JP5704361B2 - 神経系細胞への遺伝子導入のためのアデノ随伴ウイルスビリオン - Google Patents
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Description
[1] (a)配列番号:2、4若しくは6のアミノ酸配列に対して90%以上の同一性を有するアミノ酸配列において、少なくとも1つの表面露出チロシン残基が他のアミノ酸残基に置換されているアミノ酸配列を含むタンパク質であって、ウイルスビリオンを形成可能であるタンパク質を含むキャプソメア、ならびに
(b)該キャプソメア内にパッケージングされるポリヌクレオチドであって、神経系細胞特異的プロモーター配列および該プロモーター配列と作動可能に連結されるヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド
を含む、組換えアデノ随伴ウイルスビリオン。
[1a] 前記神経系細胞特異的プロモーター配列が、神経細胞、神経膠細胞または乏突起膠細胞に由来する、[1]に記載のウイルスビリオン。
[2] 前記タンパク質は少なくとも、配列番号:2において445位のチロシン残基、配列番号:4において444位のチロシン残基、又は配列番号:6において446位のチロシン残基が置換されているアミノ酸配列を含む、[1]に記載のウイルスビリオン。
[3] 前記チロシン残基がフェニルアラニン残基に置換されている、請求項1又は2に記載のウイルスビリオン。
[4] 前記タンパク質が、配列番号:8、10若しくは12のアミノ酸配列、又は配列番号:8、10若しくは12のアミノ酸配列の444〜446位以外の位置に1〜数個のアミノ酸の欠失、置換、挿入及び/若しくは付加を含むアミノ酸配列を含み、ウイルスビリオンを形成可能である、[1]〜[3]のいずれか1項に記載のウイルスビリオン。
[5] 前記ポリヌクレオチドの5’末端および3’末端が、それぞれ、AAV1、AAV2、AAV3またはAAV4に由来する5’末端および3’末端のインバーテッドターミナルリピート(ITR)配列を含む、[1]〜[4]のいずれか1項に記載のウイルスビリオン。
[6] 前記ポリヌクレオチドの5’末端および3’末端が、それぞれ配列番号:13および配列番号:14のヌクレオチド配列を含む、[1]〜[5]のいずれか1項に記載のウイルスビリオン。
[7] 前記ポリヌクレオチドが全長約2〜6kbの長さを有し、センス鎖またはアンチセンス鎖の一本鎖DNAである、[1]〜[5]のいずれか1項に記載のウイルスビリオン。
[8] 前記プロモーター配列が、シナプシンIプロモーター配列、ミエリン塩基性タンパク質プロモーター配列、ニューロン特異的エノラーゼプロモーター配列、カルシウム/カルモジュリン−依存性蛋白キナーゼII(CMKII)プロモーター、チュブリンαIプロモーター、血小板由来成長因子β鎖プロモーター、グリア線維性酸性タンパク質(GFAP)プロモーター配列、L7プロモーター配列(小脳プルキンエ細胞特異的プロモーター)、およびグルタミン酸受容体デルタ2プロモーター(小脳プルキンエ細胞特異的プロモーター)からなる群より選択される、[1]〜[6]のいずれか1項に記載のウイルスビリオン。
[9] 前記プロモーター配列が配列番号:23または配列番号:24に記載のポリヌクレオチドを含む、[7]に記載のウイルスビリオン。
[10] 前記プロモーター配列と作動可能に連結されるヌクレオチド配列が、抗体、神経栄養因子(NGF)、成長因子(HGF)、酸性線維芽細胞増殖因子(aFGF)、塩基性維芽細胞増殖因子(bFGF)、膠細胞株由来神経栄養因子(GDNF)、芳香族アミノ酸脱炭酸酵素(AADC)、アミロイドβタンパク質分解酵素(Neprilysin)からなる群より選択されるタンパク質をコードする、[7]に記載のウイルスビリオン。
[10a] 前記プロモーター配列と作動可能に連結されるヌクレオチド配列が、芳香族アミノ酸脱炭酸酵素(AADC)又はα−シヌクレインに対するdsRNA、siRNA、shRNA、又はmiRNAを発現する、[7]に記載のウイルスビリオン。
[11] 前記抗体が凝集性アミロイドβタンパク質に対する抗体である、[9]に記載のウイルスビリオン。
[11a] 前記抗体が凝集性アミロイドβタンパク質に対する単鎖抗体である、[9]に記載のウイルスビリオン。
[11b] 前記ヌクレオチド配列が、アミロイドβタンパク質分解酵素(Neprilysin)である、請求項10に記載のウイルスビリオン。
[12] 被検体の血液脳関門を通過可能である、[1]〜[11]のいずれか1項に記載のウイルスビリオン。
[12a] 被検体への末梢投与によって神経細胞に遺伝子導入するための、[1]〜[12]のいずれか1項に記載のウイルスビリオン。
[12b] 被検体が母体中の胎児であり、母体への末梢投与によって胎児の神経細胞に遺伝子導入するための、[1]〜[12]のいずれか1項に記載のウイルスビリオン。
