ES2226990T3 - Compuestos de uracilo y su utilizacion. - Google Patents
Compuestos de uracilo y su utilizacion.Info
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Abstract
Compuestos de uracilo de **fórmula** en la que, Q-R3 representa un grupo R3 sustituido de un anillo heterocíclico con 5 ó 6 elementos que tiene uno o dos átomos de nitrógeno seleccionados de entre las fracciones representadas por las fórmulas siguientes en las que dicho anillo heterocíclico puede estar sustituido con al menos una clase de sustituyente seleccionado de entre halógeno, alquilo C1 a C6, haloalquilo C1 a C6, alquenilo C2 a C6, haloalquenilo C2 a C6, alquinilo C2 a C6, haloalquinilo C2 a C6, alcoxi C1 a C6 alquilo C1 a C6, alcoxi C1 a C6, haloalcoxi C1 a C6, alcoxicarbonil C1 a C6 alcoxi C1 a C6, alcoxicarbonil C1 a C6 alquilo C1 a C6, ciano, hidroxi, mercapto, oxo y tioxo.
Description
Compuesto de uracilo y su utilización.
La presente invención se refiere a compuestos de
uracilo y a su utilización.
Un objetivo de la presente invención consiste en
proporcionar compuestos que presentan una excelente actividad
herbicida.
Actualmente, están disponibles en el comercio y
se utilizan muchos herbicidas; sin embargo, debido a que existen
muchas clases de malas hierbas que se han de controlar y la
generación de las mismas oscila a lo largo de un periodo
prolongado, existen herbicidas requeridos que presentan un efecto
herbicida mayor, tienen un amplio intervalo de espectro herbicida y
no producen fitotoxicidad en los cultivos.
Los documentos
US-A-4.859.229, WO92/11244,
WO97/01541, WO97/05116 y WO98/41093 dan a conocer que determinadas
clases de compuestos de feniluracilo presentan actividad herbicida;
sin embargo, estos compuestos de feniluracilo no tienen capacidades
suficientes como herbicidas.
En una primera forma de realización, la presente
invención proporciona compuestos de uracilo de fórmula [I] (en lo
sucesivo, denominados como presente compuesto):
en la que,
Q-R^{3} representa un grupo R^{3} sustituido de
un anillo heterocíclico con 5 ó 6 elementos que tiene uno o dos
átomos de nitrógeno seleccionados de entre las fracciones
representadas por las fórmulas
siguientes:
en las que este anillo
heterocíclico puede estar sustituido con al menos una clase de
sustituyente seleccionado de
entre
halógeno, alquilo C1 a C6, haloalquilo C1 a C6,
alquenilo C2 a C6, haloalquenilo C2 a C6, alquinilo C2 a C6,
haloalquinilo C2 a C6, alcoxi C1 a C6 alquilo C1 a C6, alcoxi C1 a
C6, haloalcoxi C1 a C6, alcoxicarbonil C1 a C6 alcoxi C1 a C6,
alcoxicarbonil C1 a C6 alquilo C1 a C6, ciano, hidroxi, mercapto,
oxo y tioxo, Y representa oxígeno, azufre, imino o alquilimino C1 a
C3, R^{1} representa alquilo C1 a C3 o haloalquilo C1 a C3,
R^{2} representa alquilo C1 a C3, R^{3} representa
carboxialquilo C1 a C6, alcoxicarbonil C1 a C6 alquilo C1 a C6,
haloalcoxicarbonil C1 a C6 alquilo C1 a C6, alqueniloxicarbonil C3 a
C6 alquilo C1 a C6, haloalqueniloxicarbonil C3 a C6 alquilo C1 a C6,
alquiniloxicarbonil C3 a C6 alquilo C1 a C6,
haloalquiniloxicarbonil C3 a C6 alquilo C1 a C6, OR^{7}, SR^{8}
ó N(R^{9}) R^{10}, X^{1} representa halógeno, ciano,
tiocarbamoil o nitro, X^{2} representa hidrógeno o halógeno,
en la que cada R^{7}, R^{8} y R^{10}
representa independientemente carboxialquilo C1 a C6,
alcoxicarbonil C1 a C6 alquilo C1 a C6, haloalcoxicarbonil C1 a C6
alquilo C1 a C6, alqueniloxicarbonil C3 a C6 alquilo C1 a C6,
haloalqueniloxicarbonil C3 a C6 alquilo C1 a C6, alquiniloxicarbonil
C3 a C6 alquilo C1 a C6, haloalquiniloxicarbonil C3 a C6 alquilo C1
a C6, cicloalcoxicarbonil C3 a C8 alquilo C1 a C6,
halocicloalcoxicarbonil C3 a C8 alquilo C1 a C6,
cicloalqueniloxicarbonil C3 a C8 alquilo C1 a C6,
halocicloalqueniloxicarbonil C3 a C8 alquilo C1 a C6, alcoxicarbonil
C1 a C6 alcoxicarbonil C1 a C6 alquilo C1 a C6,
alquilidenaminoxicarbonil C1 a C8 alquilo C1 a C6, fenoxicarbonil
alquilo C1 a C6 que puede estar sustituido, fenil alcoxicarbonil C1
a C4 alquilo C1 a C6 que puede estar sustituido,
alcoxiaminocarbonil C1 a C6 alquilo C1 a C6, (alcoxi C1 a C6)
(alquil C1 a C3) aminocarbonil alquilo C1 a C6, alquilaminocarbonil
C1 a C6 alquilo C1 a C6, (alquil C1 a C6) alquilaminocarbonil C1 a
C6 alquilo C1 a C6, fenilaminocarbonil alquilo C1 a C6 que puede
estar sustituido, o fenil alquilaminocarbonil C1 a C4 alquilo C1 a
C6 que puede estar sustituido y R^{9} representa hidrógeno o
alquilo C1 a C6,
y los herbicidas que contienen al menos uno de
ellos como ingrediente eficaz.
En una segunda forma de realización de la
presente invención, en el compuesto de uracilo anterior el anillo
heterocíclico puede estar sustituido con al menos una clase de
sustituyente seleccionado de entre halógeno, alquilo C1 a C6,
haloalquilo C1 a C6, alquenilo C3 a C6, haloalquenilo C3 a C6,
alquinilo C3 a C6, haloalquinilo C3 a C6, alcoxi C1 a C6 alquilo C1
a C6, alcoxi C1 a C6, haloalcoxi C1 a C6, alcoxicarbonil C1 a C6
alcoxi C1 a C6, alcoxicarbonil C1 a C6 alquilo C1 a C6, ciano,
hidroxi, mercapto, oxo y tioxo, R^{3} representa carboxialquilo
C1 a C6, alcoxicarbonil C1 a C6 alquilo C1 a C6, haloalcoxicarbonil
C1 a C6 alquilo C1 a C6, alqueniloxicarbonil C3 a C6 alquilo C1 a
C6, haloalqueniloxicarbonil C3 a C6 alquilo C1 a C6,
alquiniloxicarbonil C3 a C6 alquilo C1 a C6,
haloalquiniloxicarbonil C3 a C6 alquilo C1 a C6, OR^{7}, SR^{8}
ó N(R^{9}) R^{10}
en la que cada R^{7}, R^{8} y R^{10}
representa independientemente carboxialquilo C1 a C6,
alcoxicarbonil C1 a C6 alquilo C1 a C4, haloalcoxicarbonil C1 a C6
alquilo C1 a C4, alqueniloxicarbonil C3 a C6 alquilo C1 a C4,
alquiniloxicarbonil C3 a C6 alquilo C1 a C4, fenoxicarbonil alquilo
C1 a C4 que puede estar sustituido, fenil alcoxicarbonil C1 a C4
alquilo C1 a C4 que puede estar sustituido, alcoxiaminocarbonil C1
a C6 alquilo C1 a C4, (alcoxi C1 a C6) (alquil C1 a C3)
aminocarbonil alquilo C1 a C4, alquilaminocarbonil C1 a C6 alquilo
C1 a C4, (alquil C1 a C6) alquilaminocarbonil C1 a C6 alquilo C1 a
C4, fenilaminocarbonil alquilo C1 a C4 que puede estar sustituido, o
fenil alquilaminocarbonil C1 a C4 alquilo C1 a C4 que puede estar
sustituido y R^{9} representa hidrógeno o alquilo C1 a C6.
En una tercera forma de realización de la
presente invención, como por ejemplo el grupo representado por
Q-R^{3}, existen los grupos relacionados de las
fórmulas siguientes:
en las que R^{3} es tal como se
ha definido anteriormente, cada Z^{1} y Z^{2} representa
independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1 a C6,
haloalquilo C1 a C6, alquenilo C2 a C6, haloalquenilo C2 a C6,
alquinilo C2 a C6, haloalquinilo C2 a C6, alcoxi C1 a C6 alquilo C1
a C6, alcoxi C1 a C6, haloalcoxi C1 a C6, alcoxicarbonil C1 a C6
alcoxi C1 a C6 o ciano, en la que el halógeno representado por
Z^{1} ó Z^{2} significa flúor, cloro, bromo o yodo y ejemplos de
alquilo C1 a C6 incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, s-butilo y t-butilo,
ejemplos de haloalquilo C1 a C6 incluyen bromometilo, clorometilo,
fluorometilo, diclorometilo, triclorometilo, difluorometilo,
clorodifluorometilo, bromodifluorometilo, trifluorometilo,
pentafluoroetilo, 2-fluoroetilo,
1,1-difluoroetilo,
2,2,2-tricloroetilo,
3,3,3-trifluoropropilo y
3,3,3-tricloropropilo, ejemplos de alquenilo C2 a C6
incluyen alilo, 1-metilalilo,
1,1-dimetilalilo, 2-metilalilo,
1-butenilo, 2-butenilo y
3-butenilo, ejemplos de haloalquenilo C2 a C6
incluyen 1-cloroalilo, 1-bromoalilo,
2-cloroalilo y 3,3-dicloroalilo,
ejemplos de alquenilo C2 a C6 incluyen 2-propinilo,
1-metil-2-propinil,
1,1-dimetil-2-propinilo,
2-butinilo, 3-butinilo y
1-metil-2-butenilo,
ejemplos de haloalquinilo C2 a C6 incluyen
3-bromo-2-propinilo,
3-yodo-2-propinilo,
1-fluoro-2-propinilo,
1-cloro-2-propinilo,
1-bromo-2-propinilo
y
1-cloro-2-butinilo,
ejemplos de alcoxi C1 a C6 alquilo C1 a C6 incluyen metoximetilo,
2-metoxietilo, 1-metoxietilo,
3-metoxipropilo, etoximetilo,
2-etoxietilo, 3-etoxipropilo,
isopropoximetilo y
2-isopropoxi-etilo, ejemplos de
alcoxi C1 a C6 incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi,
butiloxi, s-butiloxi y t-butiloxi,
ejemplos de haloalcoxi C1 a C6 incluyen clorometoxi, bromometoxi,
diclorometiloxi, triclorometiloxi, trifluorometiloxi,
2-fluoroetiloxi y
2,2,2-tricloroetiloxi, ejemplos de alcoxicarbonil
C1 a C6 alcoxi C1 a C6 incluyen metoxicarbonilmetoxi,
etoxicarbonilmetoxi, propoxicarbonilmetoxi,
isoporpoxicar-bonilmetoxi,
1-metoxicarbonil-etoxi,
1-etoxicarboniletoxi,
1-propoxicarboniletoxi,
1-isopro-poxicarboniletoxi,
2-metoxicarboniletoxi,
2-etoxicarboniletoxi,
2-propoxicarboniletoxi y
2-isopropoxicarboniletoxi, y similares, ejemplos del
alcoxicarbonil C1 a C6 alquilo C1 a C6 incluyen
metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, propoxicarbonilmetilo,
isopropoxicar-bonilmetilo,
t-butoxicarbonilmetilo, amiloxicarbonilmetilo,
1-metoxicarboniletilo,
1-etoxicar-boniletilo,
1-propoxicarboniletilo,
1-isopropoxicarboniletilo,
1-butoxicarboniletilo y
1-t-buto-xicarbonil-etilo)].
Entre los ejemplos de carboxi alquilo C1 a C6
representados por R^{3}, se incluyen carboximetilo,
1-carboxietilo y 2-carboxietilo,
ejemplos de alcoxicarbonil C1 a C6 alquilo C1 a
C6 incluyen metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo,
propoxicarbonilmetilo, isopropoxicarbonilmetilo,
butoxicarbonilmetilo, isobutoxicarbonilmetilo,
t-butoxicarbonilmetilo, amiloxicarbonilmetilo,
isoamiloxicarbonil-metilo,
t-amiloxicarbonilmetilo,
1-metoxicarboniletilo,
1-etoxicarboniletilo,
1-propoxi-carboniletilo,
1-isopropoxicarboniletilo,
1-butoxicarboniletilo,
1-isobutoxicarboniletilo,
1-t-butoxicarboniletilo,
2-metoxicarboniletilo y
2-etoxicarboniletilo, ejemplos de haloalcoxicarbonil
C1 a C6 alquilo C1 a C6 incluyen clorometiloxicarbonilmetilo,
2-fluoroetiloxicarbonilmetilo,
2-cloropropiloxicarbonilmetilo,
1-cloro-2-propiloxicarbonil-metilo
y 2,2,2-trifluoroetiloxicarbonilo, ejemplos de
alqueniloxicarbonil C3 a C6 alquilo C1 a C6 incluyen
aliloxicarbonilmetilo,
1-metil-2-propeniloxicarbonilmetilo,
2-metil-2-propeniloxicarbonilmetilo,
2-buteniloxicarbonilmetilo,
1-aliloxicarboniletilo,
1-(1-metil-2-propeniloxicarbonil)etilo,
1-(2-metil-2-propeniloxicarbonil)etilo,
2-aliloxicarboniletilo y
2-(2-metil-2-propeniloxicarbonil)etilo,
ejemplos de los haloalqueniloxicarbonil C3 a C6 alquilo C1 a C6
incluyen 1-cloroaliloxicarbonilmetilo,
1-(1-cloroaliloxicarbonil)etilo,
2-cloroa-liloxicarbonilmetilo y
1-(2-cloroaliloxicarbonil)etilo, ejemplos de
alquiniloxicarbonil C3 a C6 alquilo C1 a C6 incluyen
propargiloxicarbonilmetilo,
1-metil-2-propiniloxicarbonilmetilo,
1-propargiloxicarboniletilo,
1-(1-metil-2-propiniloxicarbonil)etilo,
2-propargiloxicarboniletilo y
2-(1-metil-2-propiniloxicarbonil)etilo,
ejemplos de haloalquiniloxicarbonilo C3 a C6 alquilo C1 a C6
incluyen
(3-cloro-2-propiniloxicarbonil)metilo,
1-(3-cloro-2-propiniloxicarbonil)etilo,
(1-cloro-2-propiniloxi-carbonil)metilo
y
1-(1-cloro-2-propiniloxicarbonil)etilo,
ejemplos de alquilimino C1 a C3 representados por
Y incluyen metilimino y etilimino,
el alquilo C1 a C3 representado por R^{1}
significa metilo, etilo, propilo o isopropilo, y ejemplos del
haloalquilo C1 a C3 incluyen bromometilo, clorometilo,
fluorometilo, diclorometilo, clorodifluorometilo, triclorometilo,
difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo,
1,1-difluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo y
3,3,3-trifluoropropilo,
el alquilo C1 a C3 representado por R^{2}
significa metilo, etilo, propilo o isopropilo,
ejemplos del carboxi alquilo C1 a C6 representado
por R^{7}, R^{8} ó R^{10} incluyen carboximetilo,
1-carboxietilo, 2-carboxietilo,
ejemplos de alcoxicarbonil C1 a C6 alquilo C1 a C6 incluyen
metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, propoxicarbonilmetilo,
isopropoxicarbonilmetilo, butoxicarbonilmetilo,
isobutoxicarbonilmetilo,
s-butoxicarbonilme-tilo
t-butoxicarbonilmetilo, amiloxicarbonilmetilo,
isoamiloxicarbonilmetilo,
t-amiloxicarbo-nilmetilo,
1-metoxicarboniletilo,
1-etoxicarboniletilo,
1-propoxicarboniletilo,
1-isopropoxicar-boniletilo,
1-butoxicarboniletilo,
1-isobutoxicarboniletilo,
1-s-butoxicarboniletilo,
1-t-butoxicarbonil-etilo,
2-metoxicarboniletilo y
2-etoxicarboniletilo, ejemplos de haloalcoxicarbonil
C1 a C6 alquilo C1 a C6 incluyen clorometiloxicarbonilmetilo,
2-fluoroetiloxicarbonilmetilo,
2-cloropropi-loxicarbonilmetilo,
1-cloro-2-propiloxicarbonilmetilo
y 2,2,2-trifluoroetiloxi-carbonilo,
ejemplos de alqueniloxicarbonil C3 a C6 alquilo C1 a C6 incluyen
aliloxicarbonilmetilo,
1-metil-2-propeniloxicarbonilmetilo,
2-metil-2-propeniloxicarbonil-metilo,
2-buteniloxicarbonilmetilo,
1-aliloxicarboniletilo,
1-(1-metil-2-propeniloxi-carbonil)etilo,
1-(2-metil-2-propeniloxicarbo-nil)etilo,
2-aliloxicarboniletilo,
2-(1-metil-2-propeniloxicarbonil)etilo
y
2-(2-metil-2-propenilo-xicarbonil)etilo,
ejemplos de los haloalqueniloxicarbonil C3 a C6 alquilo C1 a C6
incluyen
1-cloro-2-propeniloxicarbo-nilmetilo,
y 1-(2-cloropropeniloxicarbonil)etilo,
ejemplos de alquiniloxicarbonil C3 a C6 alquilo C1 a C6 incluyen
propargiloxicarbonilmetilo,
1-metil-2-propiniloxicarbonilmetilo,
1-propargiloxicarboniletilo,
1-(1-metil-2-propiniloxicarbonil)etilo,
2-propargiloxicarboniletilo y
2-(1-metil-2-propiniloxicarbonil)etilo,
ejemplos de los haloalquiniloxicarbonil C3 a C6 alquilo C1 a C6
incluyen
1-bromo-2-propiniloxicarbonil
metilo y
1-(1-cloro-2-propiniloxicar-bonil)etilo,
ejemplos de los cicloalcoxicarbonil C3 a C8 alquilo C1 a C6
incluyen ciclopropiloxicarbonilmetilo, ciclopentiloxicarbonilmetilo
y 1-(ciclobutiloxicarbonil)etilo, ejemplos de
halocicloalcoxicarbonil C3 a C8 alquilo C1 a C6 incluyen
2,2-difluorociclopentiloxicarbonilmetilo,
2-bromociclopentiloxicarbonilmetilo y
1-(2-clorociclobutiloxicarbonil)etilo,
ejemplos de cicloalqueniloxicarbonil C3 a C8 alquilo C1 a C6
incluyen 2-ciclopenteniloxicarbonilmetilo y
1-(2-ciclobuteniloxicarbonil)etilo, ejemplos
de halocicloalqueniloxicarbonil C3 a C8 alquilo C1 a C6 incluyen
4-bromo-2-ciclobuteniloxicarbonilmetilo
y
1-(4-bromo-2-ciclopenteniloxicarbonil)etilo,
ejemplos de alcoxicarbonil C1 a C6 alcoxicarbonil C1 a C6 alquilo
C1 a C6 incluyen
metoxicarbonil-metoxicarbonilmetilo,
2-(metoxicarbonil)-2-propoxicarbonilmetilo
y 1-[1-(etoxicarbonil)-etoxicarbonil]etilo,
ejemplos de alquilidenaminoxicarbonil C1 a C8 alquilo C1 a C6
incluyen isopropilidenaminoxicarbonilmetilo y
2-(isopropilidenaminoxi-carbonil)etilo,
ejemplos de fenoxicarbonil alquilo C1 a C6 que pueden estar
sustituidos incluyen fenoxicarbonilmetilo y
1-fenoxicarboniletilo,
ejemplos de fenil alcoxicarbonil C1 a C4 alquilo
C1 a C6 que pueden estar sustituidos incluyen
benciloxicarbonilmetilo y 1-benciloxicarboniletilo,
ejemplos de alcoxiamino carbonil C1 a C6 alquilo C1 a C6 incluyen
metoxiaminocarbonilmetilo,
1-metoxiaminocarboniletilo,
etoxiaminocarbonil-metilo y
1-etoxiaminocarboniletilo,
ejemplos de (alcoxi C1 a C6)(alquilo C1 a
C3)aminoicarbonil alquilo C1 a C6 incluyen
(metoxi)(metil)aminocarbonilmetilo, 1-
(metoxi)(metil)aminocarbonilmetilo,
(etoxi)(metil)aminocarbonilmetilo y
1-(etoxi)(metil)amino-carbonilmetilo,
ejemplos de alquilaminocarbonil C1 a C6 alquilo C1 a C6 incluyen
metilaminocarbonilmetilo, etilaminocarbonilmetilo,
isopropilaminocarbonilmetilo,
1-metil-aminocarboniletilo y
1-sobutila-minocarboniletilo,
ejemplos de (alquilo C1 a C6) (alquilo C1 a
C6)aminoicarbonil alquilo C1 a C6 incluyen
dimetilaminocarbonilmetilo, y
1-dimetilamino-carbonilmetilo,
ejemplos de fenilaminocarbonil alquilo C1 a C6
que pueden estar sustituidos incluyen fenilaminocarbonilmetilo y
1-fenilaminocarboniletilo, y ejemplos de fenil
alquilaminocarbonil C1 a C4 alquilo C1 a C6 que pueden estar
sustituidos incluyen bencilaminocarbonilmetilo y
1-bencilaminocarboniletilo,
ejemplos de alquilo C1 a C6 representados por
R^{9} incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo y
el halógeno representado por X^{1} y X^{2}
significa flúor, cloro, bromo o yodo.
