JP6138052B2 - 水溶性脂肪酸誘導体をタンパク質に抱合させるための材料および方法 - Google Patents
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Description
3−オキサペンタン−1,5−ジオキシアミン
a)式:
b)16−(2−(2−(2−(2−アミノオキシエトキシ)−エトキシ)−エトキシ)−エトキシアミノ)−ヘキサデカン酸メチルエステル
a)式:
b)式:
c)式:
d)式:
例えば、本発明は、以下の項目を提供する:
(項目1)
水溶性リンカーに結合した脂肪酸または脂肪酸エステルを含み、治療用タンパク質と安定に結合した、水溶性脂肪酸誘導体。
(項目2)
インビトロまたはインビボでヒト血清アルブミン(HSA)と結合する、項目1に記載の脂肪酸誘導体。
(項目3)
天然の治療用タンパク質と比較して増加した半減期を有する、項目1〜2のいずれかに記載の脂肪酸誘導体。
(項目4)
上記脂肪酸が飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸である、項目1〜3のいずれかに記載の脂肪酸誘導体。
(項目5)
上記脂肪酸が飽和脂肪酸である、項目4に記載の脂肪酸誘導体。
(項目6)
上記脂肪酸が分岐鎖脂肪酸である、項目4に記載の脂肪酸誘導体。
(項目7)
上記脂肪酸がC10、C12、C14、C16、C18、C20、C22、およびC24からなる群から選択される鎖長を含む、項目1〜6のいずれかに記載の脂肪酸誘導体。
(項目8)
上記脂肪酸がC14、C16、およびC18からなる群から選択される鎖長を有する、項目7に記載の脂肪酸誘導体。
(項目9)
上記脂肪酸が、末端カルボキシル基およびω基からなる群から選択される上記脂肪酸上の基で上記水溶性リンカーに結合している、項目1〜8のいずれかに記載の脂肪酸誘導体。
(項目10)
上記脂肪酸が上記ω基で上記水溶性リンカーと結合している、項目9に記載の脂肪酸誘導体。
(項目11)
上記ω基が、ヒドロキシル、アミノ、チオ、およびカルボキシルからなる群から選択される、項目10に記載の脂肪酸誘導体。
(項目12)
上記脂肪酸が16−ヒドロキシヘキサデカン酸である、項目1〜3のいずれかに記載の脂肪酸誘導体。
(項目13)
上記脂肪酸エステルが、メチルエステルおよびエチルエステルからなる群から選択される、項目1〜3のいずれかに記載の脂肪酸誘導体。
(項目14)
上記脂肪酸エステルが16−ヒドロキシヘキサデカン酸メチルエステルである、項目13に記載の脂肪酸誘導体。
(項目15)
上記水溶性リンカーが、水溶性ポリマーと、上記治療用タンパク質に結合した少なくとも1つの官能基とを含む、項目1〜14のいずれかに記載の脂肪酸誘導体。
(項目16)
上記官能基が、スルホ基、カルボキシル基、水酸基、アミノ基、アミド基、マレイミド基、アミノオキシ基、およびヒドラジド基からなる群から選択される、項目15に記載の脂肪酸誘導体。
(項目17)
上記官能基がアミノオキシ基である、項目16に記載の脂肪酸誘導体。
(項目18)
上記水溶性ポリマーが、ポリエチレングリコール(PEG)、分岐PEG、ポリシアル酸(PSA)、ヒドロキシアルキルデンプン(HAS)、ヒドロキシエチルデンプン(HES)、炭水化物、多糖類、プルラン、キトサン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸塩、デルマタン硫酸塩、デンプン、デキストラン、カルボキシメチル−デキストラン、ポリアルキレンオキサイド(PAO)、ポリアルキレングリコール(PAG)、ポリプロピレングリコール(PPG)、ポリオキサゾリン、ポリアクリロイルモルホリン、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリカルボキシレート、ポリビニルピロリドン、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリン、ポリエチレン−コ−無水マレイン酸、ポリスチレン−コ−無水マレイン酸、ポリ(1−ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチルホルマール)(PHF)、および2−メタクリロイルオキシ−2’−エチルトリメチルアンモニウムホスフェート(MPC)からなる群から選択される、項目15〜17のいずれか1項に記載の脂肪酸誘導体。
(項目19)
上記水溶性ポリマーがPEGである、項目18に記載の脂肪酸誘導体。
(項目20)
上記水溶性ポリマーが、O3、O5、O7、O9、O11、O13、およびO15からなる群から選択される鎖長を含む、項目15〜17および19のいずれか1項に記載の脂肪酸誘導体。
(項目21)
上記水溶性リンカーが、
a)式:
の3−オキサペンタン−1,5−ジオキシアミン、
b)式:
の3,6,9−トリアオキサウンデカン(triaoxaundecane)−1,11−ジオキシアミン、
c)式:
の3,6,9,12,15−ペンタオキサヘプタデカン−1,17−ジオキシアミン、および
d)式:
の3,6,9,12,15,18,21−ヘプタオキサトリコサン−1,23−ジオキシアミンからなる群から選択される、項目17に記載の脂肪酸誘導体。
(項目22)
上記水溶性リンカーが、式:
の3,6,9−トリアオキサウンデカン−1,11−ジオキシアミンである、項目21に記載の脂肪酸誘導体。
(項目23)
上記水溶性リンカーが、式:
の3,6,9,12,15−ペンタオキサヘプタデカン−1,17−ジオキシアミンである、項目21に記載の脂肪酸誘導体。
(項目24)
上記脂肪酸誘導体が、オキシム連結により上記治療用タンパク質と安定に結合している、項目1〜3のいずれか1項に記載の脂肪酸誘導体。
(項目25)
上記オキシム連結が、上記水溶性リンカー上のオキシム基と上記治療用タンパク質上の酸化炭水化物のアルデヒド基との間に形成される、項目24に記載の脂肪酸誘導体。
(項目26)
上記水溶性リンカー上のマレイミド基が上記治療用タンパク質上の遊離スルフヒドリル基に結合することにより、上記脂肪酸誘導体が上記治療用タンパク質と安定に結合している、項目1〜3のいずれか1項に記載の脂肪酸誘導体。
(項目27)
上記水溶性リンカー上のN−ヒドロキシスクシンイミドエステルが上記治療用タンパク質上の遊離アミノ基に結合することにより、上記脂肪酸誘導体が上記治療用タンパク質と安定に結合している、項目1〜3のいずれか1項に記載の脂肪酸誘導体。
(項目28)
上記脂肪酸誘導体が、
a)式:
の16−(2−(2−(2−(2−アミノオキシエトキシ)−エトキシ)−エトキシ)−エトキシイミノ)−ヘキサデカン酸ナトリウム塩、および
b)16−(2−(2−(2−(2−アミノオキシエトキシ)−エトキシ)−エトキシ)−エトキシアミノ)−ヘキサデカン酸メチルエステル
からなる群から選択される、項目1〜3のいずれか1項に記載の脂肪酸誘導体。
(項目29)
