定测量的PGRN表达的剂量应答。MOI＝感染复数(每细胞的载体基因组)。
图19示出了编码GBA1与鞘脂激活蛋白原(PSAP)、SCARB2和/或一种或多种抑制性核酸的组合的rAAV构建体的体外表达的代表性数据。数据指示用每种构建体转染HEK293细胞引起所关注转基因相对于模拟转染的细胞的过表达。
图20是描绘包括位于ITR的“外部”(例如，相对于转基因插入片段或表达构建体，ITR的末端近侧)的“D”区的rAAV载体(顶部)以及在载体的“内部”(例如，载体的转基因插入片段近侧)具有ITR的野生型rAAV载体的示意图。
图21是描绘包括编码GBA2或其一部分和α-Syn的干扰RNA的表达构建体的载体的一个实施例的示意图。
图22是描绘包括编码Gcase(例如，GBA1或其一部分)和半乳糖基神经酰胺酶(例如，GALC或其一部分)的表达构建体的载体的一个实施例的示意图。Gcase和半乳糖基神经酰胺酶的编码序列的表达由T2A自切割肽序列分离。
图23是描绘包括编码Gcase(例如，GBA1或其一部分)和半乳糖基神经酰胺酶(例如，GALC或其一部分)的表达构建体的载体的一个实施例的示意图。Gcase和半乳糖基神经酰胺酶的编码序列的表达由T2A自切割肽序列分离。
图24是描绘包括编码Gcase(例如，GBA1或其一部分)、组织蛋白酶B(例如，CTSB或其一部分)和α-Syn的干扰RNA的表达构建体的载体的一个实施例的示意图。Gcase和组织蛋白酶B的编码序列的表达由T2A自切割肽序列分离。
图25是描绘包括编码Gcase(例如，GBA1或其一部分)、神经鞘磷脂磷酸二脂酶1(例如，SMPD1其一部分)和α-Syn的干扰RNA的表达构建体的载体的一个实施例的示意图。
图26是描绘包括编码Gcase(例如，GBA1或其一部分)和半乳糖基神经酰胺酶(例如，GALC或其一部分)的表达构建体的载体的一个实施例的示意图。Gcase和半乳糖基神经酰胺酶的编码序列由内部核糖体进入位点(IRES)分离。
图27是描绘包括编码Gcase(例如，GBA1或其一部分)和组织蛋白酶B(例如，CTSB或其一部分)的表达构建体的载体的一个实施例的示意图。Gcase和组织蛋白酶B的编码序列的表达各自由单独的启动子驱动。
图28是描绘包括编码Gcase(例如，GBA1或其一部分)、GCH1(例如，GCH1或其一部分)和α-Syn的干扰RNA的表达构建体的载体的一个实施例的示意图。Gcase和GCH1的编码序列由T2A自切割肽序列分离。
图29是描绘包括编码Gcase(例如，GBA1或其一部分)、RAB7L1(例如，RAB7L1或其一部分)和α-Syn的干扰RNA的表达构建体的载体的一个实施例的示意图。Gcase和RAB7L1的编码序列由T2A自切割肽序列分离。
图30是描绘包括编码Gcase(例如，GBA1或其一部分)、GCH1(例如，GCH1或其一部分)和α-Syn的干扰RNA的表达构建体的载体的一个实施例的示意图。Gcase和GCH1的编码序列的表达是内部核糖体进入位点(IRES)。
图31是描绘包括编码VPS35(例如，VPS35或其一部分)和α-Syn的干扰RNA以及TMEM106B的表达构建体的载体的一个实施例的示意图。
图32是描绘包括编码Gcase(例如，GBA1或其一部分)、IL-34(例如，IL34或其一部分)和α-Syn的干扰RNA的表达构建体的载体的一个实施例的示意图。Gcase和IL-34的编码序列由T2A自切割肽序列分离。
图33是描绘包括编码Gcase(例如，GBA1或其一部分)和IL-34(例如，IL34或其一部分)的表达构建体的载体的一个实施例的示意图。Gcase和IL-34的编码序列由内部核糖体进入位点(IRES)分离。
图34是描绘包括编码Gcase(例如，GBA1或其一部分)和TREM2(例如，TREM2或其一部分)的表达构建体的载体的一个实施例的示意图。Gcase和TREM2的编码序列的表达各自由单独的启动子驱动。
图35是描绘包括编码Gcase(例如，GBA1或其一部分)和IL-34(例如，IL34或其一部分)的表达构建体的载体的一个实施例的示意图。Gcase和IL-34的编码序列的表达各自由单独的启动子驱动。
图36A-图36B示出了相对于对照转导细胞，HEK293细胞中的TREM2和GBA1的过表达的代表性数据，如通过qPCR和ELISA测量的。图36A示出了TREM2的过表达的数据。图36B示出了来自同一构建体的GBA1的过表达的数据。
图37示出了指示通过GFP报告基因测定(顶部)和α-Syn测定(底部)的体外SNCA成功沉默的代表性数据。
图38示出了指示通过GFP报告基因测定(顶部)和α-Syn测定(底部)的体外TMEM106B成功沉默的代表性数据。
图39是描绘包括编码PGRN的表达构建体的载体的一个实施例的示意图。
图40示出了使用具有ITR的rAAV进行的HEK293细胞转导的数据，所述ITR具有野生型(圆形)或替代性(例如，“外部”；正方形)“D”序列位置。具有放置在“外部”上的ITR的rAAV能够像具有野生型ITR的rAAV一样有效地转导细胞。
图41是描绘包括编码Gcase(例如，GBA1或其一部分)的表达构建体的载体的一个实施例的示意图。
图42是描绘包括编码Gcase(例如，GBA1或其一部分)的表达构建体的载体的一个实施例的示意图。
图43是描绘包括编码Gcase(例如，GBA1或其一部分)和α-Syn的干扰RNA的表达构建体的载体的一个实施例的示意图。
图44是描绘包括编码PGRN的表达构建体的载体的一个实施例的示意图。
图45是描绘包括编码PGRN的表达构建体的载体的一个实施例的示意图。
图46是描绘包括编码PGRN和微管相关蛋白tau(MAPT)的干扰RNA的表达构建体的载体的一个实施例的示意图。
图47是描绘包括编码Gcase(例如，GBA1或其一部分)和α-Syn的干扰RNA的表达构建体的载体的一个实施例的示意图。
图48是描绘包括编码PSAP的表达构建体的载体的一个实施例的示意图。
图49是描绘包括编码Gcase(例如，GBA1或其一部分)的表达构建体的载体的一个实施例的示意图。
图50是描绘包括编码Gcase(例如，GBA1或其一部分)和半乳糖基神经酰胺酶(例如，GALC或其一部分)的表达构建体的载体的一个实施例的示意图。
图51是描绘包括包含编码Gcase(例如，GBA1或其一部分)、鞘脂激活蛋白原(例如，PSAP或其一部分)和α-Syn的干扰RNA的表达构建体的rAAV载体的质粒的一个实施例的示意图。
图52A示出来自患有FTD-GRN突变患者的iPSC源性神经元干细胞(NSC)系所分泌的颗粒蛋白前体少于来源于健康对照受试者的NSC系。使用非配对t检验确定统计；*＝p<0.05，**＝p<0.01，***＝p<0.001。数据以平均值±SEM的形式呈现。
图52B示出了来自FTD-GRN突变携带者神经元培养物中的剂量范围PR006A转导的结果。将NSC以相等密度接种并分化成神经元。在第7天，用赋形剂或指定量的PR006A转导神经元，持续72小时。通过ELISA从细胞培养基测量分泌的颗粒蛋白前体表达，并且相对于体积归一化(n＝3-4；平均值±SEM)。黑色虚线表示来自对照神经元(经赋形剂处理的)的分泌的颗粒蛋白前体的内源性水平。在经赋形剂处理的FTD-GRN神经元中未检测到分泌的颗粒蛋白前体。使用ANOVA，随后是图基HSD(Tukey HSD)来确定统计，并且图上指示了每种条件与经赋形剂处理的对照神经元的统计比较，*＝p<0.05，***＝p<0.001。LLOQ＝定量下限；MOI＝感染复数。
图52C示出神经元培养物的PR006处理挽救了FTD-GRN神经元培养物中的关键溶酶体蛋白酶组织蛋白酶D的缺陷性成熟。将NSC以相等浓度接种并分化成神经元。在第7天，用赋形剂或PR006A以5.3x105的MOI转导神经元，持续72小时。将神经元裂解，并且在具有抗组织蛋白酶D(CTSD)一级抗体的Protein Simple Western Jess系统上分析裂解物。检测到与成熟组织蛋白酶D(matCTSD)和前组织蛋白酶D(proCTSD)两者相对应的条带，并且针对每个条带定量曲线下面积，并且相对于内部总蛋白归一化信号归一化。测定经赋形剂或PR006A处理的FTD-GRN神经元中的matCTSD/proCTSD比率；y轴将matCTSD/proCTSD比率描绘为经赋形剂处理的对照神经元的比率的百分比(n＝3；平均值±SEM)。使用配对t检验确定统计，*＝p<0.05。
图52D和图52F示出PR006A减少了FTD-GRN神经元培养物中的TDP-43病理学。将NSC以相等浓度接种并分化成神经元。在第7天，将神经元用赋形剂或PR006A以5.3x105的MOI转导，并且在转导后21天收集。图52D：将神经元裂解，并且分离Triton-X不溶性蛋白部分，并且在具有抗TDP-43抗体(#12892-AP-1)的Protein Simple Western Jess系统上进行分析。检测到与TDP-43相对应的条带，并且针对每个条带定量曲线下面积，并且相对应不溶性级分的总蛋白浓度归一化。y轴描绘了不溶性TDP-43的量，其作为针对每个FTD-GRN细胞系单独归一化的赋形剂处理水平的百分比(n＝3；平均值±SEM)。图52D示出PR006处理减少了FTD-GRN神经元培养物中作为FTD-GRN病理学的标志的不溶性TDP-43。图52F：来自用PR006A处理的iPSC源性神经元的免疫荧光图像的核TDP-43信号的定量。测定经赋形剂或PR006A处理的FTD-GRN神经元中的每核TDP-43信号强度；y轴将每核TDP-43信号强度描绘为经赋形剂处理的对照神经元的每核TDP-43信号强度的百分比(n＝145-306个细胞；平均值±SEM)。使用抗TDP-43抗体(#12892-AP-1)测量TDP-43，并且通过DAPI染色测定核面积。图52F示出PR006处理将FTD-GRN神经元培养物中的核TDP-43表达水平增加至接近野生型对照水平。使用非配对t检验确定统计；**＝p<0.01，***＝p<0.001。
图52E示出来自患有FTD-GRN突变患者的iPSC源性NSC系所表达的颗粒蛋白前体少于来源于健康对照受试者的NSC系。使用非配对t检验确定统计；*＝p<0.05，**＝p<0.01，***＝p<0.001。数据以平均值±SEM的形式呈现。
图52G是示出来自人FTD-GRN和人对照细胞系的神经元干细胞(NSC)系成功分化为神经元培养物的一系列图像。对照和FTD-GRN NSC系(FTD-GRN#1和FTD-GRN#2)在7天的时间段后分化成神经元，如细胞形态和神经元标志物的免疫荧光染色所指示(NeuN[红色]；MAP2或Tau如在左侧[绿色]所标记)。DAPI(蓝色)用于对细胞核进行染色。
图53A-图53C是描绘在成年剂量范围PR006A FTD-GRN小鼠模型研究中分析CNS中生物分布和颗粒蛋白前体表达的实验的结果的一系列条形图。通过ICV施用向4月龄Grn KO小鼠给予PR006A或赋形剂。在用赋形剂(红色)或1.1x109vg(2.7x109vg/g脑)、1.1x1010vg(2.7x1010vg/g脑)或1.1x1011vg(2.7x1011vg/g脑)(蓝色)剂量的PR006A处理后3个月将其处死以实现CNS中的生物化学终点。图53A：评估大脑皮质和脊髓中载体基因组的存在，并且生物分布在对数尺度上显示为每μg的gDNA的载体基因组(n＝8-10/组；平均值±SEM)。使用载体参考标准曲线，通过qPCR对载体基因组存在进行定量。虚线(在50个载体基因组/μg gDNA处)表示阳性载体存在的阈值。图53B：通过在大脑皮质中进行定量RT-PCR(qRT-PCR)来评估PR006A编码的GRN RNA表达(n＝8-10/组；平均值±SEM)。将GRN拷贝数(对于经密码子优化的PR006A序列是特异性的)相对于1μg的总RNA归一化，并且以对数尺度示出。图53C：使用脑和脊髓中的人特异性颗粒蛋白前体ELISA测量颗粒蛋白前体蛋白水平(n＝8-10/组；平均值±SEM)。将组织颗粒蛋白前体水平相对于总蛋白质浓度归一化。定量下限(LLOQ)由灰色虚线指示。对于组织ELISA测定，通过将测定LLOQ(ng/mL)除以来自所有样品的总蛋白质浓度平均值来测定LLOQ(ng/mg)值。与x轴上的处理组图例颜色相对应的简单线(无误差条)指示此组中的所有动物为0。使用ANOVA进行统计分析，随后进行邓尼特测试(Dunnett's test)，以与经赋形剂处理的Grn KO小鼠组进行比较；*＝p<0.05，**＝p<0.01，***＝p<0.001。vg＝载体基因组；LLOQ＝定量下限；SC＝脊髓。
图53D-图53E是描绘在成年剂量范围PR006A FTD-GRN小鼠模型研究中分析周围组织生物分布和颗粒蛋白前体表达的实验的结果的一系列条形图。通过ICV施用向4月龄GrnKO小鼠给予PR006A或赋形剂。在用赋形剂(红色)或1.1x109vg(2.7x109vg/g脑)、1.1x1010vg(2.7x1010vg/g脑)或1.1x1011vg(2.7x1011vg/g脑)(蓝色)剂量的PR006A处理后3个月将其处死以实现肝脏、心脏、肺、肾脏、脾脏和生殖腺中的生物化学终点。图53D：评估载体基因组的存在，并且生物分布在对数尺度上显示为每μg的gDNA的载体基因组(n＝8-10/组；平均值±SEM)。使用载体参考标准曲线，通过qPCR对载体基因组存在进行定量。虚线(在50个载体基因组/μg gDNA处)表示阳性载体存在的阈值。图53E：使用ELISA测量颗粒蛋白前体蛋白水平(n＝8-10/组；平均值±SEM)。将组织颗粒蛋白前体水平相对于总蛋白质浓度归一化。与x轴上的处理组图例颜色相对应的简单线(无误差条)指示此组中的所有动物为0。使用ANOVA进行统计分析，随后进行邓尼特测试，以与经赋形剂处理的Grn KO小鼠组进行比较；*＝p<0.05，***＝p<0.001。vg＝载体基因组。
图53F是描绘在成年剂量范围PR006A FTD-GRN小鼠模型研究中分析血浆中的颗粒蛋白前体水平的实验的结果的条形图。通过ICV施用向4月龄Grn KO小鼠给予PR006A或赋形剂。在用赋形剂(红色)或1.1x109vg(2.7x109vg/g脑)、1.1x1010vg(2.7x1010vg/g脑)或1.1x1011vg(2.7x1011vg/g脑)(蓝色)剂量的PR006A处理后3个月将其处死以实现血浆中的生物化学终点。使用血浆中的人特异性颗粒蛋白前体ELISA测量颗粒蛋白前体蛋白水平(n＝8-10/组；平均值±SEM)。血浆水平以对数尺度示出。定量下限(LLOQ)由灰色虚线指示。使用ANOVA进行统计分析，随后进行邓尼特测试，以与经赋形剂处理的Grn KO小鼠组进行比较；*＝p<0.05，**＝p<0.01，***＝p<0.001。LLOQ＝定量下限。vg＝载体基因组。
图53G-图53H是描绘在成年剂量范围PR006A FTD-GRN成年小鼠模型研究中示出溶酶体和神经病理学缺陷减少的实验的结果的一系列条形图。通过ICV施用向4月龄Grn KO小鼠给予PR006A或赋形剂。在用赋形剂(红色)或1.1x109vg(2.7x109vg/g脑)、1.1x1010vg(2.7x1010vg/g脑)或1.1x1011vg(2.7x1011vg/g脑)(蓝色)剂量的PR006A处理后分析3个月将其处死以用于分析。通过两种独立的方法分析脂褐素沉积症：(1)由病理学家对H&E染色的脑切片进行评分，以及(2)对来自IHC切片的脂褐素自体荧光进行定量。图53G：由经不知情委员会认证的病理学家根据以下分级方案对不同脑区的H&E染色切片中的脂褐素累积(自体荧光脂褐素颗粒)进行半定量评分：0＝未观察到脂褐素；1＝非常小的脂褐素颗粒(<2μm)散布在整个区；2＝小颗粒累积的密度增加和/或大颗粒(>2-3μm)发育；3＝低倍接物镜下可见高密度的脂褐素颗粒的多焦区；4＝广泛的脂褐素累积。示出了大脑皮质、海马体和丘脑/下丘脑脑区中的脂褐素严重程度评分(n＝8-10/组)。图53H：在大脑皮质、海马体和丘脑中进行泛素的IHC分析并且进行定量。对于泛素，示出了高于阈值的免疫反应性对象的大小(免疫反应性对象大小[μm2])(n＝8-10/组；平均值±SEM)。通过ANOVA确定统计，随后进行邓尼特测试，以与经赋形剂处理的Grn KO小鼠组进行比较；*＝p<0.05，**＝p<0.01，***＝p<0.001。vg＝载体基因组；WT＝野生型。
图53I-图53K是描绘在成年剂量范围PR006A FTD-GRN小鼠模型研究中示出神经炎性标志物减少的实验的结果的一系列条形图。通过ICV施用向4月龄Grn KO小鼠给予PR006A或赋形剂。在用赋形剂(红色)或1.1x109vg(2.7x109vg/g脑)、1.1x1010vg(2.7x1010vg/g脑)或1.1x1011vg(2.7x1011vg/g脑)(蓝色)剂量的PR006A处理后分析3个月将其处死以用于分析。图53I：通过qRT-PCR测量体感皮质中Tnf和Cd68的基因表达(mRNA水平)(平均值±SEM；n＝8-10/组)。将基因表达相对于管家基因Ppib归一化。图53J-图53K：在大脑皮质、海马体和丘脑的固定脑切片中进行Iba1(图53J)和GFAP(图53K)的IHC分析并且进行定量。示出了由高于阈值的对象覆盖的所关注区域的百分比(免疫反应性区域[％])(平均值±SEM；n＝8-10/组)。使用ANOVA和邓尼特调整(Dunnett's adjustment)来确定统计，将每组与经赋形剂处理的Grn KO小鼠组进行比较，*＝p<0.05，***＝p<0.001。vg＝载体基因组；WT＝野生型。
图53L-图53N是描绘在成年剂量范围PR006A FTD-GRN小鼠模型研究中示出溶酶体和免疫途径的基因表达减少的实验的结果的一系列条形图。通过ICV施用向4月龄Grn KO小鼠给予PR006A或赋形剂。在用赋形剂(红色)或1.1x109vg(2.7x109vg/g脑)、1.1x1010vg(2.7x1010vg/g脑)或1.1x1011vg(2.7x1011vg/g脑)(蓝色)剂量的PR006A处理后分析3个月将其处死以用于分析。在来自经ICV处理的Grn KO小鼠和来自年龄匹配的WT C57BL/6J小鼠(灰色)的大脑皮质样品中进行RNA测序。使用基因集变异分析(GSVA)方法比较经赋形剂处理的Grn KO小鼠中与WT小鼠相比失调的先前发表的基因签名的mRNA表达水平。示出的数据是来自两个公开研究和一个标志途径的经优化的基因集的GSVA活性评分。图53L：细胞组分：液泡(GO:0005773)，图53M：溶酶体，以及图53N：补体系统(标志途径)(中值±范围；n＝8-10/组)。使用ANOVA进行统计分析，随后进行邓尼特测试，以与经赋形剂处理的Grn KO小鼠组进行比较，同时控制家族I型错误差率(family-wise Type I error rate)，***＝p<0.001。GSVA＝基因集变异分析；vg＝载体基因组；WT＝野生型。
图54A是描绘了通过qPCR定量的分析PR006A转基因的生物分布的实验的结果的一系列条形图。在ICM注射赋形剂、低剂量PR006A(6.5x109vg/g脑)或高剂量PR006A(6.5x1010vg/g脑)182天后，使用qPCR方法分析NHP的转基因水平。每个条表示每组3只动物的平均值±SEM；黄色线指示50vg/μg DNA的定量下限。
图54B是描绘了分析人颗粒蛋白前体的抗药物抗体的水平的实验的结果的一系列条形图。在用赋形剂、低剂量的PR006A(6.5x109vg/g脑)或高剂量的PR006A(6.5x1010vg/g脑)处理后第29天和第182天的NHP血清和CSF样品中的颗粒蛋白前体的抗体。数据表示平均值±SEM。
图54C是描绘了分析PR006A转基因(GRN)的表达的实验的结果的一系列条形图。使用RT-qPCR测定在第183天时收集的NHP皮质、海马体和腹侧中脑中的GRN表达水平。数据以平均值±SEM的形式呈现。
图54D是描绘了分析通过Simple WesternTM(Jess)平台定量的CSF中的颗粒蛋白前体水平的实验的结果的条形图。通过Simple WesternTM(Jess)分析测定在第183天时收集的NHP CSF样品中的颗粒蛋白前体水平。来自用赋形剂、低剂量的PR006A(6.5x109vg/g脑重)或高剂量的PR006A(6.5x1010vg/g脑重)处理的NHP的CSF样品。呈现的数据为平均值±SEM；p值：*p<0.05，通过使用威廉趋势测试(William'strend test)的单向剂量依赖性响应分析。
图55是示出自动化Western Jess测定的选择性和特异性结果的图。通过Jess在58kDa处检测到FTD患者CSF样品中的颗粒蛋白前体蛋白水平。组(A)：杂合FTD患者，并且组(B)和组(C)：家族性非携带者或正常个体。数据呈现为平均值±平均值的标准误差(SEM)。SEM值示出为竖直误差条。
图56是示出通过ELISA检测到的FTD患者CSF样品中的颗粒蛋白前体水平的图。组(A)：杂合FTD患者，并且组(B)和组(C)：家族性非携带者或正常个体。数据呈现为平均值±平均值的标准误差(SEM)。SEM值示出为竖直误差条。
图57是在Jess自动化Western平台上一式两份运行的每个CSF样品的凝胶图像。使用一级抗体艾迪珀国际公司(Adipogen)PG-359-7以4倍稀释分析样品。第一泳道是分子量标准，并且右侧是用于计算实例14中所报告的免疫反应性的条带鉴定。
图58A-图58B是示出人PGRN表达水平的测量结果的一系列图。使用SimpleWesternTM(Jess)分析测定在第180天时收集的非人灵长类动物(NHP)CSF样品中的人PGRN表达水平。对用赋形剂(“赋形剂”)、低剂量的PR006A(6.5x109vg/g脑重；“低”)或高剂量的PR006(6.5x1010vg/g脑重；“高”)处理的来自NHP的CSF进行分析。数据表达为平均免疫反应性峰面积(图58A)或相对于经赋形剂处理的动物的变化倍数(图58B)。每个点表示来自一个NHP的单个CSF样品(技术重复的平均值)，并且框表示三个单独的NHP的平均值+/-标准误差。
图59A-图59C是描绘在PR006A处理后在老年FTD-GRN小鼠模型中分析CNS中的生物分布和颗粒蛋白前体表达的实验的结果的一系列条形图。在接受ICV赋形剂(红色)或9.7x1010vg(2.4x1011vg/g脑)PR006A(蓝色)后2个月，从18月龄的Grn KO小鼠收集组织样品。图59A：评估大脑皮质和脊髓中载体基因组的存在(平均值±SEM；n＝4/组)。生物分布示出为对数尺度上每1μg的gDNA的载体基因组。使用载体参考标准曲线，通过qPCR对载体基因组存在进行定量。虚线(在50个载体基因组/μg gDNA处)表示阳性载体存在的阈值。图59B-图59C：使用ELISA测量CNS组织(脑和脊髓(图59B)和CSF(图59C))中的颗粒蛋白前体水平(平均值±SEM；n＝4/组)。将组织颗粒蛋白前体水平相对于总蛋白质浓度归一化，并且将颗粒蛋白前体的CSF水平相对于流体体积归一化。定量下限(LLOQ)由灰色虚线指示。对于组织ELISA测定，通过将测定LLOQ(ng/mL)除以来自所有样品的总蛋白质浓度平均值来测定LLOQ(ng/mg)值。x轴上的简单红色线(无误差条)指示此组中的所有动物为0。使用克鲁斯卡尔-沃利斯检验(Kruskal-Wallis)进行统计分析；*＝p<0.05，**＝p<0.01，***＝p<0.001。vg＝载体基因组；LLOQ＝定量下限；SC＝脊髓。
图59D-图59E是描绘在PR006A处理后在老年FTD-GRN小鼠模型中示出溶酶体和神经病理学缺陷减少的实验的结果的一系列条形图和图像。在接受ICV赋形剂(红色)或9.7x1010vg(2.4x1011vg/g脑)PR006A(蓝色)后2个月，从18月龄的Grn KO小鼠收集组织样品。由病理学家对H&E染色的脑切片进行评分来分析脂褐素沉积。图59D：来自脑切片的丘脑/下丘脑区的代表性脂褐素图像。白色箭头指示脂褐素累积的实例。提供了来自脑切片的H&E染色载玻片的大脑皮质、海马体和丘脑/下丘脑中的脂褐素严重程度评分的总结，评估了这些切片的自体荧光脂褐素颗粒。脂褐素累积由经不知情的委员会认证的病理学家根据以下分级方案进行半定量评分：0＝未观察到脂褐素；1＝非常小的脂褐素颗粒(<2μm)散布在整个区；2＝小颗粒累积的密度增加和/或大颗粒(>2-3μm)发育；3＝低倍接物镜下可见高密度的脂褐素颗粒的多焦区；4＝广泛的脂褐素累积。图59E：在大脑皮质、海马体和丘脑中进行泛素(n＝4/组)的IHC分析并且进行定量。示出了每个区的阳性细胞密度(个细胞/mm2)(平均值±SEM)。使用t检验确定统计，*＝p<0.05，**＝p<0.01。vg＝载体基因组。
图59F-图59I是描绘了在PR006A处理后在老年FTD-GRN小鼠模型中示出神经炎症标志物减少的实验的结果的一系列条形图。在接受ICV赋形剂(红色)或9.7x1010vg(2.4x1011vg/g脑)PR006A(蓝色)后2个月，从18月龄的Grn KO小鼠收集组织样品。图59F：通过qRT-PCR测量体感皮质中Tnf和Cd68的基因表达(平均值±SEM；n＝4/组)。将基因表达相对于管家基因Ppib归一化。(图59G)使用美索规模发现公司(Mesoscale Discovery)小鼠促炎性细胞因子测定测量大脑皮质中促炎性细胞因子TNFα的蛋白质表达(平均值±SEM；n＝4/组)。将大脑皮质匀浆化，并且将蛋白质表达水平相对于组织裂解物的总蛋白质浓度归一化。图59H-图59I：在固定脑切片中进行Iba1(图59H)和GFAP(图59I)的IHC分析并且进行定量。示出了来自所分析的三个脑区(大脑皮质、海马体和丘脑)的阳性细胞密度(个细胞/mm2)的编译(平均值±SEM；n＝3-4/组)。使用t检验进行统计分析，*＝p<0.05。vg＝载体基因组。
图60是描绘用PR006A转导的HEK293T细胞的剂量-应答曲线的图(n＝2；平均值±SEM)。用不同量的PR006A转导相等数目的细胞。72小时后，使用ELISA测定测量细胞培养基中的颗粒蛋白前体蛋白水平。
图61是老年FTD-GRN小鼠模型中最大剂量PR006A的研究设计的图。通过ICV注射以9.7x1010vg(2.4x1011vg/g脑)的剂量向以下两个队列的Grn KO小鼠递送10μl赋形剂(对照)或PR006A：(1)在注射时为16月龄(n＝4-5/组；PRV-2018-027)以及(2)在注射时为14月龄(n＝1/经赋形剂处理的组；n＝3/经PR006A处理的组；PRV-2019-002)。在注射后两个月处死动物。收集CNS和周围组织以分析PR006A生物分布(qPCR)、颗粒蛋白前体蛋白表达(ELISA)和组织病理学(H&E)。在脑中评估促炎性标志物的表达、脂褐素累积和泛素累积。
图62A-图62B是示出在PR006A处理后的老年FTD-GRN小鼠模型中的周围组织生物分布和颗粒蛋白前体表达的结果的条形图。在接受ICV赋形剂(红色)或9.7x1010vg(2.4x1011vg/g脑)PR006A(蓝色)后2个月，从18月龄的Grn KO小鼠收集组织样品。图62A：评估肝脏、心脏、肺、肾脏、脾脏和生殖腺中载体基因组的存在(平均值±SEM；n＝4/组)。生物分布示出为对数尺度上每μg的gDNA的载体基因组。使用载体参考标准，通过qPCR对载体基因组存在进行定量。图62B：使用ELISA测量颗粒蛋白前体蛋白水平(平均值±SEM；n＝4/组)。将组织颗粒蛋白前体水平相对于总蛋白质浓度归一化。x轴上的简单红色线(无误差条)指示此组中的所有动物为0。使用克鲁斯卡尔-沃利斯检验进行统计分析；*＝p<0.05，**＝p<0.01，***＝p<0.001。vg＝载体基因组。
图63是成年FTD-GRN小鼠模型中剂量范围PR006A的研究设计的图。通过ICV注射以1.1x109vg(2.7x109vg/g脑)、1.1x1010vg(2.7x1010vg/g脑)或1.1x1011vg(2.7x1011vg/g脑)PR006A的剂量将10μl赋形剂(对照)或PR006A递送到4月龄Grn KO小鼠体内(n＝10/组)。当小鼠为7月龄时，在注射后三个月处死动物。收集CNS和周围组织以分析PR006A生物分布(qPCR)、颗粒蛋白前体蛋白表达(ELISA)和组织病理学(H&E)。在脑中评估促炎性标志物的表达、脂褐素累积、泛素累积和全局基因表达变化。
图64是描绘包括编码人颗粒蛋白前体的表达构建体的重组腺相关病毒载体(PR006A)的一个实施例的示意图。“bp”是指“碱基对”。“kan”是指对卡那霉素(kanamycin)产生抗性的基因。“GRN”是指“颗粒蛋白前体”。“ITR”是指腺相关病毒反向末端重复序列。“TRY”是指包括以下三个转录调节激活位点的序列：TATA、RBS和YY1。“CBAp”是指鸡β-肌动蛋白启动子。“CMVe”是指巨细胞病毒增强子。“WPRE”是指土拨鼠肝炎病毒转录后调控元件。“bGH”是指牛生长激素polyA信号尾部。“int”是指内含子。PR006A的两条链的核苷酸序列在SEQ ID NO:90和91中提供。
具体实施方式
本公开涉及用于额颞叶痴呆(FTD)的基因疗法。具体地，本公开涉及与递送编码颗粒蛋白前体的GRN基因的功能性拷贝的重组腺相关病毒(rAAV)组合施用的免疫抑制方案。需要免疫抑制方案来降低接受基因疗法治疗的受试者的免疫相关不良事件的风险。
本公开部分地基于用于某些基因产物(例如，与CNS疾病相关联的基因产物)的组合在受试者中的表达的组合物和方法。基因产物可以是蛋白质、蛋白质的片段(例如，部分)、抑制CNS疾病相关基因的干扰核酸等。在一些实施例中，基因产物是由CNS疾病相关基因编码的蛋白质或蛋白质片段。在一些实施例中，基因产物是抑制CNS疾病相关基因的干扰核酸(例如，shRNA、siRNA、miRNA、amiRNA等)。
CNS疾病相关基因是指编码基因产物的基因，所述基因产物与CNS疾病，如FTD或PD(帕金森氏病)在基因上、生物化学上或功能上相关。例如，与没有GRN突变的个体相比，具有GRN基因(其编码蛋白PGRN(颗粒蛋白前体))致病突变的个体患上FTD的风险增加。类似地，已经观察到与没有GBA1突变的个体相比，具有GBA1基因(其编码蛋白Gcase)突变的个体患上PD的风险增加。在另一个实例中，PD与包括α-突触核蛋白(α-Syn)蛋白质的蛋白质聚集体的累积相关联；因此，SNCA(其编码α-Syn)是PD相关基因。在一些实施例中，本文所描述的表达盒编码CNS疾病相关基因(或其编码序列)的野生型或非突变形式。表1中列出了CNS疾病相关基因的实例。
表1：CNS疾病相关基因的实例
Figure BDA0004161386670000271
除了戈谢病患者(在GBA1基因的两个染色体等位基因中都有突变)外，GBA1的仅一个等位基因突变的患者患上帕金森氏病(PD)的风险也很高。PD症状-包含步态困难、休息时的震颤、僵硬和通常的抑郁、睡眠困难和认知下降-的严重程度与酶活性降低的程度相关。因此，戈谢病患者具有最严重的病程，而患有GBA1中的单一轻度突变的患者通常具有更良性的病程。突变携带者还面临其它PD相关病症的高风险，包含以执行功能障碍、精神病和PD样运动病症为特征的路易体痴呆(Lewy Body Dementia)，以及多系统萎缩和特征性运动和认知障碍。不存在改变这些病症的不可阻挡的病程的疗法。
如Gcase(例如，GBA1基因的基因产物)等酶的缺陷，以及与溶酶体功能或大分子向溶酶体的运输有关的许多基因中的常见变体(例如，溶酶体膜蛋白1(LIMP)，也被称为SCARB2)已经与PD风险增加和/或戈谢病(例如，神经病变型戈谢病，如2型戈谢病或3型戈谢病)风险增加相关联。本公开部分地基于编码与中枢神经系统(CNS)疾病，例如，戈谢病、PD等相关的一种或多种基因的表达构建体(例如，载体)，例如Gcase、GBA2、鞘脂激活蛋白原、颗粒蛋白前体(PGRN)、LIMP2、GALC、CTSB、SMPD1、GCH1、RAB7、VPS35、IL-34、TREM2、TMEM106B或任何前述(或其部分)的组合。在一些实施例中，本文所描述的基因产物的组合一起作用(例如，协同作用)以在受试者中表达时，减少CNS疾病的一种或多种体征和症状。
因此，在一些方面，本公开提供了分离的核酸，其包括编码Gcase(例如，GBA1基因的基因产物)的表达构建体。在一些实施例中，分离的核酸包括已经密码子优化(例如，经密码子优化以在哺乳动物细胞，例如人细胞中表达)的Gcase编码序列。在一些实施例中，编码Gcase的核酸序列编码包括如SEQ ID NO:14中所示(例如，如NCBI参考序列NP_000148.2中所示)的氨基酸序列的蛋白质。在一些实施例中，分离的核酸包括SEQ ID NO:15中所示的序列。在一些实施例中，表达构建体包括腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)，例如，侧接编码Gcase蛋白的核酸序列的AAV ITR。
在一些方面，本公开提供了分离的核酸，其包括编码鞘脂激活蛋白原(例如，PSAP基因的基因产物)的表达构建体。在一些实施例中，分离的核酸包括已经密码子优化(例如，经密码子优化以在哺乳动物细胞，例如人细胞中表达)的鞘脂激活蛋白原编码序列。在一些实施例中，编码鞘脂激活蛋白原的核酸序列编码包括如SEQ ID NO:16中所示(例如，如NCBI参考序列NP_002769.1中所示)的氨基酸序列的蛋白质。在一些实施例中，分离的核酸包括SEQ ID NO:17中所示的序列。在一些实施例中，表达构建体包括腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)，例如，侧接编码鞘脂激活蛋白原蛋白的核酸序列的AAV ITR。
在一些方面，本公开提供了分离的核酸，其包括编码LIMP2/SCARB2(例如，SCARB2基因的基因产物)的表达构建体。在一些实施例中，分离的核酸包括已经密码子优化(例如，经密码子优化以在哺乳动物细胞，例如人细胞中表达)的SCARB2编码序列。在一些实施例中，编码LIMP2/SCARB2的核酸序列编码包括如SEQ ID NO:18中所示(例如，如NCBI参考序列NP_005497.1中所示)的氨基酸序列的蛋白质。在一些实施例中，分离的核酸包括SEQ IDNO:29中所示的序列。在一些实施例中，表达构建体包括腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)，例如，侧接编码SCARB2蛋白的核酸序列的AAV ITR。
在一些方面，本公开提供了分离的核酸，其包括编码GBA2蛋白(例如，GBA2基因的基因产物)的表达构建体。在一些实施例中，分离的核酸包括已经密码子优化(例如，经密码子优化以在哺乳动物细胞，例如人细胞中表达)的GBA2编码序列。在一些实施例中，编码GBA2的核酸序列编码包括如SEQ ID NO:30中所示(例如，如NCBI参考序列NP_065995.1中所示)的氨基酸序列的蛋白质。在一些实施例中，分离的核酸包括SEQ ID NO:31中所示的序列。在一些实施例中，表达构建体包括腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)，例如，侧接编码GBA2蛋白的核酸序列的AAV ITR。
在一些方面，本公开提供了分离的核酸，其包括编码GALC蛋白(例如，GALC基因的基因产物)的表达构建体。在一些实施例中，分离的核酸包括已经密码子优化(例如，经密码子优化以在哺乳动物细胞，例如人细胞中表达)的GALC编码序列。在一些实施例中，编码GALC的核酸序列编码包括如SEQ ID NO:33中所示(例如，如NCBI参考序列NP_000144.2中所示)的氨基酸序列的蛋白质。在一些实施例中，分离的核酸包括SEQ ID NO:34中所示的序列。在一些实施例中，表达构建体包括腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)，例如，侧接编码GALC蛋白的核酸序列的AAV ITR。
在一些方面，本公开提供了分离的核酸，其包括编码CTSB蛋白(例如，CTSB基因的基因产物)的表达构建体。在一些实施例中，分离的核酸包括已经密码子优化(例如，经密码子优化以在哺乳动物细胞，例如人细胞中表达)的CTSB编码序列。在一些实施例中，编码CTSB的核酸序列编码包括如SEQ ID NO:35中所示(例如，如NCBI参考序列NP_001899.1中所示)的氨基酸序列的蛋白质。在一些实施例中，分离的核酸包括SEQ ID NO:36中所示的序列。在一些实施例中，表达构建体包括腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)，例如，侧接编码CTSB蛋白的核酸序列的AAV ITR。
在一些方面，本公开提供了分离的核酸，其包括编码SMPD1蛋白(例如，SMPD1基因的基因产物)的表达构建体。在一些实施例中，分离的核酸包括已经密码子优化(例如，经密码子优化以在哺乳动物细胞，例如人细胞中表达)的SMPD1编码序列。在一些实施例中，编码SMPD1的核酸序列编码包括如SEQ ID NO:37中所示(例如，如NCBI参考序列NP_000534.3中所示)的氨基酸序列的蛋白质。在一些实施例中，分离的核酸包括SEQ ID NO:38中所示的序列。在一些实施例中，表达构建体包括腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)，例如，侧接编码SMPD1蛋白的核酸序列的AAV ITR。
在一些方面，本公开提供了分离的核酸，其包括编码GCH1蛋白(例如，GCH1基因的基因产物)的表达构建体。在一些实施例中，分离的核酸包括已经密码子优化(例如，经密码子优化以在哺乳动物细胞，例如人细胞中表达)的GCH1编码序列。在一些实施例中，编码GCH1的核酸序列编码包括如SEQ ID NO:45中所示(例如，如NCBI参考序列NP_000534.3中所示)的氨基酸序列的蛋白质。在一些实施例中，分离的核酸包括SEQ ID NO:46中所示的序列。在一些实施例中，表达构建体包括腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)，例如，侧接编码GCH1蛋白的核酸序列的AAV ITR。
在一些方面，本公开提供了分离的核酸，其包括编码RAB7L蛋白(例如，RAB7L基因的基因产物)的表达构建体。在一些实施例中，分离的核酸包括已经密码子优化(例如，经密码子优化以在哺乳动物细胞，例如人细胞中表达)的RAB7L编码序列。在一些实施例中，编码RAB7L的核酸序列编码包括如SEQ ID NO:47中所示(例如，如NCBI参考序列NP_003920.1中所示)的氨基酸序列的蛋白质。在一些实施例中，分离的核酸包括SEQ ID NO:48中所示的序列。在一些实施例中，表达构建体包括腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)，例如，侧接编码RAB7L蛋白的核酸序列的AAV ITR。
在一些方面，本公开提供了分离的核酸，其包括编码VPS35蛋白(例如，VPS35基因的基因产物)的表达构建体。在一些实施例中，分离的核酸包括已经密码子优化(例如，经密码子优化以在哺乳动物细胞，例如人细胞中表达)的VPS35编码序列。在一些实施例中，编码VPS35的核酸序列编码包括如SEQ ID NO:49中所示(例如，如NCBI参考序列NP_060676.2中所示)的氨基酸序列的蛋白质。在一些实施例中，分离的核酸包括SEQ ID NO:50中所示的序列。在一些实施例中，表达构建体包括腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)，例如，侧接编码VPS35蛋白的核酸序列的AAV ITR。
在一些方面，本公开提供了分离的核酸，其包括编码IL-34蛋白(例如，IL34基因的基因产物)的表达构建体。在一些实施例中，分离的核酸包括已经密码子优化(例如，经密码子优化以在哺乳动物细胞，例如人细胞中表达)的IL-34编码序列。在一些实施例中，编码IL-34的核酸序列编码包括如SEQ ID NO:55中所示(例如，如NCBI参考序列NP_689669.2中所示)的氨基酸序列的蛋白质。在一些实施例中，分离的核酸包括SEQ ID NO:56中所示的序列。在一些实施例中，表达构建体包括腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)，例如，侧接编码IL-34蛋白的核酸序列的AAV ITR。
在一些方面，本公开提供了分离的核酸，其包括编码TREM2蛋白(例如，TREM基因的基因产物)的表达构建体。在一些实施例中，分离的核酸包括已经密码子优化(例如，经密码子优化以在哺乳动物细胞，例如人细胞中表达)的TREM2编码序列。在一些实施例中，编码TREM2的核酸序列编码包括如SEQ ID NO:57中所示(例如，如NCBI参考序列NP_061838.1中所示)的氨基酸序列的蛋白质。在一些实施例中，分离的核酸包括SEQ ID NO:58中所示的序列。在一些实施例中，表达构建体包括腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)，例如，侧接编码TREM2蛋白的核酸序列的AAV ITR。
在一些方面，本公开提供了分离的核酸，其包括编码TMEM106B蛋白(例如，TMEM106B基因的基因产物)的表达构建体。在一些实施例中，分离的核酸包括已经密码子优化(例如，经密码子优化以在哺乳动物细胞，例如人细胞中表达)的TMEM106B编码序列。在一些实施例中，编码TMEM106B的核酸序列编码包括如SEQ ID NO:63中所示(例如，如NCBI参考序列NP_060844.2中所示)的氨基酸序列的蛋白质。在一些实施例中，分离的核酸包括SEQID NO:64中所示的序列。在一些实施例中，表达构建体包括腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)，例如，侧接编码TMEM106B蛋白的核酸序列的AAV ITR。
在一些方面，本公开提供了分离的核酸，其包括编码颗粒蛋白前体(例如，PGRN基因的基因产物)的表达构建体。在一些实施例中，分离的核酸包括已经密码子优化(例如，经密码子优化以在哺乳动物细胞，例如人细胞中表达)的鞘脂激活蛋白原编码序列。在一些实施例中，编码颗粒蛋白前体(PGRN)的核酸序列编码包括如SEQ ID NO:67中所示(例如，如NCBI参考序列NP_002078.1中所示)的氨基酸序列的蛋白质。在一些实施例中，分离的核酸包括SEQ ID NO:68中所示的序列。在一些实施例中，表达构建体包括腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)，例如，侧接编码鞘脂激活蛋白原蛋白的核酸序列的AAV ITR。
在一些方面，本公开提供了包括编码第一基因产物和第二基因产物的表达构建体的分离的核酸，其中每个基因产物独立地选自表1中所示的基因产物或其部分。
在一些实施例中，第一基因产物或第二基因产物是Gcase蛋白或其一部分。在一些实施例中，第一基因产物是Gcase蛋白，并且第二基因产物选自GBA2、鞘脂激活蛋白原、颗粒蛋白前体、LIMP2、GALC、CTSB、SMPD1、GCH1、RAB7、VPS35、IL-34、TREM2和TMEM106B。
在一些实施例中，表达构建体编码干扰核酸(例如，shRNA、miRNA、dsRNA等)(例如，单独或除另一种基因产物之外)。在一些实施例中，干扰核酸抑制α-突触核蛋白(α-突触核蛋白)的表达。在一些实施例中，靶向α-突触核蛋白的干扰核酸包括SEQ ID NO:20-25中任一个中所示的序列。在一些实施例中，靶向α-突触核蛋白的干扰核酸与SEQ ID NO:20-25中任一个中所示的序列结合(例如，与其杂交)。
在一些实施例中，干扰核酸抑制TMEM106B的表达。在一些实施例中，靶向TMEM106B的干扰核酸包括SEQ ID NO:64或65中所示的序列。在一些实施例中，靶向TMEM106B的干扰核酸与SEQ ID NO:64或65中所示的序列结合(例如，与其杂交)。
在一些实施例中，表达构建体进一步包括一个或多个启动子。在一些实施例中，启动子是鸡-β肌动蛋白(CBA)启动子、CAG启动子、CD68启动子或JeT启动子。在一些实施例中，启动子是RNA pol II启动子或RNA pol III启动子(例如，U6等)。
在一些实施例中，表达构建体进一步包括内部核糖体进入位点(IRES)。在一些实施例中，IRES位于第一基因产物与第二基因产物之间。
在一些实施例中，表达构建体进一步包括自切割肽编码序列。在一些实施例中，自切割肽是T2A肽。
在一些实施例中，表达构建体包括两个腺相关病毒(AAV)反向末端重复(ITR)序列。在一些实施例中，ITR序列侧接第一基因产物和第二基因产物(例如，从5'端至3'端排列如下：ITR-第一基因产物-第二基因产物-ITR)。在一些实施例中，分离的核酸的ITR序列之一缺少功能性末端解链位点(trs)。例如，在一些实施例中，ITR之一是ΔITR。
在一些方面，本公开涉及包括ITR的rAAV载体，所述ITR具有经修饰的“D”区(例如，相对于野生型AAV2 ITR修饰的D序列，SEQ ID NO:29)。在一些实施例中，具有经修饰的D区的ITR是rAAV载体的5'ITR。在一些实施例中，经修饰的“D”区包括“S”序列，例如，如SEQ IDNO:26中所示。在一些实施例中，具有经修饰的“D”区的ITR是rAAV载体的3'ITR。在一些实施例中，经修饰的“D”区包括3'ITR，其中“D”区定位在ITR的3'端处(例如，相对于载体的转基因插入片段在ITR的外部或末端上)。在一些实施例中，经修饰的“D”区包括如SEQ ID NO:26或27中所示的序列。
在一些实施例中，分离的核酸(例如，rAAV载体)包括TRY区。在一些实施例中，TRY区包括SEQ ID NO:28中所示的序列。
在一些实施例中，本公开所描述的分离的核酸包括SEQ ID NO:1-91中任一个中所示的序列或由其组成，或编码具有其的肽。
在一些方面，本公开提供了包括如本公开所描述的分离的核酸的载体。在一些实施例中，载体是质粒或病毒载体。在一些实施例中，病毒载体是重组AAV(rAAV)载体或杆状病毒载体。在一些实施例中，rAAV载体是单链的(例如，单链DNA)。
在一些实施例中，本公开提供了包括如本公开所描述的分离的核酸或如本公开所描述的载体的宿主细胞。
在一些实施例中，本公开提供了包括衣壳蛋白和如本公开所描述的分离的核酸或载体的重组腺相关病毒(rAAV)。
在一些实施例中，衣壳蛋白能够穿过血脑屏障，例如，AAV9衣壳蛋白或AAVrh.10衣壳蛋白。在一些实施例中，rAAV转导中枢神经系统(CNS)的神经元细胞和非神经元细胞。
在一些方面，本公开提供了用于治疗患有或怀疑患有中枢神经系统(CNS)疾病的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本公开所描述的组合物(例如，包括分离的核酸或载体或rAAV的组合物)。在一些实施例中，CNS疾病是神经退行性疾病，如表12中列出的神经退行性疾病。在一些实施例中，CNS疾病是突触核蛋白病，如表13中列出的突触核蛋白病。在一些实施例中，CNS疾病是tau蛋白病(tauopathy)，如表14中列出的tau蛋白病。在一些实施例中，CNS疾病是溶酶体贮积病，如表15中列出的溶酶体贮积病。在一些实施例中，溶酶体贮积病是神经病变型戈谢病，如2型戈谢病或3型戈谢病。
在一些实施例中，本公开提供了用于治疗患有帕金森氏病的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本公开所描述的组合物(例如，包括分离的核酸或载体或rAAV的组合物)。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于治疗患有或怀疑患有额颞叶痴呆(FTD)、具有GRN突变的FTD、具有tau突变的FTD、具有C9orf72突变的FTD、蜡样脂褐素沉积症、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、皮质基底节变性、运动神经元病或戈谢病的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用编码颗粒蛋白前体(PGRN)的rAAV，其中所述PGRN由SEQ ID NO:68中的核酸序列编码；并且其中所述rAAV包括具有AAV9血清型的衣壳蛋白。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于治疗患有或怀疑患有具有GRN突变的FTD的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用编码颗粒蛋白前体(PGRN)的rAAV，其中所述PGRN由SEQ ID NO:68中的核酸序列编码；并且其中所述rAAV包括具有AAV9血清型的衣壳蛋白。在一些实施例中，rAAV以约3.5x1013个载体基因组(vg)、约7.0x1013vg或约1.4x1014vg的剂量向受试者施用。在一些实施例中，rAAV通过注射施用到小脑延髓池中。
在一些实施例中，组合物包括编码两种或更多种基因产物(例如，CNS疾病相关基因产物)，例如，本申请所描述的2种、3种、4种、5种或更多种基因产物的核酸(例如，rAAV基因组，例如由AAV衣壳蛋白包裹)。在一些实施例中，组合物包括两种或更多种(例如，2种、3种、4种、5种或更多种)不同的核酸(例如，两个或多个rAAV基因组，例如分别由AAV衣壳蛋白包裹)，每种核酸编码一种或多种不同基因产物。在一些实施例中，向受试者施用两种或更多种不同的组合物，每种组合物包括编码不同基因产物的一种或多种核酸。在一些实施例中，不同基因产物与相同启动子类型(例如，相同的启动子)可操作地连接。在一些实施例中，不同基因产物与不同启动子可操作地连接。
分离的核酸和载体
分离的核酸可以是DNA或RNA。在一些方面，本公开提供了分离的核酸(例如，rAAV载体)，所述分离的核酸包括编码一种或多种PD相关基因的表达构建体，例如Gcase(例如，GBA1基因的基因产物)或其一部分。Gcase，也被称为β-葡糖脑苷脂酶或GBA，是指切割作为糖脂代谢中的中间体的化学葡糖脑苷脂的β-糖苷键的溶酶体蛋白。在人类中，Gcase由位于染色体1上的GBA1基因编码。在一些实施例中，GBA1编码由NCBI参考序列NP_000148.2(SEQID NO:14)表示的肽。在一些实施例中，分离的核酸包括已经密码子优化(例如，经密码子优化以在哺乳动物细胞，例如人细胞中表达)的Gcase编码序列，如SEQ ID NO:15中所示的序列。
在一些方面，本公开提供了分离的核酸，其包括编码鞘脂激活蛋白原(例如，PSAP基因的基因产物)的表达构建体。鞘脂激活蛋白原是鞘脂激活蛋白(sphingolipidactivator protein/saposin)A、B、C和D的前体糖蛋白，其促进具有短寡糖基团的鞘糖脂的分解代谢。在人类中，PSAP基因位于染色体10上。在一些实施例中，PSAP编码由NCBI参考序列NP_002769.1(例如，SEQ ID NO:16)表示的肽。在一些实施例中，分离的核酸包括已经密码子优化(例如，经密码子优化以在哺乳动物细胞，例如人细胞中表达)的鞘脂激活蛋白原编码序列，如SEQ ID NO:17中所示的序列。
本公开的各方面涉及分离的核酸，其包括编码LIMP2/SCARB2(例如，SCARB2基因的基因产物)的表达构建体。SCARB2是指调节细胞内的溶酶体和内体转运的膜蛋白。在人类中，SCARB2基因位于染色体4上。在一些实施例中，SCARB2基因编码由NCBI参考序列NP_005497.1(SEQ ID NO:18)表示的肽。在一些实施例中，分离的核酸包括SEQ ID NO:19中所示的序列。在一些实施例中，分离的核酸包括已经密码子优化的SCARB2编码序列。
本公开的各方面涉及分离的核酸，其包括编码GBA2蛋白(例如，GBA2基因的基因产物)的表达构建体。GBA2蛋白是指非溶酶体葡糖神经酰胺酶。在人类中，GBA2基因位于染色体9上。在一些实施例中，GBA2基因编码由NCBI参考序列NP_065995.1(SEQ ID NO:30)表示的肽。在一些实施例中，分离的核酸包括SEQ ID NO:31中所示的序列。在一些实施例中，分离的核酸包括已经密码子优化的GBA2编码序列。
本公开的各方面涉及分离的核酸，其包括编码GALC蛋白(例如，GALC基因的基因产物)的表达构建体。GALC蛋白是指半乳糖基神经酰胺酶(或半乳糖脑苷脂酶)，其是水解半乳糖脑苷、半乳糖基鞘氨醇、乳糖神经酰胺和单半乳糖基甘油二酯的半乳糖酯键的酶。在人类中，GALC基因位于染色体14上。在一些实施例中，GALC基因编码由NCBI参考序列NP_000144.2(SEQ ID NO:33)表示的肽。在一些实施例中，分离的核酸包括SEQ ID NO:34中所示的序列。在一些实施例中，分离的核酸包括已经密码子优化的GALC编码序列。
本公开的各方面涉及分离的核酸，其包括编码CTSB蛋白(例如，CTSB基因的基因产物)的表达构建体。CTSB蛋白是指组织蛋白酶B，其是溶酶体半胱氨酸蛋白酶，在细胞内蛋白水解中起重要作用。在人类中，CTSB基因位于染色体8上。在一些实施例中，CTSB基因编码由NCBI参考序列NP_001899.1(SEQ ID NO:35)表示的肽。在一些实施例中，分离的核酸包括SEQ ID NO:36中所示的序列。在一些实施例中，分离的核酸包括已经密码子优化的CTSB编码序列。
本公开的各方面涉及分离的核酸，其包括编码SMPD1蛋白(例如，SMPD1基因的基因产物)的表达构建体。SMPD1蛋白是指神经鞘磷脂磷酸二脂酶1，其是参与鞘脂代谢的水解酶。在人类中，SMPD1基因位于染色体11上。在一些实施例中，SMPD1基因编码由NCBI参考序列NP_000534.3(SEQ ID NO:37)表示的肽。在一些实施例中，分离的核酸包括SEQ ID NO:38中所示的序列。在一些实施例中，分离的核酸包括已经密码子优化的SMPD1编码序列。
本公开的各方面涉及分离的核酸，其包括编码GCH1蛋白(例如，GCH1基因的基因产物)的表达构建体。GCH1蛋白是指GTP环化水解酶I，其是作为叶酸和生物蝶呤生物合成途径的一部分的水解酶。在人类中，GCH1基因位于染色体14上。在一些实施例中，GCH1基因编码由NCBI参考序列NP_000152.1(SEQ ID NO:45)表示的肽。在一些实施例中，分离的核酸包括SEQ ID NO:46中所示的序列。在一些实施例中，分离的核酸包括已经密码子优化的GCH1编码序列。
本公开的各方面涉及分离的核酸，其包括编码RAB7L蛋白(例如，RAB7L基因的基因产物)的表达构建体。RAB7L蛋白是指RAB7，成员RAS癌基因家族样1，其为GTP结合蛋白。在人类中，RAB7L基因位于染色体1上。在一些实施例中，RAB7L基因编码由NCBI参考序列NP_003920.1(SEQ ID NO:47)表示的肽。在一些实施例中，分离的核酸包括SEQ ID NO:48中所示的序列。在一些实施例中，分离的核酸包括已经密码子优化的RAB7L编码序列。
本公开的各方面涉及分离的核酸，其包括编码VPS35蛋白(例如，VPS35基因的基因产物)的表达构建体。VPS35蛋白是指空泡蛋白分选相关蛋白35，其是涉及蛋白质从核内体向反面高尔基网(trans-Golgi network)的逆向运输的蛋白质复合物的一部分。在人类中，VPS35基因位于染色体16上。在一些实施例中，VPS35基因编码由NCBI参考序列NP_060676.2(SEQ ID NO:49)表示的肽。在一些实施例中，分离的核酸包括SEQ ID NO:50中所示的序列。在一些实施例中，分离的核酸包括已经密码子优化的VPS35编码序列。
本公开的各方面涉及分离的核酸，其包括编码IL-34蛋白(例如，IL34基因的基因产物)的表达构建体。IL-34蛋白是指白介素34，其是增加单核细胞的生长和存活的细胞因子。在人类中，IL34基因位于染色体16上。在一些实施例中，IL34基因编码由NCBI参考序列NP_689669.2(SEQ ID NO:55)表示的肽。在一些实施例中，分离的核酸包括SEQ ID NO:56中所示的序列。在一些实施例中，分离的核酸包括已经密码子优化的IL-34编码序列。
本公开的各方面涉及分离的核酸，其包括编码TREM2蛋白(例如，TREM2基因的基因产物)的表达构建体。TREM2蛋白是指骨髓细胞上表达的触发受体2，其是在骨髓细胞上发现的免疫球蛋白超家族受体。在人类中，TREM2基因位于染色体6上。在一些实施例中，TREM2基因编码由NCBI参考序列NP_061838.1(SEQ ID NO:57)表示的肽。在一些实施例中，分离的核酸包括SEQ ID NO:58中所示的序列。在一些实施例中，分离的核酸包括已经密码子优化的TREM2编码序列。
本公开的各方面涉及分离的核酸，其包括编码TMEM106B蛋白(例如，TMEM106B基因的基因产物)的表达构建体。TMEM106B蛋白是指跨膜蛋白106B，其是涉及树突状体形态发生和溶酶体转运的蛋白。在人类中，TMEM106B基因位于染色体7上。在一些实施例中，TMEM106B基因编码由NCBI参考序列NP_060844.2(SEQ ID NO:62)表示的肽。在一些实施例中，分离的核酸包括SEQ ID NO:63中所示的序列。在一些实施例中，分离的核酸包括已经密码子优化的TMEM106B编码序列。
本公开的各方面涉及分离的核酸，其包括编码颗粒蛋白前体蛋白(例如，PGRN基因的基因产物)的表达构建体。PGRN蛋白是指颗粒蛋白前体，其是涉及发育、炎症、细胞增殖和蛋白质稳态的蛋白质。在人类中，PGRN基因位于染色体17上。在一些实施例中，PGRN基因编码由NCBI参考序列NP_002078.1(SEQ ID NO:67)表示的肽。在一些实施例中，分离的核酸包括SEQ ID NO:68中所示的序列。在一些实施例中，分离的核酸包括已经密码子优化的PGRN编码序列。在一些实施例中，核酸进一步包括鸡β-肌动蛋白(CBA)启动子和巨细胞病毒增强子(CMVe)。
在一些方面，本公开提供了自动化蛋白质印迹免疫测定以对脑脊液(CSF)样品中的PGRN蛋白水平进行定量。在一些实施例中，免疫测定是基于毛细管的自动化蛋白质印迹免疫测定平台，其中所有步骤，如蛋白质分离、免疫探针、洗涤和通过化学发光的检测都发生在毛细管盒中。在一些实施例中，CSF样品来自人或非人灵长类动物。在一些方面，免疫测定允许在存在循环抗体的情况下检测PGRN蛋白水平的差异。在一些方面，本公开提供了对CSF样品中的颗粒蛋白前体水平进行定量的方法，所述方法包括：(1)稀释CSF样品(例如，4倍稀释)；(2)将CSF样品、抗颗粒蛋白前体抗体、检测所述抗颗粒蛋白前体抗体的二级抗体、鲁米诺(luminol)和过氧化物装载到毛细管盒的孔中；(3)将毛细管盒装载到自动化蛋白质印迹免疫测定仪器中；(4)使用自动化蛋白质印迹免疫测定仪器计算以下中的一项或多项：信号强度、峰面积、信噪比和总蛋白质归一化参数；以及(5)将CSF样品中的颗粒蛋白前体水平定量为抗颗粒蛋白前体抗体的免疫反应性的峰面积。在一些实施例中，将CSF样品在包括二硫苏糖醇(DTT)和样品缓冲液的主混合物中稀释。主混合物可以进一步包括其它专有组分。在一些方面，抗颗粒蛋白前体抗体检测人颗粒蛋白前体。在一些实施例中，使用控制自动化蛋白质印迹免疫测定仪器的软件根据所计算的参数对颗粒蛋白前体蛋白水平进行定量。在一些实施例中，所述软件是Simple WesternTM(加利福尼亚州圣何塞市的ProteinSimple公司(ProteinSimple,San Jose,CA))的Compass软件。
在一些实施例中，本公开提供了对脑脊液(CSF)样品中的颗粒蛋白前体水平进行定量的方法，所述方法包括：(1)在含有二硫苏糖醇(DTT)和样品缓冲液的主混合物中稀释CSF样品(例如，4倍稀释)；(2)将稀释的CSF样品、抗颗粒蛋白前体抗体、检测所述抗颗粒蛋白前体抗体的二级抗体、鲁米诺和过氧化物装载到毛细管盒的孔中；(3)将毛细管盒装载到自动化蛋白质印迹免疫测定仪器中；(4)使用自动化蛋白质印迹免疫测定仪器计算信号强度、峰面积和信噪比；以及(5)将CSF样品中的颗粒蛋白前体水平定量为抗颗粒蛋白前体抗体的免疫反应性的峰面积。
在一些方面，本公开提供了包括编码第一基因产物和第二基因产物的表达构建体的分离的核酸，其中每个基因产物独立地选自表1中所示的基因产物或其部分。
在一些实施例中，本公开所描述的分离的核酸或载体(例如，rAAV载体)包括SEQID NO:1-91中任一个中所示的序列或由其组成。在一些实施例中，本公开所描述的分离的核酸或载体(例如，rAAV载体)包括与SEQ ID NO:1-91中任一个中所示的序列互补的序列(例如去，其补体)或由其组成。在一些实施例中，本公开所描述的分离的核酸或载体(例如，rAAV载体)包括作为SEQ ID NO:1-91中任一个中所示的序列的反向补体的序列或由其组成。在一些实施例中，本公开所描述的分离的核酸或载体(例如，rAAV载体)包括SEQ ID NO:1-91中任一个中所示的序列的一部分或由其组成。一部分可以包括SEQ ID NO:1-91中任一个中所示的序列的至少25％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％。在一些实施例中，本公开所描述的核酸序列是核酸有义链(例如，5'至3'链)，或者在病毒序列的上下文中是正(+)链。在一些实施例中，本公开所描述的核酸序列是核酸反义链(例如，3'至5'链)，或者在病毒序列的上下文中是负(-)链。
在一些实施例中，基因产物由天然存在的基因的编码部分(例如，cDNA)编码。在一些实施例中，第一基因产物是由GBA1基因编码的蛋白质(或其片段)。在一些实施例中，基因产物是由表1中列出的另一种基因，例如SCARB2/LIMP2基因或PSAP基因编码的蛋白质(或其片段)。然而，本领域的技术人员认识到，第一基因产物(例如，Gcase)和第二基因产物(例如，LIMP2等)的表达顺序通常可以颠倒(例如，LIMP2是第一基因产物，并且Gcase是第二基因产物)。在一些实施例中，基因产物是表1中列出的基因的片段(例如，部分)。蛋白质片段可以包括由表1中列出的基因编码的蛋白质的约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约99％。在一些实施例中，蛋白质片段包括由表1中列出的基因编码的蛋白质的50％与99.9％之间(例如，50％与99.9％之间)。
在一些实施例中，表达构建体是单顺反子的(例如，表达构建体编码包括第一基因产物和第二基因产物的单一融合蛋白)。在一些实施例中，表达构建体是多顺反子的(例如，表达构建体编码两种不同基因产物，例如两种不同的蛋白质或蛋白质片段)。
多顺反子表达载体可以包括一个或多个(例如，1个、2个、3个、4个、5个或更多个)启动子。可以使用任何合适的启动子，例如，组成型启动子、诱导型启动子、内源性启动子、组织特异性启动子(例如，CNS特异性启动子)等。在一些实施例中，启动子是鸡β-肌动蛋白启动子(CBA启动子)、CAG启动子(例如，如Alexopoulou等人(2008)《BMC细胞生物学(BMCCell Biol.)》9:2；doi:10.1186/1471-2121-9-2所描述)、CD68启动子或JeT启动子(例如，如
Figure BDA0004161386670000431
等人(2002)《基因(Gene)》297(1-2):21-32所描述)。在一些实施例中，启动子与编码第一基因产物、第二基因产物或者第一基因产物和第二基因产物的核酸序列可操作地连接。在一些实施例中，表达盒包括一个或多个另外的调节序列，包含但不限于转录因子结合序列、内含子剪接位点、poly(A)添加位点、增强子序列、阻遏物结合位点或前述的任何组合。
在一些实施例中，编码第一基因产物的核酸序列和编码第二基因产物的核酸序列由编码内部核糖体进入位点(IRES)的核酸序列分离。IRES位点的实例例如由Mokrejs等人(2006)《核酸研究(Nucleic Acids Res.)》34(数据库发行号):D125-30描述。在一些实施例中，编码第一基因产物的核酸序列和编码第二基因产物的核酸序列由编码自切割肽的核酸序列分离。自切割肽的实例包含但不限于T2A、P2A、E2A、F2A、BmCPV 2A和BmIFV 2A，以及由Liu等人(2017)《科学报告(Sci Rep.)》7:2193所描述的自切割肽。在一些实施例中，自切割肽是T2A肽。
在病理上，如PD和戈谢病等病症与主要由α-突触核蛋白(α-Syn)蛋白质构成的蛋白质聚集体的累积相关联。因此，在一些实施例中，本文所描述的分离的核酸包括减少或防止α-Syn蛋白的表达的抑制性核酸。编码抑制性核酸的序列可以放置在表达载体的非翻译区(例如，内含子、5'UTR、3'UTR等)中。
在一些实施例中，抑制性核酸定位在表达构建体的内含子中，例如，在编码第一基因产物的序列上游的内含子中。抑制性核酸可以是双链RNA(dsRNA)、siRNA、shRNA、微小RNA(miRNA)、人工miRNA(amiRNA)或RNA适体。通常，抑制性核酸与靶RNA(例如，mRNA)的约6至约30(例如，6与30之间的任何整数，包含6和30)个连续核苷酸结合(例如，与其杂交)。在一些实施例中，抑制性核酸分子是miRNA或amiRNA，例如靶向SNCA(编码α-Syn蛋白的基因)或TMEM106B(例如，编码TMEM106B蛋白的基因)的miRNA。在一些实施例中，miRNA不包括与其杂交的SNCA mRNA区的任何错配(例如，miRNA被“完善”)。在一些实施例中，抑制性核酸是shRNA(例如，靶向SNCA或TMEM106B的shRNA)。在一些实施例中，抑制性核酸是包含miR-155支架和SNCA或TMEM106B靶向序列的人工miRNA(amiRNA)。
技术人员认识到，当提及包括或编码抑制性核酸(例如，dsRNA、siRNA、miRNA、amiRNA等)的核酸序列时，本文所提供的序列中的任何一个或多个胸苷(T)核苷酸或尿苷(U)核苷酸可以被适用于与腺苷核苷酸的碱基配对(例如，通过沃森-克里克碱基对(Watson-Crick base pair))的任何其它核苷酸替换。例如，T可以替换为U，并且U可以替换为T。
如本文所描述的分离的核酸可以单独存在或者作为载体的一部分存在。通常，载体可以是质粒、粘粒、噬菌粒、细菌人工染色体(BAC)或病毒载体(例如，腺病毒载体、腺相关病毒(AAV)载体、逆转录病毒载体、杆状病毒载体等)。在一些实施例中，载体是质粒(例如，包括如本文所描述的分离的核酸的质粒)。在一些实施例中，rAAV载体是单链的(例如，单链DNA)。在一些实施例中，载体是重组AAV(rAAV)载体。在一些实施例中，载体是杆状病毒载体(例如，苜蓿银纹夜蛾(Autographa californica)核型多角体病(AcNPV)载体)。
通常，rAAV载体(例如，rAAV基因组)包括侧接两个AAV反向末端重复(ITR)序列的转基因(例如，包括以下中的每一个中的一个或多个的表达构建体：启动子、内含子、增强子序列、蛋白质编码序列、抑制性RNA编码序列、polyA尾部序列等)。在一些实施例中，rAAV载体的转基因包括如由本公开所描述的分离的核酸。在一些实施例中，rAAV载体的两个ITR序列中的每一个是全长ITR(例如，长度为大约145bp，并且含有功能性Rep结合位点(RBS)和末端解链位点(trs))。在一些实施例中，rAAV载体的ITR之一被截短(例如，缩短或非全长)。在一些实施例中，截短的ITR缺少功能性末端解链位点(trs)并且用于产生自互补的AAV载体(scAAV载体)。在一些实施例中，截短的ITR是ΔITR，例如，如McCarty等人(2003)《基因疗法(Gene Ther.)》10(26):2112-8所描述。在一些实施例中，两个ITR序列中的每一个是AAV2ITR序列。
本公开的各方面涉及包括ITR的分离的核酸(例如，rAAV载体)，所述ITR相对于野生型AAV ITR，例如相对于野生型AAV2 ITR(例如，SEQ ID NO:29)具有一个或多个修饰(例如，核酸添加、缺失、取代等)。野生型AAV2 ITR的结构在图20中示出。通常，野生型ITR包括125个核苷酸区，其自粘接以形成回文双链T形发夹结构，所述发夹结构由两个交叉臂(分别由被称为B/B'和C/C'的序列形成)、较长的茎区(由序列A/A'形成)和被称为“D”区的单链末端区组成(图20)。通常，ITR的“D”区定位在由A/A'序列形成的茎区与含有rAAV载体的转基因的插入之间(例如，相对于ITR的末端定位在ITR的“内部”上或在rAAV载体的转基因插入片段或表达构建体的近侧)。在一些实施例中，“D”区包括SEQ ID NO:27中所示的序列。已观察到“D”区在rAAV载体通过衣壳蛋白衣壳化中发挥重要作用，例如，如Ling等人(2015)《分子和基因医学杂志(J Mol Genet Med)》9(3)所描述。
本公开部分地基于以下令人惊讶的发现：与具有ITR和未修饰的(例如，野生型)ITR的rAAV载体相比，包括位于ITR“外部”(例如，相对于转基因插入片段或表达构建体，在ITR的末端的近侧)的“D”区的rAAV载体由AAV衣壳蛋白有效包裹。在一些实施例中，相对于具有野生型ITR序列的rAAV载体，具有经修饰的“D”序列(例如，在“外部”位置的“D”序列)的rAAV载体具有降低的毒性。
在一些实施例中，经修饰的“D”序列相对于野生型“D”序列(例如，SEQ ID NO:27)包括至少一个核苷酸取代。经修饰的“D”序列相对于野生型“D”序列(例如，SEQ ID NO:27)可以具有至少1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个或多于10个核苷酸取代。在一些实施例中，经修饰的“D”序列相对于野生型“D”序列(例如，SEQ ID NO:27)包括至少10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个或19个核酸取代。在一些实施例中，经修饰的“D”序列与野生型“D”序列(例如，SEQ ID NO:27)约10％至约99％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％)相同。在一些实施例中，经修饰的“D”序列包括SEQ ID NO:26中所示的序列，也被称为“S”序列，如Wang等人(1995)《分子生物学杂志(JMol Biol)》250(5):573-80中所描述。
如本公开所描述的分离的核酸或rAAV载体可以进一步包括“TRY”序列，例如，如SEQ ID NO:28中所示，或者如Francois等人,(2005)《病毒学杂志(J.Virol.)》79(17):11082-11094所描述。在一些实施例中，TRY序列定位在分离的核酸或rAAV载体的ITR(例如，5'ITR)与表达构建体(例如，转基因编码插入)之间。
在一些方面，本公开涉及包括如由本公开所描述的分离的核酸或rAAV载体的杆状病毒载体。在一些实施例中，杆状病毒载体是苜蓿银纹夜蛾核型多角体病(AcNPV)载体，例如，如Urabe等人(2002)《人类基因疗法(Hum Gene Ther)》13(16):1935-43和Smith等人(2009)《分子疗法(Mol Ther)》17(11):1888-1896所描述。
在一些方面，本公开提供了包括如本文所描述的分离的核酸或载体的宿主细胞。宿主细胞可以是原核细胞或真核细胞。例如，宿主细胞可以是哺乳动物细胞、细菌细胞、酵母细胞、昆虫细胞等。在一些实施例中，宿主细胞是哺乳动物细胞，例如，HEK293T细胞。在一些实施例中，宿主细胞是细菌细胞，例如，大肠杆菌(E.coli)细胞。
rAAV
在一些方面，本公开涉及重组AAV(rAAV)，其包括编码如本文所描述的核酸的转基因(例如，如本文所描述的rAAV载体)。术语“rAAV”通常指病毒颗粒，所述病毒颗粒包括由一种或多种AAV衣壳蛋白包裹的rAAV载体。由本公开描述的rAAV可以包括具有选自AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9和AAV10的血清型的衣壳蛋白。在一些实施例中，rAAV包括来自非人宿主的衣壳蛋白，例如，恒河猴AAV衣壳蛋白，如AAVrh.10、AAVrh.39等。在一些实施例中，本公开所描述的rAAV包括作为野生型衣壳蛋白的变体的衣壳蛋白，如相对于其来源于的野生型AAV衣壳蛋白包含至少1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个或多于10个(例如，15个、20个、25个、50个、100个等)氨基酸取代(例如，突变)的衣壳蛋白质变体。在一些实施例中，AAV衣壳蛋白变体是AAV1RX衣壳蛋白，例如，如Albright等人《分子疗法》2018年2月7；26(2):510-523所描述。在一些实施例中，衣壳蛋白变体是AAV TM6衣壳蛋白，例如，如Rosario等人《分子疗法-方法和临床发展(Mol Ther Methods ClinDev.)》2016；3:16026所描述。
在一些实施例中，本公开所描述的rAAV容易地扩散通过CNS，特别是当引入到CSF空间中或直接引入到脑实质中时。因此，在一些实施例中，本公开所描述的rAAV包括能够穿过血脑屏障(BBB)的衣壳蛋白。例如，在一些实施例中，rAAV包括具有AAV9或AAVrh.10血清型的衣壳蛋白。例如，Samulski等人(1989)《病毒学杂志(JVirol.)》63(9):3822-8和Wright(2009)《人类基因疗法》20(7):698–706描述了rAAV的产生。在一些实施例中，rAAV包括特异性或优先靶向骨髓细胞，例如，小胶质细胞的衣壳蛋白。
在一些实施例中，本公开提供了被称为“PR006A”的rAAV。PR006A是递送功能性人GRN基因，从而导致功能性人PGRN的表达增加的rAAV。PR006A载体插入片段包括鸡β-肌动蛋白(CBA)启动子元件，所述启动子元件包括4个部分：巨细胞病毒(CMV)增强子、CBA启动子、外显子1和内含子(int)，以组成性地表达人GRN的密码子优化编码序列(SEQ ID NO:68)。3'区还含有土拨鼠肝炎病毒转录后调控元件(WPRE)，随后为牛生长激素多腺苷酸化信号尾部。在启动子区的5'端处包含
三个充分描述的转录调节激活位点：TATA、RBS和YY1(参见例如，Francois等人,(2005)《病毒学杂志》79(17):11082–11094)。侧接反向末端重复序列(ITR)允许正确包装间插序列。骨架含有赋予对卡那霉素的抗性的基因以及防止反向包装的填充序列。描绘rAAV载体的示意图示出于图64中。SEQ ID NO:90提供了图64中所示的PR006A载体的第一链的核苷酸序列(按5'至3'顺序)。SEQ ID NO:91提供了图64中所示的PR006A载体的第二链的核苷酸序列(按5'至3'顺序)。PR006A包括AAV9衣壳蛋白。
在一些实施例中，在杆状病毒载体表达系统(BEVS)中产生如本公开所描述的rAAV(例如，包括由AAV衣壳蛋白包裹以形成rAAV衣壳颗粒的重组rAAV基因组)。例如，Urabe等人(2002)《人类基因疗法》13(16):1935-43、Smith等人(2009)《分子疗法》17(11):1888-1896、美国专利第8,945,918号、美国专利第9,879,282号和国际PCT公开WO 2017/184879描述了使用BEVS产生rAAV。然而，可以使用任何合适的方法(例如，使用重组rep和cap基因)产生rAAV。在一些实施例中，本文所公开的rAAV在HEK293(人胚肾)细胞中产生。
药物组合物
在一些方面，本公开提供了包括如本文所描述的分离的核酸或rAAV和药学上可接受的载体的药物组合物。如本文所使用的，术语“药学上可接受的”是指不消除化合物的生物学活性或性质并且相对无毒的材料，如载体或稀释剂，例如所述材料可以在不引起不期望的生物效应或者不会以有害的方式与含有所述材料的组合物的任何组分相互作用的情况下施用于个体。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的载体”意指如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或包封材料等药学上可接受的材料、组合物或载体，涉及在患者内载运或输送在本发明内有用的化合物或向患者载运或输送在本发明内有用的化合物，使得所述化合物可以执行其预期功能。可以包含在本发明实践中使用的药物组合物中的另外的成分是本领域已知的并且描述于例如《雷明顿氏药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》(Genaro编辑,宾夕法尼亚州伊斯顿市的麦克出版公司(Mack Publishing Co.,Easton,PA),1985)中，其通过引用并入本文。
本文所提供的组合物(例如，药物组合物)可以通过任何途径施用，包含肠内(例如，口服)、肠外、静脉内、肌肉内、动脉内、髓内、鞘内、皮下、脑室内、经皮、皮间、直肠、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉末、软膏、乳膏和/或滴剂)、粘膜、鼻部、口腔、舌下、通过气管内滴注、支气管滴注和/或吸入和/或作为口腔喷雾剂、鼻喷雾剂和/或气雾剂。具体地，考虑的途径是口服施用、静脉内施用(例如，全身静脉内注射)、通过血液和/或淋巴供应的区域施用和/或直接施用于患处。最适当的施用途径通常将取决于各种因素，包含药剂的性质(例如，其在胃肠道的环境中的稳定性)和/或受试者的病状(例如，受试者是否能够耐受口服施用)。在某些实施例中，本文所描述的化合物或药物组合物适于局部施用于受试者的眼部。
在一些实施例中，本公开提供了包括上文所描述的以水性溶液形式呈现的PR006ArAAV的PR006A成品药物产品。在一些实施例中，最终调配物缓冲液包括约20mM Tris[pH8.0]、约1mM MgCl2、约200mM NaCl和约0.001％[w/v]泊洛沙姆188。在一些实施例中，成品药物产品和最终调配物缓冲液适于小脑延髓池内(ICM)注射。
本文提供了由以下构成的治疗性组合：(A)rAAV，所述rAAV包括：(a)rAAV载体，所述rAAV载体包括核酸，所述核酸包括表达构建体，所述表达构建体包括与编码PGRN蛋白的转基因插入片段可操作地连接的启动子，其中所述转基因插入片段包括SEQ ID NO:68的核苷酸序列；以及(b)AAV9衣壳蛋白；以及(B)西罗莫司，所述治疗性组合用于治疗受试者的具有GRN突变的额颞叶痴呆的方法。
本文提供了一种由以下构成的治疗性组合：重组腺相关病毒(rAAV)，所述rAAV包括：(i)rAAV载体，所述rAAV载体包括核酸，所述核酸包括表达构建体，所述表达构建体包括与编码颗粒蛋白前体(PGRN)蛋白的转基因插入片段可操作地连接的启动子，其中所述转基因插入片段包括SEQ ID NO:68的核苷酸序列；以及(ii)腺相关病毒(AAV)9衣壳蛋白；以及一种或多种免疫抑制剂，所述治疗性组合用于治疗受试者的具有GRN突变的额颞叶痴呆的方法。本文提供了一种由以下构成的治疗性组合：重组腺相关病毒(rAAV)，所述rAAV包括：(i)rAAV载体，所述rAAV载体包括核酸，所述核酸包括表达构建体，所述表达构建体包括与编码颗粒蛋白前体(PGRN)蛋白的转基因插入片段可操作地连接的启动子，其中所述转基因插入片段包括SEQ ID NO:68的核苷酸序列；以及(ii)腺相关病毒(AAV)9衣壳蛋白；以及以下中的一种或多种：(A)西罗莫司；(B)甲基强的松龙；(C)利妥昔单抗；以及(D)强的松，所述治疗性组合用于治疗受试者的具有GRN突变的额颞叶痴呆的方法。
本文提供了一种由以下构成的治疗性组合：重组腺相关病毒(rAAV)，所述rAAV包括：(i)rAAV载体，所述rAAV载体包括核酸，所述核酸包括表达构建体，所述表达构建体包括与编码颗粒蛋白前体(PGRN)蛋白的转基因插入片段可操作地连接的启动子，其中所述转基因插入片段包括SEQ ID NO:68的核苷酸序列；以及(ii)腺相关病毒(AAV)9衣壳蛋白；以及以下中的一种或多种：(A)西罗莫司；(B)甲基强的松龙；(C)利妥昔单抗；以及(D)强的松，所述治疗性组合用于抑制患有或怀疑患有具有GRN突变的额颞叶痴呆的受试者的免疫应答的方法。
在一些实施例中，所述治疗性组合包括约1x1013vg至约7x1014vg的所述rAAV。在一些实施例中，所述治疗性组合包括约3.5x1013vg、约7.0x1013vg或约1.4x1014vg的所述rAAV。
在一些实施例中，治疗性组合包括另外的免疫抑制剂，所述另外的免疫抑制剂不是西罗莫司、甲基强的松龙、利妥昔单抗或强的松。
方法
本公开的各方面涉及用于在受试者中表达一种或多种CNS疾病相关基因产物以治疗CNS相关疾病的组合物。一种或多种CNS疾病相关基因产物可以由一种或多种分离的核酸或rAAV载体编码。在一些实施例中，向受试者施用编码一种或多种(1种、2种、3种、4种、5种或更多种)基因产物的单个载体(例如，分离的核酸、rAAV等)。在一些实施例中，向受试者施用多种(例如，2种、3种、4种、5种或更多种)载体(例如，分离的核酸、rAAV等)，其中每种载体编码不同的CNS疾病相关基因产物。
CNS相关疾病可以是神经退行性疾病、突触核蛋白病、tau蛋白病或溶酶体贮积病。表12中列出了神经退行性疾病及其相关基因的实例。
“突触核蛋白病”是指特征在于受试者(例如，相对于健康受试者，例如未患有突触核蛋白病的受试者)的α-突触核蛋白(SNCA的基因产物)的累积的疾病或病症。表13中列出了突触核蛋白病及其相关基因的实例。
“tau蛋白病”是指特征在于异常Tau蛋白在受试者中的累积(例如，相对于未患有tau蛋白病的健康受试者)的疾病或病症。表14中列出了tau蛋白病及其相关基因的实例。
“溶酶体贮积病”是指特征在于受试者的溶酶体中的毒性细胞产物的异常累积的疾病。表15中列出了溶酶体贮积病及其相关基因的实例。
如本文所使用的，“治疗(treat/treating)”是指(a)预防或延迟CNS疾病的发作；(b)降低CNS疾病的严重程度；(c)减少或预防CNS疾病的特征性症状的发展；(d)和/或预防CNS疾病的特征性症状的恶化。CNS疾病的症状可以包含，例如，运动功能障碍(例如，颤抖、僵硬、行动迟缓、行走困难、瘫痪)、认知功能障碍(例如，痴呆、抑郁、焦虑、精神病)、记忆困难、情绪和行为功能障碍。
本公开部分地基于用于在受试者中表达PD相关基因产物的组合的组合物，所述组合物共同作用(例如，协同作用)以治疗帕金森氏病。
因此，在一些方面，本公开提供了用于治疗患有帕金森氏病的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本公开所描述的组合物(例如，包括分离的核酸或载体或rAAV的组合物)。
本公开部分地基于用于在受试者中表达一种或多种CNS疾病相关基因产物以治疗戈谢病的组合物。在一些实施例中，戈谢病是神经病变型戈谢病，例如2型戈谢病或3型戈谢病。在一些实施例中，患有戈谢病的受试者不具有PD或PD症状。
因此，在一些方面，本公开提供了用于治疗患有神经病变型戈谢病的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本公开所描述的组合物(例如，包括分离的核酸或载体或rAAV的组合物)。
本公开部分地基于用于在受试者中表达一种或多种CNS疾病相关基因产物以治疗阿尔茨海默氏病或额颞叶痴呆(FTD)的组合物。在一些实施例中，受试者没有患阿尔茨海默氏病。在一些实施例中，受试者患有FTD并且没有患阿尔茨海默氏病。在一些实施例中，受试者患有具有GRN(颗粒蛋白前体)突变的FTD。在一些实施例中，受试者患有具有GRN突变的FTD，并且受试者对于GRN突变(例如，致病性GRN突变)是杂合的。在一些实施例中，GRN突变是无效突变(例如，无义突变、移码突变或剪接位点突变，或完全或部分(外显子)基因缺失)。在一些实施例中，GRN突变是具有已证实的功能性有害作用的致病性突变。在一些实施例中，GRN突变是错义致病性突变。在一些实施例中，GRN突变列出在Molgen FTD数据库(Molgen.ua.ac.be)中。在一些实施例中，GRN突变在受试者中产生低血浆PGRN水平(<70ng/mL)。
在一些实施例中，受试者患有FTD、具有GRN突变的FTD、具有tau突变的FTD、具有C9orf72突变的FTD、神经元蜡样脂褐素沉积症、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、皮质基底节变性、运动神经元病或戈谢病。
在一些实施例中，受试者患有症状性FTD(例如，行为变体FTD(bvFTD)、原发性进行性失语症(PPA)-FTD、FTD伴皮质基底节综合征或各综合征的组合)。
因此，在一些方面，本公开提供了用于治疗患有或怀疑患有具有GRN突变的FTD的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本公开所描述的组合物(例如，包括分离的核酸或载体或rAAV的组合物)。
在一些实施例中，向患有阿尔茨海默氏病或FTD(例如，具有GRN突变的FTD)的受试者施用编码颗粒蛋白前体(PGRN)的rAAV或其一部分。在一些实施例中，向患有阿尔茨海默氏病或FTD(例如，具有GRN突变的FTD)的受试者施用编码PGRN的rAAV或其一部分，其中所述PGRN蛋白由经密码子优化的核酸序列或SEQ ID NO:68中的核酸序列编码。在一些实施例中，PGRN蛋白包括SEQ ID NO:67中的氨基酸序列或其一部分。在一些实施例中，编码PGRN的rAAV包括具有AAV9血清型的衣壳蛋白。
在一些实施例中，包括用于治疗FTD(例如，具有GRN突变的FTD)的编码PGRN的rAAV的组合物以范围为约1x1012个载体基因组(vg)至约1x1015vg、或约1x1013vg至约7x1014vg、或约1x1013vg至约5x1014vg、或约2x1013vg至约2x1014vg、或约3x1013vg至约2x1014vg、或约3.5x1013vg至约1.4x1014vg的剂量向受试者施用。在一些实施例中，包括用于治疗FTD(例如，具有GRN突变的FTD)的编码PGRN的rAAV的组合物以约2x1013vg、约3x1013vg、约4x1013vg、约5x1013vg、约6x1013vg、约7x1013vg、约8x1013vg、约9x1013vg、约1x1014vg或约2x1014vg的剂量向受试者施用。
在一些方面，本公开提供了用于治疗患有或怀疑患有FTD(例如，具有GRN突变的FTD)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用包括编码PGRN的rAAV的组合物，其中所述组合物以约3.5x1013个载体基因组(vg)、约7.0x1013vg或约1.4x1014vg的剂量施用。
在一些方面，本公开提供了用于治疗患有或怀疑患有FTD(例如，具有GRN突变的FTD)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用包括编码PGRN的rAAV的组合物，其中所述组合物以约1x1014个载体基因组(vg)、约2.0x1014vg或约4.0x1014vg的剂量施用。
在一些实施例中，用于治疗FTD(例如，具有GRN突变的FTD)的包括编码PGRN的rAAV的组合物作为单剂量向受试者，并且随后不向所述受试者施用所述组合物。
在一些实施例中，包括rAAV的组合物通过单次枕骨下注射递送到小脑延髓池中。在一些实施例中，到小脑延髓池内的注射在射线照相术引导下进行。
在一些实施例中，本公开提供了用于治疗患有或怀疑患有具有GRN突变的FTD的受试者的症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用包括编码功能性颗粒蛋白前体(PGRN)蛋白的序列的rAAV的组合物，其中所述PGRN蛋白由经密码子优化的核酸序列或SEQ ID NO:68中的核酸序列编码。在一些实施例中，具有GRN突变的FTD的症状可以是人格改变、执行功能受损、去抑制、冷漠、缓慢语音产生、语法误用、多模式失认、语义性失语或词语理解受损。在一些实施例中，编码PGRN的rAAV包括具有AAV9血清型的衣壳蛋白。
在一些实施例中，本公开提供了用于减少患有或怀疑患有具有GRN突变的FTD的受试者的脑中的脂褐素累积的方法，所述方法包括向所述受试者施用包括编码颗粒蛋白前体(PGRN)的rAAV的组合物，其中所述PGRN蛋白由经密码子优化的核酸序列或SEQ ID NO:68中的核酸序列编码。在一些方面，本公开提供了用于减少患有或怀疑患有具有GRN突变的FTD的受试者的脑中的泛素累积的方法，所述方法包括向所述受试者施用包括编码颗粒蛋白前体(PGRN)的rAAV的组合物，其中所述PGRN蛋白由经密码子优化的核酸序列或SEQ ID NO:68中的核酸序列编码。在一些方面，本公开提供了用于减少患有或怀疑患有具有GRN突变的FTD的受试者的脑中的TNFα和/或CD68的基因表达和/或蛋白质表达的方法，所述方法包括向所述受试者施用包括编码颗粒蛋白前体(PGRN)的rAAV的组合物，其中所述PGRN蛋白由经密码子优化的核酸序列或SEQ ID NO:68中的核酸序列编码。在一些方面，本公开提供了用于增加患有或怀疑患有具有GRN突变的FTD的受试者的脑中的组织蛋白酶D的成熟的方法，所述方法包括向所述受试者施用包括编码颗粒蛋白前体(PGRN)的rAAV的组合物，其中所述PGRN蛋白由经密码子优化的核酸序列或SEQ ID NO:68中的核酸序列编码。在一些方面，本公开提供了用于增加患有或怀疑患有具有GRN突变的FTD的受试者的脑中的核TDP-43(反式激活应答DNA结合蛋白43kDa)蛋白的水平的方法，所述方法包括向所述受试者施用包括编码颗粒蛋白前体(PGRN)的rAAV的组合物，其中所述PGRN蛋白由经密码子优化的核酸序列或SEQ ID NO:68中的核酸序列编码。在一些实施例中，本公开提供了用于降低患有或怀疑患有具有GRN突变的FTD的受试者的血液或CSF中的神经丝轻链(NfL)的水平的方法，所述方法包括向所述受试者施用包括编码颗粒蛋白前体(PGRN)的rAAV的组合物，其中所述PGRN蛋白由经密码子优化的核酸序列或SEQ ID NO:68中的核酸序列编码。在一些实施例中，编码PGRN的rAAV包括具有AAV9血清型的衣壳蛋白。
受试者通常是哺乳动物，优选地人类。在一些实施例中，受试者的年龄介于1月龄与10岁之间(例如，1月龄、2月龄、3月龄、4月龄、5月龄、6月龄、7月龄、8月龄、9月龄、10月龄、11月龄、12月龄、13月龄、14月龄、15月龄、16月龄、17月龄、18月龄、19月龄、20月龄、21月龄、22月龄、23月龄、24月龄、3岁、4岁、5岁、6岁、7岁、8岁、9岁、10岁或其之间的任何年龄)。在一些实施例中，受试者介于2岁与20岁之间。在一些实施例中，受试者介于30岁与100岁之间。在一些实施例中，受试者大于55岁。
在一些实施例中，直接向受试者的CNS施用组合物，例如通过直接注射到受试者的脑和/或脊髓中。CNS直接施用模式的实例包含但不限于脑内注射、脑室内注射、脑池内注射、实质内注射、鞘内注射和前述的任何组合。在一些实施例中，通过小脑延髓池内(ICM)注射向受试者施用组合物。在一些实施例中，到受试者的CNS中的直接注射引起受试者的中脑、纹状体和/或大脑皮质中的转基因表达(例如，第一基因产物、第二基因产物和第三基因产物(如果适用)的表达)。在一些实施例中，到CNS中的直接注射引起受试者的脊髓和/或CSF中的转基因表达(例如，第一基因产物、第二基因产物和第三基因产物(如果适用)的表达)。
在一些实施例中，到受试者的CNS的直接注射包括对流增强递送(CED)。对流增强递送是治疗策略，其涉及脑的外科手术暴露和将小直径导管直接放置在脑的目标区域中，随后将治疗剂(例如，如本文所述的组合物或rAAV)直接输注到受试者的脑。CED例如由Debinski等人(2009)《神经治疗学专家综述(Expert Rev Neurother.)》9(10):1519-27描述。
在一些实施例中，例如通过外周注射向受试者外周地施用组合物。外周注射的实例包含皮下注射、静脉内注射、动脉内注射、腹膜内注射或前述的任何组合。在一些实施例中，外周注射是动脉内注射，例如注射到受试者的颈动脉中。
在一些实施例中，外周地并且直接向至受试者的CNS施用本公开所描述的组合物(例如，包括分离的核酸或载体或rAAV的组合物)。例如，在一些实施例中，通过动脉内注射(例如，注射到颈动脉中)和通过实质内注射(例如，通过CED的实质内注射)向受试者施用组合物。在一些实施例中，直接注射到CNS和外周注射是同时的(例如，同时发生)。在一些实施例中，直接注射在外周注射之前(例如，1分钟至1周，或之前更长时间)发生。在一些实施例中，直接注射在外周注射之后(例如，1分钟至1周，或之后更长时间)发生。
在一些实施例中，在如本文所描述的组合物之前(例如，之前1个月至1分钟)或同时向受试者施用免疫抑制剂。在一些实施例中，所述免疫抑制剂是皮质类固醇(例如，强的松、布地奈德(budesonide)等)、mTOR抑制剂(例如，西罗莫司、依维莫司(everolimus)等)、抗体(例如，阿达木单抗(adalimumab)、依那西普(etanercept)、那他珠单抗(natalizumab)等)或甲氨蝶呤(methotrexate)。
在一些实施例中，在第-1天(窗口第-3天至第-1天)(其中第0天是rAAV的施用)向受试者施用约6mg的西罗莫司口服负荷剂量。例如，可以在第-3天、第-2天或第-1天施用西罗莫司剂量。在一些实施例中，根据需要施用和调整2mg的随后西罗莫司维持剂量，以维持约4ng/mL(在约2ng/mL至约8ng/mL的范围内)的血清低谷水平，直到第3个月。在一些实施例中，根据需要施用和调整2mg的随后西罗莫司维持剂量，以维持约4ng/ml至约9ng/mL的血清低谷水平，直到第3个月。在一些实施例中，在随后的15天至30天期间(在第3个月结束后)，随后逐渐减少西罗莫司。在一些实施例中，在施用西罗莫司剂量之前收集低谷水平。
在一些实施例中，在第0天(窗口第-1天至第0天)向受试者施用约1g的甲基强的松龙静脉内负荷剂量，随后从rAAV施用至后第二天开始口服施用约30mg强的松，持续14天。在一些实施例中，在随后的7天期间逐渐减少强的松。在一些实施例中，从第1天开始，以每天0.5mg/kg的剂量作为伴随用药口服施用强的松，持续14天，然后每天0.25mg/kg，持续4天，随后经4天从每天0.1mg/kg缓慢地减少至每天0mg/kg。在一些实施例中，甲基强的松龙和强的松施用与上文所描述的西罗莫司施用组合。在一些实施例中，可以使用较高剂量或更长时间逐渐减少的强的松(例如，在丙氨酸氨基转移酶(ALT)/天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高的情况下)。
在一些实施例中，本文提供了一种用于治疗患有或怀疑患有具有GRN突变的额颞叶痴呆的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(A)rAAV，所述rAAV包括：(i)rAAV载体，所述rAAV载体包括核酸，所述核酸按5'至3'顺序包括：(a)AAV2 ITR；(b)CMV增强子；(c)CBA启动子；(d)编码PGRN蛋白的转基因插入片段，其中所述转基因插入片段包括SEQID NO:68的核苷酸序列；(e)WPRE；(f)牛生长激素polyA信号尾部；以及(g)AAV2 ITR；以及(ii)AAV9衣壳蛋白；以及(B)西罗莫司，其中所述西罗莫司在施用rAAV之前1天至3天的范围内以约6mg的剂量口服施用；并且在施用rAAV之后以约2mg的剂量口服施用，以维持约2ng/mL至约8ng/mL的血清低谷水平，持续约3个月；并且其中所述西罗莫司施用在施用rAAV之后的3个月时间段结束后的15天至30天期间逐渐减少。
本公开提供了用于治疗患有或怀疑患有FTD-GRN的受试者的方法，所述方法将(1)施用递送编码野生型PGRN的GRN基因的功能性拷贝与(2)施用免疫抑制剂方案组合。在一些实施例中，免疫抑制剂方案包括施用以下中的一种或多种：西罗莫司；甲基强的松龙；抗CD20抗体；和强的松。在一些实施例中，免疫抑制剂方案包括施用所有以下：西罗莫司；甲基强的松龙；抗CD20抗体；和强的松。在一些实施例中，免疫抑制剂方案由施用所有以下组成：西罗莫司；甲基强的松龙；抗CD20抗体；和强的松。在一些实施例中，抗CD20抗体是利妥昔单抗。
在一些实施例中，免疫抑制剂方案抑制受试者的AAV相关和/或转基因蛋白质表达相关免疫应答。在一些实施例中，免疫抑制剂方案减少受试者的AAV9衣壳免疫应答。在一些实施例中，免疫抑制剂方案减少受试者的CSF炎性应答。
本文提供了一种用于治疗患有或怀疑患有具有GRN突变的额颞叶痴呆的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：重组腺相关病毒(rAAV)，所述rAAV包括：(i)rAAV载体，所述rAAV载体包括核酸，所述核酸包括表达构建体，所述表达构建体包括与编码颗粒蛋白前体(PGRN)蛋白的转基因插入片段可操作地连接的启动子，其中所述转基因插入片段包括SEQ ID NO:68的核苷酸序列；以及(ii)腺相关病毒(AAV)9衣壳蛋白；以及以下中的一种或多种：(A)西罗莫司；(B)甲基强的松龙；(C)利妥昔单抗；以及(D)强的松。
本文还提供了一种用于治疗患有或怀疑患有具有GRN突变的额颞叶痴呆的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：重组腺相关病毒(rAAV)，所述rAAV包括：(i)rAAV载体，所述rAAV载体包括核酸，所述核酸按5'至3'顺序包括：(a)腺相关病毒(AAV)2ITR；(b)巨细胞病毒(CMV)增强子；(c)鸡β肌动蛋白(CBA)启动子；(d)编码颗粒蛋白前体(PGRN)蛋白的转基因插入片段，其中所述转基因插入片段包括SEQ ID NO:68的核苷酸序列；(e)土拨鼠肝炎病毒转录后调控元件(WPRE)；(f)牛生长激素polyA信号尾部；以及(g)AAV2反向末端重复序列(ITR)；以及(ii)AAV9衣壳蛋白；以及以下中的一种或多种：(A)西罗莫司；(B)甲基强的松龙；(C)利妥昔单抗；以及(D)强的松。
本文进一步提供了一种用于抑制患有或怀疑患有具有GRN突变的额颞叶痴呆的受试者的免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用：重组腺相关病毒(rAAV)，所述rAAV包括：(i)rAAV载体，所述rAAV载体包括核酸，所述核酸包括表达构建体，所述表达构建体包括与编码颗粒蛋白前体(PGRN)蛋白的转基因插入片段可操作地连接的启动子，其中所述转基因插入片段包括SEQ ID NO:68的核苷酸序列；以及(ii)腺相关病毒(AAV)9衣壳蛋白；以及以下中的一种或多种：(A)西罗莫司；(B)甲基强的松龙；(C)利妥昔单抗；以及(D)强的松。
本文还提供了一种用于抑制患有或怀疑患有具有GRN突变的额颞叶痴呆的受试者的免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用：重组腺相关病毒(rAAV)，所述rAAV包括：(i)rAAV载体，所述rAAV载体包括核酸，所述核酸按5'至3'顺序包括：(a)腺相关病毒(AAV)2ITR；(b)巨细胞病毒(CMV)增强子；(c)鸡β肌动蛋白(CBA)启动子；(d)编码颗粒蛋白前体(PGRN)蛋白的转基因插入片段，其中所述转基因插入片段包括SEQ ID NO:68的核苷酸序列；(e)土拨鼠肝炎病毒转录后调控元件(WPRE)；(f)牛生长激素polyA信号尾部；以及(g)AAV2反向末端重复序列(ITR)；以及(ii)AAV9衣壳蛋白；以及以下中的一种或多种：(A)西罗莫司；(B)甲基强的松龙；(C)利妥昔单抗；以及(D)强的松。
在本文所公开的用于抑制受试者的免疫应答的方法中，免疫抑制是由免疫抑制剂(例如，西罗莫司、甲基强的松龙、抗CD20抗体和强的松)产生的，而不是由基因疗法(例如，rAAV)产生的。
在一些实施例中，在施用rAAV之前的一天，以约1000mg的剂量静脉内施用甲基强的松龙。在一些实施例中，在施用rAAV的同一天，以约1000mg的剂量静脉内施用甲基强的松龙。
在一些实施例中，所述强的松(A)在从施用约1000mg的所述甲基强的松龙后的第二天开始以每天约30mg的剂量口服施用，持续14天；并且(B)在(A)的14天时间段结束后的7天期间逐渐减少。在一些实施例中，在最初14天逐渐减量结束时，在呈现ALT和/或AST>3x正常上限(ULN)的受试者中经另外4周使用更长时间的强的松逐渐减量。
在一些实施例中，抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)在施用rAAV之前14天至之前1天之间的任何一天以约1000mg的剂量静脉内施用。
在一些实施例中，在施用抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)之前施用甲基强的松龙。在一些实施例中，在施用抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)之前至少约30分钟施用甲基强的松龙。在一些实施例中，甲基强的松龙和抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)均在施用rAAV的前一天施用；并且在施用抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)之前至少约30分钟施用甲基强的松龙。在一些实施例中，抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)在施用rAAV之前14天至之前2天之间的任何一天施用；并且其中所述甲基强的松龙在施用抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)的同一天在施用抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)之前至少约30分钟以约100mg的剂量静脉内施用。
在一些实施例中，西罗莫司(A)在施用rAAV之前三天、两天或一天以约6mg的单剂量口服施用；并且(B)在施用rAAV之后以每天约2mg的剂量口服施用，以维持约4ng/ml至约9ng/mL的血清低谷水平，持续约90天；其中在所述单剂量的约6mg的西罗莫司之后的第二天施用第一剂量的每天约2mg的西罗莫司。在一些实施例中，西罗莫司施用在施用rAAV之后的90天时间段结束后的15天至30天期间逐渐减少。
本文提供了一种用于治疗患有或怀疑患有具有GRN突变的额颞叶痴呆的受试者的方法，所述方法包括：
(i)以约1000mg的剂量静脉内施用所述甲基强的松龙；
(ii)在步骤(i)的所述甲基强的松龙施用后约30分钟以约1000mg的剂量静脉内施用所述利妥昔单抗；
(iii)在步骤(i)的甲基强的松龙施用后第二天通过注射到小脑延髓池中施用如本文所公开的rAAV；
(iv)从步骤(i)的所述甲基强的松龙施用后第二天开始，以每天约30mg的剂量口服施用所述强的松，持续14天，并且
(v)在步骤(iv)的14天时间段结束后的7天期间逐渐减少所述强的松的施用；
(vi)在步骤(iii)的所述rAAV施用之前三天、两天或一天以约6mg的单剂量口服施用所述西罗莫司；
(vii)在步骤(iii)的所述rAAV施用后，以每天约2mg的剂量口服施用所述西罗莫司，以维持约4ng/ml至约9ng/ml的血清低谷水平，持续约90天；其中在所述单剂量的约6mg的所述西罗莫司之后的第二天施用第一剂量的每天约2mg的所述西罗莫司；并且
(viii)在步骤(vii)的90天时间段结束后的15天至30天期间逐渐减少所述西罗莫司的施用。
本文提供了一种用于抑制患有或怀疑患有具有GRN突变的额颞叶痴呆的受试者的免疫应答的方法，所述方法包括：
(i)以约1000mg的剂量静脉内施用所述甲基强的松龙；
(ii)在步骤(i)的所述甲基强的松龙施用后约30分钟以约1000mg的剂量静脉内施用所述利妥昔单抗；
(iii)在步骤(i)的所述甲基强的松龙施用后第二天通过注射到小脑延髓池中施用rAAV；
(iv)从步骤(i)的所述甲基强的松龙施用后第二天开始，以每天约30mg的剂量口服施用所述强的松，持续14天，并且
(v)在步骤(iv)的14天时间段结束后的7天期间逐渐减少所述强的松的施用；
(vi)在步骤(iii)的所述rAAV施用之前三天、两天或一天以约6mg的单剂量口服施用所述西罗莫司；
(vii)在步骤(iii)的所述rAAV施用后，以每天约2mg的剂量口服施用所述西罗莫司，以维持约4ng/ml至约9ng/ml的血清低谷水平，持续约90天；其中在所述单剂量的约6mg的所述西罗莫司之后的第二天施用第一剂量的每天约2mg的所述西罗莫司；并且
(viii)在步骤(vii)的90天时间段结束后的15天至30天期间逐渐减少所述西罗莫司的施用。
本文提供了一种用于治疗患有或怀疑患有具有GRN突变的额颞叶痴呆的受试者的方法，所述方法包括：
(i)在步骤(iv)的所述rAAV施用之前14天至之前2天之间的任何一天以约100mg的剂量静脉内施用所述甲基强的松龙；
(ii)在步骤(i)的所述甲基强的松龙施用后约30分钟以约1000mg的剂量静脉内施用所述利妥昔单抗；
(iii)在步骤(iv)的所述rAAV施用前一天或当天以约1000mg的剂量静脉内施用所述甲基强的松龙；
(iv)通过注射到小脑延髓池中施用如本文所公开的rAAV；
(v)从步骤(iii)的所述甲基强的松龙施用后第二天开始，以每天约30mg的剂量口服施用所述强的松，持续14天，并且
(vi)在步骤(v)的14天时间段结束后的7天期间逐渐减少所述强的松的施用；
(vii)在步骤(iv)的所述rAAV施用之前三天、两天或一天以约6mg的单剂量口服施用所述西罗莫司；
(viii)在步骤(iv)的所述rAAV施用后，以每天约2mg的剂量口服施用所述西罗莫司，以维持约4ng/ml至约9ng/ml的血清低谷水平，持续约90天；其中在所述单剂量的约6mg的所述西罗莫司之后的第二天施用第一剂量的每天约2mg的所述西罗莫司；并且
(ix)在步骤(viii)的90天时间段结束后的15天至30天期间逐渐减少所述西罗莫司的施用。
本文提供了一种用于抑制患有或怀疑患有具有GRN突变的额颞叶痴呆的受试者的免疫应答的方法，所述方法包括：
(i)在步骤(iv)的所述rAAV施用之前14天至之前2天之间的任何一天以约100mg的剂量静脉内施用所述甲基强的松龙；
(ii)在步骤(i)的所述甲基强的松龙施用后约30分钟以约1000mg的剂量静脉内施用所述利妥昔单抗；
(iii)在步骤(iv)的所述rAAV施用前一天或当天以约1000mg的剂量静脉内施用所述甲基强的松龙；
(iv)通过注射到小脑延髓池中施用所述rAAV；
(v)从步骤(iii)的所述甲基强的松龙施用后第二天开始，以每天约30mg的剂量口服施用所述强的松，持续14天，并且
(vi)在步骤(v)的14天时间段结束后的7天期间逐渐减少所述强的松的施用；
(vii)在步骤(iv)的所述rAAV施用之前三天、两天或一天以约6mg的单剂量口服施用所述西罗莫司；
(viii)在步骤(iv)的所述rAAV施用后，以每天约2mg的剂量口服施用所述西罗莫司，以维持约4ng/ml至约9ng/ml的血清低谷水平，持续约90天；其中在所述单剂量的约6mg的所述西罗莫司之后的第二天施用第一剂量的每天约2mg的所述西罗莫司；并且
(ix)在步骤(viii)的90天时间段结束后的15天至30天期间逐渐减少所述西罗莫司的施用。
在一些实施例中，受试者的免疫应答是对rAAV的免疫应答。在一些实施例中，免疫应答是T细胞应答。在一些实施例中，免疫应答是B细胞应答。在一些实施例中，免疫应答是抗体应答。在一些实施例中，免疫应答是细胞增多。在一些实施例中，细胞增多是脑脊液(CSF)细胞增多。在一些实施例中，免疫应答是CSF蛋白的异常水平。在一些实施例中，CSF蛋白的异常水平大于70mg/dL。
在一些实施例中，预防性IV皮质类固醇治疗(其靶向T细胞和B细胞两者)在用rAAV治疗的前一天开始，并且口服治疗持续14天，随后经7天逐渐减少。主要靶向T细胞的西罗莫司治疗在用rAAV治疗的前一天开始，并且将继续90天，随后逐渐减少。主要靶向B细胞的利妥昔单抗优选地在用rAAV治疗的前一天给药一次，并且其活性预期持续6个月。
在一些实施例中，受试者接受由皮质类固醇、利妥昔单抗和西罗莫司组成的免疫抑制剂方案。受试者在第-1天(允许在第-1天或第0天)接受1000mg甲基强的松龙IV脉冲的负荷剂量。从1000mg IV甲基强的松龙脉冲(第0天或第1天)之后第二天起，以30mg/天的剂量口服给予强的松作为伴随用药，持续14天，并且然后经随后的7天逐渐减少。受试者在第-14天与第-1天之间的任何一天接受1000mg利妥昔单抗IV 1次剂量。为了缓解与利妥昔单抗相关联的输注相关反应(IRR)的风险和严重程度，受试者在接受IV利妥昔单抗之前接受IV甲基强的松龙。对于第-1天的利妥昔单抗剂量施用，受试者在上文所描述的1000mg IV甲基强的松龙脉冲后至少30分钟接受利妥昔单抗输注。对于第-14天与第-2天之间的利妥昔单抗剂量施用，受试者在接受IV利妥昔单抗之前大约30分钟接受100mg甲基强的松龙IV输注。受试者在第-1天(第-3天至第-1天窗口)接受6mg的西罗莫司口服负荷剂量。从第0天开始(或者如果在第-3天或第-2天施用西罗莫司负荷剂量，则从西罗莫司负荷剂量之后开始)，后续的2mg/天的西罗莫司口服维持剂量作为伴随用药提供，并根据需要调整，持续90天，以维持6ng/mL(范围为4-9ng/mL)的血清低谷水平，持续90天。然后经随后的15至30天逐渐减少西罗莫司。可以使用更高剂量或更长时间逐渐减少的皮质类固醇和西罗莫司。
在一些实施例中，可以使用更长时间逐渐减少的免疫抑制剂治疗或重新开始免疫抑制剂治疗(例如，在AST或ALT升高、CSF中的炎性变化或其它疑似免疫系统反应的情况下)。
在一些实施例中，向受试者进一步施用另外的免疫抑制剂，所述另外的免疫抑制剂不是西罗莫司、甲基强的松龙、利妥昔单抗或强的松。
在一些实施例中，本文所公开的方法可以包括增加免疫抑制剂的剂量、延长的减量方案、使用另外的药剂或基于与免疫应答一致的临床体征或症状重新开始治疗，例如：
·无症状细胞增多以及白细胞计数(WBC)>30mm3和/或高脑脊液(CSF)蛋白(>70mg/dL)
·CSF细胞增多和/或蛋白质增加，伴有临床症状(包含潜在FTD症状的失代偿)
·基于神经检查和/或治疗诱发神经病变评估量表(TNAS)的感觉症状的出现
·丙氨酸转氨酶(ALT)和/或天冬氨酸转氨酶(AST)升高>5x正常上限(ULN)，并伴有肝炎症状(例如，黄疸、疲劳)
·ALT和/或AST升高>10 x ULN，不考虑存在或不存在临床症状。
向受试者施用的如本公开所描述的组合物(例如，包括分离的核酸或载体或rAAV的组合物)的量将根据施用方法而变化。例如，在一些实施例中，以约109个基因组拷贝(GC)/kg与约1014个GC/kg之间(例如，约109个GC/kg、约1010个GC/kg、约1011个GC/kg、约1012个GC/kg、约1012个GC/kg或约1014个GC/kg)的滴度向受试者施用如本文所描述的rAAV。在一些实施例中，通过注射到CSF空间或通过实质内注射向受试者施用高滴度(例如，>1012个基因组拷贝GC/kg)的rAAV。在一些实施例中，以约1x1010个载体基因组(vg)至约1x1017vg的剂量通过静脉内注射向受试者施用如本文所描述的rAAV。在一些实施例中，以约1x1010vg至约1x1016vg的剂量通过注射到小脑延髓池中向受试者施用如本文所描述的rAAV。
可以向受试者一次或多次(例如，2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、20次或更多次)施用如本公开所描述的组合物(例如，包括分离的核酸或载体或rAAV的组合物)。在一些实施例中，例如通过输注泵向受试者连续地(例如，慢性地)施用组合物。
实例
实例1：rAAV载体
使用细胞，如用于三质粒转染的HEK293细胞，生成AAV载体。ITR序列侧接表达构建体，所述表达构建体包括每个所关注转基因的启动子/增强子元件、3'polyA信号和翻译后信号，如WPRE元件。通过融合蛋白序列，或使用2A肽接头(如T2A或P2A)，其由于防止肽键的产生而导致2个具有添加的氨基酸的肽片段，或使用IRES元件或用2个分离的表达盒表达，可以同时表达多种基因产物，如GBA1和LIMP2和/或鞘脂激活蛋白原。在表达基因的上游存在的有效剪接的短内含子序列可以提高表达水平。shRNA和其它调控RNA可以潜在地包含在这些序列内。本公开所描述的表达构建体的实例示出于图1-8、21-35、39、41-51和64和下表2中。
表2
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Figure BDA0004161386670000701
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Figure BDA0004161386670000711
实例2：关于病毒转导到GBA缺陷细胞中的基于细胞的测定
获得缺少GBA1的细胞，例如作为来自GD患者的成纤维细胞、单核细胞或hES细胞或患者来源的诱导多能干细胞(iPSC)。这些细胞累积底物，如葡糖神经酰胺和葡糖鞘氨醇(GlcCer和GlcSph)。用Gcase抑制剂(如CBE)处理野生型或突变型培养细胞系也用于获得GBA缺陷细胞。
使用此类细胞模型，就蛋白质聚集体的累积，如α-突触核蛋白和针对此蛋白质或磷酸-αSyn的抗体的累积，对溶酶体缺陷进行定量，随后使用荧光显微镜检查进行成像。还进行通过ICC针对蛋白质标志物(如LAMP1、LAMP2、LIMP1、LIMP2)或使用染料(如溶酶体示踪剂(Lysotracker))的溶酶体异常的成像，或者通过荧光右旋糖酐的内吞隔室或其它标志物的摄取的成像。还可以进行针对因与溶酶体的缺陷融合引起的自噬标志物累积，如针对LC3的成像。使用蛋白质印迹和/或ELISA对这些标志物的异常累积进行定量。同样，使用标准方法测量GBA1的糖脂底物和产物的累积。
在AAV载体的转导的表达的背景下测量治疗终点(例如，PD相关病理学的减少)，以确认活性和功能并进行定量。可以也使用蛋白质ELISA测量或通过标准Gcase活性测定对Gcase进行定量。
实例3：使用突变小鼠的体内测定
此实例描述了使用突变小鼠的AAV载体的体内测定。突变小鼠中的上述AAV载体的体内研究是使用例如由Liou等人(2006)《生物化学杂志(J.Biol.Chem.)》281(7):4242–4253，Sun等人(2005)《脂质研究杂志(J.Lipid Res.)》46:2102–2113和Farfel-Becker等人(2011)《疾病模型与机制(Dis.Model Mech.)》4(6):746-752所描述的测定进行的。
媒剂对照和AAV载体的鞘内或脑室内递送(例如，剂量为2x1011vg/小鼠)使用浓缩AAV储液，例如，以5-10μL的注射量进行。通过对流增强的递送进行实质内递送。
在症状发作之前或发作之后开始处理。测量的终点是CNS和CSF中的底物累积、通过ELISA的Gcase酶累积和酶活性的累积、运动和认知终点、溶酶体功能障碍和α-突触核蛋白单体、原纤维或纤维的累积。
实例4：疾病的化学模型
此实例描述了使用化学诱导的戈谢病小鼠模型(例如，CBE小鼠模型)进行AAV载体的体内测定。这些AAV载体的体内研究在化学诱导的戈谢病小鼠模型中进行，例如，如Vardi等人(2016)《病理学杂志(J Pathol.)》239(4):496-509所描述的测定进行的。
媒剂对照和AAV载体的鞘内或脑室内递送(例如，剂量为2x1011vg/小鼠)使用浓缩AAV储液，例如，以5-10μL的注射量进行。通过对流增强的递送进行实质内递送。外周递送通过尾静脉注射来实现。
在症状发作之前或发作之后开始处理。测量的终点是CNS和CSF中的底物累积、通过ELISA的Gcase酶累积和酶活性的累积、运动和认知终点、溶酶体功能障碍和α-突触核蛋白单体、原纤维或纤维的累积。
实例5：在PD、LBD、戈谢病患者中的临床试验
在一些实施例中，患有某些形式的戈谢病(例如，GD1)的患者患上帕金森氏病(PD)或路易体痴呆(LBD)的风险增加。本实例描述了在患有戈谢病、PD和/或LBD的患者中评估如本公开所描述的rAAV的安全性和功效的临床试验。
此类载体用于治疗戈谢病、PD和/或LBD的临床试验使用类似于Grabowski等人(1995)《内科学年鉴(Ann.Intern.Med.)》122(1):33-39中所描述的研究设计的研究设计进行。
实例6：周围疾病的治疗
在一些实施例中，患有某些形式的戈谢病的患者表现出周围神经病变的症状，例如，如Biegstraaten等人(2010)《脑(Brain)》133(10):2909-2919中所描述。
此实例描述了如本文所描述的AAV载体用于治疗与戈谢病(例如，1型戈谢病)相关联的周围神经病变的体内测定。简而言之，对鉴定为具有周围神经病变的体征或症状的1型戈谢病患者施用rAAV，如本公开所描述。在一些实施例中，例如在施用rAAV之后，使用Biegstraaten等人中所描述的方法监测受试者的周围神经体征和症状。
例如通过蛋白质印迹分析、酶促功能测定或成像研究来测定患者体内(例如，患者的血清中、患者的周围组织(例如，肝脏组织、脾组织等)中)存在的本公开所描述的经转导的基因产物的水平。
实例7：CNS形式的治疗
此实例描述了如本文所描述的rAAV用于治疗戈谢病的CNS形式的体内测定。简而言之，对被鉴定为具有戈谢病的CNS形式的戈谢病(例如，2型或3型戈谢病)的患者施用如本公开所描述的rAAV。例如通过蛋白质印迹分析、酶促功能测定或成像研究测定存在于患者的CNS中(例如，患者的CNS的血清中、患者的脑脊液(CSF)中或患者的CNS组织中)的如本公开所描述的经转导的基因产物的水平。
实例8：具有GBA1突变的受试者的帕金森氏病的基因疗法
此实例描述了向患有以GBA1基因突变为特征的帕金森氏病的受试者施用编码GBA1的重组腺相关病毒(rAAV)。
rAAV-GBA1载体插入片段含有由以下四个部分组成的CBA启动子元件(CBA)：CMV增强子(CMVe)、CBA启动子(CBAp)、外显子1和内含子(int)，以组成性地表达人GBA1(栗色)的密码子优化的编码序列(CDS)。3'区还含有土拨鼠肝炎病毒转录后调控元件(WPRE)，随后为牛生长激素polyA信号(bGH polyA)尾部。侧接的ITR允许正确包装间插序列。评估了5'ITR序列的两种变体(图7，套印框，底部序列)；这些变体在ITR的20个核苷酸“D”区内具有若干个核苷酸差异，据信这会影响包装和表达的效率。rAAV-GBA1载体产物含有图7(套印框，顶部序列)所示的“D”结构域核苷酸序列。变体载体携带在临床前研究中类似地进行的突变“D”结构域(在本文中被称为“S”结构域其中核苷酸变化由底纹示出)。骨架含有赋予对卡那霉素的抗性的基因以及防止反向包装的填充序列。描绘rAAV-GBA1载体的示意图示出于图8中。使用AAV9血清型衣壳蛋白将rAAV-GBA1载体包装到rAAV中。
通过到小脑延髓池(脑池内延髓池；ICM)内的荧光透视引导的皮下注射向受试者施用单剂量rAAV-GBA1。rAAV-GBA1给药方案研究的一个实施例如下：
以两种剂量水平(3e13 vg(低剂量)；1e14 vg(高剂量)等)之一向患者施用单剂量的rAAV-GBA1is(N＝12)，所述剂量水平是基于非临床药理学和毒理学研究的结果确定的。
在化学小鼠模型中进行了初步研究，所述研究涉及每天递送作为GCase抑制剂的牛弥菜醇(conduritol)-b-环氧化物(CBE)，以评估rAAV-GBA1载体和rAAV-GBA1 S变体构建体的功效和安全性(如下文进一步描述的)。另外地，在携带纯合GBA1突变并且部分地缺乏鞘脂激活蛋白(4L/PS-NA)的基因小鼠模型中进行初始研究。在小鼠和非人灵长类动物(NHP)中进行另外的剂量范围研究，以进一步评估载体的安全性和功效。
测试AAV骨架中5'反向末端重复序列(ITR)的两个略微不同的版本以评估可制造性和转基因表达(图7)。145bp 5'ITR内的20bp“D”结构域被认为是最佳病毒载体产生所必需的，但在一些情况下也已报道“D”结构域内的突变增加转基因表达。因此，除了携带完整“D”结构域的病毒载体rAAV-GBA1之外，还评估了具有突变D结构域(在本文中被称为“S”结构域)的第二载体形式。rAAV-GBA1和变体两者都表达相同的转基因。虽然两种载体产生在体内有效的病毒，但如下文详述的，选择含有野生型“D”结构域的rAAV-GBA1用于进一步开发。
为了建立GCase缺乏的CBE模型，使用作为GCase的特异性抑制剂的CBE对幼年小鼠给药。从出生后第8天(P8)开始，每天通过IP注射给予小鼠CBE。测试了三种不同的CBE剂量(25mg/kg、37.5mg/kg、50mg/kg)和PBS，以建立表现出行为表型的模型(图9)。较高剂量的CBE以剂量依赖性方式导致致死率。用50mg/kg CBE处理的所有小鼠在P23时死亡，并且用37.5mg/kg CBE处理的8只小鼠中的5只在P27时死亡。在用25mg/kg CBE处理的小鼠中不存在致死率。尽管经CBE注射的小鼠在旷场测定中没有表现出一般的运动缺陷(以与被给予PBS的小鼠相同的速度行进相同的距离)，但经CBE处理的小鼠表现出如通过转棒仪测定测量的运动协调和平衡缺陷。
存活至研究结束的小鼠在其末次CBE剂量(P27，“第1天”)后的第二天或在CBE停用三天(P29，“第3天”)后被处死。对给予25mg/kg CBE的小鼠的皮质进行脂质分析，以评估第1天和第3天队列两者中GCase底物的累积。与经PBS处理的对照组相比，经CBE处理的小鼠中的GluSph和GalSph水平(在此实例中总体测量)显著累积，与GCase不足一致。
基于上文所描述的研究，选择25mg/kg CBE剂量，因为其产生行为缺陷，而不影响存活率。为了在CBE处理期间实现整个脑中的广泛GBA1分布和转基因表达，在出生后第3天(P3)时通过脑室内(ICV)注射递送rAAV-GBA1或赋形剂，随后在P8时开始每日IP CBE或PBS处理(图10)。
接受rAAV-GBA1的经CBE处理的小鼠比接受赋形剂的小鼠在转棒仪上统计学显著地表现更好(图11)。变体处理组中的小鼠在其它行为测量，如测试期间行进的总距离方面与经赋形剂处理的小鼠没有差异(图11)。
在存活研究完成时，将一半小鼠在其末次CBE剂量(P36，“第1天”)之后的第二天或在CBE停用三天(P38，“第3天”)后处死，以用于生物化学分析(图12)。使用以生物学一式三份进行的荧光酶测定，在皮质中评估GCase活性。用rAAV-GBA1处理的小鼠中的GCase活性增加，而CBE处理降低了GCase活性。另外地，接受CBE和rAAV-GBA1两者的小鼠具有与PBS处理组类似的GCase活性水平，这指示rAAV-GBA1的递送能够克服CBE处理诱导的GCase活性的抑制。对小鼠的运动皮质进行脂质分析，以检查底物GluCer和GluSph的水平。两种脂质在被给予CBE的小鼠的脑中累积，并且rAAV-GBA1处理显著减少了底物累积。
跨各处理组的脂质水平与GCase活性和在转棒仪上的表现两者呈负相关。在rAAV-GBA1施用后增加的GCase活性与底物减少和运动功能增强相关联(图13)。如图14所示，通过载体基因组存在评估初步生物分布，如通过qPCR所测量(具有>100个载体基因组每1μg基因组DNA被定义为阳性)。接受rAAV-GBA1的小鼠，在有和没有CBE两者的情况下，对于皮质中的rAAV-GBA1载体基因组呈阳性，指示ICV递送引起rAAV-GBA1递送至皮质。另外地，在肝脏中检测到载体基因组，在脾脏中检测到少量载体基因组，并且在心脏、肾脏或生殖腺中未检测到载体基因组。对于所有测量，第1天组与第3天组之间没有统计学显著差异。
在CBE模型中的较大研究进一步探索了CBE模型中rAAV-GBA1的有效剂量。使用25mg/kg CBE剂量模型，在P3时通过ICV递送赋形剂或rAAV-GBA1，并且在P8时开始每天IPPBS或CBE处理。鉴于在先前研究中观察到的具有和不具有CBE停用的组之间的类似性，在最终的CBE剂量(P38-40)后的一天处死所有小鼠。评估了三种不同rAAV-GBA1剂量的作用，产生以下五个组，其中每组10只小鼠(5M/5F)：
赋形剂ICV+PBS IP
赋形剂ICV+25mg/kg CBE IP
3.2e9 vg(2.13e10 vg/g脑)rAAV-GBA1 ICV+25mg/kg CBE IP
1.0e10 vg(6.67e10 vg/g脑)rAAV-GBA1 ICV+25mg/kg CBE IP
3.2e10 vg(2.13e11 vg/g脑)rAAV-GBA1 ICV+25mg/kg CBE IP。
最高剂量的rAAV-GBA1在P37时挽救了CBE处理相关的体重增加失败。另外地，与赋形剂+CBE处理组相比，此剂量引起在转棒仪和锥形横木上的表现在统计学上显著增加(图15)。在包含赋形剂处理组和rAAV-GBA1处理组两者的若干组中观察到致死率(赋形剂+PBS：0；赋形剂+25mg/kg CBE：1；3.2e9 vg rAAV-GBA1+25mg/kg CBE：4；1.0e10 vg rAAV-GBA1+25mg/kg CBE：0；3.2e10 vg rAAV-GBA1+25mg/kg CBE：3)。
在存活研究完成时，处死小鼠以进行生物化学分析(图16)。通过荧光测定在生物一式三份中评估皮质中的GCase活性。经CBE处理的小鼠显示出降低的GCase活性，而接受高rAAV-GBA1剂量的小鼠显示出与CBE处理相比在统计学上显著增加的GCase活性。经CBE处理的小鼠还具有GluCer和GluSph的累积，这两者通过施用高剂量的rAAV-GBA1而得到挽救。
除了已建立的化学CBE模型之外，还评估了4L/PS-NA遗传模型中的rAAV-GBA1is，所述遗传模型对于Gba1中的V394L GD突变是纯合的，并且也部分地缺乏影响GCase定位和活性的鞘脂激活蛋白。这些小鼠表现出运动强度、协调和平衡缺陷，如其在横木行走、转棒仪和线挂(wire hang)测定中的表现所证明。通常，这些小鼠的寿命少于22周。在初始研究中，通过在P23时ICV递送3μl的最大滴度病毒，其中最终剂量为2.4e10 vg(6.0e10 vg/g脑)。在每组6只小鼠的情况下，处理组为：
WT+赋形剂ICV
4L/PS-NA+赋形剂ICV
4L/PS-NA+2.4e10 vg(6.0e10 vg/g脑)rAAV-GBA1 ICV
在rAAV-GBA1递送后4周评估横木行走测试中的运动表现。与使用赋形剂处理的突变小鼠相比，接受rAAV-GBA1的突变小鼠组显示出较少总滑倒次数和较少每速度滑倒次数的趋势，将运动功能恢复到接近WT水平(图17)。由于随着这些小鼠变老，运动表型变得更严重，因此在以后的时间点评估其在这种和其它行为测试上的表现。在完成存活研究时，在这些小鼠中评估脂质水平、GCase活性和生物分布。
目前正使用CBE模型测试另外的较低剂量的rAAV-GBA1，所述CBE模型与0.03x、0.1x和1x拟定的1期高临床剂量相对应。每个组包含每组10只小鼠(5M/5F)：
赋形剂ICV
赋形剂ICV+25mg/kg CBE IP
3.2e8 vg(2.13e9 vg/g脑)rAAV-GBA1 ICV+25mg/kg CBE IP
1.0e9 vg(6.67e9 vg/g脑)rAAV-GBA1 ICV+25mg/kg CBE IP
1.0e10 vg(6.67e10 vg/g脑)rAAV-GBA1 ICV+25mg/kg CBE IP。
除了运动表型之外，还在皮质中评估脂质水平和GCase活性。还进行处理和分析的时间过程。
