JP2014531471A - 変形性関節疾患の治療 - Google Patents
変形性関節疾患の治療 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014531471A JP2014531471A JP2014534831A JP2014534831A JP2014531471A JP 2014531471 A JP2014531471 A JP 2014531471A JP 2014534831 A JP2014534831 A JP 2014534831A JP 2014534831 A JP2014534831 A JP 2014534831A JP 2014531471 A JP2014531471 A JP 2014531471A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- dkp
- kda
- less
- administration
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 title claims abstract description 42
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 59
- RVLCUCVJZVRNDC-IMJSIDKUSA-N 2-[(2s,5s)-5-methyl-3,6-dioxopiperazin-2-yl]acetic acid Chemical compound C[C@@H]1NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC1=O RVLCUCVJZVRNDC-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims abstract description 77
- 108010038239 aspartyl-alanyl-diketopiperazine Proteins 0.000 claims abstract description 77
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 35
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 75
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 52
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 52
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 37
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- DZTHIGRZJZPRDV-LBPRGKRZSA-N N-acetyl-L-tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 DZTHIGRZJZPRDV-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 28
- DZTHIGRZJZPRDV-UHFFFAOYSA-N Nalpha-Acetyltryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 DZTHIGRZJZPRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229940116191 n-acetyltryptophan Drugs 0.000 claims description 28
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 23
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 23
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 20
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 20
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 claims description 17
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 claims description 17
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 claims description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 5
- 238000005185 salting out Methods 0.000 claims description 5
- 238000000527 sonication Methods 0.000 claims description 5
- 238000000856 sucrose gradient centrifugation Methods 0.000 claims description 5
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims 2
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 abstract description 4
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 abstract description 4
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 abstract description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 abstract description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 abstract description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 63
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 33
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 31
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 31
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 28
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 25
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 22
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 20
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 20
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 16
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 16
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 15
- 208000003947 Knee Osteoarthritis Diseases 0.000 description 15
- 230000008859 change Effects 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 9
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 9
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 9
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 9
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 6
- 229940127558 rescue medication Drugs 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 4
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 4
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007353 Hip Osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 3
- 230000008407 joint function Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 3
- -1 patches Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008558 Osteophyte Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- PNBMXFUTFSFLNU-BXRBKJIMSA-N (2s)-2-aminobutanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PNBMXFUTFSFLNU-BXRBKJIMSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 206010008685 Chondritis Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010073767 Developmental hip dysplasia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007446 Hip Dislocation Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 206010023204 Joint dislocation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010065433 Ligament rupture Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 210000001264 anterior cruciate ligament Anatomy 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003321 cartilage cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000015100 cartilage disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- QELSEDARGPSSRG-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene;chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl.ClC1=CC=CC=C1 QELSEDARGPSSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005827 chlorofluoro hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 201000005043 chondromalacia Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 201000010934 exostosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005931 immune cell recruitment Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000000266 injurious effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003349 osteoarthritic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
更に別の態様では、組成物は、様々な投与経路によって投与され得る。例えば、投与経路は、局所投与、局部投与、又は注射によるものであり得る。一態様では、注射による投与は、関節内注射によるものである。更に別の態様では、関節内注射によって投与される組成物は、約50μM〜約350μMのDA−DKPの濃度を有する組成物である。
、40kDa未満、30kDa未満、20kDa未満、10kDa未満、5kDa未満又は3kDa未満の分子量カットオフ値を有する。更に別の態様では、この組成物は、NAT、カプリル酸、カプリレート又はこれらの組み合わせを更に含む。更に別の態様では、組成物中のNAT、カプリル酸、カプリレート又はこれらの組み合わせの濃度は、約4mM〜約20mMであってもよい。
本発明の別の実施形態は、注射による投与用に製剤化されたDA−DKP含有組成物を含む医薬製品である。一態様では、この製品は、関節内注射による投与用に製剤化されている。別の態様では、DA−DKPは、ヒト血清アルブミン組成物の溶液からアルブミンを除去することによって調製される。一態様では、アルブミンを除去する工程は、ヒト血清アルブミン組成物を分離法によって処理することによるものであり得る。例えば、分離法は、限外濾過、ショ糖勾配遠心分離、クロマトグラフィー、塩析沈殿、及び超音波処理であり得る。これに加えて、除去の工程は、ヒト血清アルブミン組成物を、アルブミンを保持する分子量カットオフ値を有する限外濾過膜を通過させ、得られた濾過液がDA−DKPを含有することによるものであり得る。一態様では、限外濾過膜は、50kDa未満の分子量カットオフ値を有する。更に別の態様では、限外濾過膜は、40kDa未満、30kDa未満、20kDa未満、10kDa未満、5kDa未満又は3kDa未満の分子量カットオフ値を有する。