[13] 前記ウイルスビリオンがアデノ随伴ウイルスベクターである、[1]〜[12]のいずれかに記載のウイルスビリオン。
[14] [1]〜[13]のいずれか1項に記載のウイルスビリオンを含む、医薬組成物。
[15] 被検体の脳における凝集性アミロイドβタンパク質を低減させる、[14]に記載の医薬組成物。
[15a] 被検体の脳神経細胞内のα−シヌクレインの量を低減させる、[13]に記載の医薬組成物。
[16] アルツハイマー病の治療薬である、[14]または[15]に記載の医薬組成物。
[16a] パーキンソン病の治療に有用である、[14]または[15a]に記載の医薬組成物。
[17] [1]〜[12]のいずれか1項に記載のウイルスビリオンを被検体に末梢投与する工程を含む、方法。
[17a] 被検体が母体中の胎児であり、ウイルスビリオンが母体に末梢投与される、[17]に記載の方法。
[18] 被検体の脳における凝集性アミロイドβタンパク質を低減させる工程をさらに含む、[17]に記載の方法。
[18a] 被検体の脳神経細胞内のα−シヌクレインの量を低減させる工程をさらに含む、[17a]に記載の方法。
[19] アルツハイマー病を治療するための、[18]に記載の方法。
[19a] パーキンソン病の治療に有用である、[18a]に記載の方法。
本発明は、1実施形態において、以下のrAAVビリオンを提供する:
(a)配列番号:2、4若しくは6のアミノ酸配列に対して90%以上の同一性を有するアミノ酸配列において、少なくとも1つの表面露出チロシン残基が他のアミノ酸残基に置換されているアミノ酸配列を含むタンパク質であって、ウイルスビリオンを形成可能であるタンパク質を含むキャプソメア、ならびに
(b)該キャプソメア内にパッケージングされるポリヌクレオチドであって、神経系細胞特異的プロモーター配列および該プロモーター配列と作動可能に連結されるヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド
を含む、組換えアデノ随伴ウイルスビリオン。
天然のアデノ随伴ウイルス(AAV)は非病原性ウイルスである。この特徴を利用して、種々の組換ウイルスベクターを作製して、遺伝子治療のために所望の遺伝子を送達することが行われている(例えば、WO2003/018821、WO2003/053476、WO2007/001010、薬学雑誌126(11)1021−1028などを参照のこと)。野生型AAVゲノムは、全長が約5kbのヌクレオチド長を有する一本鎖DNA分子であり、センス鎖またはアンチセンス鎖である。AAVゲノムは、一般に、ゲノムの5’側および3’側の両末端に約145ヌクレオチド長のインバーテッドターミナルリピート(ITR)配列を有する。このITRは、AAVゲノムの複製起点としての機能及びこのゲノムのビリオン内へのパッケージングシグナルとしての機能等の多様な機能を有することが知られている(例えば、上記の文献である薬学雑誌126(11)1021−1028などを参照のこと)。ITRに挟まれた野生型AAVゲノムの内部領域(以下、内部領域)は、AAV複製(rep)遺伝子及びカプシド(cap)遺伝子を含む。これらrep遺伝子及びcap遺伝子は、それぞれ、ウイルスの複製に関与するタンパク質Rep及び正20面体構造の外殻であるキャプソメアを形成するカプシドタンパク質(例えば、VP1、VP2及びVP3の少なくとも1つ)をコードする。さらなる詳細については、例えば、Human Gene Therapy,13,pp.345−354,2002、Neuronal Development 45,pp.92−103,2001、実験医学20,pp.1296−1300,2002、薬学雑誌126(11)1021−1028、Hum Gene Ther,16,541−550,2005などを参照のこと。
本発明のrAAVビリオンが含むカプシドタンパク質は、VP1アミノ酸配列(配列番号:2、4又は6)において、表面露出チロシン残基(例えば、ウイルスビリオン表面にアミノ酸側鎖が露出されているチロシン残基)の少なくとも1つが別のアミノ酸に置換される。このようなタンパク質としては、配列番号:2、4又は6のアミノ酸配列と約90%以上、91%以上、92%以上、93%以上、94%以上、95%以上、96%以上、97%以上、98%以上、99%以上、99.1%以上、99.2%以上、99.3%以上、99.4%以上、99.5%以上、99.6%以上、99.7%以上、99.8%以上、99.9%以上の同一性を有するアミノ酸配列を有し、表面露出されるチロシン残基の少なくとも1つが別のアミノ酸に置換されており、かつウイルスビリオンを形成できるタンパク質が挙げられる。上記数値は一般的に大きい程好ましい。