En una cuarta forma de realización de la presente
invención, en el compuesto de uracilo según cualquiera de las formas
de realización uno a tres, X^{1} es halógeno.
En una quinta forma de realización de la presente
invención, en el compuesto de uracilo según cualquiera de las formas
de realización uno a tres, X^{1} es nitro.
En una sexta forma de realización de la presente
invención, en el compuesto de uracilo según cualquiera de las formas
de realización uno a tres, X^{1} es cloro.
En una séptima forma de realización de la
presente invención, en el compuesto de uracilo según cualquiera de
las formas de realización uno a seis, X^{2} es hidrógeno o
flúor.
En una octava forma de realización de la presente
invención, en el compuesto de uracilo según cualquiera de las formas
de realización uno a tres, X^{1} es cloro y X^{2} es flúor.
En una novena forma de realización de la presente
invención, en el compuesto de uracilo según cualquiera de las formas
de realización uno a ocho, R^{1} es CF_{3}.
En una décima forma de realización de la presente
invención, en el compuesto de uracilo según cualquiera de las formas
de realización uno a nueve, R^{2} es metilo.
En una undécima forma de realización de la
presente invención, en el compuesto de uracilo según cualquiera de
las formas de realización uno a diez, Y es oxígeno o azufre.
En una duodécima forma de realización de la
presente invención, en el compuesto de uracilo según cualquiera de
las formas de realización uno a diez, Y es oxígeno.
En una decimotercera forma de realización de la
presente invención, en el compuesto de uracilo según cualquiera de
las formas de realización uno a doce, R^{3} es OR^{7}, SR^{8}
ó N(R^{9})R^{10}, y R^{7}, R^{8} y R^{10}
son alcoxicarbonil C1 a C6 alquilo C1 a C6, haloalcoxicarbonil C1 a
C6 alquilo C1 a C6, alqueniloxicarbonil C3 a C6 alquilo C1 a C6,
alquiniloxicarbonil C3 a C6 alquilo C1 a C6 ó cicloalcoxicarbonil C3
a C8 alquilo C1 a C6.
En una decimocuarta forma de realización de la
presente invención, en el compuesto de uracilo según cualquiera de
las formas de realización uno a doce, R^{3} es OR^{7}, SR^{8}
ó N(R^{9})R^{10}, y R^{7}, R^{8} y R^{10}
son alcoxicarbonil C1 a C6 alquilo C1 a C3, haloalcoxicarbonil C1 a
C6 alquilo C1 a C3 ó cicloalcoxicarbonil C3 a C8 alquilo C1 a
C3.
En una decimoquinta forma de realización de la
presente invención, en el compuesto de uracilo según cualquiera de
las formas de realización uno a doce, R^{3} es OR^{7} ó
SR^{8}, y R^{7} y R^{8} son alcoxicarbonilmetilo C1 a C6 ó
1-{(alcoxi C1 a C6)carbonil}etilo.
En una decimosexta forma de realización de la
presente invención, en el compuesto de uracilo según cualquiera de
las formas de realización uno a doce, R^{3} es OR^{7} ó
SR^{8}, y R^{7} y R^{8} son metoxicarbonilmetilo,
etoxicarbonilmetilo, 1-(metoxicarbonil)etilo o
1-(etoxi-carbonil)etilo.
En una decimoséptima forma de realización de la
presente invención, en el compuesto de uracilo según cualquiera de
las formas de realización uno a dieciséis, el grupo representado
por Q-R^{3} es un grupo de la fórmula
siguiente:
En una decimoctava forma de realización de la
presente invención, en el compuesto de uracilo según cualquiera de
las formas de realización uno a dieciséis, el grupo representado
por Q-R^{3} es un grupo seleccionado de entre las
fracciones de las fórmulas siguientes:
En una decimonovena forma de realización de la
presente invención, en el compuesto de uracilo según cualquiera de
las formas de realización uno a dieciséis, el grupo representado
por Q-R^{3} es un grupo de la fórmula
siguiente:
En una vigésima forma de realización, la presente
invención proporciona una composición herbicida que se compone como
ingrediente activo del compuesto de uracilo según cualquiera de las
formas de realización uno a diecinueve, y de un vehículo u
diluyente inerte.
En una vigesimoprimera forma de realización, la
presente invención proporciona un procedimiento para controlar las
malas hierbas, que comprende aplicar una cantidad eficaz del
compuesto de uracilo, según cualquiera de las formas de realización
uno a diecinueve, a las malas hierbas o en un lugar en el que crecen
o crecerán malas hierbas.
En una vigesimosegunda forma de realización de la
presente invención, el compuesto de uracilo descrito en cualesquiera
de las formas de realización uno a diecinueve se utiliza como
herbicida.
En una vigesimotercera forma de realización, la
presente invención proporciona un compuesto de fórmula [XXXI]:
en la que, X^{1}, X^{2},
R^{1}, Q-R^{3} e Y son tal como se han definido
en la primera forma de realización de la presente
invención.
En una vigesimocuarta forma de realización de la
presente invención, el grupo representado por
Q-R^{3} en el compuesto según la forma de
realización vigesimotercera, es cualquier grupo seleccionado de
entre los grupos de la fórmula siguiente:
en las que X^{1} es halógeno,
ciano o nitro, X^{2} es halógeno, Y es oxígeno o azufre, R1 es
haloalquilo C1 a C3, R3 es OR^{7}, SR^{8} ó
N(R^{9})R^{10}, R^{7}, R^{8} y R^{10} son
alcoxicarbonil C1 a C6 alquilo C1 a C6, haloalcoxicarbonil C1 a C6
alquilo C1 a C6, alqueniloxicarbonil C3 a C6 alquilo C1 a C6,
alquiniloxicarbonil C3 a C6 alquilo C1 a C6 ó cicloalcoxicarbonil
C3 a C8 alquilo C1 a C6 y Z^{1} y Z^{2} son tal como se han
definido en la tercera forma de realización de la presente
invención.
En una vigesimoquinta forma de realización de la
presente invención, en el compuesto según la forma de realización
vigesimotercera, X^{1} es cloro, X^{2} es flúor, Y es oxígeno,
Q-R^{3} es tal como se ha definido en la tercera
forma de realización, Z^{1} y Z^{2} son hidrógeno, R^{1} es
trifluormetilo, R^{3} es OR^{7} ó SR^{8} y R^{7} y R^{8}
son metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo,
1-(metoxicarbonil)etilo ó 1-(etoxicarbonil)etilo.
En una vigesimosexta forma de realización de la
presente invención, en el compuesto según la forma de realización
vigesimocuarta, X^{1} es cloro, X^{2} es flúor, Y es oxígeno,
Z^{1} y Z^{2} son hidrógeno, R^{1} es trifluormetilo, R^{3}
es OR^{7} ó SR^{8} y R^{7} y R^{8} son metoxicarbonilmetilo,
etoxicarbonilmetilo, 1-(metoxicarbonil)etilo ó
1-(etoxicarbonil)etilo.
En una forma de realización vigesimoséptima, la
presente invención proporciona un compuesto de fórmula
[XXXXXI]:
en la que, X^{1}, X^{2}, Y y
Q-R^{3} son tal como se han definido en la
primera forma de realización de la presente
invención.
En una vigesimoctava forma de realización de la
presente invención, el grupo representado por
Q-R^{3} en el compuesto según la forma de
realización vigesimoséptima, es cualquier grupo seleccionado de
entre los grupos de la fórmula siguiente:
en las que X^{1} es halógeno,
ciano o nitro, X^{2} es halógeno, Y es oxígeno o azufre, R^{3}
es OR^{7}, SR^{8} ó N(R^{9})R^{10}, R^{7},
R^{8} y R^{10} son alcoxicarbonil C1 a C6 alquilo C1 a C6,
haloalcoxicarbonil C1 a C6 alquilo C1 a C6, alqueniloxicarbonil C3
a C6 alquilo C1 a C6, alquiniloxicarbonil C3 a C6 alquilo C1 a C6 ó
cicloalcoxicarbonil C3 a C8 alquilo C1 a C6 y Z^{1} y Z^{2} son
tal como se han definido en la tercera forma de realización de la
presente
invención.
En una vigesimonovena forma de realización de la
presente invención, en el compuesto según la forma de realización
vigesimoséptima, X^{1} es cloro, X^{2} es flúor, Y es oxígeno,
Q-R^{3} es tal como se ha definido en la tercera
forma de realización de la presente invención, Z^{1} y Z^{2} son
hidrógeno, R^{3} es OR^{7} ó SR^{8} y R^{7} y R^{8} son
metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo,
1-(metoxicarbonil)etilo ó 1-(etoxicarbonil)etilo.
En una trigésima forma de realización de la
presente invención, en el compuesto según la forma de realización
vigesimoctava, X^{1} es cloro, X^{2} es flúor, Y es oxígeno,
Z^{1} y Z^{2} son hidrógeno, R^{3} es OR^{7} ó SR^{8} y
R^{7} y R^{8} son metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo,
1-(metoxicarbonil)etilo ó 1-(etoxicarbonil)etilo.
En una trigesimoprimera forma de realización la
presente invención proporciona un compuesto según la forma de
realización vigesimoséptima, que es el seleccionado de entre:
4-cloro-2-flúor-5-{2-(metoxicarbonil)metoxi-3-piridiloxi}anilina,
4-cloro-2-flúor-5-{2-(etoxicarbonil)metoxi-3-piridiloxi}anilina,
4-cloro-2-flúor-5-[2-{1-(metoxicarbonil)etoxi}-3-piridiloxi]anilina,
4-cloro-2-flúor-5-{2-{1-(etoxicarbonil)etoxi}-3-piridiloxi]anilina,
4-cloro-2-flúor-5-[4-(metoxicarbonil)metoxi-2-pirimidiloxi]anilina,
4-cloro-2-flúor-5-[4-(etoxicarbonil)metoxi-2-pirimidiloxi]anilina,
4-cloro-2-flúor-5-[4-{1-(metoxicarbonil)etoxi}-2-pirimidiloxi]anilina,
y
4-cloro-2-flúor-5-[4-{1-(etoxicarbonil)etoxi}-2-pirimidiloxi]anilina.
En una trigesimosegunda forma de realización, la
presente invención proporciona un compuesto de fórmula
[XXX
XXIII]:
XXIII]:
en la que, X^{1}, X^{2}, Y y
Q-R^{3} son tal como se han definido en la primera
forma de realización de la presente
invención.
En una trigesimotercera forma de realización de
la presente invención, el grupo representado por
Q-R^{3} en el compuesto según la forma de
realización vigesimoséptima, es cualquier grupo seleccionado de
entre los grupos de la fórmula siguiente:
en las que X^{1} es halógeno,
ciano o nitro, X^{2} es halógeno, Y es oxígeno o azufre, R^{3}
es OR^{7}, SR^{8} ó N(R^{9})R^{10}, R^{7},
R^{8} y R^{10} son alcoxicarbonil C1 a C6 alquilo C1 a C6,
haloalcoxicarbonil C1 a C6 alquilo C1 a C6, alqueniloxicarbonil C3
a C6 alquilo C1 a C6, alquiniloxicarbonil C3 a C6 alquilo C1 a C6 ó
cicloalcoxicarbonil C3 a C8 alquilo C1 a C6 y Z^{1} y Z^{2} son
tal como se han definido en la tercera forma de realización de la
presente
invención.
En una trigesimocuarta forma de realización de la
presente invención, en el compuesto según la forma de realización
trigesimosegunda, X^{1} es cloro, X^{2} es flúor, Y es oxígeno,
Q-R^{3} es tal como se ha definido en la tercera
forma de realización de la presente invención, Z^{1} y Z^{2} son
hidrógeno, R^{3} es OR^{7} ó SR^{8} y R^{7} y R^{8} son
metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo,
1-(metoxicarbonil)etilo ó 1-(etoxicarbonil)etilo.
En una trigesimoquinta forma de realización de la
presente invención, en el compuesto según la forma de realización
trigesimotercera, X^{1} es cloro, X^{2} es flúor, Y es oxígeno,
Z^{1} y Z^{2} son hidrógeno, R^{3} es OR^{7} ó SR^{8} y
R^{7} y R^{8} son metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo,
1-(metoxicarbonil)etilo ó 1-(etoxicarbonil)etilo.
En una trigesimosexta forma de realización, la
presente invención proporciona un compuesto según la forma de
realización trigesimosegunda, que es el seleccionado de entre:
isocianato de
4-cloro-2-flúor-5-{2-(metoxicarbonil)metoxi-3-piridiloxi}-fenilo,
isocianato de
4-cloro-2-flúor-5-{2-(etoxicarbonil)metoxi-3-piridiloxi}-fenilo,
isocianato de
4-cloro-2-flúor-5-{2-{1-(metoxicarbonil)etoxi}-3-piridiloxi}fenilo,
isocianato de
4-cloro-2-flúor-5-{2-{1-(etoxicarbonil)etoxi}-3-piridiloxi}fenilo,
isocianato de
4-cloro-2-flúor-5-{4-(metoxicarbonil)metoxi}-2-piridiloxi}fenilo,
isocianato de
4-cloro-2-flúor-5-{4-(etoxicarbonil)metoxi}-2-piridiloxi}fenilo,
isocianato de
4-cloro-2-flúor-5-{4-{1-(metoxicarbonil)etoxi}-2-piridiloxi}fenilo,
y
isocianato de
4-cloro-2-flúor-5-{4-{1-(etoxicarbonil)etoxi}-2-piridiloxi}fenilo
En una trigesimoséptima forma de realización, la
presente invención proporciona un compuesto según la primera forma
de realización, que es el seleccionado de entre:
3-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-(metoxicar-
bonil)metoxipiridina,
bonil)metoxipiridina,
3-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-(etoxicarbo-
nil)metoxipiridina,
nil)metoxipiridina,
3-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-{1-(metoxi-
carbonil)etoxi}piridina,
carbonil)etoxi}piridina,
3-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-{1-(etoxicar-
bonil)etoxi}piridina,
bonil)etoxi}piridina,
2-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-4-(metoxicar-
bonil)metoxipirimidina,
bonil)metoxipirimidina,
2-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-4-(etoxicarbo-
nil)metoxipirimidina,
nil)metoxipirimidina,
2-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-4-{1-(metoxi-
carbonil)etoxi}pirimidina, y
carbonil)etoxi}pirimidina, y
2-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-4-{1-(etoxicar-
bonil)etoxi}pirimidina.
bonil)etoxi}pirimidina.
En una trigesimoctava forma de realización, la
presente invención proporciona un compuesto según la vigesimotercera
forma de realización, que es el seleccionado de entre:
3-{2-cloro-4-flúor-5-[2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina,
3-{2-cloro-4-flúor-5-[2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-(etoxicarbonil)metoxipiridina,
3-{2-cloro-4-flúor-5-[2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-{1-(metoxicarbonil)
etoxi}piridina,
etoxi}piridina,
3-{2-cloro-4-flúor-5-[2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-{1-(etoxicarbonil)
etoxi}piridina,
etoxi}piridina,
2-{2-cloro-4-flúor-5-[2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-4-(metoxicarbonil)metoxipirimidina,
2-{2-cloro-4-flúor-5-[2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-4-(etoxicarbonil)metoxipirimidina,
2-{2-cloro-4-flúor-5-[2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-4-{1-(metoxicarbonil)
etoxi}pirimidina, y
etoxi}pirimidina, y
2-{2-cloro-4-flúor-5-[2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-4-{1-(etoxicarbonil)
etoxi}pirimidina.
etoxi}pirimidina.
En una trigesimonovena forma de realización, la
presente invención proporciona un compuesto de fórmula:
en la que, R^{7} es tal como se
ha definido en la primera forma de realización de la presente
invención.
En una cuadragésima forma de realización, la
presente invención proporciona un compuesto según la trigesimonovena
forma de realización de la invención, que se selecciona de
entre:
2-(metoxicarbonil)metoxi-3-hidroxipiridina,
2-(etoxicarbonil)metoxi-3-hidroxipiridina,
2-{1-(metoxicarbonil)etoxi}-3-hidroxipiridina,
y
2-{1-(etoxicarbonil)etoxi}-3-hidroxipiridina.
En una cuadragesimoprimera forma de realización,
la presente invención proporciona un compuesto de fórmula:
en el que R^{34} es
alcoxicarbonil C1 a C6 metilo, 1-(alcoxicarbonil C1 a
C6)etilo, haloalcoxicarbonil C1 a C6 metilo,
1-(haloalcoxicarbonil C1 a C6)etilo, cicloalcoxicarbonil C3
a C8 metilo y 1-(cicloalcoxicarbonil C3 a
C8)etilo.
En los presentes compuestos desde el punto de
vista de la actividad herbicida, son preferibles aquellos en los que
Q-R^{3} es Q-1,
Q-2 ó Q-6, Y es oxígeno o azufre,
más preferentemente oxígeno, R^{1} es metilo sustituido con flúor
(por ejemplo, trifluorometilo, clorodifluorometilo o
difluorometilo), o etilo sustituido con flúor (por ejemplo,
pentafluoroetilo o 1,1-difluretilo), más
preferentemente trifluorometilo, R^{2} es metilo o etilo, más
preferentemente metilo, R^{3} es alcoxicarbonil C1 a C4 alquilo
C1 a C4, alcoxicarbonil C1 a C4 alcoxi C1 a C4, cicloalcoxicarbonil
C3 a C7 alcoxi C1 a C4, alcoxicarbonil C1 a C4, alquiltio C1 a C4 o
alcoxicabonil C1 a C4, alquilamino C1 a C4, más preferentemente
alcoxicarbonil C1 a C2 alcoxi C1 a C2, X^{1} es halógeno, más
preferentemente cloro, y/o X^{2} es halógeno, más preferentemente,
flúor.
En ocasiones, los isómeros geométricos en
relación con el doble enlace, los isómeros ópticos y los
diasteroisómeros en relación con el carbono asimétrico, se pueden
presentar en el presente compuesto, y el presente compuesto incluye
asimismo estos isómeros y las mezclas de los mismos.
A continuación, se ilustran los procedimientos
para producir los presentes compuestos.
El presente compuesto se puede producir, por
ejemplo, por los siguientes (Procedimiento de producción 1) a
(Procedimiento de producción 10).
Procedimiento de producción
1
De los presentes compuestos, el compuesto [I] en
el que R^{3} es OR^{7}, SR^{8} ó
N(R^{9})R^{10} se puede producir haciendo
reaccionar el compuesto (III) de fórmula (III):
en la que, R^{1}, R^{2}, Y, Q,
X^{1} y X^{2} son tal como se han definido anteriormente, y W
representa oxígeno, azufre, imino, o alquilimino C1 a C3, tal como
metilimino,
con un compuesto [IV] de fórmula [IV]:
[IV]R^{11}-R^{12}
en la que R^{11} representa
carboxi alquilo C1 a C6, alcoxicarbonil C1 a C6 alquilo C1 a C6,
haloalcoxicarbonil C1 a C6 alquilo C1 a C6, alqueniloxicarbonil C3
a C6 alquilo C1 a C6, alquiniloxicarbonil C3 a C6 alquilo C1 a C6,
fenoxicarbonil alquilo C1 a C6 que puede estar sustituido, fenil
alcoxicarbonil C1 a C4 alquilo C1 a C6 que puede estar sustituido,
alcoxiaminocarbonil C1 a C6 alquilo C1 a C6, (alcoxi C1 a C6)
(alquil C1 a C3) aminocarbonil alquilo C1 a C6, alquilaminocarbonil
C1 a C6 alquilo C1 a C6, (alquil C1 a C6) alquilaminocarbonil C1 a
C6 alquilo C1 a C6, fenilaminocarbonil alquilo C1 a C6 que puede
estar sustituido, o fenil alquilaminocarbonil C1 a C4 alquilo C1 a
C6 que puede estar sustituido, y R^{12} representa un grupo
saliente tales como cloro, bromo yodo metansulfoniloxi y
p-toluensulfoniloxi, en presencia de una
base.
Esta reacción se realiza normalmente en un
disolvente y la temperatura de reacción normalmente está comprendida
en el intervalo de 0 a 200ºC, y el tiempo de reacción normalmente
está comprendido en el intervalo entre un instante y 72 horas.
Con respecto a las cantidades de reactivos que
han de reaccionar, en teoría la cantidad del compuesto [IV] es 1 mol
y la cantidad de base es 1 mol referido a 1 mol del compuesto
[III], sin embargo, la proporción se puede cambiar opcionalmente
dependiendo de las condiciones de reacción.
Como bases utilizadas, se han listado bases
orgánicas tales como piridina, quinolina, bencildimetilamina,
N-metilmorfolina,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
1,5-diazabiciclo-[4.3.0]non-5-eno,
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano,
4-dimetilaminopiridina,
N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina, trietilamina,
tri-n-propilamina,
triisopropilamina, tri-n-butilamina
y diisopropiletilamina, y bases inorgánicas tales como carbonato de
litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de
calcio, carbonato de bario, bicarbonato de sodio, bicarbonato de
potasio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidróxido de litio,
hidróxido de sodio e hidróxido de potasio.