更に別の態様では、製品は、NAT、カプリル酸、カプリレート又はこれらの組み合わせを更に含有するDA−DKP組成物を含有する。更に別の態様では、製品中のNAT、カプリル酸、カプリレート又はこれらの組み合わせの濃度は、約4mM〜約20mMであってもよい。
本発明の別の実施形態は、医薬製品を含むキットに関する。一態様では、製品は、注射による投与用に製剤化されたDA−DKP含有組成物を含む。更に別の態様では、キット内のDA−DKPは、ヒト血清アルブミン組成物の溶液からアルブミンを除去することによって調製される。
本発明はまた、注射による投与用に製剤化されたDA−DKP組成物を含むキットも提供する。
。変形性関節疾患の大部分は、関節内の機械的不安定性又は老化変化の結果である。これは、高齢者変形性関節炎を含み、若年層では、損傷、打撲、異常関節配置(すなわち、股関節形成不全)、若しくは、例えば、前膝十字靱帯断裂、膝蓋骨脱臼、又は離断性軟骨炎からの機械的摩耗の結果であり得る。変形性関節疾患は、限定されないが、膝、股関節、肩、手及び脊椎を含める身体内のいかなる関節においても発生する可能性がある。
本明細書で使用するとき、「治療する」とは、疾患の症状、持続時間又は重症度を低減すること(完全に又は部分的に)を意味する。
75μg、約80μg、約85μg、約90μg、約95μg、約100μg、約110μg、約120μg、約130μg、約140μg、約150μg、約160μg、約170μg、約180μg、約190μg、約200μg、約210μg、約220μg、約230μg、約240μg、約250μg、約260μg、約270μg、約280μg、約290μg、約300μg、約310μg、約320μg、約330μg、約340μg、約350μg、約360μg、約370μg、約380μg、約390μg、約400μg、約425μg、約450μg、約475μg、又は約500μgの下位エンドポイントの範囲であり得る。これに加えて、変形性関節疾患又は状態を治療するための本発明の組成物中のDA−DKPの有効量は、約500μg、約490μg、約480μg、約470μg、約460μg、約450μg、約440μg、約430μg、約420μg、約410μg、約400μg、約390μg、約380μg、約370μg、約360μg、約350μg、約340μg、約330μg、約320μg、約310μg、約300μg、約290μg、約280μg、約270μg、約260μg、約250μg、約240μg、約230μg、約220μg、約210μg、約200μg、約190μg、約180μg、約170μg、約160μg、約150μg、約140μg、約130μg、約120μg、約110μg、約100μg、約90μg、約80μg、約70μg、約60μg、約50μg、約40μg、約30μg、又は約20μgの上位エンドポイントの範囲であり得る。
チルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散液の場合には必要とされる粒径の管理によって、並びに界面活性剤の使用によって、適切な流動性が維持され得る。
、約1mM、約2mM、約3mM、約4mM、約5mM、約6mM、約7mM、約8mM、約9mM、約10mM、約11mM、約12mM、約13mM、約14mM、約15mM、約16mM、約17mM、約18mM、約19mM、又は約20mMの下位エンドポイントの濃度範囲のNAT、カプリル酸、カプリレート又はこれらの組み合わせを有する医薬組成物であり得る。これに加えて、NAT、カプリル酸、カプリレート又はこれらの組み合わせを有する本発明の組成物は、約40mM、約39mM、約38mM、約37mM、約36mM、約35mM、約34mM、約33mM、約32mM、約31mM、約30mM、約29mM、約28mM、約27mM、約26mM、約25mM、約24mM、約23mM、約22mM、又は約21mMの上位エンドポイントの濃度範囲のNAT、カプリル酸、カプリレート又はこれらの組み合わせを有する医薬組成物であり得る。好ましくは、この濃度範囲は、約4mM〜約20mMである。
業者によって容易に決定され得る。pH範囲は、有利には2〜9、好適には3〜7であろう。
の分子量(「<5000MW」とも示される)を有する成分を含む。この<5000MWのフラクション又は濾液は、ジペプチドのアスパラギン酸塩−アラニンがアルブミンから切断され、その後、ジケトピペラジンへと環化された後に形成されるDA−DKPを含有する。
(実施例1)
膝の関節機能を改善し、変形性関節炎の痛みを低減するための、ヒト血清アルブミンの<5000MWフラクション(本明細書では「Ampion(商標)」とも呼ばれる)の膝関節内注射の効果を検討するために、治験を実施した。60人の評価可能な被験者を伴う無作為化、プラセボ対照、二重盲検、並行群試験を、<5000MWフラクションが試験膝関節に注射される場合の、<5000MWフラクションの治療効果及び安全性を推定するために適切なデザインとして選択した。
ベタメタゾン懸濁液と組み合わせた<5000MWフラクションと比較され、又はリドカイン/ベタメタゾン懸濁液と組み合わせた生理食塩水プラセボと比較された、リドカイン/ベタメタゾン懸濁液と組み合わせた<5000MWフラクションを含有する単回10mL関節内注射の変形性膝関節炎を有する被験者における痛みの低減を検討するためのものである。
ウェスタンオンタリオ・マクマスター大学変形性関節症(WOMAC)指数によって評価されるような(ベラミー(Bellamy)ら著、「WOMACの有効性研究:股関節又は膝の変形性関節炎を有する患者における抗リウマチ薬剤療法に対する臨床的に重要な患者関連の転帰を測定するための健康状態機器」、ジャーナル・オブ・リューマトロジー(J Rheumatology)、1988年、第15巻、1833−1840頁を参照)、ベタメタゾン懸濁液と組み合わせた<5000MWフラクションと比較され、又はリドカイン/ベタメタゾン懸濁液と組み合わせた生理食塩水プラセボと比較された、リドカイン/ベタメタゾン懸濁液と組み合わせた<5000MWフラクションを含有する単回関節内注射の変形性膝関節炎を有する被験者における膝機能及び痛みを検討するためのものである。
内注射後に、変形性膝関節炎を有する被験者におけるレスキュー投薬の必要性を検討するためのものである。
(プロトコールの説明)
本治験は、スクリーニングの6ヶ月前にわたる、症候性原発性変形性膝関節炎を有する40歳以上の男性又は女性被験者における<5000MWフラクションの膝関節内注射の効果を評価するようデザインされた、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、並行群試験であった。試験は、3週間のスクリーニング期間及び4日間の試験参加期間からなった。各被験者を、以下に示すものの1つの単回10mL膝注射を受けるよう無作為化した。
ベタメタゾン懸濁液と組み合わせた<5000MWフラクション、
リドカイン/ベタメタゾン懸濁液と組み合わせた生理食塩水プラセボ。
スクリーニング:−21日目〜−1日目の間。
治療期間:1日目に投与し、2日目及び4日目に臨床経過観察検診を含める、72時間位渡臨床経過観察を伴う、試験膝関節における単回注射。
(治験)
各被験者は、以下の投与のうちの1つの片膝における単回10mL注射を受けた。
ベタメタゾン懸濁液と組み合わせた<5000MWフラクション、
リドカイン/ベタメタゾン懸濁液と組み合わせた生理食塩水プラセボ。
治験対象集合は、ケルグレン・ローレンスの分類II又はIIIによるスクリーニング前、6ヶ月を超えて症候性原発性変形性膝関節炎を有する、男性又は女性の、40〜85歳の年齢の完全歩行可能な60人の患者であった。
ゴム製ストッパ付き保管用バイアル中の無菌の2mLの<5000MWフラクションをサイファルマ社(Sypharma Pty Ltd.オーストラリア ビクトリア州ダンデノン)によって調製した。<5000MWフラクションを、注射前に盲検的方法で、
リドカイン/ベタメタゾン懸濁液又はベタメタゾン懸濁液のいずれかと組み合わせた。リドカイン/ベタメタゾン懸濁液と組み合わせた生理食塩水プラセボを、第3の治療として投与した。表1を参照されたい。
(治験薬投与に対する無作為化及び割り付け)
投与前の適格性の確認後に、被験者を、無作為化のスケジュールに従って、順次番号が付けられた治療に割り付けた。各被験者を、3つの治療、すなわち活性<5000MWフラクション(リドカイン/ベタメタゾン又はベタメタゾン懸濁液のいずれかと組み合わせた)若しくはリドカイン/ベタメタゾンと組み合わせた生理食塩水プラセボのうちの1つに割り当てた。治療の割り付けを、ブロック無作為化アルゴリズムを用いて実行した。
試験の膝関節における運動の範囲を、投与前、投与後24時間及び72時間に、痛み及び炎症に起因する運動の制限された範囲を、治験担当者又は被験者の名義人が検査し、全般的痛みの評価(痛みの数値評価スケール)を投与前、投与後6時間、24時間及び72時間で実施し、ウェスタンオンタリオ・マクマスター大学変形性関節症(WOMAC)指数3.1を投与前、投与後24時間及び72時間で、被験者に行わせた。
び炎症に起因する運動の制限された範囲で、治験担当者又は被験者の名義人が検査した。
・6時間、24時間及び72時間にての痛みのNRSにおける平均変化(図1)、
・24時間及び72時間にてのWOMAC痛みサブスコアにおける平均変化(図3A及び3B)、
・24時間及び72時間にてのWOMAC機能サブスコアにおける平均変化(図5A及び5B)、及び
・24時間及び72時間にてのWOMAC硬直サブスコアにおける平均変化(図4A及び4B)。
(結果)
結果を、図1〜6、表2及び3に提示し、ここで概説する。
・<5000MWフラクションは、有害事象を増加させない。
・レスキュー投薬及び運動の範囲に関するデータは、少数の患者で採集されたにすぎず、分析されなかった。
ステロイド+リドカイン:安全性評価対象集合n=20、有効性解析集合n=18
症候性原発性変形性膝関節炎を有する成人において関節機能を改善し、膝の変形性関節炎の痛みを低減させるために、<5000MWフラクション(本明細書では、「Ampion(商標)」とも呼ばれる)の膝関節内注射の効果を検討するために治験を実施した。43人の評価可能な被験者を伴う、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、並行群試験を、<5000MWフラクションが試験の膝に注射される場合の、<5000MWフラクションの治療効果及び安全性を推定するために適切なデザインとして選択した。
2群;各被験者は、Ampion(商標)又は生理食塩水のいずれかの1つで、片膝における単回4ml注射を受けた。
治験対象集合は、40〜83歳の男性又は女性(平均63.0歳、標準偏差(SD)9.6)の43人の患者であり、そのうち28人が男性で、15人が女性であった。全ての被験者は、白人であった。被験者の身長は、162〜192cm(平均175.3cm、SD 8.1)の範囲であり、スクリーニング時に56〜117kg(平均88.8kg、SD 13.89)の範囲の体重であった。被験者は、ケルグレン・ローレンスの分類II又はIII(Kellgren Lawrence Grade II or III)(軽度及び中等度変形性関節炎を示す)でのスクリーニング前、6ヶ月を超えて症候性原発性変形性膝関節炎を有し、完全歩行可能であった。6人の被験者が分類IIであり
、36人の被験者が分類IIIであった。1人の被験者は分類IVを有した。被験者の両膝が変形性関節炎である場合、片膝を試験用に選択し、他方の膝は標準的治療を受けた。
以下は試験した集合についての除外基準である。
1.医学的審査及びスクリーニング調査の結果として不適切
2.アルブミンに対するアレルギー反応の既往歴
3.5%のヒトアルブミン中の賦形剤に対するアレルギー反応の既往歴
4.任意の関節内注射又は局所的関節周囲の注射、指標の膝に対する注射又は手術(過去6ヶ月)
5.関節鏡視下手術法(過去3ヶ月)
6.関節鏡以外の指標膝関節に対する外科的処置(過去12ヶ月)
7.いずれかの膝関節治験薬(過去12ヶ月)
8.ケルグレン・ローレンスの分類I又はIV(Kellgren Lawrence Grade I or IV)の膝の変形性関節炎(疑わしい又は重度の)
9.炎症性又は結晶性関節症、急性破砕、骨密度の重度減少、骨壊死
10.特定された膝蓋骨−大腿骨症候群又は軟骨軟化症
11.指標膝関節の使用可能及び評価を妨害するいずれかのその他の疾患又は病状
12.指標膝関節への大外傷(過去12ヶ月)
13.指標膝関節と同側の重度股関節変形性関節炎
14.指標膝関節疼痛に評価を妨害する可能性があるいずれかの疼痛
15.開始された又は変更された薬物治療又は非薬物治療(過去4週間)
16.a.任意の局部治療(過去48時間)、b.パラセタモールを除外する全ての鎮痛剤及びNSAID(過去48時間)、c.血液凝固防止治療(過去48時間)、d.全身的ステロイド治療(過去14日間)、e.無作為化前の薬剤の半減期の5倍の期間内の全ての免疫抑制剤、f.一日当たりコルチコステロイドの>10mgのプレドニゾロン等価物(過去30日)、g.いずれかのアルブミン治療(過去3ヶ月)の使用
17.妊娠中又は授乳中の女性被験者
18.治療前1日目に妊娠反応陽性を有する妊娠の可能性がある女性被験者
(治験評価)
治験は、3週間のスクリーニング期間と84日間の治験参加期間からなった。フォローアップ評価を、注射後6時間、24時間及び72時間で実施した。全体的な痛み及び運動機能を評価し、有害事象を監視するために、8日目、30日目及び84日目に電話で被験者に連絡を取った。治験担当者による評価後に、必要であると考えられる場合、被験者は、8日後に、疼痛緩和のために検討する膝関節に任意の関節内ベタメタゾン注射を受けた。
試験の膝関節における痛みの数値評価スケール(NRS)を投与前(注射前ベースライン)、1日目の投与後6時間、2日目の投与後24時間、4日目の投与後72時間、並びに投与後8日目、30日目及び84日目(EOS又は試験終了時)に行った。痛みのNRSは、0が無痛であり、5が中等度の痛みであり、10が最悪の痛みで、0〜10の数値評価採点である。
試験の安全性のエンドポイントは、有害事象の発症率、投与前及び試験4日目のバイタルサイン、スクリーニング時及び投与後24時間における12誘導心電図(ECG)、並びにスクリーニング時及び投与後24時間で評価された臨床的血液安全性試験(生化学的及び血液学的)であった。
試験の副次的エンドポイントは、2ポイント以上の痛みのNRSにおける改善として定義される、30日目及び84日目における応答患者のパーセント、関節内注射後24時間及び72時間にての、WOMACの変形性関節炎指数3.1(全スケール、痛みサブスコア、硬直サブスコア及び機能サブスコア)における投与前のベースラインからの変化、関節内注射後24時間及び72時間までのレスキュー薬剤の投薬(パラセタモール)の必要性に関する、注射前ベースラインからの変化、並びに投与前及び投与直後と比較された投与後8日目、30日目及び84日目における運動機能での経時的な変化であった。
無作為化されかつ治験投薬の少なくとも1つの用量を受けた治験参加者である。ITTとは、採択基準か除外基準のいずれか一方を満たした被験者を指す。
ITT集合のうち、治験参加者の投与前スコアが採択基準にある、又は除外基準に違反しなかった、治験参加者である。