上記治療用タンパク質が、第IX因子(FIX)、第VIII因子(FVIII)、第VIIa因子(FVIIa)、フォンヴィレブランド因子(VWF)、第FV因子(FV)、第X因子(FX)、第XI因子(FXI)、第XII因子(FXII)、トロンビン(FII)、プロテインC、プロテインS、tPA、PAI−1、組織因子(TF)、ADAMTS13プロテアーゼ、IL−1アルファ、IL−1ベータ、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−11、コロニー刺激因子−1(CSF−1)、M−CSF、SCF、GM−CSF、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、EPO、インターフェロン−アルファ(IFN−アルファ)、コンセンサスインターフェロン、IFN−ベータ、IFN−ガンマ、IFN−オメガ、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−12、IL−13、IL−14、IL−15、IL−16、IL−17、IL−18、IL−19、IL−20、IL−21、IL−22、IL−23、IL−24、IL−31、IL−32アルファ、IL−33、トロンボポエチン(TPO)、Ang−1、Ang−2、Ang−4、Ang−Y、アンジオポエチン様ポリペプチド1(ANGPTL1)、アンジオポエチン様ポリペプチド2(ANGPTL2)、アンジオポエチン様ポリペプチド3(ANGPTL3)、アンジオポエチン様ポリペプチド4(ANGPTL4)、アンジオポエチン様ポリペプチド5(ANGPTL5)、アンジオポエチン様ポリペプチド6(ANGPTL6)、アンジオポエチン様ポリペプチド7(ANGPTL7)、ビトロネクチン、血管内皮成長因子(VEGF)、アンジオゲニン、アクチビンA、アクチビンB、アクチビンC、骨形態形成タンパク質−1、骨形態形成タンパク質−2、骨形態形成タンパク質−3、骨形態形成タンパク質−4、骨形態形成タンパク質−5、骨形態形成タンパク質−6、骨形態形成タンパク質−7、骨形態形成タンパク質−8、骨形態形成タンパク質−9、骨形態形成タンパク質−10、骨形態形成タンパク質−11、骨形態形成タンパク質−12、骨形態形成タンパク質−13、骨形態形成タンパク質−14、骨形態形成タンパク質−15、骨形態形成タンパク質受容体IA、骨形態形成タンパク質受容体IB、骨形態形成タンパク質受容体II、脳由来神経栄養因子、カルジオトロフィン−1、毛様体神経栄養因子、毛様体神経栄養因子受容体、クリプト(cripto)、クリプティック(cryptic)、サイトカイン誘導性好中球走化性因子1、サイトカイン誘導性好中球走化性因子2α、サイトカイン誘導性好中球走化性因子2β、β内皮細胞成長因子、エンドセリン1、上皮成長因子、エピゲン(epigen)、エピレギュリン、上皮由来好中球誘引物質、線維芽細胞成長因子4、線維芽細胞成長因子5、線維芽細胞成長因子6、線維芽細胞成長因子7、線維芽細胞成長因子8、線維芽細胞成長因子8b、線維芽細胞成長因子8c、線維芽細胞成長因子9、線維芽細胞成長因子10、線維芽細胞成長因子11、線維芽細胞成長因子12、線維芽細胞成長因子13、線維芽細胞成長因子16、線維芽細胞成長因子17、線維芽細胞成長因子19、線維芽細胞成長因子20、線維芽細胞成長因子21、酸性線維芽細胞成長因子、塩基性線維芽細胞成長因子、グリア細胞株由来神経栄養因子受容体α1、グリア細胞株由来神経栄養因子受容体α2、成長関連タンパク質、成長関連タンパク質α、成長関連タンパク質β、成長関連タンパク質γ、ヘパリン結合上皮成長因子、肝細胞成長因子、肝細胞成長因子受容体、肝細胞癌由来成長因子、インスリン様成長因子I、インスリン様成長因子受容体、インスリン様成長因子II、インスリン様成長因子結合タンパク質、ケラチノサイト成長因子、白血病抑制因子、白血病抑制因子受容体α、神経成長因子神経成長因子受容体、ニューロポエチン、ニューロトロフィン−3、ニューロトロフィン−4、オンコスタチンM(OSM)、胎盤成長因子、胎盤成長因子2、血小板由来内皮細胞成長因子、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子A鎖、血小板由来成長因子AA、血小板由来成長因子AB、血小板由来成長因子B鎖、血小板由来成長因子BB、血小板由来成長因子受容体α、血小板由来成長因子受容体β、プレB細胞成長刺激因子、幹細胞因子(SCF)、幹細胞因子受容体、TNF、TNF0、TNF1、TNF2、形質転換成長因子α、形質転換成長因子β、形質転換成長因子β1、形質転換成長因子β1.2、形質転換成長因子β2、形質転換成長因子β3、形質転換成長因子β5、潜在型形質転換成長因子β1、形質転換成長因子β結合タンパク質I、形質転換成長因子β結合タンパク質II、形質転換成長因子β結合タンパク質III、胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)、腫瘍壊死因子受容体I型、腫瘍壊死因子受容体II型、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体、ホスホリパーゼ活性化タンパク質(PUP)、インスリン、レクチンリシン、プロラクチン、絨毛性ゴナドトロピン、卵胞刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、組織プラスミノーゲン活性化因子、IgG、IgE、IgM、IgA、およびIgD、α−ガラクトシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、DNアーゼ、フェチュイン、黄体形成ホルモン、エストロゲン、インスリン、アルブミン、リポタンパク質、胎児性タンパク質、トランスフェリン、トロンボポエチン、ウロキナーゼ、インテグリン、トロンビン、レプチン、ヒュミラ(アダリムマブ)、プロリア(デノスマブ)、エンブレル(エタネルセプト)、表1のタンパク質、またはそれらの生物活性断片、誘導体、もしくは変異体からなる群から選択される、項目1〜28のいずれか1項に記載の脂肪酸誘導体。
(項目30)
上記治療用タンパク質がFVIIaである、項目29に記載の脂肪酸誘導体。
(項目31)
上記治療用タンパク質がFVIIIである、項目29に記載の脂肪酸誘導体。
(項目32)
上記治療用タンパク質がFIXである、項目29に記載の脂肪酸誘導体。
(項目33)
a)脂肪酸上のω−ヒドロキシ基を酸化させて、上記脂肪酸上にアルデヒド基を生成することと、
b)活性アミノオキシ基を含む水溶性リンカーを上記アルデヒド基とカップリングさせて、安定なオキシム連結を形成することと、
を含み、上記脂肪酸誘導体が水溶性である、項目1に記載の脂肪酸誘導体を調製する方法。
(項目34)
