JP2008545371A - 非天然アミノ酸及びポリペプチドを含む組成物、非天然アミノ酸及びポリペプチドに関連する方法並び非天然アミノ酸及びポリペプチドその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
2) アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)、
3) アスパラギン(N)、グルタミン(Q)、
4) アルギニン(R)、リジン(K)、
5) イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、バリン(V)、
6) フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W)、
7) セリン(S)、トレオニン(T)及び
8) システイン(C)、メチオニン(M)
(例えば、Creighton, Proteins: Structures and Molecular Properties (W H Freeman & Co.; 2nd edition (December 1993)を参照されたい。
最近、タンパク質科学における全く新しい技術が報告された。この技術は、タンパク質の部位特異的な修飾に関連する制約の多くを克服する見込みがある。具体的には、新しい成分が、原核生物エシェリキア コリ(E.コリ)(例えば、L. Wang, et al.,(2001), Science 292:498−500)及び真核生物サッカロミセス セレビシエ(Sacchromyces cerevisiae)(S.セレビシエ)(例えば、J. Chin et al., Science 301:964−7(2003))のタンパク質生合成機構に追加された。この成分は、非天然アミノ酸をタンパク質にインビボで組み込むことができる。光親和性標識並びに光異性化可能なアミノ酸、ケトアミノ酸及びグリコシル化アミノ酸を含めて、新規な化学的、物理的又は生物学的諸性質を有する幾つかの新しいアミノ酸が、この方法を用いて、アンバーコドンTAGに応じて、E.コリ及び酵母中のタンパク質に高い忠実度で効率的に組み込まれる。例えば、(参照によりその全体を本明細書に組みこむ)J.W. Chin et al., (2002), Journal of the American Chemical Society 124:9026−9027、(参照によりその全体を本明細書に組みこむ)J.W. Chin, & P.G. Schultz, (2002), ChemBioChem 3(11):1135−1137、(参照によりその全体を本明細書に組みこむ)J.W. Chin, et al., (2002), PNAS United States of America 99(17):11020−11024及び(参照によりその全体を本明細書に組みこむ)L. Wang, & P.G. Schultz, (2002), Chem. Comm. 1−11を参照されたい。これらの研究によれば、タンパク質中に存在せず、20種類の一般的な遺伝的にコードされたアミノ酸中の官能基の全部に対して化学的に不活性であり、効率的かつ選択的に反応して安定な共有結合を形成するのに使用することができる、化学官能基を常法に従って選択的に導入することができる。
図1は、本明細書に記載の組成物、方法及び技術の概要である。一レベルにおいて、少なくとも1個の非天然アミノ酸又はカルボニル、ジカルボニル、オキシム若しくはヒドロキシルアミン基を有する修飾非天然アミノ酸を含むポリペプチドを生成し、使用するツール(方法、組成物、技術)を本明細書に記載する。かかる非天然アミノ酸は、さらに、標識;色素;ポリマー;水溶性ポリマー;ポリエチレングリコール誘導体;光架橋剤;細胞傷害性化合物;薬物;親和性標識;光親和性標識;反応性化合物;樹脂;第2のタンパク質又はポリペプチド又はポリペプチドアナログ;抗体又は抗体断片;金属キレート剤;補因子;脂肪酸;炭水化物;ポリヌクレオチド;DNA;RNA;アンチセンスポリヌクレオチド;糖類、水溶性デンドリマー、シクロデキストリン、生体材料;ナノ粒子;スピン標識;フルオロフォア、金属含有部分;放射性部分;新規官能基;他の分子と共有結合的又は非共有結合的に相互作用する基;フォトケージド部分;化学線放射によって励起可能な部分;リガンド;光異性化可能部分;ビオチン;ビオチンアナログ;重原子を組み込んだ部分;化学開裂可能な基;光開裂可能な基;長い側鎖;炭素連結糖;レドックス活性薬剤;アミノチオ酸;毒性部分;同位体標識部分;生物物理学的プローブ;リン光基;化学発光基;高電子密度基;磁性基;挿入基;発色団;エネルギー伝達剤;生物活性剤(この場合、生物活性剤は治療活性を有する薬剤を含むことができ、非天然アミノ酸ポリペプチド又は修飾非天然アミノ酸は、付属の治療薬の同時治療(co−therapeutic)薬として、又は治療薬を生物内の所望の部位に送達する手段として役立ち得る。);検出可能標識;小分子;抑制性リボ核酸;放射性ヌクレオチド;中性子捕獲剤;ビオチン誘導体;量子ドット;ナノ伝達物質;放射性伝達物質;アブザイム、活性錯体活性化物質、ウイルス、アジュバント、アグリカン、アレルガン、アンギオスタチン、抗ホルモン、抗酸化剤、アプタマー、ガイドRNA、サポニン、シャトルベクター、巨大分子、ミモトープ、受容体、逆ミセル及びこれらの任意の組み合わせを含めて、但しこれらだけに限定されない官能基を含むことができる。種々の上記官能基は、1つの官能性の構成要素を別の官能性の構成要素として分類することができないということを意味しないことに留意されたい。実際、特定の状況に応じて重複がある。単なる例として、水溶性ポリマーはポリエチレングリコール誘導体と範囲が重複するが、この重複は不完全であり、したがって両方の官能基を上に示した。
本明細書の方法及び組成物は、ポリペプチドへの1個以上の非天然アミノ酸の組み込みを含む。1個以上の非天然アミノ酸を、ポリペプチドの活性を乱さない1箇所以上の特定の位置に組み込むことができる。これは、疎水性アミノ酸を非天然又は天然疎水性アミノ酸で、かさ高いアミノ酸を非天然又は天然のかさ高いアミノ酸で、親水性アミノ酸を非天然又は天然の親水性アミノ酸で置換することを含めて、但しこれらだけに限定されない「保存的」置換をすること)及び/又は活性に不要である位置に非天然アミノ酸を挿入することによって実施することができる。
本明細書の方法、組成物、戦略及び技術は、ポリペプチド又はタンパク質の特定のタイプ、クラス又はファミリーに限定されない。実際、実質的にあらゆるポリペプチドを、設計することができ、又は本明細書に記載の少なくとも1個の「修飾又は非修飾」非天然アミノ酸を含むように修飾することができる。単なる例として、ポリペプチドは、アルファ−1抗トリプシン、アンギオスタチン、抗溶血性因子、抗体、抗体断片、アポリポタンパク質、アポタンパク質、心房性ナトリウム利尿因子、心房性ナトリウム利尿ポリペプチド、心房性ペプチド、C−X−Cケモカイン、T39765、NAP−2、ENA−78、gro−a、gro−b、gro−c、IP−10、GCP−2、NAP−4、SDF−1、PF4、MIG、カルシトニン、c−kitリガンド、サイトカイン、CCケモカイン、単球化学走化性タンパク質−1、単球化学走化性タンパク質−2、単球化学走化性タンパク質−3、単球炎症性タンパク質−1アルファ、単球炎症性タンパク質−1ベータ、RANTES、1309、R83915、R91733、HCC1、T58847、D31065、T64262、CD40、CD40リガンド、c−kitリガンド、コラーゲン、コロニー刺激因子(CSF)、補体因子5a、補体阻害剤、補体受容体1、サイトカイン、上皮性好中球活性化ペプチド−78、MIP−16、MCP−1、上皮成長因子(EGF)、上皮性好中球活性化ペプチド、エリスロポイエチン(EPO)、剥脱性毒素、第IX因子、第VII因子、第VIII因子、第X因子、線維芽細胞成長因子(FGF)、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、4本ヘリックスバンドルタンパク質、G−CSF、glp−1、GM−CSF、グルコセレブロシダーゼ、性腺刺激ホルモン、成長因子、成長因子受容体、grf、ヘッジホッグタンパク質、ヘモグロビン、肝細胞増殖因子(hGF)、ヒルジン、ヒト成長ホルモン(hGH)、ヒト血清アルブミン、ICAM−1、ICAM−1受容体、LFA−1、LFA−1受容体、インスリン、インスリン様成長因子(IGF)、IGF−I、IGF−II、インターフェロン(IFN)、IFN−アルファ、IFN−ベータ、IFN−ガンマ、インターロイキン(IL)、IL−1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12、ケラチノサイト成長因子(KGF)、ラクトフェリン、白血病抑制因子、ルシフェラーゼ、ニュールツリン、好中球抑制因子(NIF)、オンコスタチンM、骨形成タンパク質(osteogenic protein)、癌遺伝子産物、パラシトニン(paracitonin)、副甲状腺ホルモン、PD−ECSF、PDGF、ペプチドホルモン、プレイオトロピン、Aタンパク質、Gタンパク質、pth、発熱性外毒素A、発熱性外毒素B、発熱性外毒素C、pyy、リラキシン、レニン、SCF、小さな生合成タンパク質、可溶性補体受容体I、可溶性I−CAM 1、可溶性インターロイキン受容体、可溶性TNF受容体、ソマトメジン、ソマトスタチン、ソマトトロピン、ストレプトキナーゼ、スーパー抗原、ブドウ球菌エンテロトキシン、SEA、SEB、SEC1、SEC2、SEC3、SED、SEE、ステロイドホルモン受容体、スーパーオキシドジスムターゼ、毒素性ショック症候群毒素、チモシンアルファ1、組織プラスミノゲンアクチベーター、腫よう成長因子(TGF)、腫よう壊死因子、腫よう壊死因子アルファ、腫よう壊死因子ベータ、腫よう壊死因子受容体(TNFR)、VLA−4タンパク質、VCAM−1タンパク質、血管内皮増殖因子(VEGF)、ウロキナーゼ、mos、ras、raf、met、p53、tat、fos、myc、jun、myb、rel、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、テストステロン受容体、アルドステロン受容体、LDL受容体及びコルチコステロンからなる群から選択される治療用タンパク質と相同であり得る。
本明細書の方法及び組成物に使用する非天然アミノ酸は、以下の4つの性質のうち少なくとも1つを有する:(1)非天然アミノ酸側鎖上の少なくとも1個の官能基は、20種類の一般的な遺伝的にコードされたアミノ酸(すなわち、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン及びバリン)の化学反応性と直交する、又は非天然アミノ酸を含むポリペプチド中に存在する天然アミノ酸の化学反応性と少なくとも直交する、少なくとも1つの特性及び/又は活性及び/又は反応性を有する、(2)導入された非天然アミノ酸は、20種類の一般的な遺伝的にコードされたアミノ酸に対して実質的に化学的に不活性である、(3)非天然アミノ酸は、好ましくは天然アミノ酸と同等の安定性で、又は典型的な生理条件下で、ポリペプチドに安定に組み込むことができ、さらに好ましくは、かかる組み込みはインビボの系を介して起こり得る、(4)非天然アミノ酸は、オキシム官能基を含み、又は好ましくは(言うまでもないが、生物学的諸性質の破壊が修飾/転換の目的でない限り)非天然アミノ酸を含むポリペプチドの生物学的諸性質を破壊しない条件下で、若しくは転換がpH約4から約8の水系条件下で起こり得る条件下で、若しくは非天然アミノ酸上の反応部位が求電子性部位である条件下で、試薬と反応させることによってオキシム基に転換することができる官能基を含む。本明細書に記載の組成物及び方法と一緒に使用することができる非天然アミノ酸のこれら4つの諸性質を満たすアミノ酸の、説明のための非限定的例を図2、3、35及び40−43に示す。任意の数の非天然アミノ酸をポリペプチドに導入することができる。非天然アミノ酸は、保護若しくはマスクされたオキシムも含むことができ、又は保護された基の脱保護後に、若しくはマスクされた基の脱マスク後に、オキシム基に転換することができる、保護若しくはマスクされた基も含むことができる。非天然アミノ酸は、保護された基の脱保護後に、又はマスクされた基の脱マスク後に、カルボニル又はジカルボニル基に転換することができ、それによってヒドロキシルアミン又はオキシムと反応してオキシム基を形成し得る、保護又はマスクされたカルボニル又はジカルボニル基も含むことができる。
求電子性反応基を有するアミノ酸によって、求核付加反応を含めて、但しこれだけに限定されない種々の化学反応によって分子を連結する種々の反応が可能になる。かかる求電子性反応基としては、(ケト又はアルデヒド基を含めた)カルボニル又はジカルボニル基、(カルボニル又はジカルボニル基と類似の反応性を有し、カルボニル又はジカルボニル基と構造的に類似している)カルボニル様又はジカルボニル様基、(カルボニル又はジカルボニル基に容易に転化することができる)マスクされたカルボニル又はマスクされたジカルボニル基、(脱保護によってカルボニル又はジカルボニル基と類似の反応性を有する)保護されたカルボニル又は保護されたジカルボニル基などが挙げられる。かかるアミノ酸は、式(I)の構造を有するアミノ酸を含む。
Aは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリーレン、置換アルカリーレン、アラルキレン又は置換アラルキレンであり、
Bは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーであり、
Jは、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、
各R”は独立にH、アルキル、置換アルキル若しくは保護基であり、又は1個を超えるR”基が存在するときには、2個のR”はヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R3及びR4の各々は独立にH、ハロゲン、低級アルキル若しくは置換低級アルキルであり、又はR3とR4若しくは2個のR3基はシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、
又は−A−B−J−R基は合わせて、ジカルボニル基を含めたカルボニル基、保護されたジカルボニル基を含めた保護されたカルボニル基若しくはマスクされたジカルボニル基を含めたマスクされたカルボニル基を少なくとも1個含む、二環若しくは三環のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
又は−J−R基は合わせて、ジカルボニル基を含めたカルボニル基、保護されたジカルボニル基を含めた保護されたカルボニル基若しくはマスクされたジカルボニル基を含めたマスクされたカルボニル基を少なくとも1個含む、単環若しくは二環のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
但し、Aがフェニレンであり、各R3がHであるときには、Bが存在し、Aが−(CH2)4−であり、各R3がHであるときには、Bは−NHC(O)(CH2CH2)−ではなく、AもBも存在せず、各R3がHであるときには、Rはメチルではない。)かかる非天然アミノ酸は塩の形態とすることができ、又は非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖若しくはポリヌクレオチドに組み込まれていてもよく、翻訳後修飾されていてもよい。
(i)Aは、置換低級アルキレン、C4−アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリーレン、置換アルカリーレン、アラルキレン又は置換アラルキレンであり、
Bは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−N(R’)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−N(R’)C(S)−、−S(O)N(R’)、−S(O)2N(R’)、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)N(R’)−、−N(R’)S(O)2N(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群から選択される二価のリンカーである、
(ii)Aは任意であり、存在するときには、置換低級アルキレン、C4−アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリーレン、置換アルカリーレン、アラルキレン又は置換アラルキレンであり、
Bは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−N(R’)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−N(R’)C(S)−、−S(O)N(R’)、−S(O)2N(R’)、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)N(R’)−、−N(R’)S(O)2N(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群から選択される二価のリンカーである、
(iii)Aは低級アルキレンであり、
Bは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−N(R’)−、−C(O)N(R’)−、−CSN(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−N(R’)C(S)−、−S(O)N(R’)、−S(O)2N(R’)、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)N(R’)−、−N(R’)S(O)2N(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群から選択される二価のリンカーである、並びに
(iv)Aはフェニレンであり、
Bは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−N(R’)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−N(R’)C(S)−、−S(O)N(R’)、−S(O)2N(R’)、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)N(R’)−、−N(R’)S(O)2N(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群から選択される二価のリンカーである
からなる群から選択され、
Jは、
R1は任意であり、存在するときには、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R2は任意であり、存在するときには、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
各R3及びR4は独立にH、ハロゲン、低級アルキル又は置換低級アルキルであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルである。
Aは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリーレン、置換アルカリーレン、アラルキレン又は置換アラルキレンであり、
Bは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルである。
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
但し、Aがフェニレンであるときには、Bが存在し、Aが−(CH2)4−であるときには、Bは−NHC(O)(CH2CH2)−ではなく、AもBも存在しないときには、Rはメチルではない。)かかる非天然アミノ酸は塩の形態とすることができ、又は非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖若しくはポリヌクレオチドに組み込まれていてもよく、翻訳後修飾されていてもよい。
Bは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
各Raは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−N(R’)2、−C(O)kR’(kは1、2又は3である。)、−C(O)N(R’)2、−OR’及び−S(O)kR’(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から独立に選択される。かかる非天然アミノ酸は塩の形態とすることができ、又は非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖若しくはポリヌクレオチドに組み込まれていてもよく、翻訳後修飾されていてもよい。