パープロトコール対象集合のうち、8〜30日目の間でレスキュー投薬を受けなかった治験参加者である。
主要解析:ベースラインの痛みのNRSについて調整された、30日目及び84日目(EOS)での痛みにおける平均変化について治療群間の平均(SD)差を検討するための共分散分析(ANCOVA)モデルである。
有害事象及び重篤な有害事象が被験者によって挙げられた。概要は、全体的な発症率についてのMedDRA(ザ・メディカル・ディクショナリー・フォー・レギュラトリー・アクティビティーズ・ターミノロジー)における器官別大分類の基本用語によって分類された有害事象の治療によって、並びに重度及び治験投薬への関係によって提示した。治療により発現する有害事象の発症率を、治療群間で比較した。全ての臨床安全性及び忍容性データを、各被験者について列挙し、治療によりまとめた。バイタルサイン及びECGパラメータを作表し、治療によりまとめた。臨床検査値を、臨床検査正常範囲を外れる値についての臨床的意義に関するコメントと共に列挙した。スクリーニングからの変化を臨床的意義について評価した。
表4:標本数
ベタメタゾン注射:生理食塩水を受けた被験者(21人の被験者のうち6人、29%)と比較して、Ampion(商標)を受けた被験者(22人の被験者のうち5人、23%)間のベタメタゾン注射の使用間における明らかな差は認められなかった。
表5 治療による疼痛NRS、パープロトコール集合の平均値の標準偏差(SD)
応答者:84日目において痛みのNRSが−2から−10ポイントまで低減した者(−10ポイントは痛みの可能な最大の改善)
非応答者:84日目で−1から10まで痛みが減少した者(10は、痛みの可能な最大の増加)
応答者:84日目において痛みのNRSが−2から−10ポイントまで低減した者(−10ポイントは痛みの可能な最大の改善)。
非応答者:84日目で−1から10まで痛みが減少した者(10は、痛みの可能な最大の増加)。
全体の痛み(痛みの数値評価スケールによって評価されるような)及びWOMACスコアは、プラセボを除いて、84日目において、治験の持続期間で各治療群では投与後に低減した(p<0.05)。これに加えて、生理食塩水のプラセボを受けた被験者と比較して、Ampion(商標)を受けた被験者では、30日目及び84日目でベースラインからの変化の間の有意差における傾向が認められた(30日目:p=0.12;84日目:p=0.07)。この傾向は、レスキュー投薬を受けなかった被験者で統計的に有意となった(p=0.04)。プラセボ群に対比して、Ampion(商標)を受容している被験者では、試験終了時(84日目)により高いパーセンテージの応答者に向かう傾向があった(p=0.06)。投与後最大で72時間のパラセタモールといったレスキュー薬剤の使用は、治療群E(生理食塩水)で最も高かった。図7を参照されたい。
治療により発現する有害事象(AE)は、全体で27件のAEで、投与後に43人の被験者のうち20人(47%)で報告された。共通して発症したAEは、頭痛並びに膝関節における関節浮腫及び硬直であった。AEを報告した大部分の被験者を、軽度として分類されたに過ぎなかった(43人の被験者のうち16人、37%)。4人の被験者のみが中等度の重症度のAEを報告した。
−Ampion(商標)投与群:関節損傷及び高血圧症
−生理食塩水投与群:背中の痛み及び血管穿刺部位の血腫
生理食塩水を受けた被験者(2人の被験者、10%)と比較して、Ampion(商標)を受けた被験者(2人の被験者、9%)間の中等度AEの発症率では、明確な差はなかった。これらAEの全ては、恐らく、又は明確に治験薬に関連するものではないと考えられた。
試験薬剤投与に関連する(可能性として)と考えられるAEは、43人の被験者のうちの3人(7%)で報告された。生理食塩水を受けた被験者(2人の被験者、10%)と比較して、Ampion(商標)を受けた被験者(1人の被験者、5%)間で関連するAEの発症率において明確な差はなかった。
b.治療投与後5時間で始まり、0.5時間後に解消した軽度の重症度の頭痛(生理食塩水)。
関節)の関節浮腫(生理食塩水)。
全体として、治療により発現したAEのより高い比率は、Ampion(商標)を受けた被験者(8人の被験者、36%)と比較して、生理食塩水を受けた被験者(12人の被験者、57%)で報告された。治験薬投与に関連する(可能性として)と考えられるAEは、43人の被験者のうち3人(7%)で報告され、これらは頭痛及び膝の関節浮腫を含んだ。死亡又はその他の重篤なAEは認められなかった。生化学的臨床検査、バイタルサイン、及びECG評価により評価されるような安全性において、治療間で明確な差は認められなかった。
疼痛(痛みの数値評価スケールによって評価されるような)及びWOMACスコアは、治療群間の有意差を伴わず、プラセボ群を除いて、84日目で、治験の持続期間中に各治療群について投与後に低減した。Ampion(商標)群と比較して生理食塩水群ではより高いベースラインの痛みのNRSであるにもかかわらず、生理食塩水群と比較して、Ampion(商標)群では、84日目でより高いパーセンテージの応答した被験者を伴い、治験薬の長期効果に向かう傾向が認められ、一方、生理食塩水を受けた被験者は、投与後84日目において痛みの低減を有さなかった。投与後最大で72時間のパラセタモールレスキュー薬の使用は、治療群E(生理食塩水)で最も高かった。Ampion(商標)は、治験で使用された投与量で安全かつ十分に忍容性を示すと考えられた。
本試験は、5%のHASの<5kDaフラクションのDA−DKP及びN−アセチルトリプトファン(NAT)がコラーゲンと結合することを立証する。特に、等モル濃度で、NATは、DA−DKPよりも酸化コラーゲンIVにより多く結合する。
コラーゲン供給源:0.25%の酢酸(Sigma(商標))中、ヒトの胎盤から得た1mg/mlのコラーゲンIV。コラーゲンを1×PBS中500μMのH2O2で37℃にて1時間にわたって酸化させた。次いで、酸化コラーゲンIV(最終=0.2mg/ml)を、PBS中の2μMのDA−DKPで、又は2μMのNATと共に、37℃にて1時間にわたってインキュベートした。インキュベーションの終了時に、5,000の分子量カットオフ値を有するVivaspin 2微量遠心フィルターによって、<5kDaフラクションを単離した。<5kDaフラクションを、DA−DKP分析に関する高速液体クロマトグラフ−質量分析(LCMS)法を用いて、DA−DKP及び/又はNAT含量について分析した。
表10 H2O2処理をしたヒトコラーゲンへのNATとDA−DKPの可能な結合
Claims (27)
- DA−DKPを含有する医薬組成物の有効量を、前記医薬組成物を必要とする動物に投与する工程を備える、変形性関節疾患を治療するための方法。
- 前記変形性関節疾患が変形性関節炎である、請求項1に記載の方法。
- 前記組成物が、6ヶ月毎に1回以下、5ヶ月毎に1回以下、4ヶ月毎に1回以下、3ヶ月毎に1回以下、又は2ヶ月毎に1回以下の頻度で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記組成物は、局所投与、局部投与、及び注射からなる群から選択される投与経路によって投与される、請求項1に記載の方法。
- 注射による投与が関節内注射によるものである、請求項4に記載の方法。
- 前記関節内注射により投与される組成物は約50μM〜約350μMのDA−DKPの濃度を有する組成物である、請求項5に記載の方法。
- 前記組成物はN−アセチル−トリプトファン(NAT)、カプリル酸、カプリレート又はこれらの組み合わせを含有する組成物である、請求項1に記載の方法。
- 前記組成物は、NAT、カプリル酸、カプリレート又はこれらの組み合わせを約4mM〜約20mMの間の一定の濃度にて含有する組成物である、請求項7に記載の方法。
- 前記DA−DKPは、ヒト血清アルブミン組成物の溶液からアルブミンを除去する工程によって調製された組成物中にある、請求項1に記載の方法。
- 前記アルブミンを除去する工程は、限外濾過、ショ糖勾配遠心分離、クロマトグラフィー、塩析沈殿、及び超音波処理からなる群から選択される分離法によって、前記ヒト血清アルブミン組成物を処理することを含んでなる、請求項9に記載の方法。
- 前記アルブミンを除去する工程は、前記アルブミンを保持する分子量カットオフ値を有する限外濾過膜上で前記ヒト血清アルブミン組成物を通過させることを含んでなり、得られた濾液がDA−DKPを含有する、請求項10に記載の方法。
- 前記限外濾過膜が、50kDa未満、40kDa未満、30kDa未満、20kDa未満、10kDa未満、5kDa未満又は3kDa未満の分子量カットオフ値を有する、請求項11に記載の方法。
- 前記組成物は、NAT、カプリル酸、カプリレート又はこれらの組み合わせを更に含有する、請求項9に記載の方法。
- 前記組成物が、NAT、カプリル酸、カプリレート又はこれらの組み合わせを約4mM〜約20mMの間の一定の濃度にて含有する組成物である、請求項13に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、鎮痛剤、抗炎症薬、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される第2の薬剤を更に含有する、請求項1に記載の方法。
- 注射による投与用に製剤化されたDA−DKP含有組成物を含有する、医薬品。
- 前記医薬品は関節内注射による投与のために製剤化されている、請求項16に記載の医薬品。
- 前記DA−DKPが、ヒト血清アルブミン組成物の溶液からアルブミンを除去する工程によって調製される、請求項16に記載の医薬品。
- 前記アルブミンを除去する工程は、限外濾過、ショ糖勾配遠心分離、クロマトグラフィー、塩析沈殿、及び超音波処理からなる群から選択される分離法によって、前記ヒト血清アルブミン組成物を処理することを含んでなる、請求項18に記載の医薬品。
- 前記アルブミンを除去する工程は前記アルブミンを保持する分子量カットオフ値を有する限外濾過膜上で前記ヒト血清アルブミン組成物を通過させることを含んでなり、得られた濾液がDA−DKPを含有する、請求項19に記載の医薬品。
- 前記限外濾過膜が、50kDa未満、40kDa未満、30kDa未満、20kDa未満、10kDa未満、5kDa未満又は3kDa未満の分子量カットオフ値を有する、請求項20に記載の医薬品。
- 前記関節内注射によって投与されるDA−DKPが、約50μM〜約350μMのDA−DKPの濃度を有する組成物である、請求項17に記載の医薬品。
- 前記DA−DKP組成物が、NAT、カプリル酸、カプリレート又はこれらの組み合わせを更に含有する、請求項16に記載の医薬品。
- 前記組成物が、NAT、カプリル酸、カプリレート又はこれらの組み合わせを約4mM〜約20mMの濃度にて含有する組成物である、請求項23に記載の医薬品。
- 薬学的に許容し得る担体を更に含有する、請求項16に記載の医薬品。
- 注射による投与用に製剤化されたDA−DKP含有組成物を含有した医薬品を含んでなるキット。
- 前記DA−DKPが、ヒト血清アルブミン組成物の溶液からアルブミンを除去することによって調製される、請求項26に記載のキット。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161545474P | 2011-10-10 | 2011-10-10 | |
US61/545,474 | 2011-10-10 | ||
US201161561221P | 2011-11-17 | 2011-11-17 | |
US61/561,221 | 2011-11-17 | ||
PCT/US2012/059455 WO2013055734A1 (en) | 2011-10-10 | 2012-10-10 | Treatment of degenerative joint disease |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014531471A true JP2014531471A (ja) | 2014-11-27 |
JP6203734B2 JP6203734B2 (ja) | 2017-09-27 |
Family
ID=48082366
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014534831A Expired - Fee Related JP6203734B2 (ja) | 2011-10-10 | 2012-10-10 | 変形性関節疾患の治療 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US8980834B2 (ja) |
EP (2) | EP3721884A1 (ja) |
JP (1) | JP6203734B2 (ja) |
KR (1) | KR102032400B1 (ja) |
CN (2) | CN104958752B (ja) |
AU (2) | AU2012323305B2 (ja) |
BR (1) | BR112014007675A2 (ja) |
CA (1) | CA2846598C (ja) |
EA (1) | EA028343B1 (ja) |
ES (1) | ES2795803T3 (ja) |
HK (1) | HK1198431A1 (ja) |
IL (1) | IL231121B (ja) |
MX (1) | MX362164B (ja) |
MY (1) | MY167804A (ja) |
PL (1) | PL2766029T3 (ja) |
SG (1) | SG10201608103YA (ja) |
WO (1) | WO2013055734A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201403350B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020530030A (ja) * | 2017-08-04 | 2020-10-15 | パラダイム バイオファーマシューティカルズ リミテッド | ポリ硫酸化多糖類を用いた骨髄病態の治療 |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5048201B2 (ja) | 2000-08-04 | 2012-10-17 | ディーエムアイ バイオサイエンシズ インコーポレイテッド | ジケトピペラジン類の使用方法とジケトピペラジン類を含む組成物 |
EP2517721A3 (en) * | 2003-05-15 | 2013-04-10 | DMI Biosciences, Inc. | Treatment of T-cell mediated diseases |
US8217047B2 (en) | 2008-05-27 | 2012-07-10 | Dmi Acquisition Corp. | Therapeutic methods and compounds |
EP2613786A4 (en) | 2010-09-07 | 2013-10-23 | Dmi Acquisition Corp | TREATMENT OF DISEASES |
