CN104958752A - 退行性关节病的治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗退行性关节病的方法。所述方法包括给药有效量的包含具有天冬氨酸和丙氨酸氨基酸侧链的二酮哌嗪(DA-DKP)的药物组合物。本发明还涉及包含DA-DKP的药物产品及试剂盒。

Description

退行性关节病的治疗
本申请是中国发明专利申请(申请日：2012年10月10日；申请号：201280047779.1(国际申请号：PCT/US2012/059455)；发明名称：退行性关节病的治疗)的分案申请。
相关申请的交叉参考
根据美国35U.S.C.§119(e)，本申请要求于2011年10月10日提交的美国专利临时申请No.61/545,474和于2011年11月17日提交的美国临时专利申请No.61/561,221的优先权。美国临时专利申请No.61/545,474和No.61/561,221的全文内容在此引入作为参考。
技术领域
本发明涉及一种治疗退行性关节病的方法。所述方法包括给药有效量的药物组合物，该药物组合物包含具有天冬氨酸和丙氨酸氨基酸侧链的二酮哌嗪(DA-DKP)。本发明还提供包含DA-DKP的药物产品。
背景技术
骨关节炎是关节炎最常见的形式，其在美国影响25-35万人。骨关节炎的慢性疼痛和残疾最初是由随时间推移逐渐恶化的关节软骨和骨的炎症反应引起的。膝的症状性骨关节炎发病于10-13％的60岁及以上的老年人。仅膝骨关节炎就增加了丧失活动能力的风险，如走路或爬楼梯需要协助，该风险高于在65岁及以上老年人中的任何其他医学症状。
目前治疗膝骨关节炎的药物仅限于镇痛药、非甾体类抗炎药(NSAIDs)和关节内类固醇注射，以上这些均由于不良反应受到显著限制。尽管有这些药物治疗，慢性膝骨关节炎通常会引起需要全关节置换的进行性残疾。老龄和肥胖人口的膝骨关节炎增加的患病率表明了对安全且有效的局部膝部治疗的越来越多的临床需要，该治疗将延缓并潜在地消除进行更广泛的手术治疗的需要。
发明内容
本发明的一个实施方案涉及一种通过向有需要的动物给药有效量的包含DA-DKP的药物组合物以治疗退行性关节病的方法。在一个方面，所述退行性关节病是骨关节炎。
在另一方面，给药所述组合物的频率不超过每6个月一次、每5个月一次、每4个月一次、每3个月一次或每2个月一次。
在另一方面，可以通过各种给药途径给药所述组合物。例如，给药途径可以是局部给药(local administration)、表面给药(topical administration)或注射给药。在一个方面，注射给药是关节内注射。还在另一个方面，关节内注射给药的组合物是具有约50μM至约350μM DA-DKP浓度的组合物。
在另一方面，所述组合物还包含N-乙酰基色氨酸(NAT)、辛酸、辛酸盐或其组合。在另一方面，该组合物中NAT、辛酸、辛酸盐及其组合的浓度可以是约4mM至约20mM。
在所述方法的其它方面，DA-DKP在通过从人血清白蛋白组合物溶液去除白蛋白制备的组合物中。例如，去除的步骤可以是通过分离的方法处理人血清白蛋白组合物。该分离方法可以包括超滤(ultrafiltration)、蔗糖梯度离心(sucrose gradient centrifugation)、色谱、盐析和超声处理。此外，去除的步骤可以是将人血清白蛋白组合物通过具有保留所述白蛋白的分子量截留的超滤膜，并且得到的滤液包含DA-DKP。在一个方面，所述超滤膜具有小于50kDa的分子量截留。在另一方面，该超滤膜具有小于40kDa、小于30kDa、小于20kDa、小于10kDa、小于5kDa或小于3kDa的分子量截留。在另一方面，所述组合物还包含NAT、辛酸、辛酸盐或其组合。在另一方面，所述组合物中NAT、辛酸、辛酸盐及其组合的浓度可以是约4mM至约20mM。
在另一方面，本发明的方法可进一步包括给药第二药物。例如，所述第二药物可以是止痛剂、抗炎药或其组合。
本发明的另一个实施方案是一种配制用于注射给药的包含含DA-DKP的组合物的药物产品。在一个方面，所述产品被配制用于关节内注射给药。在另一方面，所述DA-DKP是通过从人血清白蛋白组合物溶液去除白蛋白制备的。在一个方面，去除白蛋白的步骤可以是通过分离的方法处理人血清白蛋白组合物。例如，所述分离的方法可以是超滤、蔗糖梯度离心、色谱、盐析或超声处理。此外，去除的步骤可以是将人血清白蛋白组合物通过具有保留所述白蛋白的分子量截留的超滤膜，并且得到的滤液包含DA-DKP。在一个方面，所述超滤膜具有小于50kDa的分子量截留。在另一方面，所述超滤膜具有小于40kDa、小于30kDa、小于20kDa、小于10kDa、小于5kDa或小于3kDa的分子量截留。
在另一方面，关节内注射给药的药物产品的DA-DKP是具有约50μM至约350μM DA-DKP浓度的组合物。
在另一方面，所述产品包含所述DA-DKP组合物，其进一步包含NAT、辛酸、辛酸盐或其组合。在另一方面，该产品中NAT、辛酸、辛酸盐或其组合的浓度可以是约4mM至约20mM。
在另一方面，所述药物产品还包含药学上可接受的载体。
本发明的另一实施方案涉及一种试剂盒，其包含药物产品。在一个方面，所述产品包含配制用于注射给药的含有DA-DKP的组合物。在另一方面，该试剂盒中的DA-DKP是通过从人血清白蛋白组合物溶液中去除白蛋白制备的。
附图说明
图1显示了在一个膝盖以单次10ml注射AmpionTM(<5000MW级分)联合类固醇(倍他米松(betamethasone))/利多卡因(lidocaine)混悬液或注射生理盐水安慰剂联合类固醇(倍他米松)/利多卡因混悬液治疗的受试者的疼痛数字评价量表(NRS)中的平均变化。得分在第1天给药6小时后、第2天给药24小时后和第4天给药72小时后完成。
图2显示了如图1中所描述的疼痛NRS的平均变化并包括重复测量方差分析(ANOVA)。
图3A显示了图1中所描述的治疗第24小时在WOMAC(Western OntarioMcMaster University骨关节炎指数3.1)疼痛子分数中的绝对差。
图3B显示了图1中所描述的治疗第72小时在WOMAC疼痛子分数中的绝对差。
图4A显示了图1中所描述的治疗第24小时在WOMAC僵硬子分数中的绝对差。
图4B显示了图1中所描述的治疗第72小时在WOMAC僵硬子分数中的绝对差。
图5A显示了图1中所描述的治疗第24小时在WOMAC功能子分数中的绝对差。
图5B显示了图1中所描述的治疗第72小时在WOMAC功能子分数中的绝对差。
图6显示了一种潜在的类固醇时间进程。