上記ω−ヒドロキシ基が、デス・マーチン・ペルヨージナン試薬、Tempo試薬、塩化オキサリル/DMSO、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(TPAP)、および6価クロム試薬(コリンズ試薬、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)、および重クロム酸ピリジニウム)からなる群から選択される酸化試薬により酸化される、項目33に記載の方法。
(項目35)
上記酸化試薬がデス・マーチン・ペルヨージナンである、項目34に記載の方法。
(項目36)
上記脂肪酸が飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸である、項目33〜35のいずれか1項に記載の方法。
(項目37)
上記脂肪酸が飽和脂肪酸である、項目36に記載の方法。
(項目38)
上記脂肪酸が分岐鎖脂肪酸である、項目36に記載の方法。
(項目39)
上記脂肪酸がC10、C12、C14、C16、C18、C20、C22、およびC24からなる群から選択される鎖長を含む、項目33〜37のいずれかに記載の方法。
(項目40)
上記脂肪酸がC14、C16、およびC18からなる群から選択される鎖長を有する、項目39に記載の方法。
(項目41)
上記脂肪酸が16−ヒドロキシヘキサデカン酸である、項目40に記載の方法。
(項目42)
上記水溶性リンカーが水溶性ポリマーおよび少なくとも1つのアミノオキシ基を含む、項目33〜41のいずれか1項に記載の方法。
(項目43)
上記水溶性ポリマーが、ポリエチレングリコール(PEG)、分岐PEG、ポリシアル酸(PSA)、ヒドロキシアルキルデンプン(HAS)、ヒドロキシエチルデンプン(HES)、炭水化物、多糖類、プルラン、キトサン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸塩、デルマタン硫酸塩、デンプン、デキストラン、カルボキシメチル−デキストラン、ポリアルキレンオキサイド(PAO)、ポリアルキレングリコール(PAG)、ポリプロピレングリコール(PPG)、ポリオキサゾリン、ポリアクリロイルモルホリン、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリカルボキシレート、ポリビニルピロリドン、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリン、ポリエチレン−コ−無水マレイン酸、ポリスチレン−コ−無水マレイン酸、ポリ(1−ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチルホルマール)(PHF)、および2−メタクリロイルオキシ−2’−エチルトリメチルアンモニウムホスフェート(MPC)からなる群から選択される、項目42に記載の方法。
(項目44)
上記水溶性ポリマーがPEGである、項目43に記載の方法。
(項目45)
上記水溶性ポリマーが、O5、O7、O9、O11、O13、およびO15からなる群から選択される鎖長を含む、項目42または44のいずれか1項に記載の方法。
(項目46)
上記水溶性リンカーが、
a)式:
の3−オキサペンタン−1,5−ジオキシアミン、
b)式:
の3,6,9−トリアオキサウンデカン−1,11−ジオキシアミン、
c)式:
の3,6,9,12,15−ペンタオキサヘプタデカン−1,17−ジオキシアミン、および
d)式:
の3,6,9,12,15,18,21−ヘプタオキサトリコサン−1,23−ジオキシアミンからなる群から選択される、項目45に記載の方法。
(項目47)
上記水溶性リンカーが、式:
の3,6,9−トリアオキサウンデカン−1,11−ジオキシアミンである、項目46に記載の脂肪酸誘導体。
(項目48)
上記水溶性リンカーが、式:
(項目49)
a)脂肪酸上のカルボキシル基をエステル化して、上記脂肪酸上にエステルを生成することと、
b)脂肪酸上のω−ヒドロキシ基を活性化して、ステップa)の脂肪酸上にメシル基を生成することと、
c)ステップb)のメシル基を置換することによって、活性アミノオキシ基を含む水溶性リンカーをカップリングさせ、それにより安定なオキシイミン−メチレン結合を形成することと、
を含み、上記脂肪酸誘導体が水溶性である、項目1に記載の脂肪酸誘導体を調製する方法。
(項目50)
上記カルボキシル基が、塩化アセチル、酸存在下でのメタノール、酸存在下でのエタノール、ジアゾメタン、およびヨウ化メチルからなる群から選択されるエステル化剤によりエステル化される、項目49に記載の方法。
(項目51)
上記エステル化剤が塩化アセチルである、項目50に記載の方法。
(項目52)
上記ω−ヒドロキシ基が、塩化メシル、塩化トシル、および塩化ノシルからなる群から選択される活性化剤により活性化される、項目49〜51のいずれか1項に記載の方法。
(項目53)
上記活性化剤が塩化メシルである、項目52に記載の方法。
(項目54)
上記脂肪酸が飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸である、項目49〜53のいずれか1項に記載の方法。
(項目55)
上記脂肪酸が飽和脂肪酸である、項目54に記載の方法。
(項目56)
上記脂肪酸が分岐鎖脂肪酸である、項目54に記載の方法。
(項目57)
上記脂肪酸が、C10、C12、C14、C16、C18、C20、C22、およびC24からなる群から選択される鎖長を含む、項目49〜54のいずれかに記載の方法。
(項目58)
上記脂肪酸が、C14、C16、およびC18からなる群から選択される鎖長を有する、項目57に記載の方法。
(項目59)
上記脂肪酸が16−ヒドロキシヘキサデカン酸である、項目58に記載の方法。
(項目60)
上記水溶性リンカーが水溶性ポリマーおよび少なくとも1つのアミノオキシ基を含む、項目49〜59のいずれか1項に記載の方法。
(項目61)
上記水溶性ポリマーが、ポリエチレングリコール(PEG)、分岐PEG、ポリシアル酸(PSA)、ヒドロキシアルキルデンプン(HAS)、ヒドロキシエチルデンプン(HES)、炭水化物、多糖類、プルラン、キトサン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸塩、デルマタン硫酸塩、デンプン、デキストラン、カルボキシメチル−デキストラン、ポリアルキレンオキサイド(PAO)、ポリアルキレングリコール(PAG)、ポリプロピレングリコール(PPG)、ポリオキサゾリン、ポリアクリロイルモルホリン、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリカルボキシレート、ポリビニルピロリドン、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリン、ポリエチレン−コ−無水マレイン酸、ポリスチレン−コ−無水マレイン酸、ポリ(1−ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチルホルマール)(PHF)、および2−メタクリロイルオキシ−2’−エチルトリメチルアンモニウムホスフェート(MPC)からなる群から選択される、項目60に記載の方法。