MX2014003856A (es) | 2011-10-10 | 2015-01-16 | Ampio Pharmaceuticals Inc | Dispositivos medicos implantables con tolerancia inmune incrementada y metodos para hacerlos e implantarlos. |
EP3721884A1 (en) | 2011-10-10 | 2020-10-14 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of degenerative joint disease with da-dkp (= aspartyl-alanyl diketopiperazine) |
EP2771007B1 (en) | 2011-10-28 | 2018-04-04 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of rhinitis |
CN105188737A (zh) * | 2013-02-01 | 2015-12-23 | 安皮奥制药股份有限公司 | 生产二酮基哌嗪和含有二酮基哌嗪的组合物的方法 |
US9808454B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-11-07 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for the mobilization, homing, expansion and differentiation of stem cells and methods of using the same |
KR20170045274A (ko) * | 2014-08-18 | 2017-04-26 | 앰피오 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 | 관절 징후의 치료 |
WO2016209969A1 (en) * | 2015-06-22 | 2016-12-29 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Use of low molecular weight fractions of human serum albumin in treating diseases |
US10744209B2 (en) * | 2015-11-12 | 2020-08-18 | New York University | Biodegradable polymeric nanoparticle conjugates and use thereof |
US10445466B2 (en) | 2015-11-18 | 2019-10-15 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Systems and methods for post-operative outcome monitoring |
US10339273B2 (en) | 2015-11-18 | 2019-07-02 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Systems and methods for pre-operative procedure determination and outcome predicting |
US20190240296A1 (en) * | 2016-07-26 | 2019-08-08 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of diseases mediated by vascular hyperpermeability |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004518614A (ja) * | 2000-08-04 | 2004-06-24 | ディーエムアイ バイオサイエンシズ インコーポレイテッド | ジケトピペラジン類の使用方法とジケトピペラジン類を含む組成物 |
JP2007500747A (ja) * | 2003-05-15 | 2007-01-18 | ディーエムアイ バイオサイエンシズ インコーポレイテッド | T細胞媒介性疾患の処置 |
Family Cites Families (217)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3941790A (en) | 1967-07-03 | 1976-03-02 | National Research Development Corporation | Bis diketopiperazines |
FR2092556A5 (ja) | 1970-04-02 | 1972-01-21 | Snam Progetti | |
GB1353304A (en) | 1971-03-30 | 1974-05-15 | Sagami Chem Res | Process for production of diketopiperazine dihydroxamates and intermediate therefor |
US4006261A (en) | 1973-09-28 | 1977-02-01 | Firmenich S.A. | Flavoring with mixtures of theobromine and cyclic dipeptides |
US3928330A (en) | 1973-12-19 | 1975-12-23 | Ciba Geigy Corp | Substituted piperazinedione carboxylic acids and metal salts thereof |
GB1459488A (en) | 1974-03-19 | 1976-12-22 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazinedione derivatives |
US4088649A (en) | 1975-07-02 | 1978-05-09 | Firmenich S.A. | Process for preparing a diketo-piperazine |
JPS5225019A (en) | 1975-08-19 | 1977-02-24 | New Zealand Inventions Dev | Production of serum albumin |
US4205057A (en) | 1978-01-17 | 1980-05-27 | Government Of The United States | Cerebrospinal fluid protein fragments |
JPS6236331Y2 (ja) | 1979-05-16 | 1987-09-16 | ||
DE2940654A1 (de) | 1979-10-06 | 1981-04-16 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Dimeres keten der 1,2,,-triazol-3-carbonsaeure |
US4289759A (en) | 1980-06-23 | 1981-09-15 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Immunoregulatory diketopiperazine compounds |
US4331595A (en) | 1980-06-23 | 1982-05-25 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Immunoregulatory diketopiperazine compounds |
JPS5836225U (ja) | 1981-08-31 | 1983-03-09 | 株式会社東芝 | 金属製平パレツト |
IT1212892B (it) * | 1983-10-11 | 1989-11-30 | Della Valle Francesco | Acido ialuronico ottenuto per mezzodi filtrazione molecolare sprovvisto di attivita' infiammatoria e sua utilizzazione terapeutica |
JPS5973574A (ja) | 1982-10-21 | 1984-04-25 | Grelan Pharmaceut Co Ltd | 環状ジペプチド類 |
JPS5973574U (ja) | 1982-11-10 | 1984-05-18 | 三菱自動車工業株式会社 | 電磁式燃料噴射装置 |
US4694061A (en) | 1983-10-12 | 1987-09-15 | Ciba-Geigy Corporation | Radiation-sensitive polycondensates, processes for their preparation coated material and its use |
US4727018A (en) | 1984-05-18 | 1988-02-23 | Eichner Ronald D | Immunoregulation of transplantable tissue |
JPS61112060A (ja) | 1984-11-02 | 1986-05-30 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ピペラジン化合物 |
US4806538A (en) | 1984-11-02 | 1989-02-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine compound as PAF-antagonist |
JPH0245309Y2 (ja) | 1984-12-21 | 1990-11-30 | ||
CS254868B1 (cs) | 1985-06-11 | 1988-02-15 | Jiri Vanzura | Způsob výroby cyklických dipeptidů |
JPS6236331A (ja) | 1985-08-12 | 1987-02-17 | Kenji Suzuki | 抗感染症剤ならびに免疫賦活剤 |
US4771056A (en) | 1985-08-29 | 1988-09-13 | Roman Rozencwaig | Method of medical treatment with serotonin antagonists |
US4661500A (en) | 1985-08-29 | 1987-04-28 | Roman Rozencwaig | Method of medical treatment with serotonin antagonists |
US5047401A (en) | 1985-09-09 | 1991-09-10 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Use of dipeptide alkyl esters to treat GVHD |
US4694081A (en) | 1985-09-23 | 1987-09-15 | Monsanto Company | Process to prepare 2,5-diketopiperazines |
PT83613B (en) | 1985-10-28 | 1988-11-21 | Lilly Co Eli | Process for the selective chemical removal of a protein amino-terminal residue |
JPS63290868A (ja) | 1987-05-22 | 1988-11-28 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ジケトピペラジン誘導体およびその塩類 |
JPS6413075A (en) | 1987-07-03 | 1989-01-17 | Nippon Chemiphar Co | Production of 2, 5-piperazinedione derivative |
US5512544A (en) | 1987-09-13 | 1996-04-30 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising an anticytokine |
US4992552A (en) | 1988-08-31 | 1991-02-12 | Eastman Kodak Company | Process for preparation of amino acids |
US5144073A (en) | 1988-08-31 | 1992-09-01 | Hubbs John C | Process for preparation of dipeptides |
JP2001055340A (ja) | 1988-10-31 | 2001-02-27 | Welfide Corp | アルブミン製剤の製造方法 |
US5238938A (en) | 1989-02-10 | 1993-08-24 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Indole derivatives |
DE3906952A1 (de) | 1989-03-04 | 1990-09-06 | Boehringer Mannheim Gmbh | (3-(c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)6(pfeil abwaerts)-c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)8(pfeil abwaerts))alkansulfinyl- und sulfonyl-2-methoxymethyl-propyl)-(2-trimethylammonio-ethyl) phosphate, verfahren zu deren herstellung diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
US5902790A (en) | 1995-10-03 | 1999-05-11 | Cytran, Inc. | Pharmaceutical angiostatic dipeptide compositions and method of use thereof |