本発明のrAAVビリオンに含まれるカプシドタンパク質は、単独で又は他のカプシドタンパク質メンバー(例えば、VP2および/またはVP3など)と一緒になってキャプソメアを形成し、該キャプソメア内にAAVゲノム(又はAAVベクターゲノム)がパッケージングされている本発明のrAAVビリオンを形成できる。このような本発明のrAAVは、生体の血液脳関門(未完成な胎児及び新生児の血液脳関門、および確立した成体の血液脳関門を含む)を通過できる。さらに、本発明のrAAVビリオンは、末梢投与によって成体の脳、脊髄などに含まれる神経細胞を標的とすることができる。本明細書において末梢投与とは、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、心腔内投与、筋肉内投与、臍帯血管内投与(例えば、胎児を対象とする場合)など、当業者に末梢投与として通常理解される投与経路をいう。相互に置換可能なアミノ酸残基としては、その残基が属する類似アミノ酸残基の群(後述)内に含まれる他の残基が挙げられる。相互に置換可能なアミノ酸残基によって改変されたカプシドタンパク質は、通常の遺伝子操作技術など、当業者に公知の方法に従って作製することができる。このような遺伝子操作手順については、例えば、Molecular Cloning 3rd Edition,J.Sambrook et al.,Cold Spring Harbor Lab.Press.2001、Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley & Sons 1987−1997などを参照することができる。
本発明のrAAVビリオン中にパッケージングされる組換えアデノ随伴ウイルスゲノム(以下、本発明のrAAVゲノム)は、野生型ゲノムの5’側および3’側に位置するITRの間に位置する内部領域(すなわち、rep遺伝子及びcap遺伝子の一方または両方)のポリヌクレオチドを、目的のタンパク質をコードするポリヌクレオチド(治療用遺伝子)およびこのポリヌクレオチドを転写するためのプロモーター配列などを含む遺伝子カセットによって置換することにより作製できる。好ましくは、5’側および3’側に位置するITRは、それぞれAAVゲノムの5’末端および3’末端に位置する。好ましくは、本発明のrAAVゲノムは、5’末端および3’末端に位置するITRは、AAV1、AAV2、AAV3またはAAV9のゲノムに含まれる5’側ITRおよび3’側ITRを含む。特に好ましくは、本発明のrAAVビリオンにパッケージングされるウイルスゲノムは、5’側のITRは配列番号:13のポリヌクレオチドであり、3’側ITRは配列番号:14のポリヌクレオチドである。一般的に、ITR部分は容易に相補配列が入れ替わった配列(flip and flop structure)をとるため、本発明のrAAVゲノムに含まれるITRは、5’と3’の方向が逆転していてもよい。本発明のrAAVゲノムにおいて、内部領域と置き換えられるポリヌクレオチド(すなわち、治療用遺伝子)の長さは、元のポリヌクレオチドの長さと同程度が実用上好ましい。すなわち、本発明のrAAVゲノムは、全長が野生型の全長である5kbと同程度、例えば約2〜6kb、好ましくは約4〜6kbであることが好ましい。本発明のrAAVゲノムに組込まれる治療用遺伝子の長さは、プロモーター、ポリアデニレーションなどを含めた転写調節領域の長さ(例えば、約1〜1.5kbと仮定する場合)を差し引くと、好ましくは長さが約0.01〜3.7kb、より好ましくは長さが約0.01〜2.5kb、さらに好ましく約0.01〜2kbであるが、これに限定されない。さらに、公知のinternal ribosome entry site(IRES)配列を介在させるなどの公知の手法を用いて、rAAVゲノムの全長が上記の範囲内である限り、約0.01〜1.5kbの二種類以上の複数の治療用遺伝子を同時に組み込むことが可能である。
本発明の別の実施形態において、本発明のrAAVビリオンを調製する方法が提供される。この方法は、(a)本発明のカプシドタンパク質をコードする第1のポリヌクレオチド(一般に、AAVヘルパープラスミドと称される)、および(b)本発明のrAAVビリオン内にパッケージングされる第2のポリヌクレオチド(目的の治療用遺伝子を含む)を、培養細胞にトランスフェクトする工程を含むことができる。本発明における調製方法はさらに、(c)アデノウイルス(AdV)ヘルパープラスミドと称されるアデノウイルス由来因子をコードするプラスミドを培養細胞にトランフェクトする工程、またはアデノウイルスを培養細胞に感染させる工程も含むことができる。さらに、上記のトランスフェクトされた培養細胞を培養する工程、および培養上清より組換えアデノ随伴ウイルスベクターを収集する工程を含むこともできる。このような方法は既に公知であり、本明細書の実施例においても利用される。