开始了一项更大剂量范围研究，以评估功效和安全性数据。向10只4L/PS-NA小鼠(每组5M/5F)注射10μl的rAAV-GBA1。使用异速生长脑重量计算，剂量与0.15x、1.5x、4.4x和14.5x的拟定1期高临床剂量相关。注射组由以下组成：
WT+赋形剂ICV
4L/PS-NA+赋形剂ICV
4L/PS-NA+4.3e9 vg(1.1e10 vg/g脑)rAAV-GBA1 ICV
4L/PS-NA+4.3e10 vg(1.1e11 vg/g脑)rAAV-GBA1 ICV
4L/PS-NA+1.3e11 vg(3.2e11 vg/g脑)rAAV-GBA1 ICV
4L/PS-NA+4.3e11 vg(1.1e12 vg/g脑)rAAV-GBA1 ICV。
实例9：rAAV载体的体外分析
在体外和体内测试rAAV构建体。图18示出了编码颗粒蛋白前体(PGRN)蛋白的rAAV构建体的体外表达的代表性数据。左图示出了颗粒蛋白前体(PGRN)ELISA测定的标准曲线。底部图示出了在用rAAV转导的HEK293T细胞的细胞裂解物中通过ELISA测定测量的PGRN表达的剂量应答。MOI＝感染复数(每细胞的载体基因组)。
进行了一项初步研究，以评估编码鞘脂激活蛋白原(PSAP)和SCARB2的rAAV载体单独或与GBA1和/或一种或多种抑制性RNA组合的体外活性。还测试了编码PSAP和颗粒蛋白前体(PGRN)的一个构建体。测试的载体包含表3中所示的载体。“Opt”是指针对在哺乳动物细胞(例如，人细胞)中表达而优化的核酸序列密码子。图19示出了指示与模拟转染的细胞相比，用构建体中的每个构建体转染HEK293细胞引起对应基因产物的过表达的代表性数据。
进行了一项初步研究，以评估编码TREM2的rAAV载体单独或与一种或多种抑制性RNA组合的体外活性。测试的载体包含表3中所示的载体。“Opt”是指针对在哺乳动物细胞(例如，人细胞)中表达而优化的核酸序列密码子。图36A-36B示出了指示与模拟转染的细胞相比，用构建体中的每个构建体转染HEK293细胞引起对应基因产物的过表达的代表性数据。
表3
ID 启动子 抑制性RNA 启动子 转基因
I00015 JL_内含子 SNCA JetLong Opt-PSAP_GBA1
I00039 - - JetLong Opt-PSAP-GRN
I00046 - - CBA Opt-PSAP
I00014 JetLong SNCA JetLong Opt-SCARB2_GBA1
I00040 JL,CD68 opt-GBA1、TREM2
实例10：SNCA和TMEM106B shRNA构建体测试
HEK293细胞
在本研究中使用人胚胎肾293细胞系(HEK293)(#85120602，西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich))。将HEK293细胞维持在含有100个单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素(#15140122，赛默飞世尔科技公司(Thermo Fisher Scientific))的培养基(补充有10％胎牛血清[FBS][#10082147，赛默飞世尔科技公司]的D-MEM[#11995065，赛默飞世尔科技公司])中。
质粒转染
根据制造商的说明书，使用Lipofectamine 2000转染试剂(#11668019，赛默飞世尔科技公司)进行质粒转染。简而言之，将HEK293细胞(#12022001，西格玛-奥德里奇公司)以3x105个细胞/ml的密度铺板在不含抗生素的培养基中。在第二天，将质粒和Lipofectamine 2000试剂在Opti-MEM溶液(#31985062，赛默飞世尔科技公司)中组合。5分钟后，将混合物添加到HEK293培养物中。72小时后，采集细胞用于RNA或蛋白质提取，或使其经受成像分析。对于成像分析，在细胞铺板之前，用0.01％聚-L-赖氨酸溶液(P8920，西格玛-奥德里奇公司)预涂覆板。
通过定量实时PCR(qRT-PCR)进行基因表达分析
根据制造商的说明书，使用Power SYBR Green Cells-to-CT试剂盒(#4402955，赛默飞世尔科技公司)，通过定量实时PCR(qRT-PCR)测定相对基因表达水平。使用Lipofectamine 2000转染试剂(含0.5μg质粒和1.5μl试剂的50μl Opti-MEM溶液)将候选质粒瞬时转染到铺板在48孔板上的HEK293细胞(7.5x104个细胞/孔)中。72小时后，从细胞中提取RNA并且用于逆转录，以根据制造商的说明书合成cDNA。对于定量PCR分析，使用基因特异性引物对(250nM最终浓度)和Power SYBR Green PCR主混合物(#4367659，赛默飞世尔科技公司)一式两份扩增2～5μl的cDNA产物。SNCA、TMEM106B和GAPDH基因的引物序列为：对于SNCA为5'-AAG AGG GTG TTC TCT ATG TAG GC-3'(SEQ ID NO:71)、5'-GCT CCT CCA ACATTT GTC ACT T-3'(SEQ ID NO:72)；对于TMEM106B为5'-ACA CAG TAC CTA CCG TTA TAGCA-3'(SEQ ID NO:73)、5'-TGT TGT CAC AGT AAC TTG CAT CA-3'(SEQ ID NO:74)；并且对于GAPDH为5'-CTG GGC TAC ACT GAG CAC C-3'(SEQ ID NO:75)、5'-AAG TGG TCG TTG AGGGCA ATG-3'(SEQ ID NO:76)。在QuantStudio 3实时PCR系统(赛默飞世尔科技公司)中进行定量PCR。通过管家基因GAPDH将表达水平归一化，并且使用比较CT方法计算表达水平。
荧光成像分析
使用在EGFP编码区下游含有人SNCA基因的3'-UTR的EGFP报告质粒验证SNCA和TMEM106B敲低质粒。使用Lipofectamine 2000转染试剂(含0.04μg报告质粒、0.06μg敲低质粒和0.3μl试剂的10μlOpti-MEM溶液)将EGFP报告质粒和候选敲低质粒同时转染到铺板在经聚-L-赖氨酸涂覆的96孔板上的HEK293细胞(3.0x104个细胞/孔)中。72小时后，使用Varioskan LUX多模式读取器(赛默飞世尔科技公司)以激发488nm/发射512nm测量EGFP信号的荧光强度。将细胞在RT下用4％ PFA固定10分钟，并且在RT下与含有40μg/ml 7-氨基放线菌素D(7-AAD)的D-PBS一起温育30分钟。在用D-PBS洗涤之后，使用Varioskan读取器以激发546nm/发射647nm测量7-AAD信号的荧光强度以对细胞数量进行定量。将每7-AAD信号水平的归一化的EGFP信号与对照敲低样品进行比较。
酶联免疫吸附测定(ELISA)
使用在SNCA编码区下游含有人SNCA基因或TMEM106B基因的3'-UTR的α-突触核蛋白报告质粒在蛋白质水平下验证敲除质粒。使用从HEK293细胞提取的裂解物，通过ELISA(#KHB0061，赛默飞世尔科技公司)测定α-突触核蛋白蛋白的水平。使用Lipofectamine 2000转染试剂(含0.1μg报告质粒、0.15μg敲低质粒和0.75μl试剂的25μlOpti-MEM溶液)将候选质粒瞬时转染到铺板在48孔板上的HEK293细胞(7.5x104个细胞/孔)中。72小时后，在补充有蛋白酶抑制剂混合物(#P8340，西格玛-奥德里奇公司)的放射免疫沉淀测定(RIPA)缓冲液(#89900，赛默飞世尔科技公司)中裂解细胞，并且超声处理，持续数秒。在冰上温育30分钟后，将裂解物以20,000×g在4℃下离心15分钟，并收集上清液。对蛋白质水平进行定量。将板在Varioskan读板器中以450nm读取，并使用SoftMax Pro 5软件计算浓度。将测得的蛋白质浓度相对于使用二喹啉甲酸测定(#23225，赛默飞世尔科技公司)测定的总蛋白质浓度归一化。
图37和表4示出了指示通过GFP报告基因测定(顶部)和α-Syn测定(底部)的体外SNCA成功沉默的代表性数据。图38和表5示出了指示通过GFP报告基因测定(顶部)和α-Syn测定(底部)的体外TMEM106B成功沉默的代表性数据。
表4
ID 启动子 敲低 启动子 过表达
I00007 CMV_内含子 SNCA_mi CMV opt-GBA1
I00008 H1 SNCA_sh CMV opt-GBA1
I00009 H1 SNCA_Pubsh4 CMV opt-GBA1
I00014 JL_内含子 SNCA_mi JetLong opt-SCARB2_GBA
I00015 JL_内含子 SNCA_mi JetLong opt-PSAP_GBA
I00016 JL_内含子 SNCA_mi JetLong opt-CTSB_GBA
I00019 JL_内含子 SNCA_TMEM_mi JetLong opt-VPS35
I00023 JL_内含子 SNCA_mi JetLong opt-GBA1_IL34
I00024 JL_内含子 SNCA_mi JetLong opt-GBA2
I00028 内含子 SNCA_Broadsh CMV opt-GBA1
I00029 内含子 SNCA_Pubsh4 CMV opt-GBA1
表5
ID 启动子 敲低 启动子 过表达
I00010 H1 TMEM_Pubsh CMV opt-GRN
I00011 JL_内含子 TMEM_mi JetLong opt-GBA1_GRN
I00012 H1 TMEM_sh CMV opt-GRN
I00019 JL_内含子 SNCA_TMEM_mi JetLong opt-VPS35
实例11：ITR“D”序列放置和细胞转导
研究了ITR“D”序列的放置对rAAV载体的细胞转导的影响。将HEK293细胞用Gcase编码的rAAV转导，所述rAAV具有：1)野生型ITR(例如，“D”序列在转基因插入片段的近侧并且在ITR的末端的远侧)；或者2)其中“D”序列位于载体的“外部”的ITR(例如，“D”序列在ITR的末端的近侧并且在转基因插入片段的远侧)，如图20所示。令人惊讶的是，数据指示具有位于“外部”位置的“D”序列的rAAV保留被包装并且有效地转导细胞的能力(图40)。
实例12：颗粒蛋白前体rAAV的体外测试
图39是描绘包括编码PGRN的表达构建体的载体的一个实施例的示意图。通过注射编码PGRN的rAAV载体(例如，经密码子优化的PGRN)，通过实质内注射或鞘内注射，如注射到小脑延髓池中，在缺乏GRN(对于GRN缺失是杂合的或纯合的)的啮齿动物的CNS中过表达颗粒蛋白前体。
在小鼠为2月龄或6月龄时进行注射，并且使其变老至6个月或12个月，并且分析以下中的一项或多项：RNA和蛋白质水平下的GRN表达水平、行为测定(例如，改善的移动)、存活测定(例如，改善的存活率)、小胶质细胞和炎性标志物、胶质增生、神经元丢失、脂褐素沉积症和/或溶酶体标志物累积挽救，如LAMP1。对PGRN缺陷型小鼠的测定例如由Arrant等人(2017)《脑》140:1477-1465；Arrant等人(2018)《神经科学杂志(J.Neuroscience)》38(9):2341-2358；和Amado等人(2018)doi:https://doi.org/10.1101/30869描述；所述文献的全部内容通过引用并入本文。
实例13：颗粒蛋白前体rAAV的体外和体内测试
进行体外和体内测定，以分析编码颗粒蛋白前体(PGRN)蛋白的rAAV构建体(PR006(也被称为PR006A)；参见图64)的作用。PR006包括具有AAV9血清型的衣壳。
体外非临床研究
HEK293T细胞中来源于PR006A的颗粒蛋白前体表达
研究了PR006A在细胞环境中诱导颗粒蛋白前体蛋白产生的能力。在范围为2.1x105至3.3x106个载体基因组(vg)/细胞的一系列感染复数(MOI)内用PR006A转导HEK293T细胞。PR006A转导引起颗粒蛋白前体蛋白表达和到细胞培养基中的分泌的稳健的剂量依赖性增加(图60)。在用单独的赋形剂(预期的临床媒剂)处理的阴性对照组中检测到反映来源于内源性人GRN基因的表达的显著较低的颗粒蛋白前体蛋白水平。
FTD-GRN iPSC源性神经元的功效
进行了一项测定，以分析rAAV构建体在人FTD-GRN(具有GRN突变的额颞叶痴呆)神经元培养物中的体外功效。从美国国立神经疾病与中风研究所(NINDS)人细胞和数据储存库(NHCDR)获得细胞系：材料ND50015(FTD-GRN，M1L)、ND50060(FTD-GRN，R493X)和ND38555(对照，野生型)(参见表6)。
表6：iPSC细胞系特性概述
Figure BDA0004161386670000861
为了建立在病理上与FTD-GRN相关的细胞模型，使用两步骤方案将来自每个系的iPSC分化为神经元细胞。在第一步骤中，将iPSC分化为增殖神经元干细胞(NSC)系，其缺少多能性标志物(即，Oct4和SSEA1)的表达，并且获得神经元干细胞标志物(即，SOX2、巢蛋白、SOX1和PAX6)的表达，如通过免疫荧光标记所检测。
将对照和FTD-GRN NSC系以相等密度接种，并且在48小时后，通过酶联免疫吸附测定(ELISA)测量细胞裂解物(细胞内颗粒蛋白前体)(图52E)和细胞培养基(分泌的颗粒蛋白前体)(图52A)中的颗粒蛋白前体表达。将颗粒蛋白前体表达相对于总蛋白质浓度归一化，以考虑细胞数量的差异(n＝3；平均值±SEM)。具有杂合GRN突变的NSC系具有与对照NSC相比显著更低的细胞内和分泌的颗粒蛋白前体水平，其中FTD-GRN NSC表达约25％-50％的内源性颗粒蛋白前体水平。这表明此FTD-GRN细胞模型概括了在FTD-GRN患者中观察到的临床颗粒蛋白前体缺乏，这些患者的血浆中表达正常颗粒蛋白前体水平的三分之一至一半(Finch等人,《脑》132,583-591(2009)；Ghidoni等人,《神经病学(Neurology)》71,1235-1239,(2008)；Sleegers等人,《神经病学年鉴(Ann Neurol)》65,603-609(2009))。
将来自所有细胞系的NSC分化为神经元培养物。在确定iPSC源性NSC表现出减少的颗粒蛋白前体表达之后，将系分化为神经元，以产生用于PR006A的非临床功效研究的临床代表性细胞类型。将NSC接种到神经元分化培养基中，末端分化成有丝分裂期后神经元，持续7天的时间段，并且然后通过免疫荧光评估神经元标志物(即，MAP2、NeuN、Tau、Tuj1、NF-H)的表达(图52G)。使用此方案将对照和FTD-GRN iPSC源性NSC系两者有效地分化成神经元。
使用FTD-GRN iPSC源性神经元培养物评估PR006A的体外功效。使用赋形剂或PR006A以2.7x105、5.3x105或1.1x106vg/细胞的MOI处理FTD-GRN神经元。PR006转导引起分泌的颗粒蛋白前体在所有细胞系中的稳健的剂量依赖性表达，如通过ELISA所测量(图52B)。评估经赋形剂处理的对照和FTD-GRN神经元的内源性颗粒蛋白前体水平。对照神经元表达内源性分泌的颗粒蛋白前体，而在FTD-GRN神经元中未检测到分泌的颗粒蛋白前体(图52B)。线性回归分析证实，PR006A剂量与两种FTD-GRN细胞系的颗粒蛋白前体水平之间存在显著相关性(p＝3.5x10-13)。这些结果证实，使用PR006A的处理引起FTD-GRN神经元模型中的颗粒蛋白前体的分泌升高。
已知颗粒蛋白前体刺激溶酶体蛋白酶组织蛋白酶D(CTSD)的成熟，其功能丧失也涉及溶酶体贮积症和神经退行性疾病。CTSD表达为非活性全长前蛋白(proCTSD)，其经历蛋白酶水解加工成酶促活性的成熟蛋白酶(matCTSD)。据报道，颗粒蛋白前体充当分子伴侣与proCTSD结合，以促进其成熟为matCTSD蛋白酶。在FTD-GRN神经元培养物中，PR006转导挽救了组织蛋白酶D的缺陷性成熟(图52C)。用PR006A或赋形剂转导对照、FTD-GRN#1和FTD-GRN#2神经元。使用5.3x105PR006A的MOI进行功效实验，因为其将颗粒蛋白前体水平恢复到对照细胞的至少2倍(图52B)。为了评价功效，使用自动化Simple WesternTM(Jess)平台测量细胞裂解物中的proCTSD和matCTSD表达水平(图52C)。经赋形剂处理的FTD-GRN神经元具有与经赋形剂处理的对照神经元相比更低的matCTSD与proCTSD的比率；PR006A处理显著增加了两种FTD-GRN神经元系中的比率(图52C)。在对照神经元中，PR006A处理未显著改变matCTSD与proCTSD的比率。这些发现证实PR006A恢复了FTD-GRN神经元中的溶酶体功能相关表型。
在正常神经元中，TDP-43(反式激活应答DNA结合蛋白43kDa)蛋白位于核中。在FTD-GRN患者的死后脑中，观察到神经元的细胞质中的TDP-43聚集，并且TDP-43的核累积减少。FTD神经元具有减少的核TDP-43，这导致神经元中的聚集和下游毒性。由于Grn KO小鼠没有完全概括这种TDP-43病理，诱导多能干细胞(iPSC)源性神经元是用于研究TDP-43生物学的有价值的FTD-GRN模型。已经报告，相对于不携带GRN突变的对照神经元，患有FTD-GRN的患者的iPSC源性神经元中TDP-43在核中的累积减少并且不溶性TDP-43的累积增加，如Valdez等人所描述(《人类分子遗传学(Human Molecular Genetics)》26,4861-4872(2017))。来自两个FTD-GRN突变载体系的神经元培养物的PR006A转导逆转了TDP-43异常，引起不溶性TDP-43降低(使用Simple WesternTM(Jess)平台测量(图52D))以及TDP-43的核定位增加(使用免疫荧光测量(图52F))。
总之，PR006转导恢复了溶酶体酶、组织蛋白酶D的缺陷性成熟，并且改善了FTD-GRN神经元的异常TDP-43病理学。
体内非临床研究
老年Grn敲除小鼠中的功效和生物分布
在Grn敲除(KO)小鼠模型中评估PR006A的体内功效和最大剂量PR006A。在这些研究中使用的Grn KO小鼠模型(B6(Cg)-Grntm1.1Aidi/J(缅因州巴尔港的杰克森实验室(Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME)))中，从靶颗粒蛋白前体(Grn)基因中删除了外显子1-4(Yin等人,《实验医学期刊(J Exp Med)》207,117-128(2010))。这些动物具有颗粒蛋白前体的完全损失，显示出年龄依赖性表型，包含溶酶体改变、神经元脂褐素累积、泛素累积、小胶质细胞增生和神经炎症，并且因此广泛用于对FTD-GRN进行建模。进行所有尝试以从研究中消除偏见；将小鼠分配到平衡性别和体重的处理组，并且由合格人员进行实验终点的盲评估。
在最初的研究中，PR006A以9.7x1010vg(2.4x1011vg/g脑)的剂量递送给老年GrnKO小鼠，由于注射量限制和研究所用病毒批次的物理滴度，这是研究时的最高可实现剂量。使用老年小鼠是因为许多FTD-GRN相关表型，包含CNS炎症和小胶质细胞增生，以年龄依赖性方式发展，其中最明显的表型表现发生在12-24月龄之间。
在老年Grn KO小鼠的研究中，PR006A通过单次脑室内(ICV)注射施用。将10μl赋形剂(预期的临床媒剂；20mM Tris pH 8.0，200mM NaCl和1mM MgCl2+0.001％普朗尼克(Pluronic)F68)或9.7x1010vg PR006A(2.4x1011vg/g脑[基于成年小鼠脑重量400mg])通过ICV注射递送到以下两个队列的老年Grn KO小鼠体内：(1)在注射时为16月龄(n＝4/组；PRV-2018-027；图61)和(2)在注射时为14月龄(计划的n＝3/组；PRV-2019-002；图61)。在注射后两个月处死动物。
在研究PRV-2018-027中，将单剂量的PR006A递送至具有以下处理组的16月龄小鼠：
模型 ICV ICV剂量 N
Grn KO 赋形剂 不适用 4(2M/2F)
Grn KO PR006A 9.7x1010vg(2.4x1011vg/g脑) 5(3M/2F)
由于未预见到的研究偏离(基因分型错误和过早动物损失)，研究PRV-2019-002(14月龄队列)仅纳入了1只小鼠进入经赋形剂处理的组，而不是计划的n＝3。低样品数量使得统计分析无法进行，并且因此本研究被排除在本文的进一步讨论之外。然而，来自本研究的发现与来自研究PRV-2018-027的发现相当。
生物分布和颗粒蛋白前体表达：通过使用符合当前美国食品和药物管理局生物制品评估和研究中心(U.S.Food and Drug Administration Center for BiologicsEvaluation and Research，CBER)/组织和高级疗法办公室(Office of Tissues andAdvanced Therapies，OTAT)PCR敏感性标准的qPCR测定法测量载体基因组的存在来确定生物分布(每1μg基因组DNA中>50个载体基因组被定义为阳性)。接受PR006A的所有小鼠对于大脑皮质和脊髓中的载体基因组都呈阳性，这指示ICV施用成功地引起脑和CNS中的PR006A转导(图59A)。ICV PR006A引起Grn KO小鼠的CNS(脑、脊髓)中显著水平的人颗粒蛋白前体，而如预期的，在接受赋形剂的小鼠中未检测到人颗粒蛋白前体(图59B)。由于颗粒蛋白前体主要为分泌的蛋白质，因此CSF中的表达可以被视为脑内蛋白质产生的替代物，并且表示具有降低的CSF颗粒蛋白前体水平的FTD-GRN患者的潜在翻译终点。能够在经PR006A处理的小鼠的CSF中检测到人颗粒蛋白前体，但由于样品体积小以及在小鼠中获得足够体积的CSF的技术限制，CSF颗粒蛋白前体水平的测量低于测定的定量下限(LLOQ)(图59C)。
ICV施用还引起在包含肝脏、心脏、肺、肾脏、脾脏和生殖腺的周围组织中的载体基因组的广泛存在和颗粒蛋白前体蛋白水平(图62A-图62B)。此外，在经PR006A处理的Grn KO小鼠的血浆中可检测到显著水平的人颗粒蛋白前体。如所预期的，在经赋形剂处理的GrnKO小鼠中未检测到人颗粒蛋白前体。
脂褐素累积：神经元脂褐素的累积是Grn KO小鼠的标记年龄依赖性表型，所述神经元脂褐素是电子致密的自体荧光材料，其随时间推移在有丝分裂细胞的溶酶体中累积并且是溶酶体功能障碍的标志。使用两种独立的方法评估邻近脑切片中的脂褐素累积：(1)在更为临床的方法中，由不知情的病理学家以0(没有观察到脂褐素)至4(广泛的脂褐素积累)的等级对脑中的脂褐素累积进行评分；以及(2)在更定量的方法中，通过免疫组织化学(IHC)检测脂褐素自体荧光并自动定量。Grn KO小鼠在整个脑中表现出显著的脂褐素沉积症，并且ICV PR006A处理降低了大脑皮质、海马体和丘脑中的脂褐素评分严重程度(图59D)。来自IHC图像的脂褐素累积的定量还检测到在所有三个脑区中用PR006A处理减少了脂褐素沉积症。由于泛素阳性内含物是FTD-GRN患者的限定病理特征，其也以年龄依赖性方式在Grn KO小鼠模型中累积，因此在所关注脑区(大脑皮质、海马体、丘脑)中进行IHC并定量以评估泛素累积。PR006A处理显著减少了Grn KO小鼠体内的泛素累积(图59E)。这些发现表明，PR006A改善了FTD-GRN GrnKO小鼠模型中的溶酶体功能障碍。
神经炎症：慢性CNS炎症是患有FTD-GRN的患者的脑中的病理特征，其在Grn KO小鼠中以年龄依赖性的方式重现。颗粒蛋白前体在FTD-GRN小鼠模型中具有抗炎性作用，并且颗粒蛋白前体的损失导致促炎性细胞因子(包含TNFα)的上调。在本研究中，使用PR006A的处理抑制了老年Grn KO小鼠体内的炎性标志物水平。ICV PR006A降低了大脑皮质中促炎性细胞因子Tnf(TNFα)和小胶质细胞标志物Cd68(CD68)的基因表达(图59F)。使用美索规模发现公司小鼠促炎性细胞因子测定，在来自经PR006A处理的Grn KO小鼠的大脑皮质样品中也降低了TNFα蛋白质水平(图59G)。为了进一步评估神经炎症，对小胶质细胞增生的标志物Iba1和星形细胞增生的标志物GFAP进行免疫组织化学(IHC)并且在所关注脑区(大脑皮质、海马体、丘脑)中进行定量。PR006A处理引起小胶质细胞增生(Iba1)减少的趋势，但不影响Grn KO小鼠的星形细胞增生(GFAP)(图59H；图59I)。总而言之，这些结果指示PR006A处理减少了老年FTD-GRN Grn KO小鼠模型中的神经炎症。
组织病理学：由不知情的经委员会认证的病理学家对来自这些研究的所有小鼠的脑、胸椎脊髓、肝脏、心脏、脾脏、肺和肾脏进行苏木精和伊红(H&E)染色的彻底组织病理学分析揭示，没有与PR006A处理相关的不良事件。向Grn KO小鼠施用PR006A引起模型的特征性发现的发生率和/或严重性降低，包含髓质和脑桥中神经元坏死的频率和/或严重程度评分降低。另外地，在PR006A处理的情况下，胸椎脊髓中轴突变性的发生率和严重程度两者均降低。下文毒理学部分将详细讨论这些发现。
结论：剂量为9.7x1010vg(2.4x1011vg/g脑)的ICV PR006A引起老年Grn KO小鼠整个脑和周围组织中广泛的载体基因组存在。PR006A处理增加了全局颗粒蛋白前体表达。此外，PR006A减少了脑中脂褐素和泛素的累积，这是已知在Grn KO小鼠模型和患有FTD-GRN的患者两者中都存在的病理。PR006A还减少了大脑皮质中促炎性细胞因子的表达和免疫细胞激活，其表型指示慢性CNS炎症。
成年Grn敲除小鼠中的剂量范围功效
为了进一步评估PR006A的有效剂量，在成年Grn KO小鼠中进行了更大的剂量范围研究。在PRV-2019-004中，将10μl赋形剂(预期的临床媒剂；20mM Tris pH 8.0，200mM NaCl和1mM MgCl2+0.001％普朗尼克F68)或PR006A通过ICV递送至4月龄动物。使用这些成年小鼠替代老年Grn KO小鼠，因为后者的可用数量不足以进行剂量范围研究。虽然成年Grn KO小鼠具有比老年小鼠更轻的表型，但其仍表现出溶酶体缺陷和神经炎性变化，并且因此适于评估PR006A的有效剂量范围。为了评估PR006A在广泛的病毒剂量范围内的功效，以研究时的最高可实现剂量(由于注射量限制和用于本研究的病毒批次的物理滴度)1.1x1011vg(2.7x1011vg/g脑)、中等剂量1.1x1010vg(2.7x1010vg/g脑)或低剂量1.1x109vg(2.7x109vg/g脑)施用PR006A，其中存在跨每个剂量的完整对数差异。实验设计的细节在图63中给出。
评估了三个剂量的PR006A，其中每组10只小鼠(4M/6F)：
模型 ICV ICV剂量 N
Grn KO 赋形剂 不适用 10(4M/6F)
Grn KO PR006A 1.1x109vg(2.7x109vg/g脑) 10(4M/6F)
Grn KO PR006A 1.1x1010vg(2.7x1010vg/g脑) 10(4M/6F)
Grn KO PR006A 1.1x1011vg(2.7x1011vg/g脑) 10(4M/6F)
与具有野生型(WT)Grn等位基因的Grn KO小鼠(7月龄的C57BL/6J)具有相同背景品系的年龄匹配的小鼠作为本研究中选择功效终点的对照。
模型 ICV ICV剂量 N
WT(C57BL/6J) 不适用 不适用 10(5M/5F)
生物分布和颗粒蛋白前体表达：通过使用符合当前美国食品和药物管理局CBER/OTAT PCR敏感性标准的qPCR测定法测量载体基因组的存在来确定生物分布(每μg基因组DNA中>50个载体基因组被定义为阳性)。接受PR006A的小鼠对于大脑皮质和脊髓中的载体基因组以剂量依赖性方式呈阳性，这指示ICV施用成功引起CNS中的PR006A转导(图53A)。经PR006A编码的GRN的qRT-PCR分析揭示，PR006A的ICV给药引起大脑皮质中人GRN mRNA表达的剂量依赖性诱导(图53B)。PR006A处理增加了脑和脊髓中人颗粒蛋白前体蛋白的水平(图53C)。在脑组织中，在最高PR006A剂量下检测和定量人颗粒蛋白前体水平；在较低剂量下，由于脑中的高背景，颗粒蛋白前体水平低于测定检测极限。然而，基于各剂量之间的对数倍数差异，在较低剂量下的预期颗粒蛋白前体水平的成比例估计将远低于脑组织中的测定的定量下限(LLOQ)。在具有野生型(WT)Grn等位基因的年龄和品系匹配的小鼠中测量内源性小鼠颗粒蛋白前体的水平；在大脑皮质和脊髓两者中，经PR006A处理的Grn KO小鼠中的人颗粒蛋白前体水平在任何剂量下都没有超过WT小鼠中的内源性颗粒蛋白前体的水平。由于使用采用非物种交叉反应性抗颗粒蛋白前体抗体的不同检测测定来测量人和小鼠颗粒蛋白前体，因此无法将绝对数量与准确性进行比较。
PR006A施用还引起在包含肝脏、心脏、肺、肾脏、脾脏和生殖腺的周围组织中的载体基因组的广泛存在和颗粒蛋白前体蛋白水平(图53D和图53E)。
在血浆中，在所有剂量水平下在经PR006A处理的Grn KO小鼠中检测到显著水平的人颗粒蛋白前体(图53F)。与预期一致，在经赋形剂处理的Grn KO小鼠中未检测到人颗粒蛋白前体。用中等剂量的PR006A处理的动物中的人颗粒蛋白前体的水平与在具有WT Grn等位基因的小鼠中测量的小鼠颗粒蛋白前体的水平在同一范围内。由于使用采用非物种交叉反应性抗颗粒蛋白前体抗体的不同检测测定来测量人和小鼠颗粒蛋白前体，因此无法将绝对数量与准确性进行比较。
脂褐素累积：使用两种独立的方法评估邻近脑切片中的脂褐素累积：(1)在更为临床的方法中，由不知情的病理学家以0(没有观察到脂褐素)至4(广泛的脂褐素积累)的等级对脑中的脂褐素累积进行评分；以及(2)在更定量的方法中，通过IHC检测脂褐素自体荧光并自动定量。Grn KO小鼠在整个脑中表现出脂褐素沉积，而WT小鼠在脑中不具有可检测的脂褐素(图53G)。PR006A的ICV施用导致Grn KO小鼠的脑中的细胞内脂褐素累积的严重程度评分剂量依赖性降低(图53G)。可以最容易地在FTD-GRN Grn KO小鼠模型中显示出最稳健的脂褐素沉积表型的脑区(包含海马体和丘脑)中对PR006A在减少脂褐素沉积方面的功效进行定量。除了由病理学家进行的脂褐素评分之外，在所关注脑区(即，大脑皮质、海马体、丘脑)中进行的用于定量评估脂褐素沉积的IHC检测到大脑皮质和丘脑区中脂褐素累积量的剂量依赖性减少，其中在中等和高PR006A剂量下发生显著减少。还进行IHC以评估脑中的泛素累积，所述脑中的泛素累积是Grn KO小鼠中发生的另外的FTD-GRN相关病理学。与WT小鼠相比，Grn KO小鼠在整个脑中表现出泛素的增加(图53H)。PR006A在所有三个剂量下将泛素免疫反应性对象大小显著减少至接近WT水平(图53H)。
神经炎症：使用PR006A的处理抑制了成年Grn KO小鼠的脑中的炎性标志物水平。ICV PR006A在2.7x109vg/g脑至2.7x1011vg/g脑的剂量范围内降低了促炎性细胞因子Tnf(TNFα)和小胶质细胞标志物Cd68(CD68)在皮质中的基因表达(图53I)。与已发表的数据一致，与具有野生型Grn等位基因的年龄匹配小鼠相比，观察到经赋形剂处理的Grn KO小鼠中这些神经炎性标志物的基因表达增加(图53I)。与来自PRV-2018-027中的18月龄的老年GrnKO小鼠的观察结果和文献中的TNFα异常报告相比，经赋形剂处理的7月龄成年Grn KO小鼠的大脑皮质TNFα蛋白水平没有显著增加；另外地，使用PR006A在Grn KO小鼠中没有观察到显著变化。这些发现与先前所发表的发现一致，即直到12-24月龄才在Grn KO小鼠模型中发生稳健的神经炎性表型。在所关注脑区(大脑皮质、海马体和丘脑)中进行免疫组织化学(IHC)并进行定量，以通过对小胶质细胞增生标志物Iba1和星形细胞增生标志物GFAP染色来进一步评估神经元炎症。与WT小鼠相比，Grn KO小鼠的整个脑中的小胶质细胞增生(Iba1)和星形细胞增生(GFAP)显著增加(图53J-图53K)。PR006A处理在所有三个剂量下显著减少了小胶质细胞增生(Iba1)(图53J)。在中等PR006A剂量下观察到星形细胞增生(GFAP)减少的趋势，并且在高PR006A剂量下在丘脑区观察到星形细胞增生(GFAP)显著减少(图53K)。
尽管许多Grn KO小鼠模型表型发生在生命后期，但研究表明，Grn KO小鼠早在4月龄时就表现出广泛的基因表达变化，包含溶酶体相关和免疫相关途径的变化。因此，除了上文所描述的靶向qRT-PCR分析之外，还采用了转录组学方法来评估mRNA水平的变化，所述转录组学方法可以用灵敏的高通量技术(RNA测序)进行全球评估并且需要最少的样品材料。对大脑皮质进行RNA测序，并使用基因集变异分析(GSVA)(Hanzelmann等人,《BMC生物信息学(BMC Bioinformatics)》14,7(2013))来确定与相同品系的年龄匹配的WT小鼠相比，经赋形剂处理的7月龄Grn KO小鼠中的哪些基因表达途径发生了改变。证实了缺少Grn的小鼠体内的溶酶体相关和免疫相关途径的缺陷，如先前发表的研究中所报告。报告了GO TERM(GO:0005773)“液泡(Vacuole)”基因的子集(含有在由Lui等人(《细胞(Cell)》165,921-935(2016))所描述的Grn KO小鼠中据报告失调的4个基因)、“溶酶体基因”集(由Evers等人(《细胞报告(Cell Reports)》20,2565-2574(2017))所描述的在Grn KO小鼠中显示为失调的25个溶酶体相关基因的子集)和来自基因集富集分析标志(Gene Set EnrichmentAnalysis HALLMARK)数据库(含有编码补体系统的组分的基因，所述补体系统是先天免疫系统的一部分)的“补体”基因集中的显著变化。然后，用PR006A处理测量并比较这些基因集的活性水平(图53L-图53N)。使用PR006A的处理剂量依赖性地逆转了在Grn KO小鼠中观察到的基因集缺陷。
组织病理学：由不知情的经委员会认证的病理学家对来自这些研究的所有小鼠的脑、胸椎脊髓、肝脏、心脏、脾脏、肺、肾脏和生殖腺进行苏木精和伊红(H&E)染色的彻底组织病理学分析未发现与PR006A处理相关的毒性证据。毒性分析的详细信息在下文部分中提供。
结论：剂量范围为2.7x109vg/g脑至2.7x1011vg/g脑的ICV PR006A以剂量依赖性方式引起整个脑和周围组织中广泛的载体基因组存在。PR006A处理还导致在CNS中产生颗粒蛋白前体mRNA和蛋白质。遍及多个脑区观察到PR006A与脂褐素沉积减少，即溶酶体功能障碍的读数之间的清除的剂量-应答关系。在中等和高剂量水平的PR006A下，观察到脂褐素沉积的稳健的和统计学显著的减少。所有PR006A剂量都减少了脑中的泛素累积。从最低剂量的2.7x109vg/g脑开始，PR006A减少了脑中RNA和蛋白质水平上的促炎性标志物的表达。
总结：体内非临床研究
PR006A有效地转导Grn KO小鼠，引起转基因的稳健的剂量依赖性生物分布和CNS中颗粒蛋白前体mRNA和蛋白质的产生。PR006A剂量依赖性地逆转溶酶体和神经炎性途径中的基因表达异常。PR006A减少了这种FTD-GRN小鼠模型的脑中发生的许多表型，包含脂褐素沉积、泛素累积和小胶质细胞增生。在剂量范围研究中，最低剂量2.7x109vg/g脑PR006A显著抑制了大脑皮质中的炎性标志物的表达。中等剂量2.7x1010vg/g脑PR006A以稳健并且统计显著的方式改善了溶酶体缺陷(例如，脂褐素沉积)和神经炎症。高剂量2.7x1011vg/g脑PR006A进一步增加了颗粒蛋白前体的表达，没有毒性证据。
表7：生物分布概述
Figure BDA0004161386670000971
阳性生物分布被定义为>50vg/μg基因组DNA。
安全性药理学
遍及这些研究，没有可以归因于测试制品的不良事件。下文部分中讨论了来自对PRV-2018-027、PRV-2019-002和PRV-2019-004中的动物的存活和组织病理学分析的安全性发现。
单剂量毒性
使用PR006A进行了一系列非临床研究，研究小鼠和猴中的安全性终点。所述研究中的三项研究在Grn KO小鼠模型中进行，其中终点包含神经病理学评估，并且评估保护性活性以及通过脑室内(ICV)注射进行的PR006A施用所引起的潜在毒性；ICM施用在小鼠体内的技术难度更大。这些小鼠模型表示FTD-GRN，其中患者具有GRN基因中的突变会引起颗粒蛋白前体水平降低。在食蟹猴中，神经病理学也作为初步研究的一部分进行，其中将PR006A注射到小脑延髓池(ICM)中。在猕猴中进行了GLP研究，其中将PR006A递送至ICM，并且在第7天、第30天或第183天处死猴。除了对组织的完整列表进行解剖病理学评估外，GLP研究还纳入了临床终点的综合列表。为了支持临床中的单剂量施用，进行了以下单剂量研究。
老年FTD-GRN小鼠模型中的最大剂量PR006A(PRV-2018-027和PRV-2019-002)
作为这些在Grn KO小鼠中进行的功效研究的一部分，在用赋形剂或PR006A ICV处理的小鼠中进行了神经病理学评估。Grn KO小鼠具有颗粒蛋白前体的完全丧失，并且由于其年龄依赖性表型，包含溶酶体改变、神经元脂褐素累积、小胶质细胞增生和神经炎症，而被广泛用作FTD-GRN的模型。研究的药理学部分的各方面总结于上文部分中，而本研究中评估的毒理学相关终点总结于下文。两项PR006A研究在老年Grn KO小鼠模型中进行。在第一项研究(PRV-2018-027)中，9只混合性别的16月龄Grn KO小鼠接受PR006A或赋形剂的ICV施用。在施用后9周处死动物。本研究包含单PR006A剂量组：10μl未稀释病毒，总剂量为9.7x1010vg(2.4x1011vg/g脑)，并且用10μl的赋形剂处理对照组。
表8：研究设计PRV-2018-027
Figure BDA0004161386670000981
ROA：施用途径
作为本研究方案的一部分，评价了各种死后终点，如生物分布、溶酶体改变和炎性标志物(参见上文部分)。每天还检查动物存活两次，并且每天测量体重一次。在处理后2个月安乐死后，采集靶组织，在冷冻的4％多聚甲醛中滴定固定，并且在4℃下储存。将来自完成研究的8只动物的组织修剪、加工并包埋在石蜡块中。然后将其以约5μm切片，用苏木精和伊红(H&E)染色，并由经委员会认证的兽医病理学家检查。
在此研究期间，处理组的1只小鼠过早死亡；在尸检期间没有记录到死亡动物的异常，并且因此死因尚不清楚。未观察到其它死亡或异常。对所有处理组在体重方面都进行了类似的跟踪，不存在显著差异。
在组织病理学检查时，没有PR006A相关不良发现。脑中广泛存在脂褐素累积，这与Grn KO小鼠中的预期发现一致。在经PR006A处理的动物中，脑的所有区中的脂褐素累积的严重程度评分降低。在PR006A处理的情况下，形态变化也似乎显示出频率和/或严重程度评分的轻微降低，特别是关于髓质和脑桥中的神经元坏死。然而，形态变化中的这些趋势不如脂褐素评分的趋势一致。
在胸椎脊髓中，存在轴突变性，并且非常罕见地(每组中4只动物中有1只)观察到最小神经元坏死。在用PR006A处理的动物中，轴突变性的发生率和严重程度两者中都存在轻微降低。
假定与Grn纯合敲除小鼠相关联的以下发现似乎在用PR006A处理的动物中具有降低的发生率和/或严重程度：肾脏的髓质中的小管扩张、肾脏中的肾小球病和肺中的异物(特征为线性、非细胞、暗粉色结构，通常在气道内并且经常与异物巨细胞和/或巨噬细胞相关联)。更大的动物队列对于更明确的结论是必要的。
观察到的所有其它组织病理学发现被认为是偶然的和/或具有与在经赋形剂和经测试制品处理的动物中类似的发生率和严重程度，并且因此被认为与PR006A的施用无关。
在第二项研究(PRV-2019-002)中，5只混合性别的14月龄Grn KO小鼠接受PR006A或赋形剂的ICV施用。在施用后8周处死动物。本研究包含单PR006A剂量组：10μl未稀释病毒，总剂量为9.7x1010vg(2.4x1011vg/g脑)，并且用10μl的赋形剂处理对照组。
表9：研究设计PRV-2019-002
Figure BDA0004161386670001001
*研究结束时的基因型结果证实，来自赋形剂组的n＝1只动物为Grn杂合KO，而不是预期的Grn纯合KO。
以与研究PRV-2018-027相同的方式分析动物。每天检查动物存活两次，并且每天测量体重一次。在处理后2个月时安乐死之后，采集靶组织，在冷冻的4％多聚甲醛中滴定固定，并且4℃下储存，直到评估。
在CNS中，在脑中观察到与先前在Grn KO小鼠中观察到的结果一致的结果(Yin等人,《实验医学期刊》207(1):117-128(2010))。具体地，整个脑中的脂褐素累积广泛增加。(在单只未处理的早期死亡动物和在一个赋形剂动物中)还观察到罕见的最小神经元坏死。
由于低样品数量，无法证明与处理相关的发现中的一致趋势。测试制品(PR006A)与赋形剂之间无一致性差异。
对于非CNS组织，在肾脏(小管扩张和单核炎性细胞浸润)和肝脏(库普弗细胞(Kupffer cell)/窦内衬细胞空泡形成，以及库普弗细胞微肉芽肿)中观察到被认为与GrnKO小鼠的表型一致的发现(Yin等人,《实验医学期刊》207(1):117-128(2010))。
在经历手术并被纳入研究中的所有动物中观察到“肾小球病”的发现。虽然没有发现此发现的已发布的报告所报告的与标准、无挑战性的Grn敲除小鼠相关联的变化，但一项研究已表明，用诱导高同型半胱氨酸血症的饮食处理的颗粒蛋白前体缺陷型小鼠发展出肾小球基底膜增厚和足细胞足突消失(Fu等人,《高血压(Hypertension)》69(2):259-266(2017))。
所有其它发现与通常在实验室小鼠中观察到的发现一致。由于低样品数量，无法显示与处理相关的结论性差异。
成年FTD-GRN小鼠模型中的剂量范围PR006A(PRV-2019-004)
为了进一步评估PR006A的安全性，在成年Grn KO小鼠中进行了更大的剂量范围研究。将总共40只混合性别小鼠分成4个组，并且通过向左半球单次单侧ICV注射施用赋形剂或三个剂量的PR006A之一；所有动物，无论处理组如何，都接受总剂量体积10μl。在4月龄时处理小鼠，并在处理后3个月实施安乐死。对另外的野生型(WT)对照组，包含未经处理的C57BL/6J小鼠(相同的背景品系)年龄至大约7个月，也实施安乐死并进行类似的尸检。
研究根据以下研究设计进行：
表10：研究设计PRV-2019-004
Figure BDA0004161386670001011
在研究期间，每天检查动物存活两次，并且每周称重一次。在处理后3个月对小鼠实施安乐死，并且进行各种死后评估以评估PR006A的功效(参见上文部分)。此外，由经委员会认证的病理学家评估来自脑、胸椎脊髓、肝脏、心脏、脾脏、肺、肾脏和生殖腺的H&E染色切片。
在组织病理学检查时，在任何小鼠中均不存在不良PR006A相关发现，无论处理组如何。
存在与Grn KO小鼠模型表型一致的发现，如脑的各个区中的细胞内脂褐素的累积：大脑皮质、大脑核、海马体、丘脑/下丘脑、小脑和脑干(尤其是脑桥和髓质)。未观察到关于H&E染色切片上的形态变化(神经元空泡形成和胶质增生)的明确证据。脂褐素色素的累积可以先于易于检测的形态改变，并且因此充当功效的充分生物标志物。尽管所有Grn纯合KO组都显示出脂褐素累积，但是在处理组之间此发现的严重程度存在差异。用赋形剂处理动物组(第1组)中的脂褐素累积较高评分的频率最大。在用PR006A处理的动物中，在第4组(低剂量PR006A；2.7x109vg/g脑)中观察到评分较高的频率，随后是第3组(中等剂量PR006A；2.7x1010vg/g脑)。在第2组(高剂量PR006A；2.7x1011vg/g脑)中观察到最低严重程度评分。这些发现证实，Grn纯合敲除小鼠的脑中的细胞内脂褐素累积的严重程度评分呈剂量依赖性降低。所有其它组织病理学发现被认为是偶然的和/或具有与在经赋形剂和经测试制品处理的动物中类似的发生率和严重程度，并且因此被认为与PR006A的施用无关。
在猴中的GLP单剂量研究(PRV-2018-028)
研究设计
本GLP研究的目的是评估测试制品PR006A在猕猴中通过ICM注射施用一次时的毒性和生物分布，其中施用后观察期为6天、29天或182天；在研究第7天、第30天或第183天处死动物。本研究旨在评估2个剂量水平：最大剂量是以1.2mL体积的未稀释PR006A可实现的最大可行剂量(施用时经历的最高体积)，以及相当于比高剂量低一个对数单位的较低剂量。剂量相当于4.8x1011vg的低剂量和4.8x1012vg的高剂量；其中本研究中使用的NHP物种猕猴的脑重量估计为74g，这相当于大约6.5x109vg/g脑和6.5x1010vg/g脑。此研究还包含对照组，其中动物仅接受1.2ml的赋形剂(20mM Tris pH 8.0、200mM NaCl和1mM MgCl2+0.001％[w/v]泊洛沙姆F68)。此研究利用了雄性和雌性猕猴两者。第7天组包含最高剂量的1只雌性，并且被设计为早期毒性的前哨；剩余两个时间点(第30天和第183天)包含每个剂量2只雄性和1只雌性。除了来自多个脑区的样品之外，还收集周围组织样品用于qPCR分析。分析对qPCR呈阳性的所有样品的转基因表达。表11中提供了此研究的设计的表格总结。
表11：GLP NHP研究PRV-2018-028概述
Figure BDA0004161386670001031
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Figure BDA0004161386670001041
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Figure BDA0004161386670001051
缩写：F，雌性；ICM，小脑延髓池内；M，雄性；MgCl2，氯化镁；NaCl，氯化钠；vg，载体基因组；DRG，背根神经节；GALT，肠相关淋巴组织。
通过多次存活期观察和测量，包含死亡率/发病率(每天)、临床观察(每天)、体重(基线和此后每周)、食物消耗的目视检查(每天)、神经学观察(基线和第2周和第26周期间)、间接眼底镜检查(基线和第2周和第26周期间)和心电图(ECG)测量(基线和第2周和第26周期间)对猕猴NHP进行评估。
在基线以及在第7天、第30天或第183天处死时，对AAV9衣壳的中和抗体(nAb)进行分析。由血液学、凝血、临床化学和尿液分析组成的临床病理学在基线进行两次(血液测试；一次用于尿液分析)，并且在给药期的第1周和第13周期间进行一次。
将动物安乐死并且在第7天、第30天或第183天采集组织。从所有动物中收集表11中概述的组织(如果存在的话)，称重(如果适用的话)，并且分成重复品。将一个重复品保存在10％中性缓冲福尔马林中(除了需要用于最佳固定的特别固定剂外)，用于组织病理学评估(所有动物)。收集另外的重复品用于qPCR和转基因表达分析。
安全性和毒理学
不存在计划外死亡，并且所有动物存活直到计划的尸检。不存在不良PR006A相关临床观察、体重变化、眼部观察或身体或神经检查发现；尸检时的大体宏观检查示出任何队列中都不存在药物相关异常。此外，在施用6.5x109或6.5x1010vg/g脑的雄性或组合性别中，在PR间期、QRS持续时间、QT间期、校正的QT(QTc)间期或心率中没有观察到PR006A相关变化。在ECG的定性评估期间，未观察到异常的ECG波形或心律失常。
生物分布
使用基于qPCR的测定进行PR006A转基因的生物分布分析。在第183天时，在高剂量组(6.5x1010vg/g脑)中，在整个CNS和周围存在广泛转导，其中所有组织检查对于载体存在呈阳性，其中截止为50vg/μg DNA，即qPCR测定的定量下限。来自第183天的选择代表性区的数据在图54A中示出；未示出第30天数据。在第30天时，在高剂量组(6.5x1010vg/g脑)中，检查的所有CNS组织对于转导呈阳性，壳核除外。在第183天时，来自用低剂量(6.5x109vg/g脑)处理的动物的组织在CNS中呈阳性，但仅脾脏和肝脏相对于周围组织呈阳性。此外，用高剂量的PR006A处理的一只雌性NHP在第7天时在卵巢中呈阳性，并且用高剂量处理的雄性在第30天和第183天时在睾丸中呈阳性。PR006A转导在肝脏和神经系统的组织中最稳健，并且在所检查的其它周围器官中持续较低。在脑中，当与第30天相比时，载体转导在第183天稳定，证实转基因的稳健和持久转导。
在接受PR006A的ICM施用的NHP中，存在对转基因产物颗粒蛋白前体的显著同种异体免疫应答，其中在处理后第30天和第183天收集的血清和CSF样品中检测到抗颗粒蛋白前体抗体；免疫应答指示人颗粒蛋白前体蛋白在NHP中表达。使用已建立的免疫测定技术确定抗药物抗体(ADA)水平。图54B中展示了数据。
使用基于RT-qPCR的测定在mRNA水平下并且使用Simple WesternTM(Jess)分析在蛋白质水平下测量PR006A(GRN)的表达。伴随PR006A转导水平，在第183天收集的选择脑区(图54C)、肝脏、生殖腺、脊髓和DRG中，使用RT-qPCR通过mRNA测量观察到转基因的表达。
在两个剂量的PR006A下，转基因的表达在脑和肝脏中是可测量的，并且表达水平是剂量依赖性并且持久的。在生殖腺中，表达仅在高剂量下在雄性中是可测量的；在雌性中在两个剂量下，表达在第7天和第30天是可测量的，但在第183天时不可测量。
为了证实经处理的NHP中产生了人颗粒蛋白前体，在的Simple WesternTM(Jess)平台上对CSF中的蛋白质水平进行了评估。所述方法的细节在实例14中提供。通过测量来自FTD-GRN患者的CSF样品中的颗粒蛋白前体水平并且确定其是在来自健康人对照和在来自没有GRN突变的FTD患者的CSF样品中测得的水平的大约一半来对所述方法进行认证。来自CSF的结果指示，在用低剂量和高剂量PR006A两者处理的动物中，颗粒蛋白前体的水平以剂量依赖性方式升高(图54D)。这些结果指示，ICM施用后NHP中PR006A的有效和广泛转导导致颗粒蛋白前体的水平升高。
颗粒蛋白前体蛋白测量聚焦于CSF，因为Simple WesternTM(Jess)测定由于高水平的非特异性背景条带而不适于测量脑组织中的颗粒蛋白前体水平。由于高水平的非特异性背景，目前可用的测定未可靠地测量NHP组织中的转基因源性人颗粒蛋白前体的水平。通常据信CSF水平反映相关脑浓度，并且其作为临床研究的翻译生物标志物具有特殊价值。
总结
在任何非临床研究，包含在NHP中进行的小的初步非GLP研究和到第183天在NHP中进行的GLP研究中，均没有妨碍临床研究的启动的不良安全性发现或毒性问题。GLP研究中的病理学发现在严重程度上一致地是最小的，其中在两个剂量组中受影响细胞数量低。没有其它存活或死后PR006A相关不良发现。
患有FTD-GRN的人类受试者中的1/2期试验
将人类受试者(n＝15)纳入PR006重组AAV的开放标签试验。受试者纳入标准包括：30-80岁(包含30和80岁)、患有致病性GRN突变、处于有症状的疾病阶段、在调查产品给药之前稳定使用背景药物。每个受试者将接受作为单次ICM(小脑延髓池内)注射的研究产物。此试验将包含3个月生物标志物读数、12个月临床读数和5年安全性和临床随访。此试验将分析：(1)安全性和耐受性：(2)关键生物标志物，包含：颗粒蛋白前体、NfL(神经丝轻链)和体积MRI(磁共振成像)；以及(3)功效：CDR加NACC FTLD(临床痴呆评级加国家阿尔茨海默氏协调中心额颞叶痴呆)；行为、认知、语言、功能和QoL(生活质量)的度量。
表12：神经退行性疾病的实例
Figure BDA0004161386670001091
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表13：突触核蛋白病的实例
疾病 相关联的基因
帕金森氏病 LRRK2、PARK7、PINK1、PRKN、SNCA、GBA、UCHL1、ATP13A2、VPS35
路易体痴呆 APOE、GBA、SNCA、SNCB
多系统萎缩 COQ2、SNCA
表14：tau蛋白病的实例
Figure BDA0004161386670001101
表15：溶酶体贮积病的实例
Figure BDA0004161386670001102
Figure BDA0004161386670001111
实例14：用于检测脑脊液中颗粒蛋白前体的自动化Western测定
此实验的目的是使用ProteinSimple公司(加利福尼亚州圣何塞)自动化Western平台Jess对脑脊液(CSF)中的颗粒蛋白前体(PGRN)的蛋白质水平进行定量。此测试方法可以用于分析非人灵长类动物(NHP)CSF样品。为了确定PR006A的转基因产物人颗粒蛋白前体蛋白的表达水平，使用特异性检测人颗粒蛋白前体蛋白的抗体，在Simple WesternTM(Jess)平台上分析来自非人灵长类动物受试者的CSF样品。Simple WesternTM平台是基于毛细管的自动化蛋白质印迹免疫测定平台，其中所有步骤，包含蛋白质分离、免疫探针、洗涤和通过化学发光的检测都发生在毛细管盒中。除二级抗体和由ProteinSimple公司制造的所有缓冲液之外，将样品(4倍稀释)和针对人颗粒蛋白前体的一级抗体(10倍稀释的艾迪珀国际公司PG-359-7)装载到在Jess平台上运行的定制盒上。半定量数据分析在每次运行完成后自动进行，其中使用Jess仪器计算如信号强度、峰面积和信噪比等参数。对于每个个体样品，将颗粒蛋白前体的水平测量为对抗体的免疫反应性峰面积。所有分析都是用盲法样品进行的。
这里所描述的测定是在来自非人灵长类动物研究的CSF样品上进行的。使用编码颗粒蛋白前体(PGRN)蛋白的rAAV构建体(PR006；参见图64)测试CSF样品的颗粒蛋白前体的存在和水平以研究基因疗法的功效。在此研究中，赋形剂或PR006以低剂量的PR006(1.8x1010vg/g脑重)或高剂量的PR006(1.8x1011vg/g脑重)通过小脑延髓池内(ICM)注射递送到NHP动物体内。每组由3只动物组成。在感染后第180天处死九只NHP动物(表16)，并使用基于Jess的测定分析CSF样品。
表16：含分组和给药的NHP动物总结
Figure BDA0004161386670001121
表17：用于自动化Western测定的材料
Figure BDA0004161386670001122
注意：在打开小瓶之前，应允许将所有试剂温热至室温。
在进行此方法时遵循了以下程序：
储备溶液的制备：
1.通过向分离模块EZ标准包装中的透明管中添加40μL水来制备400mM DTT溶液。轻轻混合。
2.为了制备主混合物，将20μL的10X样品缓冲液和20μL的400mM DTT添加到EZ粉色主混合管中。轻轻混合。
3.为了制备生物素化梯，将20μL的水移液到带有粉红色颗粒的EZ透明生物素化梯管中。轻轻混合。
4.通过添加等量的每种来制备鲁米诺和过氧化物混合物。对于一次运行，将200μL的鲁米诺添加到200μL的过氧化物中。
5.通过混合25μL的一级抗体和225μL的抗体稀释剂2制备一级抗体稀释液(10倍稀释液)。
样品的制备：
1.将样品在0.1X样品缓冲液中稀释。通过将10μL的10X样品缓冲液添加到990μL的水中制备0.1X样品缓冲液。
2.根据需要稀释样品。例如，在添加主混合物之前将NHP CSF样品稀释4倍。将5μL的NHP CSF添加到15μL 0.1X样品缓冲液中。
3.通过将1X的主混合物添加到4X的样品中制备样品。为了运行技术重复品，每个样品制备总共15μL的样品加主混合物。例如，将3μL的主混合物添加到12μL的稀释样品中。轻轻混合。
4.将样品在95℃下煮沸，持续5分钟。
5.使用桌面迷你离心机短暂地将样品离心。在装载样品之前涡旋。
将试剂和样品装入盒中：
1.根据盒图将所有样品移液。
a.将15μL的鲁米诺+过氧化物混合物移液至泳道E的每个孔中。
b.将10μL的链霉抗生物素蛋白移液至泳道D中的第一孔中。
c.将10μL的二级抗体移液至泳道D中剩余的24个孔中。
d.将10μL的抗体稀释液移液至泳道C中的第一孔中。
e.将10μL的一级抗体稀释液移液至泳道C中剩余的24个孔中。
f.将10μL的抗体稀释剂移液至泳道B中的所有孔中。
g.将10μL的制备的EZ梯移液至泳道A中的第一孔中。
h.将5μL的样品和主混合物溶液移液至泳道A中的重复泳道中。
2.在室温下以2500RPM旋转盒，持续5分钟。
将毛细管和盒装载到仪器中：
1.将毛细管装载到槽中。确保灯变为蓝色。
2.将经旋转的盒装载到仪器中。
3.在仪器上的蓝色灯停止闪烁后按下开始按钮。
如果重复品的CV(变异系数)百分比≤30％，则认为测定系统适用性是可接受的。
在使用测定检测NHP CSF样品中的颗粒蛋白前体之前，如下测试测定。Jess测定的认证包含稀释线性、选择性和特异性的评估。来自BioIVT的正常CSF样品用于测定Jess测定的稀释线性。使用来自具有PGRN突变的额颞叶痴呆(FTD)患者的CSF样品(从阿尔茨海默氏病和相关痴呆国家集中储存库(National Centralized Repository for Alzheimer'sDisease and Related Dementias，NCRAD；印第安纳州印第安纳波利斯)获得)来确定Jess测定的选择性和特异性。
表18：结果总结
Figure BDA0004161386670001141
Figure BDA0004161386670001151
结果和讨论
稀释线性
在来自可商购获得(BioIVT)的正常个体的CSF样品中测试通过Jess检测到的PGRN蛋白的稀释线性。测量CSF样品中的PGRN的内源性水平以测定稀释线性。在范围为2至64倍稀释的2倍连续稀释液中测试两个个体。
表19报告了通过Jess检测到的58kDa处的PGRN蛋白的峰面积和来自16倍稀释的每种稀释液的差异％。线性范围内的结果用粗体表示(在100±30％差异范围内)。稀释线性确定为在4至16倍稀释范围内。
表19：CSF样品中的稀释线性
Figure BDA0004161386670001152
总之，所有经测试的基质都具有可接受的线性范围，所述线性范围通过了差异％的接受标准，其为0±30％，尽管基质之间的范围大小和稀释量有所不同。将样品线性MRD确定为4倍稀释。稀释线性确定为在4至16倍稀释范围内。表20中描绘了通过CSF接受标准的MRD和线性稀释范围的总结。
表20：CSF的MRD和线性稀释范围
组织 线性MRD 线性稀释范围
CSF 1:4 1:4-1:16
选择性和特异性
在来自NCRAD的PR006 FTD患者样品的CSF样品中测试通过Jess检测到的PGRN蛋白的选择性和特异性。从杂合FTD患者(组A)、家族性非携带者(组B或C)和正常个体(组B或C)收集三个组(组A、B和C)的CSF样品。每组分析六个样品。表16FTD患者CSF样品信息中列出了样品组。
将CSF样品在由ProteinSimple公司提供的0.1X样品缓冲液中4倍稀释，并且在技术重复中测试。对结果CV％大于20％的样品重复进行重新分析。表22中报告了CV％小于20％的结果。表22报告了通过Jess检测到的58kDa处的PGRN蛋白峰面积和重复品之间的CV％。结果显示，组B和C中的PGRN水平是组A的约两倍，这指示在确定CSF样品的PGRN水平时Jess测定的选择性和特异性(图55)。
表21：FTD患者CSF样品信息
Figure BDA0004161386670001161
Figure BDA0004161386670001171
表22：选择性和特异性结果
Figure BDA0004161386670001172
还用人PGRN ELISA试剂盒(艾迪珀国际公司，AG-45A-0018YEK-KI01)分析来自FTD患者研究的CSF样品(表21)。来自ELISA的结果(图56)示出各组之间的PGRN水平趋势与Jess类似，并且证实Jess测定适于用于评估CSF样品中的PGRN水平。
总之，确定此ProteinSimple自动化Western Jess测定适于用于评估NHP CSF样品中的PGRN水平。
表23中示出了NHP CSF样品的Jess数据。每个样品表示两个技术重复的平均值。报告了样品泳道中58kD条带的峰面积。数据以经调整的技术重复和稀释倍数的平均峰面积表示。
表23：NHP CSF样品的Jess数据
样品ID 剂量组 峰面积(58kD)
PRV-028d180CSF 101 低剂量 4944754
PRV-028d180CSF 102 对照 4449066
PRV-028d180CSF 103 低剂量 6222881
PRV-028d180CSF 104 高剂量 5499901
PRV-028d180CSF 105 低剂量 4293853
PRV-028d180CSF 106 高剂量 10149400
PRV-028d180CSF 107 对照 1360173
PRV-028d180CSF 108 对照 5742081
PRV-028d180CSF 109 高剂量 9658597
此测定的目的是确认在NHP研究的所关注组织区中转导PR006后颗粒蛋白前体(PGRN)蛋白表达水平的水平。这使用自动化Western平台完成，其中使用单克隆抗体检测颗粒蛋白前体蛋白。在对照和经PR006处理的NHP两者中的CSF中，颗粒蛋白前体表达是可测量的；此测定不区分内源性颗粒蛋白前体蛋白和PR006A诱导的颗粒蛋白前体蛋白。
实例15：评估PR006A的颗粒蛋白前体水平和免疫抑制方案在患有FTD-GRN的患者中的安全性和影响的1/2期研究
PR006A是研究性基因疗法，其利用AAV9病毒载体将编码野生型GRN的DNA(编码PGRN的基因)递送至患者的细胞(参见图64)。将由手术医生枕下注射到小脑延髓池中向十五位患者施用一次性剂量的PR006A。计划三个递增剂量队列(3.5x1013vg、约7.0x1013vg或约1.4x1014vg的PR006A)。在每个方案中在第0天时向受试者施用单剂量rAAV(PR006A)。
根据医疗保健提供者的评估，每个纳入的患者必须具有症状性FTD(允许纳入bvFTD、PPA-FTD、具有皮质基底节综合征的FTD或各综合征的组合)。每个纳入的患者的CDR加NACC FTLD SB(临床痴呆评级分期工具加国家阿尔茨海默氏协调中心额颞叶变性域)的评分必须≥1并且≤15。每个纳入的患者必须是致病性GRN突变的携带者。致病性突变包含所有无效突变，包含无义、移码、剪接位点突变和完全或部分(外显子)基因缺失：
●所有先前发布的致病性突变，具有已证实的功能上有害的作用(如果已知是致病性的，则可以合并所选的错义突变)
●Molgen FTD数据库中列出的所有致病性突变
●基于中央实验室测量结果具有低血浆PGRN水平(<70ng/mL)的所有新突变。
免疫抑制剂施用
皮质类固醇施用：患者将在第-1天(根据现场设置，允许在第-1天或第0天)接受1000mg甲基强的松龙(MPS)IV脉冲的负荷剂量。参见以下部分，了解在利妥昔单抗(RTX)施用前第-14天至第-2天之间可能的100mg IV甲基强的松龙施用。从1000mg IV甲基强的松龙脉冲(第0天或第1天)之后第二天起，将以30mg/天的剂量口服给予强的松作为伴随用药，持续14天，并且然后将经随后的7天逐渐减少。医疗保健提供者可以自行决定使用更高剂量或更长时间逐渐减少的皮质类固醇。
利妥昔单抗施用：患者将在第-14天与第-1天之间的任何一天接受1000mg利妥昔单抗IV 1次剂量。为了缓解与利妥昔单抗相关联的输注相关反应(IRR)的风险和严重程度，患者将在接受IV利妥昔单抗之前接受IV甲基强的松龙。对于第-1天的利妥昔单抗剂量施用，患者将在上文所描述的1000mg IV甲基强的松龙脉冲后至少30分钟接受其利妥昔单抗输注。对于第-14天与第-2天之间的利妥昔单抗剂量施用，患者将在接受其IV利妥昔单抗之前大约30分钟接受100mg甲基强的松龙IV输注。
根据当地实践和/或医疗保健提供者的酌情决定，除了IRR预防之外，还可以提供对乙酰氨基酚(acetaminophen)和/或苯海拉明(diphenhydramine)。
西罗莫司施用：患者将在第-1天(第-3天至第-1天窗口)接受6mg的西罗莫司口服负荷剂量。从第0天开始(如果在第-3天或第-2天施用西罗莫司负荷剂量，则从西罗莫司负荷剂量之后开始)，后续的2mg/天的西罗莫司口服维持剂量作为伴随用药提供，并根据需要调整，持续90天，以维持6ng/mL(范围为4-9ng/mL)的血清低谷水平。然后经随后的15至30天逐渐减少西罗莫司。对于每次访视，在西罗莫司剂量施用之前，将收集西罗莫司低谷水平。医疗保健提供者可以自行决定使用更高剂量或更长时间逐渐减少的西罗莫司。
免疫抑制监测标准：除监测西罗莫司的低谷水平外，还将评估每位患者的临床状态、实验室发现和潜在的不良事件。
还应考虑需要增加免疫抑制剂的剂量、延长逐渐减量方案、添加另外的药剂或基于与免疫应答一致的临床体征或症状重新开始治疗，包含：
●无症状细胞增多以及白细胞计数(WBC)>30mm3和/或高脑脊液(CSF)蛋白(>70mg/dL)
●CSF细胞增多和/或蛋白质增加，伴有临床症状(包含潜在FTD症状的失代偿)
●基于神经检查和/或治疗诱发神经病变评估量表(TNAS)的感觉症状的出现
●丙氨酸转氨酶(ALT)和/或天冬氨酸转氨酶(AST)升高>5x正常上限(ULN)，并伴有肝炎症状(例如，黄疸、疲劳)
●ALT和/或AST升高>10 x ULN，不考虑存在或不存在临床症状。
医疗保健提供者应考虑在最初14天逐渐减量结束时，在呈现ALT和/或AST>3 xULN的患者中实施另外4周更长的强的松逐渐减量。在对于强的松治疗难治的AST/ALT升高的情况下，医疗保健提供者应寻求肝脏科医生的专家建议。在CSF炎性变化需要援救免疫抑制的情况下，应在免疫抑制再启动/剂量增加/引入另外的免疫抑制剂后1至2个月之间进行计划外腰椎穿刺。
池穿刺前程序
患者将经受标准护理医学评估以准备进行池穿刺，包含麻醉医生咨询。手术医生和麻醉科医师将审查筛查临床实验室分析(包含记录的阴性妊娠试验)、脑和颈椎(如果手术医生要求的话)MRI和MRA以及局部ECG结果。将针对任何近期变化审查病史以及当前处方和非处方药。根据麻醉科医师的判断，可以进行另外的临床评估(专门针对伴随医疗病状)。
脑池内注射
在第0天时，将由手术医生通过枕下注射到小脑延髓池内施用单剂量PR006A。在注射之前，将去除相当于PR006A给药体积的一定体积的脑池内流体。此程序将在全身麻醉或深度镇静下并且使用成像指导进行。在PR006A施用后，将保持对患者进行观察，持续24小时(住院过夜)。
研究设计
这是一项5年研究。在第一年期间，将评估PR006A在安全性、耐受性、免疫原性、生物标志物和功效方面对患者的影响。将对患者随访另外4年，以继续监测安全性、所选生物标志物和功效参数。
功效评估
主要目的是评估通过皮下注射施用到小脑延髓池中的三种剂量水平的PR006A的安全性、耐受性和免疫原性，并且对血液和CSF中的PGRN水平进行定量。
次要目的是评估PR006A对以下的作用：CDR加NACC FTLD和NfL(神经丝轻链)、在血液和CSF中的水平。
探索性目的是评估PR006A对以下的作用：认知、行为、语言和日常生活的测量；病毒散发；基于vMRI的成像模式和白质病变的定量；以及脑脊液、血液和尿液中神经炎症、星形胶质细胞病理学和溶酶体功能(例如，胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)、YKL-40、磷酸双(单酰基甘油)酯(BMP))的选定生物标志物。
本申请通过引用整体并入以下文件：美国申请公开第2020/0332265号；国际PCT申请公开第WO 2019/070893号；国际PCT申请公开第WO 2019/070891号；于2017年10月3日提交的题为“用于溶酶体病症的基因疗法”的美国临时申请序列号62/567,296；于2017年10月3日提交的题为“用于溶酶体病症的基因疗法”的美国临时申请序列号62/567,311；于2017年10月3日提交的题为“用于溶酶体病症的基因疗法”的62/567,319；于2018年10月3日提交的题为“用于溶酶体病症的基因疗法”的62/567,301；于2017年10月3日提交的题为“用于溶酶体病症的基因疗法”的62/567,310；于2017年10月3日提交的题为“用于溶酶体病症的基因疗法”的62/567,303；以及于2017年10月3日提交的题为“用于溶酶体病症的基因疗法”的62/567,305。
已经因此描述了本发明的至少一个实施例的若干方面，应了解，本领域的技术人员将容易想到各种改变、修改和改进。此类改变、修改和改进旨在作为本公开的部分，并且旨在处于本发明的精神和范围内。因此，前述描述和附图仅作为实例。
尽管本文已经描述和展示了本发明的若干个实施例，但本领域的普通技术人员将容易想到用于执行本文所描述的功能和/或获得这些结果和/或这些优点中的一个或多个优点的各种其它装置和/或结构，并且此类变型和/或修改中的每一个被认为是在本发明的范围内。更一般来讲，本领域的技术人员将容易认识到，本文中描述的所有参数、尺寸、材料以及配置意味着是示例性的，并且实际参数、尺寸、材料和/或配置将取决于本发明的教导内容所用于的一种或多种具体应用。本领域的技术人员将认识到或者使用仅常规实验能够确定，本文描述的本发明的具体实施例的许多等效形式。因此，应理解的是，前述实施例是仅通过实例方式来介绍的，并且在所附权利要求和其等效物的范围内，本发明可以按与具体描述和要求不同的方式来实践。本发明涉及本文中描述的每个单独的特征、系统、物品、材料和/或方法。此外，两个或更多个这样的特征、系统、物品、材料和/或方法的任何组合，如果这样的特征、系统、物品、材料和/或方法并不相互矛盾，被包含在本发明的范围内。
如本文在说明书和权利要求中使用的，除非明确指出相反，否则不定冠词“一个”和“一种”应理解为意指“至少一个/种”。
如本文在说明书和权利要求中使用的，短语“和/或”应理解为意指如此结合的元素的“任一或两者”，即在一些情况下结合存在和在其它情况下分离存在的元素。除了用“和/或”短语具体标识的元件，其它元件可以任选地存在，无论是与具体标识的那些元件相关还是不相关，除非明确相反地指出。因此，作为非限制性实例，在一个实施例中，当与如“包括”等开放式语言结合使用时，对“A和/或B”的引用可以指A，不含B(任选地包含除B以外的要素)；在另一个实施例中，指B，不包含A(任选地包含除A以外的要素)；在又另一个实施例中，指A和B两者(任选地包含其它要素)；等。
如本文在说明书和权利要求中使用的，“或”应理解为具有与如上定义的“和/或”相同的含义。例如，当在列表中分开项目时，“或”或“和/或”应解释为包括在内的，即包括许多元素或元素列表中的至少一个，但还包含许多元素或元素列表中的超过一个，以及任选的另外未列出的项目。仅明确指出相反的术语例如“仅一个”或“确切一个”或当在权利要求中使用时“由...组成”，指包括许多元素或元素列表中的确切一个元素。一般而言，当前面为排他性术语例如“任一”、“之一”、“唯一一个”或“确切一个”时，如本文使用的术语“或”应仅解释为指示唯一的备选方案(即，“一个或另一个，但不是两者”)。
如本文在说明书和权利要求中使用的，提及一个或多个元素列表中的短语“至少一个”，应理解为意指选自元素列表中的任何一个或多个元素的至少一个元素，但不一定包含在元素列表内具体列出的每个和每一个元素中的至少一个，且不排除元素列表中的任何元素组合。该定义还允许除术语“至少一个”所指元素列表内具体确定的元素外，还可以任选存在元素，无论与具体确定的这些元素相关还是无关。因此，作为非限制性实例，“A和B中的至少一个”(或等效地“A或B中的至少一个”或等效地“A和/或B中的至少一个”)在一个实施例中可以指代至少一个、任选地包含多于一个A，而不存在B(并且任选地包含除了B之外的要素)；在另一个实施例中可以指代至少一个、任选地包含多于一个B，而不存在A(并且任选地包含除了A之外的要素)；在又另一个实施例中可以指代至少一个、任选地包含多于一个A，以及至少一个、任选地包含多于一个B(并且任选地包含其它要素)；等。
在权利要求书中使用如“第一”、“第二”、“第三”等顺序术语来修改权利要求元素本身并不意味着一个权利要求元素的任何优先权、优先级、或顺序优于另一个权利要求元素或者方法的动作被执行的时间顺序，而是仅用作用于将具有某个名称的一个权利要求元素与具有相同名称(但使用顺序术语)的另一元素进行区分的标签，从而区分这些权利要求元素。
还应该理解，除非清楚地相反指示，在本文要求保护的包含多于一个步骤或动作的任何方法中，该方法的步骤或动作的次序不一定限于其中叙述该方法的步骤或动作的次序。
本申请中提及的美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、国外专利、国外专利申请以及非专利公开中的每一个通过整体引用并入本文。
序列
在一些实施例中，编码一种或多种基因产物(例如，第一基因产物、第二基因产物和/或第三基因产物)的表达盒包括SEQ ID NO:1-91中任一个中所示的序列或由其组成(或编码具有其的肽)。在一些实施例中，编码一种或多种基因产物的表达盒包括与SEQ ID NO:1-91中任一个中所示的序列互补(例如，其补体)的序列或由其组成。在一些实施例中，编码一种或多种基因产物的表达盒包括作为SEQ ID NO:1-91中任一个中所示的序列的反向补体的序列或由其组成。在一些实施例中，基因产物由SEQ ID NO:1-91中任一个的一部分(例如，片段)编码。在一些实施例中，核酸序列是核酸有义链(例如，5'至3'链)，或者在病毒序列的上下文中是正(+)链。在一些实施例中，核酸序列是核酸反义链(例如，3'至5'链)，或者在病毒序列的上下文中是负(-)链。
带编号的实施例
尽管有所附权利要求，本公开阐述了以下带编号的实施例：
1.一种用于治疗患有或怀疑患有具有GRN突变的额颞叶痴呆的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：
重组腺相关病毒(rAAV)，所述rAAV包括：
(i)rAAV载体，所述rAAV载体包括核酸，所述核酸包括表达构建体，所述表达构建体包括与编码颗粒蛋白前体(PGRN)蛋白的转基因插入片段可操作地连接的启动子，其中所述转基因插入片段包括SEQ ID NO:68的核苷酸序列；以及
(ii)腺相关病毒(AAV)9衣壳蛋白；以及以下中的一种或多种：
(A)西罗莫司(sirolimus)；
(B)甲基强的松龙(methylprednisolone)；
(C)利妥昔单抗(rituximab)；以及
(D)强的松(prednisone)。
2.一种用于抑制患有或怀疑患有具有GRN突变的额颞叶痴呆的受试者的免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用：
重组腺相关病毒(rAAV)，所述rAAV包括：
(i)rAAV载体，所述rAAV载体包括核酸，所述核酸包括表达构建体，所述表达构建体包括与编码颗粒蛋白前体(PGRN)蛋白的转基因插入片段可操作地连接的启动子，其中所述转基因插入片段包括SEQ ID NO:68的核苷酸序列；以及
(ii)腺相关病毒(AAV)9衣壳蛋白；以及以下中的一种或多种：
(A)西罗莫司；
(B)甲基强的松龙；
(C)利妥昔单抗；以及
(D)强的松。
3.根据实施例1或2所述的方法，其中所述rAAV以范围为约1x1013个载体基因组(vg)至约7x1014vg的剂量向所述受试者施用。
4.根据实施例1或2所述的方法，其中所述rAAV以约3.5x1013vg、约7.0x1013vg或约1.4x1014vg的剂量向所述受试者施用。
5.根据实施例1至4中任一项所述的方法，其中所述rAAV通过注射到小脑延髓池中施用。
6.根据实施例1至5中任一项所述的方法，其中所述启动子是鸡β肌动蛋白(CBA)启动子。
7.根据实施例1至6中任一项所述的方法，其中所述rAAV载体进一步包括巨细胞病毒(CMV)增强子。
8.根据实施例1至7中任一项所述的方法，其中所述rAAV载体进一步包括土拨鼠肝炎病毒转录后调控元件(Woodchuck Hepatitis Virus Posttranscriptional RegulatoryElement，WPRE)。
9.根据实施例1至8中任一项所述的方法，其中所述rAAV载体进一步包括牛生长激素polyA信号尾部。
10.根据实施例1至9中任一项所述的方法，其中所述核酸包括侧接所述表达构建体的两个腺相关病毒反向末端重复(ITR)序列。
11.根据实施例10所述的方法，其中每个ITR序列是AAV2 ITR序列。
12.根据实施例10或11所述的方法，其中所述rAAV载体进一步包括5'ITR与所述表达构建体之间的TRY区，其中所述TRY区包括SEQ ID NO:28。
13.一种用于治疗患有或怀疑患有具有GRN突变的额颞叶痴呆的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：
重组腺相关病毒(rAAV)，所述rAAV包括：
(i)rAAV载体，所述rAAV载体包括核酸，所述核酸按5'至3'顺序包括：
(a)腺相关病毒(AAV)2ITR；
(b)巨细胞病毒(CMV)增强子；
(c)鸡β肌动蛋白(CBA)启动子；
(d)编码颗粒蛋白前体(PGRN)蛋白的转基因插入片段，其中所述转基因插入片段包括SEQ ID NO:68的核苷酸序列；
(e)土拨鼠肝炎病毒转录后调控元件(WPRE)；
(f)牛生长激素polyA信号尾部；以及
(g)AAV2反向末端重复序列(ITR)；以及
(ii)AAV9衣壳蛋白；以及以下中的一种或多种：
(A)西罗莫司；
(B)甲基强的松龙；
(C)利妥昔单抗；以及
(D)强的松。
14.一种用于抑制患有或怀疑患有具有GRN突变的额颞叶痴呆的受试者的免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用：
重组腺相关病毒(rAAV)，所述rAAV包括：
(i)rAAV载体，所述rAAV载体包括核酸，所述核酸按5'至3'顺序包括：
(a)腺相关病毒(AAV)2ITR；
(b)巨细胞病毒(CMV)增强子；
(c)鸡β肌动蛋白(CBA)启动子；
(d)编码颗粒蛋白前体(PGRN)蛋白的转基因插入片段，其中所述转基因插入片段包括SEQ ID NO:68的核苷酸序列；
(e)土拨鼠肝炎病毒转录后调控元件(WPRE)；
(f)牛生长激素polyA信号尾部；以及
(g)AAV2反向末端重复序列(ITR)；以及
(ii)AAV9衣壳蛋白；以及以下中的一种或多种：
(A)西罗莫司；
(B)甲基强的松龙；
(C)利妥昔单抗；以及
(D)强的松。
15.根据实施例13或14所述的方法，其中所述rAAV以范围为约1x1013vg至约7x1014vg的剂量向所述受试者施用。
16.根据实施例13或14所述的方法，其中所述rAAV以约3.5x1013vg、约7.0x1013vg或约1.4x1014vg的剂量向所述受试者施用。
17.根据实施例13至16中任一项所述的方法，其中所述rAAV通过注射到小脑延髓池中施用。
18.根据实施例1至17中任一项所述的方法，其中所述rAAV在包括约20mM Tris，pH8.0、约1mM MgCl2、约200mM NaCl和约0.001％w/v泊洛沙姆188的调配物中施用。
19.根据实施例1至18中任一项所述的方法，其中所述甲基强的松龙在施用所述rAAV的前一天或同一天以约1000mg的剂量静脉内施用。
20.根据实施例1至19中任一项所述的方法，其中所述强的松
(A)在从施用约1000mg的所述甲基强的松龙后的第二天开始以每天约30mg的剂量口服施用，持续14天；并且
(B)在(A)的14天时间段结束后的7天期间逐渐减少。
21.根据实施例1至20中任一项所述的方法，其中所述利妥昔单抗在施用所述rAAV之前14天至之前1天之间的任何一天以约1000mg的剂量静脉内施用。
22.根据实施例21所述的方法，其中在施用所述利妥昔单抗之前施用所述甲基强的松龙。
23.根据实施例22所述的方法，其中在施用所述利妥昔单抗之前至少约30分钟施用所述甲基强的松龙。
24.根据实施例21所述的方法，其中所述甲基强的松龙和所述利妥昔单抗均在施用所述rAAV的前一天施用；并且其中所述甲基强的松龙在施用所述利妥昔单抗之前至少约30分钟施用。
25.根据实施例21所述的方法，其中所述利妥昔单抗在施用所述rAAV之前14天至之前2天之间的任何一天施用；并且其中所述甲基强的松龙在施用所述利妥昔单抗的同一天在施用所述利妥昔单抗之前至少约30分钟以约100mg的剂量静脉内施用。
26.根据实施例1至25中任一项所述的方法，其中所述西罗莫司
(A)在施用所述rAAV之前三天、两天或一天以约6mg的单剂量口服施用；并且
(B)在施用所述rAAV之后以每天约2mg的剂量口服施用，以维持约4ng/ml至约9ng/mL的血清低谷水平，持续约90天；
其中在所述单剂量的约6mg的所述西罗莫司之后的第二天施用第一剂量的每天约2mg的所述西罗莫司。
27.根据实施例26所述的方法，其中所述西罗莫司施用在施用所述rAAV之后的90天时间段结束后的15天至30天期间逐渐减少。
28.根据实施例1至27中任一项所述的方法，所述方法包括：
(i)以约1000mg的剂量静脉内施用所述甲基强的松龙；
(ii)在步骤(i)的所述甲基强的松龙施用后约30分钟以约1000mg的剂量静脉内施用所述利妥昔单抗；
(iii)在步骤(i)的所述甲基强的松龙施用后第二天通过注射到小脑延髓池中施用所述rAAV；
(iv)从步骤(i)的所述甲基强的松龙施用后第二天开始，以每天约30mg的剂量口服施用所述强的松，持续14天，并且
(v)在步骤(iv)的14天时间段结束后的7天期间逐渐减少所述强的松的施用；
(vi)在步骤(iii)的所述rAAV施用之前三天、两天或一天以约6mg的单剂量口服施用所述西罗莫司；
(vii)在步骤(iii)的所述rAAV施用后，以每天约2mg的剂量口服施用所述西罗莫司，以维持约4ng/ml至约9ng/ml的血清低谷水平，持续约90天；其中在所述单剂量的约6mg的所述西罗莫司之后的第二天施用第一剂量的每天约2mg的所述西罗莫司；并且
(viii)在步骤(vii)的90天时间段结束后的15天至30天期间逐渐减少所述西罗莫司的施用。
29.根据实施例1至27中任一项所述的方法，所述方法包括：
(i)在步骤(iv)的所述rAAV施用之前14天至之前2天之间的任何一天以约100mg的剂量静脉内施用所述甲基强的松龙；
(ii)在步骤(i)的所述甲基强的松龙施用后约30分钟以约1000mg的剂量静脉内施用所述利妥昔单抗；
(iii)在步骤(iv)的所述rAAV施用前一天或当天以约1000mg的剂量静脉内施用所述甲基强的松龙；
(iv)通过注射到小脑延髓池中施用所述rAAV；
(v)从步骤(iii)的所述甲基强的松龙施用后第二天开始，以每天约30mg的剂量口服施用所述强的松，持续14天，并且
(vi)在步骤(v)的14天时间段结束后的7天期间逐渐减少所述强的松的施用；
(vii)在步骤(iv)的所述rAAV施用之前三天、两天或一天以约6mg的单剂量口服施用所述西罗莫司；
(viii)在步骤(iv)的所述rAAV施用后，以每天约2mg的剂量口服施用所述西罗莫司，以维持约4ng/ml至约9ng/ml的血清低谷水平，持续约90天；其中在所述单剂量的约6mg的所述西罗莫司之后的第二天施用第一剂量的每天约2mg的所述西罗莫司；并且
(ix)在步骤(viii)的90天时间段结束后的15天至30天期间逐渐减少所述西罗莫司的施用。
30.根据实施例2或14所述的方法，其中所述免疫应答是对所述rAAV的免疫应答。
31.根据实施例2、14和30中任一项所述的方法，其中所述免疫应答是T细胞应答。
32.根据实施例2、14和30中任一项所述的方法，其中所述免疫应答是B细胞应答。
33.根据实施例2、14和30中任一项所述的方法，其中所述免疫应答是抗体应答。
34.根据实施例2、14和30中任一项所述的方法，其中所述免疫应答是细胞增多。
35.根据实施例34所述的方法，其中所述细胞增多是脑脊液(CSF)细胞增多。
36.根据实施例2、14和30中任一项所述的方法，其中所述免疫应答是CSF蛋白的异常水平。
37.根据实施例1至36中任一项所述的方法，其中向所述受试者进一步施用另外的免疫抑制剂，所述另外的免疫抑制剂不是西罗莫司、甲基强的松龙、利妥昔单抗或强的松。
38.一种由以下构成的治疗性组合：
重组腺相关病毒(rAAV)，所述rAAV包括：
(i)rAAV载体，所述rAAV载体包括核酸，所述核酸包括表达构建体，所述表达构建体包括与编码颗粒蛋白前体(PGRN)蛋白的转基因插入片段可操作地连接的启动子，其中所述转基因插入片段包括SEQ ID NO:68的核苷酸序列；以及
(ii)腺相关病毒(AAV)9衣壳蛋白；以及以下中的一种或多种：
(A)西罗莫司；
(B)甲基强的松龙；
(C)利妥昔单抗；以及
(D)强的松，
所述治疗性组合用于治疗受试者的具有GRN突变的额颞叶痴呆的方法。
39.一种由以下构成的治疗性组合：
重组腺相关病毒(rAAV)，所述rAAV包括：
(i)rAAV载体，所述rAAV载体包括核酸，所述核酸包括表达构建体，所述表达构建体包括与编码颗粒蛋白前体(PGRN)蛋白的转基因插入片段可操作地连接的启动子，其中所述转基因插入片段包括SEQ ID NO:68的核苷酸序列；以及
(ii)腺相关病毒(AAV)9衣壳蛋白；以及以下中的一种或多种：
(A)西罗莫司；
(B)甲基强的松龙；
(C)利妥昔单抗；以及
(D)强的松，
所述治疗性组合用于抑制患有或怀疑患有具有GRN突变的额颞叶痴呆的受试者的免疫应答的方法。
40.根据实施例39所述的供使用的治疗性组合，其中所述组合包括约1x1013vg至约7x1014vg的所述rAAV。
41.根据实施例39所述的供使用的治疗性组合，其中所述组合包括约3.5x1013vg、约7.0x1013vg或约1.4x1014vg的所述rAAV。
序列表
<110> 普利维尔治疗公司（Prevail Therapeutics, Inc.）
ABELIOVICH, Asa
SEVIGNY, Jeffrey
LEWIS, Travis
USPENSKAYA, Olga
<120> 用于神经退行性病症的基因疗法
<130> PRVL-016/01WO 334806-2135
<150> US 63/063,852
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<160> 91
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 10697
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 1
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg aattcggtac 300
cctagttatt aatagtaatc aattacgggg tcattagttc atagcccata tatggagttc 360
cgcgttacat aacttacggt aaatggcccg cctggctgac cgcccaacga cccccgccca 420
ttgacgtcaa taatgacgta tgttcccata gtaacgccaa tagggacttt ccattgacgt 480
caatgggtgg actatttacg gtaaactgcc cacttggcag tacatcaagt gtatcatatg 540
ccaagtacgc cccctattga cgtcaatgac ggtaaatggc ccgcctggca ttatgcccag 600
tacatgacct tatgggactt tcctacttgg cagtacatct acgtattagt catcgctatt 660
accatggtcg aggtgagccc cacgttctgc ttcactctcc ccatctcccc cccctcccca 720
cccccaattt tgtatttatt tattttttaa ttattttgtg cagcgatggg ggcggggggg 780
gggggggggc gcgcgccagg cggggcgggg cggggcgagg ggcggggcgg ggcgaggcgg 840
agaggtgcgg cggcagccaa tcagagcggc gcgctccgaa agtttccttt tatggcgagg 900
cggcggcggc ggcggcccta taaaaagcga agcgcgcggc gggcgggagt cgctgcgacg 960
ctgccttcgc cccgtgcccc gctccgccgc cgcctcgcgc cgcccgcccc ggctctgact 1020
gaccgcgtta ctcccacagg tgagcgggcg ggacggccct tctcctccgg gctgtaatta 1080
gcgcttggtt taatgacggc ttgttttctg tggctgcgtg aaagccttga ggggctccgg 1140
gagctagagc ctctgctaac catgttcatg ccttcttctt tttcctacag ctcctgggca 1200
acgtgctggt tattgtgctg tctcatcatt ttggcaaaga attcctcgaa gatccgaagg 1260
gaaagtcttc cacgactgtg ggatccgttc gaagatatca ccggttgagc caccatggaa 1320
ttcagcagcc ccagcagaga ggaatgcccc aagcctctga gccgggtgtc aatcatggcc 1380
ggatctctga caggactgct gctgcttcag gccgtgtctt gggcttctgg cgctagacct 1440
tgcatcccca agagcttcgg ctacagcagc gtcgtgtgcg tgtgcaatgc cacctactgc 1500
gacagcttcg accctcctac ctttcctgct ctgggcacct tcagcagata cgagagcacc 1560
agatccggca gacggatgga actgagcatg ggacccatcc aggccaatca cacaggcact 1620
ggcctgctgc tgacactgca gcctgagcag aaattccaga aagtgaaagg cttcggcgga 1680
gccatgacag atgccgccgc tctgaatatc ctggctctgt ctccaccagc tcagaacctg 1740
ctgctcaaga gctacttcag cgaggaaggc atcggctaca acatcatcag agtgcccatg 1800
gccagctgcg acttcagcat caggacctac acctacgccg acacacccga cgatttccag 1860
ctgcacaact tcagcctgcc tgaagaggac accaagctga agatccctct gatccacaga 1920
gccctgcagc tggcacaaag acccgtgtca ctgctggcct ctccatggac atctcccacc 1980
tggctgaaaa caaatggcgc cgtgaatggc aagggcagcc tgaaaggcca acctggcgac 2040
atctaccacc agacctgggc cagatacttc gtgaagttcc tggacgccta tgccgagcac 2100
aagctgcagt tttgggccgt gacagccgag aacgaacctt ctgctggact gctgagcggc 2160
tacccctttc agtgcctggg ctttacaccc gagcaccagc gggactttat cgcccgtgat 2220
ctgggaccca cactggccaa tagcacccac cataatgtgc ggctgctgat gctggacgac 2280
cagagactgc ttctgcccca ctgggctaaa gtggtgctga cagatcctga ggccgccaaa 2340
tacgtgcacg gaatcgccgt gcactggtat ctggactttc tggcccctgc caaggccaca 2400
ctgggagaga cacacagact gttccccaac accatgctgt tcgccagcga agcctgtgtg 2460
ggcagcaagt tttgggaaca gagcgtgcgg ctcggcagct gggatagagg catgcagtac 2520
agccacagca tcatcaccaa cctgctgtac cacgtcgtcg gctggaccga ctggaatctg 2580
gccctgaatc ctgaaggcgg ccctaactgg gtccgaaact tcgtggacag ccccatcatc 2640
gtggacatca ccaaggacac cttctacaag cagcccatgt tctaccacct gggacacttc 2700
agcaagttca tccccgaggg ctctcagcgc gttggactgg tggcttccca gaagaacgat 2760
ctggacgccg tggctctgat gcaccctgat ggatctgctg tggtggtggt cctgaaccgc 2820
agcagcaaag atgtgcccct gaccatcaag gatcccgccg tgggattcct ggaaacaatc 2880
agccctggct actccatcca cacctacctg tggcgtagac agtgacaatt gttaattaag 2940
tttaaaccct cgaggccgca agcttatcga taatcaacct ctggattaca aaatttgtga 3000
aagattgact ggtattctta actatgttgc tccttttacg ctatgtggat acgctgcttt 3060
aatgcctttg tatcatgcta ttgcttcccg tatggctttc attttctcct ccttgtataa 3120
atcctggttg ctgtctcttt atgaggagtt gtggcccgtt gtcaggcaac gtggcgtggt 3180
gtgcactgtg tttgctgacg caacccccac tggttggggc attgccacca cctgtcagct 3240
cctttccggg actttcgctt tccccctccc tattgccacg gcggaactca tcgccgcctg 3300
ccttgcccgc tgctggacag gggctcggct gttgggcact gacaattccg tggtgttgtc 3360
ggggaaatca tcgtcctttc cttggctgct cgcctgtgtt gccacctgga ttctgcgcgg 3420
gacgtccttc tgctacgtcc cttcggccct caatccagcg gaccttcctt cccgcggcct 3480
gctgccggct ctgcggcctc ttccgcgtct tcgccttcgc cctcagacga gtcggatctc 3540
cctttgggcc gcctccccgc atcgataccg tcgactagag ctcgctgatc agcctcgact 3600
gtgccttcta gttgccagcc atctgttgtt tgcccctccc ccgtgccttc cttgaccctg 3660
gaaggtgcca ctcccactgt cctttcctaa taaaatgagg aaattgcatc gcattgtctg 3720
agtaggtgtc attctattct ggggggtggg gtggggcagg acagcaaggg ggaggattgg 3780
gaagacaata gcaggcatgc tggggagaga tccacgataa caaacagctt ttttggggtg 3840
aacatattga ctgaattccc tgcaggttgg ccactccctc tctgcgcgct cgctcgctca 3900
ctgaggccgc ccgggcaaag cccgggcgtc gggcgacctt tggtcgcccg gcctcagtga 3960
gcgagcgagc gcgcagagag ggagtggcca actccatcac taggggttcc tgcggccgct 4020
cgtacggtct cgaggaattc ctgcaggata acttgccaac ctcattctaa aatgtatata 4080
gaagcccaaa agacaataac aaaaatattc ttgtagaaca aaatgggaaa gaatgttcca 4140
ctaaatatca agatttagag caaagcatga gatgtgtggg gatagacagt gaggctgata 4200
aaatagagta gagctcagaa acagacccat tgatatatgt aagtgaccta tgaaaaaaat 4260
atggcatttt acaatgggaa aatgatggtc tttttctttt ttagaaaaac agggaaatat 4320
atttatatgt aaaaaataaa agggaaccca tatgtcatac catacacaca aaaaaattcc 4380
agtgaattat aagtctaaat ggagaaggca aaactttaaa tcttttagaa aataatatag 4440
aagcatgcag accagcctgg ccaacatgat gaaaccctct ctactaataa taaaatcagt 4500
agaactactc aggactactt tgagtgggaa gtccttttct atgaagactt ctttggccaa 4560
aattaggctc taaatgcaag gagatagtgc atcatgcctg gctgcactta ctgataaatg 4620
atgttatcac catctttaac caaatgcaca ggaacaagtt atggtactga tgtgctggat 4680
tgagaaggag ctctacttcc ttgacaggac acatttgtat caacttaaaa aagcagattt 4740
ttgccagcag aactattcat tcagaggtag gaaacttaga atagatgatg tcactgatta 4800
gcatggcttc cccatctcca cagctgcttc ccacccaggt tgcccacagt tgagtttgtc 4860
cagtgctcag ggctgcccac tctcagtaag aagccccaca ccagcccctc tccaaatatg 4920
ttggctgttc cttccattaa agtgacccca ctttagagca gcaagtggat ttctgtttct 4980
tacagttcag gaaggaggag tcagctgtga gaacctggag cctgagatgc ttctaagtcc 5040
cactgctact ggggtcaggg aagccagact ccagcatcag cagtcaggag cactaagccc 5100
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ctatcaagcc aaacaaccag tgtctaccat tattctcatc acctgaagcc aagggttcta 5220
gcaaaagtca agctgtcttg taatggttga tgtgcctcca gcttctgtct tcagtcactc 5280
cactcttagc ctgctctgaa tcaactctga ccacagttcc ctggagcccc tgccacctgc 5340
tgcccctgcc accttctcca tctgcagtgc tgtgcagcct tctgcactct tgcagagcta 5400
ataggtggag acttgaagga agaggaggaa agtttctcat aatagccttg ctgcaagctc 5460
aaatgggagg tgggcactgt gcccaggagc cttggagcaa aggctgtgcc caacctctga 5520
ctgcatccag gtttggtctt gacagagata agaagccctg gcttttggag ccaaaatcta 5580
ggtcagactt aggcaggatt ctcaaagttt atcagcagaa catgaggcag aagacccttt 5640
ctgctccagc ttcttcaggc tcaaccttca tcagaataga tagaaagaga ggctgtgagg 5700
gttcttaaaa cagaagcaaa tctgactcag agaataaaca acctcctagt aaactacagc 5760
ttagacagag catctggtgg tgagtgtgct cagtgtccta ctcaactgtc tggtatcagc 5820
cctcatgagg acttctcttc tttccctcat agacctccat ctctgttttc cttagcctgc 5880
agaaatctgg atggctattc acagaatgcc tgtgctttca gagttgcatt ttttctctgg 5940
tattctggtt caagcatttg aaggtaggaa aggttctcca agtgcaagaa agccagccct 6000
gagcctcaac tgcctggcta gtgtggtcag taggatgcaa aggctgttga atgccacaag 6060
gccaaacttt aacctgtgta ccacaagcct agcagcagag gcagctctgc tcactggaac 6120
tctctgtctt ctttctcctg agccttttct tttcctgagt tttctagctc tcctcaacct 6180
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cctaattagg catcatgact tcagcctgac cttccatgct cagaagcagt gctaatccac 6300
ttcagatgag ctgctctatg caacacaggc agagcctaca aacctttgca ccagagccct 6360
ccacatatca gtgtttgttc atactcactt caacagcaaa tgtgactgct gagattaaga 6420
ttttacacaa gatggtctgt aatttcacag ttagttttat cccattaggt atgaaagaat 6480
tagcataatt ccccttaaac atgaatgaat cttagatttt ttaataaata gttttggaag 6540
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agtctggaaa tacacaggat gttcttggcc tcctcaaagc aagtgcaagc agatagtacc 6660
agcagcccca ggctatcaga gcccagtgaa gagaagtacc atgaaagcca cagctctaac 6720
caccctgttc cagagtgaca gacagtcccc aagacaagcc agcctgagcc agagagagaa 6780
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tgtctcacct cctagcctct cccaacatcc tgctctctga ccatcttctg catctctcat 6960
ctcaccatct cccactgtct acagcctact cttgcaacta ccatctcatt ttctgacatc 7020
ctgtctacat cttctgccat actctgccat ctaccatacc acctcttacc atctaccaca 7080
ccatctttta tctccatccc tctcagaagc ctccaagctg aatcctgctt tatgtgttca 7140
tctcagcccc tgcatggaaa gctgacccca gaggcagaac tattcccaga gagcttggcc 7200
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tgttctagct tcaacagctg caggagttcc actctcaaat gctccacatt tctcacatcc 7320
tcctgattct ggtcactacc catcttcaaa gaacagaata tctcacatca gcatactgtg 7380
aaggactagt catgggtgca gctgctcaga gctgcaaagt cattctggat ggtggagagc 7440
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ctcctgctgt atgtgttttc ctttcactct gagccacagc cagagggcag gcattcagtc 7560
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ctgcaaaaca agaaagagct ttgtgctgca gtagccatga agaatgaaag gaaggcttta 7680
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cacaacacag agacattttt tcccctcaaa ttatcaaaag aatcactgca tttgttaaag 7800
agagcaactg aatcaggaag cagagttttg aacatatcag aagttaggaa tctgcatcag 7860
agacaaatgc agtcatggtt gtttgctgca taccagccct aatcattaga agcctcatgg 7920
acttcaaaca tcattccctc tgacaagatg ctctagccta actccatgag ataaaataaa 7980
tctgcctttc agagccaaag aagagtccac cagcttcttc tcagtgtgaa caagagctcc 8040
agtcaggtta gtcagtccag tgcagtagag gagaccagtc tgcatcctct aattttcaaa 8100
ggcaagaaga tttgtttacc ctggacacca ggcacaagtg aggtcacaga gctcttagat 8160
atgcagtcct catgagtgag gagactaaag cgcatgccat caagacttca gtgtagagaa 8220
aacctccaaa aaagcctcct cactacttct ggaatagctc agaggccgag gcggcctcgg 8280
cctctgcata aataaaaaaa attagtcagc catggggcgg agaatgggcg gaactgggcg 8340
gagttagggg cgggatgggc ggagttaggg gcgggactat ggttgctgac taattgagat 8400
gcatgctttg catacttctg cctgctgggg agcctgggga ctttccacac ctggttgctg 8460
actaattgag atgcatgctt tgcatacttc tgcctgctgg ggagcctggg gactttccac 8520
accctaactg acacacattc cacagctgca ttaatgaatc ggccaacgcg cggggagagg 8580
cggtttgcgt attgggcgct cttccgcttc ctcgctcact gactcgctgc gctcggtcgt 8640
tcggctgcgg cgagcggtat cagctcactc aaaggcggta atacggttat ccacagaatc 8700
aggggataac gcaggaaaga acatgtgagc aaaaggccag caaaaggcca ggaaccgtaa 8760
aaaggccgcg ttgctggcgt ttttccatag gctccgcccc cctgacgagc atcacaaaaa 8820
tcgacgctca agtcagaggt ggcgaaaccc gacaggacta taaagatacc aggcgtttcc 8880
ccctggaagc tccctcgtgc gctctcctgt tccgaccctg ccgcttaccg gatacctgtc 8940
cgcctttctc ccttcgggaa gcgtggcgct ttctcatagc tcacgctgta ggtatctcag 9000
ttcggtgtag gtcgttcgct ccaagctggg ctgtgtgcac gaaccccccg ttcagcccga 9060
ccgctgcgcc ttatccggta actatcgtct tgagtccaac ccggtaagac acgacttatc 9120
gccactggca gcagccactg gtaacaggat tagcagagcg aggtatgtag gcggtgctac 9180
agagttcttg aagtggtggc ctaactacgg ctacactaga agaacagtat ttggtatctg 9240
cgctctgctg aagccagtta ccttcggaaa aagagttggt agctcttgat ccggcaaaca 9300
aaccaccgct ggtagcggtg gtttttttgt ttgcaagcag cagattacgc gcagaaaaaa 9360
aggatctcaa gaagatcctt tgatcttttc tacggggtct gacgctcagt ggaacgaaaa 9420
ctcacgttaa gggattttgg tcatgagatt atcaaaaagg atcttcacct agatcctttt 9480
aaattaaaaa tgaagtttta aatcaatcta aagtatatat gagtaaactt ggtctgacag 9540
ttaccaatgc ttaatcagtg aggcacctat ctcagcgatc tgtctatttc gttcatccat 9600
agttgcctga ctcctgcaaa ccacgttgtg tctcaaaatc tctgatgtta cattgcacaa 9660
gataaaaata tatcatcatg aacaataaaa ctgtctgctt acataaacag taatacaagg 9720
ggtgttatga gccatattca acgggaaacg tcttgctcga ggccgcgatt aaattccaac 9780
atggatgctg atttatatgg gtataaatgg gctcgcgata atgtcgggca atcaggtgcg 9840
acaatctatc gattgtatgg gaagcccgat gcgccagagt tgtttctgaa acatggcaaa 9900
ggtagcgttg ccaatgatgt tacagatgag atggtcagac taaactggct gacggaattt 9960
atgcctcttc cgaccatcaa gcattttatc cgtactcctg atgatgcatg gttactcacc 10020
actgcgatcc ccgggaaaac agcattccag gtattagaag aatatcctga ttcaggtgaa 10080
aatattgttg atgcgctggc agtgttcctg cgccggttgc attcgattcc tgtttgtaat 10140
tgtcctttta acagcgatcg cgtatttcgt ctcgctcagg cgcaatcacg aatgaataac 10200
ggtttggttg atgcgagtga ttttgatgac gagcgtaatg gctggcctgt tgaacaagtc 10260
tggaaagaaa tgcataagct tttgccattc tcaccggatt cagtcgtcac tcatggtgat 10320
ttctcacttg ataaccttat ttttgacgag gggaaattaa taggttgtat tgatgttgga 10380
cgagtcggaa tcgcagaccg ataccaggat cttgccatcc tatggaactg cctcggtgag 10440
ttttctcctt cattacagaa acggcttttt caaaaatatg gtattgataa tcctgatatg 10500
aataaattgc agtttcattt gatgctcgat gagtttttct aagggcggcc tgccaccata 10560
cccacgccga aacaagcgct catgagcccg aagtggcgag cccgatcttc cccatcggtg 10620
atgtcggcga tataggcgcc agcaaccgca cctgtggcgc cggtgatgag ggcgcgccaa 10680
gtcgacgtcc ggcagtc 10697
<210> 2
<211> 11355
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 2
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg agggcggagt 300
tagggcggag ccaatcagcg tgcgccgttc cgaaagttgc cttttatggc tgggcggaga 360
atgggcggtg aacgccgatg attatataag gacgcgccgg gtgtggcaca gctagttccg 420
tcgcagccgg gatttgggtc gcggttcttg tttgtggatc cctgtgatcg tcacttggta 480
agtcactgac tgtctatgcc tgggaaaggg tgggcaggag atggggcagt gcaggaaaag 540
tggcactatg aaccctgcag ccctaggaat gcatctagac aattgtacta accttcttct 600
ctttcctctc ctgacagtcc ggaaagccac catgggccgc tgctgcttct acaccgccgg 660
caccctgagc ctgctgctgc tggtgaccag cgtgaccctg ctggtggccc gcgtgttcca 720
gaaggccgtg gaccagagca tcgagaagaa gatcgtgctg cgcaacggca ccgaggcctt 780
cgacagctgg gagaagcccc ccctgcccgt gtacacccag ttctacttct tcaacgtgac 840
caaccccgag gagatcctgc gcggcgagac cccccgcgtg gaggaggtgg gcccctacac 900
ctaccgcgag ctgcgcaaca aggccaacat ccagttcggc gacaacggca ccaccatcag 960
cgccgtgagc aacaaggcct acgtgttcga gcgcgaccag agcgtgggcg accccaagat 1020
cgacctgatc cgcaccctga acatccccgt gctgaccgtg atcgagtgga gccaggtgca 1080
cttcctgcgc gagatcatcg aggccatgct gaaggcctac cagcagaagc tgttcgtgac 1140
ccacaccgtg gacgagctgc tgtggggcta caaggacgag atcctgagcc tgatccacgt 1200
gttccgcccc gacatcagcc cctacttcgg cctgttctac gagaagaacg gcaccaacga 1260
cggcgactac gtgttcctga ccggcgagga cagctacctg aacttcacca agatcgtgga 1320
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cagcgacttc tgccgcagcg tgtacatcac cttcagcgac tacgagagcg tgcagggcct 1500
gcccgccttc cgctacaagg tgcccgccga gatcctggcc aacaccagcg acaacgccgg 1560
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gaacggcgcc cccatcatca tgagcttccc ccacttctac caggccgacg agcgcttcgt 1680
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tcagtgcctg ggctttacac ccgagcacca gcgggacttt atcgcccgtg atctgggacc 3480
cacactggcc aatagcaccc accataatgt gcggctgctg atgctggacg accagagact 3540
gcttctgccc cactgggcta aagtggtgct gacagatcct gaggccgcca aatacgtgca 3600
cggaatcgcc gtgcactggt atctggactt tctggcccct gccaaggcca cactgggaga 3660
gacacacaga ctgttcccca acaccatgct gttcgccagc gaagcctgtg tgggcagcaa 3720
gttttgggaa cagagcgtgc ggctcggcag ctgggataga ggcatgcagt acagccacag 3780
catcatcacc aacctgctgt accacgtcgt cggctggacc gactggaatc tggccctgaa 3840
tcctgaaggc ggccctaact gggtccgaaa cttcgtggac agccccatca tcgtggacat 3900
caccaaggac accttctaca agcagcccat gttctaccac ctgggacact tcagcaagtt 3960
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cgtggctctg atgcaccctg atggatctgc tgtggtggtg gtcctgaacc gcagcagcaa 4080
agatgtgccc ctgaccatca aggatcccgc cgtgggattc ctggaaacaa tcagccctgg 4140
ctactccatc cacacctacc tgtggcgtag acagtgacaa ttgttaatta agtttaaacc 4200
ctcgaggccg caagccgcat cgataccgtc gactagagct cgctgatcag cctcgactgt 4260
gccttctagt tgccagccat ctgttgtttg cccctccccc gtgccttcct tgaccctgga 4320
aggtgccact cccactgtcc tttcctaata aaatgaggaa attgcatcgc attgtctgag 4380
taggtgtcat tctattctgg ggggtggggt ggggcaggac agcaaggggg aggattggga 4440
agacaatagc aggcatgctg gggagagatc cacgataaca aacagctttt ttggggtgaa 4500
catattgact gaattccctg caggttggcc actccctctc tgcgcgctcg ctcgctcact 4560
gaggccgccc gggcaaagcc cgggcgtcgg gcgacctttg gtcgcccggc ctcagtgagc 4620
gagcgagcgc gcagagaggg agtggccaac tccatcacta ggggttcctg cggccgctcg 4680
tacggtctcg aggaattcct gcaggataac ttgccaacct cattctaaaa tgtatataga 4740
agcccaaaag acaataacaa aaatattctt gtagaacaaa atgggaaaga atgttccact 4800
aaatatcaag atttagagca aagcatgaga tgtgtgggga tagacagtga ggctgataaa 4860
atagagtaga gctcagaaac agacccattg atatatgtaa gtgacctatg aaaaaaatat 4920
ggcattttac aatgggaaaa tgatggtctt tttctttttt agaaaaacag ggaaatatat 4980
ttatatgtaa aaaataaaag ggaacccata tgtcatacca tacacacaaa aaaattccag 5040
tgaattataa gtctaaatgg agaaggcaaa actttaaatc ttttagaaaa taatatagaa 5100
gcatgcagac cagcctggcc aacatgatga aaccctctct actaataata aaatcagtag 5160
aactactcag gactactttg agtgggaagt ccttttctat gaagacttct ttggccaaaa 5220
ttaggctcta aatgcaagga gatagtgcat catgcctggc tgcacttact gataaatgat 5280
gttatcacca tctttaacca aatgcacagg aacaagttat ggtactgatg tgctggattg 5340
agaaggagct ctacttcctt gacaggacac atttgtatca acttaaaaaa gcagattttt 5400
gccagcagaa ctattcattc agaggtagga aacttagaat agatgatgtc actgattagc 5460
atggcttccc catctccaca gctgcttccc acccaggttg cccacagttg agtttgtcca 5520
gtgctcaggg ctgcccactc tcagtaagaa gccccacacc agcccctctc caaatatgtt 5580
ggctgttcct tccattaaag tgaccccact ttagagcagc aagtggattt ctgtttctta 5640
cagttcagga aggaggagtc agctgtgaga acctggagcc tgagatgctt ctaagtccca 5700
ctgctactgg ggtcagggaa gccagactcc agcatcagca gtcaggagca ctaagccctt 5760
gccaacatcc tgtttctcag agaaactgct tccattataa tggttgtcct tttttaagct 5820
atcaagccaa acaaccagtg tctaccatta ttctcatcac ctgaagccaa gggttctagc 5880
aaaagtcaag ctgtcttgta atggttgatg tgcctccagc ttctgtcttc agtcactcca 5940
ctcttagcct gctctgaatc aactctgacc acagttccct ggagcccctg ccacctgctg 6000
cccctgccac cttctccatc tgcagtgctg tgcagccttc tgcactcttg cagagctaat 6060
aggtggagac ttgaaggaag aggaggaaag tttctcataa tagccttgct gcaagctcaa 6120
atgggaggtg ggcactgtgc ccaggagcct tggagcaaag gctgtgccca acctctgact 6180
gcatccaggt ttggtcttga cagagataag aagccctggc ttttggagcc aaaatctagg 6240
tcagacttag gcaggattct caaagtttat cagcagaaca tgaggcagaa gaccctttct 6300
gctccagctt cttcaggctc aaccttcatc agaatagata gaaagagagg ctgtgagggt 6360
tcttaaaaca gaagcaaatc tgactcagag aataaacaac ctcctagtaa actacagctt 6420
agacagagca tctggtggtg agtgtgctca gtgtcctact caactgtctg gtatcagccc 6480
tcatgaggac ttctcttctt tccctcatag acctccatct ctgttttcct tagcctgcag 6540
aaatctggat ggctattcac agaatgcctg tgctttcaga gttgcatttt ttctctggta 6600
ttctggttca agcatttgaa ggtaggaaag gttctccaag tgcaagaaag ccagccctga 6660
gcctcaactg cctggctagt gtggtcagta ggatgcaaag gctgttgaat gccacaaggc 6720
caaactttaa cctgtgtacc acaagcctag cagcagaggc agctctgctc actggaactc 6780
tctgtcttct ttctcctgag ccttttcttt tcctgagttt tctagctctc ctcaacctta 6840