图7显示了随访图1中所描述治疗的所有受试者自基线的平均变化。(“LS”表示最小二乘法)
发明详述
本发明提供了一种治疗退行性关节病的方法。所述治疗包括向有需要的个体给药有效量的包含天冬氨酰基-丙氨酰基二酮哌嗪(DA-DKP)的药物组合物。
DA-DKP具有多种抗炎和免疫调节作用，其包括在转录水平对多种促炎性细胞因子、趋化因子和信号分子的抑制，对T细胞和单核细胞迁移和粘附的抑制，在G-偶联蛋白受体水平的活性，对肌动蛋白依赖的细胞骨架事件的活性，血管通透性的降低，对血小板活化因子引起的炎症的抑制。如下面更详细的描述，已经发现与使用类固醇相比，DA-DKP对退行性关节病的影响意外地会持久并且在一些研究中发现会随时间而增加。
本发明还提供包含DA-DKP组合物的药物产品。该产品的DA-DKP可以通过从人血清白蛋白溶液去除白蛋白而制备。
本发明还提供了包含配制用于注射给药的DA-DKP组合物的试剂盒。
退行性关节病是覆盖关节的关节软骨的逐渐退化。退行性关节病(骨关节炎)是负重关节非感染性的进行性疾病。正常的关节软骨是光滑、白色和半透明的。它是由包埋在海绵样基质中的软骨细胞(软骨细胞(chondrocytes))组成，该海绵样基质是由胶原、蛋白多糖和水构成。早期原发性关节炎中，软骨在表面软化和粗糙的局部区域变成黄色和不透明。由于退化的进展，软区变得破裂和磨损，暴露出软骨下的骨。然后该骨开始重塑且密度增加而任何剩余的软骨开始磨损。最终，在关节的边缘形成由软骨所覆盖的骨赘(新骨刺)。由于机械磨损增加，所述软骨需要修复。软骨细胞不能产生足够的海绵样基质，因此受损的软骨不能自我修复。所述软骨没有血液供应以提高愈合。多数退行性关节病是关节内机械不稳定性或衰老变化的结果。这包括老年退行性关节炎，并且在较年轻的个体中，可以是例如损伤、淤伤、异常关节结构(即髋关节发育不良)、或者由前十字韧带断裂、髌骨异位或剥脱性骨软骨炎所致的机械磨损所引起的。退行性关节病可发生在身体的任何关节，包括但不限于，膝、髋、肩、手和脊柱。
退行性关节病的常规药物治疗包括对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药(NSAIDS)、麻醉剂和皮质类固醇。
本文中使用的“治疗”是指减少(全部或部分)疾病的症状、持续时间或严重程度。
将本发明包含DA-DKP的药物组合物给药至有治疗需要的动物。优选地，所述动物是哺乳动物，例如兔、山羊、狗、猫、马或人。有效剂量可以根据医学和兽医领域公知的疾病或病症的严重程度、给药途径、治疗的持续时间、给药至动物的任何其他药物的鉴别、动物的年龄、大小和物种、以及类似的因素而变化。
因为本发明的治疗对退行性关节病的症状提供持久的效果，本发明的一个方面是可将包含DA-DKP的组合物以比常规治疗预期的更长的时间间隔给药至动物。例如，给药本组合物的频率可以不超过每6个月一次、每5个月一次、每4个月一次、每3个月一次、每2个月一次、给月一次、每4周一次、每3周一次、每2周一次或每周一次。
本发明包含DA-DKP的组合物可通过任何合适的给药途径给药至进行治疗的动物患者，所述给药途径包括局部、胃肠外(例如，注射、关节内注射、静脉内、脊柱内、腹膜内、皮下或肌内)、经皮和表皮给药。优选的给药途径是关节内注射。
本发明的组合物可以是具有约10μM、约20μM、约30μM、约40μM、约50μM、约60μM、约70μM、约80μM、约90μM、约100μM、约110μM、约120μM、约130μM、约140μM、约150μM、约160μM、约170μM、约180μM、约190μM、约200μM、约210μM、约220μM、约230μM、约240μM、约240、约250μM、约260μM、约270μM、约280μM、约290μM、约300μM、约310μM、约320μM、约330μM、约340μM、约350μM、约360μM、约370μM、约380μM、约390μM或约400μM的下端点的DA-DKP浓度范围的药物溶液。本发明的组合物可以是具有约600μM、约580μM、约570μM、约560μM、约550μM、约540μM、约530μM、约520μM、约510μM、约500μM、约490μM、约480μM、约470μM、约460μM、约450μM、约440μM、约430μM、约420μM、约410μM、约400μM、约390μM、约380μM、约370μM、约360μM、约350μM、约340μM、约330μM、约320μM、约310μM、约300μM、约290μM、约280μM、约270μM、约260μM、约250μM、约240μM、约230μM、约220μM、约210μM或约200μM的上端点的DA-DKP浓度范围的药物溶液。
用于治疗退行性关节病或病症的本发明的组合物中DA-DKP的有效量可以是具有约10μg、约15μg、约20μg、约25μg、约30μg、约35μg、约40μg、约45μg、约50μg、约55μg、约60μg、约65μg、约70μg、约75μg、约80μg、约85μg、约90μg、约95μg、约100μg、约110μg、约120μg、约130μg、约140μg、约150μg、约160μg、约170μg、约180μg、约190μg、200μg、约210μg、约220μg、约230μg、约240μg、约250μg、约260μg、约270μg、约280μg、约290μg、约300μg、约310μg、约320μg、约330μg、约340μg、约350μg、约360μg、约370μg、约380μg、约390μg、约400μg、约425μg、约450μg、约475μg或500μg的下端点的范围。此外，用于治疗退行性关节病或病症的本发明的组合物中DA-DKP的有效量可以是具有约500μg、约490μg、约480μg、约470μg、约460μg、约450μg、约440μg、约430μg、约420μg、约410μg、约400μg、约390μg、约380μg、约370μg、约360μg、约350μg、约340μg、约330μg、约320μg、约310μg、约300μg、约290μg、约280μg、约270μg、约260μg、约250μg、约240μg、约230μg、约220μg、约210μg、约200μg、约190μg、约180μg、约170μg、约160μg、约150μg、约140μg、约130μg、约120μg、约110μg、约100μg、约90μg、约80μg、约70μg、约60μg、约50μg、约40μg、约30μg、约20μg的上端点的范围。