本発明のさらなる実施形態において、本発明のrAAVビリオン(rAAVベクター)を含む医薬組成物が提供される。本発明のrAAVビリオンを含む医薬組成物(以下、本発明の医薬組成物という)利用することによって、被検体の神経系細胞に高い効率で遺伝子導入可能であり、この導入される遺伝子によって目的の疾患を治療できる方法を提供する。本発明のrAAVは、生体の血液脳関門を通過可能であるので、被検体に末梢投与することによって、本発明のrAAVを脳、脊髄などの神経系細胞に遺伝子の送達が可能である。すなわち、本発明のrAAVを使用する場合、脳実質内投与などのより慎重な操作を必要とする投与形態が不要であるので、より高い安全性を期待できる。
本発明はさらなる実施形態において、本発明のrAAVビリオンを用いることによる生体の神経系細胞に遺伝子導入する方法(以下、本発明の方法という)を提供する。具体的には、本発明の方法において、被検体に本発明のrAAVビリオンを末梢投与する工程を含む。本発明の方法はさらに、本発明のrAAVビリオンが含む治療用遺伝子を脳、脊髄などの神経系細胞に遺伝子の送達する工程を含む。本発明のrAAVビリオンは、上記のとおり、生体(成体および胎児を含む)の血液脳関門を通過可能である。したがって、脳内投与などのより慎重な操作を必要とする投与形態が不要であるので、より高い安全性を期待できる。
本発明は別の実施形態において、本発明のrAAVを作製するためのキットを提供する。このようなキットは、例えば、上記の(a)第1のポリヌクレオチド、および(b)第2のポリヌクレオチドを含むことができる。例えば、第1のポリヌクレオチドは、配列番号:8、10および12のタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む。例えば、第2のポリヌクレオチドは、目的の治療用遺伝子を含んでも含まなくてもよいが、好ましくは、そのような目的の治療用遺伝子を組込むための種々の制限酵素切断部位を含むことができる。
(1)AAVの外被(カプシド)蛋白VP1の改変
1型AAV(AAV1)、2型AAV(AAV2)、9型AAV(AAV9)という3種類のAAVについて、それぞれの外被蛋白VP1をコードする塩基配列を含むプラスミドpAAV1−RC、pAAV2−RC、pAAV9−RCを鋳型として使用した。これらのプラスミドは文献(Handa,et.al.,J Gen Virol,81:2077−2084,2000)に記載されたAAV3 Rep/VPに由来し、AAV3のRep配列を含む(Muramatsu,et al.,Virology 221,208−217(1996))。これらのAAVのVP1の塩基配列はGeneBankにそれぞれAccession No.AF063497、AF043303、AY530579として既に報告されている(それぞれ、配列番号:1、3および5に示される)。以下に示すプライマーを合成し、Quick Change II XL site−directed mutagenesis kit(Stratagene社)を使用して、それぞれAAV1のVP1アミノ酸配列(配列番号:2)の445番目、AAV2のVP1アミノ酸配列(配列番号:4)の444番目、AAV9のVP1アミノ酸配列(配列番号:6)の446番目に位置するチロシン(Y)残基をフェニルアラニン(F)残基で置換した。置換されたアミノ酸配列AAV1−yfVP1(配列番号:8)、AAV2−yfVP1(配列番号:10)およびAAV9−yfVP1−3(配列番号:12)それぞれをコードするポリヌクレオチドを含むプラスミドpAAV1−yfRC、pAAV2−yfRC、pAAV9−yfRCを作製した。また、pAAV1−yfRC、pAAV2−yfRC、pAAV9−yfRCはいずれもAAV2のRepをコードするヌクレオチド配列(配列番号:15)を含む。
(a)ベクターゲノムプラスミドの作製
神経細胞特異的プロモーターとしてシナプシンI(Synapsin I(SynI)プロモーター(GeneBank Accession No.M55300.1、配列番号:23)、あるいは乏突起膠細胞(オリゴデンドログリア)特異的プロモーターとしてミエリン塩基性蛋白(MBP)プロモーター(GeneBank Accession No.M63599、配列番号:24)を使用した。また、対照としてcytomegalovirus enhancer/chicken β−actin promoter(CAG)プロモーター(Niwa H,et al.,Gene 108:193−200,1991)を使用した。これらのプロモーターと緑色蛍光蛋白質(GFP)の塩基配列(TAKARA製品コードZ2468N)を、3型AAV(AAV3)のDNA配列を含むプラスミドpAAV3の5’側と3’側のインバーテッドターミナルリピートinverted terminal repeats(ITR)と呼ばれるヘアピンDNA配列の間に挿入して、3種類のプラスミドpAAV−SynI−GFP、pAAV−MBP−GFP、pAAV−CAG−GFPを作製した。これらのプラスミドの基本構造は、Li et al.,Mol Ther 13:160−166.2006に記載される。