−NS(O)2−、−OS(O)2−は任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
各Raは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−N(R’)2、−C(O)kR’(kは1、2又は3である。)、−C(O)N(R’)2、−OR’、及び−S(O)kR’(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から独立に選択され、nは0から8であり、
但し、Aが−(CH2)4−であるときには、Bは−NHC(O)(CH2CH2)−ではない。かかる非天然アミノ酸は塩の形態とすることができ、又は非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖若しくはポリヌクレオチドに組み込まれていてもよく、翻訳後修飾されていてもよい。
Aは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリーレン、置換アルカリーレン、アラルキレン又は置換アラルキレンであり、
Bは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーであり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドである。
Bは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
各Raは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−N(R’)2、−C(O)kR’(kは1、2又は3である。)、−C(O)N(R’)2、−OR’及び−S(O)kR’(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から独立に選択される。
Bは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
各Raは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−N(R’)2、−C(O)kR’(kは1、2又は3である。)、−C(O)N(R’)2、−OR’、及び−S(O)kR’(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から独立に選択され、nは0から8である。
Aは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリーレン、置換アルカリーレン、アラルキレン又は置換アラルキレンであり、
Bは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドである。
Bは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
各Raは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−N(R’)2、−C(O)kR’(kは1、2又は3である。)、−C(O)N(R’)2、−OR’及び−S(O)kR’(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から独立に選択される。
Bは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
各Raは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−N(R’)2、−C(O)kR’(kは1、2又は3である。)、−C(O)N(R’)2、−OR’、及び−S(O)kR’(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から独立に選択され、nは0から8である。
Aは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリーレン、置換アルカリーレン、アラルキレン又は置換アラルキレンであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
X1はC、S又はS(O)であり、Lはアルキレン、置換アルキレン、N(R’)(アルキレン)又はN(R’)(置換アルキレン)(式中、R’はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルである。)である。
Aは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリーレン、置換アルカリーレン、アラルキレン又は置換アラルキレンであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
Lはアルキレン、置換アルキレン、N(R’)(アルキレン)又はN(R’)(置換アルキレン)(式中、R’はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルである。)である。
Aは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリーレン、置換アルカリーレン、アラルキレン又は置換アラルキレンであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
Lはアルキレン、置換アルキレン、N(R’)(アルキレン)又はN(R’)(置換アルキレン)(式中、R’はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルである。)である。
Aは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリーレン、置換アルカリーレン、アラルキレン又は置換アラルキレンであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
X1はC、S又はS(O)であり、nは0、1、2、3、4又は5であり、各CR8R9基上の各R8及びR9は、H、アルコキシ、アルキルアミン、ハロゲン、アルキル、アリールからなる群から独立に選択され、又は任意のR8とR9は一緒に=O若しくはシクロアルキルを形成することができ、又は隣接R8基に対するいずれかは一緒にシクロアルキルを形成し得る。
Aは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリーレン、置換アルカリーレン、アラルキレン又は置換アラルキレンであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
nは0、1、2、3、4又は5であり、各CR8R9基上の各R8及びR9は、H、アルコキシ、アルキルアミン、ハロゲン、アルキル、アリールからなる群から独立に選択され、又は任意のR8とR9は一緒に=O若しくはシクロアルキルを形成することができ、又は隣接R8基に対するいずれかは一緒にシクロアルキルを形成し得る。
Aは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリーレン、置換アルカリーレン、アラルキレン又は置換アラルキレンであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
nは0、1、2、3、4又は5であり、各CR8R9基上の各R8及びR9は、H、アルコキシ、アルキルアミン、ハロゲン、アルキル、アリールからなる群から独立に選択され、又は任意のR8とR9は一緒に=O若しくはシクロアルキルを形成することができ、又は隣接R8基に対するいずれかは一緒にシクロアルキルを形成し得る。
Aは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリーレン、置換アルカリーレン、アラルキレン又は置換アラルキレンであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
X1はC、S又はS(O)であり、Lはアルキレン、置換アルキレン、N(R’)(アルキレン)又はN(R’)(置換アルキレン)(式中、R’はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルである。)である。
Aは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリーレン、置換アルカリーレン、アラルキレン又は置換アラルキレンであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
Lはアルキレン、置換アルキレン、N(R’)(アルキレン)又はN(R’)(置換アルキレン)(式中、R’はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルである。)である。
Aは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリーレン、置換アルカリーレン、アラルキレン又は置換アラルキレンであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
Lはアルキレン、置換アルキレン、N(R’)(アルキレン)又はN(R’)(置換アルキレン)(式中、R’はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルである。)である。
Aは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリーレン、置換アルカリーレン、アラルキレン又は置換アラルキレンであり、
Mは−C(R3)−、
(a)はA基との結合を表し、(b)はそれぞれのカルボニル基との結合を表し、R3及びR4はH、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキルから独立に選択され、又はR3とR4、2個のR3基若しくは2個のR4基はシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、
RはH、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、
T3は結合、C(R)(R)、O又はSであり、RはH、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドである。
(a)はA基との結合を表し、(b)はそれぞれのカルボニル基との結合を表し、R3及びR4はH、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキルから独立に選択され、又はR3とR4、2個のR3基若しくは2個のR4基はシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、
RはH、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、
T3は結合、C(R)(R)、O又はSであり、RはH、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
各Raは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−N(R’)2、−C(O)kR’(kは1、2又は3である。)、−C(O)N(R’)2、−OR’及び−S(O)kR’(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から独立に選択される。
(アミノオキシとも呼ばれる)ヒドロキシルアミン基を含む非天然アミノ酸によって、種々の求電子基と反応し、(PEG又は他の水溶性ポリマーとを含めて、但しこれだけに限定されない)複合物を形成することが可能になる。ヒドラジン、ヒドラジド及びセミカルバジド同様、アミノオキシ基の高い求核性によって、ケトン、アルデヒド又は類似の化学反応性を有する他の官能基を含めて、但しこれらだけに限定されないカルボニル又はジカルボニル基を含む種々の分子と効率的かつ選択的に反応することができる。例えば、Shao, J. and Tam, J., J. Am. Chem. Soc. 117:3893−3899(1995);H. Hang and C. Bertozzi, Acc. Chem. Res. 34(9):727−736(2001)を参照されたい。ヒドラジン基との反応の結果が、対応するヒドラゾンであるのに対して、オキシムは、アミノオキシ基と、例として、ケトン、アルデヒド、類似の化学反応性を有する他の官能基などのカルボニル含有又はジカルボニル含有基との反応から一般に生成する。
Aは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリーレン、置換アルカリーレン、アラルキレン又は置換アラルキレンであり、
Bは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーであり、
Kは−NR6R7又は−N=CR6R7であり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R3及びR4の各々は独立にH、ハロゲン、低級アルキル若しくは置換低級アルキルであり、又はR3とR4若しくは2個のR3基はシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、
R6及びR7の各々は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、ポリアルキレンオキシド、置換ポリアルキレンオキシド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル及び置換アラルキル、−C(O)R”、−C(O)2R”、−C(O)N(R”)2からなる群から独立に選択され、各R”は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル若しくは置換アラルキルであり、又はR6若しくはR7はL−Xであり、
Xは、標識;色素;ポリマー;水溶性ポリマー;ポリエチレングリコール誘導体;光架橋剤;細胞傷害性化合物;薬物;親和性標識;光親和性標識;反応性化合物;樹脂;第2のタンパク質若しくはポリペプチド若しくはポリペプチドアナログ;抗体又は抗体断片;金属キレート剤;補因子;脂肪酸;炭水化物;ポリヌクレオチド;DNA;RNA;アンチセンスポリヌクレオチド;糖類、水溶性デンドリマー、シクロデキストリン、生体材料;ナノ粒子;スピン標識;フルオロフォア、金属含有部分;放射性部分;新規官能基;他の分子と共有結合的若しくは非共有結合的に相互作用する基;フォトケージド部分;光異性化可能部分;ビオチン;ビオチンアナログ;重原子を組み込んだ部分;化学開裂可能な基;光開裂可能な基;長い側鎖;炭素連結糖;レドックス活性薬剤;アミノチオ酸;毒性部分;同位体標識部分;生物物理学的プローブ;リン光基;化学発光基;高電子密度基;磁性基;挿入基;発色団;エネルギー伝達剤;生物活性剤;検出可能標識及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、
Lは任意であり、存在するときには、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーである。
Aは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリーレン、置換アルカリーレン、アラルキレン又は置換アラルキレンであり、
Bは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーであり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R3及びR4の各々は独立にH、ハロゲン、低級アルキル若しくは置換低級アルキルであり、又はR3とR4若しくは2個のR3基はシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成していてもよい。
オキシム基を含む非天然アミノ酸によって、新しいオキシム基を含む新しい非天然アミノ酸を形成する、(ケトン、アルデヒド又は類似の反応性を有する他の基を含めて、但しこれらだけに限定されない)ある種の反応性カルボニル又はジカルボニル基を含む種々の試薬との反応が可能になる。かかるオキシム交換反応によって、非天然アミノ酸ポリペプチドをさらに官能化することができる。また、オキシム基を含む元の非天然アミノ酸は、オキシムリンケージが、アミノ酸をポリペプチドに組み込むのに必要な条件下(例えば、本明細書に記載のインビボ、インビトロ及び化学合成方法。)で安定である限り、それ自体で有用であり得る。
Aは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリーレン、置換アルカリーレン、アラルキレン又は置換アラルキレンであり、
Bは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R3及びR4の各々は独立にH、ハロゲン、低級アルキル若しくは置換低級アルキルであり、又はR3とR4若しくは2個のR3基はシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、
R5は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアルコキシ、置換アルキルアルコキシ、ポリアルキレンオキシド、置換ポリアルキレンオキシド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル、置換アラルキル、−(アルキレン又は置換アルキレン)−ON(R”)2、−(アルキレン又は置換アルキレン)−C(O)SR”、−(アルキレン又は置換アルキレン)−S−S−(アリール又は置換アリール)、−C(O)R”、−C(O)2R”又は−C(O)N(R”)2であり、各R”は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル又は置換アラルキルであり、
又はR5はL−Xであり、
Xは、標識;色素;ポリマー;水溶性ポリマー;ポリエチレングリコール誘導体;光架橋剤;細胞傷害性化合物;薬物;親和性標識;光親和性標識;反応性化合物;樹脂;第2のタンパク質若しくはポリペプチド若しくはポリペプチドアナログ;抗体又は抗体断片;金属キレート剤;補因子;脂肪酸;炭水化物;ポリヌクレオチド;DNA;RNA;アンチセンスポリヌクレオチド;糖類、水溶性デンドリマー、シクロデキストリン、生体材料;ナノ粒子;スピン標識;フルオロフォア、金属含有部分;放射性部分;新規官能基;他の分子と共有結合的若しくは非共有結合的に相互作用する基;フォトケージド部分;光異性化可能部分;ビオチン;ビオチンアナログ;重原子を組み込んだ部分;化学開裂可能な基;光開裂可能な基;長い側鎖;炭素連結糖;レドックス活性薬剤;アミノチオ酸;毒性部分;同位体標識部分;生物物理学的プローブ;リン光基;化学発光基;高電子密度基;磁性基;挿入基;発色団;エネルギー伝達剤;生物活性剤;検出可能標識及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、Lは任意であり、存在するときには、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−(アルキレン又は置換アルキレン)−O−N=CR’−、−(アルキレン又は置換アルキレン)−C(O)NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−(アルキレン又は置換アルキレン)−S(O)k−(アルキレン又は置換アルキレン)−S−、−(アルキレン又は置換アルキレン)−S−S−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーであり、
但し、AもBも存在しないときには、Rはメチルではない。
Bは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R5は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアルコキシ、置換アルキルアルコキシ、ポリアルキレンオキシド、置換ポリアルキレンオキシド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル、置換アラルキル、−(アルキレン又は置換アルキレン)−ON(R”)2、−(アルキレン又は置換アルキレン)−C(O)SR”、−(アルキレン又は置換アルキレン)−S−S−(アリール又は置換アリール)、−C(O)R”、−C(O)2R”又は−C(O)N(R”)2であり、各R”は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル又は置換アラルキルであり、
又はR5はL−Xであり、