表皮或经皮给药的本发明化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和滴剂。活性成分可以与药学上可接受的载体和任何缓冲剂或可能需要的挥发剂在无菌条件下混合。
除活性成分外，软膏剂、糊剂、乳剂和凝胶剂可以包含赋形剂，如动物和植物脂肪、油类、蜡类、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
除活性成分外，散剂和喷雾剂可以含有赋形剂如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或其混合物。喷雾剂还可以包含常规的挥发剂，例如氯氟烃和挥发性的未取代的烃类，如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有向身体提供本发明的化合物的可控递送的额外优势。该剂型可以通过在适当的介质，如弹性基质材料中溶解、分散或以其他方式掺入本发明的一种或多种化合物制成。吸收促进剂也可以用于增加所述化合物通过皮肤的通量。这种通量速率可通过提供速率控制膜或者在聚合物基质或凝胶中分散该化合物进行控制。
适于胃肠外给药的本发明的药物组合物包含一种或多种本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的无菌等渗水或非水溶液、分散液、混悬液或乳状液或可在使用前配制成无菌可注射的溶液或分散液的无菌粉末，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、使制剂与预期接受者血液等渗的溶质或悬浮剂或增稠剂。
可在本发明的药物组合物中使用的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、及其合适的混合物、植物油，如橄榄油、和可注射的有机酯，如油酸乙酯。例如，可通过使用包衣材料，如卵磷脂，可通过在分散液中维持所要求的粒径，以及可通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。
这些组合物还可以含有佐剂，例如润湿剂、乳化剂和分散剂。也可能需要在组合物中包含等渗剂，例如糖、氯化钠等。此外，可以通过包含延迟吸收的物质，例如单硬脂酸铝和明胶来实现可注射的药物形式的延长吸收。
在一些情况下，为了延长药效，期望延缓药物从皮下或肌内注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形物质的液体混悬液来实现。该药物的吸收率取决于其溶解率，反过来这又可能取决于晶体大小和晶型。或者，胃肠外给药药物的延迟吸收可通过将所述药物在油载体中溶解或混悬来实现。
可注射的储存形式是通过在生物可降解的聚合物，如聚丙交酯-聚乙交酯中形成药物的微囊基质制成的。依赖于药物与聚合物的比例，以及使用的特定聚合物的性质，药物释放的速率是可以控制的。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储存可注射制剂也可以通过在与身体组织相容的脂质体或微乳中包封该药物制备。可注射的材料可进行灭菌，例如通过细菌截留滤器过滤。
所述制剂可以存在于单一剂量或多剂量的密封容器中，例如安瓿和小瓶，并且可以存储于冻干条件下，仅需要加入无菌液体载体，例如注射用水，便可立即使用。临时注射溶液和混悬液可以由上述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
也提供包含本发明的医药产品的试剂盒。所述试剂盒可包含配制用于注射给药的DA-DKP组合物。可以如本文所述制备DA-DKP，例如通过从人白蛋白组合物的溶液中去除白蛋白。所述试剂盒可以包含单一剂量或多剂量的密封容器，例如安瓿和小瓶，并且可以存储于冻干条件下，仅需要加入无菌液体载体，例如注射用水，便可立即使用。所述试剂盒也可以存储于其中的内容物已准备好用于直接使用或注射的条件。
虽然有可能单独给药本发明的化合物，优选的是给药作为药物制剂(组合物)的所述化合物。本发明的药物组合物包含作为活性成分的本发明的化合物与一种或多种药学上可接受的载体和，任选地，一种或多种其他化合物、药物或其它材料混合。每种载体必须是“可接受的”，即与制剂中的其它成分相容且不会有害于动物。药学上可接受的载体是本领域熟知的。无论选择何种给药途径，本发明的化合物可通过本领域技术人员已知的常规方法配制成药学上可接受的剂型。参见例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences。
本发明的组合物可进一步包含N-乙酰基色氨酸(NAT)、辛酸、辛酸盐或其组合。优选地，所述组合物可包含NAT。本发明具有NAT、辛酸、辛酸盐或其组合的组合物可为具有约1mM、约2mM、约3mM、约4mM、约5mM、约6mM、约7mM、约8mM、约9mM、约10mM、约11mM、约12mM、约13mM、约14mM、约15mM、约16mM、约17mM、约18mM、约19mM或20mM的下端点的浓度范围的NAT、辛酸、辛酸盐或其组合的药物组合物。此外，本发明具有NAT、辛酸、辛酸盐或其组合的组合物可为具有约40mM、约39mM、约38mM、约37mM、约36mM、约35mM、约34mM、约33mM、约32mM、约31mM、约30mM、约29mM、约28mM、约27mM、约26mM、约25mM、约24mM、约23mM、约22mM或约21mM的上端点的浓度范围的NAT、辛酸、辛酸盐或其组合的药物组合物。优选地，所述浓度范围是约4mM至约20mM。
此外，本发明的组合物还可以包含第二种药物，例如镇痛剂(如利多卡因(lidocaine)或扑热息痛(paracetoamol)、抗炎药(如倍他米松、非甾体抗炎药(NSAIDs)、对乙酰氨基酚、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen))和/或其他合适的药物。
制备二酮哌嗪，如DA-DKP的方法是本领域熟知的，并且这些方法可用于合成本发明的二酮哌嗪类。参见，例如，美国专利No.4,694,081、5,817,751、5,990,112、5,932,579和6,555,543，美国专利申请公开No.2004/0024180，PCT申请No.WO 96/00391和WO 97/48685，以及Smith等人，Bioorg.Med.Chem.Letters,8,2369-2374(1998)，其公开内容全部引入本文作为参考。