cctctgccct acccaggaca aacccaagag ccactgtttc tgtgatgtcc tctccagccc 6900
taattaggca tcatgacttc agcctgacct tccatgctca gaagcagtgc taatccactt 6960
cagatgagct gctctatgca acacaggcag agcctacaaa cctttgcacc agagccctcc 7020
acatatcagt gtttgttcat actcacttca acagcaaatg tgactgctga gattaagatt 7080
ttacacaaga tggtctgtaa tttcacagtt agttttatcc cattaggtat gaaagaatta 7140
gcataattcc ccttaaacat gaatgaatct tagatttttt aataaatagt tttggaagta 7200
aagacagaga catcaggagc acaaggaata gcctgagagg acaaacagaa caagaaagag 7260
tctggaaata cacaggatgt tcttggcctc ctcaaagcaa gtgcaagcag atagtaccag 7320
cagccccagg ctatcagagc ccagtgaaga gaagtaccat gaaagccaca gctctaacca 7380
ccctgttcca gagtgacaga cagtccccaa gacaagccag cctgagccag agagagaact 7440
gcaagagaaa gtttctaatt taggttctgt tagattcaga caagtgcagg tcatcctctc 7500
tccacagcta ctcacctctc cagcctaaca aagcctgcag tccacactcc aaccctggtg 7560
tctcacctcc tagcctctcc caacatcctg ctctctgacc atcttctgca tctctcatct 7620
caccatctcc cactgtctac agcctactct tgcaactacc atctcatttt ctgacatcct 7680
gtctacatct tctgccatac tctgccatct accataccac ctcttaccat ctaccacacc 7740
atcttttatc tccatccctc tcagaagcct ccaagctgaa tcctgcttta tgtgttcatc 7800
tcagcccctg catggaaagc tgaccccaga ggcagaacta ttcccagaga gcttggccaa 7860
gaaaaacaaa actaccagcc tggccaggct caggagtagt aagctgcagt gtctgttgtg 7920
ttctagcttc aacagctgca ggagttccac tctcaaatgc tccacatttc tcacatcctc 7980
ctgattctgg tcactaccca tcttcaaaga acagaatatc tcacatcagc atactgtgaa 8040
ggactagtca tgggtgcagc tgctcagagc tgcaaagtca ttctggatgg tggagagctt 8100
acaaacattt catgatgctc cccccgctct gatggctgga gcccaatccc tacacagact 8160
cctgctgtat gtgttttcct ttcactctga gccacagcca gagggcaggc attcagtctc 8220
ctcttcaggc tggggctggg gcactgagaa ctcacccaac accttgctct cactccttct 8280
gcaaaacaag aaagagcttt gtgctgcagt agccatgaag aatgaaagga aggctttaac 8340
taaaaaatgt cagagattat tttcaacccc ttactgtgga tcaccagcaa ggaggaaaca 8400
caacacagag acattttttc ccctcaaatt atcaaaagaa tcactgcatt tgttaaagag 8460
agcaactgaa tcaggaagca gagttttgaa catatcagaa gttaggaatc tgcatcagag 8520
acaaatgcag tcatggttgt ttgctgcata ccagccctaa tcattagaag cctcatggac 8580
ttcaaacatc attccctctg acaagatgct ctagcctaac tccatgagat aaaataaatc 8640
tgcctttcag agccaaagaa gagtccacca gcttcttctc agtgtgaaca agagctccag 8700
tcaggttagt cagtccagtg cagtagagga gaccagtctg catcctctaa ttttcaaagg 8760
caagaagatt tgtttaccct ggacaccagg cacaagtgag gtcacagagc tcttagatat 8820
gcagtcctca tgagtgagga gactaaagcg catgccatca agacttcagt gtagagaaaa 8880
cctccaaaaa agcctcctca ctacttctgg aatagctcag aggccgaggc ggcctcggcc 8940
tctgcataaa taaaaaaaat tagtcagcca tggggcggag aatgggcgga actgggcgga 9000
gttaggggcg ggatgggcgg agttaggggc gggactatgg ttgctgacta attgagatgc 9060
atgctttgca tacttctgcc tgctggggag cctggggact ttccacacct ggttgctgac 9120
taattgagat gcatgctttg catacttctg cctgctgggg agcctgggga ctttccacac 9180
cctaactgac acacattcca cagctgcatt aatgaatcgg ccaacgcgcg gggagaggcg 9240
gtttgcgtat tgggcgctct tccgcttcct cgctcactga ctcgctgcgc tcggtcgttc 9300
ggctgcggcg agcggtatca gctcactcaa aggcggtaat acggttatcc acagaatcag 9360
gggataacgc aggaaagaac atgtgagcaa aaggccagca aaaggccagg aaccgtaaaa 9420
aggccgcgtt gctggcgttt ttccataggc tccgcccccc tgacgagcat cacaaaaatc 9480
gacgctcaag tcagaggtgg cgaaacccga caggactata aagataccag gcgtttcccc 9540
ctggaagctc cctcgtgcgc tctcctgttc cgaccctgcc gcttaccgga tacctgtccg 9600
cctttctccc ttcgggaagc gtggcgcttt ctcatagctc acgctgtagg tatctcagtt 9660
cggtgtaggt cgttcgctcc aagctgggct gtgtgcacga accccccgtt cagcccgacc 9720
gctgcgcctt atccggtaac tatcgtcttg agtccaaccc ggtaagacac gacttatcgc 9780
cactggcagc agccactggt aacaggatta gcagagcgag gtatgtaggc ggtgctacag 9840
agttcttgaa gtggtggcct aactacggct acactagaag aacagtattt ggtatctgcg 9900
ctctgctgaa gccagttacc ttcggaaaaa gagttggtag ctcttgatcc ggcaaacaaa 9960
ccaccgctgg tagcggtggt ttttttgttt gcaagcagca gattacgcgc agaaaaaaag 10020
gatctcaaga agatcctttg atcttttcta cggggtctga cgctcagtgg aacgaaaact 10080
cacgttaagg gattttggtc atgagattat caaaaaggat cttcacctag atccttttaa 10140
attaaaaatg aagttttaaa tcaatctaaa gtatatatga gtaaacttgg tctgacagtt 10200
accaatgctt aatcagtgag gcacctatct cagcgatctg tctatttcgt tcatccatag 10260
ttgcctgact cctgcaaacc acgttgtgtc tcaaaatctc tgatgttaca ttgcacaaga 10320
taaaaatata tcatcatgaa caataaaact gtctgcttac ataaacagta atacaagggg 10380
tgttatgagc catattcaac gggaaacgtc ttgctcgagg ccgcgattaa attccaacat 10440
ggatgctgat ttatatgggt ataaatgggc tcgcgataat gtcgggcaat caggtgcgac 10500
aatctatcga ttgtatggga agcccgatgc gccagagttg tttctgaaac atggcaaagg 10560
tagcgttgcc aatgatgtta cagatgagat ggtcagacta aactggctga cggaatttat 10620
gcctcttccg accatcaagc attttatccg tactcctgat gatgcatggt tactcaccac 10680
tgcgatcccc gggaaaacag cattccaggt attagaagaa tatcctgatt caggtgaaaa 10740
tattgttgat gcgctggcag tgttcctgcg ccggttgcat tcgattcctg tttgtaattg 10800
tccttttaac agcgatcgcg tatttcgtct cgctcaggcg caatcacgaa tgaataacgg 10860
tttggttgat gcgagtgatt ttgatgacga gcgtaatggc tggcctgttg aacaagtctg 10920
gaaagaaatg cataagcttt tgccattctc accggattca gtcgtcactc atggtgattt 10980
ctcacttgat aaccttattt ttgacgaggg gaaattaata ggttgtattg atgttggacg 11040
agtcggaatc gcagaccgat accaggatct tgccatccta tggaactgcc tcggtgagtt 11100
ttctccttca ttacagaaac ggctttttca aaaatatggt attgataatc ctgatatgaa 11160
taaattgcag tttcatttga tgctcgatga gtttttctaa gggcggcctg ccaccatacc 11220
cacgccgaaa caagcgctca tgagcccgaa gtggcgagcc cgatcttccc catcggtgat 11280
gtcggcgata taggcgccag caaccgcacc tgtggcgccg gtgatgaggg cgcgccaagt 11340
cgacgtccgg cagtc 11355
<210> 3
<211> 11420
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 3
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg agggcggagt 300
tagggcggag ccaatcagcg tgcgccgttc cgaaagttgc cttttatggc tgggcggaga 360
atgggcggtg aacgccgatg attatataag gacgcgccgg gtgtggcaca gctagttccg 420
tcgcagccgg gatttgggtc gcggttcttg tttgtggatc cctgtgatcg tcacttggta 480
agtcactgac tgtctatgcc tgggaaaggg tgggcaggag atggggcagt gcaggaaaag 540
tggcactatg aaccctgcag ccctaggaat gcatctagac aattgtacta accttcttct 600
ctttcctctc ctgacagtcc ggaaagccac catggaattc agcagcccca gcagagagga 660
atgccccaag cctctgagcc gggtgtcaat catggccgga tctctgacag gactgctgct 720
gcttcaggcc gtgtcttggg cttctggcgc tagaccttgc atccccaaga gcttcggcta 780
cagcagcgtc gtgtgcgtgt gcaatgccac ctactgcgac agcttcgacc ctcctacctt 840
tcctgctctg ggcaccttca gcagatacga gagcaccaga tccggcagac ggatggaact 900
gagcatggga cccatccagg ccaatcacac aggcactggc ctgctgctga cactgcagcc 960
tgagcagaaa ttccagaaag tgaaaggctt cggcggagcc atgacagatg ccgccgctct 1020
gaatatcctg gctctgtctc caccagctca gaacctgctg ctcaagagct acttcagcga 1080
ggaaggcatc ggctacaaca tcatcagagt gcccatggcc agctgcgact tcagcatcag 1140
gacctacacc tacgccgaca cacccgacga tttccagctg cacaacttca gcctgcctga 1200
agaggacacc aagctgaaga tccctctgat ccacagagcc ctgcagctgg cacaaagacc 1260
cgtgtcactg ctggcctctc catggacatc tcccacctgg ctgaaaacaa atggcgccgt 1320
gaatggcaag ggcagcctga aaggccaacc tggcgacatc taccaccaga cctgggccag 1380
atacttcgtg aagttcctgg acgcctatgc cgagcacaag ctgcagtttt gggccgtgac 1440
agccgagaac gaaccttctg ctggactgct gagcggctac ccctttcagt gcctgggctt 1500
tacacccgag caccagcggg actttatcgc ccgtgatctg ggacccacac tggccaatag 1560
cacccaccat aatgtgcggc tgctgatgct ggacgaccag agactgcttc tgccccactg 1620
ggctaaagtg gtgctgacag atcctgaggc cgccaaatac gtgcacggaa tcgccgtgca 1680
ctggtatctg gactttctgg cccctgccaa ggccacactg ggagagacac acagactgtt 1740
ccccaacacc atgctgttcg ccagcgaagc ctgtgtgggc agcaagtttt gggaacagag 1800
cgtgcggctc ggcagctggg atagaggcat gcagtacagc cacagcatca tcaccaacct 1860
gctgtaccac gtcgtcggct ggaccgactg gaatctggcc ctgaatcctg aaggcggccc 1920
taactgggtc cgaaacttcg tggacagccc catcatcgtg gacatcacca aggacacctt 1980
ctacaagcag cccatgttct accacctggg acacttcagc aagttcatcc ccgagggctc 2040
tcagcgcgtt ggactggtgg cttcccagaa gaacgatctg gacgccgtgg ctctgatgca 2100
ccctgatgga tctgctgtgg tggtggtcct gaaccgcagc agcaaagatg tgcccctgac 2160
catcaaggat cccgccgtgg gattcctgga aacaatcagc cctggctact ccatccacac 2220
ctacctgtgg cgtagacagt gacaattgtt aattaagttt catcgatacc gtcgactaga 2280
gctcgctgat cagcctcgac tgtgccttct agttgccagc catctgttgt ttgcccctcc 2340
cccgtgcctt ccttgaccct ggaaggtgcc actcccactg tcctttccta ataaaatgag 2400
gaaattgcat cgcattgtct gagtaggtgt cattctattc tggggggtgg ggtggggcag 2460
gacagcaagg gggaggattg ggaagacaat agcaggcatg ctggggagag atccacgata 2520
acaaacagct tttttggggg ggcggagtta gggcggagcc aatcagcgtg cgccgttccg 2580
aaagttgcct tttatggctg ggcggagaat gggcggtgaa cgccgatgat tatataagga 2640
cgcgccgggt gtggcacagc tagttccgtc gcagccggga tttgggtcgc ggttcttgtt 2700
tgtggatccc tgtgatcgtc acttggtaag tcactgactg tctatgcctg ggaaagggtg 2760
ggcaggagat ggggcagtgc aggaaaagtg gcactatgaa ccctgcagcc ctaggaatgc 2820
atctagacaa ttgtactaac cttcttctct ttcctctcct gacagtccgg aaagccacca 2880
tgggccgctg ctgcttctac accgccggca ccctgagcct gctgctgctg gtgaccagcg 2940
tgaccctgct ggtggcccgc gtgttccaga aggccgtgga ccagagcatc gagaagaaga 3000
tcgtgctgcg caacggcacc gaggccttcg acagctggga gaagcccccc ctgcccgtgt 3060
acacccagtt ctacttcttc aacgtgacca accccgagga gatcctgcgc ggcgagaccc 3120
cccgcgtgga ggaggtgggc ccctacacct accgcgagct gcgcaacaag gccaacatcc 3180
agttcggcga caacggcacc accatcagcg ccgtgagcaa caaggcctac gtgttcgagc 3240
gcgaccagag cgtgggcgac cccaagatcg acctgatccg caccctgaac atccccgtgc 3300
tgaccgtgat cgagtggagc caggtgcact tcctgcgcga gatcatcgag gccatgctga 3360
aggcctacca gcagaagctg ttcgtgaccc acaccgtgga cgagctgctg tggggctaca 3420
aggacgagat cctgagcctg atccacgtgt tccgccccga catcagcccc tacttcggcc 3480
tgttctacga gaagaacggc accaacgacg gcgactacgt gttcctgacc ggcgaggaca 3540
gctacctgaa cttcaccaag atcgtggagt ggaacggcaa gaccagcctg gactggtgga 3600
tcaccgacaa gtgcaacatg atcaacggca ccgacggcga cagcttccac cccctgatca 3660
ccaaggacga ggtgctgtac gtgttcccca gcgacttctg ccgcagcgtg tacatcacct 3720
tcagcgacta cgagagcgtg cagggcctgc ccgccttccg ctacaaggtg cccgccgaga 3780
tcctggccaa caccagcgac aacgccggct tctgcatccc cgagggcaac tgcctgggca 3840
gcggcgtgct gaacgtgagc atctgcaaga acggcgcccc catcatcatg agcttccccc 3900
acttctacca ggccgacgag cgcttcgtga gcgccatcga gggcatgcac cccaaccagg 3960
aggaccacga gaccttcgtg gacatcaacc ccctgaccgg catcatcctg aaggccgcca 4020
agcgcttcca gatcaacatc tacgtgaaga agctggacga cttcgtggag accggcgaca 4080
tccgcaccat ggtgttcccc gtgatgtacc tgaacgagag cgtgcacatc gacaaggaga 4140
ccgccagccg cctgaagagc atgatcaaca ccaccctgat catcaccaac atcccctaca 4200
tcatcatggc cctgggcgtg ttcttcggcc tggtgttcac ctggctggcc tgcaagggcc 4260
agggcagcat ggacgagggc accgccgacg agcgcgcccc cctgatccgc acctgaccca 4320
ggggactcaa tcagcctcga agacatgata agatacattg atgagtttgg acaaaccaca 4380
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caggttcagg gggagatgtg ggaggttttt taaagcaagt aaaacctcta caaatgtggt 4560
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tcactgaggc cgcccgggca aagcccgggc gtcgggcgac ctttggtcgc ccggcctcag 4680
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tatatttata tgtaaaaaat aaaagggaac ccatatgtca taccatacac acaaaaaaat 5100
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tagaagcatg cagaccagcc tggccaacat gatgaaaccc tctctactaa taataaaatc 5220
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caaaattagg ctctaaatgc aaggagatag tgcatcatgc ctggctgcac ttactgataa 5340
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tcttacagtt caggaaggag gagtcagctg tgagaacctg gagcctgaga tgcttctaag 5760
tcccactgct actggggtca gggaagccag actccagcat cagcagtcag gagcactaag 5820
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ctagcaaaag tcaagctgtc ttgtaatggt tgatgtgcct ccagcttctg tcttcagtca 6000
ctccactctt agcctgctct gaatcaactc tgaccacagt tccctggagc ccctgccacc 6060
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ctaggtcaga cttaggcagg attctcaaag tttatcagca gaacatgagg cagaagaccc 6360
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agccctcatg aggacttctc ttctttccct catagacctc catctctgtt ttccttagcc 6600
tgcagaaatc tggatggcta ttcacagaat gcctgtgctt tcagagttgc attttttctc 6660
tggtattctg gttcaagcat ttgaaggtag gaaaggttct ccaagtgcaa gaaagccagc 6720
cctgagcctc aactgcctgg ctagtgtggt cagtaggatg caaaggctgt tgaatgccac 6780
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aactctctgt cttctttctc ctgagccttt tcttttcctg agttttctag ctctcctcaa 6900
ccttacctct gccctaccca ggacaaaccc aagagccact gtttctgtga tgtcctctcc 6960
agccctaatt aggcatcatg acttcagcct gaccttccat gctcagaagc agtgctaatc 7020
cacttcagat gagctgctct atgcaacaca ggcagagcct acaaaccttt gcaccagagc 7080
cctccacata tcagtgtttg ttcatactca cttcaacagc aaatgtgact gctgagatta 7140
agattttaca caagatggtc tgtaatttca cagttagttt tatcccatta ggtatgaaag 7200
aattagcata attcccctta aacatgaatg aatcttagat tttttaataa atagttttgg 7260
aagtaaagac agagacatca ggagcacaag gaatagcctg agaggacaaa cagaacaaga 7320
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accagcagcc ccaggctatc agagcccagt gaagagaagt accatgaaag ccacagctct 7440
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gaactgcaag agaaagtttc taatttaggt tctgttagat tcagacaagt gcaggtcatc 7560
ctctctccac agctactcac ctctccagcc taacaaagcc tgcagtccac actccaaccc 7620
tggtgtctca cctcctagcc tctcccaaca tcctgctctc tgaccatctt ctgcatctct 7680
catctcacca tctcccactg tctacagcct actcttgcaa ctaccatctc attttctgac 7740
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gccaagaaaa acaaaactac cagcctggcc aggctcagga gtagtaagct gcagtgtctg 7980
ttgtgttcta gcttcaacag ctgcaggagt tccactctca aatgctccac atttctcaca 8040
tcctcctgat tctggtcact acccatcttc aaagaacaga atatctcaca tcagcatact 8100
gtgaaggact agtcatgggt gcagctgctc agagctgcaa agtcattctg gatggtggag 8160
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aaacacaaca cagagacatt ttttcccctc aaattatcaa aagaatcact gcatttgtta 8520
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cagagacaaa tgcagtcatg gttgtttgct gcataccagc cctaatcatt agaagcctca 8640
tggacttcaa acatcattcc ctctgacaag atgctctagc ctaactccat gagataaaat 8700
aaatctgcct ttcagagcca aagaagagtc caccagcttc ttctcagtgt gaacaagagc 8760
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gatatgcagt cctcatgagt gaggagacta aagcgcatgc catcaagact tcagtgtaga 8940
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tttaaattaa aaatgaagtt ttaaatcaat ctaaagtata tatgagtaaa cttggtctga 10260
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catagttgcc tgactcctgc aaaccacgtt gtgtctcaaa atctctgatg ttacattgca 10380
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gtgatgtcgg cgatataggc gccagcaacc gcacctgtgg cgccggtgat gagggcgcgc 11400
caagtcgacg tccggcagtc 11420
<210> 4
<211> 11171
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 4
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
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atgggcggtg aacgccgatg attatataag gacgcgccgg gtgtggcaca gctagttccg 420
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tggcactatg aaccctcctg gtggcgaggg gaggggggtg gtcctcgaac gccttgcaga 600
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tatcttttgt gtttcctaga aaacatctca gtcaccaccg cagccctagg aatgcatcta 840
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gacaagtgca acatgatcaa cggcaccgac ggcgacagct tccaccccct gatcaccaag 1680
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cggatggaac tgagcatggg acccatccag gccaatcaca caggcactgg cctgctgctg 2700
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agcctgcctg aagaggacac caagctgaag atccctctga tccacagagc cctgcagctg 3000
gcacaaagac ccgtgtcact gctggcctct ccatggacat ctcccacctg gctgaaaaca 3060
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ctggccaata gcacccacca taatgtgcgg ctgctgatgc tggacgacca gagactgctt 3360
ctgccccact gggctaaagt ggtgctgaca gatcctgagg ccgccaaata cgtgcacgga 3420
atcgccgtgc actggtatct ggactttctg gcccctgcca aggccacact gggagagaca 3480
cacagactgt tccccaacac catgctgttc gccagcgaag cctgtgtggg cagcaagttt 3540
tgggaacaga gcgtgcggct cggcagctgg gatagaggca tgcagtacag ccacagcatc 3600
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aaggacacct tctacaagca gcccatgttc taccacctgg gacacttcag caagttcatc 3780
cccgagggct ctcagcgcgt tggactggtg gcttcccaga agaacgatct ggacgccgtg 3840
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tccatccaca cctacctgtg gcgtagacag tgacaattgt taattaagtt taaaccctcg 4020
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tgtcattcta ttctgggggg tggggtgggg caggacagca agggggagga ttgggaagac 4260
aatagcaggc atgctgggga gagatccacg ataacaaaca gcttttttgg ggtgaacata 4320
ttgactgaat tccctgcagg ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg 4380
ccgcccgggc aaagcccggg cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc 4440
gagcgcgcag agagggagtg gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgctcgtacg 4500
gtctcgagga attcctgcag gataacttgc caacctcatt ctaaaatgta tatagaagcc 4560
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atcaagattt agagcaaagc atgagatgtg tggggataga cagtgaggct gataaaatag 4680
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ttttacaatg ggaaaatgat ggtctttttc ttttttagaa aaacagggaa atatatttat 4800
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ttataagtct aaatggagaa ggcaaaactt taaatctttt agaaaataat atagaagcat 4920
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actcaggact actttgagtg ggaagtcctt ttctatgaag acttctttgg ccaaaattag 5040
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<212> DNA
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ggtgtgcagc gccctgaacc tgtgcgagag cctgcagaag cacctggccg agctgaacca 1080
ccagaagcag ctggagagca acaagatccc cgagctggac atgaccgagg tggtggcccc 1140
cttcatggcc aacatccccc tgctgctgta cccccaggac ggcccccgca gcaagcccca 1200
gcccaaggac aacggcgacg tgtgccagga ctgcatccag atggtgaccg acatccagac 1260
cgccgtgcgc accaacagca ccttcgtgca ggccctggtg gagcacgtga aggaggagtg 1320
cgaccgcctg ggccccggca tggccgacat ctgcaagaac tacatcagcc agtacagcga 1380
gatcgccatc cagatgatga tgcacatgca gcccaaggag atctgcgccc tggtgggctt 1440
ctgcgacgag gtgaaggaga tgcccatgca gaccctggtg cccgccaagg tggccagcaa 1500
gaacgtgatc cccgccctgg agctggtgga gcccatcaag aagcacgagg tgcccgccaa 1560
gagcgacgtg tactgcgagg tgtgcgagtt cctggtgaag gaggtgacca agctgatcga 1620
caacaacaag accgagaagg agatcctgga cgccttcgac aagatgtgca gcaagctgcc 1680
caagagcctg agcgaggagt gccaggaggt ggtggacacc tacggcagca gcatcctgag 1740
catcctgctg gaggaggtga gccccgagct ggtgtgcagc atgctgcacc tgtgcagcgg 1800
cacccgcctg cccgccctga ccgtgcacgt gacccagccc aaggacggcg gcttctgcga 1860
ggtgtgcaag aagctggtgg gctacctgga ccgcaacctg gagaagaaca gcaccaagca 1920
ggagatcctg gccgccctgg agaagggctg cagcttcctg cccgacccct accagaagca 1980
gtgcgaccag ttcgtggccg agtacgagcc cgtgctgatc gagatcctgg tggaggtgat 2040
ggaccccagc ttcgtgtgcc tgaagatcgg cgcctgcccc agcgcccaca agcccctgct 2100
gggcaccgag aagtgcatct ggggccccag ctactggtgc cagaacaccg agaccgccgc 2160
ccagtgcaac gccgtggagc actgcaagcg ccacgtgtgg aactgattgt ggccgaaccg 2220
ccgaactcag aggccggccc cagaaaaccc gagcgagtag ggggcggcgc gcaggaggga 2280
ggagaactgg gggcgcggga ggctggtggg tgtggggggt ggagatgtag aagatgtgac 2340
gccgcggccc ggcgggtgcc agattagcgg acgcggtgcc cgcggttgca acgggatccc 2400
gggcgctgca gcttgggagg cggctctccc caggcggcgt ccgcggagac acccatccgt 2460
gaaccccagg tcccgggccg ccggctcgcc gcgcaccagg ggccggcgga cagaagagcg 2520
gccgagcggc tcgaggctgg gggaccgcgg gcgcggccgc gcgctgccgg gcgggaggct 2580
ggggggccgg ggccggggcc gtgccccgga gcgggtcgga ggccggggcc ggggccgggg 2640
gacggcggct ccccgcgcgg ctccagcggc tcggggatcc cggccgggcc ccgcagggac 2700
catgatggaa ttcagcagcc ccagcagaga ggaatgcccc aagcctctga gccgggtgtc 2760
aatcatggcc ggatctctga caggactgct gctgcttcag gccgtgtctt gggcttctgg 2820
cgctagacct tgcatcccca agagcttcgg ctacagcagc gtcgtgtgcg tgtgcaatgc 2880
cacctactgc gacagcttcg accctcctac ctttcctgct ctgggcacct tcagcagata 2940
cgagagcacc agatccggca gacggatgga actgagcatg ggacccatcc aggccaatca 3000
cacaggcact ggcctgctgc tgacactgca gcctgagcag aaattccaga aagtgaaagg 3060
cttcggcgga gccatgacag atgccgccgc tctgaatatc ctggctctgt ctccaccagc 3120
tcagaacctg ctgctcaaga gctacttcag cgaggaaggc atcggctaca acatcatcag 3180
agtgcccatg gccagctgcg acttcagcat caggacctac acctacgccg acacacccga 3240
cgatttccag ctgcacaact tcagcctgcc tgaagaggac accaagctga agatccctct 3300
gatccacaga gccctgcagc tggcacaaag acccgtgtca ctgctggcct ctccatggac 3360
atctcccacc tggctgaaaa caaatggcgc cgtgaatggc aagggcagcc tgaaaggcca 3420
acctggcgac atctaccacc agacctgggc cagatacttc gtgaagttcc tggacgccta 3480
tgccgagcac aagctgcagt tttgggccgt gacagccgag aacgaacctt ctgctggact 3540
gctgagcggc tacccctttc agtgcctggg ctttacaccc gagcaccagc gggactttat 3600
cgcccgtgat ctgggaccca cactggccaa tagcacccac cataatgtgc ggctgctgat 3660
gctggacgac cagagactgc ttctgcccca ctgggctaaa gtggtgctga cagatcctga 3720
ggccgccaaa tacgtgcacg gaatcgccgt gcactggtat ctggactttc tggcccctgc 3780
caaggccaca ctgggagaga cacacagact gttccccaac accatgctgt tcgccagcga 3840
agcctgtgtg ggcagcaagt tttgggaaca gagcgtgcgg ctcggcagct gggatagagg 3900
catgcagtac agccacagca tcatcaccaa cctgctgtac cacgtcgtcg gctggaccga 3960
ctggaatctg gccctgaatc ctgaaggcgg ccctaactgg gtccgaaact tcgtggacag 4020
ccccatcatc gtggacatca ccaaggacac cttctacaag cagcccatgt tctaccacct 4080
gggacacttc agcaagttca tccccgaggg ctctcagcgc gttggactgg tggcttccca 4140
gaagaacgat ctggacgccg tggctctgat gcaccctgat ggatctgctg tggtggtggt 4200
cctgaaccgc agcagcaaag atgtgcccct gaccatcaag gatcccgccg tgggattcct 4260
ggaaacaatc agccctggct actccatcca cacctacctg tggcgtagac agtgacaatt 4320
gttaattaag tttaaaccct cgaggccgca agcaataaaa tatctttatt ttcattacat 4380
ctgtgtgttg gttttttgtg tggagatcca cgataacaaa cagctttttt ggggtgaaca 4440
tattgactga attccctgca ggttggccac tccctctctg cgcgctcgct cgctcactga 4500
ggccgcccgg gcaaagcccg ggcgtcgggc gacctttggt cgcccggcct cagtgagcga 4560
gcgagcgcgc agagagggag tggccaactc catcactagg ggttcctgcg gccgctcgta 4620
cggtctcgag gaattcctgc aggataactt gccaacctca ttctaaaatg tatatagaag 4680
cccaaaagac aataacaaaa atattcttgt agaacaaaat gggaaagaat gttccactaa 4740
atatcaagat ttagagcaaa gcatgagatg tgtggggata gacagtgagg ctgataaaat 4800
agagtagagc tcagaaacag acccattgat atatgtaagt gacctatgaa aaaaatatgg 4860
cattttacaa tgggaaaatg atggtctttt tcttttttag aaaaacaggg aaatatattt 4920
atatgtaaaa aataaaaggg aacccatatg tcataccata cacacaaaaa aattccagtg 4980
aattataagt ctaaatggag aaggcaaaac tttaaatctt ttagaaaata atatagaagc 5040
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ctactcagga ctactttgag tgggaagtcc ttttctatga agacttcttt ggccaaaatt 5160
aggctctaaa tgcaaggaga tagtgcatca tgcctggctg cacttactga taaatgatgt 5220
tatcaccatc tttaaccaaa tgcacaggaa caagttatgg tactgatgtg ctggattgag 5280
aaggagctct acttccttga caggacacat ttgtatcaac ttaaaaaagc agatttttgc 5340
cagcagaact attcattcag aggtaggaaa cttagaatag atgatgtcac tgattagcat 5400
ggcttcccca tctccacagc tgcttcccac ccaggttgcc cacagttgag tttgtccagt 5460
gctcagggct gcccactctc agtaagaagc cccacaccag cccctctcca aatatgttgg 5520
ctgttccttc cattaaagtg accccacttt agagcagcaa gtggatttct gtttcttaca 5580
gttcaggaag gaggagtcag ctgtgagaac ctggagcctg agatgcttct aagtcccact 5640
gctactgggg tcagggaagc cagactccag catcagcagt caggagcact aagcccttgc 5700
caacatcctg tttctcagag aaactgcttc cattataatg gttgtccttt tttaagctat 5760
caagccaaac aaccagtgtc taccattatt ctcatcacct gaagccaagg gttctagcaa 5820
aagtcaagct gtcttgtaat ggttgatgtg cctccagctt ctgtcttcag tcactccact 5880
cttagcctgc tctgaatcaa ctctgaccac agttccctgg agcccctgcc acctgctgcc 5940
cctgccacct tctccatctg cagtgctgtg cagccttctg cactcttgca gagctaatag 6000
gtggagactt gaaggaagag gaggaaagtt tctcataata gccttgctgc aagctcaaat 6060
gggaggtggg cactgtgccc aggagccttg gagcaaaggc tgtgcccaac ctctgactgc 6120
atccaggttt ggtcttgaca gagataagaa gccctggctt ttggagccaa aatctaggtc 6180
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tccagcttct tcaggctcaa ccttcatcag aatagataga aagagaggct gtgagggttc 6300
ttaaaacaga agcaaatctg actcagagaa taaacaacct cctagtaaac tacagcttag 6360
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atgaggactt ctcttctttc cctcatagac ctccatctct gttttcctta gcctgcagaa 6480
atctggatgg ctattcacag aatgcctgtg ctttcagagt tgcatttttt ctctggtatt 6540
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tctgccctac ccaggacaaa cccaagagcc actgtttctg tgatgtcctc tccagcccta 6840
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ataattcccc ttaaacatga atgaatctta gattttttaa taaatagttt tggaagtaaa 7140
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tggaaataca caggatgttc ttggcctcct caaagcaagt gcaagcagat agtaccagca 7260
gccccaggct atcagagccc agtgaagaga agtaccatga aagccacagc tctaaccacc 7320
ctgttccaga gtgacagaca gtccccaaga caagccagcc tgagccagag agagaactgc 7380
aagagaaagt ttctaattta ggttctgtta gattcagaca agtgcaggtc atcctctctc 7440
cacagctact cacctctcca gcctaacaaa gcctgcagtc cacactccaa ccctggtgtc 7500
tcacctccta gcctctccca acatcctgct ctctgaccat cttctgcatc tctcatctca 7560
ccatctccca ctgtctacag cctactcttg caactaccat ctcattttct gacatcctgt 7620
ctacatcttc tgccatactc tgccatctac cataccacct cttaccatct accacaccat 7680
cttttatctc catccctctc agaagcctcc aagctgaatc ctgctttatg tgttcatctc 7740
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aaaacaaaac taccagcctg gccaggctca ggagtagtaa gctgcagtgt ctgttgtgtt 7860
ctagcttcaa cagctgcagg agttccactc tcaaatgctc cacatttctc acatcctcct 7920
gattctggtc actacccatc ttcaaagaac agaatatctc acatcagcat actgtgaagg 7980
actagtcatg ggtgcagctg ctcagagctg caaagtcatt ctggatggtg gagagcttac 8040
aaacatttca tgatgctccc cccgctctga tggctggagc ccaatcccta cacagactcc 8100
tgctgtatgt gttttccttt cactctgagc cacagccaga gggcaggcat tcagtctcct 8160
cttcaggctg gggctggggc actgagaact cacccaacac cttgctctca ctccttctgc 8220
aaaacaagaa agagctttgt gctgcagtag ccatgaagaa tgaaaggaag gctttaacta 8280
aaaaatgtca gagattattt tcaacccctt actgtggatc accagcaagg aggaaacaca 8340
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caactgaatc aggaagcaga gttttgaaca tatcagaagt taggaatctg catcagagac 8460
aaatgcagtc atggttgttt gctgcatacc agccctaatc attagaagcc tcatggactt 8520
caaacatcat tccctctgac aagatgctct agcctaactc catgagataa aataaatctg 8580
cctttcagag ccaaagaaga gtccaccagc ttcttctcag tgtgaacaag agctccagtc 8640
aggttagtca gtccagtgca gtagaggaga ccagtctgca tcctctaatt ttcaaaggca 8700
agaagatttg tttaccctgg acaccaggca caagtgaggt cacagagctc ttagatatgc 8760
agtcctcatg agtgaggaga ctaaagcgca tgccatcaag acttcagtgt agagaaaacc 8820
tccaaaaaag cctcctcact acttctggaa tagctcagag gccgaggcgg cctcggcctc 8880
tgcataaata aaaaaaatta gtcagccatg gggcggagaa tgggcggaac tgggcggagt 8940
taggggcggg atgggcggag ttaggggcgg gactatggtt gctgactaat tgagatgcat 9000
gctttgcata cttctgcctg ctggggagcc tggggacttt ccacacctgg ttgctgacta 9060
attgagatgc atgctttgca tacttctgcc tgctggggag cctggggact ttccacaccc 9120
taactgacac acattccaca gctgcattaa tgaatcggcc aacgcgcggg gagaggcggt 9180
ttgcgtattg ggcgctcttc cgcttcctcg ctcactgact cgctgcgctc ggtcgttcgg 9240
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gataacgcag gaaagaacat gtgagcaaaa ggccagcaaa aggccaggaa ccgtaaaaag 9360
gccgcgttgc tggcgttttt ccataggctc cgcccccctg acgagcatca caaaaatcga 9420
cgctcaagtc agaggtggcg aaacccgaca ggactataaa gataccaggc gtttccccct 9480
ggaagctccc tcgtgcgctc tcctgttccg accctgccgc ttaccggata cctgtccgcc 9540
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gtgtaggtcg ttcgctccaa gctgggctgt gtgcacgaac cccccgttca gcccgaccgc 9660
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ctggcagcag ccactggtaa caggattagc agagcgaggt atgtaggcgg tgctacagag 9780
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cgttaaggga ttttggtcat gagattatca aaaaggatct tcacctagat ccttttaaat 10080
taaaaatgaa gttttaaatc aatctaaagt atatatgagt aaacttggtc tgacagttac 10140
caatgcttaa tcagtgaggc acctatctca gcgatctgtc tatttcgttc atccatagtt 10200
gcctgactcc tgcaaaccac gttgtgtctc aaaatctctg atgttacatt gcacaagata 10260
aaaatatatc atcatgaaca ataaaactgt ctgcttacat aaacagtaat acaaggggtg 10320
ttatgagcca tattcaacgg gaaacgtctt gctcgaggcc gcgattaaat tccaacatgg 10380
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tctatcgatt gtatgggaag cccgatgcgc cagagttgtt tctgaaacat ggcaaaggta 10500
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ctcttccgac catcaagcat tttatccgta ctcctgatga tgcatggtta ctcaccactg 10620
cgatccccgg gaaaacagca ttccaggtat tagaagaata tcctgattca ggtgaaaata 10680
ttgttgatgc gctggcagtg ttcctgcgcc ggttgcattc gattcctgtt tgtaattgtc 10740
cttttaacag cgatcgcgta tttcgtctcg ctcaggcgca atcacgaatg aataacggtt 10800
tggttgatgc gagtgatttt gatgacgagc gtaatggctg gcctgttgaa caagtctgga 10860
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cacttgataa ccttattttt gacgagggga aattaatagg ttgtattgat gttggacgag 10980
tcggaatcgc agaccgatac caggatcttg ccatcctatg gaactgcctc ggtgagtttt 11040
ctccttcatt acagaaacgg ctttttcaaa aatatggtat tgataatcct gatatgaata 11100
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cgccgaaaca agcgctcatg agcccgaagt ggcgagcccg atcttcccca tcggtgatgt 11220
cggcgatata ggcgccagca accgcacctg tggcgccggt gatgagggcg cgccaagtcg 11280
acgtccggca gtc 11293
<210> 7
<211> 10700
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 7
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60
cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg aattcggtac 300
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gcgttacata acttacggta aatggcccgc ctggctgacc gcccaacgac ccccgcccat 420
tgacgtcaat aatgacgtat gttcccatag taacgccaat agggactttc cattgacgtc 480
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ccccaatttt gtatttattt attttttaat tattttgtgc agcgatgggg gcgggggggg 780
ggggggggcg cgcgccaggc ggggcggggc ggggcgaggg gcggggcggg gcgaggcgga 840
gaggtgcggc ggcagccaat cagagcggcg cgctccgaaa gtttcctttt atggcgaggc 900
ggcggcggcg gcggccctat aaaaagcgaa gcgcgcggcg ggcgggagtc gctgcgacgc 960
tgccttcgcc ccgtgccccg ctccgccgcc gcctcgcgcc gcccgccccg gctctgactg 1020
accgcgttac tcccacaggt gagcgggcgg gacggccctt ctcctccggg ctgtaattag 1080
cgcttggttt aatgacggct tgtttctttt ctgtggctgc gtgaaagcct tgaggggctc 1140
cgggagctag agcctctgct aaccatgttc atgccttctt ctttttccta cagctcctgg 1200
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tgaaagattg actggtattc ttaactatgt tgctcctttt acgctatgtg gatacgctgc 3060
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gctcctttcc gggactttcg ctttccccct ccctattgcc acggcggaac tcatcgccgc 3300
ctgccttgcc cgctgctgga caggggctcg gctgttgggc actgacaatt ccgtggtgtt 3360
gtcggggaaa tcatcgtcct ttccttggct gctcgcctgt gttgccacct ggattctgcg 3420
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ctggaaggtg ccactcccac tgtcctttcc taataaaatg aggaaattgc atcgcattgt 3720
ctgagtaggt gtcattctat tctggggggt ggggtggggc aggacagcaa gggggaggat 3780
tgggaagaca atagcaggca tgctggggag agatccacga taacaaacag cttttttggg 3840
gtgaacatat tgactgaatt ccctgcaggt tggccactcc ctctctgcgc gctcgctcgc 3900
tcactgaggc cgcccgggca aagcccgggc gtcgggcgac ctttggtcgc ccggcctcag 3960
tgagcgagcg agcgcgcaga gagggagtgg ccaactccat cactaggggt tcctgcggcc 4020
gctcgtacgg tctcgaggaa ttcctgcagg ataacttgcc aacctcattc taaaatgtat 4080
atagaagccc aaaagacaat aacaaaaata ttcttgtaga acaaaatggg aaagaatgtt 4140
ccactaaata tcaagattta gagcaaagca tgagatgtgt ggggatagac agtgaggctg 4200
ataaaataga gtagagctca gaaacagacc cattgatata tgtaagtgac ctatgaaaaa 4260
aatatggcat tttacaatgg gaaaatgatg gtctttttct tttttagaaa aacagggaaa 4320
tatatttata tgtaaaaaat aaaagggaac ccatatgtca taccatacac acaaaaaaat 4380
tccagtgaat tataagtcta aatggagaag gcaaaacttt aaatctttta gaaaataata 4440
tagaagcatg cagaccagcc tggccaacat gatgaaaccc tctctactaa taataaaatc 4500
agtagaacta ctcaggacta ctttgagtgg gaagtccttt tctatgaaga cttctttggc 4560
caaaattagg ctctaaatgc aaggagatag tgcatcatgc ctggctgcac ttactgataa 4620
atgatgttat caccatcttt aaccaaatgc acaggaacaa gttatggtac tgatgtgctg 4680
gattgagaag gagctctact tccttgacag gacacatttg tatcaactta aaaaagcaga 4740
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ttagcatggc ttccccatct ccacagctgc ttcccaccca ggttgcccac agttgagttt 4860
gtccagtgct cagggctgcc cactctcagt aagaagcccc acaccagccc ctctccaaat 4920
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ctagcaaaag tcaagctgtc ttgtaatggt tgatgtgcct ccagcttctg tcttcagtca 5280
ctccactctt agcctgctct gaatcaactc tgaccacagt tccctggagc ccctgccacc 5340
tgctgcccct gccaccttct ccatctgcag tgctgtgcag ccttctgcac tcttgcagag 5400
ctaataggtg gagacttgaa ggaagaggag gaaagtttct cataatagcc ttgctgcaag 5460
ctcaaatggg aggtgggcac tgtgcccagg agccttggag caaaggctgt gcccaacctc 5520
tgactgcatc caggtttggt cttgacagag ataagaagcc ctggcttttg gagccaaaat 5580
ctaggtcaga cttaggcagg attctcaaag tttatcagca gaacatgagg cagaagaccc 5640
tttctgctcc agcttcttca ggctcaacct tcatcagaat agatagaaag agaggctgtg 5700
agggttctta aaacagaagc aaatctgact cagagaataa acaacctcct agtaaactac 5760
agcttagaca gagcatctgg tggtgagtgt gctcagtgtc ctactcaact gtctggtatc 5820
agccctcatg aggacttctc ttctttccct catagacctc catctctgtt ttccttagcc 5880
tgcagaaatc tggatggcta ttcacagaat gcctgtgctt tcagagttgc attttttctc 5940
tggtattctg gttcaagcat ttgaaggtag gaaaggttct ccaagtgcaa gaaagccagc 6000
cctgagcctc aactgcctgg ctagtgtggt cagtaggatg caaaggctgt tgaatgccac 6060
aaggccaaac tttaacctgt gtaccacaag cctagcagca gaggcagctc tgctcactgg 6120
aactctctgt cttctttctc ctgagccttt tcttttcctg agttttctag ctctcctcaa 6180
ccttacctct gccctaccca ggacaaaccc aagagccact gtttctgtga tgtcctctcc 6240
agccctaatt aggcatcatg acttcagcct gaccttccat gctcagaagc agtgctaatc 6300
cacttcagat gagctgctct atgcaacaca ggcagagcct acaaaccttt gcaccagagc 6360
cctccacata tcagtgtttg ttcatactca cttcaacagc aaatgtgact gctgagatta 6420
agattttaca caagatggtc tgtaatttca cagttagttt tatcccatta ggtatgaaag 6480
aattagcata attcccctta aacatgaatg aatcttagat tttttaataa atagttttgg 6540
aagtaaagac agagacatca ggagcacaag gaatagcctg agaggacaaa cagaacaaga 6600
aagagtctgg aaatacacag gatgttcttg gcctcctcaa agcaagtgca agcagatagt 6660
accagcagcc ccaggctatc agagcccagt gaagagaagt accatgaaag ccacagctct 6720
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gaactgcaag agaaagtttc taatttaggt tctgttagat tcagacaagt gcaggtcatc 6840
ctctctccac agctactcac ctctccagcc taacaaagcc tgcagtccac actccaaccc 6900
tggtgtctca cctcctagcc tctcccaaca tcctgctctc tgaccatctt ctgcatctct 6960
catctcacca tctcccactg tctacagcct actcttgcaa ctaccatctc attttctgac 7020
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acaccatctt ttatctccat ccctctcaga agcctccaag ctgaatcctg ctttatgtgt 7140
tcatctcagc ccctgcatgg aaagctgacc ccagaggcag aactattccc agagagcttg 7200
gccaagaaaa acaaaactac cagcctggcc aggctcagga gtagtaagct gcagtgtctg 7260
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tcctcctgat tctggtcact acccatcttc aaagaacaga atatctcaca tcagcatact 7380
gtgaaggact agtcatgggt gcagctgctc agagctgcaa agtcattctg gatggtggag 7440
agcttacaaa catttcatga tgctcccccc gctctgatgg ctggagccca atccctacac 7500
agactcctgc tgtatgtgtt ttcctttcac tctgagccac agccagaggg caggcattca 7560
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cttctgcaaa acaagaaaga gctttgtgct gcagtagcca tgaagaatga aaggaaggct 7680
ttaactaaaa aatgtcagag attattttca accccttact gtggatcacc agcaaggagg 7740
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aagagagcaa ctgaatcagg aagcagagtt ttgaacatat cagaagttag gaatctgcat 7860
cagagacaaa tgcagtcatg gttgtttgct gcataccagc cctaatcatt agaagcctca 7920
tggacttcaa acatcattcc ctctgacaag atgctctagc ctaactccat gagataaaat 7980
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tccagtcagg ttagtcagtc cagtgcagta gaggagacca gtctgcatcc tctaattttc 8100
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gatatgcagt cctcatgagt gaggagacta aagcgcatgc catcaagact tcagtgtaga 8220
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cggcctctgc ataaataaaa aaaattagtc agccatgggg cggagaatgg gcggaactgg 8340
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gatgcatgct ttgcatactt ctgcctgctg gggagcctgg ggactttcca cacctggttg 8460
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cacaccctaa ctgacacaca ttccacagct gcattaatga atcggccaac gcgcggggag 8580
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cgttcggctg cggcgagcgg tatcagctca ctcaaaggcg gtaatacggt tatccacaga 8700
atcaggggat aacgcaggaa agaacatgtg agcaaaaggc cagcaaaagg ccaggaaccg 8760
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cagttcggtg taggtcgttc gctccaagct gggctgtgtg cacgaacccc ccgttcagcc 9060
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aaactcacgt taagggattt tggtcatgag attatcaaaa aggatcttca cctagatcct 9480
tttaaattaa aaatgaagtt ttaaatcaat ctaaagtata tatgagtaaa cttggtctga 9540
cagttaccaa tgcttaatca gtgaggcacc tatctcagcg atctgtctat ttcgttcatc 9600
catagttgcc tgactcctgc aaaccacgtt gtgtctcaaa atctctgatg ttacattgca 9660
caagataaaa atatatcatc atgaacaata aaactgtctg cttacataaa cagtaataca 9720
aggggtgtta tgagccatat tcaacgggaa acgtcttgct cgaggccgcg attaaattcc 9780
aacatggatg ctgatttata tgggtataaa tgggctcgcg ataatgtcgg gcaatcaggt 9840
gcgacaatct atcgattgta tgggaagccc gatgcgccag agttgtttct gaaacatggc 9900
aaaggtagcg ttgccaatga tgttacagat gagatggtca gactaaactg gctgacggaa 9960
tttatgcctc ttccgaccat caagcatttt atccgtactc ctgatgatgc atggttactc 10020
accactgcga tccccgggaa aacagcattc caggtattag aagaatatcc tgattcaggt 10080
gaaaatattg ttgatgcgct ggcagtgttc ctgcgccggt tgcattcgat tcctgtttgt 10140
aattgtcctt ttaacagcga tcgcgtattt cgtctcgctc aggcgcaatc acgaatgaat 10200
aacggtttgg ttgatgcgag tgattttgat gacgagcgta atggctggcc tgttgaacaa 10260
gtctggaaag aaatgcataa gcttttgcca ttctcaccgg attcagtcgt cactcatggt 10320
gatttctcac ttgataacct tatttttgac gaggggaaat taataggttg tattgatgtt 10380
ggacgagtcg gaatcgcaga ccgataccag gatcttgcca tcctatggaa ctgcctcggt 10440
gagttttctc cttcattaca gaaacggctt tttcaaaaat atggtattga taatcctgat 10500
atgaataaat tgcagtttca tttgatgctc gatgagtttt tctaagggcg gcctgccacc 10560
atacccacgc cgaaacaagc gctcatgagc ccgaagtggc gagcccgatc ttccccatcg 10620
gtgatgtcgg cgatataggc gccagcaacc gcacctgtgg cgccggtgat gagggcgcgc 10680
caagtcgacg tccggcagtc 10700
<210> 8
<211> 10700
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 8
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactatt agatctgatg gccgcgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg aattcggtac 300
ctagttatta atagtaatca attacggggt cattagttca tagcccatat atggagttcc 360
gcgttacata acttacggta aatggcccgc ctggctgacc gcccaacgac ccccgcccat 420
tgacgtcaat aatgacgtat gttcccatag taacgccaat agggactttc cattgacgtc 480
aatgggtgga gtatttacgg taaactgccc acttggcagt acatcaagtg tatcatatgc 540
caagtacgcc ccctattgac gtcaatgacg gtaaatggcc cgcctggcat tatgcccagt 600
acatgacctt atgggacttt cctacttggc agtacatcta cgtattagtc atcgctatta 660
ccatggtcga ggtgagcccc acgttctgct tcactctccc catctccccc ccctccccac 720
ccccaatttt gtatttattt attttttaat tattttgtgc agcgatgggg gcgggggggg 780
ggggggggcg cgcgccaggc ggggcggggc ggggcgaggg gcggggcggg gcgaggcgga 840
gaggtgcggc ggcagccaat cagagcggcg cgctccgaaa gtttcctttt atggcgaggc 900
ggcggcggcg gcggccctat aaaaagcgaa gcgcgcggcg ggcgggagtc gctgcgacgc 960
tgccttcgcc ccgtgccccg ctccgccgcc gcctcgcgcc gcccgccccg gctctgactg 1020
accgcgttac tcccacaggt gagcgggcgg gacggccctt ctcctccggg ctgtaattag 1080
cgcttggttt aatgacggct tgtttctttt ctgtggctgc gtgaaagcct tgaggggctc 1140
cgggagctag agcctctgct aaccatgttc atgccttctt ctttttccta cagctcctgg 1200
gcaacgtgct ggttattgtg ctgtctcatc attttggcaa agaattcctc gaagatccga 1260
agggaaagtc ttccacgact gtgggatccg ttcgaagata tcaccggttg agccaccatg 1320
gaattcagca gccccagcag agaggaatgc cccaagcctc tgagccgggt gtcaatcatg 1380
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ccttgcatcc ccaagagctt cggctacagc agcgtcgtgt gcgtgtgcaa tgccacctac 1500
tgcgacagct tcgaccctcc tacctttcct gctctgggca ccttcagcag atacgagagc 1560
accagatccg gcagacggat ggaactgagc atgggaccca tccaggccaa tcacacaggc 1620
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ggagccatga cagatgccgc cgctctgaat atcctggctc tgtctccacc agctcagaac 1740
ctgctgctca agagctactt cagcgaggaa ggcatcggct acaacatcat cagagtgccc 1800
atggccagct gcgacttcag catcaggacc tacacctacg ccgacacacc cgacgatttc 1860
cagctgcaca acttcagcct gcctgaagag gacaccaagc tgaagatccc tctgatccac 1920
agagccctgc agctggcaca aagacccgtg tcactgctgg cctctccatg gacatctccc 1980
acctggctga aaacaaatgg cgccgtgaat ggcaagggca gcctgaaagg ccaacctggc 2040
gacatctacc accagacctg ggccagatac ttcgtgaagt tcctggacgc ctatgccgag 2100
cacaagctgc agttttgggc cgtgacagcc gagaacgaac cttctgctgg actgctgagc 2160
ggctacccct ttcagtgcct gggctttaca cccgagcacc agcgggactt tatcgcccgt 2220
gatctgggac ccacactggc caatagcacc caccataatg tgcggctgct gatgctggac 2280
gaccagagac tgcttctgcc ccactgggct aaagtggtgc tgacagatcc tgaggccgcc 2340
aaatacgtgc acggaatcgc cgtgcactgg tatctggact ttctggcccc tgccaaggcc 2400
acactgggag agacacacag actgttcccc aacaccatgc tgttcgccag cgaagcctgt 2460
gtgggcagca agttttggga acagagcgtg cggctcggca gctgggatag aggcatgcag 2520
tacagccaca gcatcatcac caacctgctg taccacgtcg tcggctggac cgactggaat 2580
ctggccctga atcctgaagg cggccctaac tgggtccgaa acttcgtgga cagccccatc 2640
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ttcagcaagt tcatccccga gggctctcag cgcgttggac tggtggcttc ccagaagaac 2760
gatctggacg ccgtggctct gatgcaccct gatggatctg ctgtggtggt ggtcctgaac 2820
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atcagccctg gctactccat ccacacctac ctgtggcgta gacagtgaca attgttaatt 2940
aagtttaaac cctcgaggcc gcaagcttat cgataatcaa cctctggatt acaaaatttg 3000
tgaaagattg actggtattc ttaactatgt tgctcctttt acgctatgtg gatacgctgc 3060
tttaatgcct ttgtatcatg ctattgcttc ccgtatggct ttcattttct cctccttgta 3120
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ctgccttgcc cgctgctgga caggggctcg gctgttgggc actgacaatt ccgtggtgtt 3360
gtcggggaaa tcatcgtcct ttccttggct gctcgcctgt gttgccacct ggattctgcg 3420
cgggacgtcc ttctgctacg tcccttcggc cctcaatcca gcggaccttc cttcccgcgg 3480
cctgctgccg gctctgcggc ctcttccgcg tcttcgcctt cgccctcaga cgagtcggat 3540
ctccctttgg gccgcctccc cgcatcgata ccgtcgacta gagctcgctg atcagcctcg 3600
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ctggaaggtg ccactcccac tgtcctttcc taataaaatg aggaaattgc atcgcattgt 3720
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ctccactctt agcctgctct gaatcaactc tgaccacagt tccctggagc ccctgccacc 5340
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agccctaatt aggcatcatg acttcagcct gaccttccat gctcagaagc agtgctaatc 6300
cacttcagat gagctgctct atgcaacaca ggcagagcct acaaaccttt gcaccagagc 6360
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aattagcata attcccctta aacatgaatg aatcttagat tttttaataa atagttttgg 6540
aagtaaagac agagacatca ggagcacaag gaatagcctg agaggacaaa cagaacaaga 6600
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accagcagcc ccaggctatc agagcccagt gaagagaagt accatgaaag ccacagctct 6720
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ttgtgttcta gcttcaacag ctgcaggagt tccactctca aatgctccac atttctcaca 7320
tcctcctgat tctggtcact acccatcttc aaagaacaga atatctcaca tcagcatact 7380
gtgaaggact agtcatgggt gcagctgctc agagctgcaa agtcattctg gatggtggag 7440
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<210> 9
<211> 10700
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 9
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cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
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tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg aattcggtac 300
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tgacgtcaat aatgacgtat gttcccatag taacgccaat agggactttc cattgacgtc 480
aatgggtgga gtatttacgg taaactgccc acttggcagt acatcaagtg tatcatatgc 540
caagtacgcc ccctattgac gtcaatgacg gtaaatggcc cgcctggcat tatgcccagt 600
acatgacctt atgggacttt cctacttggc agtacatcta cgtattagtc atcgctatta 660
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ccccaatttt gtatttattt attttttaat tattttgtgc agcgatgggg gcgggggggg 780
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cgggacgtcc ttctgctacg tcccttcggc cctcaatcca gcggaccttc cttcccgcgg 3480
cctgctgccg gctctgcggc ctcttccgcg tcttcgcctt cgccctcaga cgagtcggat 3540
ctccctttgg gccgcctccc cgcatcgata ccgtcgacta gagctcgctg atcagcctcg 3600
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tatatttata tgtaaaaaat aaaagggaac ccatatgtca taccatacac acaaaaaaat 4380
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cagttaccaa tgcttaatca gtgaggcacc tatctcagcg atctgtctat ttcgttcatc 9600
catagttgcc tgactcctgc aaaccacgtt gtgtctcaaa atctctgatg ttacattgca 9660
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<211> 10700
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agaagaacga tctggacgcc gtggctctga tgcaccctga tggatctgct gtggtggtgg 3300
tcctgaaccg cagcagcaaa gatgtgcccc tgaccatcaa ggatcccgcc gtgggattcc 3360
tggaaacaat cagccctggc tactccatcc acacctacct gtggcgtaga cagtgacaat 3420
tgttaattaa gtttaaaccc tcgaggccgc aagcttatcg ataatcaacc tctggattac 3480
aaaatttgtg aaagattgac tggtattctt aactatgttg ctccttttac gctatgtgga 3540
tacgctgctt taatgccttt gtatcatgct attgcttccc gtatggcttt cattttctcc 3600
tccttgtata aatcctggtt gctgtctctt tatgaggagt tgtggcccgt tgtcaggcaa 3660
cgtggcgtgg tgtgcactgt gtttgctgac gcaaccccca ctggttgggg cattgccacc 3720
acctgtcagc tcctttccgg gactttcgct ttccccctcc ctattgccac ggcggaactc 3780
atcgccgcct gccttgcccg ctgctggaca ggggctcggc tgttgggcac tgacaattcc 3840
gtggtgttgt cggggaaatc atcgtccttt ccttggctgc tcgcctgtgt tgccacctgg 3900
attctgcgcg ggacgtcctt ctgctacgtc ccttcggccc tcaatccagc ggaccttcct 3960
tcccgcggcc tgctgccggc tctgcggcct cttccgcgtc ttcgccttcg ccctcagacg 4020
agtcggatct ccctttgggc cgcctccccg catcgatacc gtcgactaga gctcgctgat 4080
cagcctcgac tgtgccttct agttgccagc catctgttgt ttgcccctcc cccgtgcctt 4140
ccttgaccct ggaaggtgcc actcccactg tcctttccta ataaaatgag gaaattgcat 4200
cgcattgtct gagtaggtgt cattctattc tggggggtgg ggtggggcag gacagcaagg 4260
gggaggattg ggaagacaat agcaggcatg ctggggagag atccacgata acaaacagct 4320
tttttggggt gaacatattg actgaattcc ctgcaggttg gccactccct ctctgcgcgc 4380
tcgctcgctc actgaggccg cccgggcaaa gcccgggcgt cgggcgacct ttggtcgccc 4440
ggcctcagtg agcgagcgag cgcgcagaga gggagtggcc aactccatca ctaggggttc 4500
ctgcggccgc tcgtacggtc tcgaggaatt cctgcaggat aacttgccaa cctcattcta 4560
aaatgtatat agaagcccaa aagacaataa caaaaatatt cttgtagaac aaaatgggaa 4620
agaatgttcc actaaatatc aagatttaga gcaaagcatg agatgtgtgg ggatagacag 4680
tgaggctgat aaaatagagt agagctcaga aacagaccca ttgatatatg taagtgacct 4740
atgaaaaaaa tatggcattt tacaatggga aaatgatggt ctttttcttt tttagaaaaa 4800
cagggaaata tatttatatg taaaaaataa aagggaaccc atatgtcata ccatacacac 4860
aaaaaaattc cagtgaatta taagtctaaa tggagaaggc aaaactttaa atcttttaga 4920
aaataatata gaagcatgca gaccagcctg gccaacatga tgaaaccctc tctactaata 4980
ataaaatcag tagaactact caggactact ttgagtggga agtccttttc tatgaagact 5040
tctttggcca aaattaggct ctaaatgcaa ggagatagtg catcatgcct ggctgcactt 5100
actgataaat gatgttatca ccatctttaa ccaaatgcac aggaacaagt tatggtactg 5160
atgtgctgga ttgagaagga gctctacttc cttgacagga cacatttgta tcaacttaaa 5220
aaagcagatt tttgccagca gaactattca ttcagaggta ggaaacttag aatagatgat 5280
gtcactgatt agcatggctt ccccatctcc acagctgctt cccacccagg ttgcccacag 5340
ttgagtttgt ccagtgctca gggctgccca ctctcagtaa gaagccccac accagcccct 5400
ctccaaatat gttggctgtt ccttccatta aagtgacccc actttagagc agcaagtgga 5460
tttctgtttc ttacagttca ggaaggagga gtcagctgtg agaacctgga gcctgagatg 5520
cttctaagtc ccactgctac tggggtcagg gaagccagac tccagcatca gcagtcagga 5580
gcactaagcc cttgccaaca tcctgtttct cagagaaact gcttccatta taatggttgt 5640
ccttttttaa gctatcaagc caaacaacca gtgtctacca ttattctcat cacctgaagc 5700
caagggttct agcaaaagtc aagctgtctt gtaatggttg atgtgcctcc agcttctgtc 5760
ttcagtcact ccactcttag cctgctctga atcaactctg accacagttc cctggagccc 5820
ctgccacctg ctgcccctgc caccttctcc atctgcagtg ctgtgcagcc ttctgcactc 5880
ttgcagagct aataggtgga gacttgaagg aagaggagga aagtttctca taatagcctt 5940
gctgcaagct caaatgggag gtgggcactg tgcccaggag ccttggagca aaggctgtgc 6000
ccaacctctg actgcatcca ggtttggtct tgacagagat aagaagccct ggcttttgga 6060
gccaaaatct aggtcagact taggcaggat tctcaaagtt tatcagcaga acatgaggca 6120
gaagaccctt tctgctccag cttcttcagg ctcaaccttc atcagaatag atagaaagag 6180
aggctgtgag ggttcttaaa acagaagcaa atctgactca gagaataaac aacctcctag 6240
taaactacag cttagacaga gcatctggtg gtgagtgtgc tcagtgtcct actcaactgt 6300
ctggtatcag ccctcatgag gacttctctt ctttccctca tagacctcca tctctgtttt 6360
ccttagcctg cagaaatctg gatggctatt cacagaatgc ctgtgctttc agagttgcat 6420
tttttctctg gtattctggt tcaagcattt gaaggtagga aaggttctcc aagtgcaaga 6480
aagccagccc tgagcctcaa ctgcctggct agtgtggtca gtaggatgca aaggctgttg 6540
aatgccacaa ggccaaactt taacctgtgt accacaagcc tagcagcaga ggcagctctg 6600
ctcactggaa ctctctgtct tctttctcct gagccttttc ttttcctgag ttttctagct 6660
ctcctcaacc ttacctctgc cctacccagg acaaacccaa gagccactgt ttctgtgatg 6720
tcctctccag ccctaattag gcatcatgac ttcagcctga ccttccatgc tcagaagcag 6780
tgctaatcca cttcagatga gctgctctat gcaacacagg cagagcctac aaacctttgc 6840
accagagccc tccacatatc agtgtttgtt catactcact tcaacagcaa atgtgactgc 6900
tgagattaag attttacaca agatggtctg taatttcaca gttagtttta tcccattagg 6960
tatgaaagaa ttagcataat tccccttaaa catgaatgaa tcttagattt tttaataaat 7020
agttttggaa gtaaagacag agacatcagg agcacaagga atagcctgag aggacaaaca 7080
gaacaagaaa gagtctggaa atacacagga tgttcttggc ctcctcaaag caagtgcaag 7140
cagatagtac cagcagcccc aggctatcag agcccagtga agagaagtac catgaaagcc 7200
acagctctaa ccaccctgtt ccagagtgac agacagtccc caagacaagc cagcctgagc 7260
cagagagaga actgcaagag aaagtttcta atttaggttc tgttagattc agacaagtgc 7320
aggtcatcct ctctccacag ctactcacct ctccagccta acaaagcctg cagtccacac 7380
tccaaccctg gtgtctcacc tcctagcctc tcccaacatc ctgctctctg accatcttct 7440
gcatctctca tctcaccatc tcccactgtc tacagcctac tcttgcaact accatctcat 7500
tttctgacat cctgtctaca tcttctgcca tactctgcca tctaccatac cacctcttac 7560
catctaccac accatctttt atctccatcc ctctcagaag cctccaagct gaatcctgct 7620
ttatgtgttc atctcagccc ctgcatggaa agctgacccc agaggcagaa ctattcccag 7680
agagcttggc caagaaaaac aaaactacca gcctggccag gctcaggagt agtaagctgc 7740
agtgtctgtt gtgttctagc ttcaacagct gcaggagttc cactctcaaa tgctccacat 7800
ttctcacatc ctcctgattc tggtcactac ccatcttcaa agaacagaat atctcacatc 7860
agcatactgt gaaggactag tcatgggtgc agctgctcag agctgcaaag tcattctgga 7920
tggtggagag cttacaaaca tttcatgatg ctccccccgc tctgatggct ggagcccaat 7980
ccctacacag actcctgctg tatgtgtttt cctttcactc tgagccacag ccagagggca 8040
ggcattcagt ctcctcttca ggctggggct ggggcactga gaactcaccc aacaccttgc 8100
tctcactcct tctgcaaaac aagaaagagc tttgtgctgc agtagccatg aagaatgaaa 8160
ggaaggcttt aactaaaaaa tgtcagagat tattttcaac cccttactgt ggatcaccag 8220
caaggaggaa acacaacaca gagacatttt ttcccctcaa attatcaaaa gaatcactgc 8280
atttgttaaa gagagcaact gaatcaggaa gcagagtttt gaacatatca gaagttagga 8340
atctgcatca gagacaaatg cagtcatggt tgtttgctgc ataccagccc taatcattag 8400
aagcctcatg gacttcaaac atcattccct ctgacaagat gctctagcct aactccatga 8460
gataaaataa atctgccttt cagagccaaa gaagagtcca ccagcttctt ctcagtgtga 8520
acaagagctc cagtcaggtt agtcagtcca gtgcagtaga ggagaccagt ctgcatcctc 8580
taattttcaa aggcaagaag atttgtttac cctggacacc aggcacaagt gaggtcacag 8640
agctcttaga tatgcagtcc tcatgagtga ggagactaaa gcgcatgcca tcaagacttc 8700
agtgtagaga aaacctccaa aaaagcctcc tcactacttc tggaatagct cagaggccga 8760
ggcggcctcg gcctctgcat aaataaaaaa aattagtcag ccatggggcg gagaatgggc 8820
ggaactgggc ggagttaggg gcgggatggg cggagttagg ggcgggacta tggttgctga 8880
ctaattgaga tgcatgcttt gcatacttct gcctgctggg gagcctgggg actttccaca 8940
cctggttgct gactaattga gatgcatgct ttgcatactt ctgcctgctg gggagcctgg 9000
ggactttcca caccctaact gacacacatt ccacagctgc attaatgaat cggccaacgc 9060
gcggggagag gcggtttgcg tattgggcgc tcttccgctt cctcgctcac tgactcgctg 9120
cgctcggtcg ttcggctgcg gcgagcggta tcagctcact caaaggcggt aatacggtta 9180
tccacagaat caggggataa cgcaggaaag aacatgtgag caaaaggcca gcaaaaggcc 9240
aggaaccgta aaaaggccgc gttgctggcg tttttccata ggctccgccc ccctgacgag 9300
catcacaaaa atcgacgctc aagtcagagg tggcgaaacc cgacaggact ataaagatac 9360
caggcgtttc cccctggaag ctccctcgtg cgctctcctg ttccgaccct gccgcttacc 9420
ggatacctgt ccgcctttct cccttcggga agcgtggcgc tttctcatag ctcacgctgt 9480
aggtatctca gttcggtgta ggtcgttcgc tccaagctgg gctgtgtgca cgaacccccc 9540
gttcagcccg accgctgcgc cttatccggt aactatcgtc ttgagtccaa cccggtaaga 9600
cacgacttat cgccactggc agcagccact ggtaacagga ttagcagagc gaggtatgta 9660
ggcggtgcta cagagttctt gaagtggtgg cctaactacg gctacactag aagaacagta 9720
tttggtatct gcgctctgct gaagccagtt accttcggaa aaagagttgg tagctcttga 9780
tccggcaaac aaaccaccgc tggtagcggt ggtttttttg tttgcaagca gcagattacg 9840
cgcagaaaaa aaggatctca agaagatcct ttgatctttt ctacggggtc tgacgctcag 9900
tggaacgaaa actcacgtta agggattttg gtcatgagat tatcaaaaag gatcttcacc 9960
tagatccttt taaattaaaa atgaagtttt aaatcaatct aaagtatata tgagtaaact 10020
tggtctgaca gttaccaatg cttaatcagt gaggcaccta tctcagcgat ctgtctattt 10080
cgttcatcca tagttgcctg actcctgcaa accacgttgt gtctcaaaat ctctgatgtt 10140
acattgcaca agataaaaat atatcatcat gaacaataaa actgtctgct tacataaaca 10200
gtaatacaag gggtgttatg agccatattc aacgggaaac gtcttgctcg aggccgcgat 10260
taaattccaa catggatgct gatttatatg ggtataaatg ggctcgcgat aatgtcgggc 10320
aatcaggtgc gacaatctat cgattgtatg ggaagcccga tgcgccagag ttgtttctga 10380
aacatggcaa aggtagcgtt gccaatgatg ttacagatga gatggtcaga ctaaactggc 10440
tgacggaatt tatgcctctt ccgaccatca agcattttat ccgtactcct gatgatgcat 10500
ggttactcac cactgcgatc cccgggaaaa cagcattcca ggtattagaa gaatatcctg 10560
attcaggtga aaatattgtt gatgcgctgg cagtgttcct gcgccggttg cattcgattc 10620
ctgtttgtaa ttgtcctttt aacagcgatc gcgtatttcg tctcgctcag gcgcaatcac 10680
gaatgaataa cggtttggtt gatgcgagtg attttgatga cgagcgtaat ggctggcctg 10740
ttgaacaagt ctggaaagaa atgcataagc ttttgccatt ctcaccggat tcagtcgtca 10800
ctcatggtga tttctcactt gataacctta tttttgacga ggggaaatta ataggttgta 10860
ttgatgttgg acgagtcgga atcgcagacc gataccagga tcttgccatc ctatggaact 10920
gcctcggtga gttttctcct tcattacaga aacggctttt tcaaaaatat ggtattgata 10980
atcctgatat gaataaattg cagtttcatt tgatgctcga tgagtttttc taagggcggc 11040
ctgccaccat acccacgccg aaacaagcgc tcatgagccc gaagtggcga gcccgatctt 11100
ccccatcggt gatgtcggcg atataggcgc cagcaaccgc acctgtggcg ccggtgatga 11160
gggcgcgcca agtcgacgtc cggcagtc 11188
<210> 12
<211> 11187
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 12
ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg aattcggtac ctagttataa 60
tagtaatcaa ttacggggtc attagttcat agcccatata tggagttccg cgttacataa 120
cttacggtaa atggcccgcc tggctgaccg cccaacgacc cccgcccatt gacgtcaata 180
atgacgtatg ttcccatagt aacgccaata gggactttcc attgacgtca atgggtggag 240
tatttacggt aaactgccca cttggcagta catcaagtgt atcatatgcc aagtacgccc 300
cctattgacg tcaatgacgg taaatggccc gcctggcatt atgcccagta catgacctta 360
tgggactttc ctacttggca gtacatctac gtattagtca tcgctattac catggtcgag 420
gtgagcccca cgttctgctt cactctcccc atctcccccc cctccccacc cccaattttg 480
tatttattta ttttttaatt attttgtgca gcgatggggg cggggggggg gggggggcgc 540
gcgccaggcg gggcggggcg gggcgagggg cggggcgggg cgaggcggag aggtgcggcg 600
gcagccaatc agagcggcgc gctccgaaag tttcctttta tggcgaggcg gcggcggcgg 660
cggccctata aaaagcgaag cgcgcggcgg gcgggagtcg ctgcgacgct gccttcgccc 720
cgtgccccgc tccgccgccg cctcgcgccg cccgccccgg ctctgactga ccgcgttact 780
cccacaggtg agcgggcggg acggcccttc tcctccgggc tgtaattagc gcttggttta 840
atgacggctt gtttcttttc tgtggctgcg tgaaagcctt gaggggctcc gggagctaga 900
gcctctgcta accatgttca tgccttcttc tttttcctac agctcctggg caacgtgctg 960
gttattgtgc tgtctcatca ttttggcaaa gaattcctcg aagatccgaa gggaaagtct 1020
tccacgactg tgggatccgt tcgaagatat caccggttga gccaccatgg aattcagcag 1080
ccccagcaga gaggaatgcc ccaagcctct gagccgggtg tcaatcatgg ccggatctct 1140
gacaggactg ctgctgcttc aggccgtgtc ttgggcttct ggcgctagac cttgcatccc 1200
caagagcttc ggctacagca gcgtcgtgtg cgtgtgcaat gccacctact gcgacagctt 1260
cgaccctcct acctttcctg ctctgggcac cttcagcaga tacgagagca ccagatccgg 1320
cagacggatg gaactgagca tgggacccat ccaggccaat cacacaggca ctggcctgct 1380
gctgacactg cagcctgagc agaaattcca gaaagtgaaa ggcttcggcg gagccatgac 1440
agatgccgcc gctctgaata tcctggctct gtctccacca gctcagaacc tgctgctcaa 1500
gagctacttc agcgaggaag gcatcggcta caacatcatc agagtgccca tggccagctg 1560
cgacttcagc atcaggacct acacctacgc cgacacaccc gacgatttcc agctgcacaa 1620
cttcagcctg cctgaagagg acaccaagct gaagatccct ctgatccaca gagccctgca 1680
gctggcacaa agacccgtgt cactgctggc ctctccatgg acatctccca cctggctgaa 1740
aacaaatggc gccgtgaatg gcaagggcag cctgaaaggc caacctggcg acatctacca 1800
ccagacctgg gccagatact tcgtgaagtt cctggacgcc tatgccgagc acaagctgca 1860
gttttgggcc gtgacagccg agaacgaacc ttctgctgga ctgctgagcg gctacccctt 1920
tcagtgcctg ggctttacac ccgagcacca gcgggacttt atcgcccgtg atctgggacc 1980
cacactggcc aatagcaccc accataatgt gcggctgctg atgctggacg accagagact 2040
gcttctgccc cactgggcta aagtggtgct gacagatcct gaggccgcca aatacgtgca 2100