<第1日目>
225cm2フラスコに1.5×106のHEK293細胞をまき、10% FCS−DMEM/F12培地を使用して5%CO2、37℃で培養した。
<第3日目>
リン酸カルシウム法でトランスフェクションを行った。以下の10種類の組み合わせのプラスミド(AAVベクタープラスミド+AAVヘルパープラスミド)と、アデノウイルス(AdV)の塩基配列を含むヘルパープラスミドpHelper(Agilent Technologies社のAAV Helper−Free System(カタログ番号240071))とを、各25μgずつ(計75μg)0.3M CaCl2中で混合した。
<第6日目>
上述の組み合わせで得られる10種類の組換えウイルスビリオン(上記表中「rAAVビリオン」)を回収した。0.5M EDTAを加えて細胞を培養ディッシュより剥がし、TBS(100mM Tris HCl,pH8.0,150mM NaCl)に懸濁した。ドライアイスエタノールと37℃のウォーターバスを使用して凍結/融解を3回繰り返し、細胞を破砕した。10,000×gで10分間遠心した後、上清を回収して粗大な細胞破片を除去した。
以下の手順に従って、塩化セシウムCsClの密度勾配による超遠心を行いrAAVベクターを精製した。超遠心チューブ内に1.5Mおよび1.25MのCsClを重層し密度勾配を作製した。rAAVベクターを含む細胞破砕溶液を重層後、超遠心(30,000rpm、2.5時間)を行った。屈折率を計測してRI:1.365〜1.380のrAAVベクターを含む画分を回収した。この分画を再度CsCl溶液上に重層し、超遠心(36,000rpm、2.5時間)を行ってrAAVを含む分画を得た。
精製したrAAVの10−2〜10−6の希釈系列を作製した。GFP配列をスタンダードとしたプライマーセット(配列番号:25及び26)を使用して、Applied Biosystems 7900HT Fast リアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems社)で定量した。
実施例1
(1)マウス心腔内へのrAAVベクターの投与
生後4か月齢の成体マウスC57BL6、雄、30頭(各ベクターにつき3頭)を使用した。ネンブタールを体重30gあたり200μl腹腔内投与して麻酔し、小動物固定装置に固定した。インスリン注射用の1mlシリンジを使用して、経皮的に左心室を穿刺し、PBSで希釈した上記の各ベクターを2×1012vg(投与容量:100μl)注入した。麻酔が覚醒するまでヒーティングパッド上に置いたケージで観察した。その後、マウスケージを感染動物用ラックに戻した。
深い麻酔下で、PBSを使用し、その後、4%氷冷PFAを使用して、マウスを還流した。脳と脊髄を取り出し、次いで4%PFA中で4時間、後固定した。前頂(Bregma)から前方0.7mm〜後方2.5mmまでの範囲(3.2mm)の脳の冠状断面切片(40μm)を作製した。また、頚髄の水平断切片(40μm)を作製した。2% Mouse IgG Blocking solution(M.O.M Kit;Vector Laboratories,Burlingame,CA,USA)を含有する0.3% TritonX−100/PBS中で1時間ブロッキングした。次いでNeuN(1:100,mouse anti−Neuronal nuclei monoclonal antibody;Chemicon,Temecula,CA,USA)とGFP(1:1000,rabbit anti−GFP polyclonal antibody;Abcam,Cambridge,MA,USA)とともに4℃で一晩インキュベートした。その後、Alexa Fluor(登録商標)594 anti−mouse IgG,Alexa Fluor(登録商標)488 anti−rabbit IgG(1:500,Invitrogen,Carlsbad,CA,USA)とともに、室温で2時間インキュベーションし可視化した。共焦点レーザー顕微鏡(TCS NT;Leica,Heidelberg,Germany)のもとで観察し、200μm間隔の切片で、大脳皮質の0.04mm3(1mm×1mm×40μm)の範囲、および脊髄の一切片あたりのGFPおよびNeuN陽性細胞を計測した。また、脊髄のGFP陽性細胞を、以下に述べるGFP/ChAT二重免疫蛍光染色により同定した。頚髄の切片を同様にブロッキングした後ChAT(1:100に希釈、mouse anti−ChAT polyclonal antibody;Chemicon,Temecula,CA,USA)とGFP(1:1000に希釈,Abcam)とともに4℃で一晩インキュベートした。その後、Alexa Fluor(登録商標)594 anti−mouse IgG,Alexa Fluor(登録商標)488 anti−rabbit IgG(1:500,Invitrogen)とともに、室温で2時間インキュベーションし可視化、GFP/NeuN二重染色と同様に観察した。