例如，二酮哌嗪类，如DA-DKP，可以首先通过合成二肽制备。所述二肽可以通过本领域熟知的方法使用的L-氨基酸、D-氨基酸或D-和L-氨基酸的组合合成。优选的是固相肽合成方法。当然，二肽也可购自多种来源，包括DMI Synthesis Ltd.,Cardiff,UK(custom synthesis),Sigma-Aldrich,St.Louis,MO(primarily custom synthesis),Phoenix Pharmaceuticals,Inc.,Belmont,CA(custom synthesis),Fisher Scientific(custom synthesis)and AdvancedChemTech,Louisville,KY。
一旦合成或购买了二肽，将其环化形成二酮哌嗪。这可以通过各种技术实现。例如，美国专利申请公开No.2004/0024180描述了环化二肽的方法。简而言之，在有机溶剂中加热所述二肽同时通过蒸馏去除水。优选地，所述有机溶剂是低沸点与水共沸物，如乙腈、烯丙醇、苯、苯甲醇、正丁醇、2-丁醇、叔丁醇、乙酸丁酯、四氯化碳、氯苯氯仿、环己烷、1,2-二氯乙烷、二乙基缩醛、二甲基乙缩醛、乙酸乙酯、庚烷、甲基异丁基酮、3-戊醇、甲苯和二甲苯。温度取决于环化反应发生的反应速度和所使用的共沸剂的类型。该反应优选在50-200℃，更优选在80-150℃进行。环化反应发生的pH值范围可以由本领域技术人员很容易地确定。2-9将是有利的，优选3-7。
当二肽的一种或两种氨基酸在其侧链上具有，或者是衍生具有，羧基(例如天冬氨酸或谷氨酸)时，则优选如美国专利No.6,555,543中所描述环化该二肽。简而言之，将侧链羧基仍受保护的二肽在中性条件加热。通常，将二肽在约80℃至约180℃加热，优选在约120℃。所述溶剂是中性溶剂。例如，所述溶剂可包括醇(如丁醇、甲醇、乙醇和高级醇，但不苯酚)和共沸共溶剂(如甲苯、苯或二甲苯等)。优选地，所述醇是丁-2-醇，和所述共沸共溶剂是甲苯。持续加热直至反应完全，这样的时间可以根据经验确定。通常，将该二肽通过回流约8-24小时，优选约18小时进行环化。最后，从所述二酮哌嗪去除保护基团。在这样做时，为了保持最终化合物的手性，应避免使用强酸(无机酸，如硫酸或盐酸)、强碱(碱，如氢氧化钾或氢氧化钠)和强还原剂(例如，氢化铝锂)。
固相树脂上制备的二肽可以经一个步骤环化并从该树脂释放。参见，例如，美国专利No.5,817,751。例如，在乙酸(例如1％)或三乙胺(例如4％)存在下，将具有N-烷基化二肽连接的树脂悬浮于甲苯或甲苯/乙醇。通常，基本的环化条件是优选环化时间更快的。
环化二肽和制备二酮哌嗪的其他方法是本领域已知的，并且可以用在本发明的实践中制备有用的二酮哌嗪。参见，例如，上面所列的那些参考。此外，适用于本发明的许多二酮哌嗪可如下面描述的由蛋白质和肽制成。此外，用于本发明的实践的二酮哌嗪可由市售购得，例如，DMI Synthesis Ltd.,Cardiff,UK(委托合成)。
本发明的DA-DKP组合物和/或产品可以通过熟知的方法从含有DA-DKP的溶液，包括从市售的含白蛋白(例如人血清白蛋白)的药物组合物制备，所述方法例如超滤、色谱(分子排阻色谱(例如，Centricon过滤)、亲合色谱(例如使用在珠粒上附有针对期望的二酮哌嗪类的一种或多种抗体或针对截短的蛋白或肽的一种或多种抗体的柱子)、阴离子交换或阳离子交换、蔗糖梯度离心、色谱法、盐析或超声处理，这将去除溶液中一些或全部的白蛋白。所得的含DA-DKP的组合物和/或产物可以被使用或用于如上所述的药物组合物中。
使用超滤分离法，可以将人血清白蛋白组合物通过具有保留白蛋白的分子量截留的超滤膜，同时DA-DKP进入到得到的滤液或级分。该滤液可包含具有分子量小于约50kDa、小于约40kDa、小于30kDa、小于约20kDa、小于约10kDa、小于约5kDa、小于约3kDa的组分。优选地，该滤液包含具有分子量小于约5Da(也称为“<5000MW”)的组分。这个<5000MW的级分或滤液包含DA-DKP，其是在二肽天冬氨酸-丙氨酸从白蛋白裂解并随后环化成二酮哌嗪后形成的。
本发明的DA-DKP的生理上可接受的盐也可用于本发明的实践中。生理上可接受的盐包括常规的非毒性盐，例如从无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)、有机酸(如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、谷氨酸、天冬氨酸、苯甲酸、水杨酸、草酸、抗坏血酸等)或碱(如氢氧化物，药学上可接受的金属阳离子或衍生自N,N-二苄基乙二胺、D-葡糖胺或乙二胺的有机阳离子的碳酸盐或碳酸氢盐)衍生的盐。这些盐以常规的方法制备，例如，通过用酸中和化合物的游离碱形式。
在本文中使用的“一”或“一个”表示一个或多个。
在本文中使用的“包括”和“包含”包括了其范围内的所有限定的术语，例如“基本上由......组成”和“由......组成”，作为在本文中通过“包括”或“包含”表征的本发明替代实施方案。关于“基本上由......组成”的使用，该短语将权利要求的范围限定到指定的步骤和材料，以及对本文所公开的本发明的基本的和新颖性特征不会产生实质影响的那些步骤和材料。
通过考虑下述非限制性实施例，本发明其它主题、优点和新颖性特征对于本领域技术人员来说是显然的。提供下面的实验结果是用于说明的目的而非旨在限制本发明的范围。
实施例
实施例1
为了研究关节内膝盖注射<5000MW级分的人血清白蛋白(本文中也称作“AmpionTM”)以改善关节功能并降低膝骨关节炎疼痛的效果，进行了临床试验。选择60名可评估的受试者进行随机、安慰剂对照、双盲平行研究作为合适的设计来评估当被注入到所研究的膝盖中时，<5000MW级分的治疗效果和安全性。
主要目的：
是为了研究与<5000MW级分联合倍他米松混悬液相比，或与生理盐水安慰剂联合利多卡因/倍他米松混悬液相比，单次10ml关节内注射含<5000MW级分联合利多卡因/倍他米松混悬液的对膝骨关节炎受试者疼痛的减轻。
次要目的：
研究膝骨关节炎受试者的关节功能和疼痛，通过Western OntarioMcMaster University Osteoarthritis(WOMAC)指数(Bellamy等人,“Validationstudy of WOMAC:a health status instrument for measuring clinically importantpatient relevant outcomes to antirheumatic drug therapy in patients withosteoarthritis of the hip or knee.”J Rheumatology 1988；15:1833–1840)评估与<5000MW级分联合倍他米松混悬液相比，或与生理盐水安慰剂联合利多卡因/倍他米松混悬液相比，单次关节内注射<5000MW级分联合利多卡因/倍他米松混悬液。