cggaatcgcc gtgcactggt atctggactt tctggcccct gccaaggcca cactgggaga 2160
gacacacaga ctgttcccca acaccatgct gttcgccagc gaagcctgtg tgggcagcaa 2220
gttttgggaa cagagcgtgc ggctcggcag ctgggataga ggcatgcagt acagccacag 2280
catcatcacc aacctgctgt accacgtcgt cggctggacc gactggaatc tggccctgaa 2340
tcctgaaggc ggccctaact gggtccgaaa cttcgtggac agccccatca tcgtggacat 2400
caccaaggac accttctaca agcagcccat gttctaccac ctgggacact tcagcaagtt 2460
catccccgag ggctctcagc gcgttggact ggtggcttcc cagaagaacg atctggacgc 2520
cgtggctctg atgcaccctg atggatctgc tgtggtggtg gtcctgaacc gcagcagcaa 2580
agatgtgccc ctgaccatca aggatcccgc cgtgggattc ctggaaacaa tcagccctgg 2640
ctactccatc cacacctacc tgtggcgtag acagtgacaa ttgttaatta agtttaaacc 2700
ctcgaggccg caagcttatc gataatcaac ctctggatta caaaatttgt gaaagattga 2760
ctggtattct taactatgtt gctcctttta cgctatgtgg atacgctgct ttaatgcctt 2820
tgtatcatgc tattgcttcc cgtatggctt tcattttctc ctccttgtat aaatcctggt 2880
tgctgtctct ttatgaggag ttgtggcccg ttgtcaggca acgtggcgtg gtgtgcactg 2940
tgtttgctga cgcaaccccc actggttggg gcattgccac cacctgtcag ctcctttccg 3000
ggactttcgc tttccccctc cctattgcca cggcggaact catcgccgcc tgccttgccc 3060
gctgctggac aggggctcgg ctgttgggca ctgacaattc cgtggtgttg tcggggaaat 3120
catcgtcctt tccttggctg ctcgcctgtg ttgccacctg gattctgcgc gggacgtcct 3180
tctgctacgt cccttcggcc ctcaatccag cggaccttcc ttcccgcggc ctgctgccgg 3240
ctctgcggcc tcttccgcgt cttcgccttc gccctcagac gagtcggatc tccctttggg 3300
ccgcctcccc gcatcgatac cgtcgactag agctcgctga tcagcctcga ctgtgccttc 3360
tagttgccag ccatctgttg tttgcccctc ccccgtgcct tccttgaccc tggaaggtgc 3420
cactcccact gtcctttcct aataaaatga ggaaattgca tcgcattgtc tgagtaggtg 3480
tcattctatt ctggggggtg gggtggggca ggacagcaag ggggaggatt gggaagacaa 3540
tagcaggcat gctggggaga gatccacgat aacaaacagc ttttttgggg tgaacatatt 3600
gactgaattc cctgcaggtt ggccactccc tctctgcgcg ctcgctcgct cactgaggcc 3660
gcccgggcaa agcccgggcg tcgggcgacc tttggtcgcc cggcctcagt gagcgagcga 3720
gcgcgcagag agggagtggc caactccatc actaggggtt cctgcggccg ctcgtacggt 3780
ctcgaggaat tcctgcagga taacttgcca acctcattct aaaatgtata tagaagccca 3840
aaagacaata acaaaaatat tcttgtagaa caaaatggga aagaatgttc cactaaatat 3900
caagatttag agcaaagcat gagatgtgtg gggatagaca gtgaggctga taaaatagag 3960
tagagctcag aaacagaccc attgatatat gtaagtgacc tatgaaaaaa atatggcatt 4020
ttacaatggg aaaatgatgg tctttttctt ttttagaaaa acagggaaat atatttatat 4080
gtaaaaaata aaagggaacc catatgtcat accatacaca caaaaaaatt ccagtgaatt 4140
ataagtctaa atggagaagg caaaacttta aatcttttag aaaataatat agaagcatgc 4200
agaccagcct ggccaacatg atgaaaccct ctctactaat aataaaatca gtagaactac 4260
tcaggactac tttgagtggg aagtcctttt ctatgaagac ttctttggcc aaaattaggc 4320
tctaaatgca aggagatagt gcatcatgcc tggctgcact tactgataaa tgatgttatc 4380
accatcttta accaaatgca caggaacaag ttatggtact gatgtgctgg attgagaagg 4440
agctctactt ccttgacagg acacatttgt atcaacttaa aaaagcagat ttttgccagc 4500
agaactattc attcagaggt aggaaactta gaatagatga tgtcactgat tagcatggct 4560
tccccatctc cacagctgct tcccacccag gttgcccaca gttgagtttg tccagtgctc 4620
agggctgccc actctcagta agaagcccca caccagcccc tctccaaata tgttggctgt 4680
tccttccatt aaagtgaccc cactttagag cagcaagtgg atttctgttt cttacagttc 4740
aggaaggagg agtcagctgt gagaacctgg agcctgagat gcttctaagt cccactgcta 4800
ctggggtcag ggaagccaga ctccagcatc agcagtcagg agcactaagc ccttgccaac 4860
atcctgtttc tcagagaaac tgcttccatt ataatggttg tcctttttta agctatcaag 4920
ccaaacaacc agtgtctacc attattctca tcacctgaag ccaagggttc tagcaaaagt 4980
caagctgtct tgtaatggtt gatgtgcctc cagcttctgt cttcagtcac tccactctta 5040
gcctgctctg aatcaactct gaccacagtt ccctggagcc cctgccacct gctgcccctg 5100
ccaccttctc catctgcagt gctgtgcagc cttctgcact cttgcagagc taataggtgg 5160
agacttgaag gaagaggagg aaagtttctc ataatagcct tgctgcaagc tcaaatggga 5220
ggtgggcact gtgcccagga gccttggagc aaaggctgtg cccaacctct gactgcatcc 5280
aggtttggtc ttgacagaga taagaagccc tggcttttgg agccaaaatc taggtcagac 5340
ttaggcagga ttctcaaagt ttatcagcag aacatgaggc agaagaccct ttctgctcca 5400
gcttcttcag gctcaacctt catcagaata gatagaaaga gaggctgtga gggttcttaa 5460
aacagaagca aatctgactc agagaataaa caacctccta gtaaactaca gcttagacag 5520
agcatctggt ggtgagtgtg ctcagtgtcc tactcaactg tctggtatca gccctcatga 5580
ggacttctct tctttccctc atagacctcc atctctgttt tccttagcct gcagaaatct 5640
ggatggctat tcacagaatg cctgtgcttt cagagttgca ttttttctct ggtattctgg 5700
ttcaagcatt tgaaggtagg aaaggttctc caagtgcaag aaagccagcc ctgagcctca 5760
actgcctggc tagtgtggtc agtaggatgc aaaggctgtt gaatgccaca aggccaaact 5820
ttaacctgtg taccacaagc ctagcagcag aggcagctct gctcactgga actctctgtc 5880
ttctttctcc tgagcctttt cttttcctga gttttctagc tctcctcaac cttacctctg 5940
ccctacccag gacaaaccca agagccactg tttctgtgat gtcctctcca gccctaatta 6000
ggcatcatga cttcagcctg accttccatg ctcagaagca gtgctaatcc acttcagatg 6060
agctgctcta tgcaacacag gcagagccta caaacctttg caccagagcc ctccacatat 6120
cagtgtttgt tcatactcac ttcaacagca aatgtgactg ctgagattaa gattttacac 6180
aagatggtct gtaatttcac agttagtttt atcccattag gtatgaaaga attagcataa 6240
ttccccttaa acatgaatga atcttagatt ttttaataaa tagttttgga agtaaagaca 6300
gagacatcag gagcacaagg aatagcctga gaggacaaac agaacaagaa agagtctgga 6360
aatacacagg atgttcttgg cctcctcaaa gcaagtgcaa gcagatagta ccagcagccc 6420
caggctatca gagcccagtg aagagaagta ccatgaaagc cacagctcta accaccctgt 6480
tccagagtga cagacagtcc ccaagacaag ccagcctgag ccagagagag aactgcaaga 6540
gaaagtttct aatttaggtt ctgttagatt cagacaagtg caggtcatcc tctctccaca 6600
gctactcacc tctccagcct aacaaagcct gcagtccaca ctccaaccct ggtgtctcac 6660
ctcctagcct ctcccaacat cctgctctct gaccatcttc tgcatctctc atctcaccat 6720
ctcccactgt ctacagccta ctcttgcaac taccatctca ttttctgaca tcctgtctac 6780
atcttctgcc atactctgcc atctaccata ccacctctta ccatctacca caccatcttt 6840
tatctccatc cctctcagaa gcctccaagc tgaatcctgc tttatgtgtt catctcagcc 6900
cctgcatgga aagctgaccc cagaggcaga actattccca gagagcttgg ccaagaaaaa 6960
caaaactacc agcctggcca ggctcaggag tagtaagctg cagtgtctgt tgtgttctag 7020
cttcaacagc tgcaggagtt ccactctcaa atgctccaca tttctcacat cctcctgatt 7080
ctggtcacta cccatcttca aagaacagaa tatctcacat cagcatactg tgaaggacta 7140
gtcatgggtg cagctgctca gagctgcaaa gtcattctgg atggtggaga gcttacaaac 7200
atttcatgat gctccccccg ctctgatggc tggagcccaa tccctacaca gactcctgct 7260
gtatgtgttt tcctttcact ctgagccaca gccagagggc aggcattcag tctcctcttc 7320
aggctggggc tggggcactg agaactcacc caacaccttg ctctcactcc ttctgcaaaa 7380
caagaaagag ctttgtgctg cagtagccat gaagaatgaa aggaaggctt taactaaaaa 7440
atgtcagaga ttattttcaa ccccttactg tggatcacca gcaaggagga aacacaacac 7500
agagacattt tttcccctca aattatcaaa agaatcactg catttgttaa agagagcaac 7560
tgaatcagga agcagagttt tgaacatatc agaagttagg aatctgcatc agagacaaat 7620
gcagtcatgg ttgtttgctg cataccagcc ctaatcatta gaagcctcat ggacttcaaa 7680
catcattccc tctgacaaga tgctctagcc taactccatg agataaaata aatctgcctt 7740
tcagagccaa agaagagtcc accagcttct tctcagtgtg aacaagagct ccagtcaggt 7800
tagtcagtcc agtgcagtag aggagaccag tctgcatcct ctaattttca aaggcaagaa 7860
gatttgttta ccctggacac caggcacaag tgaggtcaca gagctcttag atatgcagtc 7920
ctcatgagtg aggagactaa agcgcatgcc atcaagactt cagtgtagag aaaacctcca 7980
aaaaagcctc ctcactactt ctggaatagc tcagaggccg aggcggcctc ggcctctgca 8040
taaataaaaa aaattagtca gccatggggc ggagaatggg cggaactggg cggagttagg 8100
ggcgggatgg gcggagttag gggcgggact atggttgctg actaattgag atgcatgctt 8160
tgcatacttc tgcctgctgg ggagcctggg gactttccac acctggttgc tgactaattg 8220
agatgcatgc tttgcatact tctgcctgct ggggagcctg gggactttcc acaccctaac 8280
tgacacacat tccacagctg cattaatgaa tcggccaacg cgcggggaga ggcggtttgc 8340
gtattgggcg ctcttccgct tcctcgctca ctgactcgct gcgctcggtc gttcggctgc 8400
ggcgagcggt atcagctcac tcaaaggcgg taatacggtt atccacagaa tcaggggata 8460
acgcaggaaa gaacatgtga gcaaaaggcc agcaaaaggc caggaaccgt aaaaaggccg 8520
cgttgctggc gtttttccat aggctccgcc cccctgacga gcatcacaaa aatcgacgct 8580
caagtcagag gtggcgaaac ccgacaggac tataaagata ccaggcgttt ccccctggaa 8640
gctccctcgt gcgctctcct gttccgaccc tgccgcttac cggatacctg tccgcctttc 8700
tcccttcggg aagcgtggcg ctttctcata gctcacgctg taggtatctc agttcggtgt 8760
aggtcgttcg ctccaagctg ggctgtgtgc acgaaccccc cgttcagccc gaccgctgcg 8820
ccttatccgg taactatcgt cttgagtcca acccggtaag acacgactta tcgccactgg 8880
cagcagccac tggtaacagg attagcagag cgaggtatgt aggcggtgct acagagttct 8940
tgaagtggtg gcctaactac ggctacacta gaagaacagt atttggtatc tgcgctctgc 9000
tgaagccagt taccttcgga aaaagagttg gtagctcttg atccggcaaa caaaccaccg 9060
ctggtagcgg tggttttttt gtttgcaagc agcagattac gcgcagaaaa aaaggatctc 9120
aagaagatcc tttgatcttt tctacggggt ctgacgctca gtggaacgaa aactcacgtt 9180
aagggatttt ggtcatgaga ttatcaaaaa ggatcttcac ctagatcctt ttaaattaaa 9240
aatgaagttt taaatcaatc taaagtatat atgagtaaac ttggtctgac agttaccaat 9300
gcttaatcag tgaggcacct atctcagcga tctgtctatt tcgttcatcc atagttgcct 9360
gactcctgca aaccacgttg tgtctcaaaa tctctgatgt tacattgcac aagataaaaa 9420
tatatcatca tgaacaataa aactgtctgc ttacataaac agtaatacaa ggggtgttat 9480
gagccatatt caacgggaaa cgtcttgctc gaggccgcga ttaaattcca acatggatgc 9540
tgatttatat gggtataaat gggctcgcga taatgtcggg caatcaggtg cgacaatcta 9600
tcgattgtat gggaagcccg atgcgccaga gttgtttctg aaacatggca aaggtagcgt 9660
tgccaatgat gttacagatg agatggtcag actaaactgg ctgacggaat ttatgcctct 9720
tccgaccatc aagcatttta tccgtactcc tgatgatgca tggttactca ccactgcgat 9780
ccccgggaaa acagcattcc aggtattaga agaatatcct gattcaggtg aaaatattgt 9840
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tgatgcgagt gattttgatg acgagcgtaa tggctggcct gttgaacaag tctggaaaga 10020
aatgcataag cttttgccat tctcaccgga ttcagtcgtc actcatggtg atttctcact 10080
tgataacctt atttttgacg aggggaaatt aataggttgt attgatgttg gacgagtcgg 10140
aatcgcagac cgataccagg atcttgccat cctatggaac tgcctcggtg agttttctcc 10200
ttcattacag aaacggcttt ttcaaaaata tggtattgat aatcctgata tgaataaatt 10260
gcagtttcat ttgatgctcg atgagttttt ctaagggcgg cctgccacca tacccacgcc 10320
gaaacaagcg ctcatgagcc cgaagtggcg agcccgatct tccccatcgg tgatgtcggc 10380
gatataggcg ccagcaaccg cacctgtggc gccggtgatg agggcgcgcc aagtcgacgt 10440
ccggcagtct tggccactcc ctctctgcgc gctcgctcgc tcactgaggc cgggcgacca 10500
aaggtcgccc gacgcccggg ctttgcccgg gcggcctcag tgagcgagcg agcgcgcaga 10560
gagggagtgg ccaactccat cactaggggt tcctgctagc tctgggtatt taagcccgag 10620
tgagcacgca gggtctccat tttgaagcgg gaggttacgc gttcgtcgac tactagtggg 10680
taccagagcg tggtgactga gatgttttct aggaaacaca aaagatacaa aaaagaacac 10740
gtggaaggat agccaaaaag gggggctgcc cccatttcct gcaccccgct gcgatggctg 10800
gcaccatttg gaagacttcg agatacactg ttgagcgcag taagacaaca gtgtatctcg 10860
aagtcttcca gatggggcca gccggtccac tctgtatcca ggccagttct gcaaggcgtt 10920
cgaggaccac ccccctcccc tcgccaccag ggtggtctca tacagaactt ataagattcc 10980
caaatccaaa gacatttcac gtttatggtg atttcccaga acacatagcg acatgcaaat 11040
attgcagggc gccactcccc tgtccctcac agccatcttc ctgccagggc gcacgcgcgc 11100
tgggtgttcc cgcctagtga cactgggccc gcgattcctt ggagcgggtt gatgacgtca 11160
gcgtttccca tggtgaatcc ctaggtt 11187
<210> 13
<211> 10960
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 13
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg aattcggtac 300
cctagttatt aatagtaatc aattacgggg tcattagttc atagcccata tatggagttc 360
cgcgttacat aacttacggt aaatggcccg cctggctgac cgcccaacga cccccgccca 420
ttgacgtcaa taatgacgta tgttcccata gtaacgccaa tagggacttt ccattgacgt 480
caatgggtgg actatttacg gtaaactgcc cacttggcag tacatcaagt gtatcatatg 540
ccaagtacgc cccctattga cgtcaatgac ggtaaatggc ccgcctggca ttatgcccag 600
tacatgacct tatgggactt tcctacttgg cagtacatct acgtattagt catcgctatt 660
accatggtcg aggtgagccc cacgttctgc ttcactctcc ccatctcccc cccctcccca 720
cccccaattt tgtatttatt tattttttaa ttattttgtg cagcgatggg ggcggggggg 780
gggggggggc gcgcgccagg cggggcgggg cggggcgagg ggcggggcgg ggcgaggcgg 840
agaggtgcgg cggcagccaa tcagagcggc gcgctccgaa agtttccttt tatggcgagg 900
cggcggcggc ggcggcccta taaaaagcga agcgcgcggc gggcgggagt cgctgcgacg 960
ctgccttcgc cccgtgcccc gctccgccgc cgcctcgcgc cgcccgcccc ggctctgact 1020
gaccgcgtta ctcccacagg tgagcgggcg ggacggccct tctcctccgg gctgtaatta 1080
gcgcttggtt taatgacggc ttgtcctggt ggcgagggga ggggggtggt cctcgaacgc 1140
cttgcagaac tggcctggat acagagtgga ccggctggcc ccatctggaa gacttcgaga 1200
tacactgttg tcttactgcg ctcaacagtg tatctcgaag tcttccaaat ggtgccagcc 1260
atcgcagcgg ggtgcaggaa atgggggcag cccccctttt tggctatcct tccacgtgtt 1320
cttttttgta tcttttgtgt ttcctagaaa acatctcagt caccaccttt ctgtggctgc 1380
gtgaaagcct tgaggggctc cgggagctag agcctctgct aaccatgttc atgccttctt 1440
ctttttccta cagctcctgg gcaacgtgct ggttattgtg ctgtctcatc attttggcaa 1500
agaattcctc gaagatccga agggaaagtc ttccacgact gtgggatccg ttcgaagata 1560
tcaccggttg agccaccatg gaattcagca gccccagcag agaggaatgc cccaagcctc 1620
tgagccgggt gtcaatcatg gccggatctc tgacaggact gctgctgctt caggccgtgt 1680
cttgggcttc tggcgctaga ccttgcatcc ccaagagctt cggctacagc agcgtcgtgt 1740
gcgtgtgcaa tgccacctac tgcgacagct tcgaccctcc tacctttcct gctctgggca 1800
ccttcagcag atacgagagc accagatccg gcagacggat ggaactgagc atgggaccca 1860
tccaggccaa tcacacaggc actggcctgc tgctgacact gcagcctgag cagaaattcc 1920
agaaagtgaa aggcttcggc ggagccatga cagatgccgc cgctctgaat atcctggctc 1980
tgtctccacc agctcagaac ctgctgctca agagctactt cagcgaggaa ggcatcggct 2040
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cctctccatg gacatctccc acctggctga aaacaaatgg cgccgtgaat ggcaagggca 2280
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cttctgctgg actgctgagc ggctacccct ttcagtgcct gggctttaca cccgagcacc 2460
agcgggactt tatcgcccgt gatctgggac ccacactggc caatagcacc caccataatg 2520
tgcggctgct gatgctggac gaccagagac tgcttctgcc ccactgggct aaagtggtgc 2580
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tgttcgccag cgaagcctgt gtgggcagca agttttggga acagagcgtg cggctcggca 2760
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tcggctggac cgactggaat ctggccctga atcctgaagg cggccctaac tgggtccgaa 2880
acttcgtgga cagccccatc atcgtggaca tcaccaagga caccttctac aagcagccca 2940
tgttctacca cctgggacac ttcagcaagt tcatccccga gggctctcag cgcgttggac 3000
tggtggcttc ccagaagaac gatctggacg ccgtggctct gatgcaccct gatggatctg 3060
ctgtggtggt ggtcctgaac cgcagcagca aagatgtgcc cctgaccatc aaggatcccg 3120
ccgtgggatt cctggaaaca atcagccctg gctactccat ccacacctac ctgtggcgta 3180
gacagtgaca attgttaatt aagtttaaac cctcgaggcc gcaagcttat cgataatcaa 3240
cctctggatt acaaaatttg tgaaagattg actggtattc ttaactatgt tgctcctttt 3300
acgctatgtg gatacgctgc tttaatgcct ttgtatcatg ctattgcttc ccgtatggct 3360
ttcattttct cctccttgta taaatcctgg ttgctgtctc tttatgagga gttgtggccc 3420
gttgtcaggc aacgtggcgt ggtgtgcact gtgtttgctg acgcaacccc cactggttgg 3480
ggcattgcca ccacctgtca gctcctttcc gggactttcg ctttccccct ccctattgcc 3540
acggcggaac tcatcgccgc ctgccttgcc cgctgctgga caggggctcg gctgttgggc 3600
actgacaatt ccgtggtgtt gtcggggaaa tcatcgtcct ttccttggct gctcgcctgt 3660
gttgccacct ggattctgcg cgggacgtcc ttctgctacg tcccttcggc cctcaatcca 3720
gcggaccttc cttcccgcgg cctgctgccg gctctgcggc ctcttccgcg tcttcgcctt 3780
cgccctcaga cgagtcggat ctccctttgg gccgcctccc cgcatcgata ccgtcgacta 3840
gagctcgctg atcagcctcg actgtgcctt ctagttgcca gccatctgtt gtttgcccct 3900
cccccgtgcc ttccttgacc ctggaaggtg ccactcccac tgtcctttcc taataaaatg 3960
aggaaattgc atcgcattgt ctgagtaggt gtcattctat tctggggggt ggggtggggc 4020
aggacagcaa gggggaggat tgggaagaca atagcaggca tgctggggag agatccacga 4080
taacaaacag cttttttggg gtgaacatat tgactgaatt ccctgcaggt tggccactcc 4140
ctctctgcgc gctcgctcgc tcactgaggc cgcccgggca aagcccgggc gtcgggcgac 4200
ctttggtcgc ccggcctcag tgagcgagcg agcgcgcaga gagggagtgg ccaactccat 4260
cactaggggt tcctgcggcc gctcgtacgg tctcgaggaa ttcctgcagg ataacttgcc 4320
aacctcattc taaaatgtat atagaagccc aaaagacaat aacaaaaata ttcttgtaga 4380
acaaaatggg aaagaatgtt ccactaaata tcaagattta gagcaaagca tgagatgtgt 4440
ggggatagac agtgaggctg ataaaataga gtagagctca gaaacagacc cattgatata 4500
tgtaagtgac ctatgaaaaa aatatggcat tttacaatgg gaaaatgatg gtctttttct 4560
tttttagaaa aacagggaaa tatatttata tgtaaaaaat aaaagggaac ccatatgtca 4620
taccatacac acaaaaaaat tccagtgaat tataagtcta aatggagaag gcaaaacttt 4680
aaatctttta gaaaataata tagaagcatg cagaccagcc tggccaacat gatgaaaccc 4740
tctctactaa taataaaatc agtagaacta ctcaggacta ctttgagtgg gaagtccttt 4800
tctatgaaga cttctttggc caaaattagg ctctaaatgc aaggagatag tgcatcatgc 4860
ctggctgcac ttactgataa atgatgttat caccatcttt aaccaaatgc acaggaacaa 4920
gttatggtac tgatgtgctg gattgagaag gagctctact tccttgacag gacacatttg 4980
tatcaactta aaaaagcaga tttttgccag cagaactatt cattcagagg taggaaactt 5040
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ctggcttttg gagccaaaat ctaggtcaga cttaggcagg attctcaaag tttatcagca 5880
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tcagagttgc attttttctc tggtattctg gttcaagcat ttgaaggtag gaaaggttct 6240
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caaaggctgt tgaatgccac aaggccaaac tttaacctgt gtaccacaag cctagcagca 6360
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agttttctag ctctcctcaa ccttacctct gccctaccca ggacaaaccc aagagccact 6480
gtttctgtga tgtcctctcc agccctaatt aggcatcatg acttcagcct gaccttccat 6540
gctcagaagc agtgctaatc cacttcagat gagctgctct atgcaacaca ggcagagcct 6600
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tatcccatta ggtatgaaag aattagcata attcccctta aacatgaatg aatcttagat 6780
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gtaatacggt tatccacaga atcaggggat aacgcaggaa agaacatgtg agcaaaaggc 9000
cagcaaaagg ccaggaaccg taaaaaggcc gcgttgctgg cgtttttcca taggctccgc 9060
ccccctgacg agcatcacaa aaatcgacgc tcaagtcaga ggtggcgaaa cccgacagga 9120
ctataaagat accaggcgtt tccccctgga agctccctcg tgcgctctcc tgttccgacc 9180
ctgccgctta ccggatacct gtccgccttt ctcccttcgg gaagcgtggc gctttctcat 9240
agctcacgct gtaggtatct cagttcggtg taggtcgttc gctccaagct gggctgtgtg 9300
cacgaacccc ccgttcagcc cgaccgctgc gccttatccg gtaactatcg tcttgagtcc 9360
aacccggtaa gacacgactt atcgccactg gcagcagcca ctggtaacag gattagcaga 9420
gcgaggtatg taggcggtgc tacagagttc ttgaagtggt ggcctaacta cggctacact 9480
agaagaacag tatttggtat ctgcgctctg ctgaagccag ttaccttcgg aaaaagagtt 9540
ggtagctctt gatccggcaa acaaaccacc gctggtagcg gtggtttttt tgtttgcaag 9600
cagcagatta cgcgcagaaa aaaaggatct caagaagatc ctttgatctt ttctacgggg 9660
tctgacgctc agtggaacga aaactcacgt taagggattt tggtcatgag attatcaaaa 9720
aggatcttca cctagatcct tttaaattaa aaatgaagtt ttaaatcaat ctaaagtata 9780
tatgagtaaa cttggtctga cagttaccaa tgcttaatca gtgaggcacc tatctcagcg 9840
atctgtctat ttcgttcatc catagttgcc tgactcctgc aaaccacgtt gtgtctcaaa 9900
atctctgatg ttacattgca caagataaaa atatatcatc atgaacaata aaactgtctg 9960
cttacataaa cagtaataca aggggtgtta tgagccatat tcaacgggaa acgtcttgct 10020
cgaggccgcg attaaattcc aacatggatg ctgatttata tgggtataaa tgggctcgcg 10080
ataatgtcgg gcaatcaggt gcgacaatct atcgattgta tgggaagccc gatgcgccag 10140
agttgtttct gaaacatggc aaaggtagcg ttgccaatga tgttacagat gagatggtca 10200
gactaaactg gctgacggaa tttatgcctc ttccgaccat caagcatttt atccgtactc 10260
ctgatgatgc atggttactc accactgcga tccccgggaa aacagcattc caggtattag 10320
aagaatatcc tgattcaggt gaaaatattg ttgatgcgct ggcagtgttc ctgcgccggt 10380
tgcattcgat tcctgtttgt aattgtcctt ttaacagcga tcgcgtattt cgtctcgctc 10440
aggcgcaatc acgaatgaat aacggtttgg ttgatgcgag tgattttgat gacgagcgta 10500
atggctggcc tgttgaacaa gtctggaaag aaatgcataa gcttttgcca ttctcaccgg 10560
attcagtcgt cactcatggt gatttctcac ttgataacct tatttttgac gaggggaaat 10620
taataggttg tattgatgtt ggacgagtcg gaatcgcaga ccgataccag gatcttgcca 10680
tcctatggaa ctgcctcggt gagttttctc cttcattaca gaaacggctt tttcaaaaat 10740
atggtattga taatcctgat atgaataaat tgcagtttca tttgatgctc gatgagtttt 10800
tctaagggcg gcctgccacc atacccacgc cgaaacaagc gctcatgagc ccgaagtggc 10860
gagcccgatc ttccccatcg gtgatgtcgg cgatataggc gccagcaacc gcacctgtgg 10920
cgccggtgat gagggcgcgc caagtcgacg tccggcagtc 10960
<210> 14
<211> 536
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 14
Met Glu Phe Ser Ser Pro Ser Arg Glu Glu Cys Pro Lys Pro Leu Ser
1 5 10 15
Arg Val Ser Ile Met Ala Gly Ser Leu Thr Gly Leu Leu Leu Leu Gln
20 25 30
Ala Val Ser Trp Ala Ser Gly Ala Arg Pro Cys Ile Pro Lys Ser Phe
35 40 45
Gly Tyr Ser Ser Val Val Cys Val Cys Asn Ala Thr Tyr Cys Asp Ser
50 55 60
Phe Asp Pro Pro Thr Phe Pro Ala Leu Gly Thr Phe Ser Arg Tyr Glu
65 70 75 80
Ser Thr Arg Ser Gly Arg Arg Met Glu Leu Ser Met Gly Pro Ile Gln
85 90 95
Ala Asn His Thr Gly Thr Gly Leu Leu Leu Thr Leu Gln Pro Glu Gln
100 105 110
Lys Phe Gln Lys Val Lys Gly Phe Gly Gly Ala Met Thr Asp Ala Ala
115 120 125
Ala Leu Asn Ile Leu Ala Leu Ser Pro Pro Ala Gln Asn Leu Leu Leu
130 135 140
Lys Ser Tyr Phe Ser Glu Glu Gly Ile Gly Tyr Asn Ile Ile Arg Val
145 150 155 160
Pro Met Ala Ser Cys Asp Phe Ser Ile Arg Thr Tyr Thr Tyr Ala Asp
165 170 175
Thr Pro Asp Asp Phe Gln Leu His Asn Phe Ser Leu Pro Glu Glu Asp
180 185 190
Thr Lys Leu Lys Ile Pro Leu Ile His Arg Ala Leu Gln Leu Ala Gln
195 200 205
Arg Pro Val Ser Leu Leu Ala Ser Pro Trp Thr Ser Pro Thr Trp Leu
210 215 220
Lys Thr Asn Gly Ala Val Asn Gly Lys Gly Ser Leu Lys Gly Gln Pro
225 230 235 240
Gly Asp Ile Tyr His Gln Thr Trp Ala Arg Tyr Phe Val Lys Phe Leu
245 250 255
Asp Ala Tyr Ala Glu His Lys Leu Gln Phe Trp Ala Val Thr Ala Glu
260 265 270
Asn Glu Pro Ser Ala Gly Leu Leu Ser Gly Tyr Pro Phe Gln Cys Leu
275 280 285
Gly Phe Thr Pro Glu His Gln Arg Asp Phe Ile Ala Arg Asp Leu Gly
290 295 300
Pro Thr Leu Ala Asn Ser Thr His His Asn Val Arg Leu Leu Met Leu
305 310 315 320
Asp Asp Gln Arg Leu Leu Leu Pro His Trp Ala Lys Val Val Leu Thr
325 330 335
Asp Pro Glu Ala Ala Lys Tyr Val His Gly Ile Ala Val His Trp Tyr
340 345 350
Leu Asp Phe Leu Ala Pro Ala Lys Ala Thr Leu Gly Glu Thr His Arg
355 360 365
Leu Phe Pro Asn Thr Met Leu Phe Ala Ser Glu Ala Cys Val Gly Ser
370 375 380
Lys Phe Trp Glu Gln Ser Val Arg Leu Gly Ser Trp Asp Arg Gly Met
385 390 395 400
Gln Tyr Ser His Ser Ile Ile Thr Asn Leu Leu Tyr His Val Val Gly
405 410 415
Trp Thr Asp Trp Asn Leu Ala Leu Asn Pro Glu Gly Gly Pro Asn Trp
420 425 430
Val Arg Asn Phe Val Asp Ser Pro Ile Ile Val Asp Ile Thr Lys Asp
435 440 445
Thr Phe Tyr Lys Gln Pro Met Phe Tyr His Leu Gly His Phe Ser Lys
450 455 460
Phe Ile Pro Glu Gly Ser Gln Arg Val Gly Leu Val Ala Ser Gln Lys
465 470 475 480
Asn Asp Leu Asp Ala Val Ala Leu Met His Pro Asp Gly Ser Ala Val
485 490 495
Val Val Val Leu Asn Arg Ser Ser Lys Asp Val Pro Leu Thr Ile Lys
500 505 510
Asp Pro Ala Val Gly Phe Leu Glu Thr Ile Ser Pro Gly Tyr Ser Ile
515 520 525
His Thr Tyr Leu Trp Arg Arg Gln
530 535
<210> 15
<211> 1608
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 15
atggaattca gcagccccag cagagaggaa tgccccaagc ctctgagccg ggtgtcaatc 60
atggccggat ctctgacagg actgctgctg cttcaggccg tgtcttgggc ttctggcgct 120
agaccttgca tccccaagag cttcggctac agcagcgtcg tgtgcgtgtg caatgccacc 180
tactgcgaca gcttcgaccc tcctaccttt cctgctctgg gcaccttcag cagatacgag 240
agcaccagat ccggcagacg gatggaactg agcatgggac ccatccaggc caatcacaca 300
ggcactggcc tgctgctgac actgcagcct gagcagaaat tccagaaagt gaaaggcttc 360
ggcggagcca tgacagatgc cgccgctctg aatatcctgg ctctgtctcc accagctcag 420
aacctgctgc tcaagagcta cttcagcgag gaaggcatcg gctacaacat catcagagtg 480
cccatggcca gctgcgactt cagcatcagg acctacacct acgccgacac acccgacgat 540
ttccagctgc acaacttcag cctgcctgaa gaggacacca agctgaagat ccctctgatc 600
cacagagccc tgcagctggc acaaagaccc gtgtcactgc tggcctctcc atggacatct 660
cccacctggc tgaaaacaaa tggcgccgtg aatggcaagg gcagcctgaa aggccaacct 720
ggcgacatct accaccagac ctgggccaga tacttcgtga agttcctgga cgcctatgcc 780
gagcacaagc tgcagttttg ggccgtgaca gccgagaacg aaccttctgc tggactgctg 840
agcggctacc cctttcagtg cctgggcttt acacccgagc accagcggga ctttatcgcc 900
cgtgatctgg gacccacact ggccaatagc acccaccata atgtgcggct gctgatgctg 960
gacgaccaga gactgcttct gccccactgg gctaaagtgg tgctgacaga tcctgaggcc 1020
gccaaatacg tgcacggaat cgccgtgcac tggtatctgg actttctggc ccctgccaag 1080
gccacactgg gagagacaca cagactgttc cccaacacca tgctgttcgc cagcgaagcc 1140
tgtgtgggca gcaagttttg ggaacagagc gtgcggctcg gcagctggga tagaggcatg 1200
cagtacagcc acagcatcat caccaacctg ctgtaccacg tcgtcggctg gaccgactgg 1260
aatctggccc tgaatcctga aggcggccct aactgggtcc gaaacttcgt ggacagcccc 1320
atcatcgtgg acatcaccaa ggacaccttc tacaagcagc ccatgttcta ccacctggga 1380
cacttcagca agttcatccc cgagggctct cagcgcgttg gactggtggc ttcccagaag 1440
aacgatctgg acgccgtggc tctgatgcac cctgatggat ctgctgtggt ggtggtcctg 1500
aaccgcagca gcaaagatgt gcccctgacc atcaaggatc ccgccgtggg attcctggaa 1560
acaatcagcc ctggctactc catccacacc tacctgtggc gtagacag 1608
<210> 16
<211> 524
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 16
Met Tyr Ala Leu Phe Leu Leu Ala Ser Leu Leu Gly Ala Ala Leu Ala
1 5 10 15
Gly Pro Val Leu Gly Leu Lys Glu Cys Thr Arg Gly Ser Ala Val Trp
20 25 30
Cys Gln Asn Val Lys Thr Ala Ser Asp Cys Gly Ala Val Lys His Cys
35 40 45
Leu Gln Thr Val Trp Asn Lys Pro Thr Val Lys Ser Leu Pro Cys Asp
50 55 60
Ile Cys Lys Asp Val Val Thr Ala Ala Gly Asp Met Leu Lys Asp Asn
65 70 75 80
Ala Thr Glu Glu Glu Ile Leu Val Tyr Leu Glu Lys Thr Cys Asp Trp
85 90 95
Leu Pro Lys Pro Asn Met Ser Ala Ser Cys Lys Glu Ile Val Asp Ser
100 105 110
Tyr Leu Pro Val Ile Leu Asp Ile Ile Lys Gly Glu Met Ser Arg Pro
115 120 125
Gly Glu Val Cys Ser Ala Leu Asn Leu Cys Glu Ser Leu Gln Lys His
130 135 140
Leu Ala Glu Leu Asn His Gln Lys Gln Leu Glu Ser Asn Lys Ile Pro
145 150 155 160
Glu Leu Asp Met Thr Glu Val Val Ala Pro Phe Met Ala Asn Ile Pro
165 170 175
Leu Leu Leu Tyr Pro Gln Asp Gly Pro Arg Ser Lys Pro Gln Pro Lys
180 185 190
Asp Asn Gly Asp Val Cys Gln Asp Cys Ile Gln Met Val Thr Asp Ile
195 200 205
Gln Thr Ala Val Arg Thr Asn Ser Thr Phe Val Gln Ala Leu Val Glu
210 215 220
His Val Lys Glu Glu Cys Asp Arg Leu Gly Pro Gly Met Ala Asp Ile
225 230 235 240
Cys Lys Asn Tyr Ile Ser Gln Tyr Ser Glu Ile Ala Ile Gln Met Met
245 250 255
Met His Met Gln Pro Lys Glu Ile Cys Ala Leu Val Gly Phe Cys Asp
260 265 270
Glu Val Lys Glu Met Pro Met Gln Thr Leu Val Pro Ala Lys Val Ala
275 280 285
Ser Lys Asn Val Ile Pro Ala Leu Glu Leu Val Glu Pro Ile Lys Lys
290 295 300
His Glu Val Pro Ala Lys Ser Asp Val Tyr Cys Glu Val Cys Glu Phe
305 310 315 320
Leu Val Lys Glu Val Thr Lys Leu Ile Asp Asn Asn Lys Thr Glu Lys
325 330 335
Glu Ile Leu Asp Ala Phe Asp Lys Met Cys Ser Lys Leu Pro Lys Ser
340 345 350
Leu Ser Glu Glu Cys Gln Glu Val Val Asp Thr Tyr Gly Ser Ser Ile
355 360 365
Leu Ser Ile Leu Leu Glu Glu Val Ser Pro Glu Leu Val Cys Ser Met
370 375 380
Leu His Leu Cys Ser Gly Thr Arg Leu Pro Ala Leu Thr Val His Val
385 390 395 400
Thr Gln Pro Lys Asp Gly Gly Phe Cys Glu Val Cys Lys Lys Leu Val
405 410 415
Gly Tyr Leu Asp Arg Asn Leu Glu Lys Asn Ser Thr Lys Gln Glu Ile
420 425 430
Leu Ala Ala Leu Glu Lys Gly Cys Ser Phe Leu Pro Asp Pro Tyr Gln
435 440 445
Lys Gln Cys Asp Gln Phe Val Ala Glu Tyr Glu Pro Val Leu Ile Glu
450 455 460
Ile Leu Val Glu Val Met Asp Pro Ser Phe Val Cys Leu Lys Ile Gly
465 470 475 480
Ala Cys Pro Ser Ala His Lys Pro Leu Leu Gly Thr Glu Lys Cys Ile
485 490 495
Trp Gly Pro Ser Tyr Trp Cys Gln Asn Thr Glu Thr Ala Ala Gln Cys
500 505 510
Asn Ala Val Glu His Cys Lys Arg His Val Trp Asn
515 520
<210> 17
<211> 1572
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 17
atgtacgccc tgttcctgct ggccagcctg ctgggcgccg ccctggccgg ccccgtgctg 60
ggcctgaagg agtgcacccg cggcagcgcc gtgtggtgcc agaacgtgaa gaccgccagc 120
gactgcggcg ccgtgaagca ctgcctgcag accgtgtgga acaagcccac cgtgaagagc 180
ctgccctgcg acatctgcaa ggacgtggtg accgccgccg gcgacatgct gaaggacaac 240
gccaccgagg aggagatcct ggtgtacctg gagaagacct gcgactggct gcccaagccc 300
aacatgagcg ccagctgcaa ggagatcgtg gacagctacc tgcccgtgat cctggacatc 360
atcaagggcg agatgagccg ccccggcgag gtgtgcagcg ccctgaacct gtgcgagagc 420
ctgcagaagc acctggccga gctgaaccac cagaagcagc tggagagcaa caagatcccc 480
gagctggaca tgaccgaggt ggtggccccc ttcatggcca acatccccct gctgctgtac 540
ccccaggacg gcccccgcag caagccccag cccaaggaca acggcgacgt gtgccaggac 600
tgcatccaga tggtgaccga catccagacc gccgtgcgca ccaacagcac cttcgtgcag 660
gccctggtgg agcacgtgaa ggaggagtgc gaccgcctgg gccccggcat ggccgacatc 720
tgcaagaact acatcagcca gtacagcgag atcgccatcc agatgatgat gcacatgcag 780
cccaaggaga tctgcgccct ggtgggcttc tgcgacgagg tgaaggagat gcccatgcag 840
accctggtgc ccgccaaggt ggccagcaag aacgtgatcc ccgccctgga gctggtggag 900
cccatcaaga agcacgaggt gcccgccaag agcgacgtgt actgcgaggt gtgcgagttc 960
ctggtgaagg aggtgaccaa gctgatcgac aacaacaaga ccgagaagga gatcctggac 1020
gccttcgaca agatgtgcag caagctgccc aagagcctga gcgaggagtg ccaggaggtg 1080
gtggacacct acggcagcag catcctgagc atcctgctgg aggaggtgag ccccgagctg 1140
gtgtgcagca tgctgcacct gtgcagcggc acccgcctgc ccgccctgac cgtgcacgtg 1200
acccagccca aggacggcgg cttctgcgag gtgtgcaaga agctggtggg ctacctggac 1260
cgcaacctgg agaagaacag caccaagcag gagatcctgg ccgccctgga gaagggctgc 1320
agcttcctgc ccgaccccta ccagaagcag tgcgaccagt tcgtggccga gtacgagccc 1380
gtgctgatcg agatcctggt ggaggtgatg gaccccagct tcgtgtgcct gaagatcggc 1440
gcctgcccca gcgcccacaa gcccctgctg ggcaccgaga agtgcatctg gggccccagc 1500
tactggtgcc agaacaccga gaccgccgcc cagtgcaacg ccgtggagca ctgcaagcgc 1560
cacgtgtgga ac 1572
<210> 18
<211> 478
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 18
Met Gly Arg Cys Cys Phe Tyr Thr Ala Gly Thr Leu Ser Leu Leu Leu
1 5 10 15
Leu Val Thr Ser Val Thr Leu Leu Val Ala Arg Val Phe Gln Lys Ala
20 25 30
Val Asp Gln Ser Ile Glu Lys Lys Ile Val Leu Arg Asn Gly Thr Glu
35 40 45
Ala Phe Asp Ser Trp Glu Lys Pro Pro Leu Pro Val Tyr Thr Gln Phe
50 55 60
Tyr Phe Phe Asn Val Thr Asn Pro Glu Glu Ile Leu Arg Gly Glu Thr
65 70 75 80
Pro Arg Val Glu Glu Val Gly Pro Tyr Thr Tyr Arg Glu Leu Arg Asn
85 90 95
Lys Ala Asn Ile Gln Phe Gly Asp Asn Gly Thr Thr Ile Ser Ala Val
100 105 110
Ser Asn Lys Ala Tyr Val Phe Glu Arg Asp Gln Ser Val Gly Asp Pro
115 120 125
Lys Ile Asp Leu Ile Arg Thr Leu Asn Ile Pro Val Leu Thr Val Ile
130 135 140
Glu Trp Ser Gln Val His Phe Leu Arg Glu Ile Ile Glu Ala Met Leu
145 150 155 160
Lys Ala Tyr Gln Gln Lys Leu Phe Val Thr His Thr Val Asp Glu Leu
165 170 175
Leu Trp Gly Tyr Lys Asp Glu Ile Leu Ser Leu Ile His Val Phe Arg
180 185 190
Pro Asp Ile Ser Pro Tyr Phe Gly Leu Phe Tyr Glu Lys Asn Gly Thr
195 200 205
Asn Asp Gly Asp Tyr Val Phe Leu Thr Gly Glu Asp Ser Tyr Leu Asn
210 215 220
Phe Thr Lys Ile Val Glu Trp Asn Gly Lys Thr Ser Leu Asp Trp Trp
225 230 235 240
Ile Thr Asp Lys Cys Asn Met Ile Asn Gly Thr Asp Gly Asp Ser Phe
245 250 255
His Pro Leu Ile Thr Lys Asp Glu Val Leu Tyr Val Phe Pro Ser Asp
260 265 270
Phe Cys Arg Ser Val Tyr Ile Thr Phe Ser Asp Tyr Glu Ser Val Gln
275 280 285
Gly Leu Pro Ala Phe Arg Tyr Lys Val Pro Ala Glu Ile Leu Ala Asn
290 295 300
Thr Ser Asp Asn Ala Gly Phe Cys Ile Pro Glu Gly Asn Cys Leu Gly
305 310 315 320
Ser Gly Val Leu Asn Val Ser Ile Cys Lys Asn Gly Ala Pro Ile Ile
325 330 335
Met Ser Phe Pro His Phe Tyr Gln Ala Asp Glu Arg Phe Val Ser Ala
340 345 350
Ile Glu Gly Met His Pro Asn Gln Glu Asp His Glu Thr Phe Val Asp
355 360 365
Ile Asn Pro Leu Thr Gly Ile Ile Leu Lys Ala Ala Lys Arg Phe Gln
370 375 380
Ile Asn Ile Tyr Val Lys Lys Leu Asp Asp Phe Val Glu Thr Gly Asp
385 390 395 400
Ile Arg Thr Met Val Phe Pro Val Met Tyr Leu Asn Glu Ser Val His
405 410 415
Ile Asp Lys Glu Thr Ala Ser Arg Leu Lys Ser Met Ile Asn Thr Thr
420 425 430
Leu Ile Ile Thr Asn Ile Pro Tyr Ile Ile Met Ala Leu Gly Val Phe
435 440 445
Phe Gly Leu Val Phe Thr Trp Leu Ala Cys Lys Gly Gln Gly Ser Met
450 455 460
Asp Glu Gly Thr Ala Asp Glu Arg Ala Pro Leu Ile Arg Thr
465 470 475
<210> 19
<211> 1434
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 19
atgggccgct gctgcttcta caccgccggc accctgagcc tgctgctgct ggtgaccagc 60
gtgaccctgc tggtggcccg cgtgttccag aaggccgtgg accagagcat cgagaagaag 120
atcgtgctgc gcaacggcac cgaggccttc gacagctggg agaagccccc cctgcccgtg 180
tacacccagt tctacttctt caacgtgacc aaccccgagg agatcctgcg cggcgagacc 240
ccccgcgtgg aggaggtggg cccctacacc taccgcgagc tgcgcaacaa ggccaacatc 300
cagttcggcg acaacggcac caccatcagc gccgtgagca acaaggccta cgtgttcgag 360
cgcgaccaga gcgtgggcga ccccaagatc gacctgatcc gcaccctgaa catccccgtg 420
ctgaccgtga tcgagtggag ccaggtgcac ttcctgcgcg agatcatcga ggccatgctg 480
aaggcctacc agcagaagct gttcgtgacc cacaccgtgg acgagctgct gtggggctac 540
aaggacgaga tcctgagcct gatccacgtg ttccgccccg acatcagccc ctacttcggc 600
ctgttctacg agaagaacgg caccaacgac ggcgactacg tgttcctgac cggcgaggac 660
agctacctga acttcaccaa gatcgtggag tggaacggca agaccagcct ggactggtgg 720
atcaccgaca agtgcaacat gatcaacggc accgacggcg acagcttcca ccccctgatc 780
accaaggacg aggtgctgta cgtgttcccc agcgacttct gccgcagcgt gtacatcacc 840
ttcagcgact acgagagcgt gcagggcctg cccgccttcc gctacaaggt gcccgccgag 900
atcctggcca acaccagcga caacgccggc ttctgcatcc ccgagggcaa ctgcctgggc 960
agcggcgtgc tgaacgtgag catctgcaag aacggcgccc ccatcatcat gagcttcccc 1020
cacttctacc aggccgacga gcgcttcgtg agcgccatcg agggcatgca ccccaaccag 1080
gaggaccacg agaccttcgt ggacatcaac cccctgaccg gcatcatcct gaaggccgcc 1140
aagcgcttcc agatcaacat ctacgtgaag aagctggacg acttcgtgga gaccggcgac 1200
atccgcacca tggtgttccc cgtgatgtac ctgaacgaga gcgtgcacat cgacaaggag 1260
accgccagcc gcctgaagag catgatcaac accaccctga tcatcaccaa catcccctac 1320
atcatcatgg ccctgggcgt gttcttcggc ctggtgttca cctggctggc ctgcaagggc 1380
cagggcagca tggacgaggg caccgccgac gagcgcgccc ccctgatccg cacc 1434
<210> 20
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 20
tggaagactt cgagatacac tgt 23
<210> 21
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 21
acagtgtatc tcgaagtctt cca 23
<210> 22
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 22
tttagaaata agtggtagtc a 21
<210> 23
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 23
tgactaccac ttatttctaa a 21
<210> 24
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 24
agggtatcaa gactacgaa 19
<210> 25
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 25
ttcgtagtct tgataccct 19
<210> 26
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 26
tattagatct gatggccgc 19
<210> 27
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 27
ctccatcact aggggttcct 20
<210> 28
<211> 60
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 28
agctctgggt atttaagccc gagtgagcac gcagggtctc cattttgaag cgggaggtta 60
<210> 29
<211> 145
<212> DNA
<213> 未知
<220>
<223> AAV2 ITR
<400> 29
aggaacccct agtgatggag ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg 60
ccgggcgacc aaaggtcgcc cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc 120
gagcgcgcag agagggagtg gccaa 145
<210> 30
<211> 927
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 30
Met Gly Thr Gln Asp Pro Gly Asn Met Gly Thr Gly Val Pro Ala Ser
1 5 10 15
Glu Gln Ile Ser Cys Ala Lys Glu Asp Pro Gln Val Tyr Cys Pro Glu
20 25 30
Glu Thr Gly Gly Thr Lys Asp Val Gln Val Thr Asp Cys Lys Ser Pro
35 40 45
Glu Asp Ser Arg Pro Pro Lys Glu Thr Asp Cys Cys Asn Pro Glu Asp
50 55 60
Ser Gly Gln Leu Met Val Ser Tyr Glu Gly Lys Ala Met Gly Tyr Gln
65 70 75 80
Val Pro Pro Phe Gly Trp Arg Ile Cys Leu Ala His Glu Phe Thr Glu
85 90 95
Lys Arg Lys Pro Phe Gln Ala Asn Asn Val Ser Leu Ser Asn Met Ile
100 105 110
Lys His Ile Gly Met Gly Leu Arg Tyr Leu Gln Trp Trp Tyr Arg Lys
115 120 125
Thr His Val Glu Lys Lys Thr Pro Phe Ile Asp Met Ile Asn Ser Val
130 135 140
Pro Leu Arg Gln Ile Tyr Gly Cys Pro Leu Gly Gly Ile Gly Gly Gly
145 150 155 160
Thr Ile Thr Arg Gly Trp Arg Gly Gln Phe Cys Arg Trp Gln Leu Asn
165 170 175
Pro Gly Met Tyr Gln His Arg Thr Val Ile Ala Asp Gln Phe Thr Val
180 185 190
Cys Leu Arg Arg Glu Gly Gln Thr Val Tyr Gln Gln Val Leu Ser Leu
195 200 205
Glu Arg Pro Ser Val Leu Arg Ser Trp Asn Trp Gly Leu Cys Gly Tyr
210 215 220
Phe Ala Phe Tyr His Ala Leu Tyr Pro Arg Ala Trp Thr Val Tyr Gln
225 230 235 240
Leu Pro Gly Gln Asn Val Thr Leu Thr Cys Arg Gln Ile Thr Pro Ile
245 250 255
Leu Pro His Asp Tyr Gln Asp Ser Ser Leu Pro Val Gly Val Phe Val
260 265 270
Trp Asp Val Glu Asn Glu Gly Asp Glu Ala Leu Asp Val Ser Ile Met
275 280 285
Phe Ser Met Arg Asn Gly Leu Gly Gly Gly Asp Asp Ala Pro Gly Gly
290 295 300
Leu Trp Asn Glu Pro Phe Cys Leu Glu Arg Ser Gly Glu Thr Val Arg
305 310 315 320
Gly Leu Leu Leu His His Pro Thr Leu Pro Asn Pro Tyr Thr Met Ala
325 330 335
Val Ala Ala Arg Val Thr Ala Ala Thr Thr Val Thr His Ile Thr Ala
340 345 350
Phe Asp Pro Asp Ser Thr Gly Gln Gln Val Trp Gln Asp Leu Leu Gln
355 360 365
Asp Gly Gln Leu Asp Ser Pro Thr Gly Gln Ser Thr Pro Thr Gln Lys
370 375 380
Gly Val Gly Ile Ala Gly Ala Val Cys Val Ser Ser Lys Leu Arg Pro
385 390 395 400
Arg Gly Gln Cys Arg Leu Glu Phe Ser Leu Ala Trp Asp Met Pro Arg
405 410 415
Ile Met Phe Gly Ala Lys Gly Gln Val His Tyr Arg Arg Tyr Thr Arg
420 425 430
Phe Phe Gly Gln Asp Gly Asp Ala Ala Pro Ala Leu Ser His Tyr Ala
435 440 445
Leu Cys Arg Tyr Ala Glu Trp Glu Glu Arg Ile Ser Ala Trp Gln Ser
450 455 460
Pro Val Leu Asp Asp Arg Ser Leu Pro Ala Trp Tyr Lys Ser Ala Leu
465 470 475 480
Phe Asn Glu Leu Tyr Phe Leu Ala Asp Gly Gly Thr Val Trp Leu Glu
485 490 495
Val Leu Glu Asp Ser Leu Pro Glu Glu Leu Gly Arg Asn Met Cys His
500 505 510
Leu Arg Pro Thr Leu Arg Asp Tyr Gly Arg Phe Gly Tyr Leu Glu Gly
515 520 525
Gln Glu Tyr Arg Met Tyr Asn Thr Tyr Asp Val His Phe Tyr Ala Ser
530 535 540
Phe Ala Leu Ile Met Leu Trp Pro Lys Leu Glu Leu Ser Leu Gln Tyr
545 550 555 560
Asp Met Ala Leu Ala Thr Leu Arg Glu Asp Leu Thr Arg Arg Arg Tyr
565 570 575
Leu Met Ser Gly Val Met Ala Pro Val Lys Arg Arg Asn Val Ile Pro
580 585 590
His Asp Ile Gly Asp Pro Asp Asp Glu Pro Trp Leu Arg Val Asn Ala
595 600 605
Tyr Leu Ile His Asp Thr Ala Asp Trp Lys Asp Leu Asn Leu Lys Phe
610 615 620
Val Leu Gln Val Tyr Arg Asp Tyr Tyr Leu Thr Gly Asp Gln Asn Phe
625 630 635 640
Leu Lys Asp Met Trp Pro Val Cys Leu Ala Val Met Glu Ser Glu Met
645 650 655
Lys Phe Asp Lys Asp His Asp Gly Leu Ile Glu Asn Gly Gly Tyr Ala
660 665 670
Asp Gln Thr Tyr Asp Gly Trp Val Thr Thr Gly Pro Ser Ala Tyr Cys
675 680 685
Gly Gly Leu Trp Leu Ala Ala Val Ala Val Met Val Gln Met Ala Ala
690 695 700
Leu Cys Gly Ala Gln Asp Ile Gln Asp Lys Phe Ser Ser Ile Leu Ser
705 710 715 720
Arg Gly Gln Glu Ala Tyr Glu Arg Leu Leu Trp Asn Gly Arg Tyr Tyr
725 730 735
Asn Tyr Asp Ser Ser Ser Arg Pro Gln Ser Arg Ser Val Met Ser Asp
740 745 750
Gln Cys Ala Gly Gln Trp Phe Leu Lys Ala Cys Gly Leu Gly Glu Gly
755 760 765
Asp Thr Glu Val Phe Pro Thr Gln His Val Val Arg Ala Leu Gln Thr
770 775 780
Ile Phe Glu Leu Asn Val Gln Ala Phe Ala Gly Gly Ala Met Gly Ala
785 790 795 800
Val Asn Gly Met Gln Pro His Gly Val Pro Asp Lys Ser Ser Val Gln
805 810 815
Ser Asp Glu Val Trp Val Gly Val Val Tyr Gly Leu Ala Ala Thr Met
820 825 830
Ile Gln Glu Gly Leu Thr Trp Glu Gly Phe Gln Thr Ala Glu Gly Cys
835 840 845
Tyr Arg Thr Val Trp Glu Arg Leu Gly Leu Ala Phe Gln Thr Pro Glu
850 855 860
Ala Tyr Cys Gln Gln Arg Val Phe Arg Ser Leu Ala Tyr Met Arg Pro
865 870 875 880
Leu Ser Ile Trp Ala Met Gln Leu Ala Leu Gln Gln Gln Gln His Lys
885 890 895
Lys Ala Ser Trp Pro Lys Val Lys Gln Gly Thr Gly Leu Arg Thr Gly
900 905 910
Pro Met Phe Gly Pro Lys Glu Ala Met Ala Asn Leu Ser Pro Glu
915 920 925
<210> 31
<211> 2781
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 31
atgggcaccc aggaccccgg caacatgggc accggcgtgc ccgccagcga gcagatcagc 60
tgcgccaagg aggaccccca ggtgtactgc cccgaggaga ccggcggcac caaggacgtg 120
caggtgaccg actgcaagag ccccgaggac agccgccccc ccaaggagac cgactgctgc 180
aaccccgagg acagcggcca gctgatggtg agctacgagg gcaaggccat gggctaccag 240
gtgcccccct tcggctggcg catctgcctg gcccacgagt tcaccgagaa gcgcaagccc 300
ttccaggcca acaacgtgag cctgagcaac atgatcaagc acatcggcat gggcctgcgc 360
tacctgcagt ggtggtaccg caagacccac gtggagaaga agaccccctt catcgacatg 420
atcaacagcg tgcccctgcg ccagatctac ggctgccccc tgggcggcat cggcggcggc 480
accatcaccc gcggctggcg cggccagttc tgccgctggc agctgaaccc cggcatgtac 540
cagcaccgca ccgtgatcgc cgaccagttc accgtgtgcc tgcgccgcga gggccagacc 600
gtgtaccagc aggtgctgag cctggagcgc cccagcgtgc tgcgcagctg gaactggggc 660
ctgtgcggct acttcgcctt ctaccacgcc ctgtaccccc gcgcctggac cgtgtaccag 720
ctgcccggcc agaacgtgac cctgacctgc cgccagatca cccccatcct gccccacgac 780
taccaggaca gcagcctgcc cgtgggcgtg ttcgtgtggg acgtggagaa cgagggcgac 840
gaggccctgg acgtgagcat catgttcagc atgcgcaacg gcctgggcgg cggcgacgac 900
gcccccggcg gcctgtggaa cgagcccttc tgcctggagc gcagcggcga gaccgtgcgc 960
ggcctgctgc tgcaccaccc caccctgccc aacccctaca ccatggccgt ggccgcccgc 1020
gtgaccgccg ccaccaccgt gacccacatc accgccttcg accccgacag caccggccag 1080
caggtgtggc aggacctgct gcaggacggc cagctggaca gccccaccgg ccagagcacc 1140
cccacccaga agggcgtggg catcgccggc gccgtgtgcg tgagcagcaa gctgcgcccc 1200
cgcggccagt gccgcctgga gttcagcctg gcctgggaca tgccccgcat catgttcggc 1260
gccaagggcc aggtgcacta ccgccgctac acccgcttct tcggccagga cggcgacgcc 1320
gcccccgccc tgagccacta cgccctgtgc cgctacgccg agtgggagga gcgcatcagc 1380
gcctggcaga gccccgtgct ggacgaccgc agcctgcccg cctggtacaa gagcgccctg 1440
ttcaacgagc tgtacttcct ggccgacggc ggcaccgtgt ggctggaggt gctggaggac 1500
agcctgcccg aggagctggg ccgcaacatg tgccacctgc gccccaccct gcgcgactac 1560
ggccgcttcg gctacctgga gggccaggag taccgcatgt acaacaccta cgacgtgcac 1620
ttctacgcca gcttcgccct gatcatgctg tggcccaagc tggagctgag cctgcagtac 1680
gacatggccc tggccaccct gcgcgaggac ctgacccgcc gccgctacct gatgagcggc 1740
gtgatggccc ccgtgaagcg ccgcaacgtg atcccccacg acatcggcga ccccgacgac 1800
gagccctggc tgcgcgtgaa cgcctacctg atccacgaca ccgccgactg gaaggacctg 1860
aacctgaagt tcgtgctgca ggtgtaccgc gactactacc tgaccggcga ccagaacttc 1920
ctgaaggaca tgtggcccgt gtgcctggcc gtgatggaga gcgagatgaa gttcgacaag 1980
gaccacgacg gcctgatcga gaacggcggc tacgccgacc agacctacga cggctgggtg 2040
accaccggcc ccagcgccta ctgcggcggc ctgtggctgg ccgccgtggc cgtgatggtg 2100
cagatggccg ccctgtgcgg cgcccaggac atccaggaca agttcagcag catcctgagc 2160
cgcggccagg aggcctacga gcgcctgctg tggaacggcc gctactacaa ctacgacagc 2220
agcagccgcc cccagagccg cagcgtgatg agcgaccagt gcgccggcca gtggttcctg 2280
aaggcctgcg gcctgggcga gggcgacacc gaggtgttcc ccacccagca cgtggtgcgc 2340
gccctgcaga ccatcttcga gctgaacgtg caggccttcg ccggcggcgc catgggcgcc 2400
gtgaacggca tgcagcccca cggcgtgccc gacaagagca gcgtgcagag cgacgaggtg 2460
tgggtgggcg tggtgtacgg cctggccgcc accatgatcc aggagggcct gacctgggag 2520
ggcttccaga ccgccgaggg ctgctaccgc accgtgtggg agcgcctggg cctggccttc 2580
cagacccccg aggcctactg ccagcagcgc gtgttccgca gcctggccta catgcgcccc 2640
ctgagcatct gggccatgca gctggccctg cagcagcagc agcacaagaa ggccagctgg 2700
cccaaggtga agcagggcac cggcctgcgc accggcccca tgttcggccc caaggaggcc 2760
atggccaacc tgagccccga g 2781
<210> 32
<211> 11264
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 32
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg agtaagtcac 300
tgactgtcta tgcctgggaa agggtgggca ggagatgggg cagtgcagga aaagtggcac 360
tatgaaccct cctggtggcg aggggagggg ggtggtcctc gaacgccttg cagaactggc 420
ctggatacag agtggaccgg ctggccccat ctggaagact tcgagataca ctgttgtctt 480
actgcgctca acagtgtatc tcgaagtctt ccaaatggtg ccagccatcg cagcggggtg 540
caggaaatgg gggcagcccc cctttttggc tatccttcca cgtgttcttt tttgtatctt 600
ttgtgtttcc tagaaaacat ctcagtcacc accgcagccc taggaatgca tctagacaat 660
tgtactaacc ttcttctctt tcctctcctg acagtccgga aagccaccat gggcacccag 720
gaccccggca acatgggcac cggcgtgccc gccagcgagc agatcagctg cgccaaggag 780
gacccccagg tgtactgccc cgaggagacc ggcggcacca aggacgtgca ggtgaccgac 840
tgcaagagcc ccgaggacag ccgccccccc aaggagaccg actgctgcaa ccccgaggac 900
agcggccagc tgatggtgag ctacgagggc aaggccatgg gctaccaggt gccccccttc 960
ggctggcgca tctgcctggc ccacgagttc accgagaagc gcaagccctt ccaggccaac 1020
aacgtgagcc tgagcaacat gatcaagcac atcggcatgg gcctgcgcta cctgcagtgg 1080
tggtaccgca agacccacgt ggagaagaag acccccttca tcgacatgat caacagcgtg 1140
cccctgcgcc agatctacgg ctgccccctg ggcggcatcg gcggcggcac catcacccgc 1200
ggctggcgcg gccagttctg ccgctggcag ctgaaccccg gcatgtacca gcaccgcacc 1260
gtgatcgccg accagttcac cgtgtgcctg cgccgcgagg gccagaccgt gtaccagcag 1320
gtgctgagcc tggagcgccc cagcgtgctg cgcagctgga actggggcct gtgcggctac 1380
ttcgccttct accacgccct gtacccccgc gcctggaccg tgtaccagct gcccggccag 1440
aacgtgaccc tgacctgccg ccagatcacc cccatcctgc cccacgacta ccaggacagc 1500
agcctgcccg tgggcgtgtt cgtgtgggac gtggagaacg agggcgacga ggccctggac 1560
gtgagcatca tgttcagcat gcgcaacggc ctgggcggcg gcgacgacgc ccccggcggc 1620
ctgtggaacg agcccttctg cctggagcgc agcggcgaga ccgtgcgcgg cctgctgctg 1680
caccacccca ccctgcccaa cccctacacc atggccgtgg ccgcccgcgt gaccgccgcc 1740
accaccgtga cccacatcac cgccttcgac cccgacagca ccggccagca ggtgtggcag 1800
gacctgctgc aggacggcca gctggacagc cccaccggcc agagcacccc cacccagaag 1860
ggcgtgggca tcgccggcgc cgtgtgcgtg agcagcaagc tgcgcccccg cggccagtgc 1920
cgcctggagt tcagcctggc ctgggacatg ccccgcatca tgttcggcgc caagggccag 1980
gtgcactacc gccgctacac ccgcttcttc ggccaggacg gcgacgccgc ccccgccctg 2040
agccactacg ccctgtgccg ctacgccgag tgggaggagc gcatcagcgc ctggcagagc 2100
cccgtgctgg acgaccgcag cctgcccgcc tggtacaaga gcgccctgtt caacgagctg 2160
tacttcctgg ccgacggcgg caccgtgtgg ctggaggtgc tggaggacag cctgcccgag 2220
gagctgggcc gcaacatgtg ccacctgcgc cccaccctgc gcgactacgg ccgcttcggc 2280
tacctggagg gccaggagta ccgcatgtac aacacctacg acgtgcactt ctacgccagc 2340
ttcgccctga tcatgctgtg gcccaagctg gagctgagcc tgcagtacga catggccctg 2400
gccaccctgc gcgaggacct gacccgccgc cgctacctga tgagcggcgt gatggccccc 2460
gtgaagcgcc gcaacgtgat cccccacgac atcggcgacc ccgacgacga gccctggctg 2520
cgcgtgaacg cctacctgat ccacgacacc gccgactgga aggacctgaa cctgaagttc 2580
gtgctgcagg tgtaccgcga ctactacctg accggcgacc agaacttcct gaaggacatg 2640
tggcccgtgt gcctggccgt gatggagagc gagatgaagt tcgacaagga ccacgacggc 2700
ctgatcgaga acggcggcta cgccgaccag acctacgacg gctgggtgac caccggcccc 2760
agcgcctact gcggcggcct gtggctggcc gccgtggccg tgatggtgca gatggccgcc 2820
ctgtgcggcg cccaggacat ccaggacaag ttcagcagca tcctgagccg cggccaggag 2880
gcctacgagc gcctgctgtg gaacggccgc tactacaact acgacagcag cagccgcccc 2940
cagagccgca gcgtgatgag cgaccagtgc gccggccagt ggttcctgaa ggcctgcggc 3000
ctgggcgagg gcgacaccga ggtgttcccc acccagcacg tggtgcgcgc cctgcagacc 3060
atcttcgagc tgaacgtgca ggccttcgcc ggcggcgcca tgggcgccgt gaacggcatg 3120
cagccccacg gcgtgcccga caagagcagc gtgcagagcg acgaggtgtg ggtgggcgtg 3180
gtgtacggcc tggccgccac catgatccag gagggcctga cctgggaggg cttccagacc 3240
gccgagggct gctaccgcac cgtgtgggag cgcctgggcc tggccttcca gacccccgag 3300
gcctactgcc agcagcgcgt gttccgcagc ctggcctaca tgcgccccct gagcatctgg 3360
gccatgcagc tggccctgca gcagcagcag cacaagaagg ccagctggcc caaggtgaag 3420
cagggcaccg gcctgcgcac cggccccatg ttcggcccca aggaggccat ggccaacctg 3480
agccccgagt gacaattgtt aattaagttt aaaccctcga ggccgcaagc ttatcgataa 3540
tcaacctctg gattacaaaa tttgtgaaag attgactggt attcttaact atgttgctcc 3600
ttttacgcta tgtggatacg ctgctttaat gcctttgtat catgctattg cttcccgtat 3660
ggctttcatt ttctcctcct tgtataaatc ctggttgctg tctctttatg aggagttgtg 3720
gcccgttgtc aggcaacgtg gcgtggtgtg cactgtgttt gctgacgcaa cccccactgg 3780
ttggggcatt gccaccacct gtcagctcct ttccgggact ttcgctttcc ccctccctat 3840
tgccacggcg gaactcatcg ccgcctgcct tgcccgctgc tggacagggg ctcggctgtt 3900
gggcactgac aattccgtgg tgttgtcggg gaaatcatcg tcctttcctt ggctgctcgc 3960
ctgtgttgcc acctggattc tgcgcgggac gtccttctgc tacgtccctt cggccctcaa 4020
tccagcggac cttccttccc gcggcctgct gccggctctg cggcctcttc cgcgtcttcg 4080
ccttcgccct cagacgagtc ggatctccct ttgggccgcc tccccgcatc gataccgtcg 4140
actagagctc gctgatcagc ctcgactgtg ccttctagtt gccagccatc tgttgtttgc 4200
ccctcccccg tgccttcctt gaccctggaa ggtgccactc ccactgtcct ttcctaataa 4260
aatgaggaaa ttgcatcgca ttgtctgagt aggtgtcatt ctattctggg gggtggggtg 4320
gggcaggaca gcaaggggga ggattgggaa gacaatagca ggcatgctgg ggagagatcc 4380
acgataacaa acagcttttt tggggtgaac atattgactg aattccctgc aggttggcca 4440
ctccctctct gcgcgctcgc tcgctcactg aggccgcccg ggcaaagccc gggcgtcggg 4500
cgacctttgg tcgcccggcc tcagtgagcg agcgagcgcg cagagaggga gtggccaact 4560
ccatcactag gggttcctgc ggccgctcgt acggtctcga ggaattcctg caggataact 4620
tgccaacctc attctaaaat gtatatagaa gcccaaaaga caataacaaa aatattcttg 4680
tagaacaaaa tgggaaagaa tgttccacta aatatcaaga tttagagcaa agcatgagat 4740
gtgtggggat agacagtgag gctgataaaa tagagtagag ctcagaaaca gacccattga 4800
tatatgtaag tgacctatga aaaaaatatg gcattttaca atgggaaaat gatggtcttt 4860
ttctttttta gaaaaacagg gaaatatatt tatatgtaaa aaataaaagg gaacccatat 4920
gtcataccat acacacaaaa aaattccagt gaattataag tctaaatgga gaaggcaaaa 4980
ctttaaatct tttagaaaat aatatagaag catgcagacc agcctggcca acatgatgaa 5040
accctctcta ctaataataa aatcagtaga actactcagg actactttga gtgggaagtc 5100
cttttctatg aagacttctt tggccaaaat taggctctaa atgcaaggag atagtgcatc 5160
atgcctggct gcacttactg ataaatgatg ttatcaccat ctttaaccaa atgcacagga 5220
acaagttatg gtactgatgt gctggattga gaaggagctc tacttccttg acaggacaca 5280
tttgtatcaa cttaaaaaag cagatttttg ccagcagaac tattcattca gaggtaggaa 5340
acttagaata gatgatgtca ctgattagca tggcttcccc atctccacag ctgcttccca 5400
cccaggttgc ccacagttga gtttgtccag tgctcagggc tgcccactct cagtaagaag 5460
ccccacacca gcccctctcc aaatatgttg gctgttcctt ccattaaagt gaccccactt 5520
tagagcagca agtggatttc tgtttcttac agttcaggaa ggaggagtca gctgtgagaa 5580
cctggagcct gagatgcttc taagtcccac tgctactggg gtcagggaag ccagactcca 5640
gcatcagcag tcaggagcac taagcccttg ccaacatcct gtttctcaga gaaactgctt 5700
ccattataat ggttgtcctt ttttaagcta tcaagccaaa caaccagtgt ctaccattat 5760
tctcatcacc tgaagccaag ggttctagca aaagtcaagc tgtcttgtaa tggttgatgt 5820
gcctccagct tctgtcttca gtcactccac tcttagcctg ctctgaatca actctgacca 5880
cagttccctg gagcccctgc cacctgctgc ccctgccacc ttctccatct gcagtgctgt 5940
gcagccttct gcactcttgc agagctaata ggtggagact tgaaggaaga ggaggaaagt 6000
ttctcataat agccttgctg caagctcaaa tgggaggtgg gcactgtgcc caggagcctt 6060
ggagcaaagg ctgtgcccaa cctctgactg catccaggtt tggtcttgac agagataaga 6120
agccctggct tttggagcca aaatctaggt cagacttagg caggattctc aaagtttatc 6180
agcagaacat gaggcagaag accctttctg ctccagcttc ttcaggctca accttcatca 6240
gaatagatag aaagagaggc tgtgagggtt cttaaaacag aagcaaatct gactcagaga 6300
ataaacaacc tcctagtaaa ctacagctta gacagagcat ctggtggtga gtgtgctcag 6360
tgtcctactc aactgtctgg tatcagccct catgaggact tctcttcttt ccctcataga 6420
cctccatctc tgttttcctt agcctgcaga aatctggatg gctattcaca gaatgcctgt 6480
gctttcagag ttgcattttt tctctggtat tctggttcaa gcatttgaag gtaggaaagg 6540
ttctccaagt gcaagaaagc cagccctgag cctcaactgc ctggctagtg tggtcagtag 6600
gatgcaaagg ctgttgaatg ccacaaggcc aaactttaac ctgtgtacca caagcctagc 6660
agcagaggca gctctgctca ctggaactct ctgtcttctt tctcctgagc cttttctttt 6720
cctgagtttt ctagctctcc tcaaccttac ctctgcccta cccaggacaa acccaagagc 6780
cactgtttct gtgatgtcct ctccagccct aattaggcat catgacttca gcctgacctt 6840
ccatgctcag aagcagtgct aatccacttc agatgagctg ctctatgcaa cacaggcaga 6900
gcctacaaac ctttgcacca gagccctcca catatcagtg tttgttcata ctcacttcaa 6960
cagcaaatgt gactgctgag attaagattt tacacaagat ggtctgtaat ttcacagtta 7020
gttttatccc attaggtatg aaagaattag cataattccc cttaaacatg aatgaatctt 7080
agatttttta ataaatagtt ttggaagtaa agacagagac atcaggagca caaggaatag 7140
cctgagagga caaacagaac aagaaagagt ctggaaatac acaggatgtt cttggcctcc 7200
tcaaagcaag tgcaagcaga tagtaccagc agccccaggc tatcagagcc cagtgaagag 7260
aagtaccatg aaagccacag ctctaaccac cctgttccag agtgacagac agtccccaag 7320
acaagccagc ctgagccaga gagagaactg caagagaaag tttctaattt aggttctgtt 7380
agattcagac aagtgcaggt catcctctct ccacagctac tcacctctcc agcctaacaa 7440
agcctgcagt ccacactcca accctggtgt ctcacctcct agcctctccc aacatcctgc 7500
tctctgacca tcttctgcat ctctcatctc accatctccc actgtctaca gcctactctt 7560
gcaactacca tctcattttc tgacatcctg tctacatctt ctgccatact ctgccatcta 7620
ccataccacc tcttaccatc taccacacca tcttttatct ccatccctct cagaagcctc 7680
caagctgaat cctgctttat gtgttcatct cagcccctgc atggaaagct gaccccagag 7740
gcagaactat tcccagagag cttggccaag aaaaacaaaa ctaccagcct ggccaggctc 7800
aggagtagta agctgcagtg tctgttgtgt tctagcttca acagctgcag gagttccact 7860
ctcaaatgct ccacatttct cacatcctcc tgattctggt cactacccat cttcaaagaa 7920
cagaatatct cacatcagca tactgtgaag gactagtcat gggtgcagct gctcagagct 7980
gcaaagtcat tctggatggt ggagagctta caaacatttc atgatgctcc ccccgctctg 8040
atggctggag cccaatccct acacagactc ctgctgtatg tgttttcctt tcactctgag 8100
ccacagccag agggcaggca ttcagtctcc tcttcaggct ggggctgggg cactgagaac 8160
tcacccaaca ccttgctctc actccttctg caaaacaaga aagagctttg tgctgcagta 8220
gccatgaaga atgaaaggaa ggctttaact aaaaaatgtc agagattatt ttcaacccct 8280
tactgtggat caccagcaag gaggaaacac aacacagaga cattttttcc cctcaaatta 8340
tcaaaagaat cactgcattt gttaaagaga gcaactgaat caggaagcag agttttgaac 8400
atatcagaag ttaggaatct gcatcagaga caaatgcagt catggttgtt tgctgcatac 8460
cagccctaat cattagaagc ctcatggact tcaaacatca ttccctctga caagatgctc 8520
tagcctaact ccatgagata aaataaatct gcctttcaga gccaaagaag agtccaccag 8580
cttcttctca gtgtgaacaa gagctccagt caggttagtc agtccagtgc agtagaggag 8640
accagtctgc atcctctaat tttcaaaggc aagaagattt gtttaccctg gacaccaggc 8700
acaagtgagg tcacagagct cttagatatg cagtcctcat gagtgaggag actaaagcgc 8760
atgccatcaa gacttcagtg tagagaaaac ctccaaaaaa gcctcctcac tacttctgga 8820
atagctcaga ggccgaggcg gcctcggcct ctgcataaat aaaaaaaatt agtcagccat 8880
ggggcggaga atgggcggaa ctgggcggag ttaggggcgg gatgggcgga gttaggggcg 8940
ggactatggt tgctgactaa ttgagatgca tgctttgcat acttctgcct gctggggagc 9000
ctggggactt tccacacctg gttgctgact aattgagatg catgctttgc atacttctgc 9060
ctgctgggga gcctggggac tttccacacc ctaactgaca cacattccac agctgcatta 9120
atgaatcggc caacgcgcgg ggagaggcgg tttgcgtatt gggcgctctt ccgcttcctc 9180
gctcactgac tcgctgcgct cggtcgttcg gctgcggcga gcggtatcag ctcactcaaa 9240
ggcggtaata cggttatcca cagaatcagg ggataacgca ggaaagaaca tgtgagcaaa 9300
aggccagcaa aaggccagga accgtaaaaa ggccgcgttg ctggcgtttt tccataggct 9360
ccgcccccct gacgagcatc acaaaaatcg acgctcaagt cagaggtggc gaaacccgac 9420
aggactataa agataccagg cgtttccccc tggaagctcc ctcgtgcgct ctcctgttcc 9480
gaccctgccg cttaccggat acctgtccgc ctttctccct tcgggaagcg tggcgctttc 9540
tcatagctca cgctgtaggt atctcagttc ggtgtaggtc gttcgctcca agctgggctg 9600
tgtgcacgaa ccccccgttc agcccgaccg ctgcgcctta tccggtaact atcgtcttga 9660
gtccaacccg gtaagacacg acttatcgcc actggcagca gccactggta acaggattag 9720
cagagcgagg tatgtaggcg gtgctacaga gttcttgaag tggtggccta actacggcta 9780
cactagaaga acagtatttg gtatctgcgc tctgctgaag ccagttacct tcggaaaaag 9840
agttggtagc tcttgatccg gcaaacaaac caccgctggt agcggtggtt tttttgtttg 9900
caagcagcag attacgcgca gaaaaaaagg atctcaagaa gatcctttga tcttttctac 9960
ggggtctgac gctcagtgga acgaaaactc acgttaaggg attttggtca tgagattatc 10020
aaaaaggatc ttcacctaga tccttttaaa ttaaaaatga agttttaaat caatctaaag 10080
tatatatgag taaacttggt ctgacagtta ccaatgctta atcagtgagg cacctatctc 10140
agcgatctgt ctatttcgtt catccatagt tgcctgactc ctgcaaacca cgttgtgtct 10200
caaaatctct gatgttacat tgcacaagat aaaaatatat catcatgaac aataaaactg 10260
tctgcttaca taaacagtaa tacaaggggt gttatgagcc atattcaacg ggaaacgtct 10320
tgctcgaggc cgcgattaaa ttccaacatg gatgctgatt tatatgggta taaatgggct 10380
cgcgataatg tcgggcaatc aggtgcgaca atctatcgat tgtatgggaa gcccgatgcg 10440
ccagagttgt ttctgaaaca tggcaaaggt agcgttgcca atgatgttac agatgagatg 10500
gtcagactaa actggctgac ggaatttatg cctcttccga ccatcaagca ttttatccgt 10560
actcctgatg atgcatggtt actcaccact gcgatccccg ggaaaacagc attccaggta 10620
ttagaagaat atcctgattc aggtgaaaat attgttgatg cgctggcagt gttcctgcgc 10680
cggttgcatt cgattcctgt ttgtaattgt ccttttaaca gcgatcgcgt atttcgtctc 10740
gctcaggcgc aatcacgaat gaataacggt ttggttgatg cgagtgattt tgatgacgag 10800
cgtaatggct ggcctgttga acaagtctgg aaagaaatgc ataagctttt gccattctca 10860
ccggattcag tcgtcactca tggtgatttc tcacttgata accttatttt tgacgagggg 10920
aaattaatag gttgtattga tgttggacga gtcggaatcg cagaccgata ccaggatctt 10980
gccatcctat ggaactgcct cggtgagttt tctccttcat tacagaaacg gctttttcaa 11040
aaatatggta ttgataatcc tgatatgaat aaattgcagt ttcatttgat gctcgatgag 11100
tttttctaag ggcggcctgc caccataccc acgccgaaac aagcgctcat gagcccgaag 11160
tggcgagccc gatcttcccc atcggtgatg tcggcgatat aggcgccagc aaccgcacct 11220
gtggcgccgg tgatgagggc gcgccaagtc gacgtccggc agtc 11264
<210> 33
<211> 685
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 33
Met Ala Glu Trp Leu Leu Ser Ala Ser Trp Gln Arg Arg Ala Lys Ala
1 5 10 15
Met Thr Ala Ala Ala Gly Ser Ala Gly Arg Ala Ala Val Pro Leu Leu
20 25 30
Leu Cys Ala Leu Leu Ala Pro Gly Gly Ala Tyr Val Leu Asp Asp Ser
35 40 45
Asp Gly Leu Gly Arg Glu Phe Asp Gly Ile Gly Ala Val Ser Gly Gly
50 55 60
Gly Ala Thr Ser Arg Leu Leu Val Asn Tyr Pro Glu Pro Tyr Arg Ser
65 70 75 80
Gln Ile Leu Asp Tyr Leu Phe Lys Pro Asn Phe Gly Ala Ser Leu His
85 90 95
Ile Leu Lys Val Glu Ile Gly Gly Asp Gly Gln Thr Thr Asp Gly Thr
100 105 110
Glu Pro Ser His Met His Tyr Ala Leu Asp Glu Asn Tyr Phe Arg Gly