Como disolventes utilizados, se relacionan, por
ejemplo, hidrocarburos alifáticos tales como
n-hexano, n-heptano, ligroína,
ciclohexano, éter de petróleo y similares, hidrocarburos aromáticos
tales como benceno, tolueno y xileno, hidrocarburos aromáticos
halogenados tales como clorobenceno y benzotrifluoruro, éteres
tales como éter dietílico, éter diisopropílico, éter metil
t-butílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter
dimetílico de etilenglicol y diglima, cetonas tales como acetona,
2-butanona y metilisobutilcetona, ésteres tales
como formato de etilo, acetato de etilo, acetato de butilo y
carbonato de dietilo, nitrocompuestos tales como nitrometano y
nitrobenceno, nitrilos tales como acetonitrilo e isobutironitrilo,
amidas tales como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetil-acetamida y
N-metil-2-pirrolidona,
compuestos de azufre tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano o
mezclas de los mismos.
Una vez completada la reacción, se puede obtener
un presente compuesto deseado, por ejemplo, mediante las operaciones
siguientes 1) ó 2).
- 1)
- La solución de reacción se vierte en agua, ésta se extrae con un disolvente orgánico y se seca y se concentra la capa orgánica.
- 2)
- Se concentra la solución de reacción tal cual, o se filtra si es necesario, y se concentra el filtrado.
El presente compuesto resultante se puede
purificar mediante operaciones tales como cromatografía,
recristalización y similares.
Procedimiento de producción
2
De los presentes compuestos, el compuesto [I] en
el que R^{3} es OR^{7} se puede producir haciendo reaccionar el
compuesto (V) de fórmula (V):
en la que, R^{1}, R^{2}, Y, Q,
X^{1} y X^{2} son tal como se han definido anteriormente, con
un compuesto alcohólico [VI] de fórmula
[VI]:
[VI]R^{7}-OH
en la que R^{7} es tal como se ha
definido anteriormente, en presencia de un reactivo
deshidratante.
Esta reacción se realiza normalmente en un
disolvente y la temperatura de reacción normalmente está comprendida
en el intervalo de -20 a 150ºC, preferentemente de 0 a 100ºC y el
tiempo de reacción normalmente está comprendido en el intervalo
entre un instante y 48 horas.
Como agente deshidratante, se han relacionado,
por ejemplo, combinaciones de triarilfosfina tal como
trifenilfosfina y un azodicarboxilato de di(alquilo
inferior), tales como azodicarboxilato de dietilo y azodicarboxilato
de dipropilo.
Con respecto a las cantidades de reactivos que
han de reaccionar, la cantidad del compuesto alcohólico [VI] es de
1 a 3 moles, preferentemente de 1 a 1,5 moles, la cantidad de
triarilfosfina utilizada como agente deshidratante es de 1 a 3
moles, preferentemente de 1 a 1,5 moles y la cantidad de
azodicarboxilato de di(alquilo inferior) es de 1 a 3 moles,
preferentemente de 1 a 1,5 moles, referidas a 1 mol del compuesto
[V]. La proporción de estos reactivos se puede cambiar
opcionalmente dependiendo de las condiciones de reacción.
Como disolventes utilizados, se relacionan, por
ejemplo, hidrocarburos alifáticos tales como
n-hexano, n-heptano, ligroína,
ciclohexano y éter de petróleo, hidrocarburos aromáticos tales como
tolueno y xileno, hidrocarburos aromáticos halogenados tales como
clorobenceno y benzotrifluoruro, éteres tales como éter dietílico,
éter diisopropílico, dioxano, THF y éter dimetílico de
etilenglicol, ésteres tales como acetato de etilo o mezclas de los
mismos.
Una vez completada la reacción, se puede obtener
un presente compuesto deseado, por ejemplo, mediante las operaciones
siguientes 1) ó 2).
- 1)
- La solución de reacción se vierte en agua, ésta se extrae con un disolvente orgánico, se seca y se concentra la capa orgánica y el residuo se somete a cromatografía.
- 2)
- Se concentra la solución de reacción tal cual, o se filtra si es necesario, y se concentra el filtrado.
El presente compuesto resultante se puede
purificar mediante una operación tal como recristalización en
algunos casos.
Procedimiento de producción
3
De los presentes compuestos, algunos compuestos
pueden producir utilizando un compuesto (VII) de ácido carboxílico
de fórmula (VII):
en la que, R^{1}, R^{2}, Y, Q,
X^{1}, X^{2} y W son tal como se han definido anteriormente,
R^{12} representa alquilideno C1 a C6 o alquileno C2 a C6 y m
representa un entero de 0 a 1, y un compuesto alcohólico [VIII] de
fórmula
[VIII]:
[VIII]HO-R^{14}
en la que R^{14} representa
alquilo C1 a C6, haloalquilo C1 a C6, alquenilo C3 a C6,
halo-alquenilo C3 a C6, alquinilo C3 a C6 o
haloalquinilo C3 a C6, en materiales en
bruto.
Esta reacción se realiza, por ejemplo, haciendo
reaccionar el compuesto [VII] de ácido carboxílico con un agente de
cloración para dar el cloruro ácido (en lo sucesivo, denominado
(Procedimiento 3-1)), a continuación, haciendo
reaccionar el cloruro ácido con un compuesto alcohólico [VIII] en
presencia de una base (en lo sucesivo, denominado (Procedimiento
3-2)).
Procedimiento
3-1
Se realiza sin disolvente o en un disolvente, y
la temperatura de reacción está comprendida normalmente en un
intervalo entre 0 y 150ºC y el tiempo de reacción está comprendido
normalmente un intervalo entre un instante y 24 horas.
Con respecto a las cantidades de reactivos que
han de reaccionar, en teoría la cantidad de agente de cloración es 1
mol referido a 1 mol del compuesto [VII] de ácido carboxílico, sin
embargo, la proporción se puede cambiar opcionalmente dependiendo
de las condiciones de reacción.
Como agente de cloración utilizado, se han
relacionado, por ejemplo, cloruro de tionilo, cloruro de sulfurilo,
fosgeno, cloruro de oxalilo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de
fósforo y oxicloruro de fósforo.
Como disolventes utilizados, se relacionan, por
ejemplo, hidrocarburos alifáticos tales como
n-hexano, n-heptano, nonano, decano,
ligroína, ciclohexano y éter de petróleo, hidrocarburos aromáticos
tales como benceno, tolueno, xileno y mesitileno, hidrocarburos
aromáticos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo,
tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano y
1,2,3-tricloropropano, hidrocarburos halogenados
aromáticos tales como monoclorobenceno, diclorobenceno y
benzotrifluoruro, éteres tales como éter dietílico, éter
diisopropílico, éter metil t-butílico,
1,4-dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de
etilenglicol y diglima, ésteres tal como acetato de etilo o mezclas
de los mismos.
Una vez completada la reacción, por ejemplo, se
concentra la solución de reacción y el residuo concentrado se
utiliza como (Procedimiento 3-2).
Procedimiento
3-2
Se realiza sin disolvente o en un disolvente, y
la temperatura de reacción está comprendida normalmente en un
intervalo entre -20 y 100ºC y el tiempo de reacción está
comprendido normalmente un intervalo entre un instante y 24
horas.
Con respecto a las cantidades de reactivos que
han de reaccionar, en teoría las cantidades de compuesto alcohólico
[VIII] y de base son 1 mol, respectivamente, referidas a 1 mol del
compuesto [VII] de ácido carboxílico utilizado en el (Procedimiento
3-1), sin embargo, la proporción se puede cambiar
opcionalmente dependiendo de las condiciones de reacción.
Como bases utilizadas, se han listado bases
inorgánicas tales como bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio,
carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio,
compuestos aromáticos que contienen nitrógeno tales como piridina,
quinolina, 4-dimetilaminopiridina,
2-picolina, 3-picolina,
4-picolina, 2,3-lutidina,
2,4-lutidina, 2,5-lutidina,
2,6-lutidina, 3,4-lutidina,
3,5-lutidina, 3-cloropiridina,
2-etil-3-etilpiridina
y
5-etil-2-metil-piridina
y aminas terciarias tales como trietilamina, diisopropiletilamina,
tri-n-propilamina,
tri-n-butilamina,
bencildimetilamina, N-metilmorfolina,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno,
1,5-diazabiciclo-[4.3.0]non-5-eno,
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano.
Como disolventes utilizados, se relacionan, por
ejemplo, hidrocarburos alifáticos tales como
n-hexano, n-heptano, nonano, decano,
ligroína, ciclohexano y éter de petróleo, hidrocarburos aromáticos
tales como benceno, tolueno, xileno y mesitileno, hidrocarburos
alifáticos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo,
tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano y
1,2,3-tricloropropano, hidrocarburos aromáticos
halogenados tales como monoclorobenceno, diclorobenceno y
benzotrifluoruro, éteres tales como éter dietílico, éter
diisopropílico, éter metil t-butílico,
1,4-dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de
etilenglicol y diglima, ésteres tales como acetato de etilo o
mezclas de los mismos.
Una vez completada la reacción, se puede obtener
un presente compuesto deseado, por ejemplo, mediante las
operaciones siguientes 1) ó 2).
- 1)
- La solución de reacción se vierte en agua, ésta se extrae con un disolvente orgánico y se seca y se concentra la capa orgánica.
- 2)
- Se concentra la solución de reacción tal cual, o se filtra si es necesario, y se concentra el filtrado.
El presente compuesto resultante se puede
purificar mediante operaciones tales como cromatografía y
recristalización.
Esta reacción se puede realizar también haciendo
reaccionar el compuesto [VII] con el compuesto [VIII] en presencia
de un agente de condensación con una base o sin una base en un
disolvente. La temperatura de reacción está comprendida normalmente
en un intervalo entre 0 y 100ºC y el tiempo de reacción está
comprendido normalmente un intervalo entre un instante y 48
horas.
Como reactivo de condensación se relacionan,
carbonildiimidazol, diciclohe-xilcarbodiimida y
hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida.
Como bases, se relacionan bases orgánicas tales
como trietilamina y diisopropiletilamina.
Con respecto a las cantidades de reactivos que
han de reaccionar, la cantidad de compuesto [VIII] es de 1 a 3
moles, la cantidad de reactivo de condensación es de 1 a 3 moles,
la cantidad de base es de 0,5 a 3 moles, referidas a 1 mol del
compuesto [VII]. La proporción de estos reactivos se puede cambiar
opcionalmente dependiendo de las condiciones de reacción.
Como disolventes utilizados se relacionan,
diclorometano, amidas tal como N,N-dimetilformamida,
éteres tal como tetrahidrofurano o mezclas de los mismos.
Una vez completada la reacción, se puede obtener
un presente compuesto deseado, por ejemplo, vertiendo la solución
de reacción en agua, ésta se extrae con un disolvente orgánico y se
seca y se concentra la capa orgánica. El presente compuesto
resultante se puede también purificar mediante operaciones tales
como cromatografía y recristalización.
Además, está reacción se puede llevar a cabo
también por un procedimiento en el que se realiza una reacción en
presencia de un catalizador ácido y por otros procedimientos
conocidos, además de los procedimientos mencionados
anteriormente.
Procedimiento de producción
4
De los presentes compuestos, el compuesto [I] en
el que X^{2} es ciano se puede producir haciendo reaccionar el
compuesto (IX) de uracilo de fórmula (IX):
en la que, R^{1}, R^{2} y
X^{2} son tal como se han definido anteriormente, y R^{15}
representa flúor, cloro, bromo o yodo, con un compuesto [X] de
fórmula
[X]:
en el que, Y, Q y R^{3} son tal
como se han definido anteriormente, en presencia de una
base.
Esta reacción se realiza normalmente sin
disolvente o en un disolvente y la temperatura de reacción
normalmente está comprendida en el intervalo de 0 a 200ºC y el
tiempo de reacción está comprendido normalmente en el intervalo
entre un instante y 24 horas.
Con respecto a las cantidades de reactivos que
han de reaccionar, en teoría la cantidad del compuesto [X] es 1 mol
y la cantidad de base es 1 mol referidas a 1 mol del compuesto [IX]
de uracilo, sin embargo, la proporción se puede cambiar
opcionalmente dependiendo de las condiciones de reacción.
Como bases utilizadas, se han listado bases
orgánicas tales como
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
4-dimetilaminopiridina,
N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina, trietilamina y
diisopropiletilamina y bases inorgánicas tales como carbonato de
litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de
calcio, carbonato de bario, bicarbonato de sodio, bicarbonato de
potasio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidróxido de litio,
hidróxido de sodio e hidróxido de potasio.
Como disolventes utilizados, se relacionan, por
ejemplo, hidrocarburos alifáticos tales como
n-hexano, n-heptano, hidrocarburos
aromáticos tales como tolueno y xileno, hidrocarburos aromáticos
halogenados tales como clorobenceno y benzotrifluoruro, éteres
tales como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter
dimetílico de etilenglicol y diglima, cetonas tal como
metilisobutilcetona, ésteres tales como acetato de etilo y acetato
de butilo, nitrilos tales como acetonitrilo e isobutironitrilo,
amidas tales como N,N-dimetilformamida, y
N-metil-2-pirrolidona,
compuestos de azufre tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano o
mezclas de los mismos.
Esta reacción se puede acelerar a veces
utilizando un catalizador. Como catalizadores se relacionan, yoduro
de cobre, bromuro de cobre, cloruro de cobre y polvo de cobre, y la
cantidad de catalizador que se ha de utilizar en la reacción está
comprendida entre 0,0001 y 1 mol referida a 1 mol del compuesto
[IX] de uracilo y esta proporción se puede cambiar opcionalmente
dependiendo de las condiciones de la reacción.
Una vez completada la reacción, se puede obtener
un presente compuesto deseado, por ejemplo, mediante las operaciones
siguientes 1) ó 2).
- 1)
- La solución de reacción se vierte en agua, ésta se extrae con un disolvente orgánico, se seca y se concentra la capa orgánica.
- 2)
- Se concentra la solución de reacción tal cual, o se filtra si es necesario, y se concentra el filtrado.
El presente compuesto resultante se puede
purificar también mediante operaciones tales como cromatografía y
recristalización.
Procedimiento de producción
5
El presente compuesto se puede producir haciendo
reaccionar el compuesto (XI) de uracilo de fórmula (XI):
en la que, R^{1}, R^{2}, Y,
X^{1} y X^{2} son tal como se han definido anteriormente, con
un compuesto [XII] de fórmula
[XII]:
en la que, R^{16} representa un
grupo saliente tal como flúor, cloro, bromo, yodo, metansulfoniloxi
y p-toluensulfoniloxi, y R^{3} es tal como se ha
definido anteriormente, en presencia de una
base.
Esta reacción se realiza normalmente sin
disolvente o en un disolvente y la temperatura de reacción
normalmente está comprendida en el intervalo entre la temperatura
ambiente y 200ºC y el tiempo de reacción está comprendido
normalmente en el intervalo entre un instante y 24 horas.
Con respecto a las cantidades de reactivos que
han de reaccionar, en teoría la cantidad del compuesto [XII] es 1
mol y la cantidad de base es 1 mol referidas a 1 mol del compuesto
[XI], sin embargo, la proporción se puede cambiar opcionalmente
dependiendo de las condiciones de reacción.
Como bases utilizadas, se han listado bases
orgánicas tales como N-metilmorfolina,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
4-dimetilaminopiridina,
N,N-dimeti-lanilina,
N,N-dietil-anilina, trietilamina y
diisopropiletilamina y bases inorgánicas tales como carbonato de
litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de
calcio, carbonato de bario, bicarbonato de sodio, bicarbonato de
potasio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidróxido de sodio e
hidróxido de potasio.
Como disolventes utilizados, se relacionan, por
ejemplo, hidrocarburos alifáticos tales como
n-hexano, n-heptano, ligroína,
ciclohexano y éter de petróleo, hidrocarburos aromáticos tales como
tolueno y xileno, hidrocarburos aromáticos halogenados tales como
clorobenceno y benzotrifluoruro, éteres tales como éter dietílico,
dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de etilenglicol y
diglima, cetonas tales como acetona, 2-butanona y
metilisobutilcetona, ésteres tales como acetato de etilo y acetato
de butilo, nitrilos tales como acetonitrilo e isobutironitrilo,
amidas tales como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y
N-metil-2-pirrolidona,
compuestos de azufre tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano o
mezclas de los mismos.
Esta reacción se puede acelerar a veces
utilizando un catalizador.
La cantidad de catalizador que se ha de utilizar
en la reacción está comprendida preferentemente entre 0,0001 y 1 mol
referida a 1 mol del compuesto [XI] y esta proporción se puede
cambiar opcionalmente dependiendo de las condiciones de la
reacción.
Como catalizadores se relacionan compuestos de
cobre tales como, yoduro de cobre, bromuro de cobre, cloruro de
cobre y polvo de cobre, y éteres corona tales como
12-corona-4,
15-corona-5 y
18-corona-6.
Una vez completada la reacción, se puede obtener
un presente compuesto deseado, por ejemplo, mediante las operaciones
siguientes 1) ó 2).
- 1)
- La solución de reacción se vierte en agua, ésta se extrae con un disolvente orgánico, se seca y se concentra la capa orgánica.
- 2)
- Se concentra la solución de reacción tal cual, o se filtra si es necesario, y se concentra el filtrado.
El presente compuesto resultante se puede
purificar también mediante operaciones tales como cromatografía y
recristalización.
Procedimiento de producción
6
El presente compuesto se puede producir haciendo
reaccionar el compuesto (XXXI) de uracilo de fórmula (XXXI):
en la que, R^{1}, R^{3}, Y, Q,
X^{1} y X^{2} son tal como se han definido anteriormente, con
un compuesto [XXXX] de fórmula
[XXXX]:
[XXXX]R^{12}-R^{2}
en la que, R^{2} y R^{12} son
tal como se han definido anteriormente, en presencia de una
base.
Esta reacción se realiza normalmente sin
disolvente o en un disolvente y la temperatura de reacción
normalmente está comprendida en el intervalo entre -20ºC y 150ºC y
el tiempo de reacción está comprendido normalmente en el intervalo
entre un instante y 24 horas.
Con respecto a las cantidades de reactivos que
han de reaccionar, en teoría la cantidad del compuesto [XXXX] es 1
mol y la cantidad de base es 1 mol referidas a 1 mol del compuesto
[XXXI] de uracilo, sin embargo, la proporción se puede cambiar
opcionalmente dependiendo de las condiciones de reacción.
Como bases utilizadas, se han listado bases
orgánicas tales como piridina, quinolina, bencildimetilamina,
N-metilmorfolina,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
1,5-diazabiciclo-[4.3.0]non-5-eno,
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano,
4-dimetilaminopiridina,
N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina, trietilamina,
tri-n-propilamina,
triisopropilamina, tri-n-butilamina
y diisopropiletilamina, alcóxidos metálicos tales como metóxido de
sodio, etóxido de sodio y t-butóxido de potasio, y
bases inorgánicas tales como carbonato de litio, carbonato de
sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de
bario, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidruro de
sodio, hidruro de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio e
hidróxido de potasio.
Como disolventes utilizados, se relacionan, por
ejemplo, hidrocarburos alifáticos tales como
n-hexano, n-heptano, ligroína,
ciclohexano y éter de petróleo, hidrocarburos aromáticos tales como
benceno, tolueno y xileno, hidrocarburos aromáticos halogenados
tales como clorobenceno, diclorobenceno y benzotrifluoruro, éteres
tales como éter dietílico, éter diisopropílico, éter metil
t-butílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter
dimetílico de etilenglicol y diglima, cetonas tales como acetona,
2-butanona y metilisobutilcetona, ésteres tales
como acetato de etilo y acetato de butilo, nitrocompuestos tales
como nitrometano y nitrobenceno, nitrilos tales como acetonitrilo e
isobutironitrilo, amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y
N-metil-2-pirrolidona,
compuestos de azufre tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano,
alcoholes tales como metanol, etanol, etilenglicol, isopropanol y
t-butanol, o mezclas de los mismos.
Una vez completada la reacción, se puede obtener
un presente compuesto deseado, por ejemplo, mediante las
operaciones siguientes 1), 2) ó 3).
- 1)
- La solución de reacción se vierte en agua, ésta se extrae con un disolvente orgánico, se seca y se concentra la capa orgánica.
- 2)
- La mezcla de reacción se vierte en agua y el precipitado se recoge por filtración.
- 3)
- Se concentra una solución de reacción tal cual, o, se filtra si es necesario y se concentra el filtrado.
El presente compuesto resultante se puede
purificar también mediante operaciones tales como cromatografía y
recristalización.
Procedimiento de producción
7
De los presentes compuestos, el compuesto [I] en
el que Q es un grupo pirazolediilo se puede producir por un
procedimiento mostrado en el esquema siguiente:
en el que, R^{1}, R^{2},
R^{11}, R^{12}, X^{1} y X^{2} son tal como se han definido
anteriormente, R^{20} representa alquilo inferior tales como
metilo y etilo, R^{21} representa hidrógeno, alquilo C1 a C6,
alquenilo C2 a C6 o alquinilo C2 a C6, R^{22} representa alquilo
C1 a C6, alquenilo C2 a C6 o alquinilo C2 a C6, e Y representa
oxígeno, azufre o
alquilimino.
Etapa
a
El compuesto [XXXIII] se puede producir haciendo
reaccionar el compuesto [XXXII] con el compuesto [XXXXII] en
presencia de una base.