ES2070878T3 (es) | 1989-10-13 | 1995-06-16 | Phobos Nv | Procedimiento para la produccion en continuo de resina de poliester de alto peso molecular. |
JPH03176478A (ja) | 1989-12-05 | 1991-07-31 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | 新規なジケトピペラジン誘導体及びこれを有効成分とする免疫抑制剤 |
ES2091324T3 (es) | 1990-03-15 | 1996-11-01 | Nutrasweet Co | Proceso para la preparacion de aspartama a partir de una dicetopiperazina y nuevos compuestos intermedios y derivados para dicho proceso. |
US6180616B1 (en) | 1990-05-10 | 2001-01-30 | Atsuo F. Fukunaga | Use of purine receptor agonists to alleviate or normalize physiopathologically excited sensory nerve function |
US6099856A (en) | 1992-06-15 | 2000-08-08 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
US5578323A (en) | 1992-06-15 | 1996-11-26 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof |
US6331318B1 (en) | 1994-09-30 | 2001-12-18 | Emisphere Technologies Inc. | Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems |
US5693338A (en) | 1994-09-29 | 1997-12-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Diketopiperazine-based delivery systems |
GB9022543D0 (en) | 1990-10-17 | 1990-11-28 | Wellcome Found | Antibody production |
EP0557388A4 (en) | 1990-11-14 | 1994-07-06 | Univ Company Pty Ltd | Diagnosis and treatment of multiple sclerosis |
US5776892A (en) | 1990-12-21 | 1998-07-07 | Curative Health Services, Inc. | Anti-inflammatory peptides |
JPH04234374A (ja) | 1990-12-27 | 1992-08-24 | Ajinomoto Co Inc | ジケトピペラジン誘導体の製造方法 |
GB9102997D0 (en) | 1991-02-13 | 1991-03-27 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
US5543503A (en) | 1991-03-29 | 1996-08-06 | Genentech Inc. | Antibodies to human IL-8 type A receptor |
US5538993A (en) | 1991-09-12 | 1996-07-23 | Yissum Research Development Company | Certain tetrahydrocannabinol-7-oic acid derivatives |
ATE188219T1 (de) | 1991-10-28 | 2000-01-15 | Cytran Ltd | Pharmazeutische dipeptid zusammensetzungen und verwendungsmethoden. |
JPH05244982A (ja) | 1991-12-06 | 1993-09-24 | Sumitomo Chem Co Ltd | 擬人化b−b10 |
JPH05163148A (ja) | 1991-12-18 | 1993-06-29 | Kanebo Ltd | 抗腫瘍剤 |
GB9200210D0 (en) | 1992-01-07 | 1992-02-26 | British Bio Technology | Compounds |
US5352461A (en) | 1992-03-11 | 1994-10-04 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Self assembling diketopiperazine drug delivery system |
US5418218A (en) | 1992-07-10 | 1995-05-23 | The University Of Maryland At Baltimore | Histidyl-proline diketopiperazine (cyclo his-pro) a cns-active pharmacologic agent |
US5434151A (en) | 1992-08-24 | 1995-07-18 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase |
US5648486A (en) | 1992-07-13 | 1997-07-15 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of inflammatory and immune disorders |
US5463083A (en) | 1992-07-13 | 1995-10-31 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders |
US5358938A (en) | 1992-07-13 | 1994-10-25 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase |
GB9217331D0 (en) | 1992-08-14 | 1992-09-30 | Xenova Ltd | Pharmaceutical compounds |
EP0656004A1 (en) | 1992-08-20 | 1995-06-07 | Cytomed, Inc. | Dual functional anti-inflammatory and immunosuppressive agents |
US5728553A (en) | 1992-09-23 | 1998-03-17 | Delta Biotechnology Limited | High purity albumin and method of producing |
WO1994014846A1 (en) | 1992-12-18 | 1994-07-07 | Molecular Rx, Inc. | Assay and treatment for demyelinating diseases such as multiple sclerosis |
ES2068742B1 (es) | 1993-02-11 | 1995-11-16 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados de piridinio. |
WO1994020063A2 (en) | 1993-03-04 | 1994-09-15 | Cytoven International N.V. | Pharmaceutical tryptophan containing dipeptide compositions and methods of use thereof |
US6107050A (en) | 1993-05-03 | 2000-08-22 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Diagnostic test for alzheimers disease |
CA2167805A1 (en) | 1993-07-23 | 1995-02-02 | L. David Tomei | Methods of treating apoptosis and associated conditions |
GB9324872D0 (en) | 1993-12-03 | 1994-01-19 | Univ Pasteur | Pharmaceutical compounds |
IL112627A0 (en) | 1994-02-14 | 1995-05-26 | Xenova Ltd | Diketopiperazines, their preparation and pharmaceutical or veterinary compositions containing them |
JP2921731B2 (ja) | 1994-03-10 | 1999-07-19 | 日清製油株式会社 | 有機溶媒または油脂類のゲル化剤 |
FR2717484A1 (fr) | 1994-03-16 | 1995-09-22 | Pf Medicament | Nouveaux composés pseudo-bis-peptidiques analogues de la CCK, leur procédé de préparation, leur utilisation à titre de médicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant . |
GB9410387D0 (en) | 1994-05-24 | 1994-07-13 | Xenova Ltd | Pharmaceutical compounds |
US5550132A (en) | 1994-06-22 | 1996-08-27 | University Of North Carolina | Hydroxyalkylammonium-pyrimidines or purines and nucleoside derivatives, useful as inhibitors of inflammatory cytokines |
US5990112A (en) | 1996-06-18 | 1999-11-23 | Affymax Technologies N.V. | Inhibitors of metalloproteases pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use |
US5817751A (en) | 1994-06-23 | 1998-10-06 | Affymax Technologies N.V. | Method for synthesis of diketopiperazine and diketomorpholine derivatives |
WO1996000391A1 (en) | 1994-06-23 | 1996-01-04 | Affymax Technologies N.V. | Methods for the synthesis of diketopiperazines |
HUT77773A (hu) | 1994-06-27 | 1998-08-28 | Cytomed Inc. | Tetrahidrofuránszármazékok, azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására |
US5703093A (en) | 1995-05-31 | 1997-12-30 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders |
US5750565A (en) | 1995-05-25 | 1998-05-12 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders |
US5792776A (en) | 1994-06-27 | 1998-08-11 | Cytomed, Inc., | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders |
EP0801065A4 (en) | 1994-07-29 | 1998-02-25 | Nikken Chemicals Co Ltd | 1,4-DIHYDROPYRIDINE COMPOUNDS AND MEDICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
US5561115A (en) | 1994-08-10 | 1996-10-01 | Bayer Corporation | Low temperature albumin fractionation using sodium caprylate as a partitioning agent |
SK281932B6 (sk) | 1994-10-05 | 2001-09-11 | Cari Loder | Použitie kombinácie tricyklického antidepresíva alebo inhibítora monoaminooxidázy s aminokyselinovou zlúčeninou indukujúcou neurotransmiter |
ES2087038B1 (es) | 1994-11-07 | 1997-03-16 | Uriach & Cia Sa J | Nuevas piperidinas con actividad antagonista del paf. |
CZ280726B6 (cs) | 1994-11-16 | 1996-04-17 | Galena, A.S. | Pentapeptidické prekurzory biologicky účinných cyklických dipeptidů |
CN1170409A (zh) | 1994-12-01 | 1998-01-14 | 富山化学工业株式会社 | 新的2,3-二氧代哌嗪衍生物及其盐 |
JP3634891B2 (ja) | 1995-04-06 | 2005-03-30 | 株式会社海洋バイオテクノロジー研究所 | キチナーゼ阻害物質 |
US6096871A (en) | 1995-04-14 | 2000-08-01 | Genentech, Inc. | Polypeptides altered to contain an epitope from the Fc region of an IgG molecule for increased half-life |