研究与<5000MW级分联合倍他米松混悬液相比，或与生理盐水安慰剂联合利多卡因/倍他米松混悬液相比，单次10ml关节内注射<5000MW级分联合利多卡因/倍他米松混悬液后，膝骨关节炎受试者中对急救药物的需要。
研究与<5000MW级分联合倍他米松混悬液相比，或与生理盐水安慰剂联合利多卡因/倍他米松混悬液相比，单次10ml关节内注射<5000MW级分联合利多卡因/倍他米松混悬液后，对膝骨关节炎受试者运动范围的影响以及对所研究的疼痛和炎症膝关节中所限制的运动范围的影响。
如在研究的人群中报道的不良反应所评估的，来比较治疗之间的安全性和耐受性。
方案描述
本研究是一项随机、安慰剂对照、双盲、平行研究，旨在评估关节内膝注射<5000MW级分对经6个月持续筛查具有症状性原发膝骨关节炎的≥40岁的男性或女性受试者的效果。本研究由3周的筛查期和4天研究参与期组成。每名受试者被随机分组接受以下一种的单次10mL膝盖注射：
<5000MW级分联合利多卡因/倍他米松混悬液
<5000MW级分联合倍他米松混悬液
生理盐水安慰剂联合利多卡因/倍他米松混悬液
研究者对给药后检查满意之后允许受试者离开诊所。在注射后6小时、24小时(2天)和72小时(4天)进行后续评估。是在诊所或以外(如家访)进行这些评估，由研究者慎重决定。
参与研究的持续时间：
筛选：第21天与第1天之间。
治疗期：在所研究的膝盖单次注射及临床随访超过72小时，包括第1天给药，和第2天和第4天的随访。
每名受试者参与研究的总时间大约为72小时，以及长达21天的筛查间隔。
治疗研究
每名受试者的一个膝盖接受下述一种治疗方法的单次10mL注射：
<5000MW级分联合利多卡因/倍他米松混悬液
<5000MW级分联合倍他米松混悬液
生理盐水安慰剂联合利多卡因/倍他米松混悬液
研究人群
研究人群为60名患者、男性或女性、40-85岁、完全卧床、筛选前具有症状性原发膝骨关节炎超过6个月、具有Kellgren Lawrence II级或III级。
研究产品描述
在橡胶塞储藏小瓶中的无菌2mL<5000MV级分由Sypharma Pty Ltd.,Dandenong,Victoria,Australia制备。在注射前以双盲的方式将<5000MW级分与利多卡因/倍他米松混悬液或者倍他米松混悬液联合。生理盐水安慰剂联合利多卡因/倍他米松混悬液作为第三治疗组给药。参见表1
表1：研究产品组分
<5000MW级分 倍他米松 利多卡因 生理盐水
治疗A 4mL 2mL 4mL 无
治疗B 4mL 2mL 无 4mL
治疗C 无 2mL 4mL 4mL
使用18-21计量注射针在无菌制备条件下将联合利多卡因/倍他米松混悬液或联合倍他米松混悬液的研究药物单次10mL注射液注入膝关节腔内。
将所研究的药物在限制接近的安全区域内室温储存(59°-77°F或15°-25℃)。
研究治疗的随机化和分配
给药前确认合格后，根据随机表，将受试者分配到连续编号的治疗中。将每名受试者分配到三种治疗中的一种，即活性<5000MW级分(联合利多卡因/倍他米松或倍他米松混悬液)或生理盐水安慰剂联合利多卡因/倍他米松。使用区组随机化算法进行治疗的分配。
如果两个膝盖均有骨关节炎，那么在筛选时研究者选择一个膝盖作为研究的膝盖，该膝盖作为最能满足研究要求的膝盖。在剂量给药时，根据随机表，所研究的膝盖接受所研究的该产品。另一个膝盖接受常规标准的护理。
疗效检测
研究者或名义人对所研究的膝关节的运动范围进行检查以获得在给药前、给药24和72小时后由于疼痛和炎症受限的运动范围指标。在给药前、给药6、24和72小时后进行全程疼痛评估(疼痛数字评价量表)并且使用给药前、给药24和72小时后的指标完成Western Ontario McMaster University骨关节炎(WOMAC)指数3.1。
在给药前、第一天给药6小时后、第二天给药24小时后和第四天给药72小时后完成所研究的膝盖的疼痛数字评价量表(NRS)。如果疼痛量表和WOMAC发生在同一时间，则在WOMAC之前完成疼痛数字评价量表。疼痛NRS是0-10的数字评分，0为无疼痛，5分为中度疼痛，10为最大可能的疼痛。
研究者或名义人对所研究的膝关节的运动范围(屈伸度)进行检查以获得在基线、第二天给药24小时后和第四天给药72小时后由于疼痛和炎症而不是由于骨赘生长受限的运动范围指标。
使用注射前1小时内、第二天给药24小时后和第四天给药72小时后的指标完成WOMAC指数3.1。用WOMAC指数评估髋或膝骨关节炎的受试者的关节功能和疼痛。它测量24个参数(问题)，以1-10的刻度指标评分每个参数(问题)。有三个子分数：疼痛(5个问题)；僵硬(2个问题)和功能(17个问题)。
采用Student-t检验对数据进行如下分析：治疗组A和C之间的平均(SD)方差：
·在6小时、24小时和72小时在疼痛NRS上的平均变化(图1)；
·在24小时和72小时在WOMAC疼痛子分数上的平均变化(图3A和3B)；
·在24小时和72小时在WOMAC功能子分数上的平均变化(图5A和5B)；以及
·在24小时和72小时在WOMAC僵硬子分数上的平均变化(图4A和4B)。
此外，对重复测量ANOVA进行了计算：治疗组A和C之间疼痛NRS随时间的平均变化的平均(SD)方差(图2)。
结果
结果如图1-6、表2和表3所示并总结如下：
·使用<5000MW级分(AmpionTM)在疼痛NRS上观察到改善的趋势。随着时间vs.类固醇这种趋势增加，并证明<5000MW级分的作用是长期持续的。
·WOMAC-在三个子分数的分析中没有观察到显着差异。
·<5000MW级分不会增加不良反应。
·只在一小部分受试者中收集了急救药物和运动范围的数据而没有分析。
·类固醇能力时间曲线如图6所示。类固醇起效迅速：在1周内达到12-24小时最大疗效并持续4周(Ann Rheum Dis 2004；63:478-482)。短期疼痛从基线到第3天增加，并随后下降(Am J Orthop.2007Mar；36(3):128-31)。
表2：基线疗效变量，平均值(SD)
Ampion+类固醇+利多卡因：n＝20，安全性人群，n＝17，疗效分析人群
类固醇+利多卡因：n＝20，安全性人群，n＝18，疗效分析人群
表3：疼痛NRS上的平均变化，平均值(SD)
实施例2