Xは、標識;色素;ポリマー;水溶性ポリマー;ポリエチレングリコール誘導体;光架橋剤;細胞傷害性化合物;薬物;親和性標識;光親和性標識;反応性化合物;樹脂;第2のタンパク質若しくはポリペプチド若しくはポリペプチドアナログ;抗体又は抗体断片;金属キレート剤;補因子;脂肪酸;炭水化物;ポリヌクレオチド;DNA;RNA;アンチセンスポリヌクレオチド;糖類、水溶性デンドリマー、シクロデキストリン、生体材料;ナノ粒子;スピン標識;フルオロフォア、金属含有部分;放射性部分;新規官能基;他の分子と共有結合的若しくは非共有結合的に相互作用する基;フォトケージド部分;光異性化可能部分;ビオチン;ビオチンアナログ;重原子を組み込んだ部分;化学開裂可能な基;光開裂可能な基;長い側鎖;炭素連結糖;レドックス活性薬剤;アミノチオ酸;毒性部分;同位体標識部分;生物物理学的プローブ;リン光基;化学発光基;高電子密度基;磁性基;挿入基;発色団;エネルギー伝達剤;生物活性剤;検出可能標識及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、Lは任意であり、存在するときには、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−(アルキレン又は置換アルキレン)−O−N=CR’−、−(アルキレン又は置換アルキレン)−C(O)NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−(アルキレン又は置換アルキレン)−S(O)k−(アルキレン又は置換アルキレン)−S−、−(アルキレン又は置換アルキレン)−S−S−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーである。
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R5は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアルコキシ、置換アルキルアルコキシ、ポリアルキレンオキシド、置換ポリアルキレンオキシド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル、置換アラルキル、−(アルキレン又は置換アルキレン)−ON(R”)2、−(アルキレン又は置換アルキレン)−C(O)SR”、−(アルキレン又は置換アルキレン)−S−S−(アリール又は置換アリール)、−C(O)R”、−C(O)2R”又は−C(O)N(R”)2であり、各R”は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル又は置換アラルキルであり、
又はR5はL−Xであり、
Xは、標識;色素;ポリマー;水溶性ポリマー;ポリエチレングリコール誘導体;光架橋剤;細胞傷害性化合物;薬物;親和性標識;光親和性標識;反応性化合物;樹脂;第2のタンパク質若しくはポリペプチド若しくはポリペプチドアナログ;抗体又は抗体断片;金属キレート剤;補因子;脂肪酸;炭水化物;ポリヌクレオチド;DNA;RNA;アンチセンスポリヌクレオチド;糖類、水溶性デンドリマー、シクロデキストリン、生体材料;ナノ粒子;スピン標識;フルオロフォア、金属含有部分;放射性部分;新規官能基;他の分子と共有結合的若しくは非共有結合的に相互作用する基;フォトケージド部分;光異性化可能部分;ビオチン;ビオチンアナログ;重原子を組み込んだ部分;化学開裂可能な基;光開裂可能な基;長い側鎖;炭素連結糖;レドックス活性薬剤;アミノチオ酸;毒性部分;同位体標識部分;生物物理学的プローブ;リン光基;化学発光基;高電子密度基;磁性基;挿入基;発色団;エネルギー伝達剤;生物活性剤;検出可能標識及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、Lは任意であり、存在するときには、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−(アルキレン又は置換アルキレン)−O−N=CR’−、−(アルキレン又は置換アルキレン)−C(O)NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−(アルキレン又は置換アルキレン)−S(O)k−(アルキレン又は置換アルキレン)−S−、−(アルキレン又は置換アルキレン)−S−S−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーである。
Aは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリーレン、置換アルカリーレン、アラルキレン又は置換アラルキレンであり、
Bは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーであり、
Kは−NR6R7又は−N=CR6R7であり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R3及びR4の各々は独立にH、ハロゲン、低級アルキル若しくは置換低級アルキルであり、又はR3とR4若しくは2個のR3基はシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、
R6及びR7の各々は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、ポリアルキレンオキシド、置換ポリアルキレンオキシド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル及び置換アラルキル、−C(O)R”、−C(O)2R”、−C(O)N(R”)2からなる群から独立に選択され、各R”は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル若しくは置換アラルキルであり、又はR6若しくはR7はL−Xであり、
Xは、標識;色素;ポリマー;水溶性ポリマー;ポリエチレングリコール誘導体;光架橋剤;細胞傷害性化合物;薬物;親和性標識;光親和性標識;反応性化合物;樹脂;第2のタンパク質又はポリペプチド又はポリペプチドアナログ;抗体又は抗体断片;金属キレート剤;補因子;脂肪酸;炭水化物;ポリヌクレオチド;DNA;RNA;アンチセンスポリヌクレオチド;糖類、水溶性デンドリマー、シクロデキストリン、生体材料;ナノ粒子;スピン標識;フルオロフォア、金属含有部分;放射性部分;新規官能基;他の分子と共有結合的又は非共有結合的に相互作用する基;フォトケージド部分;光異性化可能部分;ビオチン;ビオチンアナログ;重原子を組み込んだ部分;化学開裂可能な基;光開裂可能な基;長い側鎖;炭素連結糖;レドックス活性薬剤;アミノチオ酸;毒性部分;同位体標識部分;生物物理学的プローブ;リン光基;化学発光基;高電子密度基;磁性基;挿入基;発色団;エネルギー伝達剤;生物活性剤;検出可能標識及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、Lは任意であり、存在するときには、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーである。
Aは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリーレン、置換アルカリーレン、アラルキレン又は置換アラルキレンであり、
Bは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーであり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R3及びR4の各々は独立にH、ハロゲン、低級アルキル若しくは置換低級アルキルであり、又はR3とR4若しくは2個のR3基はシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、
R6及びR7の各々は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、ポリアルキレンオキシド、置換ポリアルキレンオキシド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル及び置換アラルキル、−C(O)R”、−C(O)2R”、−C(O)N(R”)2からなる群から独立に選択され、各R”は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル若しくは置換アラルキルであり、又はR6若しくはR7はL−Xであり、
Xは、標識;色素;ポリマー;水溶性ポリマー;ポリエチレングリコール誘導体;光架橋剤;細胞傷害性化合物;薬物;親和性標識;光親和性標識;反応性化合物;樹脂;第2のタンパク質又はポリペプチド又はポリペプチドアナログ;抗体又は抗体断片;金属キレート剤;補因子;脂肪酸;炭水化物;ポリヌクレオチド;DNA;RNA;アンチセンスポリヌクレオチド;糖類、水溶性デンドリマー、シクロデキストリン、生体材料;ナノ粒子;スピン標識;フルオロフォア、金属含有部分;放射性部分;新規官能基;他の分子と共有結合的又は非共有結合的に相互作用する基;フォトケージド部分;光異性化可能部分;ビオチン;ビオチンアナログ;重原子を組み込んだ部分;化学開裂可能な基;光開裂可能な基;長い側鎖;炭素連結糖;レドックス活性薬剤;アミノチオ酸;毒性部分;同位体標識部分;生物物理学的プローブ;リン光基;化学発光基;高電子密度基;磁性基;挿入基;発色団;エネルギー伝達剤;生物活性剤;検出可能標識及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、Lは任意であり、存在するときには、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーである。
Bは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーであり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R6及びR7の各々は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、ポリアルキレンオキシド、置換ポリアルキレンオキシド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル及び置換アラルキル、−C(O)R”、−C(O)2R”、−C(O)N(R”)2からなる群から独立に選択され、各R”は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル若しくは置換アラルキルであり、又はR6若しくはR7はL−Xであり、
Xは、標識;色素;ポリマー;水溶性ポリマー;ポリエチレングリコール誘導体;光架橋剤;細胞傷害性化合物;薬物;親和性標識;光親和性標識;反応性化合物;樹脂;第2のタンパク質又はポリペプチド又はポリペプチドアナログ;抗体又は抗体断片;金属キレート剤;補因子;脂肪酸;炭水化物;ポリヌクレオチド;DNA;RNA;アンチセンスポリヌクレオチド;糖類、水溶性デンドリマー、シクロデキストリン、生体材料;ナノ粒子;スピン標識;フルオロフォア、金属含有部分;放射性部分;新規官能基;他の分子と共有結合的又は非共有結合的に相互作用する基;フォトケージド部分;光異性化可能部分;ビオチン;ビオチンアナログ;重原子を組み込んだ部分;化学開裂可能な基;光開裂可能な基;長い側鎖;炭素連結糖;レドックス活性薬剤;アミノチオ酸;毒性部分;同位体標識部分;生物物理学的プローブ;リン光基;化学発光基;高電子密度基;磁性基;挿入基;発色団;エネルギー伝達剤;生物活性剤;検出可能標識及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、Lは任意であり、存在するときには、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーである。
Bは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーであり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R6及びR7の各々は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、ポリアルキレンオキシド、置換ポリアルキレンオキシド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル及び置換アラルキル、−C(O)R”、−C(O)2R”、−C(O)N(R”)2からなる群から独立に選択され、各R”は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル若しくは置換アラルキルであり、又はR6若しくはR7はL−Xであり、
Xは、標識;色素;ポリマー;水溶性ポリマー;ポリエチレングリコール誘導体;光架橋剤;細胞傷害性化合物;薬物;親和性標識;光親和性標識;反応性化合物;樹脂;第2のタンパク質又はポリペプチド又はポリペプチドアナログ;抗体又は抗体断片;金属キレート剤;補因子;脂肪酸;炭水化物;ポリヌクレオチド;DNA;RNA;アンチセンスポリヌクレオチド;糖類、水溶性デンドリマー、シクロデキストリン、生体材料;ナノ粒子;スピン標識;フルオロフォア、金属含有部分;放射性部分;新規官能基;他の分子と共有結合的又は非共有結合的に相互作用する基;フォトケージド部分;光異性化可能部分;ビオチン;ビオチンアナログ;重原子を組み込んだ部分;化学開裂可能な基;光開裂可能な基;長い側鎖;炭素連結糖;レドックス活性薬剤;アミノチオ酸;毒性部分;同位体標識部分;生物物理学的プローブ;リン光基;化学発光基;高電子密度基;磁性基;挿入基;発色団;エネルギー伝達剤;生物活性剤;検出可能標識及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、Lは任意であり、存在するときには、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーであり、
各Raは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−N(R’)2、−C(O)kR’(kは1、2又は3である。)、−C(O)N(R’)2、−OR’、及び−S(O)kR’(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から独立に選択され、nは0から8である。
真核細胞による非天然アミノ酸の取り込みは、タンパク質への組み込みの場合を含めて、但しこれだけに限定されない、非天然アミノ酸を設計及び選択するときに典型的に検討される一課題である。例えば、α−アミノ酸の高電荷密度は、この化合物が細胞透過性である可能性が高いことを示唆している。天然アミノ酸は、タンパク質を主体とする輸送系の集団を介して、真核細胞に吸収される。非天然アミノ酸が細胞によって吸収されるとすればどの非天然アミノ酸が吸収されるかを評価する迅速スクリーニングを実施することができる(本明細書に記載の実施例15及び16は、非天然アミノ酸に対して実施することができる試験の非限定的例を示す。)。例えば、参照によりその全体を本明細書に組みこむ米国特許公開第2004/198637号”Protein Arrays”及びLiu, D.R. & Schultz, P.G.(1999) Progress toward the evolution of an organism with an expanded genetic code. PNAS United States 96:4780−4785に記載の毒性アッセイを参照されたい。取り込みは種々のアッセイによって容易に分析されるが、細胞による取り込み経路に適している非天然アミノ酸を設計する代替法は、インビボでアミノ酸を産生する生合成経路を提供することである。
アミノ酸及び他の化合物を産生するための多数の生合成経路が細胞には既に存在する。特定の非天然アミノ酸の生合成方法は、細胞中を含めて、但しこれだけに限定されない天然に存在しない場合もあり得るが、本明細書の方法及び組成物はかかる方法を提供する。例えば、非天然アミノ酸の生合成経路は、新しい酵素を添加することによって、又は既存の宿主細胞経路を改変することによって、宿主細胞中で作製することができる。追加の新しい酵素としては、天然酵素、人工酵素などが挙げられる。例えば、(国際公開第2002/085923号”In vivo incorporation of unnatural amino acids”の実施例にある)α−アミノフェニルアラニンの生合成は、他の生物由来の公知酵素の組み合わせを添加することに依拠する。これらの酵素の遺伝子は、該遺伝子を含むプラスミドで真核細胞を形質転換することによって細胞に導入することができる。遺伝子は、細胞中で発現すると、所望の化合物を合成する酵素経路を与える。添加してもよい酵素タイプの例を本明細書に記載する。追加の酵素配列は、例えば、Genbankにある。人工酵素も同様に細胞に添加することができる。このようにして、非天然アミノ酸を産生するように細胞機構及び細胞源を操作する。
本明細書に記載の非天然アミノ酸は、当分野で記述されている方法、本明細書に記載の技術又はこれらの組み合わせによって合成することができる。補足として、以下の表に、組み合わせて所望の官能基を生成することができる種々の出発求電子剤と求核剤を示す。記載した情報は、説明のためのものであって、本明細書に記載の合成技術を限定するものではない。
表1:共有結合及びその前駆体の例
便宜上、本セクションに記載する化合物の形態、諸性質及び他の諸特性を一般的に、及び/又は具体例によって、記述した。しかし、本セクションに記載の形態、諸性質及び他の諸特性を、本セクションの一般的記述又は具体例だけに限定すべきではない。そうではなく、本セクションに記載の形態、諸性質及び他の諸特性は、本発明の明細書、特許請求の範囲及び図に記載した式I−XVIII、XXX−XXXIV(A&B)及びXXXX−XXXXIIIの範囲内にあるあらゆる下位式又は特定の化合物を含めて、式I−XVIII、XXX−XXXIV(A&B)及びXXXX−XXXXIIIの範囲内にある全ての化合物に等しく申し分なく適用される。
A. 本明細書で使用する一般的組換え核酸方法
本明細書の方法及び組成物の多数の実施形態においては、(例としてGHポリペプチドを含めて)目的ポリペプチドをコードする核酸は、単離され、クローン化され、しばしば組換え方法によって改変される。かかる実施形態は、タンパク質発現のために、又はポリペプチドに由来する変異体、誘導体、発現カセット若しくは他の配列の生成中を含めて、但しこれらだけに限定されないで使用される。一部の実施形態においては、ポリペプチドをコードする配列は、異種プロモーターに作動可能に連結されている。
本明細書の方法及び組成物に包含される選択コドンは、タンパク質生合成機構の遺伝子コドンの枠組みを拡張したものである。例えば、選択コドンとしては、一義的な3塩基コドン、アンバーコドン(UAG)又はオパールコドン(UGA)を含めて、但しこれらだけに限定されない終止コドンなどのナンセンスコドン、異常コドン、4塩基以上のコドン、レアコドンなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。所望の遺伝子又はポリヌクレオチドに導入することができる選択コドンの数は、目的ポリペプチドの少なくとも一部をコードする単一のポリヌクレオチド中の1個以上、2個以上、3個以上、4、5、6、7、8、9、10個以上を含めて、但しこれらだけに限定されずに、広範囲にある。
便宜上、本セクションに記載する非天然アミノ酸を含むポリペプチドのインビボ産生を、一般的に、及び/又は具体例を用いて、記述した。しかし、本セクションに記載の非天然アミノ酸を含むポリペプチドのインビボ産生を、本セクションの一般的記述又は具体例だけに限定すべきではない。そうではなく、本セクションに記載の非天然アミノ酸を含むポリペプチドのインビボ産生は、本発明の明細書、特許請求の範囲及び図に記載した式I−XVIII、XXX−XXXIV(A&B)及びXXXX−XXXXIIIの範囲内にあるあらゆる下位式又は特定の化合物を含めて、式I−XVIII、XXX−XXXIV(A&B)及びXXXX−XXXXIIIの範囲内にある全ての化合物に等しく申し分なく適用される。
変異RSのライブラリーは、タンパク質3次元RS構造に基づく合理的設計、又は無作為若しくは合理的設計技術におけるRSヌクレオチドの変異誘発を含めて、但しこれらだけに限定されない当分野で公知の多様な技術を用いて作製することができる。単なる例として、変異RSは、部位特異的変異、無作為変異、組換え変異をもたらす多様性、キメラ構築体、合理的設計及び本明細書に記載の、又は当分野で公知の他の方法によって生成することができる。