115 120 125
Tyr Glu Trp Trp Leu Met Lys Glu Ala Lys Lys Arg Asn Pro Asn Ile
130 135 140
Thr Leu Ile Gly Leu Pro Trp Ser Phe Pro Gly Trp Leu Gly Lys Gly
145 150 155 160
Phe Asp Trp Pro Tyr Val Asn Leu Gln Leu Thr Ala Tyr Tyr Val Val
165 170 175
Thr Trp Ile Val Gly Ala Lys Arg Tyr His Asp Leu Asp Ile Asp Tyr
180 185 190
Ile Gly Ile Trp Asn Glu Arg Ser Tyr Asn Ala Asn Tyr Ile Lys Ile
195 200 205
Leu Arg Lys Met Leu Asn Tyr Gln Gly Leu Gln Arg Val Lys Ile Ile
210 215 220
Ala Ser Asp Asn Leu Trp Glu Ser Ile Ser Ala Ser Met Leu Leu Asp
225 230 235 240
Ala Glu Leu Phe Lys Val Val Asp Val Ile Gly Ala His Tyr Pro Gly
245 250 255
Thr His Ser Ala Lys Asp Ala Lys Leu Thr Gly Lys Lys Leu Trp Ser
260 265 270
Ser Glu Asp Phe Ser Thr Leu Asn Ser Asp Met Gly Ala Gly Cys Trp
275 280 285
Gly Arg Ile Leu Asn Gln Asn Tyr Ile Asn Gly Tyr Met Thr Ser Thr
290 295 300
Ile Ala Trp Asn Leu Val Ala Ser Tyr Tyr Glu Gln Leu Pro Tyr Gly
305 310 315 320
Arg Cys Gly Leu Met Thr Ala Gln Glu Pro Trp Ser Gly His Tyr Val
325 330 335
Val Glu Ser Pro Val Trp Val Ser Ala His Thr Thr Gln Phe Thr Gln
340 345 350
Pro Gly Trp Tyr Tyr Leu Lys Thr Val Gly His Leu Glu Lys Gly Gly
355 360 365
Ser Tyr Val Ala Leu Thr Asp Gly Leu Gly Asn Leu Thr Ile Ile Ile
370 375 380
Glu Thr Met Ser His Lys His Ser Lys Cys Ile Arg Pro Phe Leu Pro
385 390 395 400
Tyr Phe Asn Val Ser Gln Gln Phe Ala Thr Phe Val Leu Lys Gly Ser
405 410 415
Phe Ser Glu Ile Pro Glu Leu Gln Val Trp Tyr Thr Lys Leu Gly Lys
420 425 430
Thr Ser Glu Arg Phe Leu Phe Lys Gln Leu Asp Ser Leu Trp Leu Leu
435 440 445
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Thr Leu Ser Leu His Glu Asp Glu Leu Phe
450 455 460
Thr Leu Thr Thr Leu Thr Thr Gly Arg Lys Gly Ser Tyr Pro Leu Pro
465 470 475 480
Pro Lys Ser Gln Pro Phe Pro Ser Thr Tyr Lys Asp Asp Phe Asn Val
485 490 495
Asp Tyr Pro Phe Phe Ser Glu Ala Pro Asn Phe Ala Asp Gln Thr Gly
500 505 510
Val Phe Glu Tyr Phe Thr Asn Ile Glu Asp Pro Gly Glu His His Phe
515 520 525
Thr Leu Arg Gln Val Leu Asn Gln Arg Pro Ile Thr Trp Ala Ala Asp
530 535 540
Ala Ser Asn Thr Ile Ser Ile Ile Gly Asp Tyr Asn Trp Thr Asn Leu
545 550 555 560
Thr Ile Lys Cys Asp Val Tyr Ile Glu Thr Pro Asp Thr Gly Gly Val
565 570 575
Phe Ile Ala Gly Arg Val Asn Lys Gly Gly Ile Leu Ile Arg Ser Ala
580 585 590
Arg Gly Ile Phe Phe Trp Ile Phe Ala Asn Gly Ser Tyr Arg Val Thr
595 600 605
Gly Asp Leu Ala Gly Trp Ile Ile Tyr Ala Leu Gly Arg Val Glu Val
610 615 620
Thr Ala Lys Lys Trp Tyr Thr Leu Thr Leu Thr Ile Lys Gly His Phe
625 630 635 640
Thr Ser Gly Met Leu Asn Asp Lys Ser Leu Trp Thr Asp Ile Pro Val
645 650 655
Asn Phe Pro Lys Asn Gly Trp Ala Ala Ile Gly Thr His Ser Phe Glu
660 665 670
Phe Ala Gln Phe Asp Asn Phe Leu Val Glu Ala Thr Arg
675 680 685
<210> 34
<211> 2055
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 34
atggccgagt ggctgctgag cgccagctgg cagcgccgcg ccaaggccat gaccgccgcc 60
gccggcagcg ccggccgcgc cgccgtgccc ctgctgctgt gcgccctgct ggcccccggc 120
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gagatcggcg gcgacggcca gaccaccgac ggcaccgagc ccagccacat gcactacgcc 360
ctggacgaga actacttccg cggctacgag tggtggctga tgaaggaggc caagaagcgc 420
aaccccaaca tcaccctgat cggcctgccc tggagcttcc ccggctggct gggcaagggc 480
ttcgactggc cctacgtgaa cctgcagctg accgcctact acgtggtgac ctggatcgtg 540
ggcgccaagc gctaccacga cctggacatc gactacatcg gcatctggaa cgagcgcagc 600
tacaacgcca actacatcaa gatcctgcgc aagatgctga actaccaggg cctgcagcgc 660
gtgaagatca tcgccagcga caacctgtgg gagagcatca gcgccagcat gctgctggac 720
gccgagctgt tcaaggtggt ggacgtgatc ggcgcccact accccggcac ccacagcgcc 780
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agcgacatgg gcgccggctg ctggggccgc atcctgaacc agaactacat caacggctac 900
atgaccagca ccatcgcctg gaacctggtg gccagctact acgagcagct gccctacggc 960
cgctgcggcc tgatgaccgc ccaggagccc tggagcggcc actacgtggt ggagagcccc 1020
gtgtgggtga gcgcccacac cacccagttc acccagcccg gctggtacta cctgaagacc 1080
gtgggccacc tggagaaggg cggcagctac gtggccctga ccgacggcct gggcaacctg 1140
accatcatca tcgagaccat gagccacaag cacagcaagt gcatccgccc cttcctgccc 1200
tacttcaacg tgagccagca gttcgccacc ttcgtgctga agggcagctt cagcgagatc 1260
cccgagctgc aggtgtggta caccaagctg ggcaagacca gcgagcgctt cctgttcaag 1320
cagctggaca gcctgtggct gctggacagc gacggcagct tcaccctgag cctgcacgag 1380
gacgagctgt tcaccctgac caccctgacc accggccgca agggcagcta ccccctgccc 1440
cccaagagcc agcccttccc cagcacctac aaggacgact tcaacgtgga ctaccccttc 1500
ttcagcgagg cccccaactt cgccgaccag accggcgtgt tcgagtactt caccaacatc 1560
gaggaccccg gcgagcacca cttcaccctg cgccaggtgc tgaaccagcg ccccatcacc 1620
tgggccgccg acgccagcaa caccatcagc atcatcggcg actacaactg gaccaacctg 1680
accatcaagt gcgacgtgta catcgagacc cccgacaccg gcggcgtgtt catcgccggc 1740
cgcgtgaaca agggcggcat cctgatccgc agcgcccgcg gcatcttctt ctggatcttc 1800
gccaacggca gctaccgcgt gaccggcgac ctggccggct ggatcatcta cgccctgggc 1860
cgcgtggagg tgaccgccaa gaagtggtac accctgaccc tgaccatcaa gggccacttc 1920
accagcggca tgctgaacga caagagcctg tggaccgaca tccccgtgaa cttccccaag 1980
aacggctggg ccgccatcgg cacccacagc ttcgagttcg cccagttcga caacttcctg 2040
gtggaggcca cccgc 2055
<210> 35
<211> 339
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 35
Met Trp Gln Leu Trp Ala Ser Leu Cys Cys Leu Leu Val Leu Ala Asn
1 5 10 15
Ala Arg Ser Arg Pro Ser Phe His Pro Leu Ser Asp Glu Leu Val Asn
20 25 30
Tyr Val Asn Lys Arg Asn Thr Thr Trp Gln Ala Gly His Asn Phe Tyr
35 40 45
Asn Val Asp Met Ser Tyr Leu Lys Arg Leu Cys Gly Thr Phe Leu Gly
50 55 60
Gly Pro Lys Pro Pro Gln Arg Val Met Phe Thr Glu Asp Leu Lys Leu
65 70 75 80
Pro Ala Ser Phe Asp Ala Arg Glu Gln Trp Pro Gln Cys Pro Thr Ile
85 90 95
Lys Glu Ile Arg Asp Gln Gly Ser Cys Gly Ser Cys Trp Ala Phe Gly
100 105 110
Ala Val Glu Ala Ile Ser Asp Arg Ile Cys Ile His Thr Asn Ala His
115 120 125
Val Ser Val Glu Val Ser Ala Glu Asp Leu Leu Thr Cys Cys Gly Ser
130 135 140
Met Cys Gly Asp Gly Cys Asn Gly Gly Tyr Pro Ala Glu Ala Trp Asn
145 150 155 160
Phe Trp Thr Arg Lys Gly Leu Val Ser Gly Gly Leu Tyr Glu Ser His
165 170 175
Val Gly Cys Arg Pro Tyr Ser Ile Pro Pro Cys Glu His His Val Asn
180 185 190
Gly Ser Arg Pro Pro Cys Thr Gly Glu Gly Asp Thr Pro Lys Cys Ser
195 200 205
Lys Ile Cys Glu Pro Gly Tyr Ser Pro Thr Tyr Lys Gln Asp Lys His
210 215 220
Tyr Gly Tyr Asn Ser Tyr Ser Val Ser Asn Ser Glu Lys Asp Ile Met
225 230 235 240
Ala Glu Ile Tyr Lys Asn Gly Pro Val Glu Gly Ala Phe Ser Val Tyr
245 250 255
Ser Asp Phe Leu Leu Tyr Lys Ser Gly Val Tyr Gln His Val Thr Gly
260 265 270
Glu Met Met Gly Gly His Ala Ile Arg Ile Leu Gly Trp Gly Val Glu
275 280 285
Asn Gly Thr Pro Tyr Trp Leu Val Ala Asn Ser Trp Asn Thr Asp Trp
290 295 300
Gly Asp Asn Gly Phe Phe Lys Ile Leu Arg Gly Gln Asp His Cys Gly
305 310 315 320
Ile Glu Ser Glu Val Val Ala Gly Ile Pro Arg Thr Asp Gln Tyr Trp
325 330 335
Glu Lys Ile
<210> 36
<211> 1017
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 36
atgtggcagc tgtgggccag cctgtgctgc ctgctggtgc tggccaacgc ccgcagccgc 60
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<210> 37
<211> 631
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 37
Met Pro Arg Tyr Gly Ala Ser Leu Arg Gln Ser Cys Pro Arg Ser Gly
1 5 10 15
Arg Glu Gln Gly Gln Asp Gly Thr Ala Gly Ala Pro Gly Leu Leu Trp
20 25 30
Met Gly Leu Val Leu Ala Leu Ala Leu Ala Leu Ala Leu Ala Leu Ala
35 40 45
Leu Ser Asp Ser Arg Val Leu Trp Ala Pro Ala Glu Ala His Pro Leu
50 55 60
Ser Pro Gln Gly His Pro Ala Arg Leu His Arg Ile Val Pro Arg Leu
65 70 75 80
Arg Asp Val Phe Gly Trp Gly Asn Leu Thr Cys Pro Ile Cys Lys Gly
85 90 95
Leu Phe Thr Ala Ile Asn Leu Gly Leu Lys Lys Glu Pro Asn Val Ala
100 105 110
Arg Val Gly Ser Val Ala Ile Lys Leu Cys Asn Leu Leu Lys Ile Ala
115 120 125
Pro Pro Ala Val Cys Gln Ser Ile Val His Leu Phe Glu Asp Asp Met
130 135 140
Val Glu Val Trp Arg Arg Ser Val Leu Ser Pro Ser Glu Ala Cys Gly
145 150 155 160
Leu Leu Leu Gly Ser Thr Cys Gly His Trp Asp Ile Phe Ser Ser Trp
165 170 175
Asn Ile Ser Leu Pro Thr Val Pro Lys Pro Pro Pro Lys Pro Pro Ser
180 185 190
Pro Pro Ala Pro Gly Ala Pro Val Ser Arg Ile Leu Phe Leu Thr Asp
195 200 205
Leu His Trp Asp His Asp Tyr Leu Glu Gly Thr Asp Pro Asp Cys Ala
210 215 220
Asp Pro Leu Cys Cys Arg Arg Gly Ser Gly Leu Pro Pro Ala Ser Arg
225 230 235 240
Pro Gly Ala Gly Tyr Trp Gly Glu Tyr Ser Lys Cys Asp Leu Pro Leu
245 250 255
Arg Thr Leu Glu Ser Leu Leu Ser Gly Leu Gly Pro Ala Gly Pro Phe
260 265 270
Asp Met Val Tyr Trp Thr Gly Asp Ile Pro Ala His Asp Val Trp His
275 280 285
Gln Thr Arg Gln Asp Gln Leu Arg Ala Leu Thr Thr Val Thr Ala Leu
290 295 300
Val Arg Lys Phe Leu Gly Pro Val Pro Val Tyr Pro Ala Val Gly Asn
305 310 315 320
His Glu Ser Thr Pro Val Asn Ser Phe Pro Pro Pro Phe Ile Glu Gly
325 330 335
Asn His Ser Ser Arg Trp Leu Tyr Glu Ala Met Ala Lys Ala Trp Glu
340 345 350
Pro Trp Leu Pro Ala Glu Ala Leu Arg Thr Leu Arg Ile Gly Gly Phe
355 360 365
Tyr Ala Leu Ser Pro Tyr Pro Gly Leu Arg Leu Ile Ser Leu Asn Met
370 375 380
Asn Phe Cys Ser Arg Glu Asn Phe Trp Leu Leu Ile Asn Ser Thr Asp
385 390 395 400
Pro Ala Gly Gln Leu Gln Trp Leu Val Gly Glu Leu Gln Ala Ala Glu
405 410 415
Asp Arg Gly Asp Lys Val His Ile Ile Gly His Ile Pro Pro Gly His
420 425 430
Cys Leu Lys Ser Trp Ser Trp Asn Tyr Tyr Arg Ile Val Ala Arg Tyr
435 440 445
Glu Asn Thr Leu Ala Ala Gln Phe Phe Gly His Thr His Val Asp Glu
450 455 460
Phe Glu Val Phe Tyr Asp Glu Glu Thr Leu Ser Arg Pro Leu Ala Val
465 470 475 480
Ala Phe Leu Ala Pro Ser Ala Thr Thr Tyr Ile Gly Leu Asn Pro Gly
485 490 495
Tyr Arg Val Tyr Gln Ile Asp Gly Asn Tyr Ser Gly Ser Ser His Val
500 505 510
Val Leu Asp His Glu Thr Tyr Ile Leu Asn Leu Thr Gln Ala Asn Ile
515 520 525
Pro Gly Ala Ile Pro His Trp Gln Leu Leu Tyr Arg Ala Arg Glu Thr
530 535 540
Tyr Gly Leu Pro Asn Thr Leu Pro Thr Ala Trp His Asn Leu Val Tyr
545 550 555 560
Arg Met Arg Gly Asp Met Gln Leu Phe Gln Thr Phe Trp Phe Leu Tyr
565 570 575
His Lys Gly His Pro Pro Ser Glu Pro Cys Gly Thr Pro Cys Arg Leu
580 585 590
Ala Thr Leu Cys Ala Gln Leu Ser Ala Arg Ala Asp Ser Pro Ala Leu
595 600 605
Cys Arg His Leu Met Pro Asp Gly Ser Leu Pro Glu Ala Gln Ser Leu
610 615 620
Trp Pro Arg Pro Leu Phe Cys
625 630
<210> 38
<211> 1896
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 38
atgccccgct acggcgccag cctgcgccag agctgccccc gcagcggccg cgagcagggc 60
caggacggca ccgccggcgc ccccggcctg ctgtggatgg gcctggtgct ggccctggcc 120
ctggccctgg ccctggccct ggccctgagc gacagccgcg tgctgtgggc ccccgccgag 180
gcccaccccc tgagccccca gggccacccc gcccgcctgc accgcatcgt gccccgcctg 240
cgcgacgtgt tcggctgggg caacctgacc tgccccatct gcaagggcct gttcaccgcc 300
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ctgtgcaacc tgctgaagat cgcccccccc gccgtgtgcc agagcatcgt gcacctgttc 420
gaggacgaca tggtggaggt gtggcgccgc agcgtgctga gccccagcga ggcctgcggc 480
ctgctgctgg gcagcacctg cggccactgg gacatcttca gcagctggaa catcagcctg 540
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cccgactgcg ccgaccccct gtgctgccgc cgcggcagcg gcctgccccc cgccagccgc 720
cccggcgccg gctactgggg cgagtacagc aagtgcgacc tgcccctgcg caccctggag 780
agcctgctga gcggcctggg ccccgccggc cccttcgaca tggtgtactg gaccggcgac 840
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cccgccggcc agctgcagtg gctggtgggc gagctgcagg ccgccgagga ccgcggcgac 1260
aaggtgcaca tcatcggcca catccccccc ggccactgcc tgaagagctg gagctggaac 1320
tactaccgca tcgtggcccg ctacgagaac accctggccg cccagttctt cggccacacc 1380
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cagatcgacg gcaactacag cggcagcagc cacgtggtgc tggaccacga gacctacatc 1560
ctgaacctga cccaggccaa catccccggc gccatccccc actggcagct gctgtaccgc 1620
gcccgcgaga cctacggcct gcccaacacc ctgcccaccg cctggcacaa cctggtgtac 1680
cgcatgcgcg gcgacatgca gctgttccag accttctggt tcctgtacca caagggccac 1740
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<210> 39
<211> 11329
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 39
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tggcactatg aaccctgcag ccctaggaat gcatctagac aattgtacta accttcttct 600
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<211> 11776
<212> DNA
<213> 人工序列
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cttcgtgctg aagggcagct tcagcgagat ccccgagctg caggtgtggt acaccaagct 1920
gggcaagacc agcgagcgct tcctgttcaa gcagctggac agcctgtggc tgctggacag 1980
cgacggcagc ttcaccctga gcctgcacga ggacgagctg ttcaccctga ccaccctgac 2040
caccggccgc aagggcagct accccctgcc ccccaagagc cagcccttcc ccagcaccta 2100
caaggacgac ttcaacgtgg actacccctt cttcagcgag gcccccaact tcgccgacca 2160
gaccggcgtg ttcgagtact tcaccaacat cgaggacccc ggcgagcacc acttcaccct 2220
gcgccaggtg ctgaaccagc gccccatcac ctgggccgcc gacgccagca acaccatcag 2280
catcatcggc gactacaact ggaccaacct gaccatcaag tgcgacgtgt acatcgagac 2340
ccccgacacc ggcggcgtgt tcatcgccgg ccgcgtgaac aagggcggca tcctgatccg 2400
cagcgcccgc ggcatcttct tctggatctt cgccaacggc agctaccgcg tgaccggcga 2460
cctggccggc tggatcatct acgccctggg ccgcgtggag gtgaccgcca agaagtggta 2520
caccctgacc ctgaccatca agggccactt caccagcggc atgctgaacg acaagagcct 2580
gtggaccgac atccccgtga acttccccaa gaacggctgg gccgccatcg gcacccacag 2640
cttcgagttc gcccagttcg acaacttcct ggtggaggcc acccgctgat tgtggccgaa 2700
ccgccgaact cagaggccgg ccccagaaaa cccgagcgag tagggggcgg cgcgcaggag 2760
ggaggagaac tgggggcgcg ggaggctggt gggtgtgggg ggtggagatg tagaagatgt 2820
gacgccgcgg cccggcgggt gccagattag cggacgcggt gcccgcggtt gcaacgggat 2880
cccgggcgct gcagcttggg aggcggctct ccccaggcgg cgtccgcgga gacacccatc 2940
cgtgaacccc aggtcccggg ccgccggctc gccgcgcacc aggggccggc ggacagaaga 3000
gcggccgagc ggctcgaggc tgggggaccg cgggcgcggc cgcgcgctgc cgggcgggag 3060
gctggggggc cggggccggg gccgtgcccc ggagcgggtc ggaggccggg gccggggccg 3120
ggggacggcg gctccccgcg cggctccagc ggctcgggga tcccggccgg gccccgcagg 3180
gaccatgatg gaattcagca gccccagcag agaggaatgc cccaagcctc tgagccgggt 3240
gtcaatcatg gccggatctc tgacaggact gctgctgctt caggccgtgt cttgggcttc 3300
tggcgctaga ccttgcatcc ccaagagctt cggctacagc agcgtcgtgt gcgtgtgcaa 3360
tgccacctac tgcgacagct tcgaccctcc tacctttcct gctctgggca ccttcagcag 3420
atacgagagc accagatccg gcagacggat ggaactgagc atgggaccca tccaggccaa 3480
tcacacaggc actggcctgc tgctgacact gcagcctgag cagaaattcc agaaagtgaa 3540
aggcttcggc ggagccatga cagatgccgc cgctctgaat atcctggctc tgtctccacc 3600
agctcagaac ctgctgctca agagctactt cagcgaggaa ggcatcggct acaacatcat 3660
cagagtgccc atggccagct gcgacttcag catcaggacc tacacctacg ccgacacacc 3720
cgacgatttc cagctgcaca acttcagcct gcctgaagag gacaccaagc tgaagatccc 3780
tctgatccac agagccctgc agctggcaca aagacccgtg tcactgctgg cctctccatg 3840
gacatctccc acctggctga aaacaaatgg cgccgtgaat ggcaagggca gcctgaaagg 3900
ccaacctggc gacatctacc accagacctg ggccagatac ttcgtgaagt tcctggacgc 3960
ctatgccgag cacaagctgc agttttgggc cgtgacagcc gagaacgaac cttctgctgg 4020
actgctgagc ggctacccct ttcagtgcct gggctttaca cccgagcacc agcgggactt 4080
tatcgcccgt gatctgggac ccacactggc caatagcacc caccataatg tgcggctgct 4140
gatgctggac gaccagagac tgcttctgcc ccactgggct aaagtggtgc tgacagatcc 4200
tgaggccgcc aaatacgtgc acggaatcgc cgtgcactgg tatctggact ttctggcccc 4260
tgccaaggcc acactgggag agacacacag actgttcccc aacaccatgc tgttcgccag 4320
cgaagcctgt gtgggcagca agttttggga acagagcgtg cggctcggca gctgggatag 4380
aggcatgcag tacagccaca gcatcatcac caacctgctg taccacgtcg tcggctggac 4440
cgactggaat ctggccctga atcctgaagg cggccctaac tgggtccgaa acttcgtgga 4500
cagccccatc atcgtggaca tcaccaagga caccttctac aagcagccca tgttctacca 4560
cctgggacac ttcagcaagt tcatccccga gggctctcag cgcgttggac tggtggcttc 4620
ccagaagaac gatctggacg ccgtggctct gatgcaccct gatggatctg ctgtggtggt 4680
ggtcctgaac cgcagcagca aagatgtgcc cctgaccatc aaggatcccg ccgtgggatt 4740
cctggaaaca atcagccctg gctactccat ccacacctac ctgtggcgta gacagtgaca 4800
attgttaatt aagtttaaac cctcgaggcc gcaagcaata aaatatcttt attttcatta 4860
catctgtgtg ttggtttttt gtgtggagat ccacgataac aaacagcttt tttggggtga 4920
acatattgac tgaattccct gcaggttggc cactccctct ctgcgcgctc gctcgctcac 4980
tgaggccgcc cgggcaaagc ccgggcgtcg ggcgaccttt ggtcgcccgg cctcagtgag 5040
cgagcgagcg cgcagagagg gagtggccaa ctccatcact aggggttcct gcggccgctc 5100
gtacggtctc gaggaattcc tgcaggataa cttgccaacc tcattctaaa atgtatatag 5160
aagcccaaaa gacaataaca aaaatattct tgtagaacaa aatgggaaag aatgttccac 5220
taaatatcaa gatttagagc aaagcatgag atgtgtgggg atagacagtg aggctgataa 5280
aatagagtag agctcagaaa cagacccatt gatatatgta agtgacctat gaaaaaaata 5340
tggcatttta caatgggaaa atgatggtct ttttcttttt tagaaaaaca gggaaatata 5400
tttatatgta aaaaataaaa gggaacccat atgtcatacc atacacacaa aaaaattcca 5460
gtgaattata agtctaaatg gagaaggcaa aactttaaat cttttagaaa ataatataga 5520
agcatgcaga ccagcctggc caacatgatg aaaccctctc tactaataat aaaatcagta 5580
gaactactca ggactacttt gagtgggaag tccttttcta tgaagacttc tttggccaaa 5640
attaggctct aaatgcaagg agatagtgca tcatgcctgg ctgcacttac tgataaatga 5700
tgttatcacc atctttaacc aaatgcacag gaacaagtta tggtactgat gtgctggatt 5760
gagaaggagc tctacttcct tgacaggaca catttgtatc aacttaaaaa agcagatttt 5820
tgccagcaga actattcatt cagaggtagg aaacttagaa tagatgatgt cactgattag 5880
catggcttcc ccatctccac agctgcttcc cacccaggtt gcccacagtt gagtttgtcc 5940
agtgctcagg gctgcccact ctcagtaaga agccccacac cagcccctct ccaaatatgt 6000
tggctgttcc ttccattaaa gtgaccccac tttagagcag caagtggatt tctgtttctt 6060
acagttcagg aaggaggagt cagctgtgag aacctggagc ctgagatgct tctaagtccc 6120
actgctactg gggtcaggga agccagactc cagcatcagc agtcaggagc actaagccct 6180
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tatcaagcca aacaaccagt gtctaccatt attctcatca cctgaagcca agggttctag 6300
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actcttagcc tgctctgaat caactctgac cacagttccc tggagcccct gccacctgct 6420
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taggtggaga cttgaaggaa gaggaggaaa gtttctcata atagccttgc tgcaagctca 6540
aatgggaggt gggcactgtg cccaggagcc ttggagcaaa ggctgtgccc aacctctgac 6600
tgcatccagg tttggtcttg acagagataa gaagccctgg cttttggagc caaaatctag 6660
gtcagactta ggcaggattc tcaaagttta tcagcagaac atgaggcaga agaccctttc 6720
tgctccagct tcttcaggct caaccttcat cagaatagat agaaagagag gctgtgaggg 6780
ttcttaaaac agaagcaaat ctgactcaga gaataaacaa cctcctagta aactacagct 6840
tagacagagc atctggtggt gagtgtgctc agtgtcctac tcaactgtct ggtatcagcc 6900
ctcatgagga cttctcttct ttccctcata gacctccatc tctgttttcc ttagcctgca 6960
gaaatctgga tggctattca cagaatgcct gtgctttcag agttgcattt tttctctggt 7020
attctggttc aagcatttga aggtaggaaa ggttctccaa gtgcaagaaa gccagccctg 7080
agcctcaact gcctggctag tgtggtcagt aggatgcaaa ggctgttgaa tgccacaagg 7140
ccaaacttta acctgtgtac cacaagccta gcagcagagg cagctctgct cactggaact 7200
ctctgtcttc tttctcctga gccttttctt ttcctgagtt ttctagctct cctcaacctt 7260
acctctgccc tacccaggac aaacccaaga gccactgttt ctgtgatgtc ctctccagcc 7320
ctaattaggc atcatgactt cagcctgacc ttccatgctc agaagcagtg ctaatccact 7380
tcagatgagc tgctctatgc aacacaggca gagcctacaa acctttgcac cagagccctc 7440
cacatatcag tgtttgttca tactcacttc aacagcaaat gtgactgctg agattaagat 7500
tttacacaag atggtctgta atttcacagt tagttttatc ccattaggta tgaaagaatt 7560
agcataattc cccttaaaca tgaatgaatc ttagattttt taataaatag ttttggaagt 7620
aaagacagag acatcaggag cacaaggaat agcctgagag gacaaacaga acaagaaaga 7680
gtctggaaat acacaggatg ttcttggcct cctcaaagca agtgcaagca gatagtacca 7740
gcagccccag gctatcagag cccagtgaag agaagtacca tgaaagccac agctctaacc 7800
accctgttcc agagtgacag acagtcccca agacaagcca gcctgagcca gagagagaac 7860
tgcaagagaa agtttctaat ttaggttctg ttagattcag acaagtgcag gtcatcctct 7920
ctccacagct actcacctct ccagcctaac aaagcctgca gtccacactc caaccctggt 7980
gtctcacctc ctagcctctc ccaacatcct gctctctgac catcttctgc atctctcatc 8040
tcaccatctc ccactgtcta cagcctactc ttgcaactac catctcattt tctgacatcc 8100
tgtctacatc ttctgccata ctctgccatc taccatacca cctcttacca tctaccacac 8160
catcttttat ctccatccct ctcagaagcc tccaagctga atcctgcttt atgtgttcat 8220
ctcagcccct gcatggaaag ctgaccccag aggcagaact attcccagag agcttggcca 8280
agaaaaacaa aactaccagc ctggccaggc tcaggagtag taagctgcag tgtctgttgt 8340
gttctagctt caacagctgc aggagttcca ctctcaaatg ctccacattt ctcacatcct 8400
cctgattctg gtcactaccc atcttcaaag aacagaatat ctcacatcag catactgtga 8460
aggactagtc atgggtgcag ctgctcagag ctgcaaagtc attctggatg gtggagagct 8520
tacaaacatt tcatgatgct ccccccgctc tgatggctgg agcccaatcc ctacacagac 8580
tcctgctgta tgtgttttcc tttcactctg agccacagcc agagggcagg cattcagtct 8640
cctcttcagg ctggggctgg ggcactgaga actcacccaa caccttgctc tcactccttc 8700
tgcaaaacaa gaaagagctt tgtgctgcag tagccatgaa gaatgaaagg aaggctttaa 8760
ctaaaaaatg tcagagatta ttttcaaccc cttactgtgg atcaccagca aggaggaaac 8820
acaacacaga gacatttttt cccctcaaat tatcaaaaga atcactgcat ttgttaaaga 8880
gagcaactga atcaggaagc agagttttga acatatcaga agttaggaat ctgcatcaga 8940
gacaaatgca gtcatggttg tttgctgcat accagcccta atcattagaa gcctcatgga 9000
cttcaaacat cattccctct gacaagatgc tctagcctaa ctccatgaga taaaataaat 9060
ctgcctttca gagccaaaga agagtccacc agcttcttct cagtgtgaac aagagctcca 9120
gtcaggttag tcagtccagt gcagtagagg agaccagtct gcatcctcta attttcaaag 9180
gcaagaagat ttgtttaccc tggacaccag gcacaagtga ggtcacagag ctcttagata 9240
tgcagtcctc atgagtgagg agactaaagc gcatgccatc aagacttcag tgtagagaaa 9300
acctccaaaa aagcctcctc actacttctg gaatagctca gaggccgagg cggcctcggc 9360
ctctgcataa ataaaaaaaa ttagtcagcc atggggcgga gaatgggcgg aactgggcgg 9420
agttaggggc gggatgggcg gagttagggg cgggactatg gttgctgact aattgagatg 9480
catgctttgc atacttctgc ctgctgggga gcctggggac tttccacacc tggttgctga 9540
ctaattgaga tgcatgcttt gcatacttct gcctgctggg gagcctgggg actttccaca 9600
ccctaactga cacacattcc acagctgcat taatgaatcg gccaacgcgc ggggagaggc 9660
ggtttgcgta ttgggcgctc ttccgcttcc tcgctcactg actcgctgcg ctcggtcgtt 9720
cggctgcggc gagcggtatc agctcactca aaggcggtaa tacggttatc cacagaatca 9780
ggggataacg caggaaagaa catgtgagca aaaggccagc aaaaggccag gaaccgtaaa 9840
aaggccgcgt tgctggcgtt tttccatagg ctccgccccc ctgacgagca tcacaaaaat 9900
cgacgctcaa gtcagaggtg gcgaaacccg acaggactat aaagatacca ggcgtttccc 9960
cctggaagct ccctcgtgcg ctctcctgtt ccgaccctgc cgcttaccgg atacctgtcc 10020
gcctttctcc cttcgggaag cgtggcgctt tctcatagct cacgctgtag gtatctcagt 10080
tcggtgtagg tcgttcgctc caagctgggc tgtgtgcacg aaccccccgt tcagcccgac 10140
cgctgcgcct tatccggtaa ctatcgtctt gagtccaacc cggtaagaca cgacttatcg 10200
ccactggcag cagccactgg taacaggatt agcagagcga ggtatgtagg cggtgctaca 10260
gagttcttga agtggtggcc taactacggc tacactagaa gaacagtatt tggtatctgc 10320
gctctgctga agccagttac cttcggaaaa agagttggta gctcttgatc cggcaaacaa 10380
accaccgctg gtagcggtgg tttttttgtt tgcaagcagc agattacgcg cagaaaaaaa 10440
ggatctcaag aagatccttt gatcttttct acggggtctg acgctcagtg gaacgaaaac 10500
tcacgttaag ggattttggt catgagatta tcaaaaagga tcttcaccta gatcctttta 10560
aattaaaaat gaagttttaa atcaatctaa agtatatatg agtaaacttg gtctgacagt 10620
taccaatgct taatcagtga ggcacctatc tcagcgatct gtctatttcg ttcatccata 10680
gttgcctgac tcctgcaaac cacgttgtgt ctcaaaatct ctgatgttac attgcacaag 10740
ataaaaatat atcatcatga acaataaaac tgtctgctta cataaacagt aatacaaggg 10800
gtgttatgag ccatattcaa cgggaaacgt cttgctcgag gccgcgatta aattccaaca 10860
tggatgctga tttatatggg tataaatggg ctcgcgataa tgtcgggcaa tcaggtgcga 10920
caatctatcg attgtatggg aagcccgatg cgccagagtt gtttctgaaa catggcaaag 10980
gtagcgttgc caatgatgtt acagatgaga tggtcagact aaactggctg acggaattta 11040
tgcctcttcc gaccatcaag cattttatcc gtactcctga tgatgcatgg ttactcacca 11100
ctgcgatccc cgggaaaaca gcattccagg tattagaaga atatcctgat tcaggtgaaa 11160
atattgttga tgcgctggca gtgttcctgc gccggttgca ttcgattcct gtttgtaatt 11220
gtccttttaa cagcgatcgc gtatttcgtc tcgctcaggc gcaatcacga atgaataacg 11280
gtttggttga tgcgagtgat tttgatgacg agcgtaatgg ctggcctgtt gaacaagtct 11340
ggaaagaaat gcataagctt ttgccattct caccggattc agtcgtcact catggtgatt 11400
tctcacttga taaccttatt tttgacgagg ggaaattaat aggttgtatt gatgttggac 11460
gagtcggaat cgcagaccga taccaggatc ttgccatcct atggaactgc ctcggtgagt 11520
tttctccttc attacagaaa cggctttttc aaaaatatgg tattgataat cctgatatga 11580
ataaattgca gtttcatttg atgctcgatg agtttttcta agggcggcct gccaccatac 11640
ccacgccgaa acaagcgctc atgagcccga agtggcgagc ccgatcttcc ccatcggtga 11700
tgtcggcgat ataggcgcca gcaaccgcac ctgtggcgcc ggtgatgagg gcgcgccaag 11760
tcgacgtccg gcagtc 11776
<210> 41
<211> 11348
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 41
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg agggcggagt 300
tagggcggag ccaatcagcg tgcgccgttc cgaaagttgc cttttatggc tgggcggaga 360
atgggcggtg aacgccgatg attatataag gacgcgccgg gtgtggcaca gctagttccg 420
tcgcagccgg gatttgggtc gcggttcttg tttgtggatc cctgtgatcg tcacttggta 480
agtcactgac tgtctatgcc tgggaaaggg tgggcaggag atggggcagt gcaggaaaag 540
tggcactatg aaccctcctg gtggcgaggg gaggggggtg gtcctcgaac gccttgcaga 600
actggcctgg atacagagtg gaccggctgg ccccatctgg aagacttcga gatacactgt 660
tgtcttactg cgctcaacag tgtatctcga agtcttccaa atggtgccag ccatcgcagc 720
ggggtgcagg aaatgggggc agcccccctt tttggctatc cttccacgtg ttcttttttg 780
tatcttttgt gtttcctaga aaacatctca gtcaccaccg cagccctagg aatgcatcta 840
gacaattgta ctaaccttct tctctttcct ctcctgacag tccggaaagc caccatgtgg 900
cagctgtggg ccagcctgtg ctgcctgctg gtgctggcca acgcccgcag ccgccccagc 960
ttccaccccc tgagcgacga gctggtgaac tacgtgaaca agcgcaacac cacctggcag 1020
gccggccaca acttctacaa cgtggacatg agctacctga agcgcctgtg cggcaccttc 1080
ctgggcggcc ccaagccccc ccagcgcgtg atgttcaccg aggacctgaa gctgcccgcc 1140
agcttcgacg cccgcgagca gtggccccag tgccccacca tcaaggagat ccgcgaccag 1200
ggcagctgcg gcagctgctg ggccttcggc gccgtggagg ccatcagcga ccgcatctgc 1260
atccacacca acgcccacgt gagcgtggag gtgagcgccg aggacctgct gacctgctgc 1320
ggcagcatgt gcggcgacgg ctgcaacggc ggctaccccg ccgaggcctg gaacttctgg 1380
acccgcaagg gcctggtgag cggcggcctg tacgagagcc acgtgggctg ccgcccctac 1440
agcatccccc cctgcgagca ccacgtgaac ggcagccgcc ccccctgcac cggcgagggc 1500
gacaccccca agtgcagcaa gatctgcgag cccggctaca gccccaccta caagcaggac 1560
aagcactacg gctacaacag ctacagcgtg agcaacagcg agaaggacat catggccgag 1620
atctacaaga acggccccgt ggagggcgcc ttcagcgtgt acagcgactt cctgctgtac 1680
aagagcggcg tgtaccagca cgtgaccggc gagatgatgg gcggccacgc catccgcatc 1740
ctgggctggg gcgtggagaa cggcaccccc tactggctgg tggccaacag ctggaacacc 1800
gactggggcg acaacggctt cttcaagatc ctgcgcggcc aggaccactg cggcatcgag 1860
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ctgacactgc agcctgagca gaaattccag aaagtgaaag gcttcggcgg agccatgaca 2340
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ttcagcctgc ctgaagagga caccaagctg aagatccctc tgatccacag agccctgcag 2580
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acaaatggcg ccgtgaatgg caagggcagc ctgaaaggcc aacctggcga catctaccac 2700
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cctgaaggcg gccctaactg ggtccgaaac ttcgtggaca gccccatcat cgtggacatc 3300
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gtggctctga tgcaccctga tggatctgct gtggtggtgg tcctgaaccg cagcagcaaa 3480
gatgtgcccc tgaccatcaa ggatcccgcc gtgggattcc tggaaacaat cagccctggc 3540
tactccatcc acacctacct gtggcgtaga cagtgacaat tgttaattaa gtttaaaccc 3600
tcgaggccgc aagcttatcg ataatcaacc tctggattac aaaatttgtg aaagattgac 3660
tggtattctt aactatgttg ctccttttac gctatgtgga tacgctgctt taatgccttt 3720
gtatcatgct attgcttccc gtatggcttt cattttctcc tccttgtata aatcctggtt 3780
gctgtctctt tatgaggagt tgtggcccgt tgtcaggcaa cgtggcgtgg tgtgcactgt 3840
gtttgctgac gcaaccccca ctggttgggg cattgccacc acctgtcagc tcctttccgg 3900
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atcgtccttt ccttggctgc tcgcctgtgt tgccacctgg attctgcgcg ggacgtcctt 4080
ctgctacgtc ccttcggccc tcaatccagc ggaccttcct tcccgcggcc tgctgccggc 4140
tctgcggcct cttccgcgtc ttcgccttcg ccctcagacg agtcggatct ccctttgggc 4200
cgcctccccg catcgatacc gtcgactaga gctcgctgat cagcctcgac tgtgccttct 4260
agttgccagc catctgttgt ttgcccctcc cccgtgcctt ccttgaccct ggaaggtgcc 4320
actcccactg tcctttccta ataaaatgag gaaattgcat cgcattgtct gagtaggtgt 4380
cattctattc tggggggtgg ggtggggcag gacagcaagg gggaggattg ggaagacaat 4440
agcaggcatg ctggggagag atccacgata acaaacagct tttttggggt gaacatattg 4500
actgaattcc ctgcaggttg gccactccct ctctgcgcgc tcgctcgctc actgaggccg 4560
cccgggcaaa gcccgggcgt cgggcgacct ttggtcgccc ggcctcagtg agcgagcgag 4620
cgcgcagaga gggagtggcc aactccatca ctaggggttc ctgcggccgc tcgtacggtc 4680
tcgaggaatt cctgcaggat aacttgccaa cctcattcta aaatgtatat agaagcccaa 4740
aagacaataa caaaaatatt cttgtagaac aaaatgggaa agaatgttcc actaaatatc 4800
aagatttaga gcaaagcatg agatgtgtgg ggatagacag tgaggctgat aaaatagagt 4860
agagctcaga aacagaccca ttgatatatg taagtgacct atgaaaaaaa tatggcattt 4920
tacaatggga aaatgatggt ctttttcttt tttagaaaaa cagggaaata tatttatatg 4980
taaaaaataa aagggaaccc atatgtcata ccatacacac aaaaaaattc cagtgaatta 5040
taagtctaaa tggagaaggc aaaactttaa atcttttaga aaataatata gaagcatgca 5100
gaccagcctg gccaacatga tgaaaccctc tctactaata ataaaatcag tagaactact 5160
caggactact ttgagtggga agtccttttc tatgaagact tctttggcca aaattaggct 5220
ctaaatgcaa ggagatagtg catcatgcct ggctgcactt actgataaat gatgttatca 5280
ccatctttaa ccaaatgcac aggaacaagt tatggtactg atgtgctgga ttgagaagga 5340
gctctacttc cttgacagga cacatttgta tcaacttaaa aaagcagatt tttgccagca 5400
gaactattca ttcagaggta ggaaacttag aatagatgat gtcactgatt agcatggctt 5460
ccccatctcc acagctgctt cccacccagg ttgcccacag ttgagtttgt ccagtgctca 5520
gggctgccca ctctcagtaa gaagccccac accagcccct ctccaaatat gttggctgtt 5580
ccttccatta aagtgacccc actttagagc agcaagtgga tttctgtttc ttacagttca 5640
ggaaggagga gtcagctgtg agaacctgga gcctgagatg cttctaagtc ccactgctac 5700
tggggtcagg gaagccagac tccagcatca gcagtcagga gcactaagcc cttgccaaca 5760
tcctgtttct cagagaaact gcttccatta taatggttgt ccttttttaa gctatcaagc 5820
caaacaacca gtgtctacca ttattctcat cacctgaagc caagggttct agcaaaagtc 5880
aagctgtctt gtaatggttg atgtgcctcc agcttctgtc ttcagtcact ccactcttag 5940
cctgctctga atcaactctg accacagttc cctggagccc ctgccacctg ctgcccctgc 6000
caccttctcc atctgcagtg ctgtgcagcc ttctgcactc ttgcagagct aataggtgga 6060
gacttgaagg aagaggagga aagtttctca taatagcctt gctgcaagct caaatgggag 6120
gtgggcactg tgcccaggag ccttggagca aaggctgtgc ccaacctctg actgcatcca 6180
ggtttggtct tgacagagat aagaagccct ggcttttgga gccaaaatct aggtcagact 6240
taggcaggat tctcaaagtt tatcagcaga acatgaggca gaagaccctt tctgctccag 6300
cttcttcagg ctcaaccttc atcagaatag atagaaagag aggctgtgag ggttcttaaa 6360
acagaagcaa atctgactca gagaataaac aacctcctag taaactacag cttagacaga 6420
gcatctggtg gtgagtgtgc tcagtgtcct actcaactgt ctggtatcag ccctcatgag 6480
gacttctctt ctttccctca tagacctcca tctctgtttt ccttagcctg cagaaatctg 6540
gatggctatt cacagaatgc ctgtgctttc agagttgcat tttttctctg gtattctggt 6600
tcaagcattt gaaggtagga aaggttctcc aagtgcaaga aagccagccc tgagcctcaa 6660
ctgcctggct agtgtggtca gtaggatgca aaggctgttg aatgccacaa ggccaaactt 6720
taacctgtgt accacaagcc tagcagcaga ggcagctctg ctcactggaa ctctctgtct 6780
tctttctcct gagccttttc ttttcctgag ttttctagct ctcctcaacc ttacctctgc 6840
cctacccagg acaaacccaa gagccactgt ttctgtgatg tcctctccag ccctaattag 6900
gcatcatgac ttcagcctga ccttccatgc tcagaagcag tgctaatcca cttcagatga 6960
gctgctctat gcaacacagg cagagcctac aaacctttgc accagagccc tccacatatc 7020
agtgtttgtt catactcact tcaacagcaa atgtgactgc tgagattaag attttacaca 7080
agatggtctg taatttcaca gttagtttta tcccattagg tatgaaagaa ttagcataat 7140
tccccttaaa catgaatgaa tcttagattt tttaataaat agttttggaa gtaaagacag 7200
agacatcagg agcacaagga atagcctgag aggacaaaca gaacaagaaa gagtctggaa 7260
atacacagga tgttcttggc ctcctcaaag caagtgcaag cagatagtac cagcagcccc 7320
aggctatcag agcccagtga agagaagtac catgaaagcc acagctctaa ccaccctgtt 7380
ccagagtgac agacagtccc caagacaagc cagcctgagc cagagagaga actgcaagag 7440
aaagtttcta atttaggttc tgttagattc agacaagtgc aggtcatcct ctctccacag 7500
ctactcacct ctccagccta acaaagcctg cagtccacac tccaaccctg gtgtctcacc 7560
tcctagcctc tcccaacatc ctgctctctg accatcttct gcatctctca tctcaccatc 7620
tcccactgtc tacagcctac tcttgcaact accatctcat tttctgacat cctgtctaca 7680
tcttctgcca tactctgcca tctaccatac cacctcttac catctaccac accatctttt 7740
atctccatcc ctctcagaag cctccaagct gaatcctgct ttatgtgttc atctcagccc 7800
ctgcatggaa agctgacccc agaggcagaa ctattcccag agagcttggc caagaaaaac 7860
aaaactacca gcctggccag gctcaggagt agtaagctgc agtgtctgtt gtgttctagc 7920
ttcaacagct gcaggagttc cactctcaaa tgctccacat ttctcacatc ctcctgattc 7980
tggtcactac ccatcttcaa agaacagaat atctcacatc agcatactgt gaaggactag 8040
tcatgggtgc agctgctcag agctgcaaag tcattctgga tggtggagag cttacaaaca 8100
tttcatgatg ctccccccgc tctgatggct ggagcccaat ccctacacag actcctgctg 8160
tatgtgtttt cctttcactc tgagccacag ccagagggca ggcattcagt ctcctcttca 8220
ggctggggct ggggcactga gaactcaccc aacaccttgc tctcactcct tctgcaaaac 8280
aagaaagagc tttgtgctgc agtagccatg aagaatgaaa ggaaggcttt aactaaaaaa 8340
tgtcagagat tattttcaac cccttactgt ggatcaccag caaggaggaa acacaacaca 8400
gagacatttt ttcccctcaa attatcaaaa gaatcactgc atttgttaaa gagagcaact 8460
gaatcaggaa gcagagtttt gaacatatca gaagttagga atctgcatca gagacaaatg 8520
cagtcatggt tgtttgctgc ataccagccc taatcattag aagcctcatg gacttcaaac 8580
atcattccct ctgacaagat gctctagcct aactccatga gataaaataa atctgccttt 8640
cagagccaaa gaagagtcca ccagcttctt ctcagtgtga acaagagctc cagtcaggtt 8700
agtcagtcca gtgcagtaga ggagaccagt ctgcatcctc taattttcaa aggcaagaag 8760
atttgtttac cctggacacc aggcacaagt gaggtcacag agctcttaga tatgcagtcc 8820
tcatgagtga ggagactaaa gcgcatgcca tcaagacttc agtgtagaga aaacctccaa 8880
aaaagcctcc tcactacttc tggaatagct cagaggccga ggcggcctcg gcctctgcat 8940
aaataaaaaa aattagtcag ccatggggcg gagaatgggc ggaactgggc ggagttaggg 9000
gcgggatggg cggagttagg ggcgggacta tggttgctga ctaattgaga tgcatgcttt 9060
gcatacttct gcctgctggg gagcctgggg actttccaca cctggttgct gactaattga 9120
gatgcatgct ttgcatactt ctgcctgctg gggagcctgg ggactttcca caccctaact 9180
gacacacatt ccacagctgc attaatgaat cggccaacgc gcggggagag gcggtttgcg 9240
tattgggcgc tcttccgctt cctcgctcac tgactcgctg cgctcggtcg ttcggctgcg 9300
gcgagcggta tcagctcact caaaggcggt aatacggtta tccacagaat caggggataa 9360
cgcaggaaag aacatgtgag caaaaggcca gcaaaaggcc aggaaccgta aaaaggccgc 9420
gttgctggcg tttttccata ggctccgccc ccctgacgag catcacaaaa atcgacgctc 9480
aagtcagagg tggcgaaacc cgacaggact ataaagatac caggcgtttc cccctggaag 9540
ctccctcgtg cgctctcctg ttccgaccct gccgcttacc ggatacctgt ccgcctttct 9600
cccttcggga agcgtggcgc tttctcatag ctcacgctgt aggtatctca gttcggtgta 9660
ggtcgttcgc tccaagctgg gctgtgtgca cgaacccccc gttcagcccg accgctgcgc 9720
cttatccggt aactatcgtc ttgagtccaa cccggtaaga cacgacttat cgccactggc 9780
agcagccact ggtaacagga ttagcagagc gaggtatgta ggcggtgcta cagagttctt 9840
gaagtggtgg cctaactacg gctacactag aagaacagta tttggtatct gcgctctgct 9900
gaagccagtt accttcggaa aaagagttgg tagctcttga tccggcaaac aaaccaccgc 9960
tggtagcggt ggtttttttg tttgcaagca gcagattacg cgcagaaaaa aaggatctca 10020
agaagatcct ttgatctttt ctacggggtc tgacgctcag tggaacgaaa actcacgtta 10080
agggattttg gtcatgagat tatcaaaaag gatcttcacc tagatccttt taaattaaaa 10140
atgaagtttt aaatcaatct aaagtatata tgagtaaact tggtctgaca gttaccaatg 10200
cttaatcagt gaggcaccta tctcagcgat ctgtctattt cgttcatcca tagttgcctg 10260
actcctgcaa accacgttgt gtctcaaaat ctctgatgtt acattgcaca agataaaaat 10320
atatcatcat gaacaataaa actgtctgct tacataaaca gtaatacaag gggtgttatg 10380
agccatattc aacgggaaac gtcttgctcg aggccgcgat taaattccaa catggatgct 10440
gatttatatg ggtataaatg ggctcgcgat aatgtcgggc aatcaggtgc gacaatctat 10500
cgattgtatg ggaagcccga tgcgccagag ttgtttctga aacatggcaa aggtagcgtt 10560
gccaatgatg ttacagatga gatggtcaga ctaaactggc tgacggaatt tatgcctctt 10620
ccgaccatca agcattttat ccgtactcct gatgatgcat ggttactcac cactgcgatc 10680
cccgggaaaa cagcattcca ggtattagaa gaatatcctg attcaggtga aaatattgtt 10740
gatgcgctgg cagtgttcct gcgccggttg cattcgattc ctgtttgtaa ttgtcctttt 10800
aacagcgatc gcgtatttcg tctcgctcag gcgcaatcac gaatgaataa cggtttggtt 10860
gatgcgagtg attttgatga cgagcgtaat ggctggcctg ttgaacaagt ctggaaagaa 10920
atgcataagc ttttgccatt ctcaccggat tcagtcgtca ctcatggtga tttctcactt 10980
gataacctta tttttgacga ggggaaatta ataggttgta ttgatgttgg acgagtcgga 11040
atcgcagacc gataccagga tcttgccatc ctatggaact gcctcggtga gttttctcct 11100
tcattacaga aacggctttt tcaaaaatat ggtattgata atcctgatat gaataaattg 11160
cagtttcatt tgatgctcga tgagtttttc taagggcggc ctgccaccat acccacgccg 11220
aaacaagcgc tcatgagccc gaagtggcga gcccgatctt ccccatcggt gatgtcggcg 11280
atataggcgc cagcaaccgc acctgtggcg ccggtgatga gggcgcgcca agtcgacgtc 11340
cggcagtc 11348
<210> 42
<211> 11433
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 42
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg agggcggagt 300
tagggcggag ccaatcagcg tgcgccgttc cgaaagttgc cttttatggc tgggcggaga 360
atgggcggtg aacgccgatg attatataag gacgcgccgg gtgtggcaca gctagttccg 420
tcgcagccgg gatttgggtc gcggttcttg tttgtggatc cctgtgatcg tcacttggta 480
agtcactgac tgtctatgcc tgggaaaggg tgggcaggag atggggcagt gcaggaaaag 540
tggcactatg aaccctcctg gtggcgaggg gaggggggtg gtcctcgaac gccttgcaga 600
actggcctgg atacagagtg gaccggctgg ccccatctgg aagacttcga gatacactgt 660
tgtcttactg cgctcaacag tgtatctcga agtcttccaa atggtgccag ccatcgcagc 720
ggggtgcagg aaatgggggc agcccccctt tttggctatc cttccacgtg ttcttttttg 780
tatcttttgt gtttcctaga aaacatctca gtcaccaccg cagccctagg aatgcatcta 840
gacaattgta ctaaccttct tctctttcct ctcctgacag tccggaaagc caccatggaa 900
ttcagcagcc ccagcagaga ggaatgcccc aagcctctga gccgggtgtc aatcatggcc 960
ggatctctga caggactgct gctgcttcag gccgtgtctt gggcttctgg cgctagacct 1020
tgcatcccca agagcttcgg ctacagcagc gtcgtgtgcg tgtgcaatgc cacctactgc 1080
gacagcttcg accctcctac ctttcctgct ctgggcacct tcagcagata cgagagcacc 1140
agatccggca gacggatgga actgagcatg ggacccatcc aggccaatca cacaggcact 1200
ggcctgctgc tgacactgca gcctgagcag aaattccaga aagtgaaagg cttcggcgga 1260
gccatgacag atgccgccgc tctgaatatc ctggctctgt ctccaccagc tcagaacctg 1320
ctgctcaaga gctacttcag cgaggaaggc atcggctaca acatcatcag agtgcccatg 1380
gccagctgcg acttcagcat caggacctac acctacgccg acacacccga cgatttccag 1440
ctgcacaact tcagcctgcc tgaagaggac accaagctga agatccctct gatccacaga 1500
gccctgcagc tggcacaaag acccgtgtca ctgctggcct ctccatggac atctcccacc 1560
tggctgaaaa caaatggcgc cgtgaatggc aagggcagcc tgaaaggcca acctggcgac 1620
atctaccacc agacctgggc cagatacttc gtgaagttcc tggacgccta tgccgagcac 1680
aagctgcagt tttgggccgt gacagccgag aacgaacctt ctgctggact gctgagcggc 1740
tacccctttc agtgcctggg ctttacaccc gagcaccagc gggactttat cgcccgtgat 1800
ctgggaccca cactggccaa tagcacccac cataatgtgc ggctgctgat gctggacgac 1860
cagagactgc ttctgcccca ctgggctaaa gtggtgctga cagatcctga ggccgccaaa 1920
tacgtgcacg gaatcgccgt gcactggtat ctggactttc tggcccctgc caaggccaca 1980
ctgggagaga cacacagact gttccccaac accatgctgt tcgccagcga agcctgtgtg 2040
ggcagcaagt tttgggaaca gagcgtgcgg ctcggcagct gggatagagg catgcagtac 2100
agccacagca tcatcaccaa cctgctgtac cacgtcgtcg gctggaccga ctggaatctg 2160
gccctgaatc ctgaaggcgg ccctaactgg gtccgaaact tcgtggacag ccccatcatc 2220
gtggacatca ccaaggacac cttctacaag cagcccatgt tctaccacct gggacacttc 2280
agcaagttca tccccgaggg ctctcagcgc gttggactgg tggcttccca gaagaacgat 2340
ctggacgccg tggctctgat gcaccctgat ggatctgctg tggtggtggt cctgaaccgc 2400
agcagcaaag atgtgcccct gaccatcaag gatcccgccg tgggattcct ggaaacaatc 2460
agccctggct actccatcca cacctacctg tggcgtagac aggagggcag aggaagtctt 2520
ctgacatgcg gagacgtgga agagaatccc ggccctatgc cccgctacgg cgccagcctg 2580
cgccagagct gcccccgcag cggccgcgag cagggccagg acggcaccgc cggcgccccc 2640
ggcctgctgt ggatgggcct ggtgctggcc ctggccctgg ccctggccct ggccctggcc 2700
ctgagcgaca gccgcgtgct gtgggccccc gccgaggccc accccctgag cccccagggc 2760
caccccgccc gcctgcaccg catcgtgccc cgcctgcgcg acgtgttcgg ctggggcaac 2820
ctgacctgcc ccatctgcaa gggcctgttc accgccatca acctgggcct gaagaaggag 2880
cccaacgtgg cccgcgtggg cagcgtggcc atcaagctgt gcaacctgct gaagatcgcc 2940
ccccccgccg tgtgccagag catcgtgcac ctgttcgagg acgacatggt ggaggtgtgg 3000
cgccgcagcg tgctgagccc cagcgaggcc tgcggcctgc tgctgggcag cacctgcggc 3060
cactgggaca tcttcagcag ctggaacatc agcctgccca ccgtgcccaa gccccccccc 3120
aagcccccca gcccccccgc ccccggcgcc cccgtgagcc gcatcctgtt cctgaccgac 3180
ctgcactggg accacgacta cctggagggc accgaccccg actgcgccga ccccctgtgc 3240
tgccgccgcg gcagcggcct gccccccgcc agccgccccg gcgccggcta ctggggcgag 3300
tacagcaagt gcgacctgcc cctgcgcacc ctggagagcc tgctgagcgg cctgggcccc 3360
gccggcccct tcgacatggt gtactggacc ggcgacatcc ccgcccacga cgtgtggcac 3420
cagacccgcc aggaccagct gcgcgccctg accaccgtga ccgccctggt gcgcaagttc 3480
ctgggccccg tgcccgtgta ccccgccgtg ggcaaccacg agagcacccc cgtgaacagc 3540
ttcccccccc ccttcatcga gggcaaccac agcagccgct ggctgtacga ggccatggcc 3600
aaggcctggg agccctggct gcccgccgag gccctgcgca ccctgcgcat cggcggcttc 3660
tacgccctga gcccctaccc cggcctgcgc ctgatcagcc tgaacatgaa cttctgcagc 3720
cgcgagaact tctggctgct gatcaacagc accgaccccg ccggccagct gcagtggctg 3780
gtgggcgagc tgcaggccgc cgaggaccgc ggcgacaagg tgcacatcat cggccacatc 3840
ccccccggcc actgcctgaa gagctggagc tggaactact accgcatcgt ggcccgctac 3900
gagaacaccc tggccgccca gttcttcggc cacacccacg tggacgagtt cgaggtgttc 3960
tacgacgagg agaccctgag ccgccccctg gccgtggcct tcctggcccc cagcgccacc 4020
acctacatcg gcctgaaccc cggctaccgc gtgtaccaga tcgacggcaa ctacagcggc 4080
agcagccacg tggtgctgga ccacgagacc tacatcctga acctgaccca ggccaacatc 4140
cccggcgcca tcccccactg gcagctgctg taccgcgccc gcgagaccta cggcctgccc 4200
aacaccctgc ccaccgcctg gcacaacctg gtgtaccgca tgcgcggcga catgcagctg 4260
ttccagacct tctggttcct gtaccacaag ggccaccccc ccagcgagcc ctgcggcacc 4320
ccctgccgcc tggccaccct gtgcgcccag ctgagcgccc gcgccgacag ccccgccctg 4380
tgccgccacc tgatgcccga cggcagcctg cccgaggccc agagcctgtg gccccgcccc 4440
ctgttctgct aatgacaatt gttaattaag tttaaaccct cgaggccgca agcaataaaa 4500
tatctttatt ttcattacat ctgtgtgttg gttttttgtg tggagatcca cgataacaaa 4560
cagctttttt ggggtgaaca tattgactga attccctgca ggttggccac tccctctctg 4620
cgcgctcgct cgctcactga ggccgcccgg gcaaagcccg ggcgtcgggc gacctttggt 4680
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ggttcctgcg gccgctcgta cggtctcgag gaattcctgc aggataactt gccaacctca 4800
ttctaaaatg tatatagaag cccaaaagac aataacaaaa atattcttgt agaacaaaat 4860
gggaaagaat gttccactaa atatcaagat ttagagcaaa gcatgagatg tgtggggata 4920
gacagtgagg ctgataaaat agagtagagc tcagaaacag acccattgat atatgtaagt 4980
gacctatgaa aaaaatatgg cattttacaa tgggaaaatg atggtctttt tcttttttag 5040
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ttagaaaata atatagaagc atgcagacca gcctggccaa catgatgaaa ccctctctac 5220
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agacttcttt ggccaaaatt aggctctaaa tgcaaggaga tagtgcatca tgcctggctg 5340
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atgatgtcac tgattagcat ggcttcccca tctccacagc tgcttcccac ccaggttgcc 5580
cacagttgag tttgtccagt gctcagggct gcccactctc agtaagaagc cccacaccag 5640
cccctctcca aatatgttgg ctgttccttc cattaaagtg accccacttt agagcagcaa 5700
gtggatttct gtttcttaca gttcaggaag gaggagtcag ctgtgagaac ctggagcctg 5760
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gttgtccttt tttaagctat caagccaaac aaccagtgtc taccattatt ctcatcacct 5940
gaagccaagg gttctagcaa aagtcaagct gtcttgtaat ggttgatgtg cctccagctt 6000
ctgtcttcag tcactccact cttagcctgc tctgaatcaa ctctgaccac agttccctgg 6060
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cctagtaaac tacagcttag acagagcatc tggtggtgag tgtgctcagt gtcctactca 6540
actgtctggt atcagccctc atgaggactt ctcttctttc cctcatagac ctccatctct 6600
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caagaaagcc agccctgagc ctcaactgcc tggctagtgt ggtcagtagg atgcaaaggc 6780
tgttgaatgc cacaaggcca aactttaacc tgtgtaccac aagcctagca gcagaggcag 6840
ctctgctcac tggaactctc tgtcttcttt ctcctgagcc ttttcttttc ctgagttttc 6900
tagctctcct caaccttacc tctgccctac ccaggacaaa cccaagagcc actgtttctg 6960
tgatgtcctc tccagcccta attaggcatc atgacttcag cctgaccttc catgctcaga 7020
agcagtgcta atccacttca gatgagctgc tctatgcaac acaggcagag cctacaaacc 7080
tttgcaccag agccctccac atatcagtgt ttgttcatac tcacttcaac agcaaatgtg 7140
actgctgaga ttaagatttt acacaagatg gtctgtaatt tcacagttag ttttatccca 7200
ttaggtatga aagaattagc ataattcccc ttaaacatga atgaatctta gattttttaa 7260
taaatagttt tggaagtaaa gacagagaca tcaggagcac aaggaatagc ctgagaggac 7320
aaacagaaca agaaagagtc tggaaataca caggatgttc ttggcctcct caaagcaagt 7380
gcaagcagat agtaccagca gccccaggct atcagagccc agtgaagaga agtaccatga 7440
aagccacagc tctaaccacc ctgttccaga gtgacagaca gtccccaaga caagccagcc 7500
tgagccagag agagaactgc aagagaaagt ttctaattta ggttctgtta gattcagaca 7560
agtgcaggtc atcctctctc cacagctact cacctctcca gcctaacaaa gcctgcagtc 7620
cacactccaa ccctggtgtc tcacctccta gcctctccca acatcctgct ctctgaccat 7680
cttctgcatc tctcatctca ccatctccca ctgtctacag cctactcttg caactaccat 7740
ctcattttct gacatcctgt ctacatcttc tgccatactc tgccatctac cataccacct 7800
cttaccatct accacaccat cttttatctc catccctctc agaagcctcc aagctgaatc 7860
ctgctttatg tgttcatctc agcccctgca tggaaagctg accccagagg cagaactatt 7920
cccagagagc ttggccaaga aaaacaaaac taccagcctg gccaggctca ggagtagtaa 7980
gctgcagtgt ctgttgtgtt ctagcttcaa cagctgcagg agttccactc tcaaatgctc 8040
cacatttctc acatcctcct gattctggtc actacccatc ttcaaagaac agaatatctc 8100
acatcagcat actgtgaagg actagtcatg ggtgcagctg ctcagagctg caaagtcatt 8160
ctggatggtg gagagcttac aaacatttca tgatgctccc cccgctctga tggctggagc 8220
ccaatcccta cacagactcc tgctgtatgt gttttccttt cactctgagc cacagccaga 8280
gggcaggcat tcagtctcct cttcaggctg gggctggggc actgagaact cacccaacac 8340
cttgctctca ctccttctgc aaaacaagaa agagctttgt gctgcagtag ccatgaagaa 8400
tgaaaggaag gctttaacta aaaaatgtca gagattattt tcaacccctt actgtggatc 8460
accagcaagg aggaaacaca acacagagac attttttccc ctcaaattat caaaagaatc 8520
actgcatttg ttaaagagag caactgaatc aggaagcaga gttttgaaca tatcagaagt 8580
taggaatctg catcagagac aaatgcagtc atggttgttt gctgcatacc agccctaatc 8640
attagaagcc tcatggactt caaacatcat tccctctgac aagatgctct agcctaactc 8700
catgagataa aataaatctg cctttcagag ccaaagaaga gtccaccagc ttcttctcag 8760
tgtgaacaag agctccagtc aggttagtca gtccagtgca gtagaggaga ccagtctgca 8820
tcctctaatt ttcaaaggca agaagatttg tttaccctgg acaccaggca caagtgaggt 8880
cacagagctc ttagatatgc agtcctcatg agtgaggaga ctaaagcgca tgccatcaag 8940
acttcagtgt agagaaaacc tccaaaaaag cctcctcact acttctggaa tagctcagag 9000
gccgaggcgg cctcggcctc tgcataaata aaaaaaatta gtcagccatg gggcggagaa 9060
tgggcggaac tgggcggagt taggggcggg atgggcggag ttaggggcgg gactatggtt 9120
gctgactaat tgagatgcat gctttgcata cttctgcctg ctggggagcc tggggacttt 9180
ccacacctgg ttgctgacta attgagatgc atgctttgca tacttctgcc tgctggggag 9240
cctggggact ttccacaccc taactgacac acattccaca gctgcattaa tgaatcggcc 9300
aacgcgcggg gagaggcggt ttgcgtattg ggcgctcttc cgcttcctcg ctcactgact 9360
cgctgcgctc ggtcgttcgg ctgcggcgag cggtatcagc tcactcaaag gcggtaatac 9420
ggttatccac agaatcaggg gataacgcag gaaagaacat gtgagcaaaa ggccagcaaa 9480
aggccaggaa ccgtaaaaag gccgcgttgc tggcgttttt ccataggctc cgcccccctg 9540
acgagcatca caaaaatcga cgctcaagtc agaggtggcg aaacccgaca ggactataaa 9600
gataccaggc gtttccccct ggaagctccc tcgtgcgctc tcctgttccg accctgccgc 9660
ttaccggata cctgtccgcc tttctccctt cgggaagcgt ggcgctttct catagctcac 9720
gctgtaggta tctcagttcg gtgtaggtcg ttcgctccaa gctgggctgt gtgcacgaac 9780
cccccgttca gcccgaccgc tgcgccttat ccggtaacta tcgtcttgag tccaacccgg 9840
taagacacga cttatcgcca ctggcagcag ccactggtaa caggattagc agagcgaggt 9900
atgtaggcgg tgctacagag ttcttgaagt ggtggcctaa ctacggctac actagaagaa 9960
cagtatttgg tatctgcgct ctgctgaagc cagttacctt cggaaaaaga gttggtagct 10020
cttgatccgg caaacaaacc accgctggta gcggtggttt ttttgtttgc aagcagcaga 10080
ttacgcgcag aaaaaaagga tctcaagaag atcctttgat cttttctacg gggtctgacg 10140
ctcagtggaa cgaaaactca cgttaaggga ttttggtcat gagattatca aaaaggatct 10200
tcacctagat ccttttaaat taaaaatgaa gttttaaatc aatctaaagt atatatgagt 10260
aaacttggtc tgacagttac caatgcttaa tcagtgaggc acctatctca gcgatctgtc 10320
tatttcgttc atccatagtt gcctgactcc tgcaaaccac gttgtgtctc aaaatctctg 10380
atgttacatt gcacaagata aaaatatatc atcatgaaca ataaaactgt ctgcttacat 10440
aaacagtaat acaaggggtg ttatgagcca tattcaacgg gaaacgtctt gctcgaggcc 10500
gcgattaaat tccaacatgg atgctgattt atatgggtat aaatgggctc gcgataatgt 10560
cgggcaatca ggtgcgacaa tctatcgatt gtatgggaag cccgatgcgc cagagttgtt 10620
tctgaaacat ggcaaaggta gcgttgccaa tgatgttaca gatgagatgg tcagactaaa 10680
ctggctgacg gaatttatgc ctcttccgac catcaagcat tttatccgta ctcctgatga 10740
tgcatggtta ctcaccactg cgatccccgg gaaaacagca ttccaggtat tagaagaata 10800
tcctgattca ggtgaaaata ttgttgatgc gctggcagtg ttcctgcgcc ggttgcattc 10860
gattcctgtt tgtaattgtc cttttaacag cgatcgcgta tttcgtctcg ctcaggcgca 10920
atcacgaatg aataacggtt tggttgatgc gagtgatttt gatgacgagc gtaatggctg 10980
gcctgttgaa caagtctgga aagaaatgca taagcttttg ccattctcac cggattcagt 11040
cgtcactcat ggtgatttct cacttgataa ccttattttt gacgagggga aattaatagg 11100
ttgtattgat gttggacgag tcggaatcgc agaccgatac caggatcttg ccatcctatg 11160
gaactgcctc ggtgagtttt ctccttcatt acagaaacgg ctttttcaaa aatatggtat 11220
tgataatcct gatatgaata aattgcagtt tcatttgatg ctcgatgagt ttttctaagg 11280
gcggcctgcc accataccca cgccgaaaca agcgctcatg agcccgaagt ggcgagcccg 11340
atcttcccca tcggtgatgt cggcgatata ggcgccagca accgcacctg tggcgccggt 11400
gatgagggcg cgccaagtcg acgtccggca gtc 11433
<210> 43
<211> 11776
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 43
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg agggcggagt 300
tagggcggag ccaatcagcg tgcgccgttc cgaaagttgc cttttatggc tgggcggaga 360
atgggcggtg aacgccgatg attatataag gacgcgccgg gtgtggcaca gctagttccg 420
tcgcagccgg gatttgggtc gcggttcttg tttgtggatc cctgtgatcg tcacttggta 480
agtcactgac tgtctatgcc tgggaaaggg tgggcaggag atggggcagt gcaggaaaag 540
tggcactatg aaccctgcag ccctaggaat gcatctagac aattgtacta accttcttct 600
ctttcctctc ctgacagtcc ggaaagccac catggccgag tggctgctga gcgccagctg 660
gcagcgccgc gccaaggcca tgaccgccgc cgccggcagc gccggccgcg ccgccgtgcc 720
cctgctgctg tgcgccctgc tggcccccgg cggcgcctac gtgctggacg acagcgacgg 780
cctgggccgc gagttcgacg gcatcggcgc cgtgagcggc ggcggcgcca ccagccgcct 840
gctggtgaac taccccgagc cctaccgcag ccagatcctg gactacctgt tcaagcccaa 900
cttcggcgcc agcctgcaca tcctgaaggt ggagatcggc ggcgacggcc agaccaccga 960
cggcaccgag cccagccaca tgcactacgc cctggacgag aactacttcc gcggctacga 1020
gtggtggctg atgaaggagg ccaagaagcg caaccccaac atcaccctga tcggcctgcc 1080
ctggagcttc cccggctggc tgggcaaggg cttcgactgg ccctacgtga acctgcagct 1140
gaccgcctac tacgtggtga cctggatcgt gggcgccaag cgctaccacg acctggacat 1200
cgactacatc ggcatctgga acgagcgcag ctacaacgcc aactacatca agatcctgcg 1260
caagatgctg aactaccagg gcctgcagcg cgtgaagatc atcgccagcg acaacctgtg 1320
ggagagcatc agcgccagca tgctgctgga cgccgagctg ttcaaggtgg tggacgtgat 1380
cggcgcccac taccccggca cccacagcgc caaggacgcc aagctgaccg gcaagaagct 1440
gtggagcagc gaggacttca gcaccctgaa cagcgacatg ggcgccggct gctggggccg 1500
catcctgaac cagaactaca tcaacggcta catgaccagc accatcgcct ggaacctggt 1560
ggccagctac tacgagcagc tgccctacgg ccgctgcggc ctgatgaccg cccaggagcc 1620
ctggagcggc cactacgtgg tggagagccc cgtgtgggtg agcgcccaca ccacccagtt 1680
cacccagccc ggctggtact acctgaagac cgtgggccac ctggagaagg gcggcagcta 1740
cgtggccctg accgacggcc tgggcaacct gaccatcatc atcgagacca tgagccacaa 1800
gcacagcaag tgcatccgcc ccttcctgcc ctacttcaac gtgagccagc agttcgccac 1860
cttcgtgctg aagggcagct tcagcgagat ccccgagctg caggtgtggt acaccaagct 1920
gggcaagacc agcgagcgct tcctgttcaa gcagctggac agcctgtggc tgctggacag 1980
cgacggcagc ttcaccctga gcctgcacga ggacgagctg ttcaccctga ccaccctgac 2040
caccggccgc aagggcagct accccctgcc ccccaagagc cagcccttcc ccagcaccta 2100
caaggacgac ttcaacgtgg actacccctt cttcagcgag gcccccaact tcgccgacca 2160
gaccggcgtg ttcgagtact tcaccaacat cgaggacccc ggcgagcacc acttcaccct 2220
gcgccaggtg ctgaaccagc gccccatcac ctgggccgcc gacgccagca acaccatcag 2280
catcatcggc gactacaact ggaccaacct gaccatcaag tgcgacgtgt acatcgagac 2340
ccccgacacc ggcggcgtgt tcatcgccgg ccgcgtgaac aagggcggca tcctgatccg 2400
cagcgcccgc ggcatcttct tctggatctt cgccaacggc agctaccgcg tgaccggcga 2460
cctggccggc tggatcatct acgccctggg ccgcgtggag gtgaccgcca agaagtggta 2520
caccctgacc ctgaccatca agggccactt caccagcggc atgctgaacg acaagagcct 2580
gtggaccgac atccccgtga acttccccaa gaacggctgg gccgccatcg gcacccacag 2640
cttcgagttc gcccagttcg acaacttcct ggtggaggcc acccgctgat tgtggccgaa 2700
ccgccgaact cagaggccgg ccccagaaaa cccgagcgag tagggggcgg cgcgcaggag 2760
ggaggagaac tgggggcgcg ggaggctggt gggtgtgggg ggtggagatg tagaagatgt 2820
gacgccgcgg cccggcgggt gccagattag cggacgcggt gcccgcggtt gcaacgggat 2880
cccgggcgct gcagcttggg aggcggctct ccccaggcgg cgtccgcgga gacacccatc 2940
cgtgaacccc aggtcccggg ccgccggctc gccgcgcacc aggggccggc ggacagaaga 3000
gcggccgagc ggctcgaggc tgggggaccg cgggcgcggc cgcgcgctgc cgggcgggag 3060
gctggggggc cggggccggg gccgtgcccc ggagcgggtc ggaggccggg gccggggccg 3120
ggggacggcg gctccccgcg cggctccagc ggctcgggga tcccggccgg gccccgcagg 3180
gaccatgatg gaattcagca gccccagcag agaggaatgc cccaagcctc tgagccgggt 3240
gtcaatcatg gccggatctc tgacaggact gctgctgctt caggccgtgt cttgggcttc 3300
tggcgctaga ccttgcatcc ccaagagctt cggctacagc agcgtcgtgt gcgtgtgcaa 3360
tgccacctac tgcgacagct tcgaccctcc tacctttcct gctctgggca ccttcagcag 3420
atacgagagc accagatccg gcagacggat ggaactgagc atgggaccca tccaggccaa 3480
tcacacaggc actggcctgc tgctgacact gcagcctgag cagaaattcc agaaagtgaa 3540
aggcttcggc ggagccatga cagatgccgc cgctctgaat atcctggctc tgtctccacc 3600
agctcagaac ctgctgctca agagctactt cagcgaggaa ggcatcggct acaacatcat 3660
cagagtgccc atggccagct gcgacttcag catcaggacc tacacctacg ccgacacacc 3720
cgacgatttc cagctgcaca acttcagcct gcctgaagag gacaccaagc tgaagatccc 3780
tctgatccac agagccctgc agctggcaca aagacccgtg tcactgctgg cctctccatg 3840
gacatctccc acctggctga aaacaaatgg cgccgtgaat ggcaagggca gcctgaaagg 3900
ccaacctggc gacatctacc accagacctg ggccagatac ttcgtgaagt tcctggacgc 3960
ctatgccgag cacaagctgc agttttgggc cgtgacagcc gagaacgaac cttctgctgg 4020
actgctgagc ggctacccct ttcagtgcct gggctttaca cccgagcacc agcgggactt 4080
tatcgcccgt gatctgggac ccacactggc caatagcacc caccataatg tgcggctgct 4140
gatgctggac gaccagagac tgcttctgcc ccactgggct aaagtggtgc tgacagatcc 4200
tgaggccgcc aaatacgtgc acggaatcgc cgtgcactgg tatctggact ttctggcccc 4260
tgccaaggcc acactgggag agacacacag actgttcccc aacaccatgc tgttcgccag 4320
cgaagcctgt gtgggcagca agttttggga acagagcgtg cggctcggca gctgggatag 4380
aggcatgcag tacagccaca gcatcatcac caacctgctg taccacgtcg tcggctggac 4440
cgactggaat ctggccctga atcctgaagg cggccctaac tgggtccgaa acttcgtgga 4500
cagccccatc atcgtggaca tcaccaagga caccttctac aagcagccca tgttctacca 4560
cctgggacac ttcagcaagt tcatccccga gggctctcag cgcgttggac tggtggcttc 4620
ccagaagaac gatctggacg ccgtggctct gatgcaccct gatggatctg ctgtggtggt 4680
ggtcctgaac cgcagcagca aagatgtgcc cctgaccatc aaggatcccg ccgtgggatt 4740
cctggaaaca atcagccctg gctactccat ccacacctac ctgtggcgta gacagtgaca 4800
attgttaatt aagtttaaac cctcgaggcc gcaagcaata aaatatcttt attttcatta 4860
catctgtgtg ttggtttttt gtgtggagat ccacgataac aaacagcttt tttggggtga 4920
acatattgac tgaattccct gcaggttggc cactccctct ctgcgcgctc gctcgctcac 4980
tgaggccgcc cgggcaaagc ccgggcgtcg ggcgaccttt ggtcgcccgg cctcagtgag 5040
cgagcgagcg cgcagagagg gagtggccaa ctccatcact aggggttcct gcggccgctc 5100
gtacggtctc gaggaattcc tgcaggataa cttgccaacc tcattctaaa atgtatatag 5160
aagcccaaaa gacaataaca aaaatattct tgtagaacaa aatgggaaag aatgttccac 5220
taaatatcaa gatttagagc aaagcatgag atgtgtgggg atagacagtg aggctgataa 5280
aatagagtag agctcagaaa cagacccatt gatatatgta agtgacctat gaaaaaaata 5340
tggcatttta caatgggaaa atgatggtct ttttcttttt tagaaaaaca gggaaatata 5400
tttatatgta aaaaataaaa gggaacccat atgtcatacc atacacacaa aaaaattcca 5460
gtgaattata agtctaaatg gagaaggcaa aactttaaat cttttagaaa ataatataga 5520
agcatgcaga ccagcctggc caacatgatg aaaccctctc tactaataat aaaatcagta 5580
gaactactca ggactacttt gagtgggaag tccttttcta tgaagacttc tttggccaaa 5640
attaggctct aaatgcaagg agatagtgca tcatgcctgg ctgcacttac tgataaatga 5700
tgttatcacc atctttaacc aaatgcacag gaacaagtta tggtactgat gtgctggatt 5760
gagaaggagc tctacttcct tgacaggaca catttgtatc aacttaaaaa agcagatttt 5820
tgccagcaga actattcatt cagaggtagg aaacttagaa tagatgatgt cactgattag 5880
catggcttcc ccatctccac agctgcttcc cacccaggtt gcccacagtt gagtttgtcc 5940
agtgctcagg gctgcccact ctcagtaaga agccccacac cagcccctct ccaaatatgt 6000
tggctgttcc ttccattaaa gtgaccccac tttagagcag caagtggatt tctgtttctt 6060
acagttcagg aaggaggagt cagctgtgag aacctggagc ctgagatgct tctaagtccc 6120
actgctactg gggtcaggga agccagactc cagcatcagc agtcaggagc actaagccct 6180
tgccaacatc ctgtttctca gagaaactgc ttccattata atggttgtcc ttttttaagc 6240
tatcaagcca aacaaccagt gtctaccatt attctcatca cctgaagcca agggttctag 6300
caaaagtcaa gctgtcttgt aatggttgat gtgcctccag cttctgtctt cagtcactcc 6360