GFP/Olig2二重免疫蛍光染色のために、切片を3%ヤギ血清を含有する0.3%TritonX−100/PBS中でブロッキングした後、Olig2(1:50に希釈、rabbit anti−Olig2 polyclonal antibody;IBL,Takasaki,Gunma,Japan)とともに4℃で一晩インキュベートした。その後Alexa Fluor(登録商標)594 anti−rabbit IgG、続いてAlexa Fluor(登録商標)488 conjugated anti−GFP rabbit polyclonal antibody(1−400に希釈,Invitrogen)とともに室温で2時間ずつインキュベートした。他の蛍光免疫染色と同様に観察し、蛍光を発する細胞数を計測した。
(1)上記表1に記載の組合せのうち、以下の6種類のrAAVベクターを生じる組合せでは、大脳皮質および脊髄の神経細胞にGFPの発現は認められなかった。
AAV1−CAG−GFP (サンプルID:1)、
yfAAV1−CAG−GFP (サンプルID:2)、
AAV1−SynI−GFP(サンプルID:3)、
AAV2−SynI−GFP(サンプルID:5)、
yfAAV2−SynI−GFP(サンプルID:6)、
AAV9−CAG−GFP (サンプルID:7)
rAAVビリオンを末梢投与するのではなく脳内へ直接注入する場合、CAGプロモーターを利用する場合であっても神経細胞への導入効率が十分高く、遺伝子発現レベルはSynIプロモーターより2〜4倍以上高いことが具体的に示されている(Hioki et al.,Gene Ther 14:872−882,2007など)。しかし、本願のrAAVビリオンを末梢血管内投与する場合、CAGプロモーターを利用したrAAVビリオンは、神経細胞ではなくグリア様細胞で遺伝子発現の大部分が認められた。通常のCMVプロモーターを用いたrAAVベクターを用いた場合も同様に、成体では大部分のものが神経細胞ではなくグリア様細胞に導入された。
一方、神経細胞での遺伝子発現は神経細胞特異的プロモーターであるSynIの方がCAGプロモーターよりも優れていた。したがって、上記の結果は、本発明のrAAVビリオンと組み合わせるプロモーターとしては、CAGプロモーターのような非特異的な一般的に強力なプロモーターよりもむしろ、SynIなどの神経細胞特異的プロモーターがより有利であり、これらの組合せによって、末梢投与による神経細胞への遺伝子導入に対して相乗的な効果を発揮することを示している。
上記の結果より、野生型AAV1/2/9のカプシドタンパク質VP1のそれぞれ445/444/446位のチロシン(Y)残基をフェニルアラニン(F)残基で置換したこと、ならびに神経細胞特異的プロモーターであるSynIプロモーター配列又はMBPプロモーター配列を目的の治療用遺伝子と組合せて使用することにより、本発明のrAAVベクターは、成体マウスに対しする末梢投与によって、血液脳関門を通過可能であり、最終的に脳および脊髄の神経系細胞に高い効率で遺伝子導入可能であることを示した。
実施例2
母親マウスの羊膜血管内にrAAVベクターを投与することによって、胎仔に遺伝子導入を行ったことが報告されている(RAHIM ET AL.,FASEB Journal,pp1−14,Vol.25 October 2011)。そこで、本発明のrAAVベクターを母親マウスに末梢投与した場合における胎児への遺伝子導入について試験した。
rAAVベクター:yfAAV9−SynI−AcGFP1(サンプルID:9)
力価: 1.3 × 1013 vector genome/ml
投与容量: 50μl
投与方法
妊娠13日目に母マウス(3頭)に上記rAAVベクターを心腔内投与し、その後生まれた仔マウス(計9頭)について、生後1日、3週、4週および11週目に4%パラフォルムアルデヒド(PFA)により還流固定し、各脳の海馬付近について冠状断切片(厚さ40μm)を作製した。作製した各切片試料において、上記と同様に、神経細胞内に発現されるGFPを検出した。
5頭分の合計20枚の切片試料について発現されるGFPを計測したところ、平均して4.6個/切片のGFP陽性細胞が認められた(図5)。したがって、本発明のrAAVベクターは、母体に末梢投与する場合であっても、胎仔の脳神経細胞への遺伝子導入が可能であることを示した。
実施例3