EP0842195A1 (en) | 1995-07-06 | 1998-05-20 | Zeneca Limited | Peptide inhibitors of fibronectine |
US5811241A (en) | 1995-09-13 | 1998-09-22 | Cortech, Inc. | Method for preparing and identifying N-substitued 1,4-piperazines and N-substituted 1,4-piperazinediones |
US5665714A (en) | 1995-12-07 | 1997-09-09 | Clarion Pharmaceuticals Inc. | N-substituted glycerophosphoethanolamines |
US6060452A (en) | 1996-03-13 | 2000-05-09 | Cytran, Inc. | Analogs of L-Glu-L-Trp having pharmacological activity |
US6541224B2 (en) | 1996-03-14 | 2003-04-01 | Human Genome Sciences, Inc. | Tumor necrosis factor delta polypeptides |
US5919785A (en) | 1996-04-03 | 1999-07-06 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
CA2251464A1 (en) | 1996-04-03 | 1997-10-16 | Pepresearch A/S | Non-dendritic backbone peptide carrier |
EP0891349A4 (en) | 1996-04-03 | 2001-01-24 | Merck & Co Inc | FARNESYL-PROTEIN TRANSFERASE INHIBITORS |
GB2328155B (en) | 1996-04-12 | 2000-08-02 | Peptide Technology Pty Limited | Methods of treating immunopathologies using polyunsaturated fattyacids |
US5932579A (en) | 1996-06-18 | 1999-08-03 | Affymax Technologies N.V. | Collagenase-1 and stromelysin-1 inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use |
US5985581A (en) | 1996-07-25 | 1999-11-16 | The Mclean Hospital Corporation | Use of presenilin-1 for diagnosis of alzheimers disease |
WO1998009968A1 (en) | 1996-09-09 | 1998-03-12 | Novartis Animal Health Australasia Pty. Limited | Terpenylated diketopiperazines, (drimentines) |
NZ335544A (en) | 1996-10-04 | 2001-08-31 | Neuronz Ltd | Use of GPE (tripeptide or dipeptide) in form of Gly-Pro-Glu or Gly-Pro or Pro-Glu as a neuromodulator |
RU2125728C1 (ru) | 1996-10-10 | 1999-01-27 | Пермская государственная медицинская академия | Способ иммунодиагностики рассеянного склероза |
EP0835660A1 (en) | 1996-10-14 | 1998-04-15 | Gaston Edmond Filomena Merckx | Products containing methylcobalamin for the treatment of multiple sclerosis or other demyelinating conditions |
US6441172B1 (en) | 1996-11-07 | 2002-08-27 | Torrey Pines Institute For Molecular Studies | Diketodiazacyclic compounds, diazacyclic compounds and combinatorial libraries thereof |
US5932112A (en) | 1996-11-27 | 1999-08-03 | Browning Transport Management, Inc. | Method and apparatus for killing microorganisms in ship ballast water |
RU2112242C1 (ru) | 1996-12-09 | 1998-05-27 | Пермская государственная медицинская академия | Способ диагностики рассеянного склероза |
JPH10226615A (ja) | 1997-02-18 | 1998-08-25 | Pola Chem Ind Inc | アスパラギン酸フェニルアラニン環状ジペプタイド誘導体を含有する組成物 |
JPH10245315A (ja) | 1997-03-05 | 1998-09-14 | Pola Chem Ind Inc | シクロジペプタイド誘導体を含有する組成物 |
US6306909B1 (en) | 1997-03-12 | 2001-10-23 | Queen's University At Kingston | Anti-epileptogenic agents |
WO1998040748A1 (en) | 1997-03-14 | 1998-09-17 | Neuromark | Diagnosing neurologic disorders |
US6265535B1 (en) | 1997-05-30 | 2001-07-24 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Peptides and peptide analogues designed from binding sites of tumor necrosis factor receptor superfamily and their uses |
RU2128840C1 (ru) | 1997-06-16 | 1999-04-10 | Пермская государственная медицинская академия | Способ диагностики рассеянного склероза |
US6222029B1 (en) | 1997-08-01 | 2001-04-24 | Genset | 5′ ESTs for secreted proteins expressed in brain |
US5834032A (en) | 1997-08-11 | 1998-11-10 | Song; Moon K. | Compositions and methods for treating diabetes |
US6890546B2 (en) | 1998-09-24 | 2005-05-10 | Abbott Laboratories | Medical devices containing rapamycin analogs |
US7202279B1 (en) | 1998-02-11 | 2007-04-10 | Georgetown University | Cyclic dipeptides and azetidinone compounds and their use in treating CNS injury and neurodegenerative disorders |
EP0939124A3 (en) | 1998-02-24 | 2001-03-21 | Smithkline Beecham Plc | MGBP1 sequences |
WO1999049865A1 (en) | 1998-03-31 | 1999-10-07 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Use of platelet activating factor (paf) inhibitors to inhibit il-5 induced eosinophil activation or degranulation |
WO1999051720A2 (en) | 1998-04-03 | 1999-10-14 | Cytran Ltd. | Methods for production of therapeutic cytokines |
CA2326760A1 (en) | 1998-04-03 | 1999-10-14 | Cytran, Ltd. | Use of l-glu-l-trp in the treatment of hiv infection |
AU767241B2 (en) | 1998-09-14 | 2003-11-06 | Qiang Xu | Immunosuppressive agents |
US6461875B1 (en) | 1998-10-02 | 2002-10-08 | Ischemia Technologies, Inc. | Test for rapid evaluation of ischemic states and kit |
US6475743B1 (en) | 1998-10-02 | 2002-11-05 | Ischemia Technologies, Inc. | Marker useful for detection and measurement of free radical damage and method |
WO2000020840A1 (en) | 1998-10-02 | 2000-04-13 | Ischemia Technologies, Inc. | Tests for the rapid evaluation of ischemic states and kits |
US6492179B1 (en) | 1998-10-02 | 2002-12-10 | Ischemia Techologies, Inc. | Test for rapid evaluation of ischemic states and kit |
EP1117686B1 (en) | 1998-10-02 | 2008-07-16 | Ischemia Technologies, Inc. | Methods and materials for detection and measurement of free radical damage |
DE19847690A1 (de) | 1998-10-15 | 2000-04-20 | Brahms Diagnostica Gmbh | Verfahren und Substanzen für die Diagnose und Therapie von Sepsis und sepsisähnlichen systemischen Infektionen |
US7026322B2 (en) | 1998-11-12 | 2006-04-11 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Phenylahistin and the phenylahistin analogs, a new class of anti-tumor compounds |
US6358957B1 (en) | 1998-11-12 | 2002-03-19 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Phenylahistin and the phenylahistin analogs, a new class of anti-tumor compounds |
AU3074500A (en) | 1999-01-20 | 2000-08-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Proteasome inhibitors |
US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
EP1166117A2 (en) | 1999-03-19 | 2002-01-02 | Vanderbilt University | Diagnosis and treatment of multiple sclerosis |
US6090780A (en) | 1999-04-07 | 2000-07-18 | Chandon Prasad | Histidyl-proline diketopiperazine and method of use |
US6689765B2 (en) | 1999-05-04 | 2004-02-10 | Schering Corporation | Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists |
US6555343B1 (en) | 1999-05-07 | 2003-04-29 | Genentech Inc. | Chimpanzee erythropoietin (CHEPO) polypeptides and nucleic acids encoding the same |
JP2000327575A (ja) | 1999-05-26 | 2000-11-28 | Teika Seiyaku Kk | ジケトピペラジン誘導体含有炎症疾患治療剤および新規なジケトピペラジン誘導体 |
DE19937721A1 (de) | 1999-08-10 | 2001-02-15 | Max Planck Gesellschaft | Neue Diketopiperazine |
CA2390524A1 (en) | 1999-11-12 | 2001-05-17 | John Patrick Yardley | Branched adamantyl and noradamantyl aryl- and aralkylpiperazines with serotonin 5-ht1a activity |