(項目62)
上記水溶性ポリマーがPEGである、項目61に記載の方法。
(項目63)
上記水溶性ポリマーが、O3、O5、O7、O9、O11、O13、およびO15からなる群から選択される鎖長を含む、項目60または62のいずれか1項に記載の方法。
(項目64)
上記水溶性リンカーが、
a)式:
の3−オキサペンタン−1,5−ジオキシアミン、
b)式:
の3,6,9−トリアオキサウンデカン−1,11−ジオキシアミン、
c)式:
の3,6,9,12,15−ペンタオキサヘプタデカン−1,17−ジオキシアミン、および
d)式:
の3,6,9,12,15,18,21−ヘプタオキサトリコサン−1,23−ジオキシアミンからなる群から選択される、項目63に記載の方法。
(項目65)
上記水溶性リンカー、式:
の3,6,9−トリアオキサウンデカン−1,11−ジオキシアミンである、項目64に記載の脂肪酸誘導体。
(項目66)
上記水溶性リンカーが、式:
の3,6,9,12,15−ペンタオキサヘプタデカン−1,17−ジオキシアミンである、項目64に記載の脂肪酸誘導体。
(項目67)
抱合を可能にする条件下で、上記治療用タンパク質上の酸化炭水化物部分と項目1に記載の脂肪酸誘導体とを接触させることを含む、治療用複合タンパク質を調製する方法であって、
上記炭水化物部分は、過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)、四酢酸鉛(Pb(OAc)4)、および過ルテニウム酸カリウム(KRuO4)からなる群から選択される酸化剤を含む緩衝剤とのインキュベーションによって酸化され、
上記酸化炭水化物部分と上記脂肪酸誘導体上の活性アミノオキシ基との間にオキシム連結が形成され、
上記オキシム連結形成が、アニリン、o−アミノ安息香酸、m−アミノ安息香酸、p−アミノ安息香酸、スルファニル酸、o−アミノベンザミド、o−トルイジン、m−トルイジン、p−トルイジン、o−アニシジン、m−アニシジン、およびp−アニシジンからなる群から選択される求核触媒により触媒される、方法。
(項目68)
上記治療用タンパク質が、第IX因子(FIX)、第VIII因子(FVIII)、第VIIa因子(FVIIa)、フォンヴィレブランド因子(VWF)、第FV因子(FV)、第X因子(FX)、第XI因子(FXI)、第XII因子(FXII)、トロンビン(FII)、プロテインC、プロテインS、tPA、PAI−1、組織因子(TF)、ADAMTS13プロテアーゼ、IL−1アルファ、IL−1ベータ、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−11、コロニー刺激因子−1(CSF−1)、M−CSF、SCF、GM−CSF、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、EPO、インターフェロン−アルファ(IFN−アルファ)、コンセンサスインターフェロン、IFN−ベータ、IFN−ガンマ、IFN−オメガ、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−12、IL−13、IL−14、IL−15、IL−16、IL−17、IL−18、IL−19、IL−20、IL−21、IL−22、IL−23、IL−24、IL−31、IL−32アルファ、IL−33、トロンボポエチン(TPO)、Ang−1、Ang−2、Ang−4、Ang−Y、アンジオポエチン様ポリペプチド1(ANGPTL1)、アンジオポエチン様ポリペプチド2(ANGPTL2)、アンジオポエチン様ポリペプチド3(ANGPTL3)、アンジオポエチン様ポリペプチド4(ANGPTL4)、アンジオポエチン様ポリペプチド5(ANGPTL5)、アンジオポエチン様ポリペプチド6(ANGPTL6)、アンジオポエチン様ポリペプチド7(ANGPTL7)、ビトロネクチン、血管内皮成長因子(VEGF)、アンジオゲニン、アクチビンA、アクチビンB、アクチビンC、骨形態形成タンパク質−1、骨形態形成タンパク質−2、骨形態形成タンパク質−3、骨形態形成タンパク質−4、骨形態形成タンパク質−5、骨形態形成タンパク質−6、骨形態形成タンパク質−7、骨形態形成タンパク質−8、骨形態形成タンパク質−9、骨形態形成タンパク質−10、骨形態形成タンパク質−11、骨形態形成タンパク質−12、骨形態形成タンパク質−13、骨形態形成タンパク質−14、骨形態形成タンパク質−15、骨形態形成タンパク質受容体IA、骨形態形成タンパク質受容体IB、骨形態形成タンパク質受容体II、脳由来神経栄養因子、カルジオトロフィン−1、毛様体神経栄養因子、毛様体神経栄養因子受容体、クリプト(cripto)、クリプティック(cryptic)、サイトカイン誘導性好中球走化性因子1、サイトカイン誘導性好中球走化性因子2α、サイトカイン誘導性好中球走化性因子2β、β内皮細胞成長因子、エンドセリン1、上皮成長因子、エピゲン(epigen)、エピレギュリン、上皮由来好中球誘引物質、線維芽細胞成長因子4、線維芽細胞成長因子5、線維芽細胞成長因子6、線維芽細胞成長因子7、線維芽細胞成長因子8、線維芽細胞成長因子8b、線維芽細胞成長因子8c、線維芽細胞成長因子9、線維芽細胞成長因子10、線維芽細胞成長因子11、線維芽細胞成長因子12、線維芽細胞成長因子13、線維芽細胞成長因子16、線維芽細胞成長因子17、線維芽細胞成長因子19、線維芽細胞成長因子20、線維芽細胞成長因子21、酸性線維芽細胞成長因子、塩基性線維芽細胞成長因子、グリア細胞株由来神経栄養因子受容体α1、グリア細胞株由来神経栄養因子受容体α2、成長関連タンパク質、成長関連タンパク質α、成長関連タンパク質β、成長関連タンパク質γ、ヘパリン結合上皮成長因子、肝細胞成長因子、肝細胞成長因子受容体、肝細胞癌由来成長因子、インスリン様成長因子I、インスリン様成長因子受容体、インスリン様成長因子II、インスリン様成長因子結合タンパク質、ケラチノサイト成長因子、白血病抑制因子、白血病抑制因子受容体α、神経成長因子神経成長因子受容体、ニューロポエチン、ニューロトロフィン−3、ニューロトロフィン−4、オンコスタチンM(OSM)、胎盤成長因子、胎盤成長因子2、血小板由来内皮細胞成長因子、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子A鎖、血小板由来成長因子AA、血小板由来成長因子AB、血小板由来成長因子B鎖、血小板由来成長因子BB、血小板由来成長因子受容体α、血小板由来成長因子受容体β、プレB細胞成長刺激因子、幹細胞因子(SCF)、幹細胞因子受容体、TNF、TNF0、TNF1、TNF2、形質転換成長因子α、形質転換成長因子β、形質転換成長因子β1、形質転換成長因子β1.2、形質転換成長因子β2、形質転換成長因子β3、形質転換成長因子β5、潜在型形質転換成長因子β