为了关节内膝盖注射<5000MW级分(本文中也称作“AmpionTM”)以改善有症状性原发膝骨关节炎的成年人的关节功能和降低膝关节骨关节炎疼痛的效果，进行了临床试验。选择43名可评估的受试者进行随机、安慰剂对照、双盲平行研究作为合适的设计来评估当被注入到所研究的膝盖中时，<5000MW级分的治疗效果和安全性。
研究药物
2组；每名受试者在一个膝盖接受AmiponTM或生理盐水的单次10mL注射。
研究人群
研究人群为43例患者，40-83岁(平均63.0，标准差(SD)9.6)的男性或女性，28例为男性和15例为女性。所有受试者都是白种人。受试者的身高介于162-192cm(平均175.3，SD8.1)，体重介于56-117kg(平均88.8，SD 13.89)的筛选范围。受试者为完全卧床，筛选前具有症状性原发膝骨关节炎超过6个月、具有Kellgren Lawrence II级或III级(表示轻度或中度骨关节炎)。6名受试者为II级和36名受试者为III级。一名受试者确定为IV级。如果受试者的两个膝盖均有骨关节炎，选择一个膝盖进行研究而另一个膝盖接受常规护理。
排除标准：
以下是研究人群的排除标准：
1.医学检查和筛选调查的结果不合适
2.有白蛋白过敏反应史
3.有对在5％人白蛋白中的辅料的过敏反应史
4.标记膝盖的任何关节内或局部关节周围注射，注射或手术(前6个月)
5.关节镜手术(前3个月)
6.除关节镜之外的标记膝盖的外科手术(前12个月)
7.任何研究性膝关节产品(前12个月)
8.Kellgren Lawrence I级或IV级(可疑或重度)膝骨关节炎。
9.炎症或晶体性关节病、急性骨折、骨密度严重流失、骨坏死。
10.分离的髌骨-股骨综合征或软骨软化(chondromalacia)。
11.干扰标记膝盖的自由使用和评估的任何其他疾病或病症
12.对标记膝盖的主要伤害(前12个月)。
13.标记膝盖同侧的严重的髋骨关节炎。
14.可能会干扰对标记膝盖疼痛评估的任何疼痛。
15.任何药物或非药物治疗的启动或改变(前4周)
16.使用a.任何局部治疗(前48小时)，b.除对乙酰氨基酚以外的所有的止痛剂和NSAIDs(前48小时)，c.抗凝治疗(前48小时)，d.任何系统性类固醇治疗(前14天)，e.随机分组前，在5倍于药物半衰期的时期内所有免疫抑制剂，f.每天>10mg泼尼松龙当量的皮质类固醇(前30天)，g.任何白蛋白治疗(前3个月)
17.怀孕或哺乳期的女性受试者
18.治疗第1天之前妊娠试验阳性的有怀孕可能的女性受试者。
研究评估
本研究由三周的筛选期和84天的研究参与期组成。在注射后6小时、24小时和72小时进行后续评估。在第8天、第30天和第84天与受试者进行电话联系以评估整体的疼痛和运动性，并监测不良事件。如果认为有必要由研究者进行评估，为受试者提供对所研究的膝盖的关节内注射倍他米松的选择，使其在第8天后缓解疼痛。
主要结果
在给药前(注射前基线)、第1天给药后6小时、第2天给药后24小时、第4天给药后72个小时、和给药后第8天、第30天和第84天(EOS或研究结束)完成对所研究的膝盖的疼痛数字评价量表(NRS)。疼痛NRS是0-10的数字评分，0为无疼痛，5分为中度疼痛，10为最大可能的疼痛。
安全性终点
本研究的安全性终点是发生不良事件，在给药前和研究第4天的生命体征，在筛选期和给药24小时后的十二导联心电图(twelve lead ECG)读数和在筛选期和给药24小时后评估的临床血液安全测试(生化和血液学)。
次要终点
本研究的次要终点是在第30天和第84天的反应者的百分数，其被定义为在疼痛NRS 2点以上的改善，关节内注射后24小时和72小时在WOMAC骨关节炎指数3.1(完整规模、疼痛子分数、僵硬子分数和功能子分数)上从注射前基线的变化，从需要急救药物(对乙酰氨基酚)到关节内注射后24小时和72小时从注射前基线的变化，和与给药前和立即给药后期相比，给药后第8天、第30天和第84天在运动性上随时间的变化。
意向治疗分析(ITT)和安全人群
随机和接受至少一个剂量研究药物的研究参与者。ITT是指符合纳入/排除标准的受试者。
符合方案人群
治疗前疼痛评分没有违反纳入/排除标准的ITT组中的研究参与者。
疗效人群
8-30天之间没有接受急救药物的符合方案人群中的研究参与者。
统计分析
初级：协方差分析(ANCOVA)模型以研究治疗组之间在第30天和第84天(EOS)疼痛的平均变化的平均(SD)方差，根据基线对疼痛NRS进行校正。
其他：Χ2检验反应者百分比的差异。Cochran-armitage趋势检验临床上的显著改善的差异。Student’s t-检验：第30天在疼痛NRS上的平均(SD)差异。
安全性分析：
根据主题列出了不良事件和严重不良事件。根据MedDRA系统器官分类和优先项分类的治疗不良事件，对总体发病率和根据严重程度和与研究药物的相关性提交了总结。治疗中出现的不良事件的发生率在治疗组之间进行比较。对于每一名受试者，列出所有的临床安全性和耐受性数据并总结。由治疗者列表生命体征和ECG参数并总结。列出实验室值以及对实验室的正常范围之外的值的临床意义的注释。从筛选的变化评估临床意义。
结果：
表4：人群
分析组 研究人数(n) AmpionTM(n) 生理盐水(n)
安全组 43 22 21
ITT组 43 22 21
符合方案组a 41 20 21
疗效可评估组b 32 17 15
a：AmpionTM组的2名受试者具有NRS<4点的基线疼痛
b：AmpionTM组的5名受试者的和生理盐水组的6名受试者需要急救药物
急救药物的使用
倍他米松注射液：接受AmpionTM(22名受试者中的5名，23％)的受试者与接受生理盐水(21名受试者中的6名，29％)的受试者相比，在使用倍他米松注射上没有明显的差异。
急救药物(对乙酰氨基酚)：在每个治疗组中所使用的对乙酰氨基酚的平均剂量相似，在注射的24小时内，接受AmpionTM(22名受试者中的6名)的受试者与接受生理盐水(21名受试者中的6名)的受试者相比，所研究的膝关节需要缓解疼痛的急救药物的受试者的数量相似。
疗效结果：
表5：治疗的疼痛NRS，平均(SD)符合方案人群
表6：疼痛NRS最小二乘(LS)平均变化：符合方案人群
刻度：-10＝基于基线，疼痛最大可能的改善，10＝基于基线，疼痛最小可能的改善(最大的增加)。
第1天：给药后6小时
*基于基线对疼痛NRS进行调整
表7：疼痛NRS的LS平均变化：疗效可评估人群
刻度：-10＝基于基线，疼痛最大可能的改善，10＝基于基线，疼痛最小可能的改善(最大的增加)。
第1天：给药后6小时