Esta reacción se realiza normalmente sin
disolvente o en un disolvente y la temperatura de reacción
normalmente está comprendida en el intervalo entre 0ºC y 150ºC y el
tiempo de reacción está comprendido normalmente en el intervalo
entre un instante y 24 horas.
Con respecto a las cantidades de reactivos que
han de reaccionar, en teoría la cantidad del compuesto [XXXXII] es 1
mol y la cantidad de base es 1 mol referidas a 1 mol del compuesto
[XXXII], sin embargo, la proporción se puede cambiar opcionalmente
dependiendo de las condiciones de reacción.
Como bases utilizadas, se han listado bases
orgánicas tales como piridina,
N-metil-morfolina,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
4-dimetilaminopiridina,
N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina, trietilamina y
diisopropiletilamina, alcóxidos metálicos tales como metóxido de
sodio y t-butóxido de potasio y bases inorgánicas
tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de
potasio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido
de
potasio.
potasio.
Como disolventes utilizados, se relacionan, por
ejemplo, hidrocarburos alifáticos tales como
n-hexano, n-heptano, ligroína y éter
de petróleo, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y xileno,
hidrocarburos aromáticos halogenados tales como clorobenceno,
diclorobenceno y benzotrifluoruro, éteres tales como éter
dietílico, dioxano, tetrahidrofurano y éter dimetílico de
etilenglicol, cetonas tales como acetona, 2-butanona
y metilisobutilcetona, ésteres tal como acetato de etilo, nitrilos
tales como acetonitrilo e isobutironitrilo, amidas tales como
N,N-dimetilformamida y
N-metil-2-pirrolidona,
compuestos de azufre tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano,
alcoholes tales como metanol, etanol y t-butanol, o
mezclas de los mismos.
Una vez completada la reacción, se puede obtener
un presente compuesto deseado, por ejemplo, mediante las
operaciones siguientes 1) ó 2).
- 1)
- La solución de reacción se vierte en agua, ésta se extrae con un disolvente orgánico y se seca y se concentra la capa orgánica.
- 2)
- Se concentra la solución de reacción tal cual, o se filtra si es necesario, y se concentra el filtrado.
El presente compuesto resultante se puede
purificar también mediante operaciones tales como cromatografía y
recristalización.
Etapa
b
El compuesto [XXXVI] se puede producir haciendo
reaccionar el compuesto [XXXIII] con un agente de formilación en
presencia de una base.
Esta reacción se realiza normalmente sin
disolvente o en un disolvente y la temperatura de reacción
normalmente está comprendida en el intervalo entre 0ºC y 100ºC y el
tiempo de reacción está comprendido normalmente en el intervalo
entre un instante y 24 horas.
Con respecto a las cantidades de reactivos que
han de reaccionar, en teoría la cantidad de agente de formilación es
1 mol y la cantidad de base es 1 mol referidas a 1 mol del
compuesto [XXXIII], sin embargo, la proporción se puede cambiar
opcionalmente dependiendo de las condiciones de reacción.
Como bases utilizadas, se han listado alcóxidos
metálicos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y
t-butóxido de potasio, y bases inorgánicas tales
como hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidróxido de litio,
hidróxido de sodio e hidróxido de potasio.
Como disolventes utilizados, se relacionan, por
ejemplo, éteres tales como éter dietílico, dioxano,
tetrahidrofurano, éter dimetílico de etilenglicol y diglima,
cetonas tales como acetona, 2-butanona y
metilisobutilcetona, ésteres tales como acetato de etilo y acetato
de butilo, o mezclas de los mismos.
Una vez completada la reacción, se puede obtener
un presente compuesto deseado, por ejemplo, mediante las
operaciones siguientes 1) ó 2).
- 1)
- La solución de reacción se vierte en agua, ésta se extrae con un disolvente orgánico y se seca y se concentra la capa orgánica.
- 2)
- Se concentra la solución de reacción tal cual, o se filtra si es necesario, y se concentra el filtrado.
El presente compuesto resultante se puede
purificar también mediante operaciones tales como cromatografía y
recristalización.
\newpage
Etapa c (R^{21} no es
hidrógeno)
El compuesto [XXXIV] se puede producir haciendo
reaccionar el compuesto [XXXII] con el compuesto [XXXXIII] en
presencia de una base.
Esta reacción se realiza normalmente sin
disolvente o en un disolvente, y la temperatura de reacción
normalmente está comprendida en el intervalo de 0 a 150ºC, y el
tiempo de reacción normalmente está comprendido en el intervalo
entre un instante y 24 horas.
Con respecto a las cantidades de reactivos que
han de reaccionar, en teoría la cantidad del compuesto [XXXXIII] es
1 mol y la cantidad de base es 1 mol referido a 1 mol del compuesto
[XXXII], sin embargo, la proporción se puede cambiar opcionalmente
dependiendo de las condiciones de reacción.
Como bases utilizadas, se han listado bases
orgánicas tales como piridina, quinolina, bencildimetilamina,
N-metilmorfolina,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
4-dimetilamino-piridina,
N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina, trietilamina y
diisopropiletilamina, alcóxidos metálicos tales como
t-butóxido de potasio, y bases inorgánicas tales
como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio,
hidruro de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio e
hidróxido de potasio.
Como disolvente utilizado, se relacionan, por
ejemplo, hidrocarburos alifáticos tales como
n-hexano, n-heptano, ligroína y éter
de petróleo, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y xileno,
hidrocarburos aromáticos halogenados tales como clorobenceno y
benzotrifluoruro, éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano y
éter dimetílico de etilenglicol, cetonas tales como acetona,
2-butanona y metilisobutilcetona, ésteres tales como
acetato de etilo y acetato de butilo, nitrilos tales como
acetonitrilo e isobutironitrilo, amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y
N-metil-2-pirrolidona,
compuestos de azufre tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano o
mezclas de los mismos.
Una vez completada la reacción, se puede obtener
un presente compuesto deseado, por ejemplo, mediante las
operaciones siguientes 1) ó 2).
- 1)
- La solución de reacción se vierte en agua, ésta se extrae con un disolvente orgánico y se seca y se concentra la capa orgánica.
- 2)
- Se concentra la solución de reacción tal cual, o se filtra si es necesario, y se concentra el filtrado.
El compuesto deseado se puede también purificar
mediante operaciones tales como cromatografía y
recristalización.
Etapa
d
El compuesto [XXXV] se puede producir, por
ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto [XXXIV] con un compuesto
de hidrazina en un disolvente.
La temperatura de reacción está comprendida en el
intervalo de 0 a 200ºC, preferentemente entre la temperatura
ambiente y la temperatura de reflujo. El tiempo de reacción
normalmente está comprendido en un intervalo entre un instante y 24
horas.
Con respecto a las cantidades de reactivos que
han de reaccionar, en teoría la cantidad del compuesto de hidrazina
es de 1 mol referida a 1 mol del compuesto [XXXIV], sin embargo, la
proporción se puede cambiar opcionalmente dependiendo de las
condiciones de reacción.
Como compuestos de hidrazina utilizados, se han
relacionado el monihidrato de hidrazina y el carbazato de
metilo.
Como disolventes utilizados, se han relacionado,
por ejemplo, hidrocarburos alifáticos tales como
n-hexano, n-heptano, ligroína y éter
de petróleo, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y xileno,
hidrocarburos aromáticos halogenados tales como clorobenceno y
benzotrifluoruro, y alcoholes tales como metanol y etanol.
La solución de reacción la reacción se puede
verter en agua y los cristales precipitados se recogen por
filtración, o se someten a los habituales postratamientos tales
como extracción con un disolvente orgánico, neutralización y
concentración para obtener el compuesto deseado.
El compuesto deseado se puede purificar también
mediante operaciones tales como cromatografía y
recristalización.
Etapa
e
El compuesto [XXXVI] se puede producir haciendo
reaccionar el compuesto [XXXV] A) con el compuesto [IV] en
presencia de una base, o B) con el compuesto alcohólico [VI] en
presencia de un agente deshidratante.
A) Esta reacción normalmente se realiza sin
disolvente o en un disolvente, y la temperatura de reacción está
comprendida en un intervalo entre 0 y 200ºC y el tiempo de reacción
normalmente está comprendido entre un intervalo de un instante a 24
horas.
Con respecto a las cantidades de reactivos que
han de reaccionar, en teoría la cantidad del compuesto [IV] es 1 mol
y la cantidad de base es 1 mol referido a 1 mol del compuesto
[XXXV], sin embargo, la proporción se puede cambiar opcionalmente
dependiendo de las condiciones de reacción.
Como bases utilizadas, se relacionan aquí las
bases orgánicas tales como piridina, bencildimetilamina,
N-metilmorfolina,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
4-dimetilamino-piridina,
N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina, trietilamina y
diisopropiletilamina, alcóxidos metálicos tales como metóxido de
sodio y t-butóxido de potasio, y bases inorgánicas
tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de
potasio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de
potasio.
Como disolventes utilizados, se relacionan, por
ejemplo, hidrocarburos alifáticos tales como
n-hexano, n-heptano, ligroína,
ciclohexano y éter de petróleo, hidrocarburos aromáticos tales como
benceno, tolueno y xileno, hidrocarburos aromáticos halogenados
tales como clorobenceno y benzotrifluoruro, éteres tales como éter
dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de
etilenglicol y diglima, cetonas tales como acetona,
2-butanona y metilisobutilcetona, ésteres tales
como acetato de etilo y acetato de butilo, nitrocompuestos tales
como nitrometano y nitrobenceno, nitrilos tales como acetonitrilo e
isobutironitrilo, amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y
N-metil-2-pirrolidona,
compuestos de azufre tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano,
alcoholes tales como metanol, etanol, etilenglicol, isopropanol y
t-butanol o mezclas de los mismos.
Una vez completada la reacción, se puede obtener
un compuesto deseado, mediante operaciones tales como cromatografía
y recristalización.
B) La reacción se realiza normalmente en un
disolvente, y la temperatura de reacción está comprendida
normalmente en un intervalo entre -20 y 150ºC, preferentemente entre
0 y 100ºC y el tiempo de reacción normalmente está comprendido entre
un intervalo de un instante y 48 horas.
Como reactivo deshidratante, se relacionan, por
ejemplo, combinaciones de triarilfosfina tales como trifenilfosfina
y un azodicarboxilato de di(alquilo inferior), tales como
azodicarboxilato de dietilo y azodicarboxilato de diisopropilo.
Con respecto a las cantidades de reactivos que
han de reaccionar, la cantidad de compuesto alcohólico [VI] está
comprendida entre 1 mol y 3 mol, preferentemente entre 1 y 1,5
moles, la cantidad de trarilfosfina utilizada como agente
deshidratante es de 1 a 3 moles, preferentemente de 1 a 1,5 moles, y
la cantidad de azodicarboxilato de di(alquilo inferior) es
de 1 mol a 3 moles, preferentemente de 1 a 1,5 moles, referido a 1
mol del compuesto [XXXV]. La proporción de estos reactivos se puede
cambiar opcionalmente dependiendo de las condiciones de
reacción.
Como disolventes utilizados, se relacionan, por
ejemplo, hidrocarburos alifáticos tales como
n-hexano, n-heptano, ligroína,
ciclohexano y éter de petróleo, hidrocarburos aromáticos tales como
benceno, tolueno y xileno, hidrocarburos aromáticos halogenados
tales como clorobenceno y benzotrifluoruro, éteres tales como éter
dietílico, éter diisopropílico, dioxano, THF, éter dimetílico de
etilenglicol y diglima, ésteres tal como acetato de etilo o mezclas
de los mismos.
Una vez completada la reacción, se puede obtener
un compuesto deseado sometiendo a la solución de reacción a los
postratamientos habituales, tales como adición de agua y extracción
con un disolvente orgánico y concentración.
El compuesto deseado se puede también purificar,
mediante operaciones tales como cromatografía y
recristalización.
Etapa
f
El compuesto [XXXVII] se puede producir haciendo
reaccionar el compuesto [XXXVI] con el compuesto [XXXXIV] de
fórmula [XXXXIV]:
[XXXXIV]R^{22}-R^{12}
en la que R^{22} y R^{12} son
tal como se han definido anteriormente, en presencia de una
base.
Esta reacción se realiza normalmente sin
disolvente o en un disolvente, y la temperatura de reacción está
comprendida en un intervalo entre 0 y 200ºC y el tiempo de reacción
está comprendido normalmente un intervalo entre un instante y 24
horas.
Con respecto a las cantidades de reactivos que
han de reaccionar, en teoría la cantidad del compuesto [XXXXIV] es 1
mol y la cantidad de base es 1 mol referido a 1 mol del compuesto
[XXXVI], sin embargo, la proporción se puede cambiar opcionalmente
dependiendo de las condiciones de reacción.
Como bases utilizadas, se relacionan aquí las
bases orgánicas tales como piridina,
N-metilmorfolina,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
4-dimetilamino-piridina,
N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina, trietilamina y
diisopropiletilamina, alcóxidos metálicos tales como metóxido de
sodio y t-butóxido de potasio, y bases inorgánicas
tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de
potasio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidróxido de litio,
hidróxido de sodio e hidróxido de potasio.
Como disolventes utilizados, se relacionan, por
ejemplo, hidrocarburos alifáticos tales como
n-hexano, n-heptano, ligroína,
ciclohexano y éter de petróleo, hidrocarburos aromáticos tales como
tolueno y xileno, hidrocarburos aromáticos halogenados tales como
clorobenceno y benzotrifluoruro, éteres tales como éter dietílico,
dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de etilenglicol y
diglima, cetonas tales como acetona, 2-butanona y
metilisobutilcetona, ésteres tal como acetato de etilo, nitrilos
tales como acetonitrilo e isobutironitrilo, amidas tales como
N,N-dimetilformamida, y
N-metil-2-pirrolidona,
compuestos de azufre tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano,
alcoholes tales como metanol, etanol, etilenglicol y
t-butanol o mezclas de los mismos.
Una vez completada la reacción, se puede obtener
un compuesto deseado, vertiendo la solución de reacción en agua y
recogiendo los cristales depositados por filtración, o vertiendo la
solución de reacción en agua, sometiendo a continuación la mezcla a
postratamientos habituales tales como extracción con un disolvente
orgánico y concentración.
El compuesto deseado se puede también purificar,
mediante operaciones tales como cromatografía y
recristalización.
Procedimiento de producción
8
El presente compuesto se puede producir mediante
un procedimiento mostrado en el siguiente esquema:
en el que, R^{1}, R^{2},
R^{11}, W, Y, Q, X^{1} y X^{2} son tal como se han definido
anteriormente, A^{-} representa el contra-anión
del iones diazonio tales como Cl^{-}, BF_{4}^{-} y
CF_{3}SO_{3}^{-}.
Etapa
8-1
El compuesto [XXXXVI] se puede producir, por
ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto [XXIII] con un agente de
diazotación y un ácido en un disolvente.
La temperatura de reacción está comprendida entre
-30 y 30ºC, y el tiempo de reacción está comprendido normalmente
entre un instante y 10 horas.
Con respecto a las cantidades de reactivos que
han de reaccionar, la cantidad de agente de diazotación está
comprendida entre 1 mol y 3 mol, y la cantidad de ácido es de 1 mol
a 6 moles referida a 1 mol del compuesto [XXIII], sin embargo, la
proporción se puede cambiar opcionalmente dependiendo de las
condiciones de reacción.
agentes de diazotación: nitritos tales como
nitrito de sodio, nitrito de isoamilo y nitrito de
t-butilo.
ácidos: ácidos inorgánicos tales como el ácido
tetrafluorobórico y el ácido clorhídrico, ácidos orgánicos tales
como el ácido trifluorometansulfónico y ácidos de Lewis tales como
el trifluoruro dietileterato de boro.
disolventes: hidrocarburos alifáticos halogenados
tales como cloruro de metileno, cloroformo,
1,2-dicloroetano y
1,2,3-tricloropropano, éteres tales como éter
dietílico, dioxano, tetrahidrofurano y éter dimetílico de
etilenglicol, solución acuosa de ácido clorhídrico, solución acuosa
de ácido bromhídrico y solución acuosa de ácido sulfúrico, o
mezclas de los mismos.
Una vez completada la reacción, se utiliza la
solución de reacción en la reacción posterior tal cual, o por
ejemplo se añaden a la solución de reacción disolventes inorgánicos
no polares tales como n-pentano y
n-hexano y se recoge el precipitado por
filtración.
Etapa
8-2
El compuesto [XIV] se puede producir, por
ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto de sal de diazonio
[XXXXVI] con el compuesto [XIII] en un disolvente.
La temperatura de reacción está comprendida entre
0 y 120ºC, y el tiempo de reacción es normalmente de un instante a
20 horas.
Con respecto a las cantidades de reactivos que
han de reaccionar, la cantidad del compuesto [XIII] es de 1 mol a
10 mol referidos a 1 mol del compuesto [XXXXVI], sin embargo, la
relación se puede cambiar opcionalmente dependiendo de las
condiciones de reacción.
disolventes: hidrocarburos aromáticos tal como
tolueno,
hidrocarburos alifáticos halogenados tales como
cloruro de metileno, cloroformo y 1,2-dicloroetano,
éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y éter
dimetílico de etilenglicol, o mezclas de los mismos.
Una vez completada la reacción, se puede obtener
el presente compuesto deseado, por ejemplo, mediante las operaciones
siguientes 1) ó 2).
- 1)
- La solución de reacción se vierte en agua, ésta se extrae con un disolvente orgánico y la capa orgánica se seca y se concentra.
- 2)
- Se concentra la solución de reacción tal cual, o, se filtra si es necesario, y se concentra el filtrado.
Además, el presente compuesto resultante se puede
también purificar por procedimientos tales como cromatografía y
recristalización.
Procedimiento de producción
9
De los presentes compuestos, el compuesto [I] en
el que X^{1} es nitro (compuesto [XVI]) o el halógeno (compuesto
[XVIII]) se puede producir mediante un procedimiento mostrado en el
siguiente esquema:
en el que, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{15}, Q, Y y X^{2} son tal como se han definido
anteriormente y R^{25} representa flúor, cloro, bromo o
yodo.
Procedimiento
9-1
El compuesto [XVI] se puede producir, por
ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto [XV] con el compuesto [X]
en presencia de una base.
Esta reacción se realiza normalmente sin
disolvente o en un disolvente, y la temperatura de reacción está
comprendida en un intervalo entre 0 y 200ºC y el tiempo de reacción
está comprendido normalmente un intervalo entre un instante y 24
horas.
Con respecto a las cantidades de reactivos que
han de reaccionar, en teoría la cantidad del compuesto [X] es 1 mol
y la cantidad de base es 1 mol referido a 1 mol del compuesto de
uracilo [XV], sin embargo, la proporción se puede cambiar
opcionalmente dependiendo de las condiciones de reacción.
La base que se ha de utilizar incluye bases
orgánicas tales como piridina, quinolina, bencildimetilamina,
N-metilmorfolina,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-en,
1,5-diazabiciclo-[4.3.0]non-5-eno,
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano,
4-dimetilaminopiridina,
N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina, trietilamina,
tri-n-propilamina,
triisopropilamina, tri-n-butilamina
y diisopropiletilamina, alcóxidos metálicos tales como metóxido de
sodio, etóxido de sodio y t-butóxido de potasio y
bases inorgánicas tales como carbonato de litio, carbonato de
sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio, hidruro de potasio,
hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio.
Ejemplos de disolventes utilizados, incluyen los
hidrocarburos alifáticos tales como n-hexano,
n-heptano, ligroína, ciclohexano y éter de petróleo,
hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y xileno, hidrocarburos
aromáticos halogenados tales como clorobenceno y benzotrifluoruro,
éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, éter metil
t-butílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter
dimetílico de etilenglicol y diglima, cetonas tales como acetona,
2-butanona y metilisobutilcetona, ésteres tal como
acetato de etilo, nitrilos tales como acetonitrilo e
isobutironitrilo, amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, y
N-metil-2-pirrolidona,
compuestos de azufre tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano,
alcoholes tales como metanol, etanol, etilenglicol y
t-butanol o mezclas de los mismos.
Una vez completada la reacción, se puede obtener
un compuesto deseado, por ejemplo, mediante las operaciones
siguientes 1), 2) ó 3).
- 1)
- Se vierte en agua la solución de reacción, se extrae ésta con un disolvente orgánico y se seca y se concentra la capa orgánica.
- 2)
- Se vierte en agua la mezcla de reacción y se recoge el precipitado por filtración.
- 3)
- Se concentra la solución de reacción tal cual, o se filtra si es necesario, y se concentra el filtrado.
Además, el presente compuesto resultante se puede
también purificar mediante procedimientos tales como cromatografía y
recristalización.
Procedimiento
9-2
El compuesto [XVII] se puede producir, por
ejemplo, reduciendo el compuesto [XVI] en un disolvente, A)
utilizando polvo de hierro en presencia de un ácido, B) con
hidrógeno en presencia de un catalizador.
A) Esta reacción se realiza normalmente sin
disolvente o en un disolvente, y la temperatura de reacción está
comprendida entre 0 y 150ºC, preferentemente entre la temperatura
ambiente y la temperatura de reflujo. El tiempo de reacción está
comprendido normalmente entre un instante y 24 horas.