actcttagcc tgctctgaat caactctgac cacagttccc tggagcccct gccacctgct 6420
gcccctgcca ccttctccat ctgcagtgct gtgcagcctt ctgcactctt gcagagctaa 6480
taggtggaga cttgaaggaa gaggaggaaa gtttctcata atagccttgc tgcaagctca 6540
aatgggaggt gggcactgtg cccaggagcc ttggagcaaa ggctgtgccc aacctctgac 6600
tgcatccagg tttggtcttg acagagataa gaagccctgg cttttggagc caaaatctag 6660
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tgctccagct tcttcaggct caaccttcat cagaatagat agaaagagag gctgtgaggg 6780
ttcttaaaac agaagcaaat ctgactcaga gaataaacaa cctcctagta aactacagct 6840
tagacagagc atctggtggt gagtgtgctc agtgtcctac tcaactgtct ggtatcagcc 6900
ctcatgagga cttctcttct ttccctcata gacctccatc tctgttttcc ttagcctgca 6960
gaaatctgga tggctattca cagaatgcct gtgctttcag agttgcattt tttctctggt 7020
attctggttc aagcatttga aggtaggaaa ggttctccaa gtgcaagaaa gccagccctg 7080
agcctcaact gcctggctag tgtggtcagt aggatgcaaa ggctgttgaa tgccacaagg 7140
ccaaacttta acctgtgtac cacaagccta gcagcagagg cagctctgct cactggaact 7200
ctctgtcttc tttctcctga gccttttctt ttcctgagtt ttctagctct cctcaacctt 7260
acctctgccc tacccaggac aaacccaaga gccactgttt ctgtgatgtc ctctccagcc 7320
ctaattaggc atcatgactt cagcctgacc ttccatgctc agaagcagtg ctaatccact 7380
tcagatgagc tgctctatgc aacacaggca gagcctacaa acctttgcac cagagccctc 7440
cacatatcag tgtttgttca tactcacttc aacagcaaat gtgactgctg agattaagat 7500
tttacacaag atggtctgta atttcacagt tagttttatc ccattaggta tgaaagaatt 7560
agcataattc cccttaaaca tgaatgaatc ttagattttt taataaatag ttttggaagt 7620
aaagacagag acatcaggag cacaaggaat agcctgagag gacaaacaga acaagaaaga 7680
gtctggaaat acacaggatg ttcttggcct cctcaaagca agtgcaagca gatagtacca 7740
gcagccccag gctatcagag cccagtgaag agaagtacca tgaaagccac agctctaacc 7800
accctgttcc agagtgacag acagtcccca agacaagcca gcctgagcca gagagagaac 7860
tgcaagagaa agtttctaat ttaggttctg ttagattcag acaagtgcag gtcatcctct 7920
ctccacagct actcacctct ccagcctaac aaagcctgca gtccacactc caaccctggt 7980
gtctcacctc ctagcctctc ccaacatcct gctctctgac catcttctgc atctctcatc 8040
tcaccatctc ccactgtcta cagcctactc ttgcaactac catctcattt tctgacatcc 8100
tgtctacatc ttctgccata ctctgccatc taccatacca cctcttacca tctaccacac 8160
catcttttat ctccatccct ctcagaagcc tccaagctga atcctgcttt atgtgttcat 8220
ctcagcccct gcatggaaag ctgaccccag aggcagaact attcccagag agcttggcca 8280
agaaaaacaa aactaccagc ctggccaggc tcaggagtag taagctgcag tgtctgttgt 8340
gttctagctt caacagctgc aggagttcca ctctcaaatg ctccacattt ctcacatcct 8400
cctgattctg gtcactaccc atcttcaaag aacagaatat ctcacatcag catactgtga 8460
aggactagtc atgggtgcag ctgctcagag ctgcaaagtc attctggatg gtggagagct 8520
tacaaacatt tcatgatgct ccccccgctc tgatggctgg agcccaatcc ctacacagac 8580
tcctgctgta tgtgttttcc tttcactctg agccacagcc agagggcagg cattcagtct 8640
cctcttcagg ctggggctgg ggcactgaga actcacccaa caccttgctc tcactccttc 8700
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ctaaaaaatg tcagagatta ttttcaaccc cttactgtgg atcaccagca aggaggaaac 8820
acaacacaga gacatttttt cccctcaaat tatcaaaaga atcactgcat ttgttaaaga 8880
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gacaaatgca gtcatggttg tttgctgcat accagcccta atcattagaa gcctcatgga 9000
cttcaaacat cattccctct gacaagatgc tctagcctaa ctccatgaga taaaataaat 9060
ctgcctttca gagccaaaga agagtccacc agcttcttct cagtgtgaac aagagctcca 9120
gtcaggttag tcagtccagt gcagtagagg agaccagtct gcatcctcta attttcaaag 9180
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agttaggggc gggatgggcg gagttagggg cgggactatg gttgctgact aattgagatg 9480
catgctttgc atacttctgc ctgctgggga gcctggggac tttccacacc tggttgctga 9540
ctaattgaga tgcatgcttt gcatacttct gcctgctggg gagcctgggg actttccaca 9600
ccctaactga cacacattcc acagctgcat taatgaatcg gccaacgcgc ggggagaggc 9660
ggtttgcgta ttgggcgctc ttccgcttcc tcgctcactg actcgctgcg ctcggtcgtt 9720
cggctgcggc gagcggtatc agctcactca aaggcggtaa tacggttatc cacagaatca 9780
ggggataacg caggaaagaa catgtgagca aaaggccagc aaaaggccag gaaccgtaaa 9840
aaggccgcgt tgctggcgtt tttccatagg ctccgccccc ctgacgagca tcacaaaaat 9900
cgacgctcaa gtcagaggtg gcgaaacccg acaggactat aaagatacca ggcgtttccc 9960
cctggaagct ccctcgtgcg ctctcctgtt ccgaccctgc cgcttaccgg atacctgtcc 10020
gcctttctcc cttcgggaag cgtggcgctt tctcatagct cacgctgtag gtatctcagt 10080
tcggtgtagg tcgttcgctc caagctgggc tgtgtgcacg aaccccccgt tcagcccgac 10140
cgctgcgcct tatccggtaa ctatcgtctt gagtccaacc cggtaagaca cgacttatcg 10200
ccactggcag cagccactgg taacaggatt agcagagcga ggtatgtagg cggtgctaca 10260
gagttcttga agtggtggcc taactacggc tacactagaa gaacagtatt tggtatctgc 10320
gctctgctga agccagttac cttcggaaaa agagttggta gctcttgatc cggcaaacaa 10380
accaccgctg gtagcggtgg tttttttgtt tgcaagcagc agattacgcg cagaaaaaaa 10440
ggatctcaag aagatccttt gatcttttct acggggtctg acgctcagtg gaacgaaaac 10500
tcacgttaag ggattttggt catgagatta tcaaaaagga tcttcaccta gatcctttta 10560
aattaaaaat gaagttttaa atcaatctaa agtatatatg agtaaacttg gtctgacagt 10620
taccaatgct taatcagtga ggcacctatc tcagcgatct gtctatttcg ttcatccata 10680
gttgcctgac tcctgcaaac cacgttgtgt ctcaaaatct ctgatgttac attgcacaag 10740
ataaaaatat atcatcatga acaataaaac tgtctgctta cataaacagt aatacaaggg 10800
gtgttatgag ccatattcaa cgggaaacgt cttgctcgag gccgcgatta aattccaaca 10860
tggatgctga tttatatggg tataaatggg ctcgcgataa tgtcgggcaa tcaggtgcga 10920
caatctatcg attgtatggg aagcccgatg cgccagagtt gtttctgaaa catggcaaag 10980
gtagcgttgc caatgatgtt acagatgaga tggtcagact aaactggctg acggaattta 11040
tgcctcttcc gaccatcaag cattttatcc gtactcctga tgatgcatgg ttactcacca 11100
ctgcgatccc cgggaaaaca gcattccagg tattagaaga atatcctgat tcaggtgaaa 11160
atattgttga tgcgctggca gtgttcctgc gccggttgca ttcgattcct gtttgtaatt 11220
gtccttttaa cagcgatcgc gtatttcgtc tcgctcaggc gcaatcacga atgaataacg 11280
gtttggttga tgcgagtgat tttgatgacg agcgtaatgg ctggcctgtt gaacaagtct 11340
ggaaagaaat gcataagctt ttgccattct caccggattc agtcgtcact catggtgatt 11400
tctcacttga taaccttatt tttgacgagg ggaaattaat aggttgtatt gatgttggac 11460
gagtcggaat cgcagaccga taccaggatc ttgccatcct atggaactgc ctcggtgagt 11520
tttctccttc attacagaaa cggctttttc aaaaatatgg tattgataat cctgatatga 11580
ataaattgca gtttcatttg atgctcgatg agtttttcta agggcggcct gccaccatac 11640
ccacgccgaa acaagcgctc atgagcccga agtggcgagc ccgatcttcc ccatcggtga 11700
tgtcggcgat ataggcgcca gcaaccgcac ctgtggcgcc ggtgatgagg gcgcgccaag 11760
tcgacgtccg gcagtc 11776
<210> 44
<211> 11064
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 44
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg agggcggagt 300
tagggcggag ccaatcagcg tgcgccgttc cgaaagttgc cttttatggc tgggcggaga 360
atgggcggtg aacgccgatg attatataag gacgcgccgg gtgtggcaca gctagttccg 420
tcgcagccgg gatttgggtc gcggttcttg tttgtggatc cctgtgatcg tcacttggta 480
agtcactgac tgtctatgcc tgggaaaggg tgggcaggag atggggcagt gcaggaaaag 540
tggcactatg aaccctgcag ccctaggaat gcatctagac aattgtacta accttcttct 600
ctttcctctc ctgacagtcc ggaaagccac catggaattc agcagcccca gcagagagga 660
atgccccaag cctctgagcc gggtgtcaat catggccgga tctctgacag gactgctgct 720
gcttcaggcc gtgtcttggg cttctggcgc tagaccttgc atccccaaga gcttcggcta 780
cagcagcgtc gtgtgcgtgt gcaatgccac ctactgcgac agcttcgacc ctcctacctt 840
tcctgctctg ggcaccttca gcagatacga gagcaccaga tccggcagac ggatggaact 900
gagcatggga cccatccagg ccaatcacac aggcactggc ctgctgctga cactgcagcc 960
tgagcagaaa ttccagaaag tgaaaggctt cggcggagcc atgacagatg ccgccgctct 1020
gaatatcctg gctctgtctc caccagctca gaacctgctg ctcaagagct acttcagcga 1080
ggaaggcatc ggctacaaca tcatcagagt gcccatggcc agctgcgact tcagcatcag 1140
gacctacacc tacgccgaca cacccgacga tttccagctg cacaacttca gcctgcctga 1200
agaggacacc aagctgaaga tccctctgat ccacagagcc ctgcagctgg cacaaagacc 1260
cgtgtcactg ctggcctctc catggacatc tcccacctgg ctgaaaacaa atggcgccgt 1320
gaatggcaag ggcagcctga aaggccaacc tggcgacatc taccaccaga cctgggccag 1380
atacttcgtg aagttcctgg acgcctatgc cgagcacaag ctgcagtttt gggccgtgac 1440
agccgagaac gaaccttctg ctggactgct gagcggctac ccctttcagt gcctgggctt 1500
tacacccgag caccagcggg actttatcgc ccgtgatctg ggacccacac tggccaatag 1560
cacccaccat aatgtgcggc tgctgatgct ggacgaccag agactgcttc tgccccactg 1620
ggctaaagtg gtgctgacag atcctgaggc cgccaaatac gtgcacggaa tcgccgtgca 1680
ctggtatctg gactttctgg cccctgccaa ggccacactg ggagagacac acagactgtt 1740
ccccaacacc atgctgttcg ccagcgaagc ctgtgtgggc agcaagtttt gggaacagag 1800
cgtgcggctc ggcagctggg atagaggcat gcagtacagc cacagcatca tcaccaacct 1860
gctgtaccac gtcgtcggct ggaccgactg gaatctggcc ctgaatcctg aaggcggccc 1920
taactgggtc cgaaacttcg tggacagccc catcatcgtg gacatcacca aggacacctt 1980
ctacaagcag cccatgttct accacctggg acacttcagc aagttcatcc ccgagggctc 2040
tcagcgcgtt ggactggtgg cttcccagaa gaacgatctg gacgccgtgg ctctgatgca 2100
ccctgatgga tctgctgtgg tggtggtcct gaaccgcagc agcaaagatg tgcccctgac 2160
catcaaggat cccgccgtgg gattcctgga aacaatcagc cctggctact ccatccacac 2220
ctacctgtgg cgtagacagt gacaattgtt aattaagttt aaaccctcga ggccgcaagc 2280
cgcatcgata ccgtcgacta gagctcgctg atcagcctcg actgtgcctt ctagttgcca 2340
gccatctgtt gtttgcccct cccccgtgcc ttccttgacc ctggaaggtg ccactcccac 2400
tgtcctttcc taataaaatg aggaaattgc atcgcattgt ctgagtaggt gtcattctat 2460
tctggggggt ggggtggggc aggacagcaa gggggaggat tgggaagaca atagcaggca 2520
tgctggggag agatccacga taacaaacag cttttttggg ggggcggagt tagggcggag 2580
ccaatcagcg tgcgccgttc cgaaagttgc cttttatggc tgggcggaga atgggcggtg 2640
aacgccgatg attatataag gacgcgccgg gtgtggcaca gctagttccg tcgcagccgg 2700
gatttgggtc gcggttcttg tttgtggatc cctgtgatcg tcacttggta agtcactgac 2760
tgtctatgcc tgggaaaggg tgggcaggag atggggcagt gcaggaaaag tggcactatg 2820
aaccctgcag ccctaggaat gcatctagac aattgtacta accttcttct ctttcctctc 2880
ctgacagtcc ggaaagccac catgtggcag ctgtgggcca gcctgtgctg cctgctggtg 2940
ctggccaacg cccgcagccg ccccagcttc caccccctga gcgacgagct ggtgaactac 3000
gtgaacaagc gcaacaccac ctggcaggcc ggccacaact tctacaacgt ggacatgagc 3060
tacctgaagc gcctgtgcgg caccttcctg ggcggcccca agccccccca gcgcgtgatg 3120
ttcaccgagg acctgaagct gcccgccagc ttcgacgccc gcgagcagtg gccccagtgc 3180
cccaccatca aggagatccg cgaccagggc agctgcggca gctgctgggc cttcggcgcc 3240
gtggaggcca tcagcgaccg catctgcatc cacaccaacg cccacgtgag cgtggaggtg 3300
agcgccgagg acctgctgac ctgctgcggc agcatgtgcg gcgacggctg caacggcggc 3360
taccccgccg aggcctggaa cttctggacc cgcaagggcc tggtgagcgg cggcctgtac 3420
gagagccacg tgggctgccg cccctacagc atccccccct gcgagcacca cgtgaacggc 3480
agccgccccc cctgcaccgg cgagggcgac acccccaagt gcagcaagat ctgcgagccc 3540
ggctacagcc ccacctacaa gcaggacaag cactacggct acaacagcta cagcgtgagc 3600
aacagcgaga aggacatcat ggccgagatc tacaagaacg gccccgtgga gggcgccttc 3660
agcgtgtaca gcgacttcct gctgtacaag agcggcgtgt accagcacgt gaccggcgag 3720
atgatgggcg gccacgccat ccgcatcctg ggctggggcg tggagaacgg caccccctac 3780
tggctggtgg ccaacagctg gaacaccgac tggggcgaca acggcttctt caagatcctg 3840
cgcggccagg accactgcgg catcgagagc gaggtggtgg ccggcatccc ccgcaccgac 3900
cagtactggg agaagatctg acccagggga ctcagcggcc gctcgagtct agagggcccg 3960
tttaaacccg ctgatcagcc tcgaagacat gataagatac attgatgagt ttggacaaac 4020
cacaacaaga atgcagtgaa aaaaatgctt tatttgtgaa atttgtgatg ctattgcttt 4080
atttgtaacc attataagct gcaataaaca agttaacaac aacaattgca ttcattttat 4140
gtttcaggtt cagggggaga tgtgggaggt tttttaaagc aagtaaaacc tctacaaatg 4200
tggtatgaac atattgactg aattccctgc aggttggcca ctccctctct gcgcgctcgc 4260
tcgctcactg aggccgcccg ggcaaagccc gggcgtcggg cgacctttgg tcgcccggcc 4320
tcagtgagcg agcgagcgcg cagagaggga gtggccaact ccatcactag gggttcctgc 4380
ggccgctcgt acggtctcga ggaattcctg caggataact tgccaacctc attctaaaat 4440
gtatatagaa gcccaaaaga caataacaaa aatattcttg tagaacaaaa tgggaaagaa 4500
tgttccacta aatatcaaga tttagagcaa agcatgagat gtgtggggat agacagtgag 4560
gctgataaaa tagagtagag ctcagaaaca gacccattga tatatgtaag tgacctatga 4620
aaaaaatatg gcattttaca atgggaaaat gatggtcttt ttctttttta gaaaaacagg 4680
gaaatatatt tatatgtaaa aaataaaagg gaacccatat gtcataccat acacacaaaa 4740
aaattccagt gaattataag tctaaatgga gaaggcaaaa ctttaaatct tttagaaaat 4800
aatatagaag catgcagacc agcctggcca acatgatgaa accctctcta ctaataataa 4860
aatcagtaga actactcagg actactttga gtgggaagtc cttttctatg aagacttctt 4920
tggccaaaat taggctctaa atgcaaggag atagtgcatc atgcctggct gcacttactg 4980
ataaatgatg ttatcaccat ctttaaccaa atgcacagga acaagttatg gtactgatgt 5040
gctggattga gaaggagctc tacttccttg acaggacaca tttgtatcaa cttaaaaaag 5100
cagatttttg ccagcagaac tattcattca gaggtaggaa acttagaata gatgatgtca 5160
ctgattagca tggcttcccc atctccacag ctgcttccca cccaggttgc ccacagttga 5220
gtttgtccag tgctcagggc tgcccactct cagtaagaag ccccacacca gcccctctcc 5280
aaatatgttg gctgttcctt ccattaaagt gaccccactt tagagcagca agtggatttc 5340
tgtttcttac agttcaggaa ggaggagtca gctgtgagaa cctggagcct gagatgcttc 5400
taagtcccac tgctactggg gtcagggaag ccagactcca gcatcagcag tcaggagcac 5460
taagcccttg ccaacatcct gtttctcaga gaaactgctt ccattataat ggttgtcctt 5520
ttttaagcta tcaagccaaa caaccagtgt ctaccattat tctcatcacc tgaagccaag 5580
ggttctagca aaagtcaagc tgtcttgtaa tggttgatgt gcctccagct tctgtcttca 5640
gtcactccac tcttagcctg ctctgaatca actctgacca cagttccctg gagcccctgc 5700
cacctgctgc ccctgccacc ttctccatct gcagtgctgt gcagccttct gcactcttgc 5760
agagctaata ggtggagact tgaaggaaga ggaggaaagt ttctcataat agccttgctg 5820
caagctcaaa tgggaggtgg gcactgtgcc caggagcctt ggagcaaagg ctgtgcccaa 5880
cctctgactg catccaggtt tggtcttgac agagataaga agccctggct tttggagcca 5940
aaatctaggt cagacttagg caggattctc aaagtttatc agcagaacat gaggcagaag 6000
accctttctg ctccagcttc ttcaggctca accttcatca gaatagatag aaagagaggc 6060
tgtgagggtt cttaaaacag aagcaaatct gactcagaga ataaacaacc tcctagtaaa 6120
ctacagctta gacagagcat ctggtggtga gtgtgctcag tgtcctactc aactgtctgg 6180
tatcagccct catgaggact tctcttcttt ccctcataga cctccatctc tgttttcctt 6240
agcctgcaga aatctggatg gctattcaca gaatgcctgt gctttcagag ttgcattttt 6300
tctctggtat tctggttcaa gcatttgaag gtaggaaagg ttctccaagt gcaagaaagc 6360
cagccctgag cctcaactgc ctggctagtg tggtcagtag gatgcaaagg ctgttgaatg 6420
ccacaaggcc aaactttaac ctgtgtacca caagcctagc agcagaggca gctctgctca 6480
ctggaactct ctgtcttctt tctcctgagc cttttctttt cctgagtttt ctagctctcc 6540
tcaaccttac ctctgcccta cccaggacaa acccaagagc cactgtttct gtgatgtcct 6600
ctccagccct aattaggcat catgacttca gcctgacctt ccatgctcag aagcagtgct 6660
aatccacttc agatgagctg ctctatgcaa cacaggcaga gcctacaaac ctttgcacca 6720
gagccctcca catatcagtg tttgttcata ctcacttcaa cagcaaatgt gactgctgag 6780
attaagattt tacacaagat ggtctgtaat ttcacagtta gttttatccc attaggtatg 6840
aaagaattag cataattccc cttaaacatg aatgaatctt agatttttta ataaatagtt 6900
ttggaagtaa agacagagac atcaggagca caaggaatag cctgagagga caaacagaac 6960
aagaaagagt ctggaaatac acaggatgtt cttggcctcc tcaaagcaag tgcaagcaga 7020
tagtaccagc agccccaggc tatcagagcc cagtgaagag aagtaccatg aaagccacag 7080
ctctaaccac cctgttccag agtgacagac agtccccaag acaagccagc ctgagccaga 7140
gagagaactg caagagaaag tttctaattt aggttctgtt agattcagac aagtgcaggt 7200
catcctctct ccacagctac tcacctctcc agcctaacaa agcctgcagt ccacactcca 7260
accctggtgt ctcacctcct agcctctccc aacatcctgc tctctgacca tcttctgcat 7320
ctctcatctc accatctccc actgtctaca gcctactctt gcaactacca tctcattttc 7380
tgacatcctg tctacatctt ctgccatact ctgccatcta ccataccacc tcttaccatc 7440
taccacacca tcttttatct ccatccctct cagaagcctc caagctgaat cctgctttat 7500
gtgttcatct cagcccctgc atggaaagct gaccccagag gcagaactat tcccagagag 7560
cttggccaag aaaaacaaaa ctaccagcct ggccaggctc aggagtagta agctgcagtg 7620
tctgttgtgt tctagcttca acagctgcag gagttccact ctcaaatgct ccacatttct 7680
cacatcctcc tgattctggt cactacccat cttcaaagaa cagaatatct cacatcagca 7740
tactgtgaag gactagtcat gggtgcagct gctcagagct gcaaagtcat tctggatggt 7800
ggagagctta caaacatttc atgatgctcc ccccgctctg atggctggag cccaatccct 7860
acacagactc ctgctgtatg tgttttcctt tcactctgag ccacagccag agggcaggca 7920
ttcagtctcc tcttcaggct ggggctgggg cactgagaac tcacccaaca ccttgctctc 7980
actccttctg caaaacaaga aagagctttg tgctgcagta gccatgaaga atgaaaggaa 8040
ggctttaact aaaaaatgtc agagattatt ttcaacccct tactgtggat caccagcaag 8100
gaggaaacac aacacagaga cattttttcc cctcaaatta tcaaaagaat cactgcattt 8160
gttaaagaga gcaactgaat caggaagcag agttttgaac atatcagaag ttaggaatct 8220
gcatcagaga caaatgcagt catggttgtt tgctgcatac cagccctaat cattagaagc 8280
ctcatggact tcaaacatca ttccctctga caagatgctc tagcctaact ccatgagata 8340
aaataaatct gcctttcaga gccaaagaag agtccaccag cttcttctca gtgtgaacaa 8400
gagctccagt caggttagtc agtccagtgc agtagaggag accagtctgc atcctctaat 8460
tttcaaaggc aagaagattt gtttaccctg gacaccaggc acaagtgagg tcacagagct 8520
cttagatatg cagtcctcat gagtgaggag actaaagcgc atgccatcaa gacttcagtg 8580
tagagaaaac ctccaaaaaa gcctcctcac tacttctgga atagctcaga ggccgaggcg 8640
gcctcggcct ctgcataaat aaaaaaaatt agtcagccat ggggcggaga atgggcggaa 8700
ctgggcggag ttaggggcgg gatgggcgga gttaggggcg ggactatggt tgctgactaa 8760
ttgagatgca tgctttgcat acttctgcct gctggggagc ctggggactt tccacacctg 8820
gttgctgact aattgagatg catgctttgc atacttctgc ctgctgggga gcctggggac 8880
tttccacacc ctaactgaca cacattccac agctgcatta atgaatcggc caacgcgcgg 8940
ggagaggcgg tttgcgtatt gggcgctctt ccgcttcctc gctcactgac tcgctgcgct 9000
cggtcgttcg gctgcggcga gcggtatcag ctcactcaaa ggcggtaata cggttatcca 9060
cagaatcagg ggataacgca ggaaagaaca tgtgagcaaa aggccagcaa aaggccagga 9120
accgtaaaaa ggccgcgttg ctggcgtttt tccataggct ccgcccccct gacgagcatc 9180
acaaaaatcg acgctcaagt cagaggtggc gaaacccgac aggactataa agataccagg 9240
cgtttccccc tggaagctcc ctcgtgcgct ctcctgttcc gaccctgccg cttaccggat 9300
acctgtccgc ctttctccct tcgggaagcg tggcgctttc tcatagctca cgctgtaggt 9360
atctcagttc ggtgtaggtc gttcgctcca agctgggctg tgtgcacgaa ccccccgttc 9420
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acttatcgcc actggcagca gccactggta acaggattag cagagcgagg tatgtaggcg 9540
gtgctacaga gttcttgaag tggtggccta actacggcta cactagaaga acagtatttg 9600
gtatctgcgc tctgctgaag ccagttacct tcggaaaaag agttggtagc tcttgatccg 9660
gcaaacaaac caccgctggt agcggtggtt tttttgtttg caagcagcag attacgcgca 9720
gaaaaaaagg atctcaagaa gatcctttga tcttttctac ggggtctgac gctcagtgga 9780
acgaaaactc acgttaaggg attttggtca tgagattatc aaaaaggatc ttcacctaga 9840
tccttttaaa ttaaaaatga agttttaaat caatctaaag tatatatgag taaacttggt 9900
ctgacagtta ccaatgctta atcagtgagg cacctatctc agcgatctgt ctatttcgtt 9960
catccatagt tgcctgactc ctgcaaacca cgttgtgtct caaaatctct gatgttacat 10020
tgcacaagat aaaaatatat catcatgaac aataaaactg tctgcttaca taaacagtaa 10080
tacaaggggt gttatgagcc atattcaacg ggaaacgtct tgctcgaggc cgcgattaaa 10140
ttccaacatg gatgctgatt tatatgggta taaatgggct cgcgataatg tcgggcaatc 10200
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aggtgaaaat attgttgatg cgctggcagt gttcctgcgc cggttgcatt cgattcctgt 10500
ttgtaattgt ccttttaaca gcgatcgcgt atttcgtctc gctcaggcgc aatcacgaat 10560
gaataacggt ttggttgatg cgagtgattt tgatgacgag cgtaatggct ggcctgttga 10620
acaagtctgg aaagaaatgc ataagctttt gccattctca ccggattcag tcgtcactca 10680
tggtgatttc tcacttgata accttatttt tgacgagggg aaattaatag gttgtattga 10740
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caccataccc acgccgaaac aagcgctcat gagcccgaag tggcgagccc gatcttcccc 10980
atcggtgatg tcggcgatat aggcgccagc aaccgcacct gtggcgccgg tgatgagggc 11040
gcgccaagtc gacgtccggc agtc 11064
<210> 45
<211> 250
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 45
Met Glu Lys Gly Pro Val Arg Ala Pro Ala Glu Lys Pro Arg Gly Ala
1 5 10 15
Arg Cys Ser Asn Gly Phe Pro Glu Arg Asp Pro Pro Arg Pro Gly Pro
20 25 30
Ser Arg Pro Ala Glu Lys Pro Pro Arg Pro Glu Ala Lys Ser Ala Gln
35 40 45
Pro Ala Asp Gly Trp Lys Gly Glu Arg Pro Arg Ser Glu Glu Asp Asn
50 55 60
Glu Leu Asn Leu Pro Asn Leu Ala Ala Ala Tyr Ser Ser Ile Leu Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gly Glu Asn Pro Gln Arg Gln Gly Leu Leu Lys Thr Pro Trp
85 90 95
Arg Ala Ala Ser Ala Met Gln Phe Phe Thr Lys Gly Tyr Gln Glu Thr
100 105 110
Ile Ser Asp Val Leu Asn Asp Ala Ile Phe Asp Glu Asp His Asp Glu
115 120 125
Met Val Ile Val Lys Asp Ile Asp Met Phe Ser Met Cys Glu His His
130 135 140
Leu Val Pro Phe Val Gly Lys Val His Ile Gly Tyr Leu Pro Asn Lys
145 150 155 160
Gln Val Leu Gly Leu Ser Lys Leu Ala Arg Ile Val Glu Ile Tyr Ser
165 170 175
Arg Arg Leu Gln Val Gln Glu Arg Leu Thr Lys Gln Ile Ala Val Ala
180 185 190
Ile Thr Glu Ala Leu Arg Pro Ala Gly Val Gly Val Val Val Glu Ala
195 200 205
Thr His Met Cys Met Val Met Arg Gly Val Gln Lys Met Asn Ser Lys
210 215 220
Thr Val Thr Ser Thr Met Leu Gly Val Phe Arg Glu Asp Pro Lys Thr
225 230 235 240
Arg Glu Glu Phe Leu Thr Leu Ile Arg Ser
245 250
<210> 46
<211> 750
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 46
atggagaagg gccccgtgcg cgcccccgcc gagaagcccc gcggcgcccg ctgcagcaac 60
ggcttccccg agcgcgaccc cccccgcccc ggccccagcc gccccgccga gaagcccccc 120
cgccccgagg ccaagagcgc ccagcccgcc gacggctgga agggcgagcg cccccgcagc 180
gaggaggaca acgagctgaa cctgcccaac ctggccgccg cctacagcag catcctgagc 240
agcctgggcg agaaccccca gcgccagggc ctgctgaaga ccccctggcg cgccgccagc 300
gccatgcagt tcttcaccaa gggctaccag gagaccatca gcgacgtgct gaacgacgcc 360
atcttcgacg aggaccacga cgagatggtg atcgtgaagg acatcgacat gttcagcatg 420
tgcgagcacc acctggtgcc cttcgtgggc aaggtgcaca tcggctacct gcccaacaag 480
caggtgctgg gcctgagcaa gctggcccgc atcgtggaga tctacagccg ccgcctgcag 540
gtgcaggagc gcctgaccaa gcagatcgcc gtggccatca ccgaggccct gcgccccgcc 600
ggcgtgggcg tggtggtgga ggccacccac atgtgcatgg tgatgcgcgg cgtgcagaag 660
atgaacagca agaccgtgac cagcaccatg ctgggcgtgt tccgcgagga ccccaagacc 720
cgcgaggagt tcctgaccct gatccgcagc 750
<210> 47
<211> 203
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 47
Met Gly Ser Arg Asp His Leu Phe Lys Val Leu Val Val Gly Asp Ala
1 5 10 15
Ala Val Gly Lys Thr Ser Leu Val Gln Arg Tyr Ser Gln Asp Ser Phe
20 25 30
Ser Lys His Tyr Lys Ser Thr Val Gly Val Asp Phe Ala Leu Lys Val
35 40 45
Leu Gln Trp Ser Asp Tyr Glu Ile Val Arg Leu Gln Leu Trp Asp Ile
50 55 60
Ala Gly Gln Glu Arg Phe Thr Ser Met Thr Arg Leu Tyr Tyr Arg Asp
65 70 75 80
Ala Ser Ala Cys Val Ile Met Phe Asp Val Thr Asn Ala Thr Thr Phe
85 90 95
Ser Asn Ser Gln Arg Trp Lys Gln Asp Leu Asp Ser Lys Leu Thr Leu
100 105 110
Pro Asn Gly Glu Pro Val Pro Cys Leu Leu Leu Ala Asn Lys Cys Asp
115 120 125
Leu Ser Pro Trp Ala Val Ser Arg Asp Gln Ile Asp Arg Phe Ser Lys
130 135 140
Glu Asn Gly Phe Thr Gly Trp Thr Glu Thr Ser Val Lys Glu Asn Lys
145 150 155 160
Asn Ile Asn Glu Ala Met Arg Val Leu Ile Glu Lys Met Met Arg Asn
165 170 175
Ser Thr Glu Asp Ile Met Ser Leu Ser Thr Gln Gly Asp Tyr Ile Asn
180 185 190
Leu Gln Thr Lys Ser Ser Ser Trp Ser Cys Cys
195 200
<210> 48
<211> 609
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 48
atgggcagcc gcgaccacct gttcaaggtg ctggtggtgg gcgacgccgc cgtgggcaag 60
accagcctgg tgcagcgcta cagccaggac agcttcagca agcactacaa gagcaccgtg 120
ggcgtggact tcgccctgaa ggtgctgcag tggagcgact acgagatcgt gcgcctgcag 180
ctgtgggaca tcgccggcca ggagcgcttc accagcatga cccgcctgta ctaccgcgac 240
gccagcgcct gcgtgatcat gttcgacgtg accaacgcca ccaccttcag caacagccag 300
cgctggaagc aggacctgga cagcaagctg accctgccca acggcgagcc cgtgccctgc 360
ctgctgctgg ccaacaagtg cgacctgagc ccctgggccg tgagccgcga ccagatcgac 420
cgcttcagca aggagaacgg cttcaccggc tggaccgaga ccagcgtgaa ggagaacaag 480
aacatcaacg aggccatgcg cgtgctgatc gagaagatga tgcgcaacag caccgaggac 540
atcatgagcc tgagcaccca gggcgactac atcaacctgc agaccaagag cagcagctgg 600
agctgctgc 609
<210> 49
<211> 796
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 49
Met Pro Thr Thr Gln Gln Ser Pro Gln Asp Glu Gln Glu Lys Leu Leu
1 5 10 15
Asp Glu Ala Ile Gln Ala Val Lys Val Gln Ser Phe Gln Met Lys Arg
20 25 30
Cys Leu Asp Lys Asn Lys Leu Met Asp Ala Leu Lys His Ala Ser Asn
35 40 45
Met Leu Gly Glu Leu Arg Thr Ser Met Leu Ser Pro Lys Ser Tyr Tyr
50 55 60
Glu Leu Tyr Met Ala Ile Ser Asp Glu Leu His Tyr Leu Glu Val Tyr
65 70 75 80
Leu Thr Asp Glu Phe Ala Lys Gly Arg Lys Val Ala Asp Leu Tyr Glu
85 90 95
Leu Val Gln Tyr Ala Gly Asn Ile Ile Pro Arg Leu Tyr Leu Leu Ile
100 105 110
Thr Val Gly Val Val Tyr Val Lys Ser Phe Pro Gln Ser Arg Lys Asp
115 120 125
Ile Leu Lys Asp Leu Val Glu Met Cys Arg Gly Val Gln His Pro Leu
130 135 140
Arg Gly Leu Phe Leu Arg Asn Tyr Leu Leu Gln Cys Thr Arg Asn Ile
145 150 155 160
Leu Pro Asp Glu Gly Glu Pro Thr Asp Glu Glu Thr Thr Gly Asp Ile
165 170 175
Ser Asp Ser Met Asp Phe Val Leu Leu Asn Phe Ala Glu Met Asn Lys
180 185 190
Leu Trp Val Arg Met Gln His Gln Gly His Ser Arg Asp Arg Glu Lys
195 200 205
Arg Glu Arg Glu Arg Gln Glu Leu Arg Ile Leu Val Gly Thr Asn Leu
210 215 220
Val Arg Leu Ser Gln Leu Glu Gly Val Asn Val Glu Arg Tyr Lys Gln
225 230 235 240
Ile Val Leu Thr Gly Ile Leu Glu Gln Val Val Asn Cys Arg Asp Ala
245 250 255
Leu Ala Gln Glu Tyr Leu Met Glu Cys Ile Ile Gln Val Phe Pro Asp
260 265 270
Glu Phe His Leu Gln Thr Leu Asn Pro Phe Leu Arg Ala Cys Ala Glu
275 280 285
Leu His Gln Asn Val Asn Val Lys Asn Ile Ile Ile Ala Leu Ile Asp
290 295 300
Arg Leu Ala Leu Phe Ala His Arg Glu Asp Gly Pro Gly Ile Pro Ala
305 310 315 320
Asp Ile Lys Leu Phe Asp Ile Phe Ser Gln Gln Val Ala Thr Val Ile
325 330 335
Gln Ser Arg Gln Asp Met Pro Ser Glu Asp Val Val Ser Leu Gln Val
340 345 350
Ser Leu Ile Asn Leu Ala Met Lys Cys Tyr Pro Asp Arg Val Asp Tyr
355 360 365
Val Asp Lys Val Leu Glu Thr Thr Val Glu Ile Phe Asn Lys Leu Asn
370 375 380
Leu Glu His Ile Ala Thr Ser Ser Ala Val Ser Lys Glu Leu Thr Arg
385 390 395 400
Leu Leu Lys Ile Pro Val Asp Thr Tyr Asn Asn Ile Leu Thr Val Leu
405 410 415
Lys Leu Lys His Phe His Pro Leu Phe Glu Tyr Phe Asp Tyr Glu Ser
420 425 430
Arg Lys Ser Met Ser Cys Tyr Val Leu Ser Asn Val Leu Asp Tyr Asn
435 440 445
Thr Glu Ile Val Ser Gln Asp Gln Val Asp Ser Ile Met Asn Leu Val
450 455 460
Ser Thr Leu Ile Gln Asp Gln Pro Asp Gln Pro Val Glu Asp Pro Asp
465 470 475 480
Pro Glu Asp Phe Ala Asp Glu Gln Ser Leu Val Gly Arg Phe Ile His
485 490 495
Leu Leu Arg Ser Glu Asp Pro Asp Gln Gln Tyr Leu Ile Leu Asn Thr
500 505 510
Ala Arg Lys His Phe Gly Ala Gly Gly Asn Gln Arg Ile Arg Phe Thr
515 520 525
Leu Pro Pro Leu Val Phe Ala Ala Tyr Gln Leu Ala Phe Arg Tyr Lys
530 535 540
Glu Asn Ser Lys Val Asp Asp Lys Trp Glu Lys Lys Cys Gln Lys Ile
545 550 555 560
Phe Ser Phe Ala His Gln Thr Ile Ser Ala Leu Ile Lys Ala Glu Leu
565 570 575
Ala Glu Leu Pro Leu Arg Leu Phe Leu Gln Gly Ala Leu Ala Ala Gly
580 585 590
Glu Ile Gly Phe Glu Asn His Glu Thr Val Ala Tyr Glu Phe Met Ser
595 600 605
Gln Ala Phe Ser Leu Tyr Glu Asp Glu Ile Ser Asp Ser Lys Ala Gln
610 615 620
Leu Ala Ala Ile Thr Leu Ile Ile Gly Thr Phe Glu Arg Met Lys Cys
625 630 635 640
Phe Ser Glu Glu Asn His Glu Pro Leu Arg Thr Gln Cys Ala Leu Ala
645 650 655
Ala Ser Lys Leu Leu Lys Lys Pro Asp Gln Gly Arg Ala Val Ser Thr
660 665 670
Cys Ala His Leu Phe Trp Ser Gly Arg Asn Thr Asp Lys Asn Gly Glu
675 680 685
Glu Leu His Gly Gly Lys Arg Val Met Glu Cys Leu Lys Lys Ala Leu
690 695 700
Lys Ile Ala Asn Gln Cys Met Asp Pro Ser Leu Gln Val Gln Leu Phe
705 710 715 720
Ile Glu Ile Leu Asn Arg Tyr Ile Tyr Phe Tyr Glu Lys Glu Asn Asp
725 730 735
Ala Val Thr Ile Gln Val Leu Asn Gln Leu Ile Gln Lys Ile Arg Glu
740 745 750
Asp Leu Pro Asn Leu Glu Ser Ser Glu Glu Thr Glu Gln Ile Asn Lys
755 760 765
His Phe His Asn Thr Leu Glu His Leu Arg Leu Arg Arg Glu Ser Pro
770 775 780
Glu Ser Glu Gly Pro Ile Tyr Glu Gly Leu Ile Leu
785 790 795
<210> 50
<211> 2388
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 50
atgcccacca cccagcagag cccccaggac gagcaggaga agctgctgga cgaggccatc 60
caggccgtga aggtgcagag cttccagatg aagcgctgcc tggacaagaa caagctgatg 120
gacgccctga agcacgccag caacatgctg ggcgagctgc gcaccagcat gctgagcccc 180
aagagctact acgagctgta catggccatc agcgacgagc tgcactacct ggaggtgtac 240
ctgaccgacg agttcgccaa gggccgcaag gtggccgacc tgtacgagct ggtgcagtac 300
gccggcaaca tcatcccccg cctgtacctg ctgatcaccg tgggcgtggt gtacgtgaag 360
agcttccccc agagccgcaa ggacatcctg aaggacctgg tggagatgtg ccgcggcgtg 420
cagcaccccc tgcgcggcct gttcctgcgc aactacctgc tgcagtgcac ccgcaacatc 480
ctgcccgacg agggcgagcc caccgacgag gagaccaccg gcgacatcag cgacagcatg 540
gacttcgtgc tgctgaactt cgccgagatg aacaagctgt gggtgcgcat gcagcaccag 600
ggccacagcc gcgaccgcga gaagcgcgag cgcgagcgcc aggagctgcg catcctggtg 660
ggcaccaacc tggtgcgcct gagccagctg gagggcgtga acgtggagcg ctacaagcag 720
atcgtgctga ccggcatcct ggagcaggtg gtgaactgcc gcgacgccct ggcccaggag 780
tacctgatgg agtgcatcat ccaggtgttc cccgacgagt tccacctgca gaccctgaac 840
cccttcctgc gcgcctgcgc cgagctgcac cagaacgtga acgtgaagaa catcatcatc 900
gccctgatcg accgcctggc cctgttcgcc caccgcgagg acggccccgg catccccgcc 960
gacatcaagc tgttcgacat cttcagccag caggtggcca ccgtgatcca gagccgccag 1020
gacatgccca gcgaggacgt ggtgagcctg caggtgagcc tgatcaacct ggccatgaag 1080
tgctaccccg accgcgtgga ctacgtggac aaggtgctgg agaccaccgt ggagatcttc 1140
aacaagctga acctggagca catcgccacc agcagcgccg tgagcaagga gctgacccgc 1200
ctgctgaaga tccccgtgga cacctacaac aacatcctga ccgtgctgaa gctgaagcac 1260
ttccaccccc tgttcgagta cttcgactac gagagccgca agagcatgag ctgctacgtg 1320
ctgagcaacg tgctggacta caacaccgag atcgtgagcc aggaccaggt ggacagcatc 1380
atgaacctgg tgagcaccct gatccaggac cagcccgacc agcccgtgga ggaccccgac 1440
cccgaggact tcgccgacga gcagagcctg gtgggccgct tcatccacct gctgcgcagc 1500
gaggaccccg accagcagta cctgatcctg aacaccgccc gcaagcactt cggcgccggc 1560
ggcaaccagc gcatccgctt caccctgccc cccctggtgt tcgccgccta ccagctggcc 1620
ttccgctaca aggagaacag caaggtggac gacaagtggg agaagaagtg ccagaagatc 1680
ttcagcttcg cccaccagac catcagcgcc ctgatcaagg ccgagctggc cgagctgccc 1740
ctgcgcctgt tcctgcaggg cgccctggcc gccggcgaga tcggcttcga gaaccacgag 1800
accgtggcct acgagttcat gagccaggcc ttcagcctgt acgaggacga gatcagcgac 1860
agcaaggccc agctggccgc catcaccctg atcatcggca ccttcgagcg catgaagtgc 1920
ttcagcgagg agaaccacga gcccctgcgc acccagtgcg ccctggccgc cagcaagctg 1980
ctgaagaagc ccgaccaggg ccgcgccgtg agcacctgcg cccacctgtt ctggagcggc 2040
cgcaacaccg acaagaacgg cgaggagctg cacggcggca agcgcgtgat ggagtgcctg 2100
aagaaggccc tgaagatcgc caaccagtgc atggacccca gcctgcaggt gcagctgttc 2160
atcgagatcc tgaaccgcta catctacttc tacgagaagg agaacgacgc cgtgaccatc 2220
caggtgctga accagctgat ccagaagatc cgcgaggacc tgcccaacct ggagagcagc 2280
gaggagaccg agcagatcaa caagcacttc cacaacaccc tggagcacct gcgcctgcgc 2340
cgcgagagcc ccgagagcga gggccccatc tacgagggcc tgatcctg 2388
<210> 51
<211> 11081
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 51
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg agggcggagt 300
tagggcggag ccaatcagcg tgcgccgttc cgaaagttgc cttttatggc tgggcggaga 360
atgggcggtg aacgccgatg attatataag gacgcgccgg gtgtggcaca gctagttccg 420
tcgcagccgg gatttgggtc gcggttcttg tttgtggatc cctgtgatcg tcacttggta 480
agtcactgac tgtctatgcc tgggaaaggg tgggcaggag atggggcagt gcaggaaaag 540
tggcactatg aaccctcctg gtggcgaggg gaggggggtg gtcctcgaac gccttgcaga 600
actggcctgg atacagagtg gaccggctgg ccccatctgg aagacttcga gatacactgt 660
tgtcttactg cgctcaacag tgtatctcga agtcttccaa atggtgccag ccatcgcagc 720
ggggtgcagg aaatgggggc agcccccctt tttggctatc cttccacgtg ttcttttttg 780
tatcttttgt gtttcctaga aaacatctca gtcaccaccg cagccctagg aatgcatcta 840
gacaattgta ctaaccttct tctctttcct ctcctgacag tccggaaagc caccatggaa 900
ttcagcagcc ccagcagaga ggaatgcccc aagcctctga gccgggtgtc aatcatggcc 960
ggatctctga caggactgct gctgcttcag gccgtgtctt gggcttctgg cgctagacct 1020
tgcatcccca agagcttcgg ctacagcagc gtcgtgtgcg tgtgcaatgc cacctactgc 1080
gacagcttcg accctcctac ctttcctgct ctgggcacct tcagcagata cgagagcacc 1140
agatccggca gacggatgga actgagcatg ggacccatcc aggccaatca cacaggcact 1200
ggcctgctgc tgacactgca gcctgagcag aaattccaga aagtgaaagg cttcggcgga 1260
gccatgacag atgccgccgc tctgaatatc ctggctctgt ctccaccagc tcagaacctg 1320
ctgctcaaga gctacttcag cgaggaaggc atcggctaca acatcatcag agtgcccatg 1380
gccagctgcg acttcagcat caggacctac acctacgccg acacacccga cgatttccag 1440
ctgcacaact tcagcctgcc tgaagaggac accaagctga agatccctct gatccacaga 1500
gccctgcagc tggcacaaag acccgtgtca ctgctggcct ctccatggac atctcccacc 1560
tggctgaaaa caaatggcgc cgtgaatggc aagggcagcc tgaaaggcca acctggcgac 1620
atctaccacc agacctgggc cagatacttc gtgaagttcc tggacgccta tgccgagcac 1680
aagctgcagt tttgggccgt gacagccgag aacgaacctt ctgctggact gctgagcggc 1740
tacccctttc agtgcctggg ctttacaccc gagcaccagc gggactttat cgcccgtgat 1800
ctgggaccca cactggccaa tagcacccac cataatgtgc ggctgctgat gctggacgac 1860
cagagactgc ttctgcccca ctgggctaaa gtggtgctga cagatcctga ggccgccaaa 1920
tacgtgcacg gaatcgccgt gcactggtat ctggactttc tggcccctgc caaggccaca 1980
ctgggagaga cacacagact gttccccaac accatgctgt tcgccagcga agcctgtgtg 2040
ggcagcaagt tttgggaaca gagcgtgcgg ctcggcagct gggatagagg catgcagtac 2100
agccacagca tcatcaccaa cctgctgtac cacgtcgtcg gctggaccga ctggaatctg 2160
gccctgaatc ctgaaggcgg ccctaactgg gtccgaaact tcgtggacag ccccatcatc 2220
gtggacatca ccaaggacac cttctacaag cagcccatgt tctaccacct gggacacttc 2280
agcaagttca tccccgaggg ctctcagcgc gttggactgg tggcttccca gaagaacgat 2340
ctggacgccg tggctctgat gcaccctgat ggatctgctg tggtggtggt cctgaaccgc 2400
agcagcaaag atgtgcccct gaccatcaag gatcccgccg tgggattcct ggaaacaatc 2460
agccctggct actccatcca cacctacctg tggcgtagac aggagggcag aggaagtctt 2520
ctgacatgcg gagacgtgga agagaatccc ggccctatgg agaagggccc cgtgcgcgcc 2580
cccgccgaga agccccgcgg cgcccgctgc agcaacggct tccccgagcg cgaccccccc 2640
cgccccggcc ccagccgccc cgccgagaag cccccccgcc ccgaggccaa gagcgcccag 2700
cccgccgacg gctggaaggg cgagcgcccc cgcagcgagg aggacaacga gctgaacctg 2760
cccaacctgg ccgccgccta cagcagcatc ctgagcagcc tgggcgagaa cccccagcgc 2820
cagggcctgc tgaagacccc ctggcgcgcc gccagcgcca tgcagttctt caccaagggc 2880
taccaggaga ccatcagcga cgtgctgaac gacgccatct tcgacgagga ccacgacgag 2940
atggtgatcg tgaaggacat cgacatgttc agcatgtgcg agcaccacct ggtgcccttc 3000
gtgggcaagg tgcacatcgg ctacctgccc aacaagcagg tgctgggcct gagcaagctg 3060
gcccgcatcg tggagatcta cagccgccgc ctgcaggtgc aggagcgcct gaccaagcag 3120
atcgccgtgg ccatcaccga ggccctgcgc cccgccggcg tgggcgtggt ggtggaggcc 3180
acccacatgt gcatggtgat gcgcggcgtg cagaagatga acagcaagac cgtgaccagc 3240
accatgctgg gcgtgttccg cgaggacccc aagacccgcg aggagttcct gaccctgatc 3300
cgcagctgac aattgttaat taagtttaaa ccctcgaggc cgcaagctta tcgataatca 3360
acctctggat tacaaaattt gtgaaagatt gactggtatt cttaactatg ttgctccttt 3420
tacgctatgt ggatacgctg ctttaatgcc tttgtatcat gctattgctt cccgtatggc 3480
tttcattttc tcctccttgt ataaatcctg gttgctgtct ctttatgagg agttgtggcc 3540
cgttgtcagg caacgtggcg tggtgtgcac tgtgtttgct gacgcaaccc ccactggttg 3600
gggcattgcc accacctgtc agctcctttc cgggactttc gctttccccc tccctattgc 3660
cacggcggaa ctcatcgccg cctgccttgc ccgctgctgg acaggggctc ggctgttggg 3720
cactgacaat tccgtggtgt tgtcggggaa atcatcgtcc tttccttggc tgctcgcctg 3780
tgttgccacc tggattctgc gcgggacgtc cttctgctac gtcccttcgg ccctcaatcc 3840
agcggacctt ccttcccgcg gcctgctgcc ggctctgcgg cctcttccgc gtcttcgcct 3900
tcgccctcag acgagtcgga tctccctttg ggccgcctcc ccgcatcgat accgtcgact 3960
agagctcgct gatcagcctc gactgtgcct tctagttgcc agccatctgt tgtttgcccc 4020
tcccccgtgc cttccttgac cctggaaggt gccactccca ctgtcctttc ctaataaaat 4080
gaggaaattg catcgcattg tctgagtagg tgtcattcta ttctgggggg tggggtgggg 4140
caggacagca agggggagga ttgggaagac aatagcaggc atgctgggga gagatccacg 4200
ataacaaaca gcttttttgg ggtgaacata ttgactgaat tccctgcagg ttggccactc 4260
cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg cgtcgggcga 4320
cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg gccaactcca 4380
tcactagggg ttcctgcggc cgctcgtacg gtctcgagga attcctgcag gataacttgc 4440
caacctcatt ctaaaatgta tatagaagcc caaaagacaa taacaaaaat attcttgtag 4500
aacaaaatgg gaaagaatgt tccactaaat atcaagattt agagcaaagc atgagatgtg 4560
tggggataga cagtgaggct gataaaatag agtagagctc agaaacagac ccattgatat 4620
atgtaagtga cctatgaaaa aaatatggca ttttacaatg ggaaaatgat ggtctttttc 4680
ttttttagaa aaacagggaa atatatttat atgtaaaaaa taaaagggaa cccatatgtc 4740
ataccataca cacaaaaaaa ttccagtgaa ttataagtct aaatggagaa ggcaaaactt 4800
taaatctttt agaaaataat atagaagcat gcagaccagc ctggccaaca tgatgaaacc 4860
ctctctacta ataataaaat cagtagaact actcaggact actttgagtg ggaagtcctt 4920
ttctatgaag acttctttgg ccaaaattag gctctaaatg caaggagata gtgcatcatg 4980
cctggctgca cttactgata aatgatgtta tcaccatctt taaccaaatg cacaggaaca 5040
agttatggta ctgatgtgct ggattgagaa ggagctctac ttccttgaca ggacacattt 5100
gtatcaactt aaaaaagcag atttttgcca gcagaactat tcattcagag gtaggaaact 5160
tagaatagat gatgtcactg attagcatgg cttccccatc tccacagctg cttcccaccc 5220
aggttgccca cagttgagtt tgtccagtgc tcagggctgc ccactctcag taagaagccc 5280
cacaccagcc cctctccaaa tatgttggct gttccttcca ttaaagtgac cccactttag 5340
agcagcaagt ggatttctgt ttcttacagt tcaggaagga ggagtcagct gtgagaacct 5400
ggagcctgag atgcttctaa gtcccactgc tactggggtc agggaagcca gactccagca 5460
tcagcagtca ggagcactaa gcccttgcca acatcctgtt tctcagagaa actgcttcca 5520
ttataatggt tgtccttttt taagctatca agccaaacaa ccagtgtcta ccattattct 5580
catcacctga agccaagggt tctagcaaaa gtcaagctgt cttgtaatgg ttgatgtgcc 5640
tccagcttct gtcttcagtc actccactct tagcctgctc tgaatcaact ctgaccacag 5700
ttccctggag cccctgccac ctgctgcccc tgccaccttc tccatctgca gtgctgtgca 5760
gccttctgca ctcttgcaga gctaataggt ggagacttga aggaagagga ggaaagtttc 5820
tcataatagc cttgctgcaa gctcaaatgg gaggtgggca ctgtgcccag gagccttgga 5880
gcaaaggctg tgcccaacct ctgactgcat ccaggtttgg tcttgacaga gataagaagc 5940
cctggctttt ggagccaaaa tctaggtcag acttaggcag gattctcaaa gtttatcagc 6000
agaacatgag gcagaagacc ctttctgctc cagcttcttc aggctcaacc ttcatcagaa 6060
tagatagaaa gagaggctgt gagggttctt aaaacagaag caaatctgac tcagagaata 6120
aacaacctcc tagtaaacta cagcttagac agagcatctg gtggtgagtg tgctcagtgt 6180
cctactcaac tgtctggtat cagccctcat gaggacttct cttctttccc tcatagacct 6240
ccatctctgt tttccttagc ctgcagaaat ctggatggct attcacagaa tgcctgtgct 6300
ttcagagttg cattttttct ctggtattct ggttcaagca tttgaaggta ggaaaggttc 6360
tccaagtgca agaaagccag ccctgagcct caactgcctg gctagtgtgg tcagtaggat 6420
gcaaaggctg ttgaatgcca caaggccaaa ctttaacctg tgtaccacaa gcctagcagc 6480
agaggcagct ctgctcactg gaactctctg tcttctttct cctgagcctt ttcttttcct 6540
gagttttcta gctctcctca accttacctc tgccctaccc aggacaaacc caagagccac 6600
tgtttctgtg atgtcctctc cagccctaat taggcatcat gacttcagcc tgaccttcca 6660
tgctcagaag cagtgctaat ccacttcaga tgagctgctc tatgcaacac aggcagagcc 6720
tacaaacctt tgcaccagag ccctccacat atcagtgttt gttcatactc acttcaacag 6780
caaatgtgac tgctgagatt aagattttac acaagatggt ctgtaatttc acagttagtt 6840
ttatcccatt aggtatgaaa gaattagcat aattcccctt aaacatgaat gaatcttaga 6900
ttttttaata aatagttttg gaagtaaaga cagagacatc aggagcacaa ggaatagcct 6960
gagaggacaa acagaacaag aaagagtctg gaaatacaca ggatgttctt ggcctcctca 7020
aagcaagtgc aagcagatag taccagcagc cccaggctat cagagcccag tgaagagaag 7080
taccatgaaa gccacagctc taaccaccct gttccagagt gacagacagt ccccaagaca 7140
agccagcctg agccagagag agaactgcaa gagaaagttt ctaatttagg ttctgttaga 7200
ttcagacaag tgcaggtcat cctctctcca cagctactca cctctccagc ctaacaaagc 7260
ctgcagtcca cactccaacc ctggtgtctc acctcctagc ctctcccaac atcctgctct 7320
ctgaccatct tctgcatctc tcatctcacc atctcccact gtctacagcc tactcttgca 7380
actaccatct cattttctga catcctgtct acatcttctg ccatactctg ccatctacca 7440
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gctgaatcct gctttatgtg ttcatctcag cccctgcatg gaaagctgac cccagaggca 7560
gaactattcc cagagagctt ggccaagaaa aacaaaacta ccagcctggc caggctcagg 7620
agtagtaagc tgcagtgtct gttgtgttct agcttcaaca gctgcaggag ttccactctc 7680
aaatgctcca catttctcac atcctcctga ttctggtcac tacccatctt caaagaacag 7740
aatatctcac atcagcatac tgtgaaggac tagtcatggg tgcagctgct cagagctgca 7800
aagtcattct ggatggtgga gagcttacaa acatttcatg atgctccccc cgctctgatg 7860
gctggagccc aatccctaca cagactcctg ctgtatgtgt tttcctttca ctctgagcca 7920
cagccagagg gcaggcattc agtctcctct tcaggctggg gctggggcac tgagaactca 7980
cccaacacct tgctctcact ccttctgcaa aacaagaaag agctttgtgc tgcagtagcc 8040
atgaagaatg aaaggaaggc tttaactaaa aaatgtcaga gattattttc aaccccttac 8100
tgtggatcac cagcaaggag gaaacacaac acagagacat tttttcccct caaattatca 8160
aaagaatcac tgcatttgtt aaagagagca actgaatcag gaagcagagt tttgaacata 8220
tcagaagtta ggaatctgca tcagagacaa atgcagtcat ggttgtttgc tgcataccag 8280
ccctaatcat tagaagcctc atggacttca aacatcattc cctctgacaa gatgctctag 8340
cctaactcca tgagataaaa taaatctgcc tttcagagcc aaagaagagt ccaccagctt 8400
cttctcagtg tgaacaagag ctccagtcag gttagtcagt ccagtgcagt agaggagacc 8460
agtctgcatc ctctaatttt caaaggcaag aagatttgtt taccctggac accaggcaca 8520
agtgaggtca cagagctctt agatatgcag tcctcatgag tgaggagact aaagcgcatg 8580
ccatcaagac ttcagtgtag agaaaacctc caaaaaagcc tcctcactac ttctggaata 8640
gctcagaggc cgaggcggcc tcggcctctg cataaataaa aaaaattagt cagccatggg 8700
gcggagaatg ggcggaactg ggcggagtta ggggcgggat gggcggagtt aggggcggga 8760
ctatggttgc tgactaattg agatgcatgc tttgcatact tctgcctgct ggggagcctg 8820
gggactttcc acacctggtt gctgactaat tgagatgcat gctttgcata cttctgcctg 8880
ctggggagcc tggggacttt ccacacccta actgacacac attccacagc tgcattaatg 8940
aatcggccaa cgcgcgggga gaggcggttt gcgtattggg cgctcttccg cttcctcgct 9000
cactgactcg ctgcgctcgg tcgttcggct gcggcgagcg gtatcagctc actcaaaggc 9060
ggtaatacgg ttatccacag aatcagggga taacgcagga aagaacatgt gagcaaaagg 9120
ccagcaaaag gccaggaacc gtaaaaaggc cgcgttgctg gcgtttttcc ataggctccg 9180
cccccctgac gagcatcaca aaaatcgacg ctcaagtcag aggtggcgaa acccgacagg 9240
actataaaga taccaggcgt ttccccctgg aagctccctc gtgcgctctc ctgttccgac 9300
cctgccgctt accggatacc tgtccgcctt tctcccttcg ggaagcgtgg cgctttctca 9360
tagctcacgc tgtaggtatc tcagttcggt gtaggtcgtt cgctccaagc tgggctgtgt 9420
gcacgaaccc cccgttcagc ccgaccgctg cgccttatcc ggtaactatc gtcttgagtc 9480
caacccggta agacacgact tatcgccact ggcagcagcc actggtaaca ggattagcag 9540
agcgaggtat gtaggcggtg ctacagagtt cttgaagtgg tggcctaact acggctacac 9600
tagaagaaca gtatttggta tctgcgctct gctgaagcca gttaccttcg gaaaaagagt 9660
tggtagctct tgatccggca aacaaaccac cgctggtagc ggtggttttt ttgtttgcaa 9720
gcagcagatt acgcgcagaa aaaaaggatc tcaagaagat cctttgatct tttctacggg 9780
gtctgacgct cagtggaacg aaaactcacg ttaagggatt ttggtcatga gattatcaaa 9840
aaggatcttc acctagatcc ttttaaatta aaaatgaagt tttaaatcaa tctaaagtat 9900
atatgagtaa acttggtctg acagttacca atgcttaatc agtgaggcac ctatctcagc 9960
gatctgtcta tttcgttcat ccatagttgc ctgactcctg caaaccacgt tgtgtctcaa 10020
aatctctgat gttacattgc acaagataaa aatatatcat catgaacaat aaaactgtct 10080
gcttacataa acagtaatac aaggggtgtt atgagccata ttcaacggga aacgtcttgc 10140
tcgaggccgc gattaaattc caacatggat gctgatttat atgggtataa atgggctcgc 10200
gataatgtcg ggcaatcagg tgcgacaatc tatcgattgt atgggaagcc cgatgcgcca 10260
gagttgtttc tgaaacatgg caaaggtagc gttgccaatg atgttacaga tgagatggtc 10320
agactaaact ggctgacgga atttatgcct cttccgacca tcaagcattt tatccgtact 10380
cctgatgatg catggttact caccactgcg atccccggga aaacagcatt ccaggtatta 10440
gaagaatatc ctgattcagg tgaaaatatt gttgatgcgc tggcagtgtt cctgcgccgg 10500
ttgcattcga ttcctgtttg taattgtcct tttaacagcg atcgcgtatt tcgtctcgct 10560
caggcgcaat cacgaatgaa taacggtttg gttgatgcga gtgattttga tgacgagcgt 10620
aatggctggc ctgttgaaca agtctggaaa gaaatgcata agcttttgcc attctcaccg 10680
gattcagtcg tcactcatgg tgatttctca cttgataacc ttatttttga cgaggggaaa 10740
ttaataggtt gtattgatgt tggacgagtc ggaatcgcag accgatacca ggatcttgcc 10800
atcctatgga actgcctcgg tgagttttct ccttcattac agaaacggct ttttcaaaaa 10860
tatggtattg ataatcctga tatgaataaa ttgcagtttc atttgatgct cgatgagttt 10920
ttctaagggc ggcctgccac catacccacg ccgaaacaag cgctcatgag cccgaagtgg 10980
cgagcccgat cttccccatc ggtgatgtcg gcgatatagg cgccagcaac cgcacctgtg 11040
gcgccggtga tgagggcgcg ccaagtcgac gtccggcagt c 11081
<210> 52
<211> 10940
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 52
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg agggcggagt 300
tagggcggag ccaatcagcg tgcgccgttc cgaaagttgc cttttatggc tgggcggaga 360
atgggcggtg aacgccgatg attatataag gacgcgccgg gtgtggcaca gctagttccg 420
tcgcagccgg gatttgggtc gcggttcttg tttgtggatc cctgtgatcg tcacttggta 480
agtcactgac tgtctatgcc tgggaaaggg tgggcaggag atggggcagt gcaggaaaag 540
tggcactatg aaccctcctg gtggcgaggg gaggggggtg gtcctcgaac gccttgcaga 600
actggcctgg atacagagtg gaccggctgg ccccatctgg aagacttcga gatacactgt 660
tgtcttactg cgctcaacag tgtatctcga agtcttccaa atggtgccag ccatcgcagc 720
ggggtgcagg aaatgggggc agcccccctt tttggctatc cttccacgtg ttcttttttg 780
tatcttttgt gtttcctaga aaacatctca gtcaccaccg cagccctagg aatgcatcta 840
gacaattgta ctaaccttct tctctttcct ctcctgacag tccggaaagc caccatgggc 900
agccgcgacc acctgttcaa ggtgctggtg gtgggcgacg ccgccgtggg caagaccagc 960
ctggtgcagc gctacagcca ggacagcttc agcaagcact acaagagcac cgtgggcgtg 1020
gacttcgccc tgaaggtgct gcagtggagc gactacgaga tcgtgcgcct gcagctgtgg 1080
gacatcgccg gccaggagcg cttcaccagc atgacccgcc tgtactaccg cgacgccagc 1140
gcctgcgtga tcatgttcga cgtgaccaac gccaccacct tcagcaacag ccagcgctgg 1200
aagcaggacc tggacagcaa gctgaccctg cccaacggcg agcccgtgcc ctgcctgctg 1260
ctggccaaca agtgcgacct gagcccctgg gccgtgagcc gcgaccagat cgaccgcttc 1320
agcaaggaga acggcttcac cggctggacc gagaccagcg tgaaggagaa caagaacatc 1380
aacgaggcca tgcgcgtgct gatcgagaag atgatgcgca acagcaccga ggacatcatg 1440
agcctgagca cccagggcga ctacatcaac ctgcagacca agagcagcag ctggagctgc 1500
tgcgagggca gaggaagtct tctgacatgc ggagacgtgg aagagaatcc cggccctatg 1560
gaattcagca gccccagcag agaggaatgc cccaagcctc tgagccgggt gtcaatcatg 1620
gccggatctc tgacaggact gctgctgctt caggccgtgt cttgggcttc tggcgctaga 1680
ccttgcatcc ccaagagctt cggctacagc agcgtcgtgt gcgtgtgcaa tgccacctac 1740
tgcgacagct tcgaccctcc tacctttcct gctctgggca ccttcagcag atacgagagc 1800
accagatccg gcagacggat ggaactgagc atgggaccca tccaggccaa tcacacaggc 1860
actggcctgc tgctgacact gcagcctgag cagaaattcc agaaagtgaa aggcttcggc 1920
ggagccatga cagatgccgc cgctctgaat atcctggctc tgtctccacc agctcagaac 1980
ctgctgctca agagctactt cagcgaggaa ggcatcggct acaacatcat cagagtgccc 2040
atggccagct gcgacttcag catcaggacc tacacctacg ccgacacacc cgacgatttc 2100
cagctgcaca acttcagcct gcctgaagag gacaccaagc tgaagatccc tctgatccac 2160
agagccctgc agctggcaca aagacccgtg tcactgctgg cctctccatg gacatctccc 2220
acctggctga aaacaaatgg cgccgtgaat ggcaagggca gcctgaaagg ccaacctggc 2280
gacatctacc accagacctg ggccagatac ttcgtgaagt tcctggacgc ctatgccgag 2340
cacaagctgc agttttgggc cgtgacagcc gagaacgaac cttctgctgg actgctgagc 2400
ggctacccct ttcagtgcct gggctttaca cccgagcacc agcgggactt tatcgcccgt 2460
gatctgggac ccacactggc caatagcacc caccataatg tgcggctgct gatgctggac 2520
gaccagagac tgcttctgcc ccactgggct aaagtggtgc tgacagatcc tgaggccgcc 2580
aaatacgtgc acggaatcgc cgtgcactgg tatctggact ttctggcccc tgccaaggcc 2640
acactgggag agacacacag actgttcccc aacaccatgc tgttcgccag cgaagcctgt 2700
gtgggcagca agttttggga acagagcgtg cggctcggca gctgggatag aggcatgcag 2760
tacagccaca gcatcatcac caacctgctg taccacgtcg tcggctggac cgactggaat 2820
ctggccctga atcctgaagg cggccctaac tgggtccgaa acttcgtgga cagccccatc 2880
atcgtggaca tcaccaagga caccttctac aagcagccca tgttctacca cctgggacac 2940
ttcagcaagt tcatccccga gggctctcag cgcgttggac tggtggcttc ccagaagaac 3000
gatctggacg ccgtggctct gatgcaccct gatggatctg ctgtggtggt ggtcctgaac 3060
cgcagcagca aagatgtgcc cctgaccatc aaggatcccg ccgtgggatt cctggaaaca 3120
atcagccctg gctactccat ccacacctac ctgtggcgta gacagtgaca attgttaatt 3180
aagtttaaac cctcgaggcc gcaagcttat cgataatcaa cctctggatt acaaaatttg 3240
tgaaagattg actggtattc ttaactatgt tgctcctttt acgctatgtg gatacgctgc 3300
tttaatgcct ttgtatcatg ctattgcttc ccgtatggct ttcattttct cctccttgta 3360
taaatcctgg ttgctgtctc tttatgagga gttgtggccc gttgtcaggc aacgtggcgt 3420
ggtgtgcact gtgtttgctg acgcaacccc cactggttgg ggcattgcca ccacctgtca 3480
gctcctttcc gggactttcg ctttccccct ccctattgcc acggcggaac tcatcgccgc 3540
ctgccttgcc cgctgctgga caggggctcg gctgttgggc actgacaatt ccgtggtgtt 3600
gtcggggaaa tcatcgtcct ttccttggct gctcgcctgt gttgccacct ggattctgcg 3660
cgggacgtcc ttctgctacg tcccttcggc cctcaatcca gcggaccttc cttcccgcgg 3720
cctgctgccg gctctgcggc ctcttccgcg tcttcgcctt cgccctcaga cgagtcggat 3780
ctccctttgg gccgcctccc cgcatcgata ccgtcgacta gagctcgctg atcagcctcg 3840
actgtgcctt ctagttgcca gccatctgtt gtttgcccct cccccgtgcc ttccttgacc 3900
ctggaaggtg ccactcccac tgtcctttcc taataaaatg aggaaattgc atcgcattgt 3960
ctgagtaggt gtcattctat tctggggggt ggggtggggc aggacagcaa gggggaggat 4020
tgggaagaca atagcaggca tgctggggag agatccacga taacaaacag cttttttggg 4080
gtgaacatat tgactgaatt ccctgcaggt tggccactcc ctctctgcgc gctcgctcgc 4140
tcactgaggc cgcccgggca aagcccgggc gtcgggcgac ctttggtcgc ccggcctcag 4200
tgagcgagcg agcgcgcaga gagggagtgg ccaactccat cactaggggt tcctgcggcc 4260
gctcgtacgg tctcgaggaa ttcctgcagg ataacttgcc aacctcattc taaaatgtat 4320
atagaagccc aaaagacaat aacaaaaata ttcttgtaga acaaaatggg aaagaatgtt 4380
ccactaaata tcaagattta gagcaaagca tgagatgtgt ggggatagac agtgaggctg 4440
ataaaataga gtagagctca gaaacagacc cattgatata tgtaagtgac ctatgaaaaa 4500
aatatggcat tttacaatgg gaaaatgatg gtctttttct tttttagaaa aacagggaaa 4560
tatatttata tgtaaaaaat aaaagggaac ccatatgtca taccatacac acaaaaaaat 4620
tccagtgaat tataagtcta aatggagaag gcaaaacttt aaatctttta gaaaataata 4680
tagaagcatg cagaccagcc tggccaacat gatgaaaccc tctctactaa taataaaatc 4740
agtagaacta ctcaggacta ctttgagtgg gaagtccttt tctatgaaga cttctttggc 4800
caaaattagg ctctaaatgc aaggagatag tgcatcatgc ctggctgcac ttactgataa 4860
atgatgttat caccatcttt aaccaaatgc acaggaacaa gttatggtac tgatgtgctg 4920
gattgagaag gagctctact tccttgacag gacacatttg tatcaactta aaaaagcaga 4980
tttttgccag cagaactatt cattcagagg taggaaactt agaatagatg atgtcactga 5040
ttagcatggc ttccccatct ccacagctgc ttcccaccca ggttgcccac agttgagttt 5100
gtccagtgct cagggctgcc cactctcagt aagaagcccc acaccagccc ctctccaaat 5160
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tcttacagtt caggaaggag gagtcagctg tgagaacctg gagcctgaga tgcttctaag 5280
tcccactgct actggggtca gggaagccag actccagcat cagcagtcag gagcactaag 5340
cccttgccaa catcctgttt ctcagagaaa ctgcttccat tataatggtt gtcctttttt 5400
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ctagcaaaag tcaagctgtc ttgtaatggt tgatgtgcct ccagcttctg tcttcagtca 5520
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ctcaaatggg aggtgggcac tgtgcccagg agccttggag caaaggctgt gcccaacctc 5760
tgactgcatc caggtttggt cttgacagag ataagaagcc ctggcttttg gagccaaaat 5820
ctaggtcaga cttaggcagg attctcaaag tttatcagca gaacatgagg cagaagaccc 5880
tttctgctcc agcttcttca ggctcaacct tcatcagaat agatagaaag agaggctgtg 5940
agggttctta aaacagaagc aaatctgact cagagaataa acaacctcct agtaaactac 6000
agcttagaca gagcatctgg tggtgagtgt gctcagtgtc ctactcaact gtctggtatc 6060
agccctcatg aggacttctc ttctttccct catagacctc catctctgtt ttccttagcc 6120
tgcagaaatc tggatggcta ttcacagaat gcctgtgctt tcagagttgc attttttctc 6180
tggtattctg gttcaagcat ttgaaggtag gaaaggttct ccaagtgcaa gaaagccagc 6240
cctgagcctc aactgcctgg ctagtgtggt cagtaggatg caaaggctgt tgaatgccac 6300
aaggccaaac tttaacctgt gtaccacaag cctagcagca gaggcagctc tgctcactgg 6360
aactctctgt cttctttctc ctgagccttt tcttttcctg agttttctag ctctcctcaa 6420
ccttacctct gccctaccca ggacaaaccc aagagccact gtttctgtga tgtcctctcc 6480
agccctaatt aggcatcatg acttcagcct gaccttccat gctcagaagc agtgctaatc 6540
cacttcagat gagctgctct atgcaacaca ggcagagcct acaaaccttt gcaccagagc 6600
cctccacata tcagtgtttg ttcatactca cttcaacagc aaatgtgact gctgagatta 6660
agattttaca caagatggtc tgtaatttca cagttagttt tatcccatta ggtatgaaag 6720
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catctcacca tctcccactg tctacagcct actcttgcaa ctaccatctc attttctgac 7260
atcctgtcta catcttctgc catactctgc catctaccat accacctctt accatctacc 7320
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atcaggggat aacgcaggaa agaacatgtg agcaaaaggc cagcaaaagg ccaggaaccg 9000
taaaaaggcc gcgttgctgg cgtttttcca taggctccgc ccccctgacg agcatcacaa 9060
aaatcgacgc tcaagtcaga ggtggcgaaa cccgacagga ctataaagat accaggcgtt 9120
tccccctgga agctccctcg tgcgctctcc tgttccgacc ctgccgctta ccggatacct 9180
gtccgccttt ctcccttcgg gaagcgtggc gctttctcat agctcacgct gtaggtatct 9240
cagttcggtg taggtcgttc gctccaagct gggctgtgtg cacgaacccc ccgttcagcc 9300
cgaccgctgc gccttatccg gtaactatcg tcttgagtcc aacccggtaa gacacgactt 9360
atcgccactg gcagcagcca ctggtaacag gattagcaga gcgaggtatg taggcggtgc 9420
tacagagttc ttgaagtggt ggcctaacta cggctacact agaagaacag tatttggtat 9480
ctgcgctctg ctgaagccag ttaccttcgg aaaaagagtt ggtagctctt gatccggcaa 9540
acaaaccacc gctggtagcg gtggtttttt tgtttgcaag cagcagatta cgcgcagaaa 9600
aaaaggatct caagaagatc ctttgatctt ttctacgggg tctgacgctc agtggaacga 9660
aaactcacgt taagggattt tggtcatgag attatcaaaa aggatcttca cctagatcct 9720
tttaaattaa aaatgaagtt ttaaatcaat ctaaagtata tatgagtaaa cttggtctga 9780
cagttaccaa tgcttaatca gtgaggcacc tatctcagcg atctgtctat ttcgttcatc 9840
catagttgcc tgactcctgc aaaccacgtt gtgtctcaaa atctctgatg ttacattgca 9900
caagataaaa atatatcatc atgaacaata aaactgtctg cttacataaa cagtaataca 9960
aggggtgtta tgagccatat tcaacgggaa acgtcttgct cgaggccgcg attaaattcc 10020
aacatggatg ctgatttata tgggtataaa tgggctcgcg ataatgtcgg gcaatcaggt 10080
gcgacaatct atcgattgta tgggaagccc gatgcgccag agttgtttct gaaacatggc 10140
aaaggtagcg ttgccaatga tgttacagat gagatggtca gactaaactg gctgacggaa 10200
tttatgcctc ttccgaccat caagcatttt atccgtactc ctgatgatgc atggttactc 10260
accactgcga tccccgggaa aacagcattc caggtattag aagaatatcc tgattcaggt 10320
gaaaatattg ttgatgcgct ggcagtgttc ctgcgccggt tgcattcgat tcctgtttgt 10380
aattgtcctt ttaacagcga tcgcgtattt cgtctcgctc aggcgcaatc acgaatgaat 10440
aacggtttgg ttgatgcgag tgattttgat gacgagcgta atggctggcc tgttgaacaa 10500
gtctggaaag aaatgcataa gcttttgcca ttctcaccgg attcagtcgt cactcatggt 10560
gatttctcac ttgataacct tatttttgac gaggggaaat taataggttg tattgatgtt 10620
ggacgagtcg gaatcgcaga ccgataccag gatcttgcca tcctatggaa ctgcctcggt 10680
gagttttctc cttcattaca gaaacggctt tttcaaaaat atggtattga taatcctgat 10740
atgaataaat tgcagtttca tttgatgctc gatgagtttt tctaagggcg gcctgccacc 10800
atacccacgc cgaaacaagc gctcatgagc ccgaagtggc gagcccgatc ttccccatcg 10860
gtgatgtcgg cgatataggc gccagcaacc gcacctgtgg cgccggtgat gagggcgcgc 10920
caagtcgacg tccggcagtc 10940
<210> 53
<211> 10934
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 53
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg agggcggagt 300
tagggcggag ccaatcagcg tgcgccgttc cgaaagttgc cttttatggc tgggcggaga 360
atgggcggtg aacgccgatg attatataag gacgcgccgg gtgtggcaca gctagttccg 420
tcgcagccgg gatttgggtc gcggttcttg tttgtggatc cctgtgatcg tcacttggta 480
agtcactgac tgtctatgcc tgggaaaggg tgggcaggag atggggcagt gcaggaaaag 540
tggcactatg aaccctcctg gtggcgaggg gaggggggtg gtcctcgaac gccttgcaga 600
actggcctgg atacagagtg gaccggctgg ccccatctgg aagacttcga gatacactgt 660
tgtcttactg cgctcaacag tgtatctcga agtcttccaa atggtgccag ccatcgcagc 720
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tatcttttgt gtttcctaga aaacatctca gtcaccaccg cagccctagg aatgcatcta 840
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ttcagcagcc ccagcagaga ggaatgcccc aagcctctga gccgggtgtc aatcatggcc 960
ggatctctga caggactgct gctgcttcag gccgtgtctt gggcttctgg cgctagacct 1020
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gacagcttcg accctcctac ctttcctgct ctgggcacct tcagcagata cgagagcacc 1140
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gccagctgcg acttcagcat caggacctac acctacgccg acacacccga cgatttccag 1440
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aagctgcagt tttgggccgt gacagccgag aacgaacctt ctgctggact gctgagcggc 1740
tacccctttc agtgcctggg ctttacaccc gagcaccagc gggactttat cgcccgtgat 1800
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ccccgccccg aggccaagag cgcccagccc gccgacggct ggaagggcga gcgcccccgc 3180
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atgtgcgagc accacctggt gcccttcgtg ggcaaggtgc acatcggcta cctgcccaac 3480
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caggtgcagg agcgcctgac caagcagatc gccgtggcca tcaccgaggc cctgcgcccc 3600
gccggcgtgg gcgtggtggt ggaggccacc cacatgtgca tggtgatgcg cggcgtgcag 3660
aagatgaaca gcaagaccgt gaccagcacc atgctgggcg tgttccgcga ggaccccaag 3720
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tcgaggccgc aagccgcatc gataccgtcg actagagctc gctgatcagc ctcgactgtg 3840
ccttctagtt gccagccatc tgttgtttgc ccctcccccg tgccttcctt gaccctggaa 3900
ggtgccactc ccactgtcct ttcctaataa aatgaggaaa ttgcatcgca ttgtctgagt 3960
aggtgtcatt ctattctggg gggtggggtg gggcaggaca gcaaggggga ggattgggaa 4020
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acggtctcga ggaattcctg caggataact tgccaacctc attctaaaat gtatatagaa 4320
gcccaaaaga caataacaaa aatattcttg tagaacaaaa tgggaaagaa tgttccacta 4380
aatatcaaga tttagagcaa agcatgagat gtgtggggat agacagtgag gctgataaaa 4440
tagagtagag ctcagaaaca gacccattga tatatgtaag tgacctatga aaaaaatatg 4500
gcattttaca atgggaaaat gatggtcttt ttctttttta gaaaaacagg gaaatatatt 4560
tatatgtaaa aaataaaagg gaacccatat gtcataccat acacacaaaa aaattccagt 4620
gaattataag tctaaatgga gaaggcaaaa ctttaaatct tttagaaaat aatatagaag 4680