*基于基线对疼痛NRS进行调整
第84天反应者的％(EOS)：符合方案人群(参见表8)
反应者：第84天，疼痛NRS从-2至-10点的降低(其中-10是在疼痛上最大可能的改善)。
不反应者：第84天，疼痛NRS从-1至10点的降低(其中10是在疼痛上最大可能的增加)。
表8：第30天基于基线的疼痛的趋势，治疗组
第84天反应者的％(EOS)：疗效可评估人群(参见表9)
反应者：第84天，疼痛NRS从-2至-10点的降低(其中-10是在疼痛上最大可能的改善)。
不反应者：第84天，疼痛NRS从-1至10点的降低(其中10是在疼痛上最大可能的增加)。
表9：第30天基于基线的疼痛的趋势，治疗组：
结果总结：
疗效：
在研究的持续时间内，对于每一治疗组给药后总体疼痛(通过疼痛数字评价量表评估)和WOMAC评分均减少(p<0.05)，除了第84天的安慰剂组。此外，与接受生理盐水安慰剂的受试者相比，接受AmpionTM的受试者在第30天和第84天，从基线的变化在显著差异上有一种趋势(第30天：p＝0.12；第84天：p＝0.07)。在未接受急救药物的受试者中这种趋势在统计学上变得显著(p＝0.04)。在研究结束时(第84天)对于接受AmpionTM vs.安慰剂组(p＝0.06)，对于更高的反应者百分比有一种趋势。治疗E组(生理盐水)中，给药后达72小时使用对乙酰氨基酚急救药物的是最高的。参见图7。
不良事件(AE)
据报道，给药后，43名受试者中的20名(47％)出现治疗突发的不良事件，共27例不良事件。通常发生的不良事件为头痛和膝盖中关节肿胀和僵硬。据报告，大多数受试者的不良事件仅分类为轻度(43名受试者中的16名，37％)。据报告，仅4例(9％)为中度严重的不良事件：
-AmpionTM：关节损伤和高血压
-生理盐水：背部疼痛和血管穿刺部位血肿
接受AmpionTM的受试者(2名受试者，9％)的中度不良事件的发生率与接受生理盐水的受试者(2名受试者，10％)相比，无显着差异。这些不良事件均被视为可能不与或绝对不与所研究的药物相关。
目前还没有分类为严重的不良事件。
据报告，43名受试者中的3名被视为出现与研究药物给药(可能)相关的不良事件。接受AmpionTM的受试者(1名受试者，5％)与接受生理盐水的受试者(2名受试者，10％)相比，相关不良事件的发生率无显着差异：
a.轻度严重的头痛，其在治疗给药5分钟后开始并于之后的1.8小时得以解决(AmpionTM)
b.轻度严重的头痛，其在治疗给药5小时后开始并于之后的0.5小时得以解决(生理盐水)
c.右膝(研究的膝盖)轻度严重的关节肿胀，治疗给药后2.4天开始并于之后21小时解决(生理盐水)
总体而言，据报告，接受生理盐水的受试者(12名受试者，57％)与接受AmpionTM的受试者(8名受试者，36％)相比，在治疗中出现不良事件的比例更高。据报告，43名受试者中的3名(7％)出现视为与研究药物给药(可能)相关的不良事件，包括头痛和膝部关节肿胀。目前没有死亡或其他严重的不良事件。通过生化临床实验室检验、生命体征和ECG评价评估的安全性在治疗组之间无明显差异。
研究结论：
研究期间各治疗组的疼痛(通过疼痛数字评价量表评估)和WOMAC评分均在给药后降低，除了第84天的安慰剂组，治疗组之间没有显著差异。尽管生理盐水组比AmpionTM组具有更高的基线疼痛NRS，但是对于所研究的药物的长期作用有一种趋势，其中在第84天接受AmpionTM的受试者与生理盐水组相比，具有更高的反应的受试者百分比。在接受AmpionTM的受试者中，给药后的研究时期内整体疼痛降低了，而接受生理盐水的受试者在给药后第84天疼痛没有降低。在治疗E组(生理盐水)中，给药达72小时后使用的对乙酰氨基酚急救药物是最高的。认为本研究所使用的AmpionTM的剂量是安全的并且耐受性良好。
实施例3
本研究证明5％HAS的<5kDa级分的DA-DKP和N-乙酰色氨酸(NAT)结合至胶原。特别地，在等摩尔浓度下，NAT比DA-DKP更多的结合至氧化的IV型胶原。
方法
胶原的来源：1mg/ml来自人胎盘的IV型胶原在0.25％乙酸中(SigmaTM)。在37℃，将胶原在1xPBS中用500μM H2O2氧化1小时。然后在37℃，将氧化的IV型胶原(终浓度＝0.2mg/ml)在PBS中与2μM DA-DKP或2μMNAT培养1小时。培养结束时，通过具有5,000截流分子量的Vivaspin 2微量离心滤器分离出<5kDa级分。使用液相色谱-质谱(LCMS)方法分析<5kDa部分的DA-DKP和/或NAT含量以进行DA-DKP分析。
分析结果显示于表10中。
表10：NAT和DA-DKP对用H2O2处理的人胶原的潜在结合
样本 平均降低％ 标准方差
2μM DA-DKP+IV型胶原 26.0％ 4.2％
2μM DA-DKP+IV型胶原w/2μM NAT 25.6％ 5.7％
2μM NAT+IV型胶原 48.9％ 1.3％
2μM NAT+IV型胶原w/2μM DA-DKP 28.7％ 9.4％
表10中提供的结果证明，DA-DKP和NAT结合到胶原的氧化形式并因此阻断该氧化位点触发免疫细胞活化。
虽然已经详细地说明了本发明的各种实施方案，但显而易见的是，本领域技术人员可以修改和调整所述实施方案。但是，能够明确地理解的是，这样的修改和调整是在本发明的范围之内的，其如所述权利要求中所阐述的。
本发明涉及如下方面：
1.一种治疗退行性关节病的方法，所述方法包括向有需要的动物给药有效量的包含DA-DKP的药物组合物。
2.根据1所述的方法，其中所述退行性关节病是骨关节炎。
3.根据1所述的方法，其中给药所述组合物的频率不超过每6个月一次、每5个月一次、每4个月一次、每3个月一次或每2个月一次。
4.根据1所述的方法，其中所述组合物通过以下给药途径给药：局部给药、表面给药或注射。
5.根据4所述的方法，其中所述注射给药是关节内注射。
6.根据5所述的方法，其中通过关节内注射给药的组合物是具有约50μM至约350μM的DA-DKP浓度的组合物。
7.根据1所述的方法，其中所述组合物还包含N-乙酰基色氨酸(NAT)、辛酸、辛酸盐或其组合。
8.根据7所述的方法，其中所述组合物是具有约4mM至约20mM的NAT、辛酸、辛酸盐及其组合浓度的组合物。
9.根据1所述的方法，其中所述DA-DKP在通过从人血清白蛋白组合物溶液去除白蛋白制备的组合物中。
10.根据9所述的方法，其中去除白蛋白的步骤包括通过选自以下分离方法处理人血清白蛋白组合物：超滤、蔗糖梯度离心、色谱、盐析和超声处理。