上記方法において、ポジティブ選択/スクリーニング段階(b)、ネガティブ選択/スクリーニング段階(c)又はポジティブ選択/スクリーニング段階(b)とネガティブ選択/スクリーニング段階(c)の両方を含めて、但しこれらだけに限定されない選択/スクリーニング段階の厳密性は、選択/スクリーニングの異なる厳密性を場合によっては含む。別の実施形態においては、ポジティブ選択/スクリーニング段階(b)、ネガティブ選択/スクリーニング段階(c)又はポジティブ選択/スクリーニング段階(b)とネガティブ選択/スクリーニング段階(c)の両方は、レポーターの使用を含む。ここで、レポーターは蛍光活性化細胞選別(FACS)によって検出され、又は発光によって検出される。場合によっては、レポーターは、細胞表面、ファージディスプレイなどに表示され、非天然アミノ酸又はアナログを含む親和性又は触媒活性に基づいて選択することができる。一実施形態においては、変異シンセターゼは、細胞表面、ファージディスプレイなどに表示される。
本セクションで開示する技術は、本明細書に記載の非天然アミノ酸ポリペプチドの非真核生物及び真核生物中での発現に適用することができる。
本セクションで開示する技術は、本明細書に記載の非天然アミノ酸ポリペプチドの発現系、培養及び単離に適用することができる。非天然アミノ酸ポリペプチドは、酵母、昆虫細胞、哺乳動物細胞及び細菌を含めて、但しこれらだけに限定されない、任意の数の適切な発現系において発現させることができる。例示的な発現系を本明細書に記載する。
一般的精製方法 本セクションで開示する技術は、本明細書に記載の非天然アミノ酸ポリペプチドの一般的精製に適用することができる。
少なくとも1個の非天然アミノ酸を含む目的ポリペプチドを真核細胞中で産生することによって、かかるポリペプチドは、真核生物の翻訳後修飾を含み得る。ある実施形態においては、タンパク質は、少なくとも1個の非天然アミノ酸と、真核細胞によってインビボでなされた少なくとも1つの翻訳後修飾とを含む。ここで、翻訳後修飾は、原核細胞によってはなされない。例として、翻訳後修飾としては、アセチル化、アシル化、脂質修飾、パルミトイル化、パルミチン酸付加、リン酸化、糖脂質リンケージ修飾、グリコシル化などが挙げられるが、これらだけに限定されない。一態様においては、翻訳後修飾は、((GlcNAc−Man)2−Man−GlcNAc−GlcNAc)を含めて、但しこれだけに限定されない)オリゴ糖とアスパラギンとのGlcNAc−アスパラギンリンケージによる結合を含む。真核生物タンパク質のN連結オリゴ糖の幾つかの例を示した表1を参照されたい(追加の残基も存在し得るが、示していない。)。別の態様においては、翻訳後修飾は、(Gal−GalNAc、Gal−GlcNAcなどを含めて、但しこれらだけに限定されない)オリゴ糖とセリン又はトレオニンとのGalNAc−セリン若しくはGalNAc−トレオニンリンケージ又はGlcNAc−セリン若しくはGlcNAc−トレオニンリンケージによる結合を含む。
表1:GlcNAcリンケージを介したオリゴ糖の例
幾つかの戦略を使用して、非組換え宿主細胞、変異誘発宿主細胞中の、又は無細胞系中のタンパク質に非天然アミノ酸を導入した。本セクションで開示する代替系は、本明細書に記載の非天然アミノ酸ポリペプチドの産生に適用することができる。例として、Lys、Cys、Tyrなどの反応性側鎖を有するアミノ酸を誘導体化すると、リジンはN2−アセチル−リジンに転化される。化学合成も、非天然アミノ酸を組み込む直接的な方法である。ペプチド断片の酵素的連結及び天然の化学的連結の最近の発展につれ、より大きなタンパク質を調製することが可能になった。例えば、P.E. Dawson and S.B.H. Kent, Annu.Rev. Biochem., 69:923(2000)を参照されたい。化学ペプチド連結及び天然の化学的連結は、米国特許第6,184,344号、米国特許公開第2004/0138412号、米国特許公開第2003/0208046号、国際公開第02/098902号及び同03/042235号に記載されている。これらを参照によりその全体を組みこむ。所望の非天然アミノ酸を用いて化学的にアシル化されたサプレッサーtRNAを、タンパク質生合成を支援することができるインビトロ抽出物に添加する一般のインビトロ生合成方法は、実質的にあらゆるサイズの種々のタンパク質に100個を超える非天然アミノ酸を部位特異的に組み込むために使用されてきた。例えば、V.W. Cornish, D. Mendel and P.G. Schultz, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1995, 34:621−633(1995);C.J. Noren, S.J. Anthony−Cahill, M.C. Griffith, P.G. Schultz, A general method for site−specific incorporation of unnatural amino acids into proteins, Science 244:182−188(1989)及びJ.D. Bain, C.G. Glabe, T.A. Dix, A.R. Chamberlin, E.S. Diala, Biosynthetic site−specific incorporation of a non−natural amino acid into a polypeptide, J. Am. Chem. Soc. 111 8013−8014(1989)を参照されたい。多様な官能基が、タンパク質安定性、タンパク質折り畳み、酵素機序及びシグナル伝達の研究のためにタンパク質に導入された。
便宜上、本セクション(XAからXJ)に記載するポリペプチドの非天然アミノ酸成分の翻訳後修飾を、一般的に、及び/又は具体例によって、記述した。しかし、本セクションに記載のポリペプチドの非天然アミノ酸成分の翻訳後修飾を、本セクションの一般的記述又は具体例だけに限定すべきではない。そうではなく、本セクションに記載のポリペプチドの非天然アミノ酸成分の翻訳後修飾は、本発明の明細書、特許請求の範囲及び図に記載した式I−XVIII、XXX−XXXIV(A&B)及びXXXX−XXXXIIIの範囲内にあるあらゆる下位式又は特定の化合物を含めて、式I−XVIII、XXX−XXXIV(A&B)及びXXXX−XXXXIIIの範囲内にある全ての化合物に等しく申し分なく適用される。
(a)
Aは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリーレン、置換アルカリーレン、アラルキレン又は置換アラルキレンであり、
Bは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーであり、
Jは、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、
各R”は独立にH、アルキル、置換アルキル若しくは保護基であり、又は1個を超えるR”基が存在するときには、2個のR”はヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、
R1はH、アミノ保護基、樹脂であり、
R2はOH、エステル保護基、樹脂であり、
R3及びR4の各々は独立にH、ハロゲン、低級アルキル若しくは置換低級アルキルであり、又はR3とR4若しくは2個のR3基はシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、
又は−A−B−J−R基は合わせて、ジカルボニル基を含めたカルボニル基、保護されたジカルボニル基を含めた保護されたカルボニル基若しくはマスクされたジカルボニル基を含めたマスクされたカルボニル基を少なくとも1個含む、二環若しくは三環のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
又は−J−R基は合わせて、ジカルボニル基を含めたカルボニル基、保護されたジカルボニル基を含めた保護されたカルボニル基若しくはマスクされたジカルボニル基を含めたマスクされたカルボニル基を少なくとも1個含む、単環若しくは二環のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成する。
(b)
Aは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリーレン、置換アルカリーレン、アラルキレン又は置換アラルキレンであり、
Bは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂であり、
R2はOH、エステル保護基、樹脂であり、
R3及びR4の各々は独立にH、ハロゲン、低級アルキル若しくは置換低級アルキルであり、又はR3とR4若しくは2個のR3基はシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、
R5は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアルコキシ、置換アルキルアルコキシ、ポリアルキレンオキシド、置換ポリアルキレンオキシド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル、置換アラルキル、−(アルキレン又は置換アルキレン)−ON(R”)2、−(アルキレン又は置換アルキレン)−C(O)SR”、−(アルキレン又は置換アルキレン)−S−S−(アリール又は置換アリール)、−C(O)R”、−C(O)2R”又は−C(O)N(R”)2であり、各R”は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル又は置換アラルキルであり、
又はR5はL−Xであり、Xは、標識;色素;ポリマー;水溶性ポリマー;ポリエチレングリコール誘導体;光架橋剤;細胞傷害性化合物;薬物;親和性標識;光親和性標識;反応性化合物;樹脂;第2のタンパク質若しくはポリペプチド若しくはポリペプチドアナログ;抗体又は抗体断片;金属キレート剤;補因子;脂肪酸;炭水化物;ポリヌクレオチド;DNA;RNA;アンチセンスポリヌクレオチド;糖類、水溶性デンドリマー、シクロデキストリン、生体材料;ナノ粒子;スピン標識;フルオロフォア、金属含有部分;放射性部分;新規官能基;他の分子と共有結合的若しくは非共有結合的に相互作用する基;フォトケージド部分;化学線放射によって励起可能な部分;リガンド;光異性化可能部分;ビオチン;ビオチンアナログ;重原子を組み込んだ部分;化学開裂可能な基;光開裂可能な基;長い側鎖;炭素連結糖;レドックス活性薬剤;アミノチオ酸;毒性部分;同位体標識部分;生物物理学的プローブ;リン光基;化学発光基;高電子密度基;磁性基;挿入基;発色団;エネルギー伝達剤;生物活性剤;検出可能標識;小分子;抑制性リボ核酸、放射性ヌクレオチド;中性子捕獲剤;ビオチン誘導体;量子ドット;ナノ伝達物質;放射性伝達物質;アブザイム、活性錯体活性化物質、ウイルス、アジュバント、アグリカン、アレルガン、アンギオスタチン、抗ホルモン、抗酸化剤、アプタマー、ガイドRNA、サポニン、シャトルベクター、巨大分子、ミモトープ、受容体、逆ミセル及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、Lは任意であり、存在するときには、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−(アルキレン又は置換アルキレン)−O−N=CR’−、−(アルキレン又は置換アルキレン)−C(O)NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−(アルキレン又は置換アルキレン)−S(O)k−(アルキレン又は置換アルキレン)−S−、−(アルキレン又は置換アルキレン)−S−S−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーである。
(c)
Aは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリーレン、置換アルカリーレン、アラルキレン又は置換アラルキレンであり、
Bは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーであり、
Kは−NR6R7又は−N=CR6R7であり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂であり、
R2はOH、エステル保護基、樹脂であり、
R3及びR4の各々は独立にH、ハロゲン、低級アルキル若しくは置換低級アルキルであり、又はR3とR4若しくは2個のR3基はシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、
R6及びR7の各々は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、ポリアルキレンオキシド、置換ポリアルキレンオキシド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル及び置換アラルキル、−C(O)R”、−C(O)2R”、−C(O)N(R”)2からなる群から独立に選択され、各R”は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル若しくは置換アラルキルであり、又はR6若しくはR7はL−Xであり、
Xは、標識;色素;ポリマー;水溶性ポリマー;ポリエチレングリコール誘導体;光架橋剤;細胞傷害性化合物;薬物;親和性標識;光親和性標識;反応性化合物;樹脂;第2のタンパク質若しくはポリペプチド若しくはポリペプチドアナログ;抗体又は抗体断片;金属キレート剤;補因子;脂肪酸;炭水化物;ポリヌクレオチド;DNA;RNA;アンチセンスポリヌクレオチド;糖類、水溶性デンドリマー、シクロデキストリン、生体材料;ナノ粒子;スピン標識;フルオロフォア、金属含有部分;放射性部分;新規官能基;他の分子と共有結合的若しくは非共有結合的に相互作用する基;フォトケージド部分;化学線放射によって励起可能な部分;リガンド;光異性化可能部分;ビオチン;ビオチンアナログ;重原子を組み込んだ部分;化学開裂可能な基;光開裂可能な基;長い側鎖;炭素連結糖;レドックス活性薬剤;アミノチオ酸;毒性部分;同位体標識部分;生物物理学的プローブ;リン光基;化学発光基;高電子密度基;磁性基;挿入基;発色団;エネルギー伝達剤;生物活性剤;検出可能標識;小分子;抑制性リボ核酸、放射性ヌクレオチド;中性子捕獲剤;ビオチン誘導体;量子ドット;ナノ伝達物質;放射性伝達物質;アブザイム、活性錯体活性化物質、ウイルス、アジュバント、アグリカン、アレルガン、アンギオスタチン、抗ホルモン、抗酸化剤、アプタマー、ガイドRNA、サポニン、シャトルベクター、巨大分子、ミモトープ、受容体、逆ミセル及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、Lは任意であり、存在するときには、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーである。
(d)
Aは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリーレン、置換アルカリーレン、アラルキレン又は置換アラルキレンであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
X1はC、S又はS(O)であり、Lはアルキレン、置換アルキレン、N(R’)(アルキレン)又はN(R’)(置換アルキレン)(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。又は、
(e)
Aは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリーレン、置換アルカリーレン、アラルキレン又は置換アラルキレンであり、
Mは−C(R3)−、
(a)はA基との結合を表し、(b)はそれぞれのカルボニル基との結合を表し、R3及びR4はH、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキルから独立に選択され、又はR3とR4、2個のR3基若しくは2個のR4基はシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、
RはH、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、
T3は結合、C(R)(R)、O又はSであり、RはH、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドである。
天然アミノ酸の側鎖は、高求電子性部位を欠く。したがって、単なる例として、ケトン、アルデヒドなどのカルボニル又はジカルボニル基を含むアミノ酸を含めて、求電子基(electrophile)含有側鎖を有する非天然アミノ酸を組み込むことによって、カルボニル又はジカルボニル基の求核攻撃によるこの側鎖の部位特異的な誘導体化が可能になる。攻撃する求核剤がヒドロキシルアミンである場合には、オキシム誘導体化タンパク質が生成する。誘導体化方法及び/又はさらなる修飾方法は、誘導体化段階前又は誘導体化段階後に精製したポリペプチドを用いて実施することができる。また、誘導体化方法及び/又はさらなる修飾方法は、かかる改変の前又は後に精製した合成ポリマー、多糖又はポリヌクレオチドを用いて実施することができる。また、誘導体化段階は、例としてpH約2−8又はpH約4−8を含めて、弱酸性からわずかに塩基性の条件下で実施することができる。
Aは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリーレン、置換アルカリーレン、アラルキレン又は置換アラルキレンであり、
Bは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーであり、
Jは、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、
各R”は独立にH、アルキル、置換アルキル若しくは保護基であり、又は1個を超えるR”基が存在するときには、2個のR”はヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、
R1はH、アミノ保護基、樹脂であり、
R2はOH、エステル保護基、樹脂であり、
R3及びR4の各々は独立にH、ハロゲン、低級アルキル若しくは置換低級アルキルであり、又はR3とR4若しくは2個のR3基はシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、
又は−A−B−J−R基は合わせて、ジカルボニル基を含めたカルボニル基、保護されたジカルボニル基を含めた保護されたカルボニル基若しくはマスクされたジカルボニル基を含めたマスクされたカルボニル基を少なくとも1個含む、二環若しくは三環のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
又は−J−R基は合わせて、ジカルボニル基を含めたカルボニル基、保護されたジカルボニル基を含めた保護されたカルボニル基若しくはマスクされたジカルボニル基を含めたマスクされたカルボニル基を少なくとも1個含む、単環若しくは二環のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成する。
Aは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリーレン、置換アルカリーレン、アラルキレン又は置換アラルキレンであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
X1はC、S又はS(O)であり、Lは結合、アルキレン、置換アルキレン、N(R’)(アルキレン)又はN(R’)(置換アルキレン)(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)である。
Aは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリーレン、置換アルカリーレン、アラルキレン又は置換アラルキレンであり、
Mは−C(R3)−、
(a)はA基との結合を表し、(b)はそれぞれのカルボニル基との結合を表し、R3及びR4はH、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキルから独立に選択され、又はR3とR4、2個のR3基若しくは2個のR4基はシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、
RはH、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、
T3は結合、C(R)(R)、O又はSであり、RはH、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドである。
各Xは独立に、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアルコキシ、置換アルキルアルコキシ、ポリアルキレンオキシド、置換ポリアルキレンオキシド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル、置換アラルキル、−(アルキレン又は置換アルキレン)−ON(R”)2、−(アルキレン又は置換アルキレン)−C(O)SR”、−(アルキレン又は置換アルキレン)−S−S−(アリール又は置換アリール)、−C(O)R”、−C(O)2R”又は−C(O)N(R”)2であり、各R”は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル又は置換アラルキルであり、