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cataattccc cttaaacatg aatgaatctt agatttttta ataaatagtt ttggaagtaa 6780
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 54
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gtccggaaag ccaccatgcc caccacccag cagagccccc aggacgagca ggagaagctg 1020
ctggacgagg ccatccaggc cgtgaaggtg cagagcttcc agatgaagcg ctgcctggac 1080
aagaacaagc tgatggacgc cctgaagcac gccagcaaca tgctgggcga gctgcgcacc 1140
agcatgctga gccccaagag ctactacgag ctgtacatgg ccatcagcga cgagctgcac 1200
tacctggagg tgtacctgac cgacgagttc gccaagggcc gcaaggtggc cgacctgtac 1260
gagctggtgc agtacgccgg caacatcatc ccccgcctgt acctgctgat caccgtgggc 1320
gtggtgtacg tgaagagctt cccccagagc cgcaaggaca tcctgaagga cctggtggag 1380
atgtgccgcg gcgtgcagca ccccctgcgc ggcctgttcc tgcgcaacta cctgctgcag 1440
tgcacccgca acatcctgcc cgacgagggc gagcccaccg acgaggagac caccggcgac 1500
atcagcgaca gcatggactt cgtgctgctg aacttcgccg agatgaacaa gctgtgggtg 1560
cgcatgcagc accagggcca cagccgcgac cgcgagaagc gcgagcgcga gcgccaggag 1620
ctgcgcatcc tggtgggcac caacctggtg cgcctgagcc agctggaggg cgtgaacgtg 1680
gagcgctaca agcagatcgt gctgaccggc atcctggagc aggtggtgaa ctgccgcgac 1740
gccctggccc aggagtacct gatggagtgc atcatccagg tgttccccga cgagttccac 1800
ctgcagaccc tgaacccctt cctgcgcgcc tgcgccgagc tgcaccagaa cgtgaacgtg 1860
aagaacatca tcatcgccct gatcgaccgc ctggccctgt tcgcccaccg cgaggacggc 1920
cccggcatcc ccgccgacat caagctgttc gacatcttca gccagcaggt ggccaccgtg 1980
atccagagcc gccaggacat gcccagcgag gacgtggtga gcctgcaggt gagcctgatc 2040
aacctggcca tgaagtgcta ccccgaccgc gtggactacg tggacaaggt gctggagacc 2100
accgtggaga tcttcaacaa gctgaacctg gagcacatcg ccaccagcag cgccgtgagc 2160
aaggagctga cccgcctgct gaagatcccc gtggacacct acaacaacat cctgaccgtg 2220
ctgaagctga agcacttcca ccccctgttc gagtacttcg actacgagag ccgcaagagc 2280
atgagctgct acgtgctgag caacgtgctg gactacaaca ccgagatcgt gagccaggac 2340
caggtggaca gcatcatgaa cctggtgagc accctgatcc aggaccagcc cgaccagccc 2400
gtggaggacc ccgaccccga ggacttcgcc gacgagcaga gcctggtggg ccgcttcatc 2460
cacctgctgc gcagcgagga ccccgaccag cagtacctga tcctgaacac cgcccgcaag 2520
cacttcggcg ccggcggcaa ccagcgcatc cgcttcaccc tgccccccct ggtgttcgcc 2580
gcctaccagc tggccttccg ctacaaggag aacagcaagg tggacgacaa gtgggagaag 2640
aagtgccaga agatcttcag cttcgcccac cagaccatca gcgccctgat caaggccgag 2700
ctggccgagc tgcccctgcg cctgttcctg cagggcgccc tggccgccgg cgagatcggc 2760
ttcgagaacc acgagaccgt ggcctacgag ttcatgagcc aggccttcag cctgtacgag 2820
gacgagatca gcgacagcaa ggcccagctg gccgccatca ccctgatcat cggcaccttc 2880
gagcgcatga agtgcttcag cgaggagaac cacgagcccc tgcgcaccca gtgcgccctg 2940
gccgccagca agctgctgaa gaagcccgac cagggccgcg ccgtgagcac ctgcgcccac 3000
ctgttctgga gcggccgcaa caccgacaag aacggcgagg agctgcacgg cggcaagcgc 3060
gtgatggagt gcctgaagaa ggccctgaag atcgccaacc agtgcatgga ccccagcctg 3120
caggtgcagc tgttcatcga gatcctgaac cgctacatct acttctacga gaaggagaac 3180
gacgccgtga ccatccaggt gctgaaccag ctgatccaga agatccgcga ggacctgccc 3240
aacctggaga gcagcgagga gaccgagcag atcaacaagc acttccacaa caccctggag 3300
cacctgcgcc tgcgccgcga gagccccgag agcgagggcc ccatctacga gggcctgatc 3360
ctgtgacaat tgttaattaa gtttaaaccc tcgaggccgc aagcttatcg ataatcaacc 3420
tctggattac aaaatttgtg aaagattgac tggtattctt aactatgttg ctccttttac 3480
gctatgtgga tacgctgctt taatgccttt gtatcatgct attgcttccc gtatggcttt 3540
cattttctcc tccttgtata aatcctggtt gctgtctctt tatgaggagt tgtggcccgt 3600
tgtcaggcaa cgtggcgtgg tgtgcactgt gtttgctgac gcaaccccca ctggttgggg 3660
cattgccacc acctgtcagc tcctttccgg gactttcgct ttccccctcc ctattgccac 3720
ggcggaactc atcgccgcct gccttgcccg ctgctggaca ggggctcggc tgttgggcac 3780
tgacaattcc gtggtgttgt cggggaaatc atcgtccttt ccttggctgc tcgcctgtgt 3840
tgccacctgg attctgcgcg ggacgtcctt ctgctacgtc ccttcggccc tcaatccagc 3900
ggaccttcct tcccgcggcc tgctgccggc tctgcggcct cttccgcgtc ttcgccttcg 3960
ccctcagacg agtcggatct ccctttgggc cgcctccccg catcgatacc gtcgactaga 4020
gctcgctgat cagcctcgac tgtgccttct agttgccagc catctgttgt ttgcccctcc 4080
cccgtgcctt ccttgaccct ggaaggtgcc actcccactg tcctttccta ataaaatgag 4140
gaaattgcat cgcattgtct gagtaggtgt cattctattc tggggggtgg ggtggggcag 4200
gacagcaagg gggaggattg ggaagacaat agcaggcatg ctggggagag atccacgata 4260
acaaacagct tttttggggt gaacatattg actgaattcc ctgcaggttg gccactccct 4320
ctctgcgcgc tcgctcgctc actgaggccg cccgggcaaa gcccgggcgt cgggcgacct 4380
ttggtcgccc ggcctcagtg agcgagcgag cgcgcagaga gggagtggcc aactccatca 4440
ctaggggttc ctgcggccgc tcgtacggtc tcgaggaatt cctgcaggat aacttgccaa 4500
cctcattcta aaatgtatat agaagcccaa aagacaataa caaaaatatt cttgtagaac 4560
aaaatgggaa agaatgttcc actaaatatc aagatttaga gcaaagcatg agatgtgtgg 4620
ggatagacag tgaggctgat aaaatagagt agagctcaga aacagaccca ttgatatatg 4680
taagtgacct atgaaaaaaa tatggcattt tacaatggga aaatgatggt ctttttcttt 4740
tttagaaaaa cagggaaata tatttatatg taaaaaataa aagggaaccc atatgtcata 4800
ccatacacac aaaaaaattc cagtgaatta taagtctaaa tggagaaggc aaaactttaa 4860
atcttttaga aaataatata gaagcatgca gaccagcctg gccaacatga tgaaaccctc 4920
tctactaata ataaaatcag tagaactact caggactact ttgagtggga agtccttttc 4980
tatgaagact tctttggcca aaattaggct ctaaatgcaa ggagatagtg catcatgcct 5040
ggctgcactt actgataaat gatgttatca ccatctttaa ccaaatgcac aggaacaagt 5100
tatggtactg atgtgctgga ttgagaagga gctctacttc cttgacagga cacatttgta 5160
tcaacttaaa aaagcagatt tttgccagca gaactattca ttcagaggta ggaaacttag 5220
aatagatgat gtcactgatt agcatggctt ccccatctcc acagctgctt cccacccagg 5280
ttgcccacag ttgagtttgt ccagtgctca gggctgccca ctctcagtaa gaagccccac 5340
accagcccct ctccaaatat gttggctgtt ccttccatta aagtgacccc actttagagc 5400
agcaagtgga tttctgtttc ttacagttca ggaaggagga gtcagctgtg agaacctgga 5460
gcctgagatg cttctaagtc ccactgctac tggggtcagg gaagccagac tccagcatca 5520
gcagtcagga gcactaagcc cttgccaaca tcctgtttct cagagaaact gcttccatta 5580
taatggttgt ccttttttaa gctatcaagc caaacaacca gtgtctacca ttattctcat 5640
cacctgaagc caagggttct agcaaaagtc aagctgtctt gtaatggttg atgtgcctcc 5700
agcttctgtc ttcagtcact ccactcttag cctgctctga atcaactctg accacagttc 5760
cctggagccc ctgccacctg ctgcccctgc caccttctcc atctgcagtg ctgtgcagcc 5820
ttctgcactc ttgcagagct aataggtgga gacttgaagg aagaggagga aagtttctca 5880
taatagcctt gctgcaagct caaatgggag gtgggcactg tgcccaggag ccttggagca 5940
aaggctgtgc ccaacctctg actgcatcca ggtttggtct tgacagagat aagaagccct 6000
ggcttttgga gccaaaatct aggtcagact taggcaggat tctcaaagtt tatcagcaga 6060
acatgaggca gaagaccctt tctgctccag cttcttcagg ctcaaccttc atcagaatag 6120
atagaaagag aggctgtgag ggttcttaaa acagaagcaa atctgactca gagaataaac 6180
aacctcctag taaactacag cttagacaga gcatctggtg gtgagtgtgc tcagtgtcct 6240
actcaactgt ctggtatcag ccctcatgag gacttctctt ctttccctca tagacctcca 6300
tctctgtttt ccttagcctg cagaaatctg gatggctatt cacagaatgc ctgtgctttc 6360
agagttgcat tttttctctg gtattctggt tcaagcattt gaaggtagga aaggttctcc 6420
aagtgcaaga aagccagccc tgagcctcaa ctgcctggct agtgtggtca gtaggatgca 6480
aaggctgttg aatgccacaa ggccaaactt taacctgtgt accacaagcc tagcagcaga 6540
ggcagctctg ctcactggaa ctctctgtct tctttctcct gagccttttc ttttcctgag 6600
ttttctagct ctcctcaacc ttacctctgc cctacccagg acaaacccaa gagccactgt 6660
ttctgtgatg tcctctccag ccctaattag gcatcatgac ttcagcctga ccttccatgc 6720
tcagaagcag tgctaatcca cttcagatga gctgctctat gcaacacagg cagagcctac 6780
aaacctttgc accagagccc tccacatatc agtgtttgtt catactcact tcaacagcaa 6840
atgtgactgc tgagattaag attttacaca agatggtctg taatttcaca gttagtttta 6900
tcccattagg tatgaaagaa ttagcataat tccccttaaa catgaatgaa tcttagattt 6960
tttaataaat agttttggaa gtaaagacag agacatcagg agcacaagga atagcctgag 7020
aggacaaaca gaacaagaaa gagtctggaa atacacagga tgttcttggc ctcctcaaag 7080
caagtgcaag cagatagtac cagcagcccc aggctatcag agcccagtga agagaagtac 7140
catgaaagcc acagctctaa ccaccctgtt ccagagtgac agacagtccc caagacaagc 7200
cagcctgagc cagagagaga actgcaagag aaagtttcta atttaggttc tgttagattc 7260
agacaagtgc aggtcatcct ctctccacag ctactcacct ctccagccta acaaagcctg 7320
cagtccacac tccaaccctg gtgtctcacc tcctagcctc tcccaacatc ctgctctctg 7380
accatcttct gcatctctca tctcaccatc tcccactgtc tacagcctac tcttgcaact 7440
accatctcat tttctgacat cctgtctaca tcttctgcca tactctgcca tctaccatac 7500
cacctcttac catctaccac accatctttt atctccatcc ctctcagaag cctccaagct 7560
gaatcctgct ttatgtgttc atctcagccc ctgcatggaa agctgacccc agaggcagaa 7620
ctattcccag agagcttggc caagaaaaac aaaactacca gcctggccag gctcaggagt 7680
agtaagctgc agtgtctgtt gtgttctagc ttcaacagct gcaggagttc cactctcaaa 7740
tgctccacat ttctcacatc ctcctgattc tggtcactac ccatcttcaa agaacagaat 7800
atctcacatc agcatactgt gaaggactag tcatgggtgc agctgctcag agctgcaaag 7860
tcattctgga tggtggagag cttacaaaca tttcatgatg ctccccccgc tctgatggct 7920
ggagcccaat ccctacacag actcctgctg tatgtgtttt cctttcactc tgagccacag 7980
ccagagggca ggcattcagt ctcctcttca ggctggggct ggggcactga gaactcaccc 8040
aacaccttgc tctcactcct tctgcaaaac aagaaagagc tttgtgctgc agtagccatg 8100
aagaatgaaa ggaaggcttt aactaaaaaa tgtcagagat tattttcaac cccttactgt 8160
ggatcaccag caaggaggaa acacaacaca gagacatttt ttcccctcaa attatcaaaa 8220
gaatcactgc atttgttaaa gagagcaact gaatcaggaa gcagagtttt gaacatatca 8280
gaagttagga atctgcatca gagacaaatg cagtcatggt tgtttgctgc ataccagccc 8340
taatcattag aagcctcatg gacttcaaac atcattccct ctgacaagat gctctagcct 8400
aactccatga gataaaataa atctgccttt cagagccaaa gaagagtcca ccagcttctt 8460
ctcagtgtga acaagagctc cagtcaggtt agtcagtcca gtgcagtaga ggagaccagt 8520
ctgcatcctc taattttcaa aggcaagaag atttgtttac cctggacacc aggcacaagt 8580
gaggtcacag agctcttaga tatgcagtcc tcatgagtga ggagactaaa gcgcatgcca 8640
tcaagacttc agtgtagaga aaacctccaa aaaagcctcc tcactacttc tggaatagct 8700
cagaggccga ggcggcctcg gcctctgcat aaataaaaaa aattagtcag ccatggggcg 8760
gagaatgggc ggaactgggc ggagttaggg gcgggatggg cggagttagg ggcgggacta 8820
tggttgctga ctaattgaga tgcatgcttt gcatacttct gcctgctggg gagcctgggg 8880
actttccaca cctggttgct gactaattga gatgcatgct ttgcatactt ctgcctgctg 8940
gggagcctgg ggactttcca caccctaact gacacacatt ccacagctgc attaatgaat 9000
cggccaacgc gcggggagag gcggtttgcg tattgggcgc tcttccgctt cctcgctcac 9060
tgactcgctg cgctcggtcg ttcggctgcg gcgagcggta tcagctcact caaaggcggt 9120
aatacggtta tccacagaat caggggataa cgcaggaaag aacatgtgag caaaaggcca 9180
gcaaaaggcc aggaaccgta aaaaggccgc gttgctggcg tttttccata ggctccgccc 9240
ccctgacgag catcacaaaa atcgacgctc aagtcagagg tggcgaaacc cgacaggact 9300
ataaagatac caggcgtttc cccctggaag ctccctcgtg cgctctcctg ttccgaccct 9360
gccgcttacc ggatacctgt ccgcctttct cccttcggga agcgtggcgc tttctcatag 9420
ctcacgctgt aggtatctca gttcggtgta ggtcgttcgc tccaagctgg gctgtgtgca 9480
cgaacccccc gttcagcccg accgctgcgc cttatccggt aactatcgtc ttgagtccaa 9540
cccggtaaga cacgacttat cgccactggc agcagccact ggtaacagga ttagcagagc 9600
gaggtatgta ggcggtgcta cagagttctt gaagtggtgg cctaactacg gctacactag 9660
aagaacagta tttggtatct gcgctctgct gaagccagtt accttcggaa aaagagttgg 9720
tagctcttga tccggcaaac aaaccaccgc tggtagcggt ggtttttttg tttgcaagca 9780
gcagattacg cgcagaaaaa aaggatctca agaagatcct ttgatctttt ctacggggtc 9840
tgacgctcag tggaacgaaa actcacgtta agggattttg gtcatgagat tatcaaaaag 9900
gatcttcacc tagatccttt taaattaaaa atgaagtttt aaatcaatct aaagtatata 9960
tgagtaaact tggtctgaca gttaccaatg cttaatcagt gaggcaccta tctcagcgat 10020
ctgtctattt cgttcatcca tagttgcctg actcctgcaa accacgttgt gtctcaaaat 10080
ctctgatgtt acattgcaca agataaaaat atatcatcat gaacaataaa actgtctgct 10140
tacataaaca gtaatacaag gggtgttatg agccatattc aacgggaaac gtcttgctcg 10200
aggccgcgat taaattccaa catggatgct gatttatatg ggtataaatg ggctcgcgat 10260
aatgtcgggc aatcaggtgc gacaatctat cgattgtatg ggaagcccga tgcgccagag 10320
ttgtttctga aacatggcaa aggtagcgtt gccaatgatg ttacagatga gatggtcaga 10380
ctaaactggc tgacggaatt tatgcctctt ccgaccatca agcattttat ccgtactcct 10440
gatgatgcat ggttactcac cactgcgatc cccgggaaaa cagcattcca ggtattagaa 10500
gaatatcctg attcaggtga aaatattgtt gatgcgctgg cagtgttcct gcgccggttg 10560
cattcgattc ctgtttgtaa ttgtcctttt aacagcgatc gcgtatttcg tctcgctcag 10620
gcgcaatcac gaatgaataa cggtttggtt gatgcgagtg attttgatga cgagcgtaat 10680
ggctggcctg ttgaacaagt ctggaaagaa atgcataagc ttttgccatt ctcaccggat 10740
tcagtcgtca ctcatggtga tttctcactt gataacctta tttttgacga ggggaaatta 10800
ataggttgta ttgatgttgg acgagtcgga atcgcagacc gataccagga tcttgccatc 10860
ctatggaact gcctcggtga gttttctcct tcattacaga aacggctttt tcaaaaatat 10920
ggtattgata atcctgatat gaataaattg cagtttcatt tgatgctcga tgagtttttc 10980
taagggcggc ctgccaccat acccacgccg aaacaagcgc tcatgagccc gaagtggcga 11040
gcccgatctt ccccatcggt gatgtcggcg atataggcgc cagcaaccgc acctgtggcg 11100
ccggtgatga gggcgcgcca agtcgacgtc cggcagtc 11138
<210> 55
<211> 242
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 55
Met Pro Arg Gly Phe Thr Trp Leu Arg Tyr Leu Gly Ile Phe Leu Gly
1 5 10 15
Val Ala Leu Gly Asn Glu Pro Leu Glu Met Trp Pro Leu Thr Gln Asn
20 25 30
Glu Glu Cys Thr Val Thr Gly Phe Leu Arg Asp Lys Leu Gln Tyr Arg
35 40 45
Ser Arg Leu Gln Tyr Met Lys His Tyr Phe Pro Ile Asn Tyr Lys Ile
50 55 60
Ser Val Pro Tyr Glu Gly Val Phe Arg Ile Ala Asn Val Thr Arg Leu
65 70 75 80
Gln Arg Ala Gln Val Ser Glu Arg Glu Leu Arg Tyr Leu Trp Val Leu
85 90 95
Val Ser Leu Ser Ala Thr Glu Ser Val Gln Asp Val Leu Leu Glu Gly
100 105 110
His Pro Ser Trp Lys Tyr Leu Gln Glu Val Glu Thr Leu Leu Leu Asn
115 120 125
Val Gln Gln Gly Leu Thr Asp Val Glu Val Ser Pro Lys Val Glu Ser
130 135 140
Val Leu Ser Leu Leu Asn Ala Pro Gly Pro Asn Leu Lys Leu Val Arg
145 150 155 160
Pro Lys Ala Leu Leu Asp Asn Cys Phe Arg Val Met Glu Leu Leu Tyr
165 170 175
Cys Ser Cys Cys Lys Gln Ser Ser Val Leu Asn Trp Gln Asp Cys Glu
180 185 190
Val Pro Ser Pro Gln Ser Cys Ser Pro Glu Pro Ser Leu Gln Tyr Ala
195 200 205
Ala Thr Gln Leu Tyr Pro Pro Pro Pro Trp Ser Pro Ser Ser Pro Pro
210 215 220
His Ser Thr Gly Ser Val Arg Pro Val Arg Ala Gln Gly Glu Gly Leu
225 230 235 240
Leu Pro
<210> 56
<211> 729
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 56
atgccccgcg gcttcacctg gctgcgctac ctgggcatct tcctgggcgt ggccctgggc 60
aacgagcccc tggagatgtg gcccctgacc cagaacgagg agtgcaccgt gaccggcttc 120
ctgcgcgaca agctgcagta ccgcagccgc ctgcagtaca tgaagcacta cttccccatc 180
aactacaaga tcagcgtgcc ctacgagggc gtgttccgca tcgccaacgt gacccgcctg 240
cagcgcgccc aggtgagcga gcgcgagctg cgctacctgt gggtgctggt gagcctgagc 300
gccaccgaga gcgtgcagga cgtgctgctg gagggccacc ccagctggaa gtacctgcag 360
gaggtggaga ccctgctgct gaacgtgcag cagggcctga ccgacgtgga ggtgagcccc 420
aaggtggaga gcgtgctgag cctgctgaac gcccccggcc ccaacctgaa gctggtgcgc 480
cccaaggccc tgctggacaa ctgcttccgc gtgatggagc tgctgtactg cagctgctgc 540
aagcagagca gcgtgctgaa ctggcaggac tgcgaggtgc ccagccccca gagctgcagc 600
cccgagccca gcctgcagta cgccgccacc cagctgtacc cccccccccc ctggagcccc 660
agcagccccc cccacagcac cggcagcgtg cgccccgtgc gcgcccaggg cgagggcctg 720
ctgccctaa 729
<210> 57
<211> 230
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 57
Met Glu Pro Leu Arg Leu Leu Ile Leu Leu Phe Val Thr Glu Leu Ser
1 5 10 15
Gly Ala His Asn Thr Thr Val Phe Gln Gly Val Ala Gly Gln Ser Leu
20 25 30
Gln Val Ser Cys Pro Tyr Asp Ser Met Lys His Trp Gly Arg Arg Lys
35 40 45
Ala Trp Cys Arg Gln Leu Gly Glu Lys Gly Pro Cys Gln Arg Val Val
50 55 60
Ser Thr His Asn Leu Trp Leu Leu Ser Phe Leu Arg Arg Trp Asn Gly
65 70 75 80
Ser Thr Ala Ile Thr Asp Asp Thr Leu Gly Gly Thr Leu Thr Ile Thr
85 90 95
Leu Arg Asn Leu Gln Pro His Asp Ala Gly Leu Tyr Gln Cys Gln Ser
100 105 110
Leu His Gly Ser Glu Ala Asp Thr Leu Arg Lys Val Leu Val Glu Val
115 120 125
Leu Ala Asp Pro Leu Asp His Arg Asp Ala Gly Asp Leu Trp Phe Pro
130 135 140
Gly Glu Ser Glu Ser Phe Glu Asp Ala His Val Glu His Ser Ile Ser
145 150 155 160
Arg Ser Leu Leu Glu Gly Glu Ile Pro Phe Pro Pro Thr Ser Ile Leu
165 170 175
Leu Leu Leu Ala Cys Ile Phe Leu Ile Lys Ile Leu Ala Ala Ser Ala
180 185 190
Leu Trp Ala Ala Ala Trp His Gly Gln Lys Pro Gly Thr His Pro Pro
195 200 205
Ser Glu Leu Asp Cys Gly His Asp Pro Gly Tyr Gln Leu Gln Thr Leu
210 215 220
Pro Gly Leu Arg Asp Thr
225 230
<210> 58
<211> 690
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 58
atggagcccc tgcgcctgct gatcctgctg ttcgtgaccg agctgagcgg cgcccacaac 60
accaccgtgt tccagggcgt ggccggccag agcctgcagg tgagctgccc ctacgacagc 120
atgaagcact ggggccgccg caaggcctgg tgccgccagc tgggcgagaa gggcccctgc 180
cagcgcgtgg tgagcaccca caacctgtgg ctgctgagct tcctgcgccg ctggaacggc 240
agcaccgcca tcaccgacga caccctgggc ggcaccctga ccatcaccct gcgcaacctg 300
cagccccacg acgccggcct gtaccagtgc cagagcctgc acggcagcga ggccgacacc 360
ctgcgcaagg tgctggtgga ggtgctggcc gaccccctgg accaccgcga cgccggcgac 420
ctgtggttcc ccggcgagag cgagagcttc gaggacgccc acgtggagca cagcatcagc 480
cgcagcctgc tggagggcga gatccccttc ccccccacca gcatcctgct gctgctggcc 540
tgcatcttcc tgatcaagat cctggccgcc agcgccctgt gggccgccgc ctggcacggc 600
cagaagcccg gcacccaccc ccccagcgag ctggactgcg gccacgaccc cggctaccag 660
ctgcagaccc tgcccggcct gcgcgacacc 690
<210> 59
<211> 11060
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 59
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg agggcggagt 300
tagggcggag ccaatcagcg tgcgccgttc cgaaagttgc cttttatggc tgggcggaga 360
atgggcggtg aacgccgatg attatataag gacgcgccgg gtgtggcaca gctagttccg 420
tcgcagccgg gatttgggtc gcggttcttg tttgtggatc cctgtgatcg tcacttggta 480
agtcactgac tgtctatgcc tgggaaaggg tgggcaggag atggggcagt gcaggaaaag 540
tggcactatg aaccctcctg gtggcgaggg gaggggggtg gtcctcgaac gccttgcaga 600
actggcctgg atacagagtg gaccggctgg ccccatctgg aagacttcga gatacactgt 660
tgtcttactg cgctcaacag tgtatctcga agtcttccaa atggtgccag ccatcgcagc 720
ggggtgcagg aaatgggggc agcccccctt tttggctatc cttccacgtg ttcttttttg 780
tatcttttgt gtttcctaga aaacatctca gtcaccaccg cagccctagg aatgcatcta 840
gacaattgta ctaaccttct tctctttcct ctcctgacag tccggaaagc caccatggaa 900
ttcagcagcc ccagcagaga ggaatgcccc aagcctctga gccgggtgtc aatcatggcc 960
ggatctctga caggactgct gctgcttcag gccgtgtctt gggcttctgg cgctagacct 1020
tgcatcccca agagcttcgg ctacagcagc gtcgtgtgcg tgtgcaatgc cacctactgc 1080
gacagcttcg accctcctac ctttcctgct ctgggcacct tcagcagata cgagagcacc 1140
agatccggca gacggatgga actgagcatg ggacccatcc aggccaatca cacaggcact 1200
ggcctgctgc tgacactgca gcctgagcag aaattccaga aagtgaaagg cttcggcgga 1260
gccatgacag atgccgccgc tctgaatatc ctggctctgt ctccaccagc tcagaacctg 1320
ctgctcaaga gctacttcag cgaggaaggc atcggctaca acatcatcag agtgcccatg 1380
gccagctgcg acttcagcat caggacctac acctacgccg acacacccga cgatttccag 1440
ctgcacaact tcagcctgcc tgaagaggac accaagctga agatccctct gatccacaga 1500
gccctgcagc tggcacaaag acccgtgtca ctgctggcct ctccatggac atctcccacc 1560
tggctgaaaa caaatggcgc cgtgaatggc aagggcagcc tgaaaggcca acctggcgac 1620
atctaccacc agacctgggc cagatacttc gtgaagttcc tggacgccta tgccgagcac 1680
aagctgcagt tttgggccgt gacagccgag aacgaacctt ctgctggact gctgagcggc 1740
tacccctttc agtgcctggg ctttacaccc gagcaccagc gggactttat cgcccgtgat 1800
ctgggaccca cactggccaa tagcacccac cataatgtgc ggctgctgat gctggacgac 1860
cagagactgc ttctgcccca ctgggctaaa gtggtgctga cagatcctga ggccgccaaa 1920
tacgtgcacg gaatcgccgt gcactggtat ctggactttc tggcccctgc caaggccaca 1980
ctgggagaga cacacagact gttccccaac accatgctgt tcgccagcga agcctgtgtg 2040
ggcagcaagt tttgggaaca gagcgtgcgg ctcggcagct gggatagagg catgcagtac 2100
agccacagca tcatcaccaa cctgctgtac cacgtcgtcg gctggaccga ctggaatctg 2160
gccctgaatc ctgaaggcgg ccctaactgg gtccgaaact tcgtggacag ccccatcatc 2220
gtggacatca ccaaggacac cttctacaag cagcccatgt tctaccacct gggacacttc 2280
agcaagttca tccccgaggg ctctcagcgc gttggactgg tggcttccca gaagaacgat 2340
ctggacgccg tggctctgat gcaccctgat ggatctgctg tggtggtggt cctgaaccgc 2400
agcagcaaag atgtgcccct gaccatcaag gatcccgccg tgggattcct ggaaacaatc 2460
agccctggct actccatcca cacctacctg tggcgtagac aggagggcag aggaagtctt 2520
ctgacatgcg gagacgtgga agagaatccc ggccctatgc cccgcggctt cacctggctg 2580
cgctacctgg gcatcttcct gggcgtggcc ctgggcaacg agcccctgga gatgtggccc 2640
ctgacccaga acgaggagtg caccgtgacc ggcttcctgc gcgacaagct gcagtaccgc 2700
agccgcctgc agtacatgaa gcactacttc cccatcaact acaagatcag cgtgccctac 2760
gagggcgtgt tccgcatcgc caacgtgacc cgcctgcagc gcgcccaggt gagcgagcgc 2820
gagctgcgct acctgtgggt gctggtgagc ctgagcgcca ccgagagcgt gcaggacgtg 2880
ctgctggagg gccaccccag ctggaagtac ctgcaggagg tggagaccct gctgctgaac 2940
gtgcagcagg gcctgaccga cgtggaggtg agccccaagg tggagagcgt gctgagcctg 3000
ctgaacgccc ccggccccaa cctgaagctg gtgcgcccca aggccctgct ggacaactgc 3060
ttccgcgtga tggagctgct gtactgcagc tgctgcaagc agagcagcgt gctgaactgg 3120
caggactgcg aggtgcccag cccccagagc tgcagccccg agcccagcct gcagtacgcc 3180
gccacccagc tgtacccccc ccccccctgg agccccagca gcccccccca cagcaccggc 3240
agcgtgcgcc ccgtgcgcgc ccagggcgag ggcctgctgc cctaatgaca attgttaatt 3300
aagtttaaac cctcgaggcc gcaagcttat cgataatcaa cctctggatt acaaaatttg 3360
tgaaagattg actggtattc ttaactatgt tgctcctttt acgctatgtg gatacgctgc 3420
tttaatgcct ttgtatcatg ctattgcttc ccgtatggct ttcattttct cctccttgta 3480
taaatcctgg ttgctgtctc tttatgagga gttgtggccc gttgtcaggc aacgtggcgt 3540
ggtgtgcact gtgtttgctg acgcaacccc cactggttgg ggcattgcca ccacctgtca 3600
gctcctttcc gggactttcg ctttccccct ccctattgcc acggcggaac tcatcgccgc 3660
ctgccttgcc cgctgctgga caggggctcg gctgttgggc actgacaatt ccgtggtgtt 3720
gtcggggaaa tcatcgtcct ttccttggct gctcgcctgt gttgccacct ggattctgcg 3780
cgggacgtcc ttctgctacg tcccttcggc cctcaatcca gcggaccttc cttcccgcgg 3840
cctgctgccg gctctgcggc ctcttccgcg tcttcgcctt cgccctcaga cgagtcggat 3900
ctccctttgg gccgcctccc cgcatcgata ccgtcgacta gagctcgctg atcagcctcg 3960
actgtgcctt ctagttgcca gccatctgtt gtttgcccct cccccgtgcc ttccttgacc 4020
ctggaaggtg ccactcccac tgtcctttcc taataaaatg aggaaattgc atcgcattgt 4080
ctgagtaggt gtcattctat tctggggggt ggggtggggc aggacagcaa gggggaggat 4140
tgggaagaca atagcaggca tgctggggag agatccacga taacaaacag cttttttggg 4200
gtgaacatat tgactgaatt ccctgcaggt tggccactcc ctctctgcgc gctcgctcgc 4260
tcactgaggc cgcccgggca aagcccgggc gtcgggcgac ctttggtcgc ccggcctcag 4320
tgagcgagcg agcgcgcaga gagggagtgg ccaactccat cactaggggt tcctgcggcc 4380
gctcgtacgg tctcgaggaa ttcctgcagg ataacttgcc aacctcattc taaaatgtat 4440
atagaagccc aaaagacaat aacaaaaata ttcttgtaga acaaaatggg aaagaatgtt 4500
ccactaaata tcaagattta gagcaaagca tgagatgtgt ggggatagac agtgaggctg 4560
ataaaataga gtagagctca gaaacagacc cattgatata tgtaagtgac ctatgaaaaa 4620
aatatggcat tttacaatgg gaaaatgatg gtctttttct tttttagaaa aacagggaaa 4680
tatatttata tgtaaaaaat aaaagggaac ccatatgtca taccatacac acaaaaaaat 4740
tccagtgaat tataagtcta aatggagaag gcaaaacttt aaatctttta gaaaataata 4800
tagaagcatg cagaccagcc tggccaacat gatgaaaccc tctctactaa taataaaatc 4860
agtagaacta ctcaggacta ctttgagtgg gaagtccttt tctatgaaga cttctttggc 4920
caaaattagg ctctaaatgc aaggagatag tgcatcatgc ctggctgcac ttactgataa 4980
atgatgttat caccatcttt aaccaaatgc acaggaacaa gttatggtac tgatgtgctg 5040
gattgagaag gagctctact tccttgacag gacacatttg tatcaactta aaaaagcaga 5100
tttttgccag cagaactatt cattcagagg taggaaactt agaatagatg atgtcactga 5160
ttagcatggc ttccccatct ccacagctgc ttcccaccca ggttgcccac agttgagttt 5220
gtccagtgct cagggctgcc cactctcagt aagaagcccc acaccagccc ctctccaaat 5280
atgttggctg ttccttccat taaagtgacc ccactttaga gcagcaagtg gatttctgtt 5340
tcttacagtt caggaaggag gagtcagctg tgagaacctg gagcctgaga tgcttctaag 5400
tcccactgct actggggtca gggaagccag actccagcat cagcagtcag gagcactaag 5460
cccttgccaa catcctgttt ctcagagaaa ctgcttccat tataatggtt gtcctttttt 5520
aagctatcaa gccaaacaac cagtgtctac cattattctc atcacctgaa gccaagggtt 5580
ctagcaaaag tcaagctgtc ttgtaatggt tgatgtgcct ccagcttctg tcttcagtca 5640
ctccactctt agcctgctct gaatcaactc tgaccacagt tccctggagc ccctgccacc 5700
tgctgcccct gccaccttct ccatctgcag tgctgtgcag ccttctgcac tcttgcagag 5760
ctaataggtg gagacttgaa ggaagaggag gaaagtttct cataatagcc ttgctgcaag 5820
ctcaaatggg aggtgggcac tgtgcccagg agccttggag caaaggctgt gcccaacctc 5880
tgactgcatc caggtttggt cttgacagag ataagaagcc ctggcttttg gagccaaaat 5940
ctaggtcaga cttaggcagg attctcaaag tttatcagca gaacatgagg cagaagaccc 6000
tttctgctcc agcttcttca ggctcaacct tcatcagaat agatagaaag agaggctgtg 6060
agggttctta aaacagaagc aaatctgact cagagaataa acaacctcct agtaaactac 6120
agcttagaca gagcatctgg tggtgagtgt gctcagtgtc ctactcaact gtctggtatc 6180
agccctcatg aggacttctc ttctttccct catagacctc catctctgtt ttccttagcc 6240
tgcagaaatc tggatggcta ttcacagaat gcctgtgctt tcagagttgc attttttctc 6300
tggtattctg gttcaagcat ttgaaggtag gaaaggttct ccaagtgcaa gaaagccagc 6360
cctgagcctc aactgcctgg ctagtgtggt cagtaggatg caaaggctgt tgaatgccac 6420
aaggccaaac tttaacctgt gtaccacaag cctagcagca gaggcagctc tgctcactgg 6480
aactctctgt cttctttctc ctgagccttt tcttttcctg agttttctag ctctcctcaa 6540
ccttacctct gccctaccca ggacaaaccc aagagccact gtttctgtga tgtcctctcc 6600
agccctaatt aggcatcatg acttcagcct gaccttccat gctcagaagc agtgctaatc 6660
cacttcagat gagctgctct atgcaacaca ggcagagcct acaaaccttt gcaccagagc 6720
cctccacata tcagtgtttg ttcatactca cttcaacagc aaatgtgact gctgagatta 6780
agattttaca caagatggtc tgtaatttca cagttagttt tatcccatta ggtatgaaag 6840
aattagcata attcccctta aacatgaatg aatcttagat tttttaataa atagttttgg 6900
aagtaaagac agagacatca ggagcacaag gaatagcctg agaggacaaa cagaacaaga 6960
aagagtctgg aaatacacag gatgttcttg gcctcctcaa agcaagtgca agcagatagt 7020
accagcagcc ccaggctatc agagcccagt gaagagaagt accatgaaag ccacagctct 7080
aaccaccctg ttccagagtg acagacagtc cccaagacaa gccagcctga gccagagaga 7140
gaactgcaag agaaagtttc taatttaggt tctgttagat tcagacaagt gcaggtcatc 7200
ctctctccac agctactcac ctctccagcc taacaaagcc tgcagtccac actccaaccc 7260
tggtgtctca cctcctagcc tctcccaaca tcctgctctc tgaccatctt ctgcatctct 7320
catctcacca tctcccactg tctacagcct actcttgcaa ctaccatctc attttctgac 7380
atcctgtcta catcttctgc catactctgc catctaccat accacctctt accatctacc 7440
acaccatctt ttatctccat ccctctcaga agcctccaag ctgaatcctg ctttatgtgt 7500
tcatctcagc ccctgcatgg aaagctgacc ccagaggcag aactattccc agagagcttg 7560
gccaagaaaa acaaaactac cagcctggcc aggctcagga gtagtaagct gcagtgtctg 7620
ttgtgttcta gcttcaacag ctgcaggagt tccactctca aatgctccac atttctcaca 7680
tcctcctgat tctggtcact acccatcttc aaagaacaga atatctcaca tcagcatact 7740
gtgaaggact agtcatgggt gcagctgctc agagctgcaa agtcattctg gatggtggag 7800
agcttacaaa catttcatga tgctcccccc gctctgatgg ctggagccca atccctacac 7860
agactcctgc tgtatgtgtt ttcctttcac tctgagccac agccagaggg caggcattca 7920
gtctcctctt caggctgggg ctggggcact gagaactcac ccaacacctt gctctcactc 7980
cttctgcaaa acaagaaaga gctttgtgct gcagtagcca tgaagaatga aaggaaggct 8040
ttaactaaaa aatgtcagag attattttca accccttact gtggatcacc agcaaggagg 8100
aaacacaaca cagagacatt ttttcccctc aaattatcaa aagaatcact gcatttgtta 8160
aagagagcaa ctgaatcagg aagcagagtt ttgaacatat cagaagttag gaatctgcat 8220
cagagacaaa tgcagtcatg gttgtttgct gcataccagc cctaatcatt agaagcctca 8280
tggacttcaa acatcattcc ctctgacaag atgctctagc ctaactccat gagataaaat 8340
aaatctgcct ttcagagcca aagaagagtc caccagcttc ttctcagtgt gaacaagagc 8400
tccagtcagg ttagtcagtc cagtgcagta gaggagacca gtctgcatcc tctaattttc 8460
aaaggcaaga agatttgttt accctggaca ccaggcacaa gtgaggtcac agagctctta 8520
gatatgcagt cctcatgagt gaggagacta aagcgcatgc catcaagact tcagtgtaga 8580
gaaaacctcc aaaaaagcct cctcactact tctggaatag ctcagaggcc gaggcggcct 8640
cggcctctgc ataaataaaa aaaattagtc agccatgggg cggagaatgg gcggaactgg 8700
gcggagttag gggcgggatg ggcggagtta ggggcgggac tatggttgct gactaattga 8760
gatgcatgct ttgcatactt ctgcctgctg gggagcctgg ggactttcca cacctggttg 8820
ctgactaatt gagatgcatg ctttgcatac ttctgcctgc tggggagcct ggggactttc 8880
cacaccctaa ctgacacaca ttccacagct gcattaatga atcggccaac gcgcggggag 8940
aggcggtttg cgtattgggc gctcttccgc ttcctcgctc actgactcgc tgcgctcggt 9000
cgttcggctg cggcgagcgg tatcagctca ctcaaaggcg gtaatacggt tatccacaga 9060
atcaggggat aacgcaggaa agaacatgtg agcaaaaggc cagcaaaagg ccaggaaccg 9120
taaaaaggcc gcgttgctgg cgtttttcca taggctccgc ccccctgacg agcatcacaa 9180
aaatcgacgc tcaagtcaga ggtggcgaaa cccgacagga ctataaagat accaggcgtt 9240
tccccctgga agctccctcg tgcgctctcc tgttccgacc ctgccgctta ccggatacct 9300
gtccgccttt ctcccttcgg gaagcgtggc gctttctcat agctcacgct gtaggtatct 9360
cagttcggtg taggtcgttc gctccaagct gggctgtgtg cacgaacccc ccgttcagcc 9420
cgaccgctgc gccttatccg gtaactatcg tcttgagtcc aacccggtaa gacacgactt 9480
atcgccactg gcagcagcca ctggtaacag gattagcaga gcgaggtatg taggcggtgc 9540
tacagagttc ttgaagtggt ggcctaacta cggctacact agaagaacag tatttggtat 9600
ctgcgctctg ctgaagccag ttaccttcgg aaaaagagtt ggtagctctt gatccggcaa 9660
acaaaccacc gctggtagcg gtggtttttt tgtttgcaag cagcagatta cgcgcagaaa 9720
aaaaggatct caagaagatc ctttgatctt ttctacgggg tctgacgctc agtggaacga 9780
aaactcacgt taagggattt tggtcatgag attatcaaaa aggatcttca cctagatcct 9840
tttaaattaa aaatgaagtt ttaaatcaat ctaaagtata tatgagtaaa cttggtctga 9900
cagttaccaa tgcttaatca gtgaggcacc tatctcagcg atctgtctat ttcgttcatc 9960
catagttgcc tgactcctgc aaaccacgtt gtgtctcaaa atctctgatg ttacattgca 10020
caagataaaa atatatcatc atgaacaata aaactgtctg cttacataaa cagtaataca 10080
aggggtgtta tgagccatat tcaacgggaa acgtcttgct cgaggccgcg attaaattcc 10140
aacatggatg ctgatttata tgggtataaa tgggctcgcg ataatgtcgg gcaatcaggt 10200
gcgacaatct atcgattgta tgggaagccc gatgcgccag agttgtttct gaaacatggc 10260
aaaggtagcg ttgccaatga tgttacagat gagatggtca gactaaactg gctgacggaa 10320
tttatgcctc ttccgaccat caagcatttt atccgtactc ctgatgatgc atggttactc 10380
accactgcga tccccgggaa aacagcattc caggtattag aagaatatcc tgattcaggt 10440
gaaaatattg ttgatgcgct ggcagtgttc ctgcgccggt tgcattcgat tcctgtttgt 10500
aattgtcctt ttaacagcga tcgcgtattt cgtctcgctc aggcgcaatc acgaatgaat 10560
aacggtttgg ttgatgcgag tgattttgat gacgagcgta atggctggcc tgttgaacaa 10620
gtctggaaag aaatgcataa gcttttgcca ttctcaccgg attcagtcgt cactcatggt 10680
gatttctcac ttgataacct tatttttgac gaggggaaat taataggttg tattgatgtt 10740
ggacgagtcg gaatcgcaga ccgataccag gatcttgcca tcctatggaa ctgcctcggt 10800
gagttttctc cttcattaca gaaacggctt tttcaaaaat atggtattga taatcctgat 10860
atgaataaat tgcagtttca tttgatgctc gatgagtttt tctaagggcg gcctgccacc 10920
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gtgatgtcgg cgatataggc gccagcaacc gcacctgtgg cgccggtgat gagggcgcgc 11040
caagtcgacg tccggcagtc 11060
<210> 60
<211> 10913
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 60
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg agggcggagt 300
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atgggcggtg aacgccgatg attatataag gacgcgccgg gtgtggcaca gctagttccg 420
tcgcagccgg gatttgggtc gcggttcttg tttgtggatc cctgtgatcg tcacttggta 480
agtcactgac tgtctatgcc tgggaaaggg tgggcaggag atggggcagt gcaggaaaag 540
tggcactatg aaccctcctg gtggcgaggg gaggggggtg gtcctcgaac gccttgcaga 600
actggcctgg atacagagtg gaccggctgg ccccatctgg aagacttcga gatacactgt 660
tgtcttactg cgctcaacag tgtatctcga agtcttccaa atggtgccag ccatcgcagc 720
ggggtgcagg aaatgggggc agcccccctt tttggctatc cttccacgtg ttcttttttg 780
tatcttttgt gtttcctaga aaacatctca gtcaccaccg cagccctagg aatgcatcta 840
gacaattgta ctaaccttct tctctttcct ctcctgacag tccggaaagc caccatggaa 900
ttcagcagcc ccagcagaga ggaatgcccc aagcctctga gccgggtgtc aatcatggcc 960
ggatctctga caggactgct gctgcttcag gccgtgtctt gggcttctgg cgctagacct 1020
tgcatcccca agagcttcgg ctacagcagc gtcgtgtgcg tgtgcaatgc cacctactgc 1080
gacagcttcg accctcctac ctttcctgct ctgggcacct tcagcagata cgagagcacc 1140
agatccggca gacggatgga actgagcatg ggacccatcc aggccaatca cacaggcact 1200
ggcctgctgc tgacactgca gcctgagcag aaattccaga aagtgaaagg cttcggcgga 1260
gccatgacag atgccgccgc tctgaatatc ctggctctgt ctccaccagc tcagaacctg 1320
ctgctcaaga gctacttcag cgaggaaggc atcggctaca acatcatcag agtgcccatg 1380
gccagctgcg acttcagcat caggacctac acctacgccg acacacccga cgatttccag 1440
ctgcacaact tcagcctgcc tgaagaggac accaagctga agatccctct gatccacaga 1500
gccctgcagc tggcacaaag acccgtgtca ctgctggcct ctccatggac atctcccacc 1560
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tacccctttc agtgcctggg ctttacaccc gagcaccagc gggactttat cgcccgtgat 1800
ctgggaccca cactggccaa tagcacccac cataatgtgc ggctgctgat gctggacgac 1860
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ctgggagaga cacacagact gttccccaac accatgctgt tcgccagcga agcctgtgtg 2040
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agccacagca tcatcaccaa cctgctgtac cacgtcgtcg gctggaccga ctggaatctg 2160
gccctgaatc ctgaaggcgg ccctaactgg gtccgaaact tcgtggacag ccccatcatc 2220
gtggacatca ccaaggacac cttctacaag cagcccatgt tctaccacct gggacacttc 2280
agcaagttca tccccgaggg ctctcagcgc gttggactgg tggcttccca gaagaacgat 2340
ctggacgccg tggctctgat gcaccctgat ggatctgctg tggtggtggt cctgaaccgc 2400
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cgaactcaga ggccggcccc agaaaacccg agcgagtagg gggcggcgcg caggagggag 2580
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ctgcagcgcg cccaggtgag cgagcgcgag ctgcgctacc tgtgggtgct ggtgagcctg 3300
agcgccaccg agagcgtgca ggacgtgctg ctggagggcc accccagctg gaagtacctg 3360
caggaggtgg agaccctgct gctgaacgtg cagcagggcc tgaccgacgt ggaggtgagc 3420
cccaaggtgg agagcgtgct gagcctgctg aacgcccccg gccccaacct gaagctggtg 3480
cgccccaagg ccctgctgga caactgcttc cgcgtgatgg agctgctgta ctgcagctgc 3540
tgcaagcaga gcagcgtgct gaactggcag gactgcgagg tgcccagccc ccagagctgc 3600
agccccgagc ccagcctgca gtacgccgcc acccagctgt accccccccc cccctggagc 3660
cccagcagcc ccccccacag caccggcagc gtgcgccccg tgcgcgccca gggcgagggc 3720
ctgctgccct aatgacaatt gttaattaag tttaaaccct cgaggccgca agccgcatcg 3780
ataccgtcga ctagagctcg ctgatcagcc tcgactgtgc cttctagttg ccagccatct 3840
gttgtttgcc cctcccccgt gccttccttg accctggaag gtgccactcc cactgtcctt 3900
tcctaataaa atgaggaaat tgcatcgcat tgtctgagta ggtgtcattc tattctgggg 3960
ggtggggtgg ggcaggacag caagggggag gattgggaag acaatagcag gcatgctggg 4020
gagagatcca cgataacaaa cagctttttt ggggtgaaca tattgactga attccctgca 4080
ggttggccac tccctctctg cgcgctcgct cgctcactga ggccgcccgg gcaaagcccg 4140
ggcgtcgggc gacctttggt cgcccggcct cagtgagcga gcgagcgcgc agagagggag 4200
tggccaactc catcactagg ggttcctgcg gccgctcgta cggtctcgag gaattcctgc 4260
aggataactt gccaacctca ttctaaaatg tatatagaag cccaaaagac aataacaaaa 4320
atattcttgt agaacaaaat gggaaagaat gttccactaa atatcaagat ttagagcaaa 4380
gcatgagatg tgtggggata gacagtgagg ctgataaaat agagtagagc tcagaaacag 4440
acccattgat atatgtaagt gacctatgaa aaaaatatgg cattttacaa tgggaaaatg 4500
atggtctttt tcttttttag aaaaacaggg aaatatattt atatgtaaaa aataaaaggg 4560
aacccatatg tcataccata cacacaaaaa aattccagtg aattataagt ctaaatggag 4620
aaggcaaaac tttaaatctt ttagaaaata atatagaagc atgcagacca gcctggccaa 4680
catgatgaaa ccctctctac taataataaa atcagtagaa ctactcagga ctactttgag 4740
tgggaagtcc ttttctatga agacttcttt ggccaaaatt aggctctaaa tgcaaggaga 4800
tagtgcatca tgcctggctg cacttactga taaatgatgt tatcaccatc tttaaccaaa 4860
tgcacaggaa caagttatgg tactgatgtg ctggattgag aaggagctct acttccttga 4920
caggacacat ttgtatcaac ttaaaaaagc agatttttgc cagcagaact attcattcag 4980
aggtaggaaa cttagaatag atgatgtcac tgattagcat ggcttcccca tctccacagc 5040
tgcttcccac ccaggttgcc cacagttgag tttgtccagt gctcagggct gcccactctc 5100
agtaagaagc cccacaccag cccctctcca aatatgttgg ctgttccttc cattaaagtg 5160
accccacttt agagcagcaa gtggatttct gtttcttaca gttcaggaag gaggagtcag 5220
ctgtgagaac ctggagcctg agatgcttct aagtcccact gctactgggg tcagggaagc 5280
cagactccag catcagcagt caggagcact aagcccttgc caacatcctg tttctcagag 5340
aaactgcttc cattataatg gttgtccttt tttaagctat caagccaaac aaccagtgtc 5400
taccattatt ctcatcacct gaagccaagg gttctagcaa aagtcaagct gtcttgtaat 5460
ggttgatgtg cctccagctt ctgtcttcag tcactccact cttagcctgc tctgaatcaa 5520
ctctgaccac agttccctgg agcccctgcc acctgctgcc cctgccacct tctccatctg 5580
cagtgctgtg cagccttctg cactcttgca gagctaatag gtggagactt gaaggaagag 5640
gaggaaagtt tctcataata gccttgctgc aagctcaaat gggaggtggg cactgtgccc 5700
aggagccttg gagcaaaggc tgtgcccaac ctctgactgc atccaggttt ggtcttgaca 5760
gagataagaa gccctggctt ttggagccaa aatctaggtc agacttaggc aggattctca 5820
aagtttatca gcagaacatg aggcagaaga ccctttctgc tccagcttct tcaggctcaa 5880
ccttcatcag aatagataga aagagaggct gtgagggttc ttaaaacaga agcaaatctg 5940
actcagagaa taaacaacct cctagtaaac tacagcttag acagagcatc tggtggtgag 6000
tgtgctcagt gtcctactca actgtctggt atcagccctc atgaggactt ctcttctttc 6060
cctcatagac ctccatctct gttttcctta gcctgcagaa atctggatgg ctattcacag 6120
aatgcctgtg ctttcagagt tgcatttttt ctctggtatt ctggttcaag catttgaagg 6180
taggaaaggt tctccaagtg caagaaagcc agccctgagc ctcaactgcc tggctagtgt 6240
ggtcagtagg atgcaaaggc tgttgaatgc cacaaggcca aactttaacc tgtgtaccac 6300
aagcctagca gcagaggcag ctctgctcac tggaactctc tgtcttcttt ctcctgagcc 6360
ttttcttttc ctgagttttc tagctctcct caaccttacc tctgccctac ccaggacaaa 6420
cccaagagcc actgtttctg tgatgtcctc tccagcccta attaggcatc atgacttcag 6480
cctgaccttc catgctcaga agcagtgcta atccacttca gatgagctgc tctatgcaac 6540
acaggcagag cctacaaacc tttgcaccag agccctccac atatcagtgt ttgttcatac 6600
tcacttcaac agcaaatgtg actgctgaga ttaagatttt acacaagatg gtctgtaatt 6660
tcacagttag ttttatccca ttaggtatga aagaattagc ataattcccc ttaaacatga 6720
atgaatctta gattttttaa taaatagttt tggaagtaaa gacagagaca tcaggagcac 6780
aaggaatagc ctgagaggac aaacagaaca agaaagagtc tggaaataca caggatgttc 6840
ttggcctcct caaagcaagt gcaagcagat agtaccagca gccccaggct atcagagccc 6900
agtgaagaga agtaccatga aagccacagc tctaaccacc ctgttccaga gtgacagaca 6960
gtccccaaga caagccagcc tgagccagag agagaactgc aagagaaagt ttctaattta 7020
ggttctgtta gattcagaca agtgcaggtc atcctctctc cacagctact cacctctcca 7080
gcctaacaaa gcctgcagtc cacactccaa ccctggtgtc tcacctccta gcctctccca 7140
acatcctgct ctctgaccat cttctgcatc tctcatctca ccatctccca ctgtctacag 7200
cctactcttg caactaccat ctcattttct gacatcctgt ctacatcttc tgccatactc 7260
tgccatctac cataccacct cttaccatct accacaccat cttttatctc catccctctc 7320
agaagcctcc aagctgaatc ctgctttatg tgttcatctc agcccctgca tggaaagctg 7380
accccagagg cagaactatt cccagagagc ttggccaaga aaaacaaaac taccagcctg 7440
gccaggctca ggagtagtaa gctgcagtgt ctgttgtgtt ctagcttcaa cagctgcagg 7500
agttccactc tcaaatgctc cacatttctc acatcctcct gattctggtc actacccatc 7560
ttcaaagaac agaatatctc acatcagcat actgtgaagg actagtcatg ggtgcagctg 7620
ctcagagctg caaagtcatt ctggatggtg gagagcttac aaacatttca tgatgctccc 7680
cccgctctga tggctggagc ccaatcccta cacagactcc tgctgtatgt gttttccttt 7740
cactctgagc cacagccaga gggcaggcat tcagtctcct cttcaggctg gggctggggc 7800
actgagaact cacccaacac cttgctctca ctccttctgc aaaacaagaa agagctttgt 7860
gctgcagtag ccatgaagaa tgaaaggaag gctttaacta aaaaatgtca gagattattt 7920
tcaacccctt actgtggatc accagcaagg aggaaacaca acacagagac attttttccc 7980
ctcaaattat caaaagaatc actgcatttg ttaaagagag caactgaatc aggaagcaga 8040
gttttgaaca tatcagaagt taggaatctg catcagagac aaatgcagtc atggttgttt 8100
gctgcatacc agccctaatc attagaagcc tcatggactt caaacatcat tccctctgac 8160
aagatgctct agcctaactc catgagataa aataaatctg cctttcagag ccaaagaaga 8220
gtccaccagc ttcttctcag tgtgaacaag agctccagtc aggttagtca gtccagtgca 8280
gtagaggaga ccagtctgca tcctctaatt ttcaaaggca agaagatttg tttaccctgg 8340
acaccaggca caagtgaggt cacagagctc ttagatatgc agtcctcatg agtgaggaga 8400
ctaaagcgca tgccatcaag acttcagtgt agagaaaacc tccaaaaaag cctcctcact 8460
acttctggaa tagctcagag gccgaggcgg cctcggcctc tgcataaata aaaaaaatta 8520
gtcagccatg gggcggagaa tgggcggaac tgggcggagt taggggcggg atgggcggag 8580
ttaggggcgg gactatggtt gctgactaat tgagatgcat gctttgcata cttctgcctg 8640
ctggggagcc tggggacttt ccacacctgg ttgctgacta attgagatgc atgctttgca 8700
tacttctgcc tgctggggag cctggggact ttccacaccc taactgacac acattccaca 8760
gctgcattaa tgaatcggcc aacgcgcggg gagaggcggt ttgcgtattg ggcgctcttc 8820
cgcttcctcg ctcactgact cgctgcgctc ggtcgttcgg ctgcggcgag cggtatcagc 8880
tcactcaaag gcggtaatac ggttatccac agaatcaggg gataacgcag gaaagaacat 8940
gtgagcaaaa ggccagcaaa aggccaggaa ccgtaaaaag gccgcgttgc tggcgttttt 9000
ccataggctc cgcccccctg acgagcatca caaaaatcga cgctcaagtc agaggtggcg 9060
aaacccgaca ggactataaa gataccaggc gtttccccct ggaagctccc tcgtgcgctc 9120
tcctgttccg accctgccgc ttaccggata cctgtccgcc tttctccctt cgggaagcgt 9180
ggcgctttct catagctcac gctgtaggta tctcagttcg gtgtaggtcg ttcgctccaa 9240
gctgggctgt gtgcacgaac cccccgttca gcccgaccgc tgcgccttat ccggtaacta 9300
tcgtcttgag tccaacccgg taagacacga cttatcgcca ctggcagcag ccactggtaa 9360
caggattagc agagcgaggt atgtaggcgg tgctacagag ttcttgaagt ggtggcctaa 9420
ctacggctac actagaagaa cagtatttgg tatctgcgct ctgctgaagc cagttacctt 9480
cggaaaaaga gttggtagct cttgatccgg caaacaaacc accgctggta gcggtggttt 9540
ttttgtttgc aagcagcaga ttacgcgcag aaaaaaagga tctcaagaag atcctttgat 9600
cttttctacg gggtctgacg ctcagtggaa cgaaaactca cgttaaggga ttttggtcat 9660
gagattatca aaaaggatct tcacctagat ccttttaaat taaaaatgaa gttttaaatc 9720
aatctaaagt atatatgagt aaacttggtc tgacagttac caatgcttaa tcagtgaggc 9780
acctatctca gcgatctgtc tatttcgttc atccatagtt gcctgactcc tgcaaaccac 9840
gttgtgtctc aaaatctctg atgttacatt gcacaagata aaaatatatc atcatgaaca 9900
ataaaactgt ctgcttacat aaacagtaat acaaggggtg ttatgagcca tattcaacgg 9960
gaaacgtctt gctcgaggcc gcgattaaat tccaacatgg atgctgattt atatgggtat 10020
aaatgggctc gcgataatgt cgggcaatca ggtgcgacaa tctatcgatt gtatgggaag 10080
cccgatgcgc cagagttgtt tctgaaacat ggcaaaggta gcgttgccaa tgatgttaca 10140
gatgagatgg tcagactaaa ctggctgacg gaatttatgc ctcttccgac catcaagcat 10200
tttatccgta ctcctgatga tgcatggtta ctcaccactg cgatccccgg gaaaacagca 10260
ttccaggtat tagaagaata tcctgattca ggtgaaaata ttgttgatgc gctggcagtg 10320
ttcctgcgcc ggttgcattc gattcctgtt tgtaattgtc cttttaacag cgatcgcgta 10380
tttcgtctcg ctcaggcgca atcacgaatg aataacggtt tggttgatgc gagtgatttt 10440
gatgacgagc gtaatggctg gcctgttgaa caagtctgga aagaaatgca taagcttttg 10500
ccattctcac cggattcagt cgtcactcat ggtgatttct cacttgataa ccttattttt 10560
gacgagggga aattaatagg ttgtattgat gttggacgag tcggaatcgc agaccgatac 10620
caggatcttg ccatcctatg gaactgcctc ggtgagtttt ctccttcatt acagaaacgg 10680
ctttttcaaa aatatggtat tgataatcct gatatgaata aattgcagtt tcatttgatg 10740
ctcgatgagt ttttctaagg gcggcctgcc accataccca cgccgaaaca agcgctcatg 10800
agcccgaagt ggcgagcccg atcttcccca tcggtgatgt cggcgatata ggcgccagca 10860
accgcacctg tggcgccggt gatgagggcg cgccaagtcg acgtccggca gtc 10913
<210> 61
<211> 11209
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 61
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg agggcggagt 300
tagggcggag ccaatcagcg tgcgccgttc cgaaagttgc cttttatggc tgggcggaga 360
atgggcggtg aacgccgatg attatataag gacgcgccgg gtgtggcaca gctagttccg 420
tcgcagccgg gatttgggtc gcggttcttg tttgtggatc cctgtgatcg tcacttggta 480
agtcactgac tgtctatgcc tgggaaaggg tgggcaggag atggggcagt gcaggaaaag 540
tggcactatg aaccctgcag ccctaggaat gcatctagac aattgtacta accttcttct 600
ctttcctctc ctgacagtcc ggaaagccac catggaattc agcagcccca gcagagagga 660
atgccccaag cctctgagcc gggtgtcaat catggccgga tctctgacag gactgctgct 720
gcttcaggcc gtgtcttggg cttctggcgc tagaccttgc atccccaaga gcttcggcta 780
cagcagcgtc gtgtgcgtgt gcaatgccac ctactgcgac agcttcgacc ctcctacctt 840
tcctgctctg ggcaccttca gcagatacga gagcaccaga tccggcagac ggatggaact 900
gagcatggga cccatccagg ccaatcacac aggcactggc ctgctgctga cactgcagcc 960
tgagcagaaa ttccagaaag tgaaaggctt cggcggagcc atgacagatg ccgccgctct 1020
gaatatcctg gctctgtctc caccagctca gaacctgctg ctcaagagct acttcagcga 1080
ggaaggcatc ggctacaaca tcatcagagt gcccatggcc agctgcgact tcagcatcag 1140
gacctacacc tacgccgaca cacccgacga tttccagctg cacaacttca gcctgcctga 1200
agaggacacc aagctgaaga tccctctgat ccacagagcc ctgcagctgg cacaaagacc 1260
cgtgtcactg ctggcctctc catggacatc tcccacctgg ctgaaaacaa atggcgccgt 1320
gaatggcaag ggcagcctga aaggccaacc tggcgacatc taccaccaga cctgggccag 1380
atacttcgtg aagttcctgg acgcctatgc cgagcacaag ctgcagtttt gggccgtgac 1440
agccgagaac gaaccttctg ctggactgct gagcggctac ccctttcagt gcctgggctt 1500
tacacccgag caccagcggg actttatcgc ccgtgatctg ggacccacac tggccaatag 1560
cacccaccat aatgtgcggc tgctgatgct ggacgaccag agactgcttc tgccccactg 1620
ggctaaagtg gtgctgacag atcctgaggc cgccaaatac gtgcacggaa tcgccgtgca 1680
ctggtatctg gactttctgg cccctgccaa ggccacactg ggagagacac acagactgtt 1740
ccccaacacc atgctgttcg ccagcgaagc ctgtgtgggc agcaagtttt gggaacagag 1800
cgtgcggctc ggcagctggg atagaggcat gcagtacagc cacagcatca tcaccaacct 1860
gctgtaccac gtcgtcggct ggaccgactg gaatctggcc ctgaatcctg aaggcggccc 1920
taactgggtc cgaaacttcg tggacagccc catcatcgtg gacatcacca aggacacctt 1980
ctacaagcag cccatgttct accacctggg acacttcagc aagttcatcc ccgagggctc 2040
tcagcgcgtt ggactggtgg cttcccagaa gaacgatctg gacgccgtgg ctctgatgca 2100
ccctgatgga tctgctgtgg tggtggtcct gaaccgcagc agcaaagatg tgcccctgac 2160
catcaaggat cccgccgtgg gattcctgga aacaatcagc cctggctact ccatccacac 2220
ctacctgtgg cgtagacagt gacaattgtt aattaagttt aaaccctcga ggccgcaagc 2280
cgcatcgata ccgtcgacta gagctcgctg atcagcctcg actgtgcctt ctagttgcca 2340
gccatctgtt gtttgcccct cccccgtgcc ttccttgacc ctggaaggtg ccactcccac 2400
tgtcctttcc taataaaatg aggaaattgc atcgcattgt ctgagtaggt gtcattctat 2460
tctggggggt ggggtggggc aggacagcaa gggggaggat tgggaagaca atagcaggca 2520
tgctggggag agatccacga taacaaacag cttttttggg ggatatcaaa ctgcctgttt 2580
gggcttctca tttcttacct ccccttccct ctcccacctg ctactgggtg catctctgct 2640
ccccccttcc ccagcagatg gttacctttg ggctgttgct ttcttgtcac catctgagtt 2700
ctcagacgct ggaaagccat gttctcggct ctgtgaatga caatgctgac tggagtgctg 2760
cccctctgta aagggctggg tgtggatggt cacaagcccc tcacatgcct cagccaagag 2820
gaagtagtac aggggtcagc ccagaggtcc aggggaaagg agtggaaacc gatttcccca 2880
ccaagggagg ggcctgtacc tcagctgttc ccatagctta cttgccacaa ctgccaagca 2940
agtttcgctg agtttgacac atggatccct gtggatcaac tgccctagga ctccgtttgc 3000
acccatgtga cactgttgac tttgccctga cgaagcaggg ccaacagtcc cctaacttaa 3060
ttacaaaaac taatgactaa gagagaggtg gctagagctg aggcccctga gtcaggctgt 3120
gggtgggatc atctccagta caggaagtga gactttcatt tcctcctttc caagagaggg 3180
ctgagggagc agggttgagc aactggtgca gacagcctag ctggactttg ggtgaggcgg 3240
ttcagccata tcgaattctg ctggggctac tggcaggtaa ggaggaagga ggctgagggg 3300
agggggcccc tgggagggag cctgccctgg gttgctaacc atctcctctc tgccaaaagt 3360
ccggaaagcc accatggagc ccctgcgcct gctgatcctg ctgttcgtga ccgagctgag 3420
cggcgcccac aacaccaccg tgttccaggg cgtggccggc cagagcctgc aggtgagctg 3480
cccctacgac agcatgaagc actggggccg ccgcaaggcc tggtgccgcc agctgggcga 3540
gaagggcccc tgccagcgcg tggtgagcac ccacaacctg tggctgctga gcttcctgcg 3600
ccgctggaac ggcagcaccg ccatcaccga cgacaccctg ggcggcaccc tgaccatcac 3660
cctgcgcaac ctgcagcccc acgacgccgg cctgtaccag tgccagagcc tgcacggcag 3720
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gcacagcatc agccgcagcc tgctggaggg cgagatcccc ttccccccca ccagcatcct 3900
gctgctgctg gcctgcatct tcctgatcaa gatcctggcc gccagcgccc tgtgggccgc 3960
cgcctggcac ggccagaagc ccggcaccca cccccccagc gagctggact gcggccacga 4020
ccccggctac cagctgcaga ccctgcccgg cctgcgcgac acctgaccca ggggactcag 4080
cggccgctcg agtctagagg gcccgtttaa acccgctgat cagcctcgaa gacatgataa 4140
gatacattga tgagtttgga caaaccacaa caagaatgca gtgaaaaaaa tgctttattt 4200
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aaagcaagta aaacctctac aaatgtggta tgaacatatt gactgaattc cctgcaggtt 4380
ggccactccc tctctgcgcg ctcgctcgct cactgaggcc gcccgggcaa agcccgggcg 4440
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taacttgcca acctcattct aaaatgtata tagaagccca aaagacaata acaaaaatat 4620
tcttgtagaa caaaatggga aagaatgttc cactaaatat caagatttag agcaaagcat 4680
gagatgtgtg gggatagaca gtgaggctga taaaatagag tagagctcag aaacagaccc 4740
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catatgtcat accatacaca caaaaaaatt ccagtgaatt ataagtctaa atggagaagg 4920
caaaacttta aatcttttag aaaataatat agaagcatgc agaccagcct ggccaacatg 4980
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tcccacccag gttgcccaca gttgagtttg tccagtgctc agggctgccc actctcagta 5400
agaagcccca caccagcccc tctccaaata tgttggctgt tccttccatt aaagtgaccc 5460
cactttagag cagcaagtgg atttctgttt cttacagttc aggaaggagg agtcagctgt 5520
gagaacctgg agcctgagat gcttctaagt cccactgcta ctggggtcag ggaagccaga 5580
ctccagcatc agcagtcagg agcactaagc ccttgccaac atcctgtttc tcagagaaac 5640
tgcttccatt ataatggttg tcctttttta agctatcaag ccaaacaacc agtgtctacc 5700
attattctca tcacctgaag ccaagggttc tagcaaaagt caagctgtct tgtaatggtt 5760
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gaccacagtt ccctggagcc cctgccacct gctgcccctg ccaccttctc catctgcagt 5880
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gccttggagc aaaggctgtg cccaacctct gactgcatcc aggtttggtc ttgacagaga 6060
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agagaataaa caacctccta gtaaactaca gcttagacag agcatctggt ggtgagtgtg 6300
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agtaggatgc aaaggctgtt gaatgccaca aggccaaact ttaacctgtg taccacaagc 6600
ctagcagcag aggcagctct gctcactgga actctctgtc ttctttctcc tgagcctttt 6660
cttttcctga gttttctagc tctcctcaac cttacctctg ccctacccag gacaaaccca 6720
agagccactg tttctgtgat gtcctctcca gccctaatta ggcatcatga cttcagcctg 6780
accttccatg ctcagaagca gtgctaatcc acttcagatg agctgctcta tgcaacacag 6840
gcagagccta caaacctttg caccagagcc ctccacatat cagtgtttgt tcatactcac 6900
ttcaacagca aatgtgactg ctgagattaa gattttacac aagatggtct gtaatttcac 6960
agttagtttt atcccattag gtatgaaaga attagcataa ttccccttaa acatgaatga 7020
atcttagatt ttttaataaa tagttttgga agtaaagaca gagacatcag gagcacaagg 7080
aatagcctga gaggacaaac agaacaagaa agagtctgga aatacacagg atgttcttgg 7140
cctcctcaaa gcaagtgcaa gcagatagta ccagcagccc caggctatca gagcccagtg 7200
aagagaagta ccatgaaagc cacagctcta accaccctgt tccagagtga cagacagtcc 7260
ccaagacaag ccagcctgag ccagagagag aactgcaaga gaaagtttct aatttaggtt 7320
ctgttagatt cagacaagtg caggtcatcc tctctccaca gctactcacc tctccagcct 7380
aacaaagcct gcagtccaca ctccaaccct ggtgtctcac ctcctagcct ctcccaacat 7440
cctgctctct gaccatcttc tgcatctctc atctcaccat ctcccactgt ctacagccta 7500
ctcttgcaac taccatctca ttttctgaca tcctgtctac atcttctgcc atactctgcc 7560
atctaccata ccacctctta ccatctacca caccatcttt tatctccatc cctctcagaa 7620
gcctccaagc tgaatcctgc tttatgtgtt catctcagcc cctgcatgga aagctgaccc 7680
cagaggcaga actattccca gagagcttgg ccaagaaaaa caaaactacc agcctggcca 7740
ggctcaggag tagtaagctg cagtgtctgt tgtgttctag cttcaacagc tgcaggagtt 7800
ccactctcaa atgctccaca tttctcacat cctcctgatt ctggtcacta cccatcttca 7860
aagaacagaa tatctcacat cagcatactg tgaaggacta gtcatgggtg cagctgctca 7920
gagctgcaaa gtcattctgg atggtggaga gcttacaaac atttcatgat gctccccccg 7980
ctctgatggc tggagcccaa tccctacaca gactcctgct gtatgtgttt tcctttcact 8040
ctgagccaca gccagagggc aggcattcag tctcctcttc aggctggggc tggggcactg 8100
agaactcacc caacaccttg ctctcactcc ttctgcaaaa caagaaagag ctttgtgctg 8160
cagtagccat gaagaatgaa aggaaggctt taactaaaaa atgtcagaga ttattttcaa 8220
ccccttactg tggatcacca gcaaggagga aacacaacac agagacattt tttcccctca 8280
aattatcaaa agaatcactg catttgttaa agagagcaac tgaatcagga agcagagttt 8340
tgaacatatc agaagttagg aatctgcatc agagacaaat gcagtcatgg ttgtttgctg 8400
cataccagcc ctaatcatta gaagcctcat ggacttcaaa catcattccc tctgacaaga 8460
tgctctagcc taactccatg agataaaata aatctgcctt tcagagccaa agaagagtcc 8520
accagcttct tctcagtgtg aacaagagct ccagtcaggt tagtcagtcc agtgcagtag 8580
aggagaccag tctgcatcct ctaattttca aaggcaagaa gatttgttta ccctggacac 8640
caggcacaag tgaggtcaca gagctcttag atatgcagtc ctcatgagtg aggagactaa 8700
agcgcatgcc atcaagactt cagtgtagag aaaacctcca aaaaagcctc ctcactactt 8760
ctggaatagc tcagaggccg aggcggcctc ggcctctgca taaataaaaa aaattagtca 8820
gccatggggc ggagaatggg cggaactggg cggagttagg ggcgggatgg gcggagttag 8880
gggcgggact atggttgctg actaattgag atgcatgctt tgcatacttc tgcctgctgg 8940
ggagcctggg gactttccac acctggttgc tgactaattg agatgcatgc tttgcatact 9000
tctgcctgct ggggagcctg gggactttcc acaccctaac tgacacacat tccacagctg 9060
cattaatgaa tcggccaacg cgcggggaga ggcggtttgc gtattgggcg ctcttccgct 9120
tcctcgctca ctgactcgct gcgctcggtc gttcggctgc ggcgagcggt atcagctcac 9180
tcaaaggcgg taatacggtt atccacagaa tcaggggata acgcaggaaa gaacatgtga 9240
gcaaaaggcc agcaaaaggc caggaaccgt aaaaaggccg cgttgctggc gtttttccat 9300
aggctccgcc cccctgacga gcatcacaaa aatcgacgct caagtcagag gtggcgaaac 9360
ccgacaggac tataaagata ccaggcgttt ccccctggaa gctccctcgt gcgctctcct 9420
gttccgaccc tgccgcttac cggatacctg tccgcctttc tcccttcggg aagcgtggcg 9480
ctttctcata gctcacgctg taggtatctc agttcggtgt aggtcgttcg ctccaagctg 9540
ggctgtgtgc acgaaccccc cgttcagccc gaccgctgcg ccttatccgg taactatcgt 9600
cttgagtcca acccggtaag acacgactta tcgccactgg cagcagccac tggtaacagg 9660
attagcagag cgaggtatgt aggcggtgct acagagttct tgaagtggtg gcctaactac 9720
ggctacacta gaagaacagt atttggtatc tgcgctctgc tgaagccagt taccttcgga 9780
aaaagagttg gtagctcttg atccggcaaa caaaccaccg ctggtagcgg tggttttttt 9840
gtttgcaagc agcagattac gcgcagaaaa aaaggatctc aagaagatcc tttgatcttt 9900
tctacggggt ctgacgctca gtggaacgaa aactcacgtt aagggatttt ggtcatgaga 9960
ttatcaaaaa ggatcttcac ctagatcctt ttaaattaaa aatgaagttt taaatcaatc 10020
taaagtatat atgagtaaac ttggtctgac agttaccaat gcttaatcag tgaggcacct 10080
atctcagcga tctgtctatt tcgttcatcc atagttgcct gactcctgca aaccacgttg 10140
tgtctcaaaa tctctgatgt tacattgcac aagataaaaa tatatcatca tgaacaataa 10200
aactgtctgc ttacataaac agtaatacaa ggggtgttat gagccatatt caacgggaaa 10260
cgtcttgctc gaggccgcga ttaaattcca acatggatgc tgatttatat gggtataaat 10320
gggctcgcga taatgtcggg caatcaggtg cgacaatcta tcgattgtat gggaagcccg 10380
atgcgccaga gttgtttctg aaacatggca aaggtagcgt tgccaatgat gttacagatg 10440
agatggtcag actaaactgg ctgacggaat ttatgcctct tccgaccatc aagcatttta 10500
tccgtactcc tgatgatgca tggttactca ccactgcgat ccccgggaaa acagcattcc 10560
aggtattaga agaatatcct gattcaggtg aaaatattgt tgatgcgctg gcagtgttcc 10620
tgcgccggtt gcattcgatt cctgtttgta attgtccttt taacagcgat cgcgtatttc 10680
gtctcgctca ggcgcaatca cgaatgaata acggtttggt tgatgcgagt gattttgatg 10740
acgagcgtaa tggctggcct gttgaacaag tctggaaaga aatgcataag cttttgccat 10800
tctcaccgga ttcagtcgtc actcatggtg atttctcact tgataacctt atttttgacg 10860
aggggaaatt aataggttgt attgatgttg gacgagtcgg aatcgcagac cgataccagg 10920
atcttgccat cctatggaac tgcctcggtg agttttctcc ttcattacag aaacggcttt 10980
ttcaaaaata tggtattgat aatcctgata tgaataaatt gcagtttcat ttgatgctcg 11040
atgagttttt ctaagggcgg cctgccacca tacccacgcc gaaacaagcg ctcatgagcc 11100
cgaagtggcg agcccgatct tccccatcgg tgatgtcggc gatataggcg ccagcaaccg 11160
cacctgtggc gccggtgatg agggcgcgcc aagtcgacgt ccggcagtc 11209
<210> 62
<211> 11459
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 62
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg aattcggtac 300
cctagttatt aatagtaatc aattacgggg tcattagttc atagcccata tatggagttc 360
cgcgttacat aacttacggt aaatggcccg cctggctgac cgcccaacga cccccgccca 420
ttgacgtcaa taatgacgta tgttcccata gtaacgccaa tagggacttt ccattgacgt 480
caatgggtgg actatttacg gtaaactgcc cacttggcag tacatcaagt gtatcatatg 540
ccaagtacgc cccctattga cgtcaatgac ggtaaatggc ccgcctggca ttatgcccag 600
tacatgacct tatgggactt tcctacttgg cagtacatct acgtattagt catcgctatt 660
accatggtcg aggtgagccc cacgttctgc ttcactctcc ccatctcccc cccctcccca 720
cccccaattt tgtatttatt tattttttaa ttattttgtg cagcgatggg ggcggggggg 780
gggggggggc gcgcgccagg cggggcgggg cggggcgagg ggcggggcgg ggcgaggcgg 840
agaggtgcgg cggcagccaa tcagagcggc gcgctccgaa agtttccttt tatggcgagg 900
cggcggcggc ggcggcccta taaaaagcga agcgcgcggc gggcgggagt cgctgcgacg 960
ctgccttcgc cccgtgcccc gctccgccgc cgcctcgcgc cgcccgcccc ggctctgact 1020
gaccgcgtta ctcccacagg tgagcgggcg ggacggccct tctcctccgg gctgtaatta 1080
gcgcttggtt taatgacggc ttgttttctg tggctgcgtg aaagccttga ggggctccgg 1140
gagctagagc ctctgctaac catgttcatg ccttcttctt tttcctacag ctcctgggca 1200
acgtgctggt tattgtgctg tctcatcatt ttggcaaaga attcctcgaa gatccgaagg 1260
gaaagtcttc cacgactgtg ggatccgttc gaagatatca ccggttgagc caccatggaa 1320
ttcagcagcc ccagcagaga ggaatgcccc aagcctctga gccgggtgtc aatcatggcc 1380
ggatctctga caggactgct gctgcttcag gccgtgtctt gggcttctgg cgctagacct 1440
tgcatcccca agagcttcgg ctacagcagc gtcgtgtgcg tgtgcaatgc cacctactgc 1500
gacagcttcg accctcctac ctttcctgct ctgggcacct tcagcagata cgagagcacc 1560
agatccggca gacggatgga actgagcatg ggacccatcc aggccaatca cacaggcact 1620
ggcctgctgc tgacactgca gcctgagcag aaattccaga aagtgaaagg cttcggcgga 1680
gccatgacag atgccgccgc tctgaatatc ctggctctgt ctccaccagc tcagaacctg 1740
ctgctcaaga gctacttcag cgaggaaggc atcggctaca acatcatcag agtgcccatg 1800
gccagctgcg acttcagcat caggacctac acctacgccg acacacccga cgatttccag 1860
ctgcacaact tcagcctgcc tgaagaggac accaagctga agatccctct gatccacaga 1920
gccctgcagc tggcacaaag acccgtgtca ctgctggcct ctccatggac atctcccacc 1980
tggctgaaaa caaatggcgc cgtgaatggc aagggcagcc tgaaaggcca acctggcgac 2040
atctaccacc agacctgggc cagatacttc gtgaagttcc tggacgccta tgccgagcac 2100
aagctgcagt tttgggccgt gacagccgag aacgaacctt ctgctggact gctgagcggc 2160
tacccctttc agtgcctggg ctttacaccc gagcaccagc gggactttat cgcccgtgat 2220
ctgggaccca cactggccaa tagcacccac cataatgtgc ggctgctgat gctggacgac 2280