本発明のrAAVベクターは、ウイルスゲノム中にmiRNAなどを組み込むことによって内在性遺伝子の発現制御を可能とする治療用ベクターとして有用であるかどうか試験した。具体的な手順としては、yfAAV9−SynI−GFP(サンプルID:9)をベースに、yfAAV9を外被蛋白として含み,神経細胞特異的Synapsin Iプロモーターによりマウス芳香族アミノ酸脱炭酸酵素(AADC)に対するmiRNAと蛍光緑色蛋白(GFP)とを発現するrAAVベクターを作製し、これをマウスに投与して、脳神経細胞内のAADCを低下できるかを試験した。
使用するmiRNAとしては,マウスAADC(Genebank accession No.NM_016672)の塩基番号831〜851に相当する5’−TGCCTTTATGTCCTGAATT−3’(配列番号:27)を目標とした下記の配列を合成した。
この配列を、上記表1のサンプルID:9に示すrAAVベクターゲノムプラスミドpAAV−SynI−GFP中のGFP遺伝子の下流に組み込むことによってpAAV−SynI−GFP−miAADCを作製し(配列番号:29を参照)、サンプルID:9と同様に、AAVヘルパープラスミドpAAV9−yfRC及びAdVヘルパープラスミドpHelperを同時に使用して、rAAVビリオンyfAAV9−SynI−GFP−miAADCを調製した。
rAAVベクター:yfAAV9−SynI−GFP−miAADC
力価: 1.7×1014vector genome/ml
成体マウス: C57BL/6J 10週齢 雄性 4匹
心腔内投与: 50μl/匹
脳組織解析の手順
rAAVベクター投与2週間後に4%パラフォルムアルデヒド(PFA)で還流固定し,その後,脳を取り出し後、固定4時間,10% → 20% → 30%シュクロースを経て,スライドガラス上に厚さ40μmの冠状断切片を作製した。免疫染色のため,3% normal goat serumで切片試料をブロッキングした後,一次抗体として、ウサギ抗AADC(anti−AADC、1:5000に希釈、名古屋大学の永津 俊治博士より供与された)及びマウス抗チロシンヒドロキシラーゼ(anti−TH)(Dia Sorin 1:800に希釈)を切片試料と4℃で一晩反応させた。二次抗体としてAlexa Fluor(登録商標)594抗ウサギIgGとAlexa Fluor(登録商標)405抗マウスIgG(以上、共にLife technologies、1:1000に希釈)を用い、これら抗体の各々と各切片試料とを室温で2時間反応させた。その後Alexa Fluor(登録商標)488 conjugate anti−GFP(Life technologies,1:400に希釈)を用い、この抗体と各切片試料とを室温で1時間反応させた。切片試料中の各蛍光物質を、共焦点レーザー走査型顕微鏡(FV10i;Olympus,Tokyo)で画像化した(図6)。
図6の左図(anti−GFP)には、黒質緻密部に5個のGFP陽性の細胞がみられたことから、本発明のrAAVベクターが上記実施例と同様に神経細胞に遺伝子導入できたことを確認した。これら神経細胞についてanti−AADCを反応させた結果を見ると、バックグラウンド程度であり、有意には呈色されなかった(図6の中央図、anti−AADC)。したがって、本発明のrAAVベクターを用いて脳神経細胞においてAADCの発現を有意に低下させることができた。対照として、細胞内タンパク質であるチロシンヒドロキシラーゼ(Tyrosine hydroxylase:TH)の発現が維持されているのを確認した(図6の右図、anti−TH)。以上より、本発明のrAAVベクターは、脳神経細胞に対して遺伝子導入可能であり、ウイルスゲノム中にmiRNAなどを組み込むことによって内在性遺伝子を発現抑制させるなどの治療用ベクターとして有用であることを示した。
配列番号:2 野生型AAV1由来カプシドタンパク質AAV1−VP1アミノ酸配列(GenBank:NC_2077.1)
配列番号:3 野生型AAV2由来カプシドタンパク質AAV2−VP1ヌクレオチド配列(GenBank:NC_001401.2)
配列番号:4 野生型AAV2由来カプシドタンパク質AAV2−VP1アミノ酸配列(GenBank:NC_001401.2)
配列番号:5 野生型AAV9由来カプシドタンパク質AAV9−VP1ヌクレオチド配列(GenBank:AY530579.1)
配列番号:6 野生型AAV9由来カプシドタンパク質AAV9−VP1アミノ酸配列(GenBank:AY530579.1)
配列番号:7 AAV1由来カプシドタンパク質変異体AAV1−yfVP1ヌクレオチド配列
配列番号:8 AAV1由来カプシドタンパク質変異体AAV1−yfVP1アミノ酸配列
配列番号:9 AAV2由来カプシドタンパク質変異体AAV2−yfVP1ヌクレオチド配列
配列番号:10 AAV2由来カプシドタンパク質変異体AAV2−yfVP1アミノ酸配列
配列番号:11 AAV9由来カプシドタンパク質変異体AAV9−yfVP1ヌクレオチド配列
配列番号:12 AAV9由来カプシドタンパク質変異体AAV9−yfVP1アミノ酸配列