Con respecto a las cantidades de reactivos que se
han de utilizar, la cantidad de polvo de hierro es de 3 moles en
exceso y la cantidad de ácido es de 1 a 10 moles referidos a 1 mol
del compuesto [XVI], sin embargo, la proporción se puede cambiar
opcionalmente dependiendo de las condiciones de reacción.
Como ácido a utilizar, se relaciona el ácido
acético.
Como disolventes a utilizar, se relacionan, por
ejemplo, agua, ácido acético y acetato de etilo o mezclas de los
mismos.
Una vez completada la reacción, se puede obtener
un material deseado mediante una operación habitual de
postratamiento tal como por filtración, a continuación, vertido de
una solución de reacción en agua y los cristales depositados se
recogen por filtración, o por extracción con un disolvente
orgánico, neutralización, secado y concentración.
B) Esta reacción se realiza normalmente en un
disolvente, la temperatura de reacción está comprendida entre -20 y
150ºC, preferentemente entre 0 y 50ºC. El tiempo de reacción está
comprendido normalmente un intervalo entre un instante y 48
horas.
Esta reacción se puede realizar asimismo a
presión, y la reacción se realiza preferentemente a la presión de 1
a 5 atm.
La cantidad de catalizador utilizada en esta
reacción está comprendida entre 0,001 y 10% en peso referida al
compuesto [XVI].
Como catalizadores que se han de utilizar en la
reacción, se relacionan paladio/carbono, paladio que contiene
agua/carbono y óxido de platino.
Los disolventes incluyen ácidos carboxílicos
tales como, ácido fórmico, ácido acético y ácido propiónico, ésteres
tales como acetato de etilo, acetato de butilo, éteres tales como
1,4-dioxano, tetrahidrofurano y éter dimetílico de
etilenglicol, alcoholes tales como metanol y etanol o mezclas de los
mismos.
Una vez completada la reacción, se puede obtener
un material deseado mediante una operación habitual de
postratamiento tal como filtrando la solución de reacción antes de
concentrar la propia solución.
El material deseado se puede purificar también,
mediante procedimientos tales como cromatografía y
recristalización.
Procedimiento
9-3
El compuesto [XVIII] se puede producir a partir
del compuesto [XVII], por ejemplo, A) i) diazotando el compuesto
[XVII] en un disolvente, a continuación, ii) haciéndole reaccionar
posteriormente con el agente de halogenación en un disolvente.
B) haciendo reaccionar el compuesto [XVII] con un
agente de diazotación en un disolvente en presencia de un agente
halogenante. (Véase Heterocycles., 38, 1581 (1994) y
similares).
A)i) En la reacción de diazotación de la
primera etapa la temperatura de reacción está comprendida
normalmente entre -20ºC y 10ºC y el y el tiempo de reacción está
comprendido normalmente entre un intervalo de un instante a 5
horas.
Con respecto a las cantidades de reactivos que
han de reaccionar, en teoría la cantidad de agente de diazotación es
1 mol y la cantidad de ácido es 1 mol referido a 1 mol del
compuesto [XVII], sin embargo, la proporción se puede cambiar
opcionalmente dependiendo de las condiciones de reacción.
Como agente de diazotación que se ha de utilizar,
se relacionan, nitritos tales como nitrito de sodio, nitrito de
potasio, nitrito de isoamilo y nitrito de t- butilo.
Como disolventes a utilizar, se han relacionado,
por ejemplo, acetonitrilo, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico yagua o mezclas de los mismos.
La solución de reacción, una vez completada la
reacción, se utiliza tal cual en la reacción siguiente.
ii) En la reacción en la segunda etapa, la
temperatura de reacción está comprendida en el intervalo entre 0ºC y
80ºC y el tiempo de reacción normalmente está comprendido en el
intervalo entre un instante y 48 horas.
Con respecto a las cantidades de reactivos que se
han de utilizar en la reacción, el agente de halogenación es de 1 a
3 moles referido a 1 mol del compuesto [XVII], y las cantidades de
ésta se pueden cambiar opcionalmente dependiendo de las condiciones
de reacción.
Como agente de halogenación utilizado se
relacionan, yoduro de potasio, yoduro, bromuro de cobre (I) (o
mezcla con el bromuro de cobre (II)), cloruro de cobre (I) y polvo
de cobre (o mezcla con el bromuro de cobre (II)) o una mezcla de
ácido fluorhídrico y ácido bórico (en lo sucesivo, denominado ácido
borofluorhídrico).
Como disolventes a utilizar, se relacionan, por
ejemplo, acetonitrilo, éter dietílico, ácido bromhídrico, ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico y agua o mezclas de los mismos.
Una vez completada la reacción, se puede obtener
un compuesto deseado, por ejemplo, mediante el siguiente
tratamiento; se vierte la solución de reacción en agua, y, si es
necesario se añade ácido, tal como ácido clorhídrico, ésta se
extrae con un disolvente orgánico, y se seca y se concentra la capa
orgánica resultante. (Véase Org. Syn. Coll. vol. 2, 604
(1943), vol. 1. 136 (1932)).
B) la temperatura de reacción está comprendida
normalmente entre -20 y 50ºC, preferentemente entre -10ºC y la
temperatura ambiente y el tiempo de reacción está comprendido
normalmente entre un instante y 48 horas.
Con respecto a las cantidades de reactivos que
han de reaccionar, la cantidad de agente halogenante está
comprendida entre 1 mol y 3 moles, la cantidad de agente de
diazotación está comprendida entre 1 mol y 3 moles respectivamente,
referida a 1 mol del compuesto [XVII], sin embargo, la proporción
se puede cambiar opcionalmente dependiendo de las condiciones de
reacción.
Como agente halogenante utilizado se relacionan,
por ejemplo, yodo, bromuro de cobre (I) (o mezcla con bromuro de
cobre (II)), cloruro de cobre (I) (o mezcla con cloruro de cobre
(II)) o ácido boro fluorhídrico.
Como agente de diazotación se utilizan, nitritos
tales como nitrito de isoamilo y nitrito de
t-butilo.
Como disolventes a utilizar, se relacionan, por
ejemplo, acetonitrilo, benceno y tolueno o mezclas de los
mismos.
Una vez completada la reacción, se puede obtener
un compuesto deseado, por ejemplo, mediante el siguiente
tratamiento; se vierte la solución de reacción en agua, y se añade,
si es necesario ácido, si es necesario ácido tal como ácido
clorhídrico, a continuación, ésta se extrae con un disolvente
orgánico, y la capa orgánica se seca y se concentra.
Además, el presente compuesto resultante se puede
purificar también mediante un procedimiento tal como la
cromatografía.
Procedimiento de producción
10
De los presentes compuestos, el compuesto [I] en
el que X^{1} es ciano (compuesto [10-3]) se puede
producir mediante un procedimiento mostrado en el siguiente
esquema:
en el que, R^{1}, R^{2},
R^{3}, Q, X^{2} e Y son tal como se han definido anteriormente,
X^{10} es bromo o yodo y M^{1} representa un metal tal como
cobre, potasio y
sodio.
El compuesto [10-3] se puede
producir haciendo reaccionar el compuesto [10-1] con
el compuesto [10-2].
Esta reacción se realiza normalmente en un
disolvente. La temperatura de reacción está comprendida en un
intervalo entre 130 y 250ºC, preferentemente entre 150ºC y la
temperatura de reflujo y el tiempo de reacción está comprendido
normalmente un intervalo entre un instante y 24 horas.
El compuesto [10-2] utilizado en
la reacción incluye cianuro de cobre, cianuro de potasio y cianuro
de sodio.
La cantidad del compuesto [10-2]
está en una proporción de 1 mol a una cantidad en exceso,
preferentemente de 1 a 3 moles referida a 1 mol del compuesto
[10-1], sin embargo, la proporción se puede cambiar
opcionalmente dependiendo de las condiciones de reacción.
Ejemplos de disolventes que se han de utilizar
incluyen los éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico,
éter metil t-butílico y diglima, amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y
N-metil-2-pirrolidona,
compuestos de azufre tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano,
sin o mezclas de los mismos.
Una vez completada la reacción, se puede obtener
un compuesto propuesto, por ejemplo, sometiendo al tratamiento
normal mediante el siguiente procedimiento.
- 1)
- Se filtra y se concentra la mezcla de reacción.
- 2)
- Se añade al agua la mezcla de reacción, se extrae con disolvente orgánico, se lava con agua, se seca y se concentra.
Además, el presente compuesto resultante se puede
también purificar, mediante procedimientos tales como cromatografía
y recristalización.
El compuesto [IV], compuesto del alcohol [VI],
compuesto del alcohol [VIII], compuesto [X], compuesto [XIII],
compuesto [XV], compuesto [XXXX], compuesto [XXXXII], compuesto
[XXXXIII], compuesto [XXXXIV] utilizados en los procedimientos de
producción del presente compuesto están disponibles en el comercio
o se pueden producir por procedimientos conocidos.
El compuesto [IX] es conocido, por ejemplo, en el
documento DE4412079 A.
El compuesto de ácido carboxílico [VII] se puede
producir por acidolisis del presente compuesto [I] en el que el
sitio correspondiente es un éster.
El compuesto [XI] es conocido, por ejemplo, en
los documentos nº JP-A nº 63-41466,
nº 61-40261 y WO9847904, o se puede producir según
los procedimientos de estas publicaciones.
Algunos productos intermedios de producción
utilizados en los procedimientos de producción del presente
compuesto se pueden producir, por ejemplo, mediante el siguiente
(Procedimiento de producción intermedio 1) al (Procedimiento de
producción intermedio 12).
Procedimiento de producción
intermedio
1
El compuesto [XII] en el que R^{3} es OR^{7},
SR^{8} o N(R^{9})R^{10} se puede producir por
un procedimiento mostrado en el siguiente esquema:
en el que, R^{26} representa un
grupo saliente tal como flúor, cloro, bromo, yodo,
metanosulfoniloxi y p-toluensulfoniloxi, R^{11},
R^{16}, Q y W son tal como se han definido
anteriormente.
El compuesto [X1-2] se puede
producir, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto
[X1-1] con el compuesto [XIII] en un disolvente, en
presencia de una base.
Esta condición de reacción, por ejemplo es la
siguiente.
Temperatura de reacción: de 0 a 180ºC.
Tiempo de reacción: de un instante a 24 horas
Cantidad del compuesto [XIII]: de 1 mol a 1,5 mol
referido a 1 mol del compuesto [X1-1]
Cantidad de la base: de 1 mol a 1,5 mol referido
a 1 mol del compuesto [X1-1]
Sin embargo, la relación se puede cambiar
opcionalmente dependiendo de las condiciones de reacción.
Bases: p. ej., trietilamina,
diisopropiletilamina, carbonato de potasio e hidruro de sodio.
Disolventes: p. ej., dioxano, tetrafurano,
N,N-dimetilformamida y
1-metil-2-pirrolidinona.
Una vez completada la reacción, el compuesto
deseado se puede obtener, por ejemplo, mediante el siguiente
tratamiento: se vierte la solución de reacción en agua, ésta se
extrae con un disolvente orgánico, y la capa orgánica se seca y se
concentra. Además, el compuesto resultante se puede purificar
también mediante un procedimiento tal como la cromatografía.
Procedimiento de producción
intermedio
2
El compuesto [III] en el que W es NH (compuesto
[XXIII]) se puede producir por un procedimiento mostrado en el
siguiente esquema:
en el que, R^{1}, R^{2},
R^{16}, Y, Q, X^{1} y X^{2} tienen los mismos significados
que los descritos
anteriormente.
Procedimiento
A2-1
El compuesto [XXII] se puede producir haciendo
reaccionar el compuesto [XI] con el compuesto [XXI] en presencia de
una base.
Esta reacción normalmente se realiza sin
disolvente o en un disolvente, y la temperatura de reacción está
comprendida en un intervalo entre 0 y 200ºC y el tiempo de reacción
normalmente está comprendido entre un intervalo de un instante a 24
horas.
Con respecto a las cantidades de reactivos que
han de reaccionar, en teoría la cantidad del compuesto [XXI] es 1
mol y la cantidad de base es 1 mol referido a 1 mol del compuesto
[XI], sin embargo, la proporción se puede cambiar opcionalmente
dependiendo de las condiciones de reacción.
Bases: p. ej., trietilamina,
diisopropiletilamina, carbonato de potasio, hidruro de sodio e
hidróxido de sodio.
Disolventes: p. ej., tolueno, dioxano,
tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida,
1-metil-2-pirrolidinona,
sulfóxido de dimetilo y sulfolano, o mezclas de los mismos.
Esta reacción puede a veces ser acelerada por la
adición de un catalizador.
La cantidad preferida de catalizador que se ha de
usar en la reacción está comprendida entre 0,0001 y 0,1 mol referido
a 1 mol del compuesto [XI], y esta proporción se puede cambiar
opcionalmente dependiendo de las condiciones de la reacción.
Como catalizadores, se relacionan los compuestos
de cobre tales como el yoduro de cobre, bromuro de cobre, cloruro de
cobre y polvo de cobre y éteres corona tales como
15-corona-5 y
18-corona-6.
Una vez completada la reacción, el compuesto
deseado se puede obtener, por ejemplo, mediante el siguiente
tratamiento: se vierte la solución de reacción en agua, ésta se
extrae con un disolvente orgánico y la capa orgánica se seca y se
concentra.
El compuesto deseado se puede purificar también
mediante operaciones tales como cromatografía y
recristalización.
Procedimiento
A2-2
El compuesto [XXIII] se puede producir, por
ejemplo, reduciendo el compuesto [XXII] en un disolvente, A)
utilizando polvo de hierro en presencia de un ácido, B) con
hidrógeno en presencia de un catalizador.
A) La temperatura de reacción está comprendida
normalmente entre 0 y 150ºC, preferentemente entre la temperatura
ambiente y la temperatura de reflujo. El tiempo de reacción está
comprendido normalmente entre un instante y 24 horas.
Con respecto a las cantidades de reactivos que se
han de utilizar en la reacción, la cantidad de polvo de hierro está
comprendida entre 3 moles en exceso y la cantidad de ácido está
comprendida entre 1 y 10 moles referida a 1 mol del compuesto
[XXII], sin embargo la proporción se puede cambiar opcionalmente
dependiendo de las condiciones de reacción.
Como ácido que se ha de utilizar, se relaciona el
ácido acético.
Como disolventes que se han de utilizar, se
relacionan, por ejemplo, agua, ácido acético y acetato de etilo o
mezclas de los mismos.
Una vez completada la reacción, se puede obtener
un material deseado mediante una operación habitual de
postratamiento tal como filtración, a continuación, vertiendo una
solución de reacción en agua y recogiendo los cristales depositados
por filtración, o, extrayendo con un disolvente orgánico,
neutralización, secado y concentración.
B) La temperatura de reacción está comprendida
normalmente entre -20 y 150ºC, preferentemente entre 0 y 50ºC. El
tiempo de reacción está comprendido normalmente entre un instante y
48 horas.
Esta reacción de hidrogenación se puede también
realizar a presión, y la reacción se realiza preferentemente a una
presión entre 1 y 5 atm.
La cantidad de catalizador utilizado en esta
reacción es de 0,01 a 10% en peso referido al compuesto [XXII].
Como catalizadores que se ha de utilizar en la
reacción, se relacionan paladio/carbono y óxido de platino.
El disolvente incluye ácido acético, acetato de
etilo, metanol y etanol, o mezclas de los mismos.
Una vez completada la reacción, se puede obtener
un material deseado mediante una operación de postratamiento tal
como la filtración de una solución de la reacción antes de
centrifugar la propia solución.
El compuesto deseado se puede purificar también
mediante operaciones tales como cromatografía y
recristalización.
Procedimiento de producción
intermedio
3
Los compuestos [III] en los que W es oxígeno
(compuesto [V]) se pueden producir por un procedimiento mostrado en
el siguiente esquema:
en el que, R^{1}, R^{2}, Y, Q,
X^{1} y X^{2} son tal como se han definido
anteriormente.
El compuesto [V] se puede producir i) haciendo
reaccionar el compuesto [XXIII] con un agente de diazotación como
disolvente, en presencia o ausencia de un ácido, a continuación,
ii) posteriormente, calentando el producto de reacción en un
disolvente ácido o permitiendo que una sal de cobre actúe sobre el
producto de reacción en presencia o ausencia de un catalizador de
cobre.
i) En la reacción de la primera etapa, la
temperatura de reacción está comprendida en el intervalo entre -20
y 10ºC y el tiempo de reacción está comprendido normalmente en el
intervalo entre un instante y 5 horas.
Con respecto a las cantidades de reactivos que
han de reaccionar, en teoría la cantidad de agente de diazotación es
1 mol y la cantidad de ácido es 1 mol referido a 1 mol del
compuesto [XXIII], sin embargo, la proporción se puede cambiar
opcionalmente dependiendo de las condiciones de reacción.
Como agentes de diazotación utilizado se han
relacionado, nitritos tales como nitrito de sodio, nitrito de
potasio, nitrito de isoamilo y nitrito de
t-butilo.
Como ácidos utilizados, se han relacionado, por
ejemplo, ácido tetrafluorobórico, ácido clorhídrico, ácido
trifluorometansulfórico y ácidos de Lewis tal como el trifluoruro
eterato de dietilo.
Como disolventes utilizados, se han relacionado,
por ejemplo, hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloruro
de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono,
1,2-dicloroetano y
1,2,3-tricloropropano, éteres tales como éter
dietílico, éter diisopropílico, éter
metil-t-butílico, dioxano,
tetrahidrofurano, éter dimetílico de etilenglicol y diglima,
acetonitrilo, solución acuosa de ácido clorhídrico, solución acuosa
de ácido bromhídrico y solución acuosa de ácido sulfúrico, o
mezclas de los mismos.
La solución de reacción, una vez completada la
reacción, se utiliza en la reacción posterior tal cual, por
ejemplo.
ii) En la reacción en la que el calentamiento se
realiza en un disolvente ácido, en la segunda etapa, la temperatura
de reacción está comprendida en el intervalo entre 60ºC y la
temperatura de calentamiento a reflujo, y el tiempo de reacción
normalmente está comprendido en el intervalo entre un instante y 24
horas.
Como disolvente ácido, se relacionan, por
ejemplo, solución acuosa de ácido clorhídrico, solución acuosa de
ácido bromhídrico y solución acuosa de ácido sulfúrico.
Una vez completada la reacción, se puede obtener
un material deseado, por ejemplo, sometiendo la solución de reacción
a los habituales postratamientos, tales como filtración de una
solución de la reacción, extracción con un disolvente orgánico,
secado y concentración. (véase, Org. Syn. Coll. Vol. 2, 604
(1943). Vol. 1, 136 (1932))
La reacción en la que, en la segunda etapa, se
deja actuar la sal de cobre en presencia o ausencia de catalizador
de cobre, se realiza en un disolvente, la temperatura de reacción
está comprendida en un intervalo comprendido entre 0ºC y la
temperatura de calentamiento a reflujo y el tiempo de reacción
normalmente está comprendido en el intervalo entre un instante y 24
horas.
Con respecto a las cantidades de reactivos que
han de reaccionar, la cantidad de catalizador de cobre está
comprendida entre 0,001 y 5 mol y la cantidad de sal de cobre está
comprendida entre 1 y 100 moles, referida a 1 mol del compuesto
[XXIII], sin embargo, la relación se puede cambiar opcionalmente
dependiendo de las condiciones de reacción.
Como catalizadores de cobre utilizados, se
relacionan el óxido de cobre (I) y como sal de cobre, se relaciona
el sulfato de cobre (II) y el nitrato de cobre (II).
Como disolventes, se relacionan, por ejemplo,
agua, solución acuosa de ácido clorhídrico, solución acuosa de ácido
sulfúrico y ácido acético o mezclas de los mismos.
Una vez completada la reacción, se puede obtener
el compuesto deseado, por ejemplo, sometiendo la solución de
reacción a los habituales postratamientos tales como filtración de
una solución de la reacción, neutralización, extracción con un
disolvente orgánico, secado y concentración.
El compuesto deseado se puede purificar mediante
operaciones, tales como la cromatografía y recristalización.
Procedimiento de producción
intermedio
4
El compuesto [X] en el que R^{3} es OR^{7} ó
SR^{8} (compuesto [XXVI]) se puede producir por un procedimiento
mostrado en el siguiente esquema:
en el que, R^{11}, R^{12}, Y y
Q son tal como se han definido anteriormente y R^{17} representa
oxígeno o
azufre.
El compuesto [XXVI] se puede producir haciendo
reaccionar el compuesto [XXV] con el compuesto [IV] en presencia de
una base.
Esta reacción se realiza normalmente en un
disolvente, y la temperatura de reacción está comprendida
normalmente en el intervalo de 0 a 150ºC y el tiempo de reacción
está comprendido normalmente en un intervalo entre un instante y 24
horas.
Con respecto a las cantidades de reactivos que
han de reaccionar, en teoría la cantidad del compuesto [IV] es 1 mol
y la cantidad de la base es 1 mol referida a 1 mol del compuesto
[XXV], sin embargo, la relación se puede cambiar opcionalmente
dependiendo de las condiciones de reacción.
Como bases utilizadas, se relacionan aquí las
bases orgánicas tales como piridina,
4-dimetilaminopiridina,
N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina, trietilamina y
diisopropiletilamina, y las bases inorgánicas tales como el
carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio,
hidróxido de sodio e hidróxido de potasio.