cagagactgc ttctgcccca ctgggctaaa gtggtgctga cagatcctga ggccgccaaa 2340
tacgtgcacg gaatcgccgt gcactggtat ctggactttc tggcccctgc caaggccaca 2400
ctgggagaga cacacagact gttccccaac accatgctgt tcgccagcga agcctgtgtg 2460
ggcagcaagt tttgggaaca gagcgtgcgg ctcggcagct gggatagagg catgcagtac 2520
agccacagca tcatcaccaa cctgctgtac cacgtcgtcg gctggaccga ctggaatctg 2580
gccctgaatc ctgaaggcgg ccctaactgg gtccgaaact tcgtggacag ccccatcatc 2640
gtggacatca ccaaggacac cttctacaag cagcccatgt tctaccacct gggacacttc 2700
agcaagttca tccccgaggg ctctcagcgc gttggactgg tggcttccca gaagaacgat 2760
ctggacgccg tggctctgat gcaccctgat ggatctgctg tggtggtggt cctgaaccgc 2820
agcagcaaag atgtgcccct gaccatcaag gatcccgccg tgggattcct ggaaacaatc 2880
agccctggct actccatcca cacctacctg tggcgtagac agtgacaatt gttaattaag 2940
tttaaaccct cgaggccgca agccgcatcg ataccgtcga ctagagctcg ctgatcagcc 3000
tcgactgtgc cttctagttg ccagccatct gttgtttgcc cctcccccgt gccttccttg 3060
accctggaag gtgccactcc cactgtcctt tcctaataaa atgaggaaat tgcatcgcat 3120
tgtctgagta ggtgtcattc tattctgggg ggtggggtgg ggcaggacag caagggggag 3180
gattgggaag acaatagcag gcatgctggg gagagatcca cgataacaaa cagctttttt 3240
gggggggcgg agttagggcg gagccaatca gcgtgcgccg ttccgaaagt tgccttttat 3300
ggctgggcgg agaatgggcg gtgaacgccg atgattatat aaggacgcgc cgggtgtggc 3360
acagctagtt ccgtcgcagc cgggatttgg gtcgcggttc ttgtttgtgg atccctgtga 3420
tcgtcacttg gtaagtcact gactgtctat gcctgggaaa gggtgggcag gagatggggc 3480
agtgcaggaa aagtggcact atgaaccctg cagccctagg aatgcatcta gacaattgta 3540
ctaaccttct tctctttcct ctcctgacag tccggaaagc caccatgccc cgcggcttca 3600
cctggctgcg ctacctgggc atcttcctgg gcgtggccct gggcaacgag cccctggaga 3660
tgtggcccct gacccagaac gaggagtgca ccgtgaccgg cttcctgcgc gacaagctgc 3720
agtaccgcag ccgcctgcag tacatgaagc actacttccc catcaactac aagatcagcg 3780
tgccctacga gggcgtgttc cgcatcgcca acgtgacccg cctgcagcgc gcccaggtga 3840
gcgagcgcga gctgcgctac ctgtgggtgc tggtgagcct gagcgccacc gagagcgtgc 3900
aggacgtgct gctggagggc caccccagct ggaagtacct gcaggaggtg gagaccctgc 3960
tgctgaacgt gcagcagggc ctgaccgacg tggaggtgag ccccaaggtg gagagcgtgc 4020
tgagcctgct gaacgccccc ggccccaacc tgaagctggt gcgccccaag gccctgctgg 4080
acaactgctt ccgcgtgatg gagctgctgt actgcagctg ctgcaagcag agcagcgtgc 4140
tgaactggca ggactgcgag gtgcccagcc cccagagctg cagccccgag cccagcctgc 4200
agtacgccgc cacccagctg tacccccccc ccccctggag ccccagcagc cccccccaca 4260
gcaccggcag cgtgcgcccc gtgcgcgccc agggcgaggg cctgctgccc taatgaccca 4320
ggggactcag cggccgctcg agtctagagg gcccgtttaa acccgctgat cagcctcgaa 4380
gacatgataa gatacattga tgagtttgga caaaccacaa caagaatgca gtgaaaaaaa 4440
tgctttattt gtgaaatttg tgatgctatt gctttatttg taaccattat aagctgcaat 4500
aaacaagtta acaacaacaa ttgcattcat tttatgtttc aggttcaggg ggagatgtgg 4560
gaggtttttt aaagcaagta aaacctctac aaatgtggta tgaacatatt gactgaattc 4620
cctgcaggtt ggccactccc tctctgcgcg ctcgctcgct cactgaggcc gcccgggcaa 4680
agcccgggcg tcgggcgacc tttggtcgcc cggcctcagt gagcgagcga gcgcgcagag 4740
agggagtggc caactccatc actaggggtt cctgcggccg ctcgtacggt ctcgaggaat 4800
tcctgcagga taacttgcca acctcattct aaaatgtata tagaagccca aaagacaata 4860
acaaaaatat tcttgtagaa caaaatggga aagaatgttc cactaaatat caagatttag 4920
agcaaagcat gagatgtgtg gggatagaca gtgaggctga taaaatagag tagagctcag 4980
aaacagaccc attgatatat gtaagtgacc tatgaaaaaa atatggcatt ttacaatggg 5040
aaaatgatgg tctttttctt ttttagaaaa acagggaaat atatttatat gtaaaaaata 5100
aaagggaacc catatgtcat accatacaca caaaaaaatt ccagtgaatt ataagtctaa 5160
atggagaagg caaaacttta aatcttttag aaaataatat agaagcatgc agaccagcct 5220
ggccaacatg atgaaaccct ctctactaat aataaaatca gtagaactac tcaggactac 5280
tttgagtggg aagtcctttt ctatgaagac ttctttggcc aaaattaggc tctaaatgca 5340
aggagatagt gcatcatgcc tggctgcact tactgataaa tgatgttatc accatcttta 5400
accaaatgca caggaacaag ttatggtact gatgtgctgg attgagaagg agctctactt 5460
ccttgacagg acacatttgt atcaacttaa aaaagcagat ttttgccagc agaactattc 5520
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gtgcccagga gccttggagc aaaggctgtg cccaacctct gactgcatcc aggtttggtc 6300
ttgacagaga taagaagccc tggcttttgg agccaaaatc taggtcagac ttaggcagga 6360
ttctcaaagt ttatcagcag aacatgaggc agaagaccct ttctgctcca gcttcttcag 6420
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aatctgactc agagaataaa caacctccta gtaaactaca gcttagacag agcatctggt 6540
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tctttccctc atagacctcc atctctgttt tccttagcct gcagaaatct ggatggctat 6660
tcacagaatg cctgtgcttt cagagttgca ttttttctct ggtattctgg ttcaagcatt 6720
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gacaaaccca agagccactg tttctgtgat gtcctctcca gccctaatta ggcatcatga 7020
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tgcaacacag gcagagccta caaacctttg caccagagcc ctccacatat cagtgtttgt 7140
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gtaatttcac agttagtttt atcccattag gtatgaaaga attagcataa ttccccttaa 7260
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cagacagtcc ccaagacaag ccagcctgag ccagagagag aactgcaaga gaaagtttct 7560
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tctccagcct aacaaagcct gcagtccaca ctccaaccct ggtgtctcac ctcctagcct 7680
ctcccaacat cctgctctct gaccatcttc tgcatctctc atctcaccat ctcccactgt 7740
ctacagccta ctcttgcaac taccatctca ttttctgaca tcctgtctac atcttctgcc 7800
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ttattttcaa ccccttactg tggatcacca gcaaggagga aacacaacac agagacattt 8520
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atcagctcac tcaaaggcgg taatacggtt atccacagaa tcaggggata acgcaggaaa 9480
gaacatgtga gcaaaaggcc agcaaaaggc caggaaccgt aaaaaggccg cgttgctggc 9540
gtttttccat aggctccgcc cccctgacga gcatcacaaa aatcgacgct caagtcagag 9600
gtggcgaaac ccgacaggac tataaagata ccaggcgttt ccccctggaa gctccctcgt 9660
gcgctctcct gttccgaccc tgccgcttac cggatacctg tccgcctttc tcccttcggg 9720
aagcgtggcg ctttctcata gctcacgctg taggtatctc agttcggtgt aggtcgttcg 9780
ctccaagctg ggctgtgtgc acgaaccccc cgttcagccc gaccgctgcg ccttatccgg 9840
taactatcgt cttgagtcca acccggtaag acacgactta tcgccactgg cagcagccac 9900
tggtaacagg attagcagag cgaggtatgt aggcggtgct acagagttct tgaagtggtg 9960
gcctaactac ggctacacta gaagaacagt atttggtatc tgcgctctgc tgaagccagt 10020
taccttcgga aaaagagttg gtagctcttg atccggcaaa caaaccaccg ctggtagcgg 10080
tggttttttt gtttgcaagc agcagattac gcgcagaaaa aaaggatctc aagaagatcc 10140
tttgatcttt tctacggggt ctgacgctca gtggaacgaa aactcacgtt aagggatttt 10200
ggtcatgaga ttatcaaaaa ggatcttcac ctagatcctt ttaaattaaa aatgaagttt 10260
taaatcaatc taaagtatat atgagtaaac ttggtctgac agttaccaat gcttaatcag 10320
tgaggcacct atctcagcga tctgtctatt tcgttcatcc atagttgcct gactcctgca 10380
aaccacgttg tgtctcaaaa tctctgatgt tacattgcac aagataaaaa tatatcatca 10440
tgaacaataa aactgtctgc ttacataaac agtaatacaa ggggtgttat gagccatatt 10500
caacgggaaa cgtcttgctc gaggccgcga ttaaattcca acatggatgc tgatttatat 10560
gggtataaat gggctcgcga taatgtcggg caatcaggtg cgacaatcta tcgattgtat 10620
gggaagcccg atgcgccaga gttgtttctg aaacatggca aaggtagcgt tgccaatgat 10680
gttacagatg agatggtcag actaaactgg ctgacggaat ttatgcctct tccgaccatc 10740
aagcatttta tccgtactcc tgatgatgca tggttactca ccactgcgat ccccgggaaa 10800
acagcattcc aggtattaga agaatatcct gattcaggtg aaaatattgt tgatgcgctg 10860
gcagtgttcc tgcgccggtt gcattcgatt cctgtttgta attgtccttt taacagcgat 10920
cgcgtatttc gtctcgctca ggcgcaatca cgaatgaata acggtttggt tgatgcgagt 10980
gattttgatg acgagcgtaa tggctggcct gttgaacaag tctggaaaga aatgcataag 11040
cttttgccat tctcaccgga ttcagtcgtc actcatggtg atttctcact tgataacctt 11100
atttttgacg aggggaaatt aataggttgt attgatgttg gacgagtcgg aatcgcagac 11160
cgataccagg atcttgccat cctatggaac tgcctcggtg agttttctcc ttcattacag 11220
aaacggcttt ttcaaaaata tggtattgat aatcctgata tgaataaatt gcagtttcat 11280
ttgatgctcg atgagttttt ctaagggcgg cctgccacca tacccacgcc gaaacaagcg 11340
ctcatgagcc cgaagtggcg agcccgatct tccccatcgg tgatgtcggc gatataggcg 11400
ccagcaaccg cacctgtggc gccggtgatg agggcgcgcc aagtcgacgt ccggcagtc 11459
<210> 63
<211> 274
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 63
Met Gly Lys Ser Leu Ser His Leu Pro Leu His Ser Ser Lys Glu Asp
1 5 10 15
Ala Tyr Asp Gly Val Thr Ser Glu Asn Met Arg Asn Gly Leu Val Asn
20 25 30
Ser Glu Val His Asn Glu Asp Gly Arg Asn Gly Asp Val Ser Gln Phe
35 40 45
Pro Tyr Val Glu Phe Thr Gly Arg Asp Ser Val Thr Cys Pro Thr Cys
50 55 60
Gln Gly Thr Gly Arg Ile Pro Arg Gly Gln Glu Asn Gln Leu Val Ala
65 70 75 80
Leu Ile Pro Tyr Ser Asp Gln Arg Leu Arg Pro Arg Arg Thr Lys Leu
85 90 95
Tyr Val Met Ala Ser Val Phe Val Cys Leu Leu Leu Ser Gly Leu Ala
100 105 110
Val Phe Phe Leu Phe Pro Arg Ser Ile Asp Val Lys Tyr Ile Gly Val
115 120 125
Lys Ser Ala Tyr Val Ser Tyr Asp Val Gln Lys Arg Thr Ile Tyr Leu
130 135 140
Asn Ile Thr Asn Thr Leu Asn Ile Thr Asn Asn Asn Tyr Tyr Ser Val
145 150 155 160
Glu Val Glu Asn Ile Thr Ala Gln Val Gln Phe Ser Lys Thr Val Ile
165 170 175
Gly Lys Ala Arg Leu Asn Asn Ile Thr Ile Ile Gly Pro Leu Asp Met
180 185 190
Lys Gln Ile Asp Tyr Thr Val Pro Thr Val Ile Ala Glu Glu Met Ser
195 200 205
Tyr Met Tyr Asp Phe Cys Thr Leu Ile Ser Ile Lys Val His Asn Ile
210 215 220
Val Leu Met Met Gln Val Thr Val Thr Thr Thr Tyr Phe Gly His Ser
225 230 235 240
Glu Gln Ile Ser Gln Glu Arg Tyr Gln Tyr Val Asp Cys Gly Arg Asn
245 250 255
Thr Thr Tyr Gln Leu Gly Gln Ser Glu Tyr Leu Asn Val Leu Gln Pro
260 265 270
Gln Gln
<210> 64
<211> 825
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 64
atgggcaaga gcctgagcca cctgcccctg cacagcagca aggaggacgc ctacgacggc 60
gtgaccagcg agaacatgcg caacggcctg gtgaacagcg aggtgcacaa cgaggacggc 120
cgcaacggcg acgtgagcca gttcccctac gtggagttca ccggccgcga cagcgtgacc 180
tgccccacct gccagggcac cggccgcatc ccccgcggcc aggagaacca gctggtggcc 240
ctgatcccct acagcgacca gcgcctgcgc ccccgccgca ccaagctgta cgtgatggcc 300
agcgtgttcg tgtgcctgct gctgagcggc ctggccgtgt tcttcctgtt cccccgcagc 360
atcgacgtga agtacatcgg cgtgaagagc gcctacgtga gctacgacgt gcagaagcgc 420
accatctacc tgaacatcac caacaccctg aacatcacca acaacaacta ctacagcgtg 480
gaggtggaga acatcaccgc ccaggtgcag ttcagcaaga ccgtgatcgg caaggcccgc 540
ctgaacaaca tcaccatcat cggccccctg gacatgaagc agatcgacta caccgtgccc 600
accgtgatcg ccgaggagat gagctacatg tacgacttct gcaccctgat cagcatcaag 660
gtgcacaaca tcgtgctgat gatgcaggtg accgtgacca ccacctactt cggccacagc 720
gagcagatca gccaggagcg ctaccagtac gtggactgcg gccgcaacac cacctaccag 780
ctgggccaga gcgagtacct gaacgtgctg cagccccagc agtaa 825
<210> 65
<211> 267
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 65
gtgatatcac aaggtcccag ggctggggtc agaaattctc tcccgaggga atgaagccac 60
aggagccaag agcaggagga ccaaggccct ggcgaaggcc gtggcctcgt tcaagtaaaa 120
gatcctagta cagtgcaggt cccaatgtgt actaggatct tttacttgaa cggggacgcc 180
ggcatccggg ctcaggaccc ccctctctgc cagaggcacc aacaccagag ttcacaaatc 240
agtctcctgc cctttgcatg tagcaaa 267
<210> 66
<211> 267
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 66
tttgctacat gcaaagggca ggagactgat ttgtgaactc tggtgttggt gcctctggca 60
gagagggggg tcctgagccc ggatgccggc gtccccgttc aagtaaaaga tcctagtaca 120
cattgggacc tgcactgtac taggatcttt tacttgaacg aggccacggc cttcgccagg 180
gccttggtcc tcctgctctt ggctcctgtg gcttcattcc ctcgggagag aatttctgac 240
cccagccctg ggaccttgtg atatcac 267
<210> 67
<211> 593
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 67
Met Trp Thr Leu Val Ser Trp Val Ala Leu Thr Ala Gly Leu Val Ala
1 5 10 15
Gly Thr Arg Cys Pro Asp Gly Gln Phe Cys Pro Val Ala Cys Cys Leu
20 25 30
Asp Pro Gly Gly Ala Ser Tyr Ser Cys Cys Arg Pro Leu Leu Asp Lys
35 40 45
Trp Pro Thr Thr Leu Ser Arg His Leu Gly Gly Pro Cys Gln Val Asp
50 55 60
Ala His Cys Ser Ala Gly His Ser Cys Ile Phe Thr Val Ser Gly Thr
65 70 75 80
Ser Ser Cys Cys Pro Phe Pro Glu Ala Val Ala Cys Gly Asp Gly His
85 90 95
His Cys Cys Pro Arg Gly Phe His Cys Ser Ala Asp Gly Arg Ser Cys
100 105 110
Phe Gln Arg Ser Gly Asn Asn Ser Val Gly Ala Ile Gln Cys Pro Asp
115 120 125
Ser Gln Phe Glu Cys Pro Asp Phe Ser Thr Cys Cys Val Met Val Asp
130 135 140
Gly Ser Trp Gly Cys Cys Pro Met Pro Gln Ala Ser Cys Cys Glu Asp
145 150 155 160
Arg Val His Cys Cys Pro His Gly Ala Phe Cys Asp Leu Val His Thr
165 170 175
Arg Cys Ile Thr Pro Thr Gly Thr His Pro Leu Ala Lys Lys Leu Pro
180 185 190
Ala Gln Arg Thr Asn Arg Ala Val Ala Leu Ser Ser Ser Val Met Cys
195 200 205
Pro Asp Ala Arg Ser Arg Cys Pro Asp Gly Ser Thr Cys Cys Glu Leu
210 215 220
Pro Ser Gly Lys Tyr Gly Cys Cys Pro Met Pro Asn Ala Thr Cys Cys
225 230 235 240
Ser Asp His Leu His Cys Cys Pro Gln Asp Thr Val Cys Asp Leu Ile
245 250 255
Gln Ser Lys Cys Leu Ser Lys Glu Asn Ala Thr Thr Asp Leu Leu Thr
260 265 270
Lys Leu Pro Ala His Thr Val Gly Asp Val Lys Cys Asp Met Glu Val
275 280 285
Ser Cys Pro Asp Gly Tyr Thr Cys Cys Arg Leu Gln Ser Gly Ala Trp
290 295 300
Gly Cys Cys Pro Phe Thr Gln Ala Val Cys Cys Glu Asp His Ile His
305 310 315 320
Cys Cys Pro Ala Gly Phe Thr Cys Asp Thr Gln Lys Gly Thr Cys Glu
325 330 335
Gln Gly Pro His Gln Val Pro Trp Met Glu Lys Ala Pro Ala His Leu
340 345 350
Ser Leu Pro Asp Pro Gln Ala Leu Lys Arg Asp Val Pro Cys Asp Asn
355 360 365
Val Ser Ser Cys Pro Ser Ser Asp Thr Cys Cys Gln Leu Thr Ser Gly
370 375 380
Glu Trp Gly Cys Cys Pro Ile Pro Glu Ala Val Cys Cys Ser Asp His
385 390 395 400
Gln His Cys Cys Pro Gln Gly Tyr Thr Cys Val Ala Glu Gly Gln Cys
405 410 415
Gln Arg Gly Ser Glu Ile Val Ala Gly Leu Glu Lys Met Pro Ala Arg
420 425 430
Arg Ala Ser Leu Ser His Pro Arg Asp Ile Gly Cys Asp Gln His Thr
435 440 445
Ser Cys Pro Val Gly Gln Thr Cys Cys Pro Ser Leu Gly Gly Ser Trp
450 455 460
Ala Cys Cys Gln Leu Pro His Ala Val Cys Cys Glu Asp Arg Gln His
465 470 475 480
Cys Cys Pro Ala Gly Tyr Thr Cys Asn Val Lys Ala Arg Ser Cys Glu
485 490 495
Lys Glu Val Val Ser Ala Gln Pro Ala Thr Phe Leu Ala Arg Ser Pro
500 505 510
His Val Gly Val Lys Asp Val Glu Cys Gly Glu Gly His Phe Cys His
515 520 525
Asp Asn Gln Thr Cys Cys Arg Asp Asn Arg Gln Gly Trp Ala Cys Cys
530 535 540
Pro Tyr Arg Gln Gly Val Cys Cys Ala Asp Arg Arg His Cys Cys Pro
545 550 555 560
Ala Gly Phe Arg Cys Ala Ala Arg Gly Thr Lys Cys Leu Arg Arg Glu
565 570 575
Ala Pro Arg Trp Asp Ala Pro Leu Arg Asp Pro Ala Leu Arg Gln Leu
580 585 590
Leu
<210> 68
<211> 1779
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 68
atgtggaccc tggtgagctg ggtggccctg accgccggcc tggtggccgg cacccgctgc 60
cccgacggcc agttctgccc cgtggcctgc tgcctggacc ccggcggcgc cagctacagc 120
tgctgccgcc ccctgctgga caagtggccc accaccctga gccgccacct gggcggcccc 180
tgccaggtgg acgcccactg cagcgccggc cacagctgca tcttcaccgt gagcggcacc 240
agcagctgct gccccttccc cgaggccgtg gcctgcggcg acggccacca ctgctgcccc 300
cgcggcttcc actgcagcgc cgacggccgc agctgcttcc agcgcagcgg caacaacagc 360
gtgggcgcca tccagtgccc cgacagccag ttcgagtgcc ccgacttcag cacctgctgc 420
gtgatggtgg acggcagctg gggctgctgc cccatgcccc aggccagctg ctgcgaggac 480
cgcgtgcact gctgccccca cggcgccttc tgcgacctgg tgcacacccg ctgcatcacc 540
cccaccggca cccaccccct ggccaagaag ctgcccgccc agcgcaccaa ccgcgccgtg 600
gccctgagca gcagcgtgat gtgccccgac gcccgcagcc gctgccccga cggcagcacc 660
tgctgcgagc tgcccagcgg caagtacggc tgctgcccca tgcccaacgc cacctgctgc 720
agcgaccacc tgcactgctg cccccaggac accgtgtgcg acctgatcca gagcaagtgc 780
ctgagcaagg agaacgccac caccgacctg ctgaccaagc tgcccgccca caccgtgggc 840
gacgtgaagt gcgacatgga ggtgagctgc cccgacggct acacctgctg ccgcctgcag 900
agcggcgcct ggggctgctg ccccttcacc caggccgtgt gctgcgagga ccacatccac 960
tgctgccccg ccggcttcac ctgcgacacc cagaagggca cctgcgagca gggcccccac 1020
caggtgccct ggatggagaa ggcccccgcc cacctgagcc tgcccgaccc ccaggccctg 1080
aagcgcgacg tgccctgcga caacgtgagc agctgcccca gcagcgacac ctgctgccag 1140
ctgaccagcg gcgagtgggg ctgctgcccc atccccgagg ccgtgtgctg cagcgaccac 1200
cagcactgct gcccccaggg ctacacctgc gtggccgagg gccagtgcca gcgcggcagc 1260
gagatcgtgg ccggcctgga gaagatgccc gcccgccgcg ccagcctgag ccacccccgc 1320
gacatcggct gcgaccagca caccagctgc cccgtgggcc agacctgctg ccccagcctg 1380
ggcggcagct gggcctgctg ccagctgccc cacgccgtgt gctgcgagga ccgccagcac 1440
tgctgccccg ccggctacac ctgcaacgtg aaggcccgca gctgcgagaa ggaggtggtg 1500
agcgcccagc ccgccacctt cctggcccgc agcccccacg tgggcgtgaa ggacgtggag 1560
tgcggcgagg gccacttctg ccacgacaac cagacctgct gccgcgacaa ccgccagggc 1620
tgggcctgct gcccctaccg ccagggcgtg tgctgcgccg accgccgcca ctgctgcccc 1680
gccggcttcc gctgcgccgc ccgcggcacc aagtgcctgc gccgcgaggc cccccgctgg 1740
gacgcccccc tgcgcgaccc cgccctgcgc cagctgctg 1779
<210> 69
<211> 10871
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 69
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg aattcggtac 300
ctagttatta atagtaatca attacggggt cattagttca tagcccatat atggagttcc 360
gcgttacata acttacggta aatggcccgc ctggctgacc gcccaacgac ccccgcccat 420
tgacgtcaat aatgacgtat gttcccatag taacgccaat agggactttc cattgacgtc 480
aatgggtgga gtatttacgg taaactgccc acttggcagt acatcaagtg tatcatatgc 540
caagtacgcc ccctattgac gtcaatgacg gtaaatggcc cgcctggcat tatgcccagt 600
acatgacctt atgggacttt cctacttggc agtacatcta cgtattagtc atcgctatta 660
ccatggtcga ggtgagcccc acgttctgct tcactctccc catctccccc ccctccccac 720
ccccaatttt gtatttattt attttttaat tattttgtgc agcgatgggg gcgggggggg 780
ggggggggcg cgcgccaggc ggggcggggc ggggcgaggg gcggggcggg gcgaggcgga 840
gaggtgcggc ggcagccaat cagagcggcg cgctccgaaa gtttcctttt atggcgaggc 900
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tgccttcgcc ccgtgccccg ctccgccgcc gcctcgcgcc gcccgccccg gctctgactg 1020
accgcgttac tcccacaggt gagcgggcgg gacggccctt ctcctccggg ctgtaattag 1080
cgcttggttt aatgacggct tgtttctttt ctgtggctgc gtgaaagcct tgaggggctc 1140
cgggagctag agcctctgct aaccatgttc atgccttctt ctttttccta cagctcctgg 1200
gcaacgtgct ggttattgtg ctgtctcatc attttggcaa agaattcctc gaagatccga 1260
agggaaagtc ttccacgact gtgggatccg ttcgaagata tcaccggttg agccaccatg 1320
tggaccctgg tgagctgggt ggccctgacc gccggcctgg tggccggcac ccgctgcccc 1380
gacggccagt tctgccccgt ggcctgctgc ctggaccccg gcggcgccag ctacagctgc 1440
tgccgccccc tgctggacaa gtggcccacc accctgagcc gccacctggg cggcccctgc 1500
caggtggacg cccactgcag cgccggccac agctgcatct tcaccgtgag cggcaccagc 1560
agctgctgcc ccttccccga ggccgtggcc tgcggcgacg gccaccactg ctgcccccgc 1620
ggcttccact gcagcgccga cggccgcagc tgcttccagc gcagcggcaa caacagcgtg 1680
ggcgccatcc agtgccccga cagccagttc gagtgccccg acttcagcac ctgctgcgtg 1740
atggtggacg gcagctgggg ctgctgcccc atgccccagg ccagctgctg cgaggaccgc 1800
gtgcactgct gcccccacgg cgccttctgc gacctggtgc acacccgctg catcaccccc 1860
accggcaccc accccctggc caagaagctg cccgcccagc gcaccaaccg cgccgtggcc 1920
ctgagcagca gcgtgatgtg ccccgacgcc cgcagccgct gccccgacgg cagcacctgc 1980
tgcgagctgc ccagcggcaa gtacggctgc tgccccatgc ccaacgccac ctgctgcagc 2040
gaccacctgc actgctgccc ccaggacacc gtgtgcgacc tgatccagag caagtgcctg 2100
agcaaggaga acgccaccac cgacctgctg accaagctgc ccgcccacac cgtgggcgac 2160
gtgaagtgcg acatggaggt gagctgcccc gacggctaca cctgctgccg cctgcagagc 2220
ggcgcctggg gctgctgccc cttcacccag gccgtgtgct gcgaggacca catccactgc 2280
tgccccgccg gcttcacctg cgacacccag aagggcacct gcgagcaggg cccccaccag 2340
gtgccctgga tggagaaggc ccccgcccac ctgagcctgc ccgaccccca ggccctgaag 2400
cgcgacgtgc cctgcgacaa cgtgagcagc tgccccagca gcgacacctg ctgccagctg 2460
accagcggcg agtggggctg ctgccccatc cccgaggccg tgtgctgcag cgaccaccag 2520
cactgctgcc cccagggcta cacctgcgtg gccgagggcc agtgccagcg cggcagcgag 2580
atcgtggccg gcctggagaa gatgcccgcc cgccgcgcca gcctgagcca cccccgcgac 2640
atcggctgcg accagcacac cagctgcccc gtgggccaga cctgctgccc cagcctgggc 2700
ggcagctggg cctgctgcca gctgccccac gccgtgtgct gcgaggaccg ccagcactgc 2760
tgccccgccg gctacacctg caacgtgaag gcccgcagct gcgagaagga ggtggtgagc 2820
gcccagcccg ccaccttcct ggcccgcagc ccccacgtgg gcgtgaagga cgtggagtgc 2880
ggcgagggcc acttctgcca cgacaaccag acctgctgcc gcgacaaccg ccagggctgg 2940
gcctgctgcc cctaccgcca gggcgtgtgc tgcgccgacc gccgccactg ctgccccgcc 3000
ggcttccgct gcgccgcccg cggcaccaag tgcctgcgcc gcgaggcccc ccgctgggac 3060
gcccccctgc gcgaccccgc cctgcgccag ctgctgtgac aattgttaat taagtttaaa 3120
ccctcgaggc cgcaagctta tcgataatca acctctggat tacaaaattt gtgaaagatt 3180
gactggtatt cttaactatg ttgctccttt tacgctatgt ggatacgctg ctttaatgcc 3240
tttgtatcat gctattgctt cccgtatggc tttcattttc tcctccttgt ataaatcctg 3300
gttgctgtct ctttatgagg agttgtggcc cgttgtcagg caacgtggcg tggtgtgcac 3360
tgtgtttgct gacgcaaccc ccactggttg gggcattgcc accacctgtc agctcctttc 3420
cgggactttc gctttccccc tccctattgc cacggcggaa ctcatcgccg cctgccttgc 3480
ccgctgctgg acaggggctc ggctgttggg cactgacaat tccgtggtgt tgtcggggaa 3540
atcatcgtcc tttccttggc tgctcgcctg tgttgccacc tggattctgc gcgggacgtc 3600
cttctgctac gtcccttcgg ccctcaatcc agcggacctt ccttcccgcg gcctgctgcc 3660
ggctctgcgg cctcttccgc gtcttcgcct tcgccctcag acgagtcgga tctccctttg 3720
ggccgcctcc ccgcatcgat accgtcgact agagctcgct gatcagcctc gactgtgcct 3780
tctagttgcc agccatctgt tgtttgcccc tcccccgtgc cttccttgac cctggaaggt 3840
gccactccca ctgtcctttc ctaataaaat gaggaaattg catcgcattg tctgagtagg 3900
tgtcattcta ttctgggggg tggggtgggg caggacagca agggggagga ttgggaagac 3960
aatagcaggc atgctgggga gagatccacg ataacaaaca gcttttttgg ggtgaacata 4020
ttgactgaat tccctgcagg ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg 4080
ccgcccgggc aaagcccggg cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc 4140
gagcgcgcag agagggagtg gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgctcgtacg 4200
gtctcgagga attcctgcag gataacttgc caacctcatt ctaaaatgta tatagaagcc 4260
caaaagacaa taacaaaaat attcttgtag aacaaaatgg gaaagaatgt tccactaaat 4320
atcaagattt agagcaaagc atgagatgtg tggggataga cagtgaggct gataaaatag 4380
agtagagctc agaaacagac ccattgatat atgtaagtga cctatgaaaa aaatatggca 4440
ttttacaatg ggaaaatgat ggtctttttc ttttttagaa aaacagggaa atatatttat 4500
atgtaaaaaa taaaagggaa cccatatgtc ataccataca cacaaaaaaa ttccagtgaa 4560
ttataagtct aaatggagaa ggcaaaactt taaatctttt agaaaataat atagaagcat 4620
gcagaccagc ctggccaaca tgatgaaacc ctctctacta ataataaaat cagtagaact 4680
actcaggact actttgagtg ggaagtcctt ttctatgaag acttctttgg ccaaaattag 4740
gctctaaatg caaggagata gtgcatcatg cctggctgca cttactgata aatgatgtta 4800
tcaccatctt taaccaaatg cacaggaaca agttatggta ctgatgtgct ggattgagaa 4860
ggagctctac ttccttgaca ggacacattt gtatcaactt aaaaaagcag atttttgcca 4920
gcagaactat tcattcagag gtaggaaact tagaatagat gatgtcactg attagcatgg 4980
cttccccatc tccacagctg cttcccaccc aggttgccca cagttgagtt tgtccagtgc 5040
tcagggctgc ccactctcag taagaagccc cacaccagcc cctctccaaa tatgttggct 5100
gttccttcca ttaaagtgac cccactttag agcagcaagt ggatttctgt ttcttacagt 5160
tcaggaagga ggagtcagct gtgagaacct ggagcctgag atgcttctaa gtcccactgc 5220
tactggggtc agggaagcca gactccagca tcagcagtca ggagcactaa gcccttgcca 5280
acatcctgtt tctcagagaa actgcttcca ttataatggt tgtccttttt taagctatca 5340
agccaaacaa ccagtgtcta ccattattct catcacctga agccaagggt tctagcaaaa 5400
gtcaagctgt cttgtaatgg ttgatgtgcc tccagcttct gtcttcagtc actccactct 5460
tagcctgctc tgaatcaact ctgaccacag ttccctggag cccctgccac ctgctgcccc 5520
tgccaccttc tccatctgca gtgctgtgca gccttctgca ctcttgcaga gctaataggt 5580
ggagacttga aggaagagga ggaaagtttc tcataatagc cttgctgcaa gctcaaatgg 5640
gaggtgggca ctgtgcccag gagccttgga gcaaaggctg tgcccaacct ctgactgcat 5700
ccaggtttgg tcttgacaga gataagaagc cctggctttt ggagccaaaa tctaggtcag 5760
acttaggcag gattctcaaa gtttatcagc agaacatgag gcagaagacc ctttctgctc 5820
cagcttcttc aggctcaacc ttcatcagaa tagatagaaa gagaggctgt gagggttctt 5880
aaaacagaag caaatctgac tcagagaata aacaacctcc tagtaaacta cagcttagac 5940
agagcatctg gtggtgagtg tgctcagtgt cctactcaac tgtctggtat cagccctcat 6000
gaggacttct cttctttccc tcatagacct ccatctctgt tttccttagc ctgcagaaat 6060
ctggatggct attcacagaa tgcctgtgct ttcagagttg cattttttct ctggtattct 6120
ggttcaagca tttgaaggta ggaaaggttc tccaagtgca agaaagccag ccctgagcct 6180
caactgcctg gctagtgtgg tcagtaggat gcaaaggctg ttgaatgcca caaggccaaa 6240
ctttaacctg tgtaccacaa gcctagcagc agaggcagct ctgctcactg gaactctctg 6300
tcttctttct cctgagcctt ttcttttcct gagttttcta gctctcctca accttacctc 6360
tgccctaccc aggacaaacc caagagccac tgtttctgtg atgtcctctc cagccctaat 6420
taggcatcat gacttcagcc tgaccttcca tgctcagaag cagtgctaat ccacttcaga 6480
tgagctgctc tatgcaacac aggcagagcc tacaaacctt tgcaccagag ccctccacat 6540
atcagtgttt gttcatactc acttcaacag caaatgtgac tgctgagatt aagattttac 6600
acaagatggt ctgtaatttc acagttagtt ttatcccatt aggtatgaaa gaattagcat 6660
aattcccctt aaacatgaat gaatcttaga ttttttaata aatagttttg gaagtaaaga 6720
cagagacatc aggagcacaa ggaatagcct gagaggacaa acagaacaag aaagagtctg 6780
gaaatacaca ggatgttctt ggcctcctca aagcaagtgc aagcagatag taccagcagc 6840
cccaggctat cagagcccag tgaagagaag taccatgaaa gccacagctc taaccaccct 6900
gttccagagt gacagacagt ccccaagaca agccagcctg agccagagag agaactgcaa 6960
gagaaagttt ctaatttagg ttctgttaga ttcagacaag tgcaggtcat cctctctcca 7020
cagctactca cctctccagc ctaacaaagc ctgcagtcca cactccaacc ctggtgtctc 7080
acctcctagc ctctcccaac atcctgctct ctgaccatct tctgcatctc tcatctcacc 7140
atctcccact gtctacagcc tactcttgca actaccatct cattttctga catcctgtct 7200
acatcttctg ccatactctg ccatctacca taccacctct taccatctac cacaccatct 7260
tttatctcca tccctctcag aagcctccaa gctgaatcct gctttatgtg ttcatctcag 7320
cccctgcatg gaaagctgac cccagaggca gaactattcc cagagagctt ggccaagaaa 7380
aacaaaacta ccagcctggc caggctcagg agtagtaagc tgcagtgtct gttgtgttct 7440
agcttcaaca gctgcaggag ttccactctc aaatgctcca catttctcac atcctcctga 7500
ttctggtcac tacccatctt caaagaacag aatatctcac atcagcatac tgtgaaggac 7560
tagtcatggg tgcagctgct cagagctgca aagtcattct ggatggtgga gagcttacaa 7620
acatttcatg atgctccccc cgctctgatg gctggagccc aatccctaca cagactcctg 7680
ctgtatgtgt tttcctttca ctctgagcca cagccagagg gcaggcattc agtctcctct 7740
tcaggctggg gctggggcac tgagaactca cccaacacct tgctctcact ccttctgcaa 7800
aacaagaaag agctttgtgc tgcagtagcc atgaagaatg aaaggaaggc tttaactaaa 7860
aaatgtcaga gattattttc aaccccttac tgtggatcac cagcaaggag gaaacacaac 7920
acagagacat tttttcccct caaattatca aaagaatcac tgcatttgtt aaagagagca 7980
actgaatcag gaagcagagt tttgaacata tcagaagtta ggaatctgca tcagagacaa 8040
atgcagtcat ggttgtttgc tgcataccag ccctaatcat tagaagcctc atggacttca 8100
aacatcattc cctctgacaa gatgctctag cctaactcca tgagataaaa taaatctgcc 8160
tttcagagcc aaagaagagt ccaccagctt cttctcagtg tgaacaagag ctccagtcag 8220
gttagtcagt ccagtgcagt agaggagacc agtctgcatc ctctaatttt caaaggcaag 8280
aagatttgtt taccctggac accaggcaca agtgaggtca cagagctctt agatatgcag 8340
tcctcatgag tgaggagact aaagcgcatg ccatcaagac ttcagtgtag agaaaacctc 8400
caaaaaagcc tcctcactac ttctggaata gctcagaggc cgaggcggcc tcggcctctg 8460
cataaataaa aaaaattagt cagccatggg gcggagaatg ggcggaactg ggcggagtta 8520
ggggcgggat gggcggagtt aggggcggga ctatggttgc tgactaattg agatgcatgc 8580
tttgcatact tctgcctgct ggggagcctg gggactttcc acacctggtt gctgactaat 8640
tgagatgcat gctttgcata cttctgcctg ctggggagcc tggggacttt ccacacccta 8700
actgacacac attccacagc tgcattaatg aatcggccaa cgcgcgggga gaggcggttt 8760
gcgtattggg cgctcttccg cttcctcgct cactgactcg ctgcgctcgg tcgttcggct 8820
gcggcgagcg gtatcagctc actcaaaggc ggtaatacgg ttatccacag aatcagggga 8880
taacgcagga aagaacatgt gagcaaaagg ccagcaaaag gccaggaacc gtaaaaaggc 8940
cgcgttgctg gcgtttttcc ataggctccg cccccctgac gagcatcaca aaaatcgacg 9000
ctcaagtcag aggtggcgaa acccgacagg actataaaga taccaggcgt ttccccctgg 9060
aagctccctc gtgcgctctc ctgttccgac cctgccgctt accggatacc tgtccgcctt 9120
tctcccttcg ggaagcgtgg cgctttctca tagctcacgc tgtaggtatc tcagttcggt 9180
gtaggtcgtt cgctccaagc tgggctgtgt gcacgaaccc cccgttcagc ccgaccgctg 9240
cgccttatcc ggtaactatc gtcttgagtc caacccggta agacacgact tatcgccact 9300
ggcagcagcc actggtaaca ggattagcag agcgaggtat gtaggcggtg ctacagagtt 9360
cttgaagtgg tggcctaact acggctacac tagaagaaca gtatttggta tctgcgctct 9420
gctgaagcca gttaccttcg gaaaaagagt tggtagctct tgatccggca aacaaaccac 9480
cgctggtagc ggtggttttt ttgtttgcaa gcagcagatt acgcgcagaa aaaaaggatc 9540
tcaagaagat cctttgatct tttctacggg gtctgacgct cagtggaacg aaaactcacg 9600
ttaagggatt ttggtcatga gattatcaaa aaggatcttc acctagatcc ttttaaatta 9660
aaaatgaagt tttaaatcaa tctaaagtat atatgagtaa acttggtctg acagttacca 9720
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ctgactcctg caaaccacgt tgtgtctcaa aatctctgat gttacattgc acaagataaa 9840
aatatatcat catgaacaat aaaactgtct gcttacataa acagtaatac aaggggtgtt 9900
atgagccata ttcaacggga aacgtcttgc tcgaggccgc gattaaattc caacatggat 9960
gctgatttat atgggtataa atgggctcgc gataatgtcg ggcaatcagg tgcgacaatc 10020
tatcgattgt atgggaagcc cgatgcgcca gagttgtttc tgaaacatgg caaaggtagc 10080
gttgccaatg atgttacaga tgagatggtc agactaaact ggctgacgga atttatgcct 10140
cttccgacca tcaagcattt tatccgtact cctgatgatg catggttact caccactgcg 10200
atccccggga aaacagcatt ccaggtatta gaagaatatc ctgattcagg tgaaaatatt 10260
gttgatgcgc tggcagtgtt cctgcgccgg ttgcattcga ttcctgtttg taattgtcct 10320
tttaacagcg atcgcgtatt tcgtctcgct caggcgcaat cacgaatgaa taacggtttg 10380
gttgatgcga gtgattttga tgacgagcgt aatggctggc ctgttgaaca agtctggaaa 10440
gaaatgcata agcttttgcc attctcaccg gattcagtcg tcactcatgg tgatttctca 10500
cttgataacc ttatttttga cgaggggaaa ttaataggtt gtattgatgt tggacgagtc 10560
ggaatcgcag accgatacca ggatcttgcc atcctatgga actgcctcgg tgagttttct 10620
ccttcattac agaaacggct ttttcaaaaa tatggtattg ataatcctga tatgaataaa 10680
ttgcagtttc atttgatgct cgatgagttt ttctaagggc ggcctgccac catacccacg 10740
ccgaaacaag cgctcatgag cccgaagtgg cgagcccgat cttccccatc ggtgatgtcg 10800
gcgatatagg cgccagcaac cgcacctgtg gcgccggtga tgagggcgcg ccaagtcgac 10860
gtccggcagt c 10871
<210> 70
<211> 4151
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 70
gggaggttac gcgttcgtcg actactagtg ggtaccagag cgggcggagt tagggcggag 60
ccaatcagcg tgcgccgttc cgaaagttgc cttttatggc tgggcggaga atgggcggtg 120
aacgccgatg attatataag gacgcgccgg gtgtggcaca gctagttccg tcgcagccgg 180
gatttgggtc gcggttcttg tttgtggatc cctgtgatcg tcacttggta agtcactgac 240
tgtctatgcc tgggaaaggg tgggcaggag atggggcagt gcaggaaaag tggcactatg 300
aaccctgcag ccctaggaat gcatctagac aattgtacta accttcttct ctttcctctc 360
ctgacagtcc ggaaagccac catgtacgcc ctgttcctgc tggccagcct gctgggcgcc 420
gccctggccg gccccgtgct gggcctgaag gagtgcaccc gcggcagcgc cgtgtggtgc 480
cagaacgtga agaccgccag cgactgcggc gccgtgaagc actgcctgca gaccgtgtgg 540
aacaagccca ccgtgaagag cctgccctgc gacatctgca aggacgtggt gaccgccgcc 600
ggcgacatgc tgaaggacaa cgccaccgag gaggagatcc tggtgtacct ggagaagacc 660
tgcgactggc tgcccaagcc caacatgagc gccagctgca aggagatcgt ggacagctac 720
ctgcccgtga tcctggacat catcaagggc gagatgagcc gccccggcga ggtgtgcagc 780
gccctgaacc tgtgcgagag cctgcagaag cacctggccg agctgaacca ccagaagcag 840
ctggagagca acaagatccc cgagctggac atgaccgagg tggtggcccc cttcatggcc 900
aacatccccc tgctgctgta cccccaggac ggcccccgca gcaagcccca gcccaaggac 960
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accaacagca ccttcgtgca ggccctggtg gagcacgtga aggaggagtg cgaccgcctg 1080
ggccccggca tggccgacat ctgcaagaac tacatcagcc agtacagcga gatcgccatc 1140
cagatgatga tgcacatgca gcccaaggag atctgcgccc tggtgggctt ctgcgacgag 1200
gtgaaggaga tgcccatgca gaccctggtg cccgccaagg tggccagcaa gaacgtgatc 1260
cccgccctgg agctggtgga gcccatcaag aagcacgagg tgcccgccaa gagcgacgtg 1320
tactgcgagg tgtgcgagtt cctggtgaag gaggtgacca agctgatcga caacaacaag 1380
accgagaagg agatcctgga cgccttcgac aagatgtgca gcaagctgcc caagagcctg 1440
agcgaggagt gccaggaggt ggtggacacc tacggcagca gcatcctgag catcctgctg 1500
gaggaggtga gccccgagct ggtgtgcagc atgctgcacc tgtgcagcgg cacccgcctg 1560
cccgccctga ccgtgcacgt gacccagccc aaggacggcg gcttctgcga ggtgtgcaag 1620
aagctggtgg gctacctgga ccgcaacctg gagaagaaca gcaccaagca ggagatcctg 1680
gccgccctgg agaagggctg cagcttcctg cccgacccct accagaagca gtgcgaccag 1740
ttcgtggccg agtacgagcc cgtgctgatc gagatcctgg tggaggtgat ggaccccagc 1800
ttcgtgtgcc tgaagatcgg cgcctgcccc agcgcccaca agcccctgct gggcaccgag 1860
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gccgtggagc actgcaagcg ccacgtgtgg aacagaagaa agagaggaag tggagagggc 1980
agaggaagtc ttctgacatg cggagacgtg gaagagaatc ccggccctat gtggaccctg 2040
gtgagctggg tggccctgac cgccggcctg gtggccggca cccgctgccc cgacggccag 2100
ttctgccccg tggcctgctg cctggacccc ggcggcgcca gctacagctg ctgccgcccc 2160
ctgctggaca agtggcccac caccctgagc cgccacctgg gcggcccctg ccaggtggac 2220
gcccactgca gcgccggcca cagctgcatc ttcaccgtga gcggcaccag cagctgctgc 2280
cccttccccg aggccgtggc ctgcggcgac ggccaccact gctgcccccg cggcttccac 2340
tgcagcgccg acggccgcag ctgcttccag cgcagcggca acaacagcgt gggcgccatc 2400
cagtgccccg acagccagtt cgagtgcccc gacttcagca cctgctgcgt gatggtggac 2460
ggcagctggg gctgctgccc catgccccag gccagctgct gcgaggaccg cgtgcactgc 2520
tgcccccacg gcgccttctg cgacctggtg cacacccgct gcatcacccc caccggcacc 2580
caccccctgg ccaagaagct gcccgcccag cgcaccaacc gcgccgtggc cctgagcagc 2640
agcgtgatgt gccccgacgc ccgcagccgc tgccccgacg gcagcacctg ctgcgagctg 2700
cccagcggca agtacggctg ctgccccatg cccaacgcca cctgctgcag cgaccacctg 2760
cactgctgcc cccaggacac cgtgtgcgac ctgatccaga gcaagtgcct gagcaaggag 2820
aacgccacca ccgacctgct gaccaagctg cccgcccaca ccgtgggcga cgtgaagtgc 2880
gacatggagg tgagctgccc cgacggctac acctgctgcc gcctgcagag cggcgcctgg 2940
ggctgctgcc ccttcaccca ggccgtgtgc tgcgaggacc acatccactg ctgccccgcc 3000
ggcttcacct gcgacaccca gaagggcacc tgcgagcagg gcccccacca ggtgccctgg 3060
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ccctgcgaca acgtgagcag ctgccccagc agcgacacct gctgccagct gaccagcggc 3180
gagtggggct gctgccccat ccccgaggcc gtgtgctgca gcgaccacca gcactgctgc 3240
ccccagggct acacctgcgt ggccgagggc cagtgccagc gcggcagcga gatcgtggcc 3300
ggcctggaga agatgcccgc ccgccgcgcc agcctgagcc acccccgcga catcggctgc 3360
gaccagcaca ccagctgccc cgtgggccag acctgctgcc ccagcctggg cggcagctgg 3420
gcctgctgcc agctgcccca cgccgtgtgc tgcgaggacc gccagcactg ctgccccgcc 3480
ggctacacct gcaacgtgaa ggcccgcagc tgcgagaagg aggtggtgag cgcccagccc 3540
gccaccttcc tggcccgcag cccccacgtg ggcgtgaagg acgtggagtg cggcgagggc 3600
cacttctgcc acgacaacca gacctgctgc cgcgacaacc gccagggctg ggcctgctgc 3660
ccctaccgcc agggcgtgtg ctgcgccgac cgccgccact gctgccccgc cggcttccgc 3720
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cgcgaccccg ccctgcgcca gctgctgtga caattgttaa ttaagtttaa accctcgagg 3840
ccgcaagcaa taaaatatct ttattttcat tacatctgtg tgttggtttt ttgtgtgaca 3900
attgttaatt aagtttaaac gttcgaggcc gcaagcgaga tccacgataa caaacagctt 3960
ttttggggtg aacatattga ctgaattccc tgcaggttgg ccactccctc tctgcgcgct 4020
cgctcgctca ctgaggccgc ccgggcaaag cccgggcgtc gggcgacctt tggtcgcccg 4080
gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagagag ggagtggcca actccatcac taggggttcc 4140
tgcggccgct c 4151
<210> 71
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 71
aagagggtgt tctctatgta ggc 23
<210> 72
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 72
gctcctccaa catttgtcac tt 22
<210> 73
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 73
acacagtacc taccgttata gca 23
<210> 74
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 74
tgttgtcaca gtaacttgca tca 23
<210> 75
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 75
ctgggctaca ctgagcacc 19
<210> 76
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 76
aagtggtcgt tgagggcaat g 21
<210> 77
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 77
tattagatct gatggccgcg 20
<210> 78
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 78
tccatcacta ggggttcctg 20
<210> 79
<211> 4013
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 79
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60
cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
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tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg aattcggtac 300
ctagttatta atagtaatca attacggggt cattagttca tagcccatat atggagttcc 360
gcgttacata acttacggta aatggcccgc ctggctgacc gcccaacgac ccccgcccat 420
tgacgtcaat aatgacgtat gttcccatag taacgccaat agggactttc cattgacgtc 480
aatgggtgga gtatttacgg taaactgccc acttggcagt acatcaagtg tatcatatgc 540
caagtacgcc ccctattgac gtcaatgacg gtaaatggcc cgcctggcat tatgcccagt 600
acatgacctt atgggacttt cctacttggc agtacatcta cgtattagtc atcgctatta 660
ccatggtcga ggtgagcccc acgttctgct tcactctccc catctccccc ccctccccac 720
ccccaatttt gtatttattt attttttaat tattttgtgc agcgatgggg gcgggggggg 780
ggggggggcg cgcgccaggc ggggcggggc ggggcgaggg gcggggcggg gcgaggcgga 840
gaggtgcggc ggcagccaat cagagcggcg cgctccgaaa gtttcctttt atggcgaggc 900
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gccttcgccc cgtgccccgc tccgccgccg cctcgcgccg cccgccccgg ctctgactga 1020
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gcttggttta atgacggctt gtttcttttc tgtggctgcg tgaaagcctt gaggggctcc 1140
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cttgcatccc caagagcttc ggctacagca gcgtcgtgtg cgtgtgcaat gccacctact 1500
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<210> 80
<211> 4013
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 80
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ctagttatta atagtaatca attacggggt cattagttca tagcccatat atggagttcc 360
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<210> 84
<211> 4578
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 84
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<220>
<223> 合成多核苷酸
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<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 86
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cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
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<210> 87
<211> 4013
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 87
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<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 88
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tctgcgattc cgactcgtcc aacatcaata caacctatta atttcccctc gtcaaaaata 360
aggttatcaa gtgagaaatc accatgagtg acgactgaat ccggtgagaa tggcaaaagc 420
ttatgcattt ctttccagac ttgttcaaca ggccagccat tacgctcgtc atcaaaatca 480
ctcgcatcaa ccaaaccgtt attcattcgt gattgcgcct gagcgagacg aaatacgcga 540
tcgctgttaa aaggacaatt acaaacagga atcgaatgca accggcgcag gaacactgcc 600
agcgcatcaa caatattttc acctgaatca ggatattctt ctaatacctg gaatgctgtt 660
ttcccgggga tcgcagtggt gagtaaccat gcatcatcag gagtacggat aaaatgcttg 720
atggtcggaa gaggcataaa ttccgtcagc cagtttagtc tgaccatctc atctgtaaca 780
tcattggcaa cgctaccttt gccatgtttc agaaacaact ctggcgcatc gggcttccca 840
tacaatcgat agattgtcgc acctgattgc ccgacattat cgcgagccca tttataccca 900
tataaatcag catccatgtt ggaatttaat cgcggcctcg agcaagacgt ttcccgttga 960
atatggctca taacacccct tgtattactg tttatgtaag cagacagttt tattgttcat 1020
gatgatatat ttttatcttg tgcaatgtaa catcagagat tttgagacac aacgtggttt 1080
gcaggagtca ggcaactatg gatgaacgaa atagacagat cgctgagata ggtgcctcac 1140
tgattaagca ttggtaactg tcagaccaag tttactcata tatactttag attgatttaa 1200
aacttcattt ttaatttaaa aggatctagg tgaagatcct ttttgataat ctcatgacca 1260
aaatccctta acgtgagttt tcgttccact gagcgtcaga ccccgtagaa aagatcaaag 1320
gatcttcttg agatcctttt tttctgcgcg taatctgctg cttgcaaaca aaaaaaccac 1380
cgctaccagc ggtggtttgt ttgccggatc aagagctacc aactcttttt ccgaaggtaa 1440
ctggcttcag cagagcgcag ataccaaata ctgttcttct agtgtagccg tagttaggcc 1500
accacttcaa gaactctgta gcaccgccta catacctcgc tctgctaatc ctgttaccag 1560
tggctgctgc cagtggcgat aagtcgtgtc ttaccgggtt ggactcaaga cgatagttac 1620
cggataaggc gcagcggtcg ggctgaacgg ggggttcgtg cacacagccc agcttggagc 1680
gaacgaccta caccgaactg agatacctac agcgtgagct atgagaaagc gccacgcttc 1740
ccgaagggag aaaggcggac aggtatccgg taagcggcag ggtcggaaca ggagagcgca 1800
cgagggagct tccaggggga aacgcctggt atctttatag tcctgtcggg tttcgccacc 1860
tctgacttga gcgtcgattt ttgtgatgct cgtcaggggg gcggagccta tggaaaaacg 1920
ccagcaacgc ggccttttta cggttcctgg ccttttgctg gccttttgct cacatgttct 1980
ttcctgcgtt atcccctgat tctgtggata accgtattac cgcctttgag tgagctgata 2040
ccgctcgccg cagccgaacg accgagcgca gcgagtcagt gagcgaggaa gcggaagagc 2100
gcccaatacg caaaccgcct ctccccgcgc gttggccgat tcattaatgc agctgtggaa 2160
tgtgtgtcag ttagggtgtg gaaagtcccc aggctcccca gcaggcagaa gtatgcaaag 2220
catgcatctc aattagtcag caaccaggtg tggaaagtcc ccaggctccc cagcaggcag 2280
aagtatgcaa agcatgcatc tcaattagtc agcaaccata gtcccgcccc taactccgcc 2340
catcccgccc ctaactccgc ccagttccgc ccattctccg ccccatggct gactaatttt 2400
ttttatttat gcagaggccg aggccgcctc ggcctctgag ctattccaga agtagtgagg 2460
aggctttttt ggaggttttc tctacactga agtcttgatg gcatgcgctt tagtctcctc 2520
actcatgagg actgcatatc taagagctct gtgacctcac ttgtgcctgg tgtccagggt 2580
aaacaaatct tcttgccttt gaaaattaga ggatgcagac tggtctcctc tactgcactg 2640
gactgactaa cctgactgga gctcttgttc acactgagaa gaagctggtg gactcttctt 2700
tggctctgaa aggcagattt attttatctc atggagttag gctagagcat cttgtcagag 2760
ggaatgatgt ttgaagtcca tgaggcttct aatgattagg gctggtatgc agcaaacaac 2820
catgactgca tttgtctctg atgcagattc ctaacttctg atatgttcaa aactctgctt 2880
cctgattcag ttgctctctt taacaaatgc agtgattctt ttgataattt gaggggaaaa 2940
aatgtctctg tgttgtgttt cctccttgct ggtgatccac agtaaggggt tgaaaataat 3000
ctctgacatt ttttagttaa agccttcctt tcattcttca tggctactgc agcacaaagc 3060
tctttcttgt tttgcagaag gagtgagagc aaggtgttgg gtgagttctc agtgccccag 3120
ccccagcctg aagaggagac tgaatgcctg ccctctggct gtggctcaga gtgaaaggaa 3180
aacacataca gcaggagtct gtgtagggat tgggctccag ccatcagagc ggggggagca 3240
tcatgaaatg tttgtaagct ctccaccatc cagaatgact ttgcagctct gagcagctgc 3300
acccatgact agtccttcac agtatgctga tgtgagatat tctgttcttt gaagatgggt 3360
agtgaccaga atcaggagga tgtgagaaat gtggagcatt tgagagtgga actcctgcag 3420
ctgttgaagc tagaacacaa cagacactgc agcttactac tcctgagcct ggccaggctg 3480
gtagttttgt ttttcttggc caagctctct gggaatagtt ctgcctctgg ggtcagcttt 3540
ccatgcaggg gctgagatga acacataaag caggattcag cttggaggct tctgagaggg 3600
atggagataa aagatggtgt ggtagatggt aagaggtggt atggtagatg gcagagtatg 3660
gcagaagatg tagacaggat gtcagaaaat gagatggtag ttgcaagagt aggctgtaga 3720
cagtgggaga tggtgagatg agagatgcag aagatggtca gagagcagga tgttgggaga 3780
ggctaggagg tgagacacca gggttggagt gtggactgca ggctttgtta ggctggagag 3840
gtgagtagct gtggagagag gatgacctgc acttgtctga atctaacaga acctaaatta 3900
gaaactttct cttgcagttc tctctctggc tcaggctggc ttgtcttggg gactgtctgt 3960
cactctggaa cagggtggtt agagctgtgg ctttcatggt acttctcttc actgggctct 4020
gatagcctgg ggctgctggt actatctgct tgcacttgct ttgaggaggc caagaacatc 4080
ctgtgtattt ccagactctt tcttgttctg tttgtcctct caggctattc cttgtgctcc 4140
tgatgtctct gtctttactt ccaaaactat ttattaaaaa atctaagatt cattcatgtt 4200
taaggggaat tatgctaatt ctttcatacc taatgggata aaactaactg tgaaattaca 4260
gaccatcttg tgtaaaatct taatctcagc agtcacattt gctgttgaag tgagtatgaa 4320
caaacactga tatgtggagg gctctggtgc aaaggtttgt aggctctgcc tgtgttgcat 4380
agagcagctc atctgaagtg gattagcact gcttctgagc atggaaggtc aggctgaagt 4440
catgatgcct aattagggct ggagaggaca tcacagaaac agtggctctt gggtttgtcc 4500
tgggtagggc agaggtaagg ttgaggagag ctagaaaact caggaaaaga aaaggctcag 4560
gagaaagaag acagagagtt ccagtgagca gagctgcctc tgctgctagg cttgtggtac 4620
acaggttaaa gtttggcctt gtggcattca acagcctttg catcctactg accacactag 4680
ccaggcagtt gaggctcagg gctggctttc ttgcacttgg agaacctttc ctaccttcaa 4740
atgcttgaac cagaatacca gagaaaaaat gcaactctga aagcacaggc attctgtgaa 4800
tagccatcca gatttctgca ggctaaggaa aacagagatg gaggtctatg agggaaagaa 4860
gagaagtcct catgagggct gataccagac agttgagtag gacactgagc acactcacca 4920
ccagatgctc tgtctaagct gtagtttact aggaggttgt ttattctctg agtcagattt 4980
gcttctgttt taagaaccct cacagcctct ctttctatct attctgatga aggttgagcc 5040
tgaagaagct ggagcagaaa gggtcttctg cctcatgttc tgctgataaa ctttgagaat 5100
cctgcctaag tctgacctag attttggctc caaaagccag ggcttcttat ctctgtcaag 5160
accaaacctg gatgcagtca gaggttgggc acagcctttg ctccaaggct cctgggcaca 5220
gtgcccacct cccatttgag cttgcagcaa ggctattatg agaaactttc ctcctcttcc 5280
ttcaagtctc cacctattag ctctgcaaga gtgcagaagg ctgcacagca ctgcagatgg 5340
agaaggtggc aggggcagca ggtggcaggg gctccaggga actgtggtca gagttgattc 5400
agagcaggct aagagtggag tgactgaaga cagaagctgg aggcacatca accattacaa 5460
gacagcttga cttttgctag aacccttggc ttcaggtgat gagaataatg gtagacactg 5520
gttgtttggc ttgatagctt aaaaaaggac aaccattata atggaagcag tttctctgag 5580
aaacaggatg ttggcaaggg cttagtgctc ctgactgctg atgctggagt ctggcttccc 5640
tgaccccagt agcagtggga cttagaagca tctcaggctc caggttctca cagctgactc 5700
ctccttcctg aactgtaaga aacagaaatc cacttgctgc tctaaagtgg ggtcacttta 5760
atggaaggaa cagccaacat atttggagag gggctggtgt ggggcttctt actgagagtg 5820
ggcagccctg agcactggac aaactcaact gtgggcaacc tgggtgggaa gcagctgtgg 5880
agatggggaa gccatgctaa tcagtgacat catctattct aagtttccta cctctgaatg 5940
aatagttctg ctggcaaaaa tctgcttttt taagttgata caaatgtgtc ctgtcaagga 6000
agtagagctc cttctcaatc cagcacatca gtaccataac ttgttcctgt gcatttggtt 6060
aaagatggtg ataacatcat ttatcagtaa gtgcagccag gcatgatgca ctatctcctt 6120
gcatttagag cctaattttg gccaaagaag tcttcataga aaaggacttc ccactcaaag 6180
tagtcctgag tagttctact gattttatta ttagtagaga gggtttcatc atgttggcca 6240
ggctggtctg catgcttcta tattattttc taaaagattt aaagttttgc cttctccatt 6300
tagacttata attcactgga atttttttgt gtgtatggta tgacatatgg gttccctttt 6360
attttttaca tataaatata tttccctgtt tttctaaaaa agaaaaagac catcattttc 6420
ccattgtaaa atgccatatt tttttcatag gtcacttaca tatatcaatg ggtctgtttc 6480
tgagctctac tctattttat cagcctcact gtctatcccc acacatctca tgctttgctc 6540
taaatcttga tatttagtgg aacattcttt cccattttgt tctacaagaa tatttttgtt 6600
attgtctttt gggcttctat atacatttta gaatgaggtt ggcaagttat cctgcaggaa 6660
ttcctcgaga ccgtacgagc ggccgcagga acccctagtg atggagttgg ccactccctc 6720
tctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgg gcgaccaaag gtcgcccgac gcccgggctt 6780
tgcccgggcg gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagagag ggagtggcca acctgcaggg 6840
aattcagtgt acatgtgggc cccaaaaaag ctgtttgtta tcgtggatct ctccccagca 6900
tgcctgctat tgtcttccca atcctccccc ttgctgtcct gccccacccc accccccaga 6960
atagaatgac acctactcag acaatgcgat gcaatttcct cattttatta ggaaaggaca 7020
gtgggagtgg caccttccag ggtcaaggaa ggcacggggg aggggcaaac aacagatggc 7080
tggcaactag aaggcacagt cgaggctgat cagcgagctc tagtcgacgg tatcgatgcg 7140
gggaggcggc ccaaagggag atccgactcg tctgagggcg aaggcgaaga cgcggaagag 7200
gccgcagagc cggcagcagg ccgcgggaag gaaggtccgc tggattgagg gccgaaggga 7260
cgtagcagaa ggacgtcccg cgcagaatcc aggtggcaac acaggcgagc agccaaggaa 7320
aggacgatga tttccccgac aacaccacgg aattgtcagt gcccaacagc cgagcccctg 7380
tccagcagcg ggcaaggcag gcggcgatga gttccgccgt ggcaataggg agggggaaag 7440
cgaaagtccc ggaaaggagc tgacaggtgg tggcaatgcc ccaaccagtg ggggttgcgt 7500
cagcaaacac agtgcacacc acgccacgtt gcctgacaac gggccacaac tcctcataaa 7560
gagacagcaa ccaggattta tacaaggagg agaaaatgaa agccatacgg gaagcaatag 7620
catgatacaa aggcattaaa gcagcgtatc cacatagcgt aaaaggagca acatagttaa 7680
gaataccagt caatctttca caaattttgt aatccagagg ttgattatcg ataagcttgc 7740
ggcctcgagg gtttaaactt aattaacaat tgtcacagca gctggcgcag ggcggggtcg 7800
cgcagggggg cgtcccagcg gggggcctcg cggcgcaggc acttggtgcc gcgggcggcg 7860
cagcggaagc cggcggggca gcagtggcgg cggtcggcgc agcacacgcc ctggcggtag 7920
gggcagcagg cccagccctg gcggttgtcg cggcagcagg tctggttgtc gtggcagaag 7980
tggccctcgc cgcactccac gtccttcacg cccacgtggg ggctgcgggc caggaaggtg 8040
gcgggctggg cgctcaccac ctccttctcg cagctgcggg ccttcacgtt gcaggtgtag 8100
ccggcggggc agcagtgctg gcggtcctcg cagcacacgg cgtggggcag ctggcagcag 8160
gcccagctgc cgcccaggct ggggcagcag gtctggccca cggggcagct ggtgtgctgg 8220
tcgcagccga tgtcgcgggg gtggctcagg ctggcgcggc gggcgggcat cttctccagg 8280
ccggccacga tctcgctgcc gcgctggcac tggccctcgg ccacgcaggt gtagccctgg 8340
gggcagcagt gctggtggtc gctgcagcac acggcctcgg ggatggggca gcagccccac 8400
tcgccgctgg tcagctggca gcaggtgtcg ctgctggggc agctgctcac gttgtcgcag 8460
ggcacgtcgc gcttcagggc ctgggggtcg ggcaggctca ggtgggcggg ggccttctcc 8520
atccagggca cctggtgggg gccctgctcg caggtgccct tctgggtgtc gcaggtgaag 8580
ccggcggggc agcagtggat gtggtcctcg cagcacacgg cctgggtgaa ggggcagcag 8640
ccccaggcgc cgctctgcag gcggcagcag gtgtagccgt cggggcagct cacctccatg 8700
tcgcacttca cgtcgcccac ggtgtgggcg ggcagcttgg tcagcaggtc ggtggtggcg 8760
ttctccttgc tcaggcactt gctctggatc aggtcgcaca cggtgtcctg ggggcagcag 8820
tgcaggtggt cgctgcagca ggtggcgttg ggcatggggc agcagccgta cttgccgctg 8880
ggcagctcgc agcaggtgct gccgtcgggg cagcggctgc gggcgtcggg gcacatcacg 8940
ctgctgctca gggccacggc gcggttggtg cgctgggcgg gcagcttctt ggccaggggg 9000
tgggtgccgg tgggggtgat gcagcgggtg tgcaccaggt cgcagaaggc gccgtggggg 9060
cagcagtgca cgcggtcctc gcagcagctg gcctggggca tggggcagca gccccagctg 9120
ccgtccacca tcacgcagca ggtgctgaag tcggggcact cgaactggct gtcggggcac 9180
tggatggcgc ccacgctgtt gttgccgctg cgctggaagc agctgcggcc gtcggcgctg 9240
cagtggaagc cgcgggggca gcagtggtgg ccgtcgccgc aggccacggc ctcggggaag 9300
gggcagcagc tgctggtgcc gctcacggtg aagatgcagc tgtggccggc gctgcagtgg 9360
gcgtccacct ggcaggggcc gcccaggtgg cggctcaggg tggtgggcca cttgtccagc 9420
agggggcggc agcagctgta gctggcgccg ccggggtcca ggcagcaggc cacggggcag 9480
aactggccgt cggggcagcg ggtgccggcc accaggccgg cggtcagggc cacccagctc 9540
accagggtcc acatggtggc tcaaccggtg atatcttcga acggatccca cagtcgtgga 9600
agactttccc ttcggatctt cgaggaattc tttgccaaaa tgatgagaca gcacaataac 9660
cagcacgttg cccaggagct gtaggaaaaa gaagaaggca tgaacatggt tagcagaggc 9720
tctagctccc ggagcccctc aaggctttca cgcagccaca gaaaagaaac aagccgtcat 9780
taaaccaagc gctaattaca gcccggagga gaagggccgt cccgcccgct cacctgtggg 9840
agtaacgcgg tcagtcagag ccggggcggg cggcgcgagg cggcggcgga gcggggcacg 9900
gggcgaaggc agcgcgcagc gactcccgcc cgccgcgcgc ttcgcttttt atagggccgc 9960
cgccgccgcc gcctcgccat aaaaggaaac tttcggagcg cgccgctctg attggctgcc 10020
gccgcacctc tccgcctcgc cccgccccgc ccctcgcccc gccccgcccc gcctggcgcg 10080
cgcccccccc ccccccccgc ccccatcgct gcacaaaata attaaaaaat aaataaatac 10140
aaaattgggg gtggggaggg gggggagatg gggagagtga agcagaacgt ggggctcacc 10200
tcgaccatgg taatagcgat gactaatacg tagatgtact gccaagtagg aaagtcccat 10260
aaggtcatgt actgggcata atgccaggcg ggccatttac cgtcattgac gtcaataggg 10320
ggcgtacttg gcatatgata cacttgatgt actgccaagt gggcagttta ccgtaaatac 10380
tccacccatt gacgtcaatg gaaagtccct attggcgtta ctatgggaac atacgtcatt 10440
attgacgtca atgggcgggg gtcgttgggc ggtcagccag gcgggccatt taccgtaagt 10500
tatgtaacgc ggaactccat atatgggcta tgaactaatg accccgtaat tgattactat 10560
taataactag gtaccgaatt cagatccaag cttcaccatg ggagacgtca ccggttctag 10620
aacctaggga gctctggtac ccactagtag tcgacgaacg cgtaacctcc cgcttcaaaa 10680
tggagaccct gcgtgctcac tcgggcttaa atacccagag ctagcaggaa cccctagtga 10740
tggagttggc cactccctct ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc cgggcaaagc 10800
ccgggcgtcg ggcgaccttt ggtcgcccgg cctcagtgag cgagcgagcg cgcagagagg 10860
gagtggccaa 10870

Claims (41)

1.一种用于治疗患有或怀疑患有具有GRN突变的额颞叶痴呆的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：
重组腺相关病毒(rAAV)，所述rAAV包括：
(i)rAAV载体，所述rAAV载体包括核酸，所述核酸包括表达构建体，所述表达构建体包括与编码颗粒蛋白前体(PGRN)蛋白的转基因插入片段可操作地连接的启动子，其中所述转基因插入片段包括SEQ ID NO:68的核苷酸序列；以及
(ii)腺相关病毒(AAV)9衣壳蛋白；以及以下中的一种或多种：
(A)西罗莫司(sirolimus)；
(B)甲基强的松龙(methylprednisolone)；
(C)利妥昔单抗(rituximab)；以及
(D)强的松(prednisone)。
2.一种用于抑制患有或怀疑患有具有GRN突变的额颞叶痴呆的受试者的免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用：
重组腺相关病毒(rAAV)，所述rAAV包括：
(i)rAAV载体，所述rAAV载体包括核酸，所述核酸包括表达构建体，所述表达构建体包括与编码颗粒蛋白前体(PGRN)蛋白的转基因插入片段可操作地连接的启动子，其中所述转基因插入片段包括SEQ ID NO:68的核苷酸序列；以及
(ii)腺相关病毒(AAV)9衣壳蛋白；以及以下中的一种或多种：
(A)西罗莫司；
(B)甲基强的松龙；
(C)利妥昔单抗；以及
(D)强的松。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述rAAV以范围为约1x 1013个载体基因组(vg)至约7x 1014vg的剂量向所述受试者施用。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述rAAV以约3.5x 1013vg、约7.0x 1013vg或约1.4x 1014vg的剂量向所述受试者施用。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述rAAV通过注射到小脑延髓池中施用。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述启动子是鸡β肌动蛋白(CBA)启动子。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述rAAV载体进一步包括巨细胞病毒(CMV)增强子。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述rAAV载体进一步包括土拨鼠肝炎病毒转录后调控元件(Woodchuck Hepatitis Virus Posttranscriptional RegulatoryElement，WPRE)。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述rAAV载体进一步包括牛生长激素polyA信号尾部。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述核酸包括侧接所述表达构建体的两个腺相关病毒反向末端重复(ITR)序列。
11.根据权利要求10所述的方法，其中每个ITR序列是AAV2 ITR序列。
12.根据权利要求10或11所述的方法，其中所述rAAV载体进一步包括5'ITR与所述表达构建体之间的TRY区，其中所述TRY区包括SEQ ID NO:28。
13.一种用于治疗患有或怀疑患有具有GRN突变的额颞叶痴呆的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：
重组腺相关病毒(rAAV)，所述rAAV包括：
(i)rAAV载体，所述rAAV载体包括核酸，所述核酸按5'至3'顺序包括：
(a)腺相关病毒(AAV)2ITR；
(b)巨细胞病毒(CMV)增强子；
(c)鸡β肌动蛋白(CBA)启动子；
(d)编码颗粒蛋白前体(PGRN)蛋白的转基因插入片段，
其中所述转基因插入片段包括SEQ ID NO:68的核苷酸序列；
(e)土拨鼠肝炎病毒转录后调控元件(WPRE)；
(f)牛生长激素polyA信号尾部；以及
(g)AAV2反向末端重复序列(ITR)；以及
(ii)AAV9衣壳蛋白；以及以下中的一种或多种：
(A)西罗莫司；
(B)甲基强的松龙；
(C)利妥昔单抗；以及
(D)强的松。
14.一种用于抑制患有或怀疑患有具有GRN突变的额颞叶痴呆的受试者的免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用：
重组腺相关病毒(rAAV)，所述rAAV包括：
(i)rAAV载体，所述rAAV载体包括核酸，所述核酸按5'至3'顺序包括：
(a)腺相关病毒(AAV)2ITR；
(b)巨细胞病毒(CMV)增强子；
(c)鸡β肌动蛋白(CBA)启动子；
(d)编码颗粒蛋白前体(PGRN)蛋白的转基因插入片段，
其中所述转基因插入片段包括SEQ ID NO:68的核苷酸序列；
(e)土拨鼠肝炎病毒转录后调控元件(WPRE)；
(f)牛生长激素polyA信号尾部；以及
(g)AAV2反向末端重复序列(ITR)；以及
(ii)AAV9衣壳蛋白；以及以下中的一种或多种：
(A)西罗莫司；
(B)甲基强的松龙；
(C)利妥昔单抗；以及
(D)强的松。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其中所述rAAV以范围为约1x 1013vg至约7x1014vg的剂量向所述受试者施用。
16.根据权利要求13或14所述的方法，其中所述rAAV以约3.5x1013vg、约7.0x 1013vg或约1.4x 1014vg的剂量向所述受试者施用。
17.根据权利要求13至16中任一项所述的方法，其中所述rAAV通过注射到小脑延髓池中施用。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述rAAV在包括约20mM Tris，pH8.0、约1mM MgCl2、约200mM NaCl和约0.001％w/v泊洛沙姆188的调配物中施用。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述甲基强的松龙在施用所述rAAV的前一天或同一天以约1000mg的剂量静脉内施用。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述强的松
(A)在从施用约1000mg的所述甲基强的松龙后的第二天开始以每天约30mg的剂量口服施用，持续14天；并且
(B)在(A)的14天时间段结束后的7天期间逐渐减少。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述利妥昔单抗在施用所述rAAV之前14天至之前1天之间的任何一天以约1000mg的剂量静脉内施用。
22.根据权利要求21所述的方法，其中在施用所述利妥昔单抗之前施用所述甲基强的松龙。
23.根据权利要求22所述的方法，其中在施用所述利妥昔单抗之前至少约30分钟施用所述甲基强的松龙。
24.根据权利要求21所述的方法，其中所述甲基强的松龙和所述利妥昔单抗均在施用所述rAAV的前一天施用；并且其中所述甲基强的松龙在施用所述利妥昔单抗之前至少约30分钟施用。
25.根据权利要求21所述的方法，其中所述利妥昔单抗在施用所述rAAV之前14天至之前2天之间的任何一天施用；并且其中所述甲基强的松龙在施用所述利妥昔单抗的同一天在施用所述利妥昔单抗之前至少约30分钟以约100mg的剂量静脉内施用。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述西罗莫司
(A)在施用所述rAAV之前三天、两天或一天以约6mg的单剂量口服施用；并且
(B)在施用所述rAAV之后以每天约2mg的剂量口服施用，以维持约4ng/ml至约9ng/mL的血清低谷水平，持续约90天；
其中在所述单剂量的约6mg的所述西罗莫司之后的第二天施用第一剂量的每天约2mg的所述西罗莫司。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述西罗莫司施用在施用所述rAAV之后的90天时间段结束后的15天至30天期间逐渐减少。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，所述方法包括：
(i)以约1000mg的剂量静脉内施用所述甲基强的松龙；
(ii)在步骤(i)的所述甲基强的松龙施用后约30分钟以约1000mg的剂量静脉内施用所述利妥昔单抗；
(iii)在步骤(i)的所述甲基强的松龙施用后第二天通过注射到小脑延髓池中施用所述rAAV；
(iv)从步骤(i)的所述甲基强的松龙施用后第二天开始，以每天约30mg的剂量口服施用所述强的松，持续14天，并且
(v)在步骤(iv)的14天时间段结束后的7天期间逐渐减少所述强的松的施用；
(vi)在步骤(iii)的所述rAAV施用之前三天、两天或一天以约6mg的单剂量口服施用所述西罗莫司；
(vii)在步骤(iii)的所述rAAV施用后，以每天约2mg的剂量口服施用所述西罗莫司，以维持约4ng/ml至约9ng/ml的血清低谷水平，持续约90天；
其中在所述单剂量的约6mg的所述西罗莫司之后的第二天施用第一剂量的每天约2mg的所述西罗莫司；并且
(viii)在步骤(vii)的90天时间段结束后的15天至30天期间逐渐减少所述西罗莫司的施用。
29.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，所述方法包括：
(i)在步骤(iv)的所述rAAV施用之前14天至之前2天之间的任何一天以约100mg的剂量静脉内施用所述甲基强的松龙；
(ii)在步骤(i)的所述甲基强的松龙施用后约30分钟以约1000mg的剂量静脉内施用所述利妥昔单抗；
(iii)在步骤(iv)的所述rAAV施用前一天或当天以约1000mg的剂量静脉内施用所述甲基强的松龙；
(iv)通过注射到小脑延髓池中施用所述rAAV；
(v)从步骤(iii)的所述甲基强的松龙施用后第二天开始，以每天约30mg的剂量口服施用所述强的松，持续14天，并且
(vi)在步骤(v)的14天时间段结束后的7天期间逐渐减少所述强的松的施用；
(vii)在步骤(iv)的所述rAAV施用之前三天、两天或一天以约6mg的单剂量口服施用所述西罗莫司；
(viii)在步骤(iv)的所述rAAV施用后，以每天约2mg的剂量口服施用所述西罗莫司，以维持约4ng/ml至约9ng/ml的血清低谷水平，持续约90天；
其中在所述单剂量的约6mg的所述西罗莫司之后的第二天施用第一剂量的每天约2mg的所述西罗莫司；并且
(ix)在步骤(viii)的90天时间段结束后的15天至30天期间逐渐减少所述西罗莫司的施用。
30.根据权利要求2或14所述的方法，其中所述免疫应答是对所述rAAV的免疫应答。
31.根据权利要求2、14和30中任一项所述的方法，其中所述免疫应答是T细胞应答。
32.根据权利要求2、14和30中任一项所述的方法，其中所述免疫应答是B细胞应答。
33.根据权利要求2、14和30中任一项所述的方法，其中所述免疫应答是抗体应答。
34.根据权利要求2、14和30中任一项所述的方法，其中所述免疫应答是细胞增多。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述细胞增多是脑脊液(CSF)细胞增多。
36.根据权利要求2、14和30中任一项所述的方法，其中所述免疫应答是CSF蛋白的异常水平。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的方法，其中向所述受试者进一步施用另外的免疫抑制剂，所述另外的免疫抑制剂不是西罗莫司、甲基强的松龙、利妥昔单抗或强的松。
38.一种由以下构成的治疗性组合：
重组腺相关病毒(rAAV)，所述rAAV包括：
(i)rAAV载体，所述rAAV载体包括核酸，所述核酸包括表达构建体，所述表达构建体包括与编码颗粒蛋白前体(PGRN)蛋白的转基因插入片段可操作地连接的启动子，其中所述转基因插入片段包括SEQ ID NO:68的核苷酸序列；以及
(ii)腺相关病毒(AAV)9衣壳蛋白；以及以下中的一种或多种：
(A)西罗莫司；
(B)甲基强的松龙；
(C)利妥昔单抗；以及
(D)强的松，
所述治疗性组合用于治疗受试者的具有GRN突变的额颞叶痴呆的方法。
39.一种由以下构成的治疗性组合：
重组腺相关病毒(rAAV)，所述rAAV包括：
(i)rAAV载体，所述rAAV载体包括核酸，所述核酸包括表达构建体，所述表达构建体包括与编码颗粒蛋白前体(PGRN)蛋白的转基因插入片段可操作地连接的启动子，其中所述转基因插入片段包括SEQ ID NO:68的核苷酸序列；以及
(ii)腺相关病毒(AAV)9衣壳蛋白；以及以下中的一种或多种：
(A)西罗莫司；
(B)甲基强的松龙；
(C)利妥昔单抗；以及
(D)强的松，
所述治疗性组合用于抑制患有或怀疑患有具有GRN突变的额颞叶痴呆的受试者的免疫应答的方法。
40.根据权利要求39所述的供使用的治疗性组合，其中所述组合包括约1x 1013vg至约7x 1014vg的所述rAAV。
41.根据权利要求39所述的供使用的治疗性组合，其中所述组合包括约3.5x 1013vg、约7.0x 1013vg或约1.4x 1014vg的所述rAAV。
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