又は、各Xは、標識;色素;ポリマー;水溶性ポリマー;ポリエチレングリコール誘導体;光架橋剤;細胞傷害性化合物;薬物;親和性標識;光親和性標識;反応性化合物;樹脂;第2のタンパク質若しくはポリペプチド若しくはポリペプチドアナログ;抗体又は抗体断片;金属キレート剤;補因子;脂肪酸;炭水化物;ポリヌクレオチド;DNA;RNA;アンチセンスポリヌクレオチド;糖類、水溶性デンドリマー、シクロデキストリン、生体材料;ナノ粒子;スピン標識;フルオロフォア、金属含有部分;放射性部分;新規官能基;他の分子と共有結合的若しくは非共有結合的に相互作用する基;フォトケージド部分;化学線放射によって励起可能な部分、リガンド、光異性化可能部分;ビオチン;ビオチンアナログ;重原子を組み入れた部分;化学開裂可能な基;光開裂可能な基;長い側鎖;炭素連結糖;レドックス活性薬剤;アミノチオ酸;毒性部分;同位体標識部分;生物物理学的プローブ;リン光基;化学発光基;高電子密度基;磁性基;挿入基;発色団;エネルギー伝達剤;生物活性剤;検出可能標識;小分子;抑制性リボ核酸、放射性ヌクレオチド;中性子捕獲剤;ビオチン誘導体;量子ドット;ナノ伝達物質;放射性伝達物質;アブザイム、活性錯体活性化物質、ウイルス、アジュバント、アグリカン、アレルガン、アンギオスタチン、抗ホルモン、抗酸化物、アプタマー、ガイドRNA、サポニン、シャトルベクター、巨大分子、ミモトープ、受容体、逆ミセル及びこれらの任意の組み合わせからなる群から独立に選択され、
各Lは、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−(アルキレン又は置換アルキレン)NR’C(O)O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−O−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−N(R’)C(O)O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群から独立に選択され、
L1は任意であり、存在するときには、−C(R’)p−NR’−C(O)O−(アルキレン又は置換アルキレン)−(式中、pは0、1又は2である。)であり、
各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルであり、
Wは−N(R8)2であり(各R8は独立にH又はアミノ保護基である。)、nは1から3であり、
但し、L−L1−Wは合わせて、非天然アミノ酸又は「修飾又は非修飾」非天然アミノ酸ポリペプチド上の(ジカルボニルを含めた)カルボニル基と反応することができる少なくとも1個のヒドロキシルアミン基である。
(i)式(I)のアミノ酸を含む第1のポリペプチドを式(XXVI)の試薬で誘導体化すること、及び
(ii)段階(i)の生成した誘導体化タンパク質を式(I)のアミノ酸を含む第2のタンパク質と接触させ、それによって第1のポリペプチドと第2のポリペプチドとを含む2量体を形成することを含む。他の実施形態においては、第1のポリペプチド及び第2のポリペプチドが式(II)に対応するアミノ酸を含む、ポリペプチド2量体を生成する方法である。ある実施形態においては、式(XXVI)の試薬と接触させる前に、又は接触させた後に、ポリペプチドを精製する。他の実施形態においては、段階(i)の生成した誘導体化タンパク質は、式(XXVIII)に対応する少なくとも1個のオキシム含有アミノ酸を含む。
オキシム含有タンパク質とカルボニル置換又はジカルボニル置換分子との交換反応に基づくタンパク質誘導体化方法は、明確な利点を有する。第1に、研究によれば、アミノ酸を主体とするオキシム付加体は、元のオキシムを生成するために使用した化合物よりも反応性の高いカルボニル又はジカルボニル含有化合物と平衡化することによってオキシム交換する。この交換反応は、pH4−8で起こる。これらの条件下では、天然アミノ酸の側鎖は非反応性である。したがって、オキシム含有タンパク質との反応に適切なカルボニル置換又はジカルボニル置換分子の一般的調製方法によって、多種多様な部位特異的に誘導体化されたタンパク質を利用することが可能になる。このインビボ翻訳技術に関連して、(単なる例として、ポリエチレングリコールなどの親水性ポリマーを含めて)タンパク質の誘導体化に典型的に使用される分子のカルボニル置換又はジカルボニル置換体を調製する一般的方法は、貴重であり、多種多様な部位特異的に誘導体化された非天然アミノ酸ポリペプチドの利用を可能にする。第2に、かかる選択的化学反応によって、組換えタンパク質の部位特異的な誘導体化が可能になる。これで、誘導体化タンパク質を規定の均一な生成物として調製することができる。第3に、本明細書に記載の交換反応に影響を及ぼすのに必要な穏和な条件は、一般に、ポリペプチドの三次構造を不可逆的に破壊しない(反応の目的がかかる三次構造を破壊することである場合を除くことは言うまでもない。)。最後に、交換反応によって、生物学的条件下で安定である新しいオキシム付加体が生成する。
Aは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリーレン、置換アルカリーレン、アラルキレン又は置換アラルキレンであり、
Bは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R3及びR4の各々は独立にH、ハロゲン、低級アルキル若しくは置換低級アルキルであり、又はR3とR4若しくは2個のR3基はシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、
R5は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアルコキシ、置換アルキルアルコキシ、ポリアルキレンオキシド、置換ポリアルキレンオキシド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル、置換アラルキル、−(アルキレン又は置換アルキレン)−ON(R”)2、−(アルキレン又は置換アルキレン)−C(O)SR”、−(アルキレン又は置換アルキレン)−S−S−(アリール又は置換アリール)、−C(O)R”、−C(O)2R”又は−C(O)N(R”)2であり、各R”は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル又は置換アラルキルであり、
又はR5はL−Xであり、
Xは、標識;色素;ポリマー;水溶性ポリマー;ポリエチレングリコール誘導体;光架橋剤;細胞傷害性化合物;薬物;親和性標識;光親和性標識;反応性化合物;樹脂;第2のタンパク質若しくはポリペプチド若しくはポリペプチドアナログ;抗体又は抗体断片;金属キレート剤;補因子;脂肪酸;炭水化物;ポリヌクレオチド;DNA;RNA;アンチセンスポリヌクレオチド;糖類、水溶性デンドリマー、シクロデキストリン、生体材料;ナノ粒子;スピン標識;フルオロフォア、金属含有部分;放射性部分;新規官能基;他の分子と共有結合的若しくは非共有結合的に相互作用する基;フォトケージド部分;化学線放射によって励起可能な部分;リガンド;光異性化可能部分;ビオチン;ビオチンアナログ;重原子を組み込んだ部分;化学開裂可能な基;光開裂可能な基;長い側鎖;炭素連結糖;レドックス活性薬剤;アミノチオ酸;毒性部分;同位体標識部分;生物物理学的プローブ;リン光基;化学発光基;高電子密度基;磁性基;挿入基;発色団;エネルギー伝達剤;生物活性剤;検出可能標識;小分子;抑制性リボ核酸、放射性ヌクレオチド;中性子捕獲剤;ビオチン誘導体;量子ドット;ナノ伝達物質;放射性伝達物質;アブザイム、活性錯体活性化物質、ウイルス、アジュバント、アグリカン、アレルガン、アンギオスタチン、抗ホルモン、抗酸化剤、アプタマー、ガイドRNA、サポニン、シャトルベクター、巨大分子、ミモトープ、受容体、逆ミセル及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、Lは任意であり、存在するときには、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−(アルキレン又は置換アルキレン)−O−N=CR’−、−(アルキレン又は置換アルキレン)−C(O)NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−(アルキレン又は置換アルキレン)−S(O)k−(アルキレン又は置換アルキレン)−S−、−(アルキレン又は置換アルキレン)−S−S−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーである。
Aは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリーレン、置換アルカリーレン、アラルキレン又は置換アラルキレンであり、
Bは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーであり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R3及びR4の各々は独立にH、ハロゲン、低級アルキル若しくは置換低級アルキルであり、又はR3とR4若しくは2個のR3基はシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、
R6及びR7の各々は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、ポリアルキレンオキシド、置換ポリアルキレンオキシド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル及び置換アラルキル、−C(O)R”、−C(O)2R”、−C(O)N(R”)2からなる群から独立に選択され、各R”は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル若しくは置換アラルキルであり、又はR6若しくはR7はL−Xであり、
Xは、標識;色素;ポリマー;水溶性ポリマー;ポリエチレングリコール誘導体;光架橋剤;細胞傷害性化合物;薬物;親和性標識;光親和性標識;反応性化合物;樹脂;第2のタンパク質若しくはポリペプチド若しくはポリペプチドアナログ;抗体又は抗体断片;金属キレート剤;補因子;脂肪酸;炭水化物;ポリヌクレオチド;DNA;RNA;アンチセンスポリヌクレオチド;糖類、水溶性デンドリマー、シクロデキストリン、生体材料;ナノ粒子;スピン標識;フルオロフォア、金属含有部分;放射性部分;新規官能基;他の分子と共有結合的若しくは非共有結合的に相互作用する基;フォトケージド部分;化学線放射によって励起可能な部分;リガンド;光異性化可能部分;ビオチン;ビオチンアナログ;重原子を組み込んだ部分;化学開裂可能な基;光開裂可能な基;長い側鎖;炭素連結糖;レドックス活性薬剤;アミノチオ酸;毒性部分;同位体標識部分;生物物理学的プローブ;リン光基;化学発光基;高電子密度基;磁性基;挿入基;発色団;エネルギー伝達剤;生物活性剤;検出可能標識;小分子;抑制性リボ核酸、モノヌクレオチド;中性子捕獲剤;ビオチン誘導体;量子ドット;ナノ伝達物質;放射性伝達物質;アブザイム、活性錯体活性化物質、ウイルス、アジュバント、アグリカン、アレルガン、アンギオスタチン、抗ホルモン、抗酸化剤、アプタマー、ガイドRNA、サポニン、シャトルベクター、巨大分子、ミモトープ、受容体、逆ミセル及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、Lは任意であり、存在するときには、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーである。
各Xは独立に、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアルコキシ、置換アルキルアルコキシ、ポリアルキレンオキシド、置換ポリアルキレンオキシド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル、置換アラルキル、−(アルキレン又は置換アルキレン)−ON(R”)2、−(アルキレン又は置換アルキレン)−C(O)SR”、−(アルキレン又は置換アルキレン)−S−S−(アリール又は置換アリール)、−C(O)R”、−C(O)2R”又は−C(O)N(R”)2であり、各R”は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル又は置換アラルキルであり、
又は、各Xは、標識;色素;ポリマー;水溶性ポリマー;ポリエチレングリコール誘導体;光架橋剤;細胞傷害性化合物;薬物;親和性標識;光親和性標識;反応性化合物;樹脂;第2のタンパク質若しくはポリペプチド若しくはポリペプチドアナログ;抗体又は抗体断片;金属キレート剤;補因子;脂肪酸;炭水化物;ポリヌクレオチド;DNA;RNA;アンチセンスポリヌクレオチド;糖類、水溶性デンドリマー、シクロデキストリン、生体材料;ナノ粒子;スピン標識;フルオロフォア、金属含有部分;放射性部分;新規官能基;他の分子と共有結合的若しくは非共有結合的に相互作用する基;フォトケージド部分;化学線放射によって励起可能な部分、リガンド、光異性化可能部分;ビオチン;ビオチンアナログ;重原子を組み入れた部分;化学開裂可能な基;光開裂可能な基;長い側鎖;炭素連結糖;レドックス活性薬剤;アミノチオ酸;毒性部分;同位体標識部分;生物物理学的プローブ;リン光基;化学発光基;高電子密度基;磁性基;挿入基;発色団;エネルギー伝達剤;生物活性剤;検出可能標識;小分子;抑制性リボ核酸、放射性ヌクレオチド;中性子捕獲剤;ビオチン誘導体;量子ドット;ナノ伝達物質;放射性伝達物質;アブザイム、活性錯体活性化物質、ウイルス、アジュバント、アグリカン、アレルガン、アンギオスタチン、抗ホルモン、抗酸化物、アプタマー、ガイドRNA、サポニン、シャトルベクター、巨大分子、ミモトープ、受容体、逆ミセル及びこれらの任意の組み合わせからなる群から独立に選択され、
各Lは、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−(アルキレン又は置換アルキレン)NR’C(O)O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−O−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−N(R’)C(O)O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群から独立に選択され、
L1は任意であり、存在するときには、−C(R’)p−NR’−C(O)O−(アルキレン又は置換アルキレン)−(式中、pは0、1又は2である。)であり、
各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルであり、
Wは−C(=O)R9であり(R9はH又はOR’である。)、nは1から3であり、
又はL−L1−Wは合わせて、ジカルボニル基を含めたカルボニル基、保護されたジカルボニル基を含めた保護されたカルボニル基若しくはマスクされたジカルボニル基を含めたマスクされたカルボニル基を少なくとも1個含む、単環若しくは二環のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
但し、L−L1−Wは合わせて、非天然アミノ酸又は「修飾又は非修飾」非天然アミノ酸ポリペプチド上のオキシム基とオキシム交換反応することができる少なくとも1個の(ジカルボニル基を含めた)カルボニル基である。
上記翻訳後修飾技術及び組成物は、カルボニル含有又はジカルボニル含有試薬と反応して修飾オキシム含有非天然アミノ酸ポリペプチドを生成するヒドロキシルアミン含有非天然アミノ酸と一緒に使用することもできる。
Aは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリーレン、置換アルカリーレン、アラルキレン又は置換アラルキレンであり、
Bは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーであり、
Kは−NR6R7又は−N=CR6R7であり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R3及びR4の各々は独立にH、ハロゲン、低級アルキル若しくは置換低級アルキルであり、又はR3とR4若しくは2個のR3基はシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成していてもよい。
各Xは独立に、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアルコキシ、置換アルキルアルコキシ、ポリアルキレンオキシド、置換ポリアルキレンオキシド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル、置換アラルキル、−(アルキレン又は置換アルキレン)−ON(R”)2、−(アルキレン又は置換アルキレン)−C(O)SR”、−(アルキレン又は置換アルキレン)−S−S−(アリール又は置換アリール)、−C(O)R”、−C(O)2R”又は−C(O)N(R”)2であり、各R”は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル又は置換アラルキルであり、
又は、各Xは、標識;色素;ポリマー;水溶性ポリマー;ポリエチレングリコール誘導体;光架橋剤;細胞傷害性化合物;薬物;親和性標識;光親和性標識;反応性化合物;樹脂;第2のタンパク質若しくはポリペプチド若しくはポリペプチドアナログ;抗体又は抗体断片;金属キレート剤;補因子;脂肪酸;炭水化物;ポリヌクレオチド;DNA;RNA;アンチセンスポリヌクレオチド;糖類、水溶性デンドリマー、シクロデキストリン、生体材料;ナノ粒子;スピン標識;フルオロフォア、金属含有部分;放射性部分;新規官能基;他の分子と共有結合的若しくは非共有結合的に相互作用する基;フォトケージド部分;化学線放射によって励起可能な部分、リガンド、光異性化可能部分;ビオチン;ビオチンアナログ;重原子を組み入れた部分;化学開裂可能な基;光開裂可能な基;長い側鎖;炭素連結糖;レドックス活性薬剤;アミノチオ酸;毒性部分;同位体標識部分;生物物理学的プローブ;リン光基;化学発光基;高電子密度基;磁性基;挿入基;発色団;エネルギー伝達剤;生物活性剤;検出可能標識;小分子;抑制性リボ核酸、放射性ヌクレオチド;中性子捕獲剤;ビオチン誘導体;量子ドット;ナノ伝達物質;放射性伝達物質;アブザイム、活性錯体活性化物質、ウイルス、アジュバント、アグリカン、アレルガン、アンギオスタチン、抗ホルモン、抗酸化物、アプタマー、ガイドRNA、サポニン、シャトルベクター、巨大分子、ミモトープ、受容体、逆ミセル及びこれらの任意の組み合わせからなる群から独立に選択され、
各Lは、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−(アルキレン又は置換アルキレン)NR’C(O)O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−O−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−N(R’)C(O)O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群から独立に選択され、
L1は任意であり、存在するときには、−C(R’)p−NR’−C(O)O−(アルキレン又は置換アルキレン)−(式中、pは0、1又は2である。)であり、
各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルであり、
Wは−J−Rであって、Jは
RはH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキルであり、各R”は独立にH、アルキル、置換アルキル若しくは保護基であり、又は1個を超えるR”基が存在するときには、2個のR”は、ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、nは1から3であり、
但し、L−L1−Wは合わせて、非天然アミノ酸又は「修飾又は非修飾」非天然アミノ酸ポリペプチド上のヒドロキシルアミン基と反応することができる少なくとも1個の(ジカルボニル基を含めた)カルボニル基である。
Aは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリーレン、置換アルカリーレン、アラルキレン又は置換アラルキレンであり、
Bは任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーであり、