1、形質転換成長因子β結合タンパク質I、形質転換成長因子β結合タンパク質II、形質転換成長因子β結合タンパク質III、胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)、腫瘍壊死因子受容体I型、腫瘍壊死因子受容体II型、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体、ホスホリパーゼ活性化タンパク質(PUP)、インスリン、レクチンリシン、プロラクチン、絨毛性ゴナドトロピン、卵胞刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、組織プラスミノーゲン活性化因子、IgG、IgE、IgM、IgA、およびIgD、α−ガラクトシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、DNアーゼ、フェチュイン、黄体形成ホルモン、エストロゲン、インスリン、アルブミン、リポタンパク質、胎児性タンパク質、トランスフェリン、トロンボポエチン、ウロキナーゼ、インテグリン、トロンビン、レプチン、ヒュミラ(アダリムマブ)、プロリア(デノスマブ)、エンブレル(エタネルセプト)、表1のタンパク質、またはそれらの生物活性断片、誘導体、もしくは変異体からなる群から選択される、項目67に記載の方法。
(項目69)
項目67〜68のいずれか1項に記載の方法。
(項目70)
上記治療用タンパク質がFVIIaである、項目67〜69のいずれか1項に記載の方法。
(項目71)
上記治療用タンパク質がFVIIIである、項目67〜69のいずれか1項に記載の方法。
(項目72)
上記治療用タンパク質がFIXである、項目67〜69のいずれか1項に記載の方法。
(項目73)
上記酸化剤が過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)である、項目67〜72のいずれか1項に記載の方法。
(項目74)
上記求核触媒がm−トルイジンである、項目67〜73のいずれか1項に記載の方法。
(項目75)
上記治療用複合タンパク質を精製することをさらに含む、項目67〜74のいずれか1項に記載の方法。
(項目76)
上記脂肪酸誘導体が項目33〜47のいずれか1項に記載の方法により調製される、項目67〜75のいずれか1項に記載の方法。
(項目77)
上記脂肪酸誘導体が項目49〜66のいずれか1項に記載の方法により調製される、項目67〜75のいずれか1項に記載の方法。
(項目78)
a)脂肪酸上のカルボキシル基をエステル化して、上記脂肪酸上にエステルを生成することと、
b)活性マレイミド基を含む水溶性リンカーを遊離スルフヒドリル(SH)基とカップリングさせることによって、安定なチオエーテル結合を形成することと、
を含み、上記脂肪酸誘導体が水溶性である、項目1に記載の脂肪酸誘導体を調製する方法。
(項目79)
a)脂肪酸上のカルボキシル基をエステル化して、脂肪酸エステルを生成することと、
b)ステップa)によって生じた上記脂肪酸をアジド試薬と反応させることによって、対応する脂肪酸アジドを生成することと、
c)ステップb)の脂肪酸アジドを水素化して、対応する脂肪酸アミンを生成することと、
d)活性NHS基を含む水溶性リンカーを遊離アミン基とカップリングさせることによって、安定な結合を形成することと、
を含み、上記脂肪酸誘導体が水溶性である、項目1に記載の脂肪酸誘導体を調製する方法。
治療用タンパク質
血液凝固タンパク質
第VIIa因子
第IX因子
第VIII因子
フォンヴィレブランド因子
A.ポリペプチド
C.治療用タンパク質の作製
D.投与
脂肪酸、脂肪酸誘導体、およびタンパク質−脂肪酸誘導体複合体
A.脂肪酸
飽和FA:一般構造
B.脂肪酸誘導体
C.タンパク質−脂肪酸誘導体複合体
求核触媒
複合タンパク質の精製
ホモ二官能性リンカーNH 2 [OCH 2 CH 2 ] 2 ONH 2 の調製
実施例2
ホモ二官能性リンカーNH 2 [OCH 2 CH 2 ] 6 ONH 2 の調製
実施例3
ホモ二官能性リンカーNH 2 [OCH 2 CH 2 ] 4 ONH 2 の調製
実施例4
16−(2−(2−(2−(2−アミノオキシエトキシ)−エトキシ)−エトキシ)−エトキシイミノ)−ヘキサデカン酸ナトリウム塩の調製
実施例5
16−(2−(2−(2−(2−アミノオキシエトキシ)−エトキシ)−エトキシ)−エトキシアミノ)−ヘキサデカン酸メチルエステルの調製
実施例6
16−(2−(2−(2−(2−アミノオキシエトキシ)−エトキシ)−エトキシ)−エトキシアミノ)−ヘキサ−デカン酸メチルエステルの凝固第VIII因子の炭水化物部分とのカップリング
実施例7
16−(2−(2−(2−(2−アミノオキシエトキシ)−エトキシ)−エトキシ)−エトキシアミノ)−ヘキサ−デカン酸メチルエステルの凝固第IX因子の炭水化物部分とのカップリング
実施例8
16−(2−(2−(2−(2−アミノオキシエトキシ)−エトキシ)−エトキシ)−エトキシアミノ)−ヘキサ−デカン酸メチルエステルの凝固第VIIa因子の炭水化物部分とのカップリング
実施例9
16−(2−(2−(2−(2−アミノオキシエトキシ)−エトキシ)−エトキシ)−エトキシアミノ)−ヘキサ−デカン酸メチルエステルの凝固第VIII因子の炭水化物部分とのカップリング
実施例10
16−(2−(2−(2−(2−アミノオキシエトキシ)−エトキシ)−エトキシ)−エトキシアミノ)−ヘキサ−デカン酸メチルエステルの凝固第IX因子の炭水化物部分とのカップリング
実施例11
16−(2−(2−(2−(2−アミノオキシエトキシ)−エトキシ)−エトキシ)−エトキシアミノ)−ヘキサ−デカン酸メチルエステルの凝固第VIIa因子の炭水化物部分とのカップリング
実施例12
求核触媒存在下での活性アミノオキシ基を含むFA誘導体の酸化炭水化物部分とのカップリング
実施例13
求核触媒存在下での活性アミノオキシ基を含むFA誘導体の酸化炭水化物部分とのカップリング
実施例14
求核触媒存在下での活性アミノオキシ基を含むFA誘導体の酸化血液凝固タンパク質とのカップリング
実施例15
水溶性MAL脂肪酸リンカーの調製
実施例16
水溶性NHS脂肪酸リンカーの調製
実施例17
タンパク質FA複合体の分析による特徴付け
実施例18
アミノオキシ基を含む水溶性PEG化脂肪酸リンカーの調製
実施例19
MAL脂肪酸リンカーのA1PIとのカップリング
実施例20
NHS脂肪酸リンカーの凝固第VIII因子とのカップリング
Claims (23)
- 水溶性リンカーに結合した脂肪酸または脂肪酸エステルを含み、治療用タンパク質と安定に結合した、水溶性脂肪酸誘導体であって、ここで前記水溶性リンカーが、水溶性ポリマーと、前記治療用タンパク質に結合した少なくとも1つの第1の官能基と、前記脂肪酸または脂肪酸エステルに結合した第2の官能基とを含み、前記第1の官能基がアミノオキシ基であり、前記第2の官能基がアミノオキシ基である、水溶性脂肪酸誘導体。
- インビトロまたはインビボでヒト血清アルブミン(HSA)と結合し、天然の治療用タンパク質と比較して増加した半減期を有する、請求項1に記載の脂肪酸誘導体であって、前記脂肪酸が飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸である、脂肪酸誘導体。
- 前記脂肪酸が分岐鎖脂肪酸である、請求項2に記載の脂肪酸誘導体。
- 前記脂肪酸がC10、C12、C14、C16、C18、C20、C22、およびC24からなる群から選択される鎖長を含む、請求項1〜3のいずれかに記載の脂肪酸誘導体。
- 前記脂肪酸が、末端カルボキシル基およびω基からなる群から選択される前記脂肪酸上の基で前記水溶性リンカーに結合しており、前記ω基が、ヒドロキシル、アミノ、チオ、およびカルボキシルからなる群から選択される、請求項1〜4のいずれかに記載の脂肪酸誘導体。
- 前記脂肪酸が16−ヒドロキシヘキサデカン酸であるか、または前記脂肪酸エステルが16−ヒドロキシヘキサデカン酸メチルエステルである、請求項1または2に記載の脂肪酸誘導体。
- 前記脂肪酸エステルが、メチルエステルおよびエチルエステルからなる群から選択される、請求項1または2に記載の脂肪酸誘導体。
- 前記脂肪酸誘導体が、オキシム連結により前記治療用タンパク質と安定に結合しており、前記オキシム連結が、前記水溶性リンカー上のアミノオキシ基と前記治療用タンパク質上の酸化炭水化物のアルデヒド基との間に形成される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の脂肪酸誘導体。
- 前記脂肪酸誘導体が、
a)式:
b)16−(2−(2−(2−(2−アミノオキシエトキシ)−エトキシ)−エトキシ)−エトキシアミノ)−ヘキサデカン酸メチルエステル
- a)脂肪酸上のω−ヒドロキシ基を酸化させて、前記脂肪酸上にアルデヒド基を生成することと、
b)活性アミノオキシ基を含む水溶性リンカーを前記アルデヒド基とカップリングさせて、安定なオキシム連結を形成することと、
を含む、請求項1に記載の脂肪酸誘導体を調製する方法であって、前記脂肪酸誘導体が水溶性であり、前記ω−ヒドロキシ基が、デス・マーチン・ペルヨージナン試薬、Tempo試薬、塩化オキサリル/DMSO、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(TPAP)、および6価クロム試薬(コリンズ試薬、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)、および重クロム酸ピリジニウム)からなる群から選択される酸化試薬により酸化され、前記脂肪酸が飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸である、方法。 - a)脂肪酸上のカルボキシル基をエステル化して、前記脂肪酸上にエステルを生成することと、
b)脂肪酸上のω−ヒドロキシ基を活性化して、ステップa)の脂肪酸上にメシル基を生成することと、
c)ステップb)のメシル基を置換することによって、活性アミノオキシ基を含む水溶性リンカーをカップリングさせ、それにより安定なオキシイミン−メチレン結合を形成することと、
を含む、請求項1に記載の脂肪酸誘導体を調製する方法であって、前記脂肪酸誘導体が水溶性であり、前記カルボキシル基が、塩化アセチル、酸存在下でのメタノール、酸存在下でのエタノール、ジアゾメタン、およびヨウ化メチルからなる群から選択されるエステル化剤によりエステル化され、前記ω−ヒドロキシ基が、塩化メシル、塩化トシル、および塩化ノシルからなる群から選択される活性化剤により活性化され、かつ前記脂肪酸が飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸である、方法。 - 前記脂肪酸が分岐鎖脂肪酸である、請求項10または11に記載の方法。
- 前記脂肪酸が、C10、C12、C14、C16、C18、C20、C22、およびC24からなる群から選択される鎖長を含む、請求項10または11に記載の方法。
- 前記水溶性ポリマーが、ポリエチレングリコール(PEG)、分岐PEG、ポリシアル酸(PSA)、ヒドロキシアルキルデンプン(HAS)、ヒドロキシエチルデンプン(HES)、炭水化物、多糖類、プルラン、キトサン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸塩、デルマタン硫酸塩、デンプン、デキストラン、カルボキシメチル−デキストラン、ポリアルキレンオキサイド(PAO)、ポリアルキレングリコール(PAG)、ポリプロピレングリコール(PPG)、ポリオキサゾリン、ポリアクリロイルモルホリン、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリカルボキシレート、ポリビニルピロリドン、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリン、ポリエチレン−コ−無水マレイン酸、ポリスチレン−コ−無水マレイン酸、ポリ(1−ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチルホルマール)(PHF)、および2−メタクリロイルオキシ−2’−エチルトリメチルアンモニウムホスフェート(MPC)からなる群から選択される、請求項1に記載の脂肪酸誘導体。
- 前記水溶性ポリマーがPEGであり、かつO3、O5、O7、O9、O11、O13、およびO15からなる群から選択される鎖長を含む、請求項14に記載の脂肪酸誘導体。
- 前記水溶性リンカーが、
a)式:
b)式:
c)式:
d)式:
- 抱合を可能にする条件下で、前記治療用タンパク質上の酸化炭水化物部分と請求項1に記載の脂肪酸誘導体とを接触させることを含む、治療用複合タンパク質を調製する方法であって、
前記炭水化物部分は、過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)、四酢酸鉛(Pb(OAc)4)、および過ルテニウム酸カリウム(KRuO4)からなる群から選択される酸化剤を含む緩衝剤とのインキュベーションによって酸化され、
前記酸化炭水化物部分と前記脂肪酸誘導体上の活性アミノオキシ基との間にオキシム連結が形成され、
前記オキシム連結形成が、アニリン、o−アミノ安息香酸、m−アミノ安息香酸、p−アミノ安息香酸、スルファニル酸、o−アミノベンザミド、o−トルイジン、m−トルイジン、p−トルイジン、o−アニシジン、m−アニシジン、およびp−アニシジンからなる群から選択される求核触媒により触媒される、方法。 - 前記治療用タンパク質が、第IX因子(FIX)、第VIII因子(FVIII)、第VIIa因子(FVIIa)、フォンヴィレブランド因子(VWF)、第FV因子(FV)、第X因子(FX)、第XI因子(FXI)、第XII因子(FXII)、トロンビン(FII)、プロテインC、プロテインS、tPA、PAI−1、組織因子(TF)、ADAMTS13プロテアーゼ、IL−1アルファ、IL−1ベータ、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−11、コロニー刺激因子−1(CSF−1)、M−CSF、SCF、GM−CSF、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、EPO、インターフェロン−アルファ(IFN−アルファ)、コンセンサスインターフェロン、IFN−ベータ、IFN−ガンマ、IFN−オメガ、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−12、IL−13、IL−14、IL−15、IL−16、IL−17、IL−18、IL−19、IL−20、IL−21、IL−22、IL−23、IL−24、IL−31、IL−32アルファ、IL−33、トロンボポエチン(TPO)、Ang−1、Ang−2、Ang−4、Ang−Y、アンジオポエチン様ポリペプチド1(ANGPTL1)、アンジオポエチン様ポリペプチド2(ANGPTL2)、アンジオポエチン様ポリペプチド3(ANGPTL3)、アンジオポエチン様ポリペプチド4(ANGPTL4)、アンジオポエチン様ポリペプチド5(ANGPTL5)、アンジオポエチン様ポリペプチド6(ANGPTL6)、アンジオポエチン様ポリペプチド7(ANGPTL7)、ビトロネクチン、血管内皮成長因子(VEGF)、アンジオゲニン、アクチビンA、アクチビンB、アクチビンC、骨形態形成タンパク質−1、骨形態形成タンパク質−2、骨形態形成タンパク質−3、骨形態形成タンパク質−4、骨形態形成タンパク質−5、骨形態形成タンパク質−6、骨形態形成タンパク質−7、骨形態形成タンパク質−8、骨形態形成タンパク質−9、骨形態形成タンパク質−10、骨形態形成タンパク質−11、骨形態形成タンパク質−12、骨形態形成タンパク質−13、骨形態形成タンパク質−14、骨形態形成タンパク質−15、骨形態形成タンパク質受容体IA、骨形態形成タンパク質受容体IB、骨形態形成タンパク質受容体II、脳由来神経栄養因子、カルジオトロフィン−1、毛様体神経栄養因子、毛様体神経栄養因子受容体、クリプト(cripto)、クリプティック(cryptic)、サイトカイン誘導性好中球走化性因子1、サイトカイン誘導性好中球走化性因子2α、サイトカイン誘導性好中球走化性因子2β、β内皮細胞成長因子、エンドセリン1、上皮成長因子、エピゲン(epigen)、エピレギュリン、上皮由来好中球誘引物質、線維芽細胞成長因子4、線維芽細胞成長因子5、線維芽細胞成長因子6、線維芽細胞成長因子7、線維芽細胞成長因子8、線維芽細胞成長因子8b、線維芽細胞成長因子8c、線維芽細胞成長因子9、線維芽細胞成長因子10、線維芽細胞成長因子11、線維芽細胞成長因子12、線維芽細胞成長因子13、線維芽細胞成長因子16、線維芽細胞成長因子17、線維芽細胞成長因子19、線維芽細胞成長因子20、線維芽細胞成長因子21、酸性線維芽細胞成長因子、塩基性線維芽細胞成長因子、グリア細胞株由来神経栄養因子受容体α1、グリア細胞株由来神経栄養因子受容体α2、成長関連タンパク質、成長関連タンパク質α、成長関連タンパク質β、成長関連タンパク質γ、ヘパリン結合上皮成長因子、肝細胞成長因子、肝細胞成長因子受容体、肝細胞癌由来成長因子、インスリン様成長因子I、インスリン様成長因子受容体、インスリン様成長因子II、インスリン様成長因子結合タンパク質、ケラチノサイト成長因子、白血病抑制因子、白血病抑制因子受容体α、神経成長因子受容体、ニューロポエチン、ニューロトロフィン−3、ニューロトロフィン−4、オンコスタチンM(OSM)、胎盤成長因子、胎盤成長因子2、血小板由来内皮細胞成長因子、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子A鎖、血小板由来成長因子AA、血小板由来成長因子AB、血小板由来成長因子B鎖、血小板由来成長因子BB、血小板由来成長因子受容体α、血小板由来成長因子受容体β、プレB細胞成長刺激因子、幹細胞因子(SCF)、幹細胞因子受容体、TNF、TNF0、TNF1、TNF2、形質転換成長因子α、形質転換成長因子β、形質転換成長因子β1、形質転換成長因子β1.2、形質転換成長因子β2、形質転換成長因子β3、形質転換成長因子β5、潜在型形質転換成長因子β1、形質転換成長因子β結合タンパク質I、形質転換成長因子β結合タンパク質II、形質転換成長因子β結合タンパク質III、胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)、腫瘍壊死因子受容体I型、腫瘍壊死因子受容体II型、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体、ホスホリパーゼ活性化タンパク質(PUP)、インスリン、レクチン リシン、プロラクチン、絨毛性ゴナドトロピン、卵胞刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、組織プラスミノーゲン活性化因子、IgG、IgE、IgM、IgA、およびIgD、α−ガラクトシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、DNアーゼ、フェチュイン、黄体形成ホルモン、エストロゲン、インスリン、アルブミン、リポタンパク質、胎児性タンパク質、トランスフェリン、トロンボポエチン、ウロキナーゼ、インテグリン、トロンビン、レプチン、ヒュミラ(アダリムマブ)、プロリア(デノスマブ)、エンブレル(エタネルセプト)、表1のタンパク質、またはそれらの生物活性断片、誘導体、もしくは変異体からなる群から選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の脂肪酸誘導体。
- 前記水溶性ポリマーが、ポリエチレングリコール(PEG)、分岐PEG、ポリシアル酸(PSA)、ヒドロキシアルキルデンプン(HAS)、ヒドロキシエチルデンプン(HES)、炭水化物、多糖類、プルラン、キトサン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸塩、デルマタン硫酸塩、デンプン、デキストラン、カルボキシメチル−デキストラン、ポリアルキレンオキサイド(PAO)、ポリアルキレングリコール(PAG)、ポリプロピレングリコール(PPG)、ポリオキサゾリン、ポリアクリロイルモルホリン、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリカルボキシレート、ポリビニルピロリドン、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリン、ポリエチレン−コ−無水マレイン酸、ポリスチレン−コ−無水マレイン酸、ポリ(1−ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチルホルマール)(PHF)、および2−メタクリロイルオキシ−2’−エチルトリメチルアンモニウムホスフェート(MPC)からなる群から選択される、請求項10または11に記載の方法。