11.根据10所述的方法，其中去除的步骤包括将人血清白蛋白组合物通过具有分子量截留的超滤膜，所述分子量截留使得所述白蛋白被保留，其中得到的滤液包含DA-DKP。
12.根据11所述的方法，其中超滤膜具有小于50kDa、小于40kDa、小于30kDa、小于20kDa、小于10kDa、小于5kDa或小于3kDa的分子量截留。
13.根据9所述的方法，其中所述组合物还包含NAT、辛酸、辛酸盐或其组合。
14.根据13所述的方法，其中所述组合物是具有约4mM至约20mMNAT、辛酸、辛酸盐及其组合浓度的组合物。
15.根据1所述的方法，其中所述药物组合物还包括选自以下的第二药物：止痛剂、抗炎药或其组合。
16.药物产品，其包含配制用于注射给药的含DA-DKP的组合物。
17.根据16所述的药物产品，其中所述产品被配制用于关节内注射给药。
18.根据16所述的药物产品，其中DA-DKP通过从人血清白蛋白组合物溶液去除白蛋白而制备。
19.根据18所述的药物产品，其中去除白蛋白的步骤包括通过选自以下分离方法处理人血清白蛋白组合物：超滤、蔗糖梯度离心、色谱、盐析和超声处理。
20.根据19所述的药物产品，其中去除的步骤包括将人血清白蛋白组合物通过具有分子量截留的超滤膜，所述分子量截留使得所述白蛋白被保留，得到的滤液包含DA-DKP。
21.根据20所述的药物产品，其中所述超滤膜具有小于50kDa、小于40kDa、小于30kDa、小于20kDa、小于10kDa、小于5kDa或小于3kDa的分子量截留。
22.根据17所述的药物产品，其中通过关节内注射给药的DA-DKP是具有约50μM至约350μM DA-DKP浓度的组合物。
23.根据16所述的药物产品，其中所述DA-DKP组合物还包含NAT、辛酸、辛酸盐或其组合。
24.根据23所述的药物产品，其中所述组合物是具有约4mM至约20mM NAT、辛酸、辛酸盐及其组合浓度的组合物。
25.根据16所述的药物产品，其还包含药学上可接受的载体。
26.试剂盒，其包含药物产品，所述产品包含配制用于注射给药的含有DA-DKP的组合物。
27.根据26所述的试剂盒，其中所述DA-DKP通过从人血清白蛋白组合物溶液中去除白蛋白而制备。

Claims (24)

1.包含DA-DKP的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗退行性关节病的方法，所述方法包括通过关节内注射向有需要的动物给药有效量的包含DA-DKP的药物组合物，其中所述退行性关节病发生在髋、肩、手和脊柱。
2.根据权利要求1所述的用途，其中给药所述组合物的频率不超过每6个月一次、每5个月一次、每4个月一次、每3个月一次或每2个月一次。
3.根据权利要求1所述的用途，其中通过关节内注射给药的组合物是具有约50μM至约350μM的DA-DKP浓度的组合物。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述组合物还包含N-乙酰基色氨酸(NAT)、辛酸、辛酸盐或其组合。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述组合物是具有约4mM至约20mM的NAT、辛酸、辛酸盐或其组合浓度的组合物。
6.根据权利要求1所述的用途，其中所述DA-DKP在通过从人血清白蛋白组合物溶液去除白蛋白制备的组合物中。
7.根据权利要求6所述的用途，其中去除白蛋白的步骤包括通过选自以下分离方法处理人血清白蛋白组合物：超滤、蔗糖梯度离心、色谱、盐析和超声处理。
8.根据权利要求7所述的用途，其中去除的步骤包括将人血清白蛋白组合物通过具有分子量截留的超滤膜，所述分子量截留使得所述白蛋白被保留，其中得到的滤液包含DA-DKP。
9.根据权利要求8所述的用途，其中超滤膜具有小于50kDa、小于40kDa、小于30kDa、小于20kDa、小于10kDa、小于5kDa或小于3kDa的分子量截留。
10.根据权利要求6所述的用途，其中所述组合物还包含NAT、辛酸、辛酸盐或其组合。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述组合物是具有约4mM至约20mM NAT、辛酸、辛酸盐或其组合浓度的组合物。
12.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物组合物还包含选自以下的第二药物：止痛剂、抗炎药和其组合。
13.包含DA-DKP的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗关节疼痛的方法，所述方法包括通过关节内注射到关节中向有需要的动物给药有效量的包含DA-DKP的药物组合物。
14.根据权利要求13所述的用途，其中给药所述组合物的频率不超过每6个月一次、每5个月一次、每4个月一次、每3个月一次或每2个月一次。
15.根据权利要求13所述的用途，其中通过关节内注射给药的组合物是具有约50μM至约350μM的DA-DKP浓度的组合物。
16.根据权利要求13所述的用途，其中所述组合物还包含N-乙酰基色氨酸(NAT)、辛酸、辛酸盐或其组合。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述组合物是具有约4mM至约20mM的NAT、辛酸、辛酸盐或其组合浓度的组合物。
18.根据权利要求13所述的用途，其中所述DA-DKP在通过从人血清白蛋白组合物溶液去除白蛋白制备的组合物中。
19.根据权利要求18所述的用途，其中去除白蛋白的步骤包括通过选自以下分离方法处理人血清白蛋白组合物：超滤、蔗糖梯度离心、色谱、盐析和超声处理。
20.根据权利要求19所述的用途，其中去除的步骤包括将人血清白蛋白组合物通过具有分子量截留的超滤膜，所述分子量截留使得所述白蛋白被保留，其中得到的滤液包含DA-DKP。
21.根据权利要求20所述的用途，其中超滤膜具有小于50kDa、小于40kDa、小于30kDa、小于20kDa、小于10kDa、小于5kDa或小于3kDa的分子量截留。
22.根据权利要求18所述的用途，其中所述组合物还包含NAT、辛酸、辛酸盐或其组合。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述组合物是具有约4mM至约20mM NAT、辛酸、辛酸盐或其组合浓度的组合物。
24.根据权利要求13所述的用途，其中所述药物组合物还包含选自以下的第二药物：止痛剂、抗炎药及其组合。
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