Como disolventes utilizados se relacionan, por
ejemplo, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y xileno,
hidrocarburos aromáticos halogenados tales como clorobenceno y
benzotrifluoruro, éteres tales como éter dietílico, dioxano,
tetrahidrofurano y éter dimetílico de etilenglicol, cetonas tales
como acetona, 2-butanona y metilisobutilcetona,
ésteres tales como el acetato de etilo, nitrilos tales como
acetonitrilo, amidas tales como N,N-dimetilformamida
y
N-metil-2-pirrolidona,
compuestos de azufre tales como sulfóxido de dimetilo, alcoholes
tales como metanol y etanol o mezclas de los mismos.
Una vez completada la reacción, se puede obtener
el compuesto deseado, por ejemplo, mediante las operaciones 1) ó 2)
siguientes.
- 1)
- La solución de reacción se vierte en agua, se extrae ésta con un disolvente orgánico y se seca y se concentra la capa orgánica.
- 2)
- La solución de reacción se concentra tal cual, o, se filtra si es necesario, y se concentra el filtrado.
El compuesto deseado se puede purificar también
mediante operaciones tales como cromatografía y
recristalización.
Procedimiento de producción
intermedio
5
El compuesto [X] en el que R^{3} es OR^{7},
SR^{8} o N(R^{9})R^{10} e Y es oxígeno o azufre
(compuesto [XXX]) se puede producir por un procedimiento mostrado
en el siguiente esquema:
en el que, R^{11}, R^{12},
R^{17}, W y Q son tal como se han definido anteriormente, y
R^{19} representa grupos protectores tales como
t-butildimetilsililo, t-butilo,
benzilo y
metilo.
Procedimiento
A5-1
El compuesto [XXVIII] se puede producir haciendo
reaccionar el compuesto [XXVII] con cloruro de
t-butildimetilsililo, isobuteno, cloruro de bencilo
y bromuro de bencilo (véase, "Yuki Kagaku Jikken no Tebiki",
vol. 4, (publicado por Kagaku Dojin), Protective Groups in
Organic Synthesis (publicado por JOHN WILEY & SONS,
INC.)).
\newpage
Procedimiento
A5-2
El compuesto [XXIX] se puede producir haciendo
reaccionar el compuesto [XXVIII] con el compuesto [IV] en presencia
de una base.
Esta reacción se realiza normalmente en un
disolvente, y la temperatura de reacción está comprendida
normalmente en el intervalo de 0 a 150ºC y el tiempo de reacción
está comprendido normalmente en un intervalo entre un instante y 24
horas.
Con respecto a las cantidades de reactivos que
han de reaccionar, en teoría la cantidad del compuesto [IV] es 1 mol
y la cantidad de la base es 1 mol referida a 1 mol del compuesto
[XXVIII], sin embargo, la relación se puede cambiar opcionalmente
dependiendo de las condiciones de reacción.
Como bases utilizadas, se relacionan aquí las
bases orgánicas tales como piridina,
4-dimetilaminopiridina,
N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina, trietilamina y
diisopropiletilamina,
y las bases inorgánicas tales como el carbonato
de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio, hidróxido de sodio
e hidróxido de potasio.
Como disolventes utilizados se relacionan, por
ejemplo, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y xileno,
hidrocarburos aromáticos halogenados tales como clorobenceno y
benzotrifluoruro, éteres tales como éter dietílico, dioxano,
tetrahidrofurano y éter dimetílico de etilenglicol, cetonas tales
como acetona, ésteres tales como el acetato de etilo, nitrilos
tales como acetonitrilo e isobutironitrilo, amidas tales como
N,N-dimetil-formamida y
N-metil-2-pirrolidona,
compuestos de azufre tales como sulfóxido de dimetilo, alcoholes
tales como metanol y etanol o mezclas de los mismos.
Una vez completada la reacción, se puede obtener
el compuesto deseado, por ejemplo, mediante las operaciones
siguientes 1) ó 2).
- 1)
- Se vierte en agua la solución de reacción, se extrae ésta con un disolvente orgánico y se seca y se concentra la capa orgánica.
- 2)
- Se concentra la solución de reacción tal cual, o, se filtra si es necesario, y se concentra el filtrado.
El compuesto deseado se puede purificar también
mediante operaciones tales como cromatografía y
recristalización.
Procedimiento
A5-3
El compuesto [XXX] se puede producir
desprotegiendo el compuesto [XXIX], por ejemplo, según el
procedimiento descrito en "Yuki Kagaku Jikken no Tebiki", vol.
4, (publicado por Kagaku Dojin), Protective Groups in Organic
Synthesis (publicado por JOHN WILEY & SONS, INC.).
Procedimiento de producción
intermedio
6
El compuesto [III] en el que W es oxígeno
(compuesto [V]) se puede producir por un procedimiento mostrado en
el siguiente esquema:
en el que, R^{1}, R^{2},
A^{-}, Y, Q, X^{1} y X^{2} son tal como se han definido
anteriormente, R^{24} representa alquilo tal como metilo, o
haloalquilo tal como
trifluorometilo.
Etapa
A6-1
El compuesto [XXXXVIII] se puede producir, por
ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto de sal de diazonio
[XXXXVI] con el compuesto [XXXXVII].
Esta reacción se realiza normalmente sin
disolvente o en un disolvente, la temperatura de reacción está
comprendida entre la temperatura ambiente y 120ºC, preferentemente
entre 50 y 90ºC, y el tiempo de reacción es normalmente de un
instante a 5 horas.
Con respecto a las cantidades de reactivos que
han de reaccionar, la cantidad de compuesto [XXXXVII] es de 1 mol en
exceso referido a 1 mol de un compuesto [XXXXVI], sin embargo, la
proporción se puede cambiar opcionalmente dependiendo de las
condiciones de reacción.
Como disolvente se utiliza p. ej., ácido
acético.
Una vez completada la reacción, el compuesto
deseado se puede obtener, por ejemplo, mediante el tratamiento
siguiente; se concentra la solución de reacción tal cual, se diluye
con agua el residuo, éste se extrae con un disolvente orgánico y se
seca y se concentra la capa orgánica. Además, el compuesto
resultante se puede purificar también mediante un procedimiento tal
como cromatografía y recristalización.
Etapa
A6-2
El compuesto [V] se puede producir, por ejemplo,
haciendo reaccionar el compuesto [XXXXVIII] en presencia de una
base en un disolvente.
La temperatura de reacción está comprendida entre
0 y 100ºC, preferentemente entre la temperatura ambiente y 60ºC, y
el tiempo de reacción está comprendido normalmente entre 0,5 y 20
horas.
Con respecto a las cantidades de reactivos que
han de reaccionar, la cantidad de la base está comprendida entre 0,1
mol y 10 moles referida a 1 mol de un compuesto [XXXXVIII], sin
embargo, la proporción se puede cambiar opcionalmente dependiendo
de las condiciones de reacción.
Como bases utilizadas, se relacionan las bases
inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y
bicarbonato de sodio.
Como disolventes utilizados, por ejemplo, se
relacionan, metanol, etanol y agua o mezclas de los mismos.
Una vez completada la reacción, se puede obtener
el compuesto deseado, por ejemplo, mediante el tratamiento
siguiente; se concentra la solución de reacción tal cual, se diluye
con agua el residuo, éste se extrae con un disolvente orgánico y se
seca y se concentra la capa orgánica. Posteriormente, el compuesto
resultante se puede también purificar mediante un procedimiento tal
como cromatografía y recristalización.
Procedimiento de producción
intermedio
7
El compuesto [XXXI] se puede producir por un
procedimiento mostrado en el siguiente esquema:
en el que, R^{1}, R^{3},
R^{15}, A^{-}, Y, Q, X^{1} y X_{2} son tal como se han
definido anteriormente, y R^{18} representa alquilo inferior tal
como metilo y etilo, R^{27} representa alquilo C_{1} a C_{6}
tal como metilo y etilo, o fenilo que puede estar
sustituido.
Procedimiento
A7-1
El compuesto [XXXXXI] se puede producir, por
ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto [XXXXX] con el compuesto
[X] en presencia de una base.
Esta reacción se realiza normalmente sin
disolvente o en un disolvente, la temperatura de reacción está
comprendida entre 0ºC y 150ºC y el tiempo de reacción está
comprendido normalmente en un intervalo entre un instante y 48
horas.
Con respecto a las cantidades de reactivos que
han de reaccionar, la cantidad de compuesto [X] es de 1 mol y la
cantidad de base es de 1 mol referida a 1 mol de un compuesto
[XXXXX], sin embargo, la proporción se puede cambiar opcionalmente
dependiendo de las condiciones de reacción.
Como bases utilizadas, se relacionan aquí las
bases orgánicas tales como piridina,
N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina, trietilamina y
diisopropiletilamina, alcóxidos metálicos tales como metóxido de
sodio, etóxido de sodio y t-butóxido de potasio y
las bases inorgánicas tales como el carbonato de potasio,
bicarbonato de sodio, hidruro de sodio, hidróxido de litio e
hidróxido de potasio.
Como disolventes utilizados se relacionan, por
ejemplo, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y xileno,
éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano y éter dimetílico de
etilenglicol, cetonas tales como acetona, 2-butanona
y metilisobutilcetona, ésteres tales como el acetato de etilo,
nitrilos tales como acetonitrilo e isobutironitrilo, amidas tales
como N,N-dimetil-formamida,
compuestos de azufre tales como sulfóxido de dimetilo, alcoholes
tales como metanol y etanol o mezclas de los mismos.
Una vez completada la reacción, se puede obtener
el compuesto deseado, por ejemplo, mediante las operaciones
siguientes 1) ó 2).
- 1)
- Se vierte en agua la solución de reacción, se extrae ésta con un disolvente orgánico y se seca y se concentra la capa orgánica.
- 2)
- Se concentra la solución de reacción tal cual, o, se filtra si es necesario, y se concentra el filtrado.
El compuesto deseado se puede purificar también
mediante operaciones, tales como cromatografía y
recristalización.
Procedimiento
A7-2
El compuesto [XXXXXIII] se puede producir
isocianando el compuesto [XXXXXI] en un disolvente o sin
disolvente.
Agente de isocianado: p. ej., fosgeno,
cloroformato de triclorometilo, trifosgeno y cloruro de
oxalilo.
Cantidad de agente de isocianado: de 1 mol en
exceso, preferentemente de 1,0 a 3 moles referido a 1 mol del
compuesto [XXXXXI].
Disolventes: p. ej., hidrocarburos aromáticos
tales como benceno y tolueno, hidrocarburos aromáticos halogenados
tales como clorobenceno, y ésteres tales como acetato de etilo.
Temperatura de reacción: desde la temperatura
ambiente hasta la temperatura de reflujo.
Tiempo de reacción: desde un instante a 48
horas.
Esta reacción se puede acelerar a veces añadiendo
un catalizador.
La cantidad de catalizador utilizado en esta
reacción está comprendida entre 0,001 y 300% en peso referido al
compuesto [XXXXXI], y las cantidades del mismo se pueden cambiar
opcionalmente dependiendo de las condiciones de reacción.
Como catalizadores, se relacionan carbón vegetal
(activado), aminas tales como trietilamina.
Una vez completada la reacción, se puede obtener
el material deseado concentrando la propia solución de
reacción.
Este compuesto se puede purificar también
mediante una operación tal como la recristalización.
Procedimiento
A7-3
El compuesto [XXXXXII] se puede producir haciendo
reaccionar el compuesto [XXXXXI] con un compuesto
[a7-1] de fórmula [a7-1]:
en la que, R^{27} es tal como se
ha definido anteriormente, y X^{12} representa flúor, cloro,
bromo o yodo, en presencia de una
base.
Esta reacción se realiza normalmente en un
disolvente, y también se puede realizar sin disolvente. La
temperatura de reacción está comprendida normalmente entre -20 y
200ºC. El tiempo de reacción está comprendido normalmente entre un
instante y 48 horas.
La cantidad del compuesto [a7-1]
utilizada en la reacción es de 0,5 mol en exceso, preferentemente
de 1,0 a 1,2 mol referida a 1 mol del compuesto [XXXXXI].
La cantidad de base utilizada en la reacción es
de 0,5 mol en exceso, preferentemente de 1,0 a 1,2 mol referido a 1
mol del compuesto [XXXXXI].
Las bases incluyen bases inorgánicas tales como
carbonato de sodio e hidróxido de sodio, bases orgánicas tales como
piridina, 4-dimetilaminopiridina,
N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina, trietilamina y
diisopropiletilamina.
Los disolventes incluyen hidrocarburos alifáticos
halogenados tales como cloroformo, éteres tales como
tetrahidrofurano y 1,4-dioxano, nitrilos tal como
acetonitrilo, ésteres tal como acetato de etilo, agua o mezclas de
los mismos.
Una vez completada la reacción, se puede obtener
el material deseado mediante una operación habitual de
postratamiento tal como la filtración de la solución de reacción
antes de concentrar la propia solución, o, el vertido de la solución
de reacción en agua y la recogida de los cristales producidos por
filtración, o el vertido de la solución de reacción en agua y
someter la mezcla a extracción con un disolvente orgánico, secado y
concentración.
Este compuesto también se puede purificar
mediante operaciones tales como recristalización y
cromatografía.
Procedimiento
A7-4
El compuesto [XXXI] se puede producir haciendo
reaccionar el compuesto [XXXXXIII] con el compuesto
[XXX
XXIV] en un disolvente en presencia de una base.
XXIV] en un disolvente en presencia de una base.
Cantidad de compuesto [XXXXXIV]: 0,5 mol en
exceso, preferentemente de 0,8 a 1,2 mol referida a 1 mol del
compuesto [XXXXXIII].
Bases: p. ej., bases inorgánicas tales como
hidruro de sodio y alcóxidos metálicos tales como metóxido de sodio
y etóxido de sodio.
Cantidad de base: 0,5 mol en exceso,
preferentemente de 0,8 a 1,2 mol referido a 1 mol del compuesto
[XXX
XXIII].
XXIII].
Disolventes: hidrocarburos aromáticos tales como
benceno y tolueno, hidrocarburos aromáticos halogenados tales como
clorobenceno, amidas tales como
N,N-dimetil-formamida, éteres tales
como tetrahidrofurano, hidrocarburos alifáticos halogenados tales
como cloroformo, compuestos de azufre tales como sulfóxido de
dimetilo y mezclas de los mismos.
Temperatura de reacción: de -40ºC hasta la
temperatura de reflujo del disolvente.
Tiempo de reacción: de un instante a 72
horas.
Una vez completada la reacción, se puede obtener
un material deseado mediante una operación de postratamiento, tal
como el filtrado de una solución de reacción antes de concentrar la
propia solución, o, añadir un ácido a una solución de reacción y
recoger los cristales producidos por filtración, o, añadir un ácido
a una solución de reacción, sometiendo a continuación la mezcla a
extracción en un disolvente orgánico y concentración. Como ácidos
que se han de añadir, se relacionan ácido clorhídrico, ácido
acético, ácido trifluoroacético, ácido
p-toluensulfónico o soluciones acuosas de los
mismos.
Este compuesto se puede purificar también
mediante operaciones tales como recristalización y
cromatografía.
El compuesto resultante [XXXI] se puede también
hacer reaccionar con el compuesto [XXXX] según un procedimiento
descrito en (Procedimiento de producción 6) sin realizar el
postratamiento antes mencionado, para producir el presente
compuesto.
Procedimiento
A7-5
El compuesto [XXXI] se puede producir haciendo
reaccionar el compuesto [XXXXXII] con el compuesto [XXXXXIV] en
presencia de una base.
Esta reacción se realiza normalmente en un
disolvente y la temperatura de reacción es normalmente de -20 a
200ºC, preferentemente de 0 a 130ºC. El tiempo de reacción es
normalmente de un instante a 72 horas.
La cantidad de compuesto [XXXXXIV] utilizada en
la reacción es de 0,5 mol en exceso, preferentemente de 0,8 a 1,2
mol referido a 1 mol del compuesto [XXXXXII].
La cantidad de la base utilizada en la reacción
es de 0,5 mol en exceso, preferentemente de 0,8 a 1,2 referido al
compuesto [XXXXXII].
Las bases incluyen bases orgánicas, tales como
4-dimetilaminopiridina y diisopropiletilamina,
bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de
potasio, hidruro de sodio e hidruro de potasio y alcóxidos metálicos
tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y
t-butóxido de potasio.
El disolvente incluye cetonas tales como acetona
y metilisobutilcetona, hidrocarburos alifáticos tales como hexano,
heptano y éter de petróleo, hidrocarburos aromáticos tales como
benceno, tolueno, etilbenceno, xileno y mesitileno, éteres tales
como éter dietílico, éter diisopropílico,
1,4-dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de
etilenglicol y éter
metil-t-butílico, amidas ácidas
tales como N,N-dimetilformamida y
N,N-dimetilacetamida, aminas terciarias tales como
piridina, N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina, trietilamina y
diisopropiletilamina, compuestos de azufre tales como sulfóxido de
dimetilo y sulfolano, o mezclas de los mismos.
Una vez completada la reacción, se puede obtener
un material deseado mediante una operación de postratamiento
habitual tal como la filtración de la solución de reacción antes de
concentrar la propia solución, o, añadir un ácido a la solución de
reacción y recoger los cristales del producto por filtración, o,
añadir un ácido a la solución de reacción, sometiendo a continuación
la mezcla a extracción con un disolvente orgánico y
concentración.
Como ácidos a añadir, se han relacionado ácido
clorhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido
p-toluensulfónico o soluciones acuosas de los
mismos.
Este compuesto se puede también purificar
mediante una operación tal como recristalización y
cromatografía.
El compuesto [XXXI] resultante se puede hacer
reaccionar con el compuesto [XXXX] según el procedimiento descrito
en (Método de producción 6) sin realizar el postratamiento antes
mencionado, para producir el compuesto presente.
Procedimiento de producción
intermedio
8
El compuesto [X] en el que Y es oxígeno, Q es un
anillo de piridina y R^{3} es OR^{7}, SR^{8} ó
N(R^{9})R^{10} (compuesto [XXXXXX]) se puede
producir por un procedimiento mostrado en el siguiente esquema:
en el que, R^{11}, R^{12},
R^{24}, Z^{1}, Z^{2}, W y A^{-}, son tal como se han
definido
anteriormente.
Etapa
A8-1
El compuesto [XXXXXVI] se puede producir, por
ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto [XXXXXV] con el compuesto
[XIII] en presencia de una base.
Esta reacción se realiza normalmente sin
disolvente o en un disolvente, y la temperatura de reacción es de 0
a 200ºC y el tiempo de reacción normalmente es de un instante a 48
horas.
Con respecto a las cantidades de reactivos que
han de reaccionar, en teoría el compuesto [XIII] es 1 mol y la
cantidad de base es 1 mol referida a 1 mol del compuesto [XXXXXV],
sin embargo, la proporción se puede cambiar opcionalmente
dependiendo de las condiciones de reacción.
La base que se ha de utilizar incluye bases
orgánicas tales como piridina, quinolina,
1,8-diazabiciclo[5.4.0.]undec-7-eno,
4-dimetilaminopiridina,
N,N-dimetilanilina,
N,N-dietil-anilina, trietilamina y
diisopropiletilamina, y bases inorgánicas tales como carbonato de
litio, carbonato de potasio, hidruro de sodio, hidruro de potasio,
hidróxido de litio e hidróxido de sodio.
Ejemplos de disolventes que se han de utilizar
incluyen los hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno y xileno,
hidrocarburos aromáticos halogenados tales como benzotrifluoruro,
éteres tal como tetrahidrofurano y éter dimetílico de etilenglicol,
cetonas tales como acetona, 2-butanona y
metilisobutilcetona, ésteres tales como acetato de etilo y acetato
de butilo, nitrilos tales como acetonitrilo isobutironitrilo,
amidas tales como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y
1-metil-2-pirrolidinona,
compuestos de azufre tales como el sulfóxido de dimetilo y
sulfolano o mezclas de los mismos.
Una vez completada la reacción, se puede obtener
el compuesto deseado, por ejemplo, mediante las operaciones
siguientes 1), 2) ó 3).
- 1)
- Se vierte en agua la solución de reacción, ésta es se extrae con un disolvente orgánico y la capa orgánica se seca y se concentra.
- 2)
- Se vierte la mezcla de reacción en agua y se recoge el precipitado por filtración.
- 3)
- Se concentra la solución tal cual, o, se filtra si es necesario y se concentra el filtrado.
Además, el presente compuesto resultante se puede
también purificar mediante un procedimiento tal como cromatografía y
recristalización.
Etapa
A8-2
El compuesto [XXXXXVII] se puede producir, por
ejemplo, reduciendo el compuesto [XXXXXVI] en un disolvente. A)
utilizando polvo de hierro en presencia de un ácido, B) con
hidrógeno en presencia de un catalizador.
A) Esta reacción se realiza normalmente en un
disolvente y la temperatura de reacción está comprendida normalmente
entre 0 y 100ºC, preferentemente entre la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo. El tiempo de reacción normalmente está
comprendido normalmente entre un instante y 48 horas.
Con respecto a las cantidades de reactivos que se
han de utilizar en la reacción, la cantidad de polvo de hierro es
de 3 moles en exceso y la cantidad de ácido es de 1 a 10 moles
referidos a 1 mol del compuesto [XXXXXVI], sin embargo, la
proporción se puede cambiar opcionalmente dependiendo de las
condiciones de reacción.
Como ácido que se ha de utilizar se relaciona, p.
ej., ácido acético.