配列番号:13 AAV3由来5’側ITRヌクレオチド配列 (GenBank NC_001729由来)
配列番号:14 AAV3由来3’側ITRヌクレオチド配列
配列番号:15 AAV2由来rep遺伝子ヌクレオチド配列
配列番号:16 AAV2由来Repタンパク質アミノ酸配列
配列番号:17 変異導入プライマー1(yfAAV1−F)ヌクレオチド配列
配列番号:18 変異導入プライマー2(yfAAV1−R)ヌクレオチド配列
配列番号:19 変異導入プライマー3(yfAAV2−F)ヌクレオチド配列
配列番号:20 変異導入プライマー4(yfAAV2−R)ヌクレオチド配列
配列番号:21 変異導入プライマー5(yfAAV9−F)ヌクレオチド配列
配列番号:22 変異導入プライマー6(yfAAV9−R)ヌクレオチド配列
配列番号:23 シナプシンIプロモーター配列(GenBank:M55300.1)
配列番号:24 ミエリン塩基性タンパク質プロモーター配列(GenBank:M63599(ヒト)由来)
配列番号:25 GFP検出用プライマー1ヌクレオチド配列
配列番号:26 GFP検出用プライマー2ヌクレオチド配列
配列番号:27 マウス芳香族アミノ酸脱炭酸酵素(AADC:Genebank accession No.NM_016672)の831〜851塩基に対して設計したヌクレオチド配列
配列番号:28 マウス芳香族アミノ酸脱炭酸酵素(AADC)に対するmiRNAを生じるためのヌクレオチド配列
配列番号:29 GFP及びマウス芳香族アミノ酸脱炭酸酵素(AADC)に対するmiRNA(配列番号:28)を発現するヌクレオチド配列
[配列表]
Claims (9)
- (a)配列番号:8、10若しくは12のアミノ酸配列を含むタンパク質であって、ウイルスビリオンを形成可能であるタンパク質を含むキャプソメア、ならびに
(b)該キャプソメア内にパッケージングされるポリヌクレオチドであって、神経系細胞特異的プロモーター配列および該プロモーター配列と作動可能に連結されるヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、該ポリヌクレオチドの5’末端および3’末端が、それぞれ、AAV1、AAV2、AAV3またはAAV4に由来する5’末端および3’末端のインバーテッドターミナルリピート(ITR)配列を含み、該ポリヌクレオチドが全長2〜6kbのセンス鎖またはアンチセンス鎖の一本鎖DNAであり
前記プロモーター配列が、シナプシンIプロモーター配列、ミエリン塩基性タンパク質プロモーター配列、ニューロン特異的エノラーゼプロモーター配列、カルシウム/カルモジュリンー依存性蛋白キナーゼII(CMKII)プロモーター、チュブリンαIプロモーター、血小板由来成長因子β鎖プロモーター、グリア線維性酸性タンパク質(GFAP)プロモーター配列、L7プロモーター配列(小脳プルキンエ細胞特異的プロモーター)、およびグルタミン酸受容体デルタ2プロモーター(小脳プルキンエ細胞特異的プロモーター)からなる群より選択される、ポリヌクレオチド、
を含む、神経系細胞への遺伝子導入のための組換えアデノ随伴ウイルスビリオン。 - 前記ポリヌクレオチドの5’末端および3’末端が、それぞれ配列番号:13および配列番号:14のヌクレオチド配列を含む、請求項1に記載のウイルスビリオン。
- 前記プロモーター配列が配列番号:23または配列番号:24に記載のポリヌクレオチドを含む、請求項1に記載のウイルスビリオン。
- 前記プロモーター配列と作動可能に連結されるヌクレオチド配列が、抗体、神経栄養因子(NGF)、成長因子(HGF)、酸性線維芽細胞増殖因子(aFGF)、塩基性維芽細胞増殖因子(bFGF)、グリア細胞株由来神経栄養因子(GDNF)、芳香族アミノ酸脱炭酸酵素(AADC)およびアミロイドβタンパク質分解酵素 (Neprilysin)からなる群より選択されるタンパク質をコードする、請求項1に記載のウイルスビリオン。
- 前記プロモーター配列と作動可能に連結されるヌクレオチド配列が、芳香族アミノ酸脱炭酸酵素(AADC)又はα−シヌクレインに対するdsRNA、siRNA、shRNA、又はmiRNAを発現する、請求項1に記載のウイルスビリオン。
- 前記抗体が凝集性アミロイドβタンパク質に対する抗体である、請求項4に記載のウイルスビリオン。
- 被検体の血液脳関門を通過可能である、請求項1〜6のいずれか1項に記載のウイルスビリオン。
- 前記ウイルスビリオンがアデノ随伴ウイルスベクターである、請求項1〜7のいずれかに記載のウイルスビリオン。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載のウイルスビリオンを含む、医薬組成物。
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