AU1624801A (en) | 1999-11-19 | 2001-05-30 | Corvas International, Inc. | Plasminogen activator inhibitor antagonists related applications |
US20050096323A1 (en) | 1999-11-30 | 2005-05-05 | Novoscience Pharma Inc. | Diketopiperazine derivatives to inhibit thrombin |
WO2001064241A1 (fr) | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preparations stabilisees a long terme |
DE10019879A1 (de) | 2000-04-20 | 2001-10-25 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von 2,5-Diketopiperazinen, neue 2,5-Diketopiperazine und deren Verwendung |
CZ301743B6 (cs) | 2000-05-09 | 2010-06-09 | Angiorx Corporation | Piperazindionové slouceniny a protinádorové využití |
US7288545B2 (en) | 2000-05-09 | 2007-10-30 | Angiorx Corporation | Piperazinedione compounds |
DE10026998A1 (de) | 2000-05-31 | 2001-12-13 | Fresenius Kabi De Gmbh | Verfahren zur Herstellung einer kosmetischen Zusammensetzung, die humanes Serum Albumin umfasst, welches aus transgenen nicht-menschlichen Säugern erhalten wurde |
JP2004533402A (ja) | 2000-06-08 | 2004-11-04 | リリー アイコス リミテッド ライアビリティ カンパニー | Pdevインヒビターとしての四環系ジケトピペラジン化合物 |
WO2002007747A1 (en) | 2000-07-18 | 2002-01-31 | Joslin Diabetes Center, Inc. | Methods of modulating fibrosis |
CZ20002680A3 (cs) | 2000-07-21 | 2002-03-13 | Ev®En Ing. Csc. Kasafírek | Cyklické alkylthiopeptidy |
CZ20002681A3 (cs) | 2000-07-21 | 2002-03-13 | Ev®En Ing. Csc. Kasafírek | Cyklické tyrosinové dipeptidy |
GB2382346B (en) | 2000-08-04 | 2004-08-11 | Dmi Biosciences Inc | Method of synthesizing diketopiperazines |
US20070208087A1 (en) | 2001-11-02 | 2007-09-06 | Sanders Virginia J | Compounds, compositions and methods for the treatment of inflammatory diseases |
US6815214B2 (en) | 2000-12-29 | 2004-11-09 | Celltech R & D, Inc. | Pharmaceutical uses and synthesis of diketopiperazines |
GB2372740A (en) | 2001-01-17 | 2002-09-04 | Xenova Ltd | Diketopiperazines |
WO2002059604A2 (en) | 2001-01-26 | 2002-08-01 | Oxford Glycosciences (Uk) Ltd | Diagnosis and treatment of multiple sclerosis |
EP1372571A4 (en) | 2001-03-20 | 2006-06-07 | New Century Pharmaceuticals | METHOD AND COMPOSITIONS FOR OPTIMIZING THE STABILITY OF BLOOD AND TISSUES CONFERRED BY CAMPTOTHECIN AND OTHER THERAPEUTIC COMPOUNDS BINDING ALBUMIN |
EP1389206B1 (en) | 2001-04-13 | 2006-09-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases |
AU2002305450A1 (en) | 2001-05-08 | 2002-11-18 | Yale University | Proteomimetic compounds and methods |
US7368421B2 (en) | 2001-06-27 | 2008-05-06 | Probiodrug Ag | Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis |
AU2002332122A1 (en) | 2001-10-15 | 2003-04-28 | The Medstar Research Institute | Modulation of akt-dependent response to prevent restenosis |
US20040063654A1 (en) | 2001-11-02 | 2004-04-01 | Davis Mark E. | Methods and compositions for therapeutic use of RNA interference |
EP1575976A4 (en) | 2001-11-02 | 2006-08-23 | Insert Therapeutics Inc | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE THERAPEUTIC USE OF RNA INTERFERENCE |
GB0128108D0 (en) | 2001-11-23 | 2002-01-16 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
EP2330211A3 (en) | 2001-12-27 | 2013-03-27 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for producing glutamic acid derivatives |
WO2003059306A1 (en) | 2002-01-18 | 2003-07-24 | Unilever Plc | Cosmetic compositions comprising a cyclodipeptide compound |
EP1497268A4 (en) | 2002-04-05 | 2006-01-18 | Nitromed Inc | NITROGEN OXIDE DISPENSER, COMPOSITIONS AND METHOD OF USE |
ES2204294B2 (es) | 2002-07-02 | 2005-02-01 | Universidade De Santiago De Compostela | Nuevos antibioticos activos frente al vibrio anguillarum y sus aplicaciones en cultivos de peces, crustaceos, moluscos y otras actividades de acuicultura. |
US20080260838A1 (en) | 2003-08-01 | 2008-10-23 | Mannkind Corporation | Glucagon-like peptide 1 (glp-1) pharmaceutical formulations |
US20040038865A1 (en) | 2002-08-01 | 2004-02-26 | Mannkind Corporation | Cell transport compositions and uses thereof |
US7919497B2 (en) | 2002-08-02 | 2011-04-05 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use |
CN100540548C (zh) | 2002-08-02 | 2009-09-16 | 尼瑞斯药品公司 | 脱氢苯基阿夕斯丁及其类似物以及脱氢苯基阿夕斯丁及其类似物的合成 |
KR20050042146A (ko) | 2002-08-06 | 2005-05-04 | 아플라겐 게엠베하 | 결합 분자 |
DE10238144A1 (de) | 2002-08-15 | 2004-02-26 | Basf Ag | Verwendung von Diketopiperazin-Derivaten als photostabile UV-Filter in kosmetischen und pharmazeutischen Zubereitungen |
AU2003270087B2 (en) | 2002-09-03 | 2009-04-23 | Georgetown University | Akt inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
JP4674317B2 (ja) | 2002-10-02 | 2011-04-20 | ディエムアイ アクイジション コーポレイション | 疾病の判定および監視 |
US7196169B2 (en) | 2002-10-11 | 2007-03-27 | Queen's University At Kingston | Isolated post-translationally modified mammalian proteins for monitoring and diagnosing muscle damage |
AU2003281978A1 (en) | 2002-11-22 | 2004-06-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 2,5-diketopiperazines for the treatment of obesity |
US20040186182A1 (en) * | 2002-12-18 | 2004-09-23 | Algorx | Administration of capsaicinoids |
AU2004261268B2 (en) | 2003-07-30 | 2009-03-12 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Piperazine derivatives and their use as therapeutic agents |
SI1664050T1 (sl) | 2003-09-03 | 2016-04-29 | Neuren Pharmaceuticals Limited | Nevroprotektične biciklične spojine in farmacevtski sestavki, vsebujoči le-te |
MXPA06015223A (es) | 2004-06-29 | 2007-11-09 | Amgen Inc | Furanopirimidinas. |
AU2005277190B2 (en) | 2004-08-20 | 2011-03-03 | American National Red Cross | Sequential protein isolation and purification schemes by affinity chromatography |
JP4990142B2 (ja) | 2004-08-23 | 2012-08-01 | マンカインド コーポレイション | 薬物送達のためのジケトピペラジン塩、ジケトモルホリン塩、又はジケトジオキサン塩 |
WO2006091395A2 (en) | 2005-02-14 | 2006-08-31 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
WO2007040557A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-04-12 | Surmodics, Inc. | Coatings and articles including natural biodegradable polysaccharides |
BRPI0707991B8 (pt) | 2006-02-22 | 2021-05-25 | Mannkind Corp | métodos de preparação de um medicamento em pó seco com uma propriedade farmacêutica melhorada, dito pó seco e uso de uma quantidade efetiva do pó seco |
BRPI0709964A2 (pt) | 2006-04-14 | 2011-08-02 | Mannkind Corp | formulações farmacêuticas contendo peptìdeo glucagon do tipo 1 (glp-1) |
US20080017576A1 (en) * | 2006-06-15 | 2008-01-24 | Rensselaer Polytechnic Institute | Global model for optimizing crossflow microfiltration and ultrafiltration processes |
AR061240A1 (es) | 2006-06-20 | 2008-08-13 | Lilly Co Eli | Compuestos de de 4-isoquinolin-fenol,composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso como agentes antineoplasicos y/o antivirales. |