Lは、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−(アルキレン又は置換アルキレン)NR’C(O)O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−O−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−N(R’)C(O)O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から独立に選択されるリンカーであり、
R1は任意であり、存在するときには、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R2は任意であり、存在するときには、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
各R3及びR4は独立にH、ハロゲン、低級アルキル又は置換低級アルキルであり、
Xは独立に検出可能標識、生物活性剤又はポリマーである。
本明細書に記載の非天然アミノ酸ポリペプチドに対する種々の改変を、本明細書に記載の組成物、方法、技術及び戦略を用いて実施することができる。これらの改変としては、標識;色素;ポリマー;水溶性ポリマー;ポリエチレングリコール誘導体;光架橋剤;細胞傷害性化合物;薬物;親和性標識;光親和性標識;反応性化合物;樹脂;第2のタンパク質又はポリペプチド又はポリペプチドアナログ;抗体又は抗体断片;金属キレート剤;補因子;脂肪酸;炭水化物;ポリヌクレオチド;DNA;RNA;アンチセンスポリヌクレオチド;糖類、水溶性デンドリマー、シクロデキストリン、生体材料;ナノ粒子;スピン標識;フルオロフォア、金属含有部分;放射性部分;新規官能基;他の分子と共有結合的又は非共有結合的に相互作用する基;フォトケージド部分;化学線放射によって励起可能な部分;リガンド;光異性化可能部分;ビオチン;ビオチンアナログ;重原子を組み入れた部分;化学開裂可能な基;光開裂可能な基;長い側鎖;炭素連結糖;レドックス活性薬剤;アミノチオ酸;毒性部分;同位体標識部分;生物物理学的プローブ;リン光基;化学発光基;高電子密度基;磁性基;挿入基;発色団;エネルギー伝達剤;生物活性剤;検出可能標識;小分子;抑制性リボ核酸、放射性ヌクレオチド;中性子捕獲剤;ビオチン誘導体;量子ドット;ナノ伝達物質;放射性伝達物質;アブザイム、活性錯体活性化物質、ウイルス、アジュバント、アグリカン、アレルガン、アンギオスタチン、抗ホルモン、抗酸化物、アプタマー、ガイドRNA、サポニン、シャトルベクター、巨大分子、ミモトープ、受容体、逆ミセル及びこれらの任意の組み合わせを含めて、但しこれらだけに限定されない、ポリペプチドの非天然アミノ酸成分上へのさらなる官能基の組み込みなどが挙げられる。本明細書に記載する組成物、方法、技術及び戦略の説明のための非限定的な例として、以下の記述は、巨大分子ポリマーを非天然アミノ酸ポリペプチドに付加することに焦点を合わせる。本明細書に記載の組成物、方法、技術及び戦略は、上記官能基を含めて、但しこれらだけに限定されない他の官能基を付加するためにも(必要に応じ、かつ当業者が本明細書の開示によって成し得る適切な改変によって)適用できることを理解されたい。
式中、nは2から10,000であり、XはH又はC1−4アルキル、保護基又は末端官能基を含めて、但しこれらだけに限定されない末端修飾である。
PEGという用語は、二官能PEG、複数の腕を有するPEG、誘導体化されたPEG、叉状PEG、分枝PEG(各鎖は、約1kDaから約100kDa、約1kDaから約50kDa又は約1kDaから約20kDaの分子量を有する。)、懸垂PEG(すなわち、ポリマー骨格に懸垂した1個以上の官能基を有するPEG又は関係するポリマー)、又はその中に分解性リンケージを含むPEGを含めた形態のいずれかのポリ(エチレングリコール)などを含むが、これらだけに限定されない。一実施形態においては、nが約20から約2000であるPEGは、本明細書の方法及び組成物に使用するのに適切である。一部の実施形態においては、水ポリマーはポリ(エチレングリコール)部分を含む。PEGポリマーの分子量は、これだけに限定されないが、約100Daから約100,000Da以上の広範囲とすることができる。PEGポリマーの分子量は、100,000Da、95,000Da、90,000Da、85,000Da、80,000Da、75,000Da、70,000Da、65,000Da、60,000Da、55,000Da、50,000Da、45,000Da、40,000Da、35,000Da、30,000Da、25,000Da、20,000Da、15,000Da、10,000Da、9,000Da、8,000Da、7,000Da、6,000Da、5,000Da、4,000Da、3,000Da、2,000Da、1,000Da、900Da、800Da、700Da、600Da、500Da、400Da、300Da、200Da及び100Daを含めて、但しこれらだけに限定されない約100Daから約100,000Daとすることができる。一部の実施形態においては、PEGポリマーの分子量は約100Daから50,000Daである。一部の実施形態においては、PEGポリマーの分子量は約100Daから40,000Daである。一部の実施形態においては、PEGポリマーの分子量は約1,000Daから40,000Daである。一部の実施形態においては、PEGポリマーの分子量は約5,000Daから40,000Daである。一部の実施形態においては、PEGポリマーの分子量は約10,000Daから40,000Daである。一部の実施形態においては、ポリ(エチレングリコール)分子は分枝ポリマーである。分枝鎖PEGの分子量は、100,000Da、95,000Da、90,000Da、85,000Da、80,000Da、75,000Da、70,000Da、65,000Da、60,000Da、55,000Da、50,000Da、45,000Da、40,000Da、35,000Da、30,000Da、25,000Da、20,000Da、15,000Da、10,000Da、9,000Da、8,000Da、7,000Da、6,000Da、5,000Da、4,000Da、3,000Da、2,000Da及び1,000Daを含めて、但しこれらだけに限定されない約1,000Daから約100,000Daであり得る。一部の実施形態においては、分枝鎖PEGの分子量は約1,000Daから50,000Daである。一部の実施形態においては、分枝鎖PEGの分子量は約1,000Daから40,000Daである。一部の実施形態においては、分枝鎖PEGの分子量は約5,000Daから40,000Daである。一部の実施形態においては、分枝鎖PEGの分子量は約5,000Daから20,000Daである。種々のPEG分子が、参照により本明細書に組みこむShearwater Polymers, Inc.カタログ、Nektar Therapeuticsカタログを含めて、但しこれだけに限定されないカタログに記載されている。
ポリエチレングリコール、すなわちPEGという用語は、本明細書に開示するものを含めて、但しこれらだけに限定されない当分野で公知の全ての形態を表し、又は含むことを当業者は理解されたい。PEGの分子量は、これだけに限定されないが、約100Daから約100,000Da以上の広範囲とすることができる。PEGの分子量は、100,000Da、95,000Da、90,000Da、85,000Da、80,000Da、75,000Da、70,000Da、65,000Da、60,000Da、55,000Da、50,000Da、45,000Da、40,000Da、35,000Da、30,000Da、25,000Da、20,000Da、15,000Da、10,000Da、9,000Da、8,000Da、7,000Da、6,000Da、5,000Da、4,000Da、3,000Da、2,000Da、1,000Da、900Da、800Da、700Da、600Da、500Da、400Da、300Da、200Da及び100Daを含めて、但しこれらだけに限定されない約100Daから約100,000Daとすることができる。一部の実施形態においては、PEGの分子量は約100Daから50,000Daである。一部の実施形態においては、PEGの分子量は約100Daから40,000Daである。一部の実施形態においては、PEGの分子量は約1,000Daから40,000Daである。一部の実施形態においては、PEGの分子量は約5,000Daから40,000Daである。一部の実施形態においては、PEGの分子量は約10,000Daから40,000Daである。
式中、Rは簡単なアルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり、mは2−10であり、nは100−1,000である(すなわち、平均分子量は5−40kDaである。)。ポリマーの分子量は、これだけに限定されないが、約100Daから約100,000Da以上の広範囲とすることができる。ポリマーの分子量は、100,000Da、95,000Da、90,000Da、85,000Da、80,000Da、75,000Da、70,000Da、65,000Da、60,000Da、55,000Da、50,000Da、45,000Da、40,000Da、35,000Da、30,000Da、25,000Da、20,000Da、15,000Da、10,000Da、9,000Da、8,000Da、7,000Da、6,000Da、5,000Da、4,000Da、3,000Da、2,000Da、1,000Da、900Da、800Da、700Da、600Da、500Da、400Da、300Da、200Da及び100Daを含めて、但しこれらだけに限定されない約100Daから約100,000Daとすることができる。一部の実施形態においては、ポリマーの分子量は約100Daから50,000Daである。一部の実施形態においては、ポリマーの分子量は約100Daから40,000Daである。一部の実施形態においては、ポリマーの分子量は約1,000Daから40,000Daである。一部の実施形態においては、ポリマーの分子量は約5,000Daから40,000Daである。一部の実施形態においては、ポリマーの分子量は約10,000Daから40,000Daである。
式中、Rは簡単なアルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり、mは2−10であり、nは100−1,000である(すなわち、平均分子量は5−40kDaである。)。ポリマーの分子量は、これだけに限定されないが、約100Daから約100,000Da以上の広範囲とすることができる。ポリマーの分子量は、100,000Da、95,000Da、90,000Da、85,000Da、80,000Da、75,000Da、70,000Da、65,000Da、60,000Da、55,000Da、50,000Da、45,000Da、40,000Da、35,000Da、30,000Da、25,000Da、20,000Da、15,000Da、10,000Da、9,000Da、8,000Da、7,000Da、6,000Da、5,000Da、4,000Da、3,000Da、2,000Da、1,000Da、900Da、800Da、700Da、600Da、500Da、400Da、300Da、200Da及び100Daを含めて、但しこれらだけに限定されない約100Daから約100,000Daとすることができる。一部の実施形態においては、ポリマーの分子量は約100Daから50,000Daである。一部の実施形態においては、ポリマーの分子量は約100Daから40,000Daである。一部の実施形態においては、ポリマーの分子量は約1,000Daから40,000Daである。一部の実施形態においては、ポリマーの分子量は約5,000Daから40,000Daである。一部の実施形態においては、ポリマーの分子量は約10,000Daから40,000Daである。
式中、Rは簡単なアルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり、Xは、場合によっては、NH、O、S、C(O)でも存在しなくてもよく、mは2−10であり、nは100−1,000である。ポリマーの分子量は、100,000Da、95,000Da、90,000Da、85,000Da、80,000Da、75,000Da、70,000Da、65,000Da、60,000Da、55,000Da、50,000Da、45,000Da、40,000Da、35,000Da、30,000Da、25,000Da、20,000Da、15,000Da、10,000Da、9,000Da、8,000Da、7,000Da、6,000Da、5,000Da、4,000Da、3,000Da、2,000Da及び1,000Daを含めて、但しこれらだけに限定されない約1,000Daから約100,000Daであり得る。一部の実施形態においては、分枝鎖PEGの分子量は約1,000Daから50,000Daである。一部の実施形態においては、分枝鎖PEGの分子量は約1,000Daから40,000Daである。一部の実施形態においては、分枝鎖PEGの分子量は約5,000Daから40,000Daである。一部の実施形態においては、分枝鎖PEGの分子量は約5,000Daから20,000Daである。
種々の分子を本明細書に記載の非天然アミノ酸ポリペプチドと融合させて血清中の半減期を調節することもできる。一部の実施形態においては、分子を本明細書に記載の「修飾又は非修飾」非天然アミノ酸ポリペプチドと連結又は融合させて、動物における内因性血清アルブミンに対する親和性を増大させる。
本明細書の方法及び組成物は、糖残基を有する1個以上の非天然アミノ酸を組み込んだポリペプチドを含む。糖残基は、(N−アセチルグルコサミンを含めて、但しこれだけに限定されない)天然でも(3−フルオロガラクトースを含めて、但しこれだけに限定されない)非天然でもよい。糖は、(N−アセチルガラクトース−L−セリンを含めて、但しこれだけに限定されない)N若しくはO連結グリコシドリンケージ又は(オキシム又は対応するC若しくはS連結グリコシドを含めて、但しこれらだけに限定されない)非天然リンケージによって非天然アミノ酸に連結することができる。
非天然アミノ酸ポリペプチドに官能基を直接付加させることに加えて、ポリペプチドの非天然アミノ酸部分をまず多官能(例えば、二官能、三官能、四官能)リンカー分子で修飾することができ、続いてさらに修飾する。すなわち、多官能リンカー分子の少なくとも1個の末端をポリペプチド中の少なくとも1個の非天然アミノ酸と反応させ、多官能リンカーの少なくとも1個の他の末端をさらなる官能化に利用することができる。多官能リンカーの全末端が同一である場合には、(化学量論的条件に応じて)非天然アミノ酸ポリペプチドのホモ多量体を形成し得る。多官能リンカーの末端が異なる化学反応性を有する場合には、多官能リンカー基の少なくとも1個の末端を非天然アミノ酸ポリペプチドと結合させ、続いて他の末端を、単なる例として以下を含めて、異なる官能基と反応させることができる:標識;色素;ポリマー;水溶性ポリマー;ポリエチレングリコール誘導体;光架橋剤;細胞傷害性化合物;薬物;親和性標識;光親和性標識;反応性化合物;樹脂;第2のタンパク質又はポリペプチド又はポリペプチドアナログ;抗体又は抗体断片;金属キレート剤;補因子;脂肪酸;炭水化物;ポリヌクレオチド;DNA;RNA;アンチセンスポリヌクレオチド;糖類、水溶性デンドリマー、シクロデキストリン、生体材料;ナノ粒子;スピン標識;フルオロフォア、金属含有部分;放射性部分;新規官能基;他の分子と共有結合的又は非共有結合的に相互作用する基;フォトケージド部分;化学線放射によって励起可能な部分;リガンド;光異性化可能部分;ビオチン;ビオチンアナログ;重原子を組み込んだ部分;化学開裂可能な基;光開裂可能な基;長い側鎖;炭素連結糖;レドックス活性薬剤;アミノチオ酸;毒性部分;同位体標識部分;生物物理学的プローブ;リン光基;化学発光基;高電子密度基;磁性基;挿入基;発色団;エネルギー伝達剤;生物活性剤;検出可能標識;小分子;抑制性リボ核酸、放射性ヌクレオチド;中性子捕獲剤;ビオチン誘導体;量子ドット;ナノ伝達物質;放射性伝達物質、アブザイム、活性錯体活性化物質、ウイルス、アジュバント、アグリカン、アレルガン、アンギオスタチン、抗ホルモン、抗酸化物、アプタマー、ガイドRNA、サポニン、シャトルベクター、巨大分子、ミモトープ、受容体、逆ミセル及びこれらの任意の組み合わせ。
RはH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキルであり、各R”は独立にH、アルキル、置換アルキル若しくは保護基であり、又は1個を超えるR”基が存在するときには、2個のR”はヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、
各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルであり、
各Lは、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−(アルキレン又は置換アルキレン)NR’C(O)O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−O−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−N(R’)C(O)O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群から独立に選択され、
L1は任意であり、存在するときには、−C(R’)p−NR’−C(O)O−(アルキレン又は置換アルキレン)−(式中、pは0、1又は2である。)であり、
WはNH2、−C(=O)R9、−SR’又は−J−Rであり、nは1から3であり、
但し、X及びL−L1−Wは独立に各々、(a)非天然アミノ酸又は「修飾又は非修飾」非天然アミノ酸ポリペプチド上の(ジカルボニルを含めた)カルボニル基と反応することができるヒドロキシルアミン基、(b)非天然アミノ酸又は「修飾又は非修飾」非天然アミノ酸ポリペプチド上のヒドロキシルアミン基と反応することができる(ジカルボニル基を含めた)カルボニル基、又は(c)非天然アミノ酸又は「修飾又は非修飾」非天然アミノ酸ポリペプチド上のオキシム基と交換反応することができる(ジカルボニル基を含めた)カルボニル基の少なくとも1個である。
式中、nは約5から3,000であり、mは2−10であり、Xはアジド、アルキン、ヒドラジン、ヒドラジド、アミノオキシ基、ヒドロキシルアミン、アセチル又はカルボニル含有若しくはジカルボニル含有部分とすることができ、Rは、Xと同じでも異なっていてもよい、キャッピング基、官能基又は脱離基である。Rは、例えば、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、アルコキシル、N−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、1−ベンゾトリアゾリルエステル、N−ヒドロキシスクシンイミジルカルボナート、1−ベンゾトリアゾリルカルボナート、アセタール、アルデヒド、アルデヒド水和物、アルケニル、アクリラート、メタクリラート、アクリルアミド、活性スルホン、アミン、アミノオキシ、保護されたアミン、ヒドラジド、保護されたヒドラジド、保護されたチオール、カルボン酸、保護されたカルボン酸、イソシアナート、イソチオシアナート、マレイミド、ビニルスルホン、ジチオピリジン、ビニルピリジン、ヨードアセトアミド、エポキシド、グリオキサール、ジオン、メシラート、トシラート、トレシラート、アルケン及びケトンからなる群から選択される官能基とすることができる。
天然又は非天然アミノ酸ポリペプチドは、ポリペプチドの溶解性又は結合特性を含めて、但しこれらだけに限定されない幾つかの理由のために、試料からの単離が困難な場合がある。例えば、治療用のポリペプチド調製物においては、かかるポリペプチドを、ポリペプチドを過剰産生するように操作された組換え系から単離し得る。しかし、ポリペプチドの溶解性又は結合特性のために、所望の純度を得ることが困難であると判明する場合が多い。本明細書の方法、組成物、技術及び戦略は、この状況を解決するものである。
天然又は非天然アミノ酸ポリペプチドは、ポリペプチドに容易に結合することができる試薬又は標識の欠如を含めて、但しこれだけに限定されない幾つかの理由のために、(インビボ試料及びインビトロ試料を含めて)試料中で検出することが困難な場合がある。本明細書の方法、組成物、技術及び戦略は、この状況を解決するものである。
天然又は非天然アミノ酸ポリペプチドは、特定の障害、疾患又は症状を有する患者にある種の治療上の利点をもたらすことができる。かかる治療上の利点は、単なる例として、ポリペプチドの安全性プロファイル並びにポリペプチドの薬物動態学、薬理学及び/又は薬力学(例えば、水溶性、生物学的利用能、血清半減期、治療上の半減期、免疫原性、生物活性又は循環時間)を含めて、幾つかの要因に左右される。また、付加された細胞傷害性化合物、薬物などポリペプチドに追加の官能性を付与することが有利である場合がある。又は、追加のポリペプチドを付加して、本明細書に記載のホモ及びヘテロ多量体を形成することが望ましい場合がある。かかる修飾は、元のポリペプチドの活性及び/又は三次構造を破壊しないことが好ましい。本明細書の方法、組成物、技術及び戦略は、これらの問題を解決するものである。
便宜上、本セクションに記載する「修飾又は非修飾」非天然ポリペプチドを、一般的に、及び/又は具体例を用いて、記述した。しかし、本セクションに記載の「修飾又は非修飾」非天然ポリペプチドを、本セクションの一般的記述又は具体例だけに限定すべきではない。そうではなく、本セクションに記載の「修飾又は非修飾」非天然ポリペプチドは、本発明の明細書、特許請求の範囲及び図に記載した式I−XVIII、XXX−XXXIV(A&B)及びXXXX−XXXXIIIの範囲内にあるあらゆる下位式又は特定の化合物を含めて、式I−XVIII、XXX−XXXIV(A&B)及びXXXX−XXXXIIIの範囲内にある、少なくとも1個のアミノ酸を含む全ての「修飾又は非修飾」非天然ポリペプチドに等しく申し分なく適用される。
本明細書に記載の「修飾又は非修飾」非天然アミノ酸ポリペプチドは、そのホモ及びヘテロ多量体を含めて、治療、診断、アッセイ、産業、美容、植物生物学、環境、エネルギー生成及び/又は軍事用途を含めて、但しこれらだけに限定されない複数の用途で使用される。非限定的説明として、「修飾又は非修飾」非天然アミノ酸ポリペプチドは、治療上以下のように使用される。
実施例
この実施例は、非天然アミノ酸ポリペプチドへの組み込みのために諸性質を予測する助けとして、説明のためのある種の非天然アミノ酸に対して実施した4つの試験の結果である。
この実施例は、非天然アミノ酸ポリペプチドへの組み込みのために諸性質を予測する助けとして、説明のためのある種の非天然アミノ酸に対して実施したpH安定性試験の結果である。
mPEG(5K)−OH(1.0g、0.2mmol)のCH2Cl2(40mL)溶液にトリエチルアミン(110μL、0.79mmol)及びMsCl(50μL、0.64mmol)を添加した。混合物を室温で10時間撹拌し、濃縮した。粗生成物(1.0g)を精製せずに次の段階に直接使用した。
粗製mPEG(5K)−OMs(1.0g、0.2mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液にt−ブチル−N−ヒドロキシカルバマート(0.3g、2.2mmol)及びトリエチルアミン(0.4mL、2.9mmol)を添加した。生成した混合物を45℃で10時間撹拌し、室温に冷却した。エーテル(200mL)を添加した。沈殿をろ過し、洗浄し、減圧乾燥させて、生成物(0.42、42%)を白色固体として得た。
mPEG(5K)−ONHBoc(0.2g、0.04mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液にトリフルオロ酢酸(7mL)を℃で添加した。生成した混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮した。残渣にCH2Cl2(5mL)を添加し、続いてHCl(4Nジオキサン溶液、2mL)を添加する。エーテル(300mL)を添加すると、PEGジヒドロキシルアミン誘導体(170mg、85%)が白色固体として沈殿する。
mPEG(30K)−OH(3.0g、0.1mmol)のCH2Cl2(30mL)溶液に2,6−ルチジン(60μL、0.5mmol)及びTf2O(65μL、0.4mmol)を添加する。混合物を室温で10時間撹拌する。エーテル(400mL)を混合物に添加する。沈殿をろ過し、エーテルで洗浄し、減圧乾燥させて、白色粉末(2.7g、90%)を得る。
mPEG(30K)−OTf(2.5g、0.083mmol)のCH2Cl2(25mL)溶液にt−ブチルN−ヒドロキシカルバマート(110mg、0.84mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1,1mmol)を添加する。混合物を室温で終夜撹拌する。エーテル(200mL)を添加すると、生成物(2.2g、88%)が白色粉末として沈殿する。
上記mPEG(30K)−ONHBoc(2.0g、0.067mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液にトリフルオロ酢酸(15mL)を0℃で添加する。生成した混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮する。残渣にCH2Cl2(5mL)を添加し、続いてHCl(4Nジオキサン溶液、2mL)を添加する。エーテル(300mL)を添加すると、PEGジヒドロキシルアミン誘導体(1.72g、86%)が白色固体として沈殿する。
mPEG(5K)フタルイミド(3g、0.6mmol)のMeOH(25mL)溶液にアンモニア(7Nメタノール溶液、25mL)を添加した。生成した混合物を室温で15時間撹拌し、濃縮した。残渣にCH2Cl2(5mL)を添加し、続いてHCl(4Nジオキサン溶液、1mL)を添加した。エーテル(300mL)を添加すると、ヒドロキシルアミン(2.5g、83%)が白色固体として沈殿した。
mPEG(30K)フタルイミド(3g、0.1mmol)のMeOH(20mL)溶液にアンモニア(7Nメタノール溶液、20mL)を添加した。生成した混合物を室温で15時間撹拌し、濃縮した。残渣にCH2Cl2(5mL)を添加し、続いてHCl(4Nジオキサン溶液、1mL)を添加した。エーテル(300mL)を添加すると、mPEG(30K)−ONH2(2.6g、87%)が白色固体として沈殿した。
細胞(3×106)を2つ組でPBS/1%BSA(100μl)中で種々の濃度(体積:10μl)の非標識GH、hGH又はGM−CSFの非存在下又は存在下で、かつ125I−GH(約100,000cpm又は1ng)の存在下で0℃で90分間インキュベートする(総容積:120μl)。次いで、細胞を再懸濁させ、350μlプラスチック遠心管中の200μl氷冷FCS上に積層し、遠心分離する(1000g;1分)。遠心管の末端を切り落としてペレットを収集し、ペレットと上清を別々にγ線計数器(Packard)でカウントする。
PEG−hGH、非修飾hGH及び緩衝液をマウス又はラットに投与する。その結果、かなりの体重増加によって示されるように、本発明のPEG化hGHは非修飾hGHよりも活性が高く、半減期が長い。
全ての動物実験は、AAALACによって認定された施設において、Institutional Animal Care and Use Committee of St. Louis Universityによって承認されたプロトコルの下で実施される。ラットを個々に、12時間の明/暗サイクル室内のおりに入れる。ラットに、認可されたPurina rodent chow 5001と水を自由に与える。下垂体切除したラットの場合には、飲料水はさらに5%グルコースを含む。
動物実験を開始する前に、各PEG化変異hGHの品質を3つのアッセイで評価した。PEG−hGHの純度を、MES SDS泳動緩衝剤を用いて4−12%アクリルアミドNuPAGE Bis−Trisゲルを非還元条件下で泳動させて調べた(Invitrogen, Carlsbad, CA)。ゲルをクーマシーブルーで染色した。PEG−hGHバンドは、濃度測定スキャンに基づいて95%を超える純度であった。各PEG−hGHの内毒素レベルを、Charles River Laboratories(Wilmington, MA)製KTA2キットを用いた動力学的LALアッセイによって試験した。内毒素レベルは、1回の投与当たり5EU未満であった。PEG−hGHの生物活性をIM−9 pSTAT5バイオアッセイによって評価し、EC50値が15nM未満であることを確認した。
表:正常なオスのスプレーグドーリーラットにおける単回の1mg/kgボーラスs.c.投与に対する薬物動態パラメータ値
下垂体切除したオスのスプレーグドーリーラットをCharles River Laboratoriesから入手した。下垂体は3−4週齢で外科的に除去された。ラットを3週間順応させ、その間の体重をモニターした。試験開始前の7日間で0−8g体重増加したラットを使用し、無作為化して投与群とした。ラットに大量瞬時投与量又は1日量を皮下投与した。試験を通して、ラットを毎日順次計量し、麻酔し、採血し、(可能なときには)投与した。血液を眼か静脈叢からヘパリン処置した毛管を用いて収集し、EDTAを塗布した微量遠心管に入れた。血しょうを遠心分離によって収集し、分析するまで−80℃で保存した。平均(+/−S.D.)血しょう中濃度を時間間隔に対してプロットした。
目的 皮下投与した、非天然的にコードされたアミノ酸を含むPEG化組換えヒトhGHの安全性及び薬物動態学を、(Humatrope(商標)(Eli Lilly & Co.)、Nutropin(商標)(Genentech)、Norditropin(商標)(Novo−Nordisk)、Genotropin(商標)(Pfizer)及びSaizen/Serostim(商標)(Serono)を含めて、但しこれらだけに限定されない)市販hGH製品の1個以上と比較すること。
hGH野生型タンパク質(WHO hGH)、Hisタグ付きhGHポリペプチド(his−hGH)、又は位置92において30kDaのPEGに共有結合した非天然アミノ酸p−アセチルフェニルアラニンを含むHisタグ付きhGHポリペプチドの水溶性を、水100μLに溶解し得るそれぞれのポリペプチドの量を測定することによって求める。PEG化hGHの量は、WHO hGH及びhGHの量よりも大きい。これは、非天然アミノ酸ポリペプチドのPEG化によって水溶性が増加することを示している。
前立腺癌腫ようの異種移植片をマウスに移植し、次いで、マウスを2群に分ける。一方の群を治療上有効な修飾非天然アミノ酸ポリペプチドで毎日処置し、もう一方の群を治療上有効な天然アミノ酸ポリペプチドで毎日処置する。腫ようサイズを毎日測定する。治療上有効な修飾非天然アミノ酸ポリペプチドは、治療上有効な天然アミノ酸ポリペプチドよりも治療有効性が改善される。これは、治療上有効な修飾非天然アミノ酸ポリペプチド処置群では腫ようサイズが減少することによって示される。
前立腺癌腫ようの異種移植片をマウスに移植し、次いで、マウスを2群に分ける。一方の群を治療上有効な修飾非天然アミノ酸ポリペプチドで毎日処置し、もう一方の群を治療上有効な天然アミノ酸ポリペプチドで毎日処置する。腫ようサイズを毎日測定する。治療上有効な修飾非天然アミノ酸ポリペプチドは、治療上有効な天然アミノ酸ポリペプチドよりも治療有効性が改善される。これは、治療上有効な修飾非天然アミノ酸ポリペプチド処置群では腫ようサイズが減少することによって示される。
Claims (91)
- 式(I)の化合物若しくはその塩、
Aは任意であり、及び存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリーレン、置換アルカリーレン、アラルキレン又は置換アラルキレンであり、
Bは任意であり、及び存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーであり、
Jは、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、
各R”は独立にH、アルキル、置換アルキル若しくは保護基であり、又は1個を超えるR”基が存在するときには、2個のR”はヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、及び
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R3及びR4の各々は独立にH、ハロゲン、低級アルキル若しくは置換低級アルキルであり、又はR3とR4若しくは2個のR3基はシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、
又は−A−B−J−R基は合わせて、少なくとも1個の、ジカルボニル基を含めたカルボニル基、保護されたジカルボニル基を含めた保護されたカルボニル基若しくはマスクされたジカルボニル基を含めたマスクされたカルボニル基を含む、二環若しくは三環のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
又は−J−R基は合わせて、ジカルボニル基を含めた少なくとも1個のカルボニル基、保護されたジカルボニル基を含めた少なくとも1個の保護されたカルボニル基、マスクされたジカルボニル基を含めた少なくとも1個のマスクされたカルボニル基若しくはこれらの組み合わせを含む、単環若しくは二環のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
但し、Aがフェニレンであり、及び各R3がHであるときには、Bが存在し、ならびにAが−(CH2)4−であり、及び各R3がHであるときには、Bは−NHC(O)(CH2CH2)−ではなく、ならびにAもBも存在せず、及び各R3がHであるときには、Rはメチルではない。)
又は活性代謝物、又は薬剤として許容されるそのプロドラッグ若しくは溶媒和化合物。 - Aが、置換若しくは非置換低級アルキレン又は、フェニレン、ピリジニレン、ピリミジニレン若しくはチオフェニレンからなる群から選択される非置換若しくは置換アリーレンである、請求項1の化合物。
- −A−B−J−R基が合わせて、少なくとも1個のカルボニル基、保護されたカルボニル基又はマスクされたカルボニル基を含む、二環又は三環のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成している、請求項1の化合物。
- −J−R基が合わせて、少なくとも1個のカルボニル基、保護されたカルボニル基又はマスクされたカルボニル基を含む、単環又は二環のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成している、請求項1の化合物。
- 少なくとも1個の請求項1の化合物を組み込んだポリペプチド。
- 式(XI)の化合物若しくはその塩、
Aは任意であり、及び存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリーレン、置換アルカリーレン、アラルキレン又は置換アラルキレンであり、
Bは任意であり、及び存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、及び
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R3及びR4の各々は独立にH、ハロゲン、低級アルキル若しくは置換低級アルキルであり、又はR3とR4若しくは2個のR3基はシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、
R5は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアルコキシ、置換アルキルアルコキシ、ポリアルキレンオキシド、置換ポリアルキレンオキシド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル、置換アラルキル、−(アルキレン又は置換アルキレン)−ON(R”)2、−(アルキレン又は置換アルキレン)−C(O)SR”、−(アルキレン又は置換アルキレン)−S−S−(アリール又は置換アリール)、−C(O)R”、−C(O)2R”又は−C(O)N(R”)2であり、ここで各R”は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル又は置換アラルキルであり、
又はR5はL−Xであり、ここで
Xは、標識;色素;ポリマー;水溶性ポリマー;ポリエチレングリコール誘導体;光架橋剤;細胞傷害性化合物;薬物;親和性標識;光親和性標識;反応性化合物;樹脂;第2のタンパク質又はポリペプチド又はポリペプチドアナログ;抗体又は抗体断片;金属キレート剤;補因子;脂肪酸;炭水化物;ポリヌクレオチド;DNA;RNA;アンチセンスポリヌクレオチド;糖類、水溶性デンドリマー、シクロデキストリン、生体材料;ナノ粒子;スピン標識;フルオロフォア、金属含有部分;放射性部分;新規官能基;他の分子と共有結合的又は非共有結合的に相互作用する基;フォトケージド(photocaged)部分;光異性化可能部分;ビオチン;ビオチンアナログ;重原子を組み込んだ部分;化学開裂可能な基;光開裂可能な基;長い側鎖;炭素連結糖;レドックス活性薬剤;アミノチオ酸;毒性部分;同位体標識部分;生物物理学的プローブ;リン光基;化学発光基;高電子密度基;磁性基;挿入(intercalating)基;発色団;エネルギー伝達剤;生物活性剤;検出可能標識及び上記の任意の組み合わせからなる群から選択され、
Lは任意であり、存在するときには、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−(アルキレン又は置換アルキレン)−O−N=CR’−、−(アルキレン又は置換アルキレン)−C(O)NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−(アルキレン又は置換アルキレン)−S(O)k−(アルキレン又は置換アルキレン)−S−、−(アルキレン又は置換アルキレン)−S−S−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーであり、
但し、AもBも存在しないときには、Rはメチルではない。)
又は活性代謝物、又は薬剤として許容されるそのプロドラッグ若しくは溶媒和化合物。 - Aがフェニレン又は置換フェニレンである、請求項26の化合物。
- 少なくとも1個の請求項26の化合物を組み込んだポリペプチド。
- Xが、ペプチド、タンパク質、酵素、抗体、薬物、色素、脂質、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、細胞、ウイルス、リポソーム、微粒子及びミセルからなる群から選択される生物活性剤である、請求項26の化合物。
- Xが、抗生物質、殺真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗腫よう剤、心臓脈管薬、抗不安薬、ホルモン、成長因子及びステロイド剤からなる群から選択される薬物である、請求項30の化合物。
- Xが、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ及びグルコースオキシダーゼからなる群から選択される酵素である、請求項30の化合物。
- Xが、蛍光、リン光、化学発光、キレート、高電子密度、磁性、挿入、放射性、色素産生及びエネルギー伝達部分からなる群から選択される検出可能標識である、請求項26の化合物。
- 式(I)のアミノ酸をポリペプチド内の末端又は内部位置に組み込むことを含む、式(I)の構造を有する少なくとも1個のアミノ酸を含むポリペプチドを製造する方法。
Aは任意であり、及び存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリーレン、置換アルカリーレン、アラルキレン又は置換アラルキレンであり、
Bは任意であり、及び存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーであり、
Jは、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、
各R”は独立にH、アルキル、置換アルキル若しくは保護基であり、又は1個を超えるR”基が存在するときには、2個のR”はヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、及び
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R3及びR4の各々は独立にH、ハロゲン、低級アルキル若しくは置換低級アルキルであり、又はR3とR4若しくは2個のR3基はシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、
又は−A−B−J−R基は合わせて、少なくとも1個の、ジカルボニル基を含めたカルボニル基、保護されたジカルボニル基を含めた保護されたカルボニル基若しくはマスクされたジカルボニル基を含めたマスクされたカルボニル基を含む、二環若しくは三環のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
又は−J−R基は合わせて、少なくとも1個の、ジカルボニル基を含めたカルボニル基、保護されたジカルボニル基を含めた保護されたカルボニル基若しくはマスクされたジカルボニル基を含めたマスクされたカルボニル基を含む、単環若しくは二環のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
但し、Aがフェニレンであり、及び各R3がHであるときには、Bが存在し、ならびにAが−(CH2)4−であり、及び各R3がHであるときには、Bは−NHC(O)(CH2CH2)−ではなく、ならびにAもBも存在せず、及び各R3がHであるときには、Rはメチルではない。) - アミノ酸が、