Como disolvente que se ha de utilizar, se
relacionan, por ejemplo, agua, ácido acético, acetato de etilo o
mezclas de los mismos.
Una vez completada la reacción, se puede obtener
un material deseado mediante una operación de postratamiento
habitual tal como la filtración, a continuación verter una solución
de reacción en agua y recoger los cristales depositados por
filtración, o extraer con un disolvente orgánico, neutralización,
secado y concentración.
B) Esta reacción se realiza normalmente en un
disolvente. La temperatura de reacción está comprendida normalmente
entre -20 y 150ºC, preferentemente entre 0 y 50ºC. El tiempo de
reacción normalmente es de un instante a 48 horas.
Esta reacción se puede realizar también a presión
y la reacción se realiza preferentemente a la presión de 1 a 5
atm.
La cantidad de catalizador utilizado en esta
reacción está comprendida entre 0,001 y 10% en peso referido al
compuesto [XXXXXVI].
Como catalizador que se ha de utilizar en la
reacción, se relacionan paladio/carbono anhidro, paladio/carbono que
contiene agua, y óxido de platino.
El disolvente incluye ácido carboxílicos tal como
el ácido fórmico, ácido acético y ácido propiónico, ésteres tal
como acetato de etilo y acetato de butilo, alcoholes tales como
metanol y etanol, o mezclas de los mismos.
Una vez completada la reacción, se puede obtener
un material deseado por una operación de postratamiento habitual tal
como filtrar una solución de reacción antes de concentrar la propia
solución.
El material deseado se puede purificar también
mediante un procedimiento tal como cromatografía y
recristalización.
Etapa
A8-3
El compuesto [XXXXXVIII] se puede producir, por
ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto [XXXXXVII] con un agente
de diazotación y un ácido en un disolvente.
La temperatura de reacción está comprendida entre
-30 y 30ºC, y el tiempo de reacción normalmente está comprendido
entre un instante y 5 horas.
Con respecto a las cantidades de reactivos que
han de reaccionar, la cantidad de agente de diazotación está
comprendida entre 1 mol y 3 moles, y la cantidad de ácido está
comprendida entre 1 mol y 6 moles referida a 1 mol del compuesto
[XXXXXVII], sin embargo, la proporción se puede cambiar
opcionalmente dependiendo de las condiciones de reacción.
Como agente de diazotación utilizado, se han
listado por ejemplo, nitritos tales como nitrito de sodio, nitrito
de isoamilo y nitrito de t-butilo.
Como ácidos utilizados, se han relacionado, ácido
inorgánicos tales como ácido tetrafluorobórico y ácido clorhídrico,
ácido orgánicos tales como ácido trifluorometansulfónico y ácidos de
Lewis tales como el trifluoruro de boro eterato de dietilo.
Como disolventes utilizados se han relacionado,
por ejemplo hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloruro
de metileno, cloroformo, 1,2-dicloroetano y
1,2,3-tricloro-propano, éteres tales
como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano y éter dimetílico de
etilenglicol, o mezclas de los mismos.
Una vez completada la reacción, se utiliza la
solución de reacción en la reacción posterior tal cual, o se añade
a la solución de reacción un disolvente orgánico no polar tal como
el n-pentano y n-hexano y el
precipitado se recoge, por ejemplo, por filtración.
Etapa
A8-4
El compuesto [XXXXXIX] se puede producir, por
ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto de sal de diazonio
[XXXXXVIII] con el compuesto [XXXXVII].
Esta reacción se realiza normalmente sin
disolvente o en un disolvente, la temperatura de reacción está
comprendida entre la temperatura ambiente y 120ºC, preferentemente
entre 50 y 90ºC y el tiempo de reacción normalmente es de un
instante a 5 horas.
Con respecto a las cantidades de reactivos que
han de reaccionar, la cantidad del compuesto [XXXXVII] es de 1 mol
en exceso referido a 1 mol del compuesto [XXXXXVIII], sin embargo
la proporción se puede cambiar opcionalmente dependiendo de las
condiciones de reacción.
Como disolvente se utiliza p. ej., ácido
acético.
Una vez completada la reacción, el compuesto
deseado se puede obtener, por ejemplo, mediante el tratamiento
siguiente: se concentra la solución de reacción tal cual, se diluye
el residuo con agua, éste se extrae con un disolvente orgánico y la
capa orgánica se seca y se concentra. Además, el compuesto
resultante se puede también purificar por un procedimiento tal como
cromatografía y recristalización.
Etapa
A8-5
El compuesto [XXXXXX] se puede producir, por
ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto [XXXXXIX] en presencia de
una base en un disolvente.
La temperatura de reacción está comprendida entre
0 y 100ºC, preferentemente entre la temperatura ambiente y 60ºC y
el tiempo de reacción normalmente es de 0,5 a 20 horas.
Con respecto a las cantidades de reactivos que
han de reaccionar, la cantidad de base es de 0,1 mol a 10 moles
referida a 1 mol del compuesto [XXXXXIX], sin embargo, la
proporción se puede cambiar opcionalmente dependiendo de las
condiciones de reacción.
Como bases utilizadas, se relacionan las bases
inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y
bicarbonato de sodio.
Como disolventes utilizados, por ejemplo, se
relacionan, metanol, etanol y agua o mezclas de los mismos.
Una vez completada la reacción, se puede obtener
el compuesto deseado, por ejemplo, mediante el tratamiento
siguiente: se concentra la solución de reacción tal cual, el
residuo se diluye con agua, éste se extrae con un disolvente
orgánico y la capa orgánica se seca y se concentra. Además, el
compuesto resultante se puede también purificar mediante un
procedimiento tal como cromatografía y recristalización.
Procedimiento de producción
intermedio
9
El compuesto [X] en el que Y es oxígeno, Q es un
anillo de pirimidina y R^{3} es OR^{7}, SR^{8} ó
N(R^{9})R^{10} (compuesto [I9-4])
se puede producir por un procedimiento mostrado en el siguiente
esquema:
en el que, R^{11}, R^{19},
R^{25}, W y Z^{1} son tal como se han definido
anteriormente.
Etapa
A9-1
El compuesto [I9-2] se puede
producir, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto
[I9-1] con un agente de halogenación, sin disolvente
o en un disolvente.
Temperatura de reacción: de 50ºC a la temperatura
de reflujo.
Tiempo de reacción: desde un instante a 36
horas.
Agente de halogenación: p. ej., oxibromuro de
fósforo y oxicloruro de fósforo.
Cantidad de agente de halogenación: de 1 mol en
exceso referido a 1 mol del compuesto [I9-1].
Sin embargo, la proporción se puede cambiar
opcionalmente dependiendo de las condiciones de reacción.
Disolvente: p. ej., tolueno.
Una vez completada la reacción, se puede obtener
el compuesto deseado, por ejemplo, mediante el tratamiento
siguiente; la solución de reacción se concentra tal cual, se diluye
el residuo con agua, éste se extrae con un disolvente orgánico y la
capa orgánica se seca y se concentra. Además, el compuesto
resultante se puede purificar mediante un procedimiento tal como
cromatografía y recristalización.
Etapa
A9-2
El compuesto [I9-3] se puede
producir, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto
[I9-2] con el compuesto [XIII] en un disolvente, en
presencia de una base.
Temperatura de reacción: de 0 a 180ºC.
Tiempo de reacción: desde un instante a 24
horas.
Cantidad de compuesto [XIII]: de 1 mol a 1,5 mol
referido a 1 mol del compuesto [I9-2]
Cantidad de base: de 1 mol a 1,5 mol referido a 1
mol del compuesto [I9-2]
Sin embargo, la proporción se puede cambiar
opcionalmente dependiendo de las condiciones de reacción.
Bases: p. ej., trietilamina,
diisopropiletilamina, carbonato de potasio e hidruro de sodio.
Disolventes: p. ej., dioxano, tetrahidrofurano,
N,N-dimetilformamida y
1-metil-2-pirrolidinona.
Una vez completada la reacción, se puede obtener
el compuesto deseado, por ejemplo, mediante el siguiente
tratamiento: se vierte la solución de reacción en agua, ésta se
extrae con un disolvente orgánico y se seca y se concentra la capa
orgánica. Además, el compuesto resultante se puede purificar también
mediante un procedimiento tal como la cromatografía.
Etapa
A9-3
El compuesto [I9-4] se puede
producir desprotegiendo el compuesto [I9-3], por
ejemplo, según un procedimiento descrito en "Yuki Kagaku Jikken no
Tebiki" vol. 4, (publicado por Kagaku Dojin), Protective
Groups in Organic Synthesis (publicado por JOHN WILEY &
SONS, INC.).
Procedimiento de producción
intermedio
10
\vskip1.000000\baselineskip
en el que, R^{11}, W y Z^{1}
son tal como se han definido anteriormente y R^{28} representa
cloro o bromo, R^{29} representa alquilo C_{1} a C_{6} tal
como metilo y etilo o fenilo que puede estar sustituido tal como
fenil y 4-metilfenilo, R^{30} representa alquilo
C_{1} a C_{6} tales como metilo y etilo o haloalquilo C_{1} a
C_{6} tal como trifluormetilo, Y^{2} representa oxígeno o
azufre, n representa 1 ó
2.
Procedimiento de producción
intermedio
11
El compuesto [XXXXXI] en el que X^{1} es nitro,
flúor, cloro, bromo o yodo (compuesto [I11-5]) se
puede producir por un procedimiento mostrado en el esquema
siguiente:
en el que, R^{3}, R^{15},
R^{25}, Y, Q y X^{2} son tal como se han definido
anteriormente, R^{32} representa alquilo C1 a C6 que puede estar
sustituido tal como por metilo, etilo, trifluorometilo y
triclorometilo, y R^{33} representa nitro, flúor, cloro, bromo o
yodo.
Procedimiento de producción
intermedio
12
El compuesto [XXXI] se puede producir por un
procedimiento descrito en el esquema siguiente:
en el que Q, R^{1}, R^{3},
X^{1}, X^{2} e Y son tal como se han definido
anteriormente.
Procedimiento
A12-1
El compuesto [I12-1] se puede
producir haciendo reaccionar el compuesto [XXXXXI] con el compuesto
[I12-2] de fórmula [I12-2]:
en la que R^{1} es tal como se ha
definido anteriormente y R^{31} representa alquilo C_{1} a
C_{6} tales como metilo y
etilo.
La reacción se puede realizar sin un disolvente o
en un disolvente y la temperatura de reacción está comprendida
normalmente en el intervalo entre la temperatura ambiente y 150ºC o
el punto de ebullición del disolvente.
La cantidad de compuesto [I12-2]
puede ser de 1 a 5 moles referidos a 1 mol del compuesto
[XXXXXI].
Ejemplos del disolvente que se ha de utilizar
incluyen los hidrocarburos alifáticos tales como
n-hexano, n-heptano y ligroína e
hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y xileno.
Esta reacción se puede acelerar utilizando un
agente desalcoholado, tal como tamices moleculares 4\ring{A} y
5\ring{A}.
Una vez completada la reacción, se puede obtener
un compuesto propuesto sometiendo al corriente después del
tratamiento al siguiente procedimiento.
- 1)
- Se filtra y se concentra la mezcla de reacción.
- 2)
- Se vierte en agua la mezcla de reacción y se recogen los cristales depositados.
- 3)
- Se añade la mezcla de reacción a ácidos tal como ácido clorhídrico concentrado o agua y ésta se extrae con un disolvente orgánico y se lava la capa orgánica resultante con agua, se seca y se concentra.
Además, el compuesto objetivo se puede purificar
mediante un procedimiento tal como cromatografía y
recristalización.
El compuesto [I12-1] puede
existir como isómeros de enol y como compuesto hidrato
[I12-3]:
en la que Q, R^{1}, R^{3},
X^{1}, X^{2} e Y son tal como se han definido anteriormente, o
a las mezclas de los
mismos.
Procedimiento
A12-2
El compuesto [XXXI] se puede producir, por
ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto [I12-1]
con cianato en presencia de un ácido.
La reacción se puede realizar sin disolvente o en
un disolvente y la temperatura de reacción normalmente está
comprendida en el intervalo entre 55 y 150ºC o el punto de
ebullición del disolvente, preferentemente se realiza en un
intervalo comprendido entre la temperatura ambiente y 50ºC, en
primer lugar, a continuación en un intervalo comprendido entre 55 y
150ºC o el punto de ebullición del disolvente.
El cianato utilizado incluye cianato de potasio y
cianato de sodio.
El ácido utilizado incluye ácido acético.
La cantidad de cianato utilizado en esta reacción
está en una proporción de 1 a 10 moles, preferentemente de 1 a 2
moles referida a 1 mol del compuesto [I12-1].
La cantidad de ácidos utilizados en esta reacción
está en una proporción de 1 mol a una cantidad grande en exceso
referida a 1 mol del compuesto [I12-1].
Ejemplos de disolventes que se deben utilizar
incluyen los hidrocarburos alifáticos tales como
n-hexano y n-heptano y los
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno.
Una vez completada la reacción, se puede obtener
el compuesto propuesto, por ejemplo, mediante las operaciones
siguientes 1), 2) ó 3):
- 1)
- Se vierte en agua la solución de reacción, ésta se extrae con disolvente orgánico y la capa orgánica se seca y se concentra.
- 2)
- Se vierte en agua la mezcla de reacción y se recoge el precipitado por filtración.
- 3)
- La solución de reacción se concentra tal cual, o, se filtra si es necesario, y se concentra el filtrado.
Además, el compuesto objetivo se puede también
purificar por un procedimiento tal como cromatografía y
recristalización.
Los compuestos [XXI], [XXV], [XXVII], [XXXXX],
[XXXXXIV], [XXXXXV], [I9-1], [I10-1]
y [I11-1] están disponibles en el comercio o se
pueden producir por procedimientos conocidos.
Los presentes compuestos presentan excelente
actividad herbicida y alguno de ellos puede presentar excelente
selectividad entre cultivos y malas hierbas. En otras palabras, los
presentes compuestos poseen actividad herbicida frente a varias
malas hierbas que pueden producir algunos problemas en el
tratamiento foliar y en el tratamiento del suelo en los campos de
tierras altas, tales como las relacionadas a continuación.
Malas hierbas enoteráceas:
Enotera de floración duradera (Oenothera
erythrosepala), enotera de hoja corta (Oenothera
laciniata),
Malas hierbas ranunculáceas:
Ranúnculo de semillas ásperas (Ranunculus
muricatus), ranúnculo velloso (Ranunculus sardous)
Malas hierbas poligonales:
Polígono trepador (Polygonum convolvulus),
persicaria pálida (Polygonum lapathifolium), persicaria de
Pensilvania (Polygonum pensylvanicum), duraznillo
(Polygonum persicaria), lengua de vaca (Rumex
crispus), acedera obtusifolia (Rumex obtusifolius),
sanguínea mayor japonesa (Polygonum cuspidatum)
Malas hierbas portulacáceas:
Verdolaga (Portulaca oleracea)
Malas hierbas cariofiláceas:
Pamplina (Stellaria media), cerastio
pegajoso (Cerastium glomeratum)
Malas hierbas quenopodiáceas:
Cenizo (Chenopodium album), kochia
(Kochia scoparia)
Malas hierbas amarantáceas:
Bledo (Amaranthus retroflexus), bledo
híbrido (Amaranthus hybridus)
Malas hierbas crucíferas (brasicáceas):
rábano silvestre (Raphanus raphanistrum),
mostaza silvestre (Sinapis arvensis), zurrón de pastor
(Capsella bursa-pastoris), lepidio
(Lepidium virginicum)
Malas hierbas leguminosas (leguminosas):
sesbania (Sesbania exaltata), sen de hoja
ancha (Cassia obtusifolia), mala hierba de mendigo
(Desmodium tortuosum), trébol blanco (Trifolium
repens), alverja común (Vicia sativa), alfalfa
(Medicago lupulina)
Malas hierbas malváceas:
Abutilon theophrasti, afata hembra
(Sida spinosa)
Malas hierbas violáceas:
Trinitaria (Viola arvensis), pensamiento
silvestre (Viola tricolor)
Malas hierbas rubiáceas:
amor de hortelano (Galium aparine)
\newpage
Malas hierbas convolvuláceas:
Ipomoea hederacea, Ipomoea
purpurea, Ipomoea hederacea var. integriuscula,
Ipomoea lacunosa, corregüela (Convolvulus
arvensis)
Malas hierbas labiadas:
Lamium purpureum, ortiga mansa (Lamium
amplexicaule)
Malas hierbas solanáceas:
estramonio (Datura stramonium), hierba
moruna (Solanum nigrum)
Malas hierbas escrofulariáceas:
Veronica persica, Veronica
arvensis, Veronica hederaefolia
Malas hierbas compuestas:
Xanthium pensylvanicum, girasol
(Helianthus annuus), manzanilla silvestre (Matricaria
chamomilla), Matricaria perforata o inodora,
Chrysanthemum segetum, Matricaria matricarioides,
ajenjo de campo (Ambrosia artemisiifolia), Ambrosia
trifida, Erigeron canadensis, Artemisia princeps,
Solidago altissima, diente de león (Taraxacum
officinale)
Malas hierbas borrajeras:
no me olvides (Myosotis arvensis)
Malas hierbas asclepiadáceas:
Malas hierbas euforbiáceas:
Euphorbia helioscopia, Euphorbia
maculata
Malas hierbas geraniáceas:
Geranio de Carolina (Geranium
carolinianum)
Malas hierbas oxalidáceas:
Malas hierbas cucurbitáceas:
pepino espinoso (Sicyos angulatus)
Malas hierbas gramináceas:
Pata de gallo (Echinochloa
crus-galli), almorejo verde (Setaria
viridis), Setaria faberi, garrachuelo (Digitaria
sanguinalis), Digitaria ciliaris, mijo índico
(Eleusine indica), espiguilla (Poa annua), alopecuero
de los campos (Alopecurus myosuroides), avena silvestre
(Avena fatua), hierba del Sudán (Sorghum halepense),
grama del Norte (Agropyron repens), bromo velloso
(Bromus tectorum), grama común (Cynodon
dactylon), Panicum dichotomiflorum, Panicum
texanum, sorgo común (Sorghum vulgare), Alopecurus
geniculatus
Semillas commelináceas:
Malas hierbas equisetáceas:
cola de caballo menor (Equisetum
arvense)
Malas hierbas ciperáceas:
juncia (Cyperus iria), juncia redonda
(Cyperus rotundus), juncia avellanada (Cyperus
esculentus)
Además, algunos de los presentes compuestos no
presentan fitotoxicidad significativa en los principales cultivos
tales como el maíz (Zea mays), trigo (Triticum
aestivum), cebada (Hordeum vulgare), arroz (Oryza
sativa), sorgo (Sorghum bicolor), soja (Glycine
max), algodón (Gossypium spp.), remolacha azucarera
(Beta vulgaris), cacahuete (Arachis hypogaea),
girasol (Helianthus annuus) y canela (Brassica
napus); cultivos de horticultura tales como flores, plantas
ornamentales y cultivos vegetales.
Los presentes compuestos pueden también alcanzar
el control eficaz de varias malas hierbas que pueden producir
algunos problemas en el cultivo sin labrado de la soja (Glycine
max), maíz (Zea mays), trigo (Triticum aestivum) y
en otros cultivos. Además, algunos de los presentes compuestos no
presentan fitotoxicidad significativa en los cultivos.
Los presentes compuestos presentan también
actividad herbicida contra varias malas hierbas que pueden producir
algunos problemas en el tratamiento de inundación o en los campos
de arroz tales como los relacionados a continuación.
Malas hierbas gramináceas:
Malas hierbas escrofulariáceas:
Malas hierbas litráceas:
Rotala indica, Ammannia
multiflora
Malas hierbas elatináceas:
Malas hierbas ciperáceas:
Cyperus difformis, Scirpus
juncoides, Eleocharis acicularis, Cyperus
serotinus, Eleocharis kuroguwai
Malas hierbas pontederiáceas:
Malas hierbas alismatáceas:
Sagittaria pygmaea, Sagittaria
trifolia, Alisma canaliculatum
Malas hierbas potamogetonáceas:
Malas hierbas umbelíferas:
Además, algunos de los presentes compuestos no
presentan citotoxicidad significativa en el arroz trasplantado.
Los presentes compuestos pueden alcanzar también
el control de una amplia variedad de malas hierbas que se
desarrollan o se desarrollarán en otras tierras no cultivadas en
las que se necesita control, tales como riberas, cauces, bordes de
caminos, líneas férreas, campos verdes o parques, terrenos,
aparcamientos, aeropuertos, zonas industriales (p. ej., fábricas,
almacenes), campos en barbecho, solares, huertos, praderas,
céspedes, bosques. Los presentes compuestos también poseen
actividad herbicida frente a varias malas hierbas acuáticas, tal
como el jacinto de agua (Eichhornia crassipes), que se
desarrollan o se desarrollarán en las riberas como por ejemplo de
ríos, canales, vías navegables o depósitos.
Los presentes compuestos poseen sustancialmente
las mismas características que las de los compuestos herbicidas
expuestas en la memoria publicada de la solicitud de patente
internacional, WO95/34659. En el caso en que se cultiven cultivos
con tolerancia comunicada al introducir un gen de tolerancia al
herbicida descrito en la memoria publicada, los presentes compuestos
se pueden utilizar en mayores cantidades que las utilizadas cuando
se cultivan cultivos ordinarios sin tolerancia, lo que les permite
controlar más eficazmente otras malas hierbas desfavorables.