EP2051725A4 (en) | 2006-07-11 | 2011-06-15 | Harkness Pharmaceuticals Inc | METHOD FOR THE TREATMENT OF GRAIN WITH SATURATION FACTORS |
US8231929B2 (en) | 2006-11-09 | 2012-07-31 | Cook Medical Technologies Llc | Medical device coating process |
MX2010000474A (es) | 2007-07-12 | 2010-06-23 | Univ South Florida | Inhibidores de proteina serina/treonina quinasa a/proteina quinasa b con actividad antitumoral. |
US20090038416A1 (en) | 2007-08-07 | 2009-02-12 | Aleta Behrman Bonner | System and method for biological sample collection and analyte detection |
WO2009032651A1 (en) | 2007-08-31 | 2009-03-12 | Smithkline Beecham Corporation | Inhibitors of akt activity |
SG184779A1 (en) | 2007-09-25 | 2012-10-30 | Abbott Lab | Octahydropentalene compounds as chemokine receptor antagonists |
US20090163936A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Chunlin Yang | Coated Tissue Engineering Scaffold |
US20100042206A1 (en) | 2008-03-04 | 2010-02-18 | Icon Medical Corp. | Bioabsorbable coatings for medical devices |
US8217047B2 (en) | 2008-05-27 | 2012-07-10 | Dmi Acquisition Corp. | Therapeutic methods and compounds |
US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
CA2791847C (en) | 2009-03-04 | 2017-05-02 | Mannkind Corporation | An improved dry powder drug delivery system |
GB2488077A (en) | 2009-10-30 | 2012-08-15 | Novozymes Biopharma Dk As | Albumin variants |
CN101856345A (zh) * | 2010-06-21 | 2010-10-13 | 于清 | 适合吸入式给药的药粉制造方法 |
EP2613786A4 (en) | 2010-09-07 | 2013-10-23 | Dmi Acquisition Corp | TREATMENT OF DISEASES |
EP2613795B1 (en) | 2010-09-07 | 2016-10-26 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Diketopiperazines for treating vascular hyperpermeability |
WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
MX2014003856A (es) | 2011-10-10 | 2015-01-16 | Ampio Pharmaceuticals Inc | Dispositivos medicos implantables con tolerancia inmune incrementada y metodos para hacerlos e implantarlos. |
EP3721884A1 (en) | 2011-10-10 | 2020-10-14 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of degenerative joint disease with da-dkp (= aspartyl-alanyl diketopiperazine) |
EP2771007B1 (en) | 2011-10-28 | 2018-04-04 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of rhinitis |
JP3176478U (ja) | 2012-04-11 | 2012-06-21 | ネイス株式会社 | 運動用エアートランポリン |
CN105188737A (zh) | 2013-02-01 | 2015-12-23 | 安皮奥制药股份有限公司 | 生产二酮基哌嗪和含有二酮基哌嗪的组合物的方法 |
US9808454B2 (en) * | 2013-03-15 | 2017-11-07 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for the mobilization, homing, expansion and differentiation of stem cells and methods of using the same |
EP3889178A1 (en) | 2013-08-30 | 2021-10-06 | Takeda GmbH | Antibodies neutralizing gm-csf for use in the treatment of rheumatoid arthritis or as analgesics |
KR20170045274A (ko) * | 2014-08-18 | 2017-04-26 | 앰피오 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 | 관절 징후의 치료 |
WO2016209969A1 (en) * | 2015-06-22 | 2016-12-29 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Use of low molecular weight fractions of human serum albumin in treating diseases |
-
2012
- 2012-10-10 EP EP20160464.2A patent/EP3721884A1/en not_active Withdrawn
- 2012-10-10 CN CN201510247100.9A patent/CN104958752B/zh active Active
- 2012-10-10 WO PCT/US2012/059455 patent/WO2013055734A1/en active Application Filing
- 2012-10-10 BR BR112014007675A patent/BR112014007675A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-10-10 MY MYPI2014700475A patent/MY167804A/en unknown
- 2012-10-10 MX MX2014003933A patent/MX362164B/es active IP Right Grant
- 2012-10-10 US US14/350,634 patent/US8980834B2/en active Active
- 2012-10-10 JP JP2014534831A patent/JP6203734B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-10-10 PL PL12839256T patent/PL2766029T3/pl unknown
- 2012-10-10 EP EP12839256.0A patent/EP2766029B1/en active Active
- 2012-10-10 ES ES12839256T patent/ES2795803T3/es active Active
- 2012-10-10 EA EA201490735A patent/EA028343B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-10-10 CN CN201280047779.1A patent/CN103841987B/zh active Active
- 2012-10-10 KR KR1020147011704A patent/KR102032400B1/ko active IP Right Grant
- 2012-10-10 SG SG10201608103YA patent/SG10201608103YA/en unknown
- 2012-10-10 AU AU2012323305A patent/AU2012323305B2/en not_active Ceased
- 2012-10-10 CA CA2846598A patent/CA2846598C/en active Active
- 2012-11-20 US US13/681,618 patent/US9060968B2/en active Active
-
2014
- 2014-02-24 IL IL231121A patent/IL231121B/en active IP Right Grant
- 2014-05-09 ZA ZA201403350A patent/ZA201403350B/en unknown
- 2014-11-26 HK HK14111953A patent/HK1198431A1/xx unknown
-
2015
- 2015-01-23 US US14/604,479 patent/US9623072B2/en active Active
-
2017
- 2017-03-08 US US15/453,573 patent/US10251930B2/en active Active
- 2017-10-11 AU AU2017245341A patent/AU2017245341B2/en not_active Ceased
-
2019
- 2019-02-19 US US16/279,667 patent/US10842847B2/en active Active
-
2020
- 2020-10-01 US US17/060,634 patent/US20210100873A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004518614A (ja) * | 2000-08-04 | 2004-06-24 | ディーエムアイ バイオサイエンシズ インコーポレイテッド | ジケトピペラジン類の使用方法とジケトピペラジン類を含む組成物 |
JP2007500747A (ja) * | 2003-05-15 | 2007-01-18 | ディーエムアイ バイオサイエンシズ インコーポレイテッド | T細胞媒介性疾患の処置 |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
CLINICAL AND DIAGNOSTIC LABORATORY IMMUNOLOGY, vol. 5, no. 4, JPN6016028907, 1998, pages 430 - 437, ISSN: 0003367362 * |
CRIT CARE MED, vol. 34, no. 6, JPN6016028904, 2006, pages 1707 - 1712, ISSN: 0003367361 * |
JOURNAL OF LEUKOCYTE BIOLOGY, vol. 56, JPN6016028910, 1994, pages 559 - 564, ISSN: 0003367363 * |
メルクマニュアル第17版, JPN6016028918, 1999, pages 452 - 456, ISSN: 0003367365 * |
医薬のあゆみ, vol. 211, no. 4, JPN6016028915, 2004, pages 303 - 306, ISSN: 0003367364 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020530030A (ja) * | 2017-08-04 | 2020-10-15 | パラダイム バイオファーマシューティカルズ リミテッド | ポリ硫酸化多糖類を用いた骨髄病態の治療 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6203734B2 (ja) | 変形性関節疾患の治療 | |
US20210330668A1 (en) | Treatment of joint conditions | |
NZ623875B2 (en) | Treatment of degenerative joint disease |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20151005 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20160725 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160802 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20161028 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170201 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20170321 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170609 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20170710 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170801 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170830 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6203734 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |