JPS61243018A - 真菌症治療剤 - Google Patents
真菌症治療剤Info
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- JPS61243018A JPS61243018A JP60081360A JP8136085A JPS61243018A JP S61243018 A JPS61243018 A JP S61243018A JP 60081360 A JP60081360 A JP 60081360A JP 8136085 A JP8136085 A JP 8136085A JP S61243018 A JPS61243018 A JP S61243018A
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は新規な真菌症治療剤に関し、さらに詳しくは、
（Ｓ）−２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−オキソペン
タノイツクアシツド（（Ｓ）−２−ａｍｉｎＯ−５−ｈ
ｙｄｒｏｘｙ −４−０ＸＯｐｅｎｔａｎＯｊＣ−ａｃ
ｉｄ）を有効成分とする真菌症治療剤に関するものであ
る。
（Ｓ）−２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−オキソペン
タノイツクアシツド（（Ｓ）−２−ａｍｉｎＯ−５−ｈ
ｙｄｒｏｘｙ −４−０ＸＯｐｅｎｔａｎＯｊＣ−ａｃ
ｉｄ）を有効成分とする真菌症治療剤に関するものであ
る。
［従来の技術およびその問題点］
真菌症治療剤は、その対象となる真菌類がヒトの細胞と
同類の真核細胞であるため、原核細胞である細菌類に対
する抗生物質とは異なり、一般に毒性が高く、副作用の
強いものが使われているのが現状である。例えばイミダ
ゾール系抗真菌剤やポリエンマクロライド系抗真菌剤は
、他に満足できる真菌症治療剤がほとんど見当らない現
状であるので、その強い毒性、副作用にもかかわらず、
真菌症治療剤の主要な位置を占めている。
同類の真核細胞であるため、原核細胞である細菌類に対
する抗生物質とは異なり、一般に毒性が高く、副作用の
強いものが使われているのが現状である。例えばイミダ
ゾール系抗真菌剤やポリエンマクロライド系抗真菌剤は
、他に満足できる真菌症治療剤がほとんど見当らない現
状であるので、その強い毒性、副作用にもかかわらず、
真菌症治療剤の主要な位置を占めている。
細菌類に対する抗生物質はその対象となる細菌類とヒト
とのｍｍｔｍでの選択毒性が著しいため、優れた抗生物
質が次々と開発されてきている。これら抗生物質に比べ
、日和見感染症として近年増加傾向にある真菌症に対す
る治療剤は著しく遅れているといわざるをえない。真菌
症治療剤の研究開発の遅れは、制癌剤の研究開発の場合
と同様、それらの対象となる細胞が真核細胞であること
が大きな原因となっている。
とのｍｍｔｍでの選択毒性が著しいため、優れた抗生物
質が次々と開発されてきている。これら抗生物質に比べ
、日和見感染症として近年増加傾向にある真菌症に対す
る治療剤は著しく遅れているといわざるをえない。真菌
症治療剤の研究開発の遅れは、制癌剤の研究開発の場合
と同様、それらの対象となる細胞が真核細胞であること
が大きな原因となっている。
［問題点を解決するための手段］
本発明者らは、優れた真菌症治療剤を開発すべく種々研
究した結果、優れた効果をもち、かつ毒性の極めて低い
真菌症治療剤を見い出すことができた。
究した結果、優れた効果をもち、かつ毒性の極めて低い
真菌症治療剤を見い出すことができた。
本発明の真菌症治療剤に用いられる（Ｓ）−２−アミノ
−５−ヒドロキシ−４−オキソペンタノイツクアシツド
は公知の化合物であって、例えばＳ、 Ｔａｔｓｕｏｋ
ａらの方法（Ｃｈｅｍ、 ｐ ｈａｒｌｌ、Ｂｕｌｌ
、、 Ｌ １０７１ （１９６０） 、 Ｊ 、 Ａｎ
ｔｉｂｉｏｔｉｃｓ。
−５−ヒドロキシ−４−オキソペンタノイツクアシツド
は公知の化合物であって、例えばＳ、 Ｔａｔｓｕｏｋ
ａらの方法（Ｃｈｅｍ、 ｐ ｈａｒｌｌ、Ｂｕｌｌ
、、 Ｌ １０７１ （１９６０） 、 Ｊ 、 Ａｎ
ｔｉｂｉｏｔｉｃｓ。
ｓｅｒ、 Ａ１．１４ ３９ （１９６１））に従って
５ｔｒｆ狙７１幻Ｊ旦射すｊユＩ」−培養液から種々の
精製単離手段によって得られる。またＡ、Ｍｉｙａｋｅ
の方法（Ｃｈｅｌ、 Ｐｈａｒｉ、 ３ｕ１１．、旦、
１０７４ （１９６０） ）に従って合成的にも得ら
れる。
５ｔｒｆ狙７１幻Ｊ旦射すｊユＩ」−培養液から種々の
精製単離手段によって得られる。またＡ、Ｍｉｙａｋｅ
の方法（Ｃｈｅｌ、 Ｐｈａｒｉ、 ３ｕ１１．、旦、
１０７４ （１９６０） ）に従って合成的にも得ら
れる。
この物質は、Ａ１Ｍ＋ｙａｋｅによればｉｎ Ｖｉｔｒ
Ｏ抗菌試験（Ｃｈｅｉ、Ｐｈａｒｍ、 Ｂ−ｕｌｌ、、
８．１０７１（１９６０））では、結核菌に対しては
強い抗菌活性を有するが、真菌類に対してはほとんど抗
菌活性を示さない。
Ｏ抗菌試験（Ｃｈｅｉ、Ｐｈａｒｍ、 Ｂ−ｕｌｌ、、
８．１０７１（１９６０））では、結核菌に対しては
強い抗菌活性を有するが、真菌類に対してはほとんど抗
菌活性を示さない。
ところが、マウスを用いたカンジダ・アルビカンス（α
並侃ｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）の感染実験において本
物質は極めて良好な治療効゛果を示すという意外な知見
を得ることができた。このような予期せぬ知見は、本物
質が、真菌症治療剤として有用であることを示すもので
ある。本物質は化学構造の上からも、既存の真菌症治療
剤とは全く型を異にする極めて特異的な真菌症治療剤で
ある。この物質はまた安全性も極めて高く、急性毒性は
次の通りである。
並侃ｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）の感染実験において本
物質は極めて良好な治療効゛果を示すという意外な知見
を得ることができた。このような予期せぬ知見は、本物
質が、真菌症治療剤として有用であることを示すもので
ある。本物質は化学構造の上からも、既存の真菌症治療
剤とは全く型を異にする極めて特異的な真菌症治療剤で
ある。この物質はまた安全性も極めて高く、急性毒性は
次の通りである。
経 口 腹腔内 皮 下
マウス ≦ｅ、ｏｏｏ ≦ｓ、ｏｏｏ ≦５，００
０このような低い毒性は既存の真菌症治療剤のうち最も
低い部類に属するものである。
０このような低い毒性は既存の真菌症治療剤のうち最も
低い部類に属するものである。
（Ｓ）−２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−オキソペン
タノイツクアシツドの投与量は、投与ルートおよび年齢
、症状等に応じて適宜選定されるが、一般に成人に対し
て１００〜４，０００■を１日１〜３回投与する。（Ｓ
）−２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−オキソペンタノ
イツクアシツドを含有する薬剤は、自体公知の手段によ
りカプセル剤、錠剤、顆粒剤、シロップ剤、注射剤等の
任意の型に加工して使用することができる。例えば、カ
プセル剤、錠剤、顆粒剤等の場合は、賦形剤として結晶
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、
乳糖、軽質無水ケイ酸などを用いて製剤化することが可
能である。
タノイツクアシツドの投与量は、投与ルートおよび年齢
、症状等に応じて適宜選定されるが、一般に成人に対し
て１００〜４，０００■を１日１〜３回投与する。（Ｓ
）−２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−オキソペンタノ
イツクアシツドを含有する薬剤は、自体公知の手段によ
りカプセル剤、錠剤、顆粒剤、シロップ剤、注射剤等の
任意の型に加工して使用することができる。例えば、カ
プセル剤、錠剤、顆粒剤等の場合は、賦形剤として結晶
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、
乳糖、軽質無水ケイ酸などを用いて製剤化することが可
能である。
本発明の真菌症治療剤は単独で用いても優れた効果が得
られるが、他の真菌症治療剤と併用しても優れた効果を
得ることができる。また本発明の真菌症治療剤は経口投
与ができる点、毒性が低いため、多量にかつ連続して投
与が可能であり、そのため優れた効果が得られる点およ
び治療剤としてだけでなく、臓器移植、弁置換等の手術
後に予測される真菌による感染症に対する予防的薬剤と
しても安全に使用できる点等、既存の真菌症治療剤に比
べ、その実用性は極めて高いものである。
られるが、他の真菌症治療剤と併用しても優れた効果を
得ることができる。また本発明の真菌症治療剤は経口投
与ができる点、毒性が低いため、多量にかつ連続して投
与が可能であり、そのため優れた効果が得られる点およ
び治療剤としてだけでなく、臓器移植、弁置換等の手術
後に予測される真菌による感染症に対する予防的薬剤と
しても安全に使用できる点等、既存の真菌症治療剤に比
べ、その実用性は極めて高いものである。
以下に本発明を試験例および実施例によりさらに具体的
に説明するが、これらが本発明の範囲を制限するもので
はないことはいうまでもない。
に説明するが、これらが本発明の範囲を制限するもので
はないことはいうまでもない。
試験例 １
ＳＰＦｖウスＣｒｊ：ＣＤ−１（ＩＣＲ）系、４週齢、
雌性、体重１８９十ｕ９を試験動物として使用した。
雌性、体重１８９十ｕ９を試験動物として使用した。
サブロー・グルコース寒天斜面にて培養したカンジダア
ルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）Ｔ
ｉＨ２０２３９株を０．５％酵酵母エキスササブローグ
ルコース ブロスに１白金耳接種し、３７℃、１８時間
振盪培養した後滅菌生理食塩水で２度洗浄し、再び同波
に浮遊して３ ｕｒｋｅｒ −Ｔ ｕｒｋ計算板により
全国数を測定した。所定の菌数に調整しその０．２ｄを
上記マウス尾静脈に接種した。マウスは一群８匹を用い
、カンジダアルビカンスＴＩ）４８０２３９株００２Ｘ
１０８個を接種した直後から治療を開始した。
ルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）Ｔ
ｉＨ２０２３９株を０．５％酵酵母エキスササブローグ
ルコース ブロスに１白金耳接種し、３７℃、１８時間
振盪培養した後滅菌生理食塩水で２度洗浄し、再び同波
に浮遊して３ ｕｒｋｅｒ −Ｔ ｕｒｋ計算板により
全国数を測定した。所定の菌数に調整しその０．２ｄを
上記マウス尾静脈に接種した。マウスは一群８匹を用い
、カンジダアルビカンスＴＩ）４８０２３９株００２Ｘ
１０８個を接種した直後から治療を開始した。
（Ｓ）−２アミノ−５−ヒドロキシ−４−オキソペンタ
ノイツクアシツドを滅菌生理食塩水にて溶解、希釈し、
マウス体重１ Ｋｇ当り５０ηを尾静脈内、皮下、腹腔
内、および経口に菌接種直後から１日１回５日間連続し
て投与した。対照群マウスには薬剤を含まない滅菌生理
食塩水を同回数尾静脈内に投与した。観察期間は菌接種
後１０日間とした。治療成績を表１に示した。
ノイツクアシツドを滅菌生理食塩水にて溶解、希釈し、
マウス体重１ Ｋｇ当り５０ηを尾静脈内、皮下、腹腔
内、および経口に菌接種直後から１日１回５日間連続し
て投与した。対照群マウスには薬剤を含まない滅菌生理
食塩水を同回数尾静脈内に投与した。観察期間は菌接種
後１０日間とした。治療成績を表１に示した。
五ニー、ｌｌＬ腹積
対 照 尾静脈内 ５日 ０／８薬剤５０＃
’９ ４ ／ ８薬剤〃
皮下 ０／８ 薬剤〃 腹腔内 ０／８試験例
２ マウス、接種菌は試験例１で用いたものと同じものを用
い、接種菌量を１．０Ｘ１０Ｂ個とした。マウスは一群
５匹を用い、菌接種直後からマウス体重Ｉ Ｋｇ当り、
試験例１と同様に調製した薬剤液：２５■、 ５０１１
Ｐ１． １００■を経口的に１日２回、１４日間連続し
て投与した。対照群マウスには薬剤を含まない滅菌生理
食塩水を同回数投与した。観察期間は菌接種後２週間と
し、対照群の死亡マウスおよび、薬剤投与群の耐過マウ
スの腎逆培養試験を行った。治療成績−腎逆培養成績を
、表２に示した。
’９ ４ ／ ８薬剤〃
皮下 ０／８ 薬剤〃 腹腔内 ０／８試験例
２ マウス、接種菌は試験例１で用いたものと同じものを用
い、接種菌量を１．０Ｘ１０Ｂ個とした。マウスは一群
５匹を用い、菌接種直後からマウス体重Ｉ Ｋｇ当り、
試験例１と同様に調製した薬剤液：２５■、 ５０１１
Ｐ１． １００■を経口的に１日２回、１４日間連続し
て投与した。対照群マウスには薬剤を含まない滅菌生理
食塩水を同回数投与した。観察期間は菌接種後２週間と
し、対照群の死亡マウスおよび、薬剤投与群の耐過マウ
スの腎逆培養試験を行った。治療成績−腎逆培養成績を
、表２に示した。
表 ２
薬剤 ｔｒ ２５ｑ／／ １１５ １．４５ ｘ１
０７５ＱＩＦＦ ｎ ２１５１．４１ ｘ１０Ｂ試
験例１でみられるように本薬剤は特に尾静脈内および経
口投与で優れた治療効果を示し、試験例２でみられるよ
うに経口投与では薬剤の用ｍと治療効果の間に用量依存
性が認められる。また試験例２においては、薬剤１００
■／Ｋｇ投与群においてマウスの外観上の状態は実験期
間を通して極めて良好であり、無処置正常マウスと比べ
遜色ないものであった、即ち１００η／にりを連続１４
日間投与することによって治療効果が著しく優れている
だけでなく、薬剤の副作用と考えられる症状も外観上全
く認められなかった。
０７５ＱＩＦＦ ｎ ２１５１．４１ ｘ１０Ｂ試
験例１でみられるように本薬剤は特に尾静脈内および経
口投与で優れた治療効果を示し、試験例２でみられるよ
うに経口投与では薬剤の用ｍと治療効果の間に用量依存
性が認められる。また試験例２においては、薬剤１００
■／Ｋｇ投与群においてマウスの外観上の状態は実験期
間を通して極めて良好であり、無処置正常マウスと比べ
遜色ないものであった、即ち１００η／にりを連続１４
日間投与することによって治療効果が著しく優れている
だけでなく、薬剤の副作用と考えられる症状も外観上全
く認められなかった。
実施例 １
（Ｓ）−２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−オキソペン
タノイツクアシツド５００■を含有し下記の組成を有す
る錠剤が自体公知の手段により製造される。
タノイツクアシツド５００■を含有し下記の組成を有す
る錠剤が自体公知の手段により製造される。
（Ｓ）−２−アミノル５−ヒドロキシ
−４−オキソペンタノイツクアシツド ５００η低置換
ヒドロキシブＯビルセルロース ５０〃結晶セルロー
ス ６０〃乳糖
６０ＩＩ 軽質無水ケイ酸 ２０〃実施例
２ （Ｓ）−２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−オキソペン
タノイツクアシツド５００＃１９を含有し、下記の組成
を有するカプセル剤が自体公知の手段により製造される
。
ヒドロキシブＯビルセルロース ５０〃結晶セルロー
ス ６０〃乳糖
６０ＩＩ 軽質無水ケイ酸 ２０〃実施例
２ （Ｓ）−２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−オキソペン
タノイツクアシツド５００＃１９を含有し、下記の組成
を有するカプセル剤が自体公知の手段により製造される
。
＜８）−２−アミノ−５−ヒドロキシ
−４−オキソペンタノイツクアシツド ５００ｑ結晶セ
ルロース １５０〃乳糖
１５０〃 軽質無水ケイｗＩ２０〃 実施例 ３ （Ｓ）−２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−オキソペン
タノイツクアシツド１ 、０００＃１９を含有し、下記
の組成を有する顆粒剤が自体公知の手段により製造され
る。
ルロース １５０〃乳糖
１５０〃 軽質無水ケイｗＩ２０〃 実施例 ３ （Ｓ）−２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−オキソペン
タノイツクアシツド１ 、０００＃１９を含有し、下記
の組成を有する顆粒剤が自体公知の手段により製造され
る。
（Ｓ）−２−アミノ−５−ヒドロキシ
−４−オキソペンタノイツクアシツド１ 、０００ＩＲ
ｇ乳糖 ７００〃 ヒドロキシプロピルセルロース ３Ｑｐｔタル
ク １０！！１包
当り １ 、７４０ＩＮＪ実施例 ４ （Ｓ）−２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−オキソペン
タノイツクアシツド２，０ＯＯａｙを含有し、下記の組
成を有するシロップ剤が自体公知の手段により製造され
る。
ｇ乳糖 ７００〃 ヒドロキシプロピルセルロース ３Ｑｐｔタル
ク １０！！１包
当り １ 、７４０ＩＮＪ実施例 ４ （Ｓ）−２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−オキソペン
タノイツクアシツド２，０ＯＯａｙを含有し、下記の組
成を有するシロップ剤が自体公知の手段により製造され
る。
（Ｓ〉−２−アミノ−５−ヒドロキシ
−４−オキソペンタノイツクアシツド２．０００４実施
例 ５ （Ｓ）−２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−オキソペン
タノイツクアシツド２ 、０００ＩＱを５００ａｄの電
解質溶液に溶解することにより点滴静注剤が製造される
。
例 ５ （Ｓ）−２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−オキソペン
タノイツクアシツド２ 、０００ＩＱを５００ａｄの電
解質溶液に溶解することにより点滴静注剤が製造される
。
手続補正書
昭和６０年 ６月２５日
特許庁長官 志 賀 学 殿
１゜事件の表示
昭和６０年特許願第８１３６０号
２、発明の名称
真菌症治療剤
３、補正をする者
事件との関係 特許出願人
住 所 東京都豊島区高田３丁目２４番１号名称 （
２８１）大正製薬株式会社 ４、代理人 住所 東京都千代田区麹町３丁目２番地（相互第一ビル
）２補正の内容 １）第３頁第１１行の「ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｊを「旦虫
二」と補正します。
２８１）大正製薬株式会社 ４、代理人 住所 東京都千代田区麹町３丁目２番地（相互第一ビル
）２補正の内容 １）第３頁第１１行の「ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｊを「旦虫
二」と補正します。
２）第４頁第５〜７行の表を次のとおり補正します。
経 口 腹腔内 皮 下
」
３） 第６頁において第５行、第１３行および第１７行
の「減菌」ヲ「滅菌」と補正します。
の「減菌」ヲ「滅菌」と補正します。
４） 同頁第１２行のｒ（Ｓ）−２アミノ−」を「（Ｓ
）−２−アミノ−」と補正します。
）−２−アミノ−」と補正します。
５） 第８頁下から第６行の「あった、」ヲ「あった。
」と補正します。
以上
Claims (1)
- （Ｓ）−２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−オキソペン
タノイツクアシツドを有効成分とする真菌症治療剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60081360A JPS61243018A (ja) | 1985-04-18 | 1985-04-18 | 真菌症治療剤 |
| AU55684/86A AU574914B2 (en) | 1985-04-18 | 1986-04-03 | Method for the treatment of systemic mycosis using (s) -2-amino-5-hydroxy-4-oxopentanoic acid |
| US06/848,483 US4680311A (en) | 1985-04-18 | 1986-04-07 | Method for the treatment of systemic mycosis |
| ZA862616A ZA862616B (en) | 1985-04-18 | 1986-04-08 | Method for the treatment of systemic mycosis |
| EP86302957A EP0202778A3 (en) | 1985-04-18 | 1986-04-18 | Use of (S)-2-amino-5-hydroxy-4-oxopentanoic acid for the preparation of a medicament for the treatment of systemic mycosis |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60081360A JPS61243018A (ja) | 1985-04-18 | 1985-04-18 | 真菌症治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61243018A true JPS61243018A (ja) | 1986-10-29 |
Family
ID=13744173
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60081360A Pending JPS61243018A (ja) | 1985-04-18 | 1985-04-18 | 真菌症治療剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4680311A (ja) |
| EP (1) | EP0202778A3 (ja) |
| JP (1) | JPS61243018A (ja) |
| AU (1) | AU574914B2 (ja) |
| ZA (1) | ZA862616B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4320871C2 (de) * | 1993-06-24 | 1995-05-04 | Beiersdorf Ag | Kosmetische und dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an delta-Aminolävulinsäure |
| EP2399893B1 (en) * | 2004-12-22 | 2018-08-15 | Ambrx, Inc. | Compositions containing, methods involving, and uses of non-natural amino acids and polypeptides |
| DK1954710T3 (da) * | 2005-11-08 | 2011-06-27 | Ambrx Inc | Acceleratorer til modifikation af unaturlige aminosyrer og unaturlige aminosyrepolypeptider |
| KR101423898B1 (ko) * | 2005-12-14 | 2014-07-28 | 암브룩스, 인코포레이티드 | 비-천연 아미노산 및 폴리펩티드를 함유하는 조성물, 비-천연 아미노산 및 폴리펩티드를 포함하는 방법, 및 비-천연 아미노산 및 폴리펩티드의 용도 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3112341A (en) * | 1958-05-15 | 1963-11-26 | Takeda Pharmaceutical | L-delta-hydroxy-gamma-oxonorvaline |
-
1985
- 1985-04-18 JP JP60081360A patent/JPS61243018A/ja active Pending
-
1986
- 1986-04-03 AU AU55684/86A patent/AU574914B2/en not_active Ceased
- 1986-04-07 US US06/848,483 patent/US4680311A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-08 ZA ZA862616A patent/ZA862616B/xx unknown
- 1986-04-18 EP EP86302957A patent/EP0202778A3/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0202778A2 (en) | 1986-11-26 |
| AU574914B2 (en) | 1988-07-14 |
| AU5568486A (en) | 1986-10-23 |
| US4680311A (en) | 1987-07-14 |
| ZA862616B (en) | 1986-12-30 |
| EP0202778A3 (en) | 1988-11-17 |
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