- 前記水溶性ポリマーがPEGであり、かつO3、O5、O7、O9、O11、O13、およびO15からなる群から選択される鎖長を含む、請求項19に記載の方法。
- 前記水溶性リンカーが、
a)式:
b)式:
c)式:
d)式:
- 前記治療用タンパク質が、第IX因子(FIX)、第VIII因子(FVIII)、第VIIa因子(FVIIa)、フォンヴィレブランド因子(VWF)、第FV因子(FV)、第X因子(FX)、第XI因子(FXI)、第XII因子(FXII)、トロンビン(FII)、プロテインC、プロテインS、tPA、PAI−1、組織因子(TF)、ADAMTS13プロテアーゼ、IL−1アルファ、IL−1ベータ、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−11、コロニー刺激因子−1(CSF−1)、M−CSF、SCF、GM−CSF、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、EPO、インターフェロン−アルファ(IFN−アルファ)、コンセンサスインターフェロン、IFN−ベータ、IFN−ガンマ、IFN−オメガ、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−12、IL−13、IL−14、IL−15、IL−16、IL−17、IL−18、IL−19、IL−20、IL−21、IL−22、IL−23、IL−24、IL−31、IL−32アルファ、IL−33、トロンボポエチン(TPO)、Ang−1、Ang−2、Ang−4、Ang−Y、アンジオポエチン様ポリペプチド1(ANGPTL1)、アンジオポエチン様ポリペプチド2(ANGPTL2)、アンジオポエチン様ポリペプチド3(ANGPTL3)、アンジオポエチン様ポリペプチド4(ANGPTL4)、アンジオポエチン様ポリペプチド5(ANGPTL5)、アンジオポエチン様ポリペプチド6(ANGPTL6)、アンジオポエチン様ポリペプチド7(ANGPTL7)、ビトロネクチン、血管内皮成長因子(VEGF)、アンジオゲニン、アクチビンA、アクチビンB、アクチビンC、骨形態形成タンパク質−1、骨形態形成タンパク質−2、骨形態形成タンパク質−3、骨形態形成タンパク質−4、骨形態形成タンパク質−5、骨形態形成タンパク質−6、骨形態形成タンパク質−7、骨形態形成タンパク質−8、骨形態形成タンパク質−9、骨形態形成タンパク質−10、骨形態形成タンパク質−11、骨形態形成タンパク質−12、骨形態形成タンパク質−13、骨形態形成タンパク質−14、骨形態形成タンパク質−15、骨形態形成タンパク質受容体IA、骨形態形成タンパク質受容体IB、骨形態形成タンパク質受容体II、脳由来神経栄養因子、カルジオトロフィン−1、毛様体神経栄養因子、毛様体神経栄養因子受容体、クリプト(cripto)、クリプティック(cryptic)、サイトカイン誘導性好中球走化性因子1、サイトカイン誘導性好中球走化性因子2α、サイトカイン誘導性好中球走化性因子2β、β内皮細胞成長因子、エンドセリン1、上皮成長因子、エピゲン(epigen)、エピレギュリン、上皮由来好中球誘引物質、線維芽細胞成長因子4、線維芽細胞成長因子5、線維芽細胞成長因子6、線維芽細胞成長因子7、線維芽細胞成長因子8、線維芽細胞成長因子8b、線維芽細胞成長因子8c、線維芽細胞成長因子9、線維芽細胞成長因子10、線維芽細胞成長因子11、線維芽細胞成長因子12、線維芽細胞成長因子13、線維芽細胞成長因子16、線維芽細胞成長因子17、線維芽細胞成長因子19、線維芽細胞成長因子20、線維芽細胞成長因子21、酸性線維芽細胞成長因子、塩基性線維芽細胞成長因子、グリア細胞株由来神経栄養因子受容体α1、グリア細胞株由来神経栄養因子受容体α2、成長関連タンパク質、成長関連タンパク質α、成長関連タンパク質β、成長関連タンパク質γ、ヘパリン結合上皮成長因子、肝細胞成長因子、肝細胞成長因子受容体、肝細胞癌由来成長因子、インスリン様成長因子I、インスリン様成長因子受容体、インスリン様成長因子II、インスリン様成長因子結合タンパク質、ケラチノサイト成長因子、白血病抑制因子、白血病抑制因子受容体α、神経成長因子受容体、ニューロポエチン、ニューロトロフィン−3、ニューロトロフィン−4、オンコスタチンM(OSM)、胎盤成長因子、胎盤成長因子2、血小板由来内皮細胞成長因子、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子A鎖、血小板由来成長因子AA、血小板由来成長因子AB、血小板由来成長因子B鎖、血小板由来成長因子BB、血小板由来成長因子受容体α、血小板由来成長因子受容体β、プレB細胞成長刺激因子、幹細胞因子(SCF)、幹細胞因子受容体、TNF、TNF0、TNF1、TNF2、形質転換成長因子α、形質転換成長因子β、形質転換成長因子β1、形質転換成長因子β1.2、形質転換成長因子β2、形質転換成長因子β3、形質転換成長因子β5、潜在型形質転換成長因子β1、形質転換成長因子β結合タンパク質I、形質転換成長因子β結合タンパク質II、形質転換成長因子β結合タンパク質III、胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)、腫瘍壊死因子受容体I型、腫瘍壊死因子受容体II型、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体、ホスホリパーゼ活性化タンパク質(PUP)、インスリン、レクチン リシン、プロラクチン、絨毛性ゴナドトロピン、卵胞刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、組織プラスミノーゲン活性化因子、IgG、IgE、IgM、IgA、およびIgD、α−ガラクトシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、DNアーゼ、フェチュイン、黄体形成ホルモン、エストロゲン、インスリン、アルブミン、リポタンパク質、胎児性タンパク質、トランスフェリン、トロンボポエチン、ウロキナーゼ、インテグリン、トロンビン、レプチン、ヒュミラ(アダリムマブ)、プロリア(デノスマブ)、エンブレル(エタネルセプト)、表1のタンパク質、またはそれらの生物活性断片、誘導体、もしくは変異体からなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
- 前記脂肪酸が、16−ヒドロキシヘキサデカン酸である、請求項10または11に記載の方法。
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