(i)ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドであって、式(I)のアミノ酸の予め指定された組み込み部位に対応する選択コドン(selector codon)を含むポリヌクレオチドと、及び
(ii)前記アミノ酸を含むtRNAであって、選択コドンに特異的であるtRNAと
を含む翻訳系を用いて、ポリペプチドの特定の部位に組み込まれる、請求項34の方法。 - 翻訳系が、式(I)のアミノ酸にアミノアシル化されたtRNAを含む、請求項35の方法。
- 翻訳系が、細菌細胞、古細菌(archeaebacterial)細胞及び真核細胞からなる群から選択される細胞を含むインビボ翻訳系である、請求項36の方法。
- −A−B−J−R基が合わせて、少なくとも1個の、ジカルボニル基を含めたカルボニル基、保護されたジカルボニル基を含めた保護されたカルボニル基又はマスクされたジカルボニル基を含めたマスクされたカルボニル基を含む、二環又は三環のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成している、請求項37の方法。
- −J−R基が合わせて、少なくとも1個の、ジカルボニル基を含めたカルボニル基、保護されたジカルボニル基を含めた保護されたカルボニル基又はマスクされたジカルボニル基を含めたマスクされたカルボニル基を含む、単環又は二環のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成している、請求項37の方法。
- ポリペプチドを式(XIX)の試薬と接触させることを含む、式(I)のアミノ酸を含むポリペプチドを誘導体化する方法であり、ここで式(I)は、
Aは任意であり、及び存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリーレン、置換アルカリーレン、アラルキレン又は置換アラルキレンであり、
Bは任意であり、及び存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーであり、
Jは、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、
各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルであり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、及び
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
各R3及びR4は独立にH、ハロゲン、低級アルキル又は置換低級アルキルである。)
に対応し、
式(XIX)は、
各Xは独立に検出可能標識、生物活性剤又はポリマーであり、
各Lは、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−(アルキレン又は置換アルキレン)NR’C(O)O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−O−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−N(R’)C(O)O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から独立に選択されるリンカーであり、
L1は任意であり、及び存在するときには、−C(R’)p−NR’−C(O)O−(アルキレン又は置換アルキレン)−(pは0、1又は2である。)であり、
Wは−ON(R1)2又は−C(=O)R2であり、ここで各R1は独立にH又はアミノ保護基であり、ならびにR2はH又はOR’であり、及び
nは1から3である。)
に対応する、方法。 - 誘導体化されたポリペプチドが、式(XI)の構造を有する少なくとも1個のオキシム含有アミノ酸を含む、請求項52の方法。
Aは任意であり、及び存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリーレン、置換アルカリーレン、アラルキレン又は置換アラルキレンであり、
Bは任意であり、及び存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、及び
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
各R3及びR4は独立にH、ハロゲン、低級アルキル又は置換低級アルキルであり、
R5はH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアルコキシ、置換アルキルアルコキシ、ポリアルキレンオキシド、置換ポリアルキレンオキシド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル、置換アラルキル、−C(O)R”、−C(O)2R”若しくは−C(O)N(R”)2であり、こここで各R”は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル若しくは置換アラルキルであり、又はR5はL−Xであり、ここで
Xは検出可能標識、生物活性剤又はポリマーであり、及び
Lは任意であり、及び存在するときには、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーであり、
但し、AもBも存在しないときには、Rはメチルではない。) - ポリペプチドが式(XIX)の試薬と、弱酸性条件下の水溶液中で接触される、請求項52の方法。
- 条件がpH2から8である、請求項56の方法。
- 障害、症状又は疾患を治療する方法であって、少なくとも1個のオキシム含有非天然アミノ酸を含む非天然アミノ酸ポリペプチドの治療有効量を投与することを含み、該オキシム含有非天然アミノ酸が、
(i)ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドであって、オキシム含有アミノ酸の予め指定された組み込み部位に対応する選択コドンを含むポリヌクレオチドと、及び
(ii)前記オキシム含有アミノ酸を含むtRNAであって、選択コドンに特異的であるtRNAと
を含む翻訳系を用いて、該ポリペプチド内の特定の部位に組み込まれる、方法。 - 翻訳系が、以下の生物群:原核生物、真核生物、哺乳動物、エシェリキア コリ(Escherichia coli)、真菌、シュードモナス(Pseudomonas)種、酵母、古細菌、真正細菌、植物、昆虫及び原生生物、から選択される細胞を含むインビボ翻訳系である、請求項63の方法。
- 少なくとも1個の非天然アミノ酸がオキシム含有アミノ酸であり、及び前記オキシム含有非天然アミノ酸が式(XI)に対応する構造を有する、請求項63の方法。
Aは任意であり、及び存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリーレン、置換アルカリーレン、アラルキレン又は置換アラルキレンであり、
Bは任意であり、及び存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、及び
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R3及びR4の各々は独立にH、ハロゲン、低級アルキル若しくは置換低級アルキルであり、又はR3とR4若しくは2個のR3基はシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、
R5は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアルコキシ、置換アルキルアルコキシ、ポリアルキレンオキシド、置換ポリアルキレンオキシド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル、置換アラルキル、−(アルキレン又は置換アルキレン)−ON(R”)2、−(アルキレン又は置換アルキレン)−C(O)SR”、−(アルキレン又は置換アルキレン)−S−S−(アリール又は置換アリール)、−C(O)R”、−C(O)2R”又は−C(O)N(R”)2であり、ここで各R”は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル又は置換アラルキルであり、
又はR5はL−Xであり、ここで
Xは、標識;色素;ポリマー;水溶性ポリマー;ポリエチレングリコール誘導体;光架橋剤;細胞傷害性化合物;薬物;親和性標識;光親和性標識;反応性化合物;樹脂;第2のタンパク質又はポリペプチド又はポリペプチドアナログ;抗体又は抗体断片;金属キレート剤;補因子;脂肪酸;炭水化物;ポリヌクレオチド;DNA;RNA;アンチセンスポリヌクレオチド;糖類、水溶性デンドリマー、シクロデキストリン、生体材料;ナノ粒子;スピン標識;フルオロフォア、金属含有部分;放射性部分;新規官能基;他の分子と共有結合的又は非共有結合的に相互作用する基;フォトケージド部分;光異性化可能部分;ビオチン;ビオチンアナログ;重原子を組み込んだ部分;化学開裂可能な基;光開裂可能な基;長い側鎖;炭素連結糖;レドックス活性薬剤;アミノチオ酸;毒性部分;同位体標識部分;生物物理学的プローブ;リン光基;化学発光基;高電子密度基;磁性基;挿入基;発色団;エネルギー伝達剤;生物活性剤;検出可能標識及び上記の任意の組み合わせからなる群から選択され、及び
Lは任意であり、及び存在するときには、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−(アルキレン又は置換アルキレン)−O−N=CR’−、−(アルキレン又は置換アルキレン)−C(O)NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−(アルキレン又は置換アルキレン)−S(O)k−(アルキレン又は置換アルキレン)−S−、−(アルキレン又は置換アルキレン)−S−S−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーであり、
但し、AもBも存在しないときには、Rはメチルではない。) - Xが水溶性ポリマーである、請求項65の方法。
- Xがポリエチレングリコール誘導体である、請求項65の方法。
- Xが細胞傷害性化合物である、請求項65の方法。
- Xが薬物である、請求項65の方法。
- Xが第2のポリペプチドである、請求項65の方法。
- 第2のポリペプチドがオキシム含有非天然アミノ酸ポリペプチドである、請求項72の方法。
- 第2のポリペプチドが、請求項63の非天然アミノ酸ポリペプチドと同じアミノ酸構造を有する、請求項72の方法。
- 薬剤として許容される担体をさらに含む、請求項63のいずれかの方法。
- オキシム含有非天然アミノ酸ポリペプチドが修飾オキシム含有非天然アミノ酸ポリペプチドである、請求項63の方法。
- 患者におけるポリペプチドの存在を検出する方法であって、少なくとも1個のオキシム含有非天然アミノ酸を含む相同非天然アミノ酸ポリペプチドの有効量を投与することを含み、該オキシム含有アミノ酸が、
(i)ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドであって、オキシム含有アミノ酸の予め指定された組み込み部位に対応する選択コドンを含むポリヌクレオチドと、及び
(ii)前記オキシム含有アミノ酸を含むtRNAであって、選択コドンに特異的であるtRNAと
を含む翻訳系を用いて、該ポリペプチド内の特定の部位に組み込まれる、方法。 - 翻訳系が、以下の生物群:原核生物、真核生物、哺乳動物、エシェリキア コリ、シュードモナス種、真菌、酵母、古細菌、真正細菌、植物、昆虫及び原生生物から、選択される細胞を含むインビボ翻訳系である、請求項77の方法。
- オキシム含有非天然アミノ酸ポリペプチドが、式(XI)の構造を有する少なくとも1個のオキシム含有アミノ酸を含む、請求項77の方法。
Aは任意であり、及び存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリーレン、置換アルカリーレン、アラルキレン又は置換アラルキレンであり、
Bは任意であり、及び存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、及び
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R3及びR4の各々は独立にH、ハロゲン、低級アルキル若しくは置換低級アルキルであり、又はR3とR4若しくは2個のR3基はシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、
R5は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアルコキシ、置換アルキルアルコキシ、ポリアルキレンオキシド、置換ポリアルキレンオキシド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル、置換アラルキル、−(アルキレン又は置換アルキレン)−ON(R”)2、−(アルキレン又は置換アルキレン)−C(O)SR”、−(アルキレン又は置換アルキレン)−S−S−(アリール又は置換アリール)、−C(O)R”、−C(O)2R”又は−C(O)N(R”)2であり、ここで各R”は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル又は置換アラルキルであり、
又はR5はL−Xであり、
Xは、標識;色素;ポリマー;水溶性ポリマー;ポリエチレングリコール誘導体;光架橋剤;細胞傷害性化合物;薬物;親和性標識;光親和性標識;反応性化合物;樹脂;第2のタンパク質又はポリペプチド又はポリペプチドアナログ;抗体又は抗体断片;金属キレート剤;補因子;脂肪酸;炭水化物;ポリヌクレオチド;DNA;RNA;アンチセンスポリヌクレオチド;糖類、水溶性デンドリマー、シクロデキストリン、生体材料;ナノ粒子;スピン標識;フルオロフォア、金属含有部分;放射性部分;新規官能基;他の分子と共有結合的又は非共有結合的に相互作用する基;フォトケージド部分;光異性化可能部分;ビオチン;ビオチンアナログ;重原子を組み込んだ部分;化学開裂可能な基;光開裂可能な基;長い側鎖;炭素連結糖;レドックス活性薬剤;アミノチオ酸;毒性部分;同位体標識部分;生物物理学的プローブ;リン光基;化学発光基;高電子密度基;磁性基;挿入基;発色団;エネルギー伝達剤;生物活性剤;検出可能標識及び上記の任意の組み合わせからなる群から選択され、及び
Lは任意であり、及び存在するときには、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−(アルキレン又は置換アルキレン)−O−N=CR’−、−(アルキレン又は置換アルキレン)−C(O)NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−(アルキレン又は置換アルキレン)−S(O)k−(アルキレン又は置換アルキレン)−S−、−(アルキレン又は置換アルキレン)−S−S−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーであり、
但し、AもBも存在しないときには、Rはメチルではない。) - Xが、標識;色素;親和性標識;光親和性標識;スピン標識;フルオロフォア;放射性部分;重原子を組み込んだ部分;同位体標識部分;生物物理学的プローブ;リン光基;化学発光基;高電子密度基;磁性基;発色団;エネルギー伝達剤;検出可能標識及び上記の任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項79の方法。
- 生合成オキシム含有非天然アミノ酸ポリペプチドが、修飾生合成オキシム含有非天然アミノ酸ポリペプチドである、請求項79の方法。
- ポリペプチドの単離特性を容易にする方法であって、少なくとも1個のオキシム含有非天然アミノ酸を含む相同非天然アミノ酸ポリペプチドを利用することを含み、該オキシム含有アミノ酸が、
(i)ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドであって、オキシム含有アミノ酸の予め指定された組み込み部位に対応する選択コドンを含むポリヌクレオチドと、及び
(ii)前記オキシム含有アミノ酸を含むtRNAであって、選択コドンに特異的であるtRNAと
を含む翻訳系を用いて、該ポリペプチド内の特定の部位に組み込まれる、方法。 - 翻訳系が、以下の生物群、すなわち、原核生物、真核生物、哺乳動物、エシェリキア コリ、真菌、シュードモナス種、酵母、古細菌、真正細菌、植物、昆虫及び原生生物から選択される細胞を含むインビボ翻訳系である、請求項84の方法。
- オキシム含有非天然アミノ酸ポリペプチドが、式(XI)の構造を有する少なくとも1個のオキシム含有アミノ酸を含む、請求項84の方法。
Aは任意であり、及び存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリーレン、置換アルカリーレン、アラルキレン又は置換アラルキレンであり、
Bは任意であり、及び存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、及び
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド又はポリヌクレオチドであり、
R3及びR4の各々は独立にH、ハロゲン、低級アルキル若しくは置換低級アルキルであり、又はR3とR4若しくは2個のR3基はシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、
R5は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアルコキシ、置換アルキルアルコキシ、ポリアルキレンオキシド、置換ポリアルキレンオキシド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル、置換アラルキル、−(アルキレン又は置換アルキレン)−ON(R”)2、−(アルキレン又は置換アルキレン)−C(O)SR”、−(アルキレン又は置換アルキレン)−S−S−(アリール又は置換アリール)、−C(O)R”、−C(O)2R”又は−C(O)N(R”)2であり、ここで各R”は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル又は置換アラルキルであり、
又はR5はL−Xであり、ここで
Xは、標識;色素;ポリマー;水溶性ポリマー;ポリエチレングリコール誘導体;光架橋剤;細胞傷害性化合物;薬物;親和性標識;光親和性標識;反応性化合物;樹脂;第2のタンパク質又はポリペプチド又はポリペプチドアナログ;抗体又は抗体断片;金属キレート剤;補因子;脂肪酸;炭水化物;ポリヌクレオチド;DNA;RNA;アンチセンスポリヌクレオチド;糖類、水溶性デンドリマー、シクロデキストリン、生体材料;ナノ粒子;スピン標識;フルオロフォア、金属含有部分;放射性部分;新規官能基;他の分子と共有結合的又は非共有結合的に相互作用する基;フォトケージド部分;光異性化可能部分;ビオチン;ビオチンアナログ;重原子を組み込んだ部分;化学開裂可能な基;光開裂可能な基;長い側鎖;炭素連結糖;レドックス活性薬剤;アミノチオ酸;毒性部分;同位体標識部分;生物物理学的プローブ;リン光基;化学発光基;高電子密度基;磁性基;挿入基;発色団;エネルギー伝達剤;生物活性剤;検出可能標識及び上記の任意の組み合わせからなる群から選択され、及び
Lは任意であり、及び存在するときには、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2又は3である。)、−S(O)k(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−(アルキレン又は置換アルキレン)−O−N=CR’−、−(アルキレン又は置換アルキレン)−C(O)NR’−(アルキレン又は置換アルキレン)−、−(アルキレン又は置換アルキレン)−S(O)k−(アルキレン又は置換アルキレン)−S−、−(アルキレン又は置換アルキレン)−S−S−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−及び−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(各R’は独立にH、アルキル又は置換アルキルである。)からなる群から選択されるリンカーであり、
但し、AもBも存在しないときには、Rはメチルではない。) - Xが水溶性ポリマーである、請求項87の方法。
- Xがポリエチレングリコール誘導体である、請求項87の方法。
- オキシム含有非天然アミノ酸ポリペプチドが修飾オキシム含有非天然アミノ酸ポリペプチドである、請求項79の方法。
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