Cuando los presentes compuestos se utilizan como
ingredientes activos de herbicidas, normalmente se mezclan con
vehículos o diluyentes, tensioactivos y otros agentes auxiliares
sólidos o líquidos para dar concentrados emulsionables, polvos
humectables, fluibles, gránulos, emulsiones concentradas, gránulos
dispersables en agua u otras formulaciones.
Estas formulaciones pueden contener cualquiera de
los presentes compuestos como ingredientes activos en una cantidad
comprendida entre 0,001 y 80% en peso, preferentemente entre 0,005 y
70% en peso, basada en el peso total de la formulación.
El vehículo sólido puede incluir, polvos finos de
materiales minerales tales como arcilla caolín, arcilla atapulgita,
bentonita, arcilla ácida, pirofilita, talco, tierra de diatomeas y
calcita; polvos finos de sustancias orgánicas tales como polvo de
cáscara de nuez; polvos finos de sustancias orgánicas solubles en
agua tales como urea; polvos finos de sales inorgánicas tales como
sulfato de amonio; y polvos finos de óxidos sintéticos de silicio
hidratado. El vehículo líquido puede incluir, hidrocarburos
aromáticos tales como metilnaftaleno, fenilxililetano y
alquilbenceno (p. ej., xileno): alcoholes tales como isopropanol,
etilenglicol y 2-etoxietanol; ésteres tales como
dialquil ésteres del ácido phtálico; cetonas tales como acetona,
ciclohexanona e isoforona; aceites minerales tales como aceites
industriales; aceites vegetales tales como aceite de soja y aceite
de semillas de algodón; sulfóxido de dimetilo,
N,N-dimetilformamida, acetonitrilo,
N-metil-pirrolidona y agua.
El tensioactivo utilizado para emulsificación,
dispersión, o difusión puede incluir tensioactivos de tipo
aniónico, tales como sulfatos de alquilo, sulfonatos de alquilo,
sulfonatos de alquilarilo, sulfosuccinatos de dialquilo y fosfatos
de alquilariléteres de poliexietileno; y tensioactivos de tipo no
iónico tales como alquiléteres de polioxietileno, alquilariléteres
de polioxietileno, copolímeros del bloque
polioxietileno-polioxipropileno, ésteres de ácidos
grasos de sorbitán y ésteres de ácidos grasos de
polioxietilen-sorbitán.
Otros agentes auxiliares incluyen
ligninsulfonatos, alginatos, alcohol polivinílico, goma arábiga,
CMC (carboximetilcelulosa), y PAP (fosfato ácido de
isopropilo).
Los presentes compuestos se formulan normalmente
y se utilizan a continuación para el tratamiento del suelo, foliar o
por anegado antes o después de la aparición de las malas hierbas.
El tratamiento del suelo puede incluir el tratamiento de la
superficie del suelo y la incorporación al suelo. El tratamiento
foliar puede incluir la aplicación sobre las plantas y la aplicación
dirigida, en la que se aplica un producto químico solamente a las
malas hierbas con el fin de preservar las plantas de cultivo.
Los presentes compuestos pueden presentar con
frecuencia aumento de actividad herbicida cuando se utilizan
mezclados con otros herbicidas. Se pueden también utilizar
mezclados con insecticidas, acaricidas, nematocidas, fungicidas,
bactericidas, controladores del crecimiento de plantas,
fertilizantes y acondicionadores de suelos.
Dichos herbicidas se presentan a
continuación.
atrazina, cianizina, dimetametrín, metribuzín,
prometrín, simazina, simetrín, clorotolurón, diurón, fluometurón,
isoproturón, linurón, metabenctiazuron, propanil, bentazona,
bromoxinil, ioxinil, piridato, butamifós, ditiopir, etalfluralín,
pendimetalín, tiazopir, trifluralín, acetoclor, alaclor, butaclor,
dietatil-etil, dimetenamid, flutiamida, mefenacet,
metolaclor, pretilaclor, propaclor, cinmetilin, acifluorfen,
acifluorfen-sodio, bencfendizona, bifenox,
butafenacil, clometoxinil, fomesafén, lactofén, oxadiazón,
oxadiargil, oxifluorfén, carfentrazona-etil,
fluazolato, flumiclorac-pentil, flumioxazina,
flutiacet-metil, isopropazol, sulfentrazona,
tidiazimín, azafenidín, piraflufén-etil,
cinidón-etil, difenzoquat, diquat, paraquat,
2,4-D, 2,4-DB, clorpiralid, dicamba,
fluroxipir, MCPA, MCPB, mecoprop, quinclorac, triclopir,
azimsulfurón, bensulfurón-metil, ciclosulfamurón,
diclosulam, etoxisulfurón, flazasulfurón, flucarbazona, flumetsulam,
flupirsulfurón, halosulfurón-metil, imazosulfurón,
indosulfurón, metosulam, metsulfurón-metil,
nicosulfurón, oxasulfurón, primisulfurón-metil,
procarbazona-sodio, prosulfurón,
pirazosulfurón-etil, rimsulfurón,
sulfometurón-metil, sulfosulfurón, triasulfurón,
tribenurón-metil, tritosulfurón,
tifensulfurón-metil,
triflusulfurón-metil, piribenzoxim,
bispiribac-sodio, piriminobac-metil,
piritiobac-sodio, imazamez,
imazametabenc-metil, imazamox, imazapic, imazapir,
imazaquin, imazetapir, tepraloxidim,
alloxidim-sodio, cletodim,
clodinafop-propargil,
cihalofop-butil, dichlofop-metil,
fenoxaprop-etil,
fenoxaprop-p-etil,
fluazifop-butil,
fluazifop-p-butil,
haloxifop-metil,
quizalofop-p-etil, setoxidim,
tralkoxidim, diflufenicán, flurtamona, norflurazona, benzofenap,
isoxaflutol, pirazolato, pirazoxifén, sulcotriona, clomazona,
mesotriona, isoxaclortol, bialafós,
glufosinato-amonio, glifosato, sulfosato,
diclobenil, isoxabén, bentiocarb, butilato, dimepiperato, EPTC,
esprocarb, molinato, piributicarb, trialato, diflufenzopir,
bromobutido, DSMA, MSMA, cafenstrol, daimrón, epoprodán, flupoxam,
metobenzurón, pentoxazona, piperofós, triazifalam, beflubutamida,
benzobiciclón, clomeprop, fentrazamida, flufenacet, florasulam,
indanofán, isoxadifén, mesotriona, naploanilida, oxaziclomefona,
pentoxiamid, fnotiol, piridafol.
Los compuestos anteriores están descritos en el
catálogo de Farm Chemicals Handbook, 1995 (Meister Publishing
Company); AG CHEM NEW COMPOUND REVIEW, VOL. 13, 1995, VOL.
15, 1997, VOL. 16, 1998 o, VOL. 17, 1999 (AG CHEM INFORMATION
SERVICES) o Josouzai Kenkyu Souran
(Hakuyu-sha).
Cuando se utilizan los presentes compuestos como
ingredientes activos de herbicidas, la cantidad de aplicación,
aunque puede variar con las condiciones ambientales, los tipos de
formulación, los tiempos de aplicación, los procedimientos de
aplicación, las condiciones del suelo, los cultivos que se han de
proteger y las malas hierbas que se han de controlar, normalmente
está comprendida en el intervalo de 0,01 a 20.000 g,
preferentemente de 1 a 12.000 g, por hectárea. En el caso de
concentrados emulsionables, polvos humectables, sustancias fluidas,
emulsiones concentradas o gránulos dispersables en agua, se pueden
aplicar normalmente después de diluir en las cantidades prescritas
en agua (si es necesario, conteniendo un adyuvante tal como un
agente extensible) en una proporción de 10 a 1000 litros por
hectárea. En el caso de los gránulos de algunos tipos de sustancias
fluibles, se aplica normalmente como tal sin ninguna dilución.
El adyuvante que se puede utilizar, si es
necesario, puede incluir además tensioactivos como los descritos
anteriormente, resinas ácidas (ésteres de polioxietileno),
ligninsulfonatos, abietatos, dinaftilmetandisulfonatos,
concentrados de aceite vegetal y aceites vegetales, tales como
aceite de soja, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón y
aceite de girasol.
Los siguientes ejemplos de producción, ejemplos
de formulación y ejemplos de pruebas ilustrarán a continuación
además con detalle la presente invención, pero no limitan el
alcance de la misma.
En primer lugar, se presentan los ejemplos de
producción y los ejemplos de producción intermedia de los presentes
compuestos. Los números de los compuestos de los presentes
compuestos se describen en las Tablas 1 a 10 siguientes.
Ejemplo de producción
1
Se disolvieron 109 mg de
2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidina-1-yl]fenol
y 70 mg de
2-cloro-5-[1(metoxicarbonil)etoxi]pirimidina
en 1,0 ml de sulfóxido de dimetilo, a esta solución se añadieron 10
mg de bromuro de cobre (I) y 12 mg de carbonato de litio anhidro y
la mezcla se agitó durante 2 horas a 120ºC. Se enfrió la solución de
reacción a temperatura ambiente, a continuación estasolución de
reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de
etilo. Se lavó la capa orgánica con solución salina saturada, se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se sometió el
residuo a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 10
mg de propianato de
2-([2-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidina-1-yl]fenoxi}pirimidin-5-il]oxi)propionato
de metilo [presente compuesto 1-12].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 1,65 (d, 3H, J=7,0 Hz), 3,56 (s, 3H), 3,78 (s, 3H),
4,72 (q, 1H, J=7,0 Hz), 6,36 (s, 1H), 7,21 (d, 1H, J=6,8 Hz), 7,39
(d, 1H, J=8,7 Hz), 8,20 (s, 2H).
Ejemplo de producción intermedio
1
Se agitó a 60ºC durante 1 hora una mezcla de 0,17
g de
2-cloro-5-hidroxipirimidina,
0,22 g de 2-bromopropionato de metilo, 0,20 g de
carbonato de potasio anhidro y 2,6 ml de
N,N-dimetilformamida. La solución de reacción se
enfrió a temperatura ambiente, a continuación se vertió en agua y se
extrajo con éter metil t-butílico. Se secó la capa
orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se
sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener 0,17 g de
2-cloro-5-[1-(metoxicarbonil)etoxi]pirimidina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 1,68 (d, 3H, J=6,6 Hz), 3,79 (s, 3H), 4,82 (q, 1H,
J=6,7 Hz), 8,27 (s, 2H).
Ejemplo de producción
2
Se agitó durante 1,5 horas a 100ºC, a
continuación 2 horas a 120ºC una mezcla de 0,30 g de
3-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina
[presente compuesto 7-7], 0,06 g de carbonato de
sodio y 3,0 ml de c-pentanol. Se enfrió la solución
de reacción a temperatura ambiente, a continuación, se vertió en
agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con
solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro
y se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de
gel de sílice para obtener 0,15 g de
3-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-(c-pentiloxicarbonil)metoxipiridina
[presente compuesto 7-125].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 1,5-1,9 (m, 8H), 3,50 (q, 3H, J=1,1
Hz), 4,7-5,0 (m, 2H), 5,1-5,2 (m,
1H), 6,29 (s, 1H), 6,91 (dd, 1H, J=7,8, 4,9 Hz), 6,94 (d, 1H, J=6,5
Hz), 7,30 (dd, 1H, J=7,8, 1,6 Hz), 7,37 (d, 1H, J=8,9 Hz), 7,91 (dd,
1H, J=4,9, 1,6 Hz).
Ejemplo de producción
3
Se disolvieron 339 mg de
2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidina-1-yl]fenol
y 217 mg de
2-cloro-4-[1(metoxicarbonil)etoxi]pirimidina
en 2 moles de N,N-dimetilformamida, a esta solución
se añadió 150 mg de carbonato de potasio y la mezcla se agitó
durante 2 horas a 80ºC. Se enfrió la solución de reacción a
temperatura ambiente, a continuación, esta solución de reacción se
vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó
la capa orgánica con solución salina saturada, se secó sobre sulfato
de magnesio y se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en
columna de gel de sílice para obtener 256 mg de
2-([2-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidina-1-yl]fenoxi}pirimidin-4-il]oxi)propionato
de metilo [presente compuesto 1-2].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 1,56 (d, 3H, J=7,1 Hz), 3,55 (s, 3H), 3,69 (s, 3H),
5,32 (q, 1H, J=6,3 Hz), 6,35 (s, 1H), 6,59 (d, 1H, J=5,6 Hz), 7,18
(d, 1H, J=6,1 Hz), 7,39 (d, 1H, J=9,1 Hz), 8,28 (d, 1H, J=5,7
Hz).
Ejemplo de producción
4
Se disolvieron 156 mg de
2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-yl]fenol
y 100 mg de
4-cloro-2-[1(metoxicarbonil)etoxi]pirimidina
en 1 mol de N,N-dimetilformamida, se añadió a esta
solución 75 mg de carbonato de potasio y la mezcla se agitó durante
2 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se vertió en
agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa
orgánica con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en
columna de gel de sílice para obtener 69 mg de
2-([4-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidina-1-yl]fenoxi}-pirimidin-2-il]oxi)propionato
de metilo [presente compuesto 3-2].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 1,56 (d, 3H, J=7,1 Hz), 3,55 (s, 3H), 3,65 (s, 3H),
5,0-5,3 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,63 (d, 1H, J=5,8
Hz), 7,20 (d, 1H, J=6,4 Hz), 7,39 (d, 1H, J=8,6 Hz), 8,38 (d, 1H,
J=5,8 Hz).
Ejemplo de producción intermedio
2
Se añadió una mezcla de 3,12 g de lactato y
metilo de 10 ml de acetonitrilo a una mezcla de 1,2 g de hidruro de
sodio y 40 ml de acetonitrilo gota a gota bajo enfriamiento con
hielo y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadió a ésta una
mezcla de 4,47 g de 2,4-dicloropirimidina y 10 ml de
acetonitrilo gota a gota a la misma temperatura, y se agitó la
mezcla a 60ºC durante 2 horas. Esta solución de reacción se enfrió a
temperatura ambiente, a continuación, se vertió en agua y se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina
saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se
sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener 2,5 g de
2-cloro-4-[1-(metoxicarbonil)etoxi]pirimidina
y 0,25 g de
4-cloro-2-[1-(metoxicarbonil)etoxi]pirimidina.
2-cloro-4-[1-(metoxicarbonil)etoxi]pirimidina
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/250 MHz)
\delta (ppm): 3,51 (q, 3H, J=1,2 Hz), 5,04 (s, 2H), 6,31 (s, 1H),
6,87 (d, 1H, J=5,9 Hz), 6,9-7,1 (m, 4H),
7,3-7,5 (m, 5H), 7,84 (d, 1H, J=8,6 Hz).
4-cloro-2-[1-(metoxicarbonil)etoxi]pirimidina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/250 MHz)
\delta (ppm): 1,67 (d, 3H, J=7,0 Hz), 3,75 (s, 3H), 5,33 (q, 1H,
J=7,0 Hz), 7,03 (d, 1H, J=5,3 Hz), 8,38 (d, 1H, J=5,3 Hz).
Ejemplo de producción
5
Primera
etapa
Se añadieron 2,08 g de carbonato de potasio a una
solución de 3,0 g de
3-hidroxi-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina
y 2,95 g de
N-(2,5-diflúor-4-nitrofenil)acetamida
en 40 ml de N,N-dimetilformamida. Se agitó la
mezcla durante 2 horas a una temperatura comprendida entre 60 y
70ºC. A continuación se enfrió la solución a temperatura ambiente,
se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la
capa orgánica con solución salina saturada, se secó sobre sulfato
de magnesio y se concentró para obtener el cristal en bruto. Se
lavó el material en bruto con éter diisopropílico para obtener 3,67
g de
N-[2-flúor-5-{2-(metoxicarbonil)metoxi-3-piridiloxi}-4-nitrofenil]acetamida.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/250 MHz)
\delta (ppm): 2,21 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,90 (s, 2H), 6,96 (dd,
1H, J=7,8, 5,0 Hz), 7,35 (dd, 1H, J=7,8, 1,6 Hz),
7,5-7,6 (b, 1H), 7,90 (d, 1H, J=10,6 Hz), 7,97 (dd,
1H, J=5,0, 1,6 Hz), 8,15 (d, 1H, J=6,8 Hz).
Se prepararon igualmente los siguientes
compuestos:
N-[2-flúor-5-{2-(etoxicarbonil)metoxi-3-piridiloxi}-4-nitrofenil]acetamida
N-(2-flúor-5-[2-{1-(metoxicarbonil)etoxi}-3-piridiloxi]-4-nitrofenil)acetamida
N-(2-flúor-5-[2-{1-(etoxicarbonil)etoxi}-3-piridiloxi]-4-nitrofenil)acetamida
Segunda
etapa
A una mezcla de 3,6 g de polvo de hierro, 10 ml
de ácido acético y 1 ml de agua se añadió gota a gota una solución
de 3,67 g de
N-[2-fluoro-5-{2-(metoxicarbonil)metoxi-3-piridiloxi}-4-nitrofenil]acetamida
en 12 ml de ácido acético y 2 ml de acetato etilo, mientras se
mantenía la temperatura de la solución de reacción a 45ºC o
inferior. Una vez completada la adición, se agitó la mezcla durante
1 hora a 40ºC, a continuación, se filtró la mezcla de reacción a
través de Celite y se concentró. Se diluyó el residuo con solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de
etilo. Se lavó la capa orgánica con solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y
se concentró. A continuación se lavó el residuo resultante con
éster diisopropílico para obtener 3,09 g de
N-[4-amino-2-fluoro-5-{2-(metoxicarbonil)metoxi-3-piridiloxi}-4-nitrofenil]acetamida.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/250 MHz)
\delta (ppm): 2,15 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,9-4,1
(b, 2H), 5,03 (s, 2H), 6,56 (d, 1H, J=11,8 Hz), 6,84 (dd, 1H, J=7,9,
5,0 Hz), 7,0-7,2 (b, 1H), 7,14 (dd, 1H, J=7,9, 1,5
Hz), 7,80 (dd, 1H, J=5,0, 1,5 Hz), 7,84 (d, 1H, J=7,6 Hz).
Se prepararon igualmente los compuestos
siguientes:
N-[4-amino-2-fluoro-5-{2-(etoxicarbonil)metoxi-3-piridiloxi}fenil]acetamida.
N-(4-amino-2-fluoro-5-[2-{1-(metoxicarbonil)etoxi}-3-piridiloxi]fenil)acetamida.
N-(4-amino-2-fluoro-5-[2-{1-(etoxicarbonil)etoxi}-3-piridiloxi]fenil)acetamida.
Tercera
etapa
Una solución de 2,01 g de nitrito de isoamilo en
1 ml de acetonitrilo se añadió gota a gota a temperatura ambiente a
una mezcla de 2,0 g de
N-[4-amino-2-fluoro-5-{2-(metoxicarbonil)metoxi-3-piridiloxi}fenil]acetamida,
1,13 g de cloruro de cobre (I), 2,31 g de cloruro de cobre (II) y
20 ml de acetonitrilo y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se
vertió la solución de reacción en ácido clorhídrico al 2% y se
extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución
salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel
de sílice para obtener 1,04 g de
N-[4-cloro-2-fluoro-5-{2-(metoxicarbonil)metoxi-3-piridiloxi}fenil]-acetamida.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/250 MHz)
\delta (ppm): 2,18 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,98 (s, 2H), 6,87 (dd,
1H, J=7,8, 4,9 Hz), 7,08 (dd, 1H, J=7,8, 1,4 Hz), 7,23 (d, 1H,
J=10,3 Hz), 7,3-7,4 (b, 1H), 7,86 (dd, 1H, J=4,9,
1,4 Hz), 8,07 (d, 1H, J=7,3 Hz).
Se prepararon igualmente los compuestos
siguientes:
N-[4-cloro-2-fluoro-5-{2-(etoxicarbonil)metoxi-3-piridiloxi}fenil]acetamida.
N-(4-cloro-2-fluoro-5-[2-{1-(metoxicarbonil)etoxi}-3-piridiloxi]fenil)acetamida
N-(4-cloro-2-fluoro-5-[2-{1-(etoxicarbonil)etoxi}-3-piridiloxi]fenil)acetamida.
Cuarta
etapa
Una mezcla de 20 ml de solución en metanol del
complejo trifluoruro de boro metanol y 1,04 g de
N-[4-cloro-2-fluoro-5-{2-(metoxicarbonil)metoxi-3-piridiloxi}fenil]acetamida
se agitó durante 3 horas a temperatura de 60 a 70ºC. A
continuación, se concentró la solución de reacción, se diluyó el
residuo con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se
extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución
salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró y
se purificó el residuo resultante por cromatografía en columna
concentró para obtener 0,87 g de
4-cloro-2-fluoro-5-{2-(metoxicarbonil)metoxi-3-piridiloxi}anilina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/250 MHz)
\delta (ppm): 3,77 (s, 3H), 3,7-3,9 (b, 2H), 5,00
(s, 2H), 6,49 (d, 1H, J=8,2 Hz), 6,88 (dd, 1H, J=7,9, 5,0 Hz), 7,08
(d, 1H, J=10,3 Hz), 7,10 (dd, 1H, J=7,9, 1,6 Hz), 7,87 (dd, 1H,
J=5,0, 1,6 Hz).
Los siguientes compuestos se prepararon
igualmente:
4-cloro-2-fluoro-5-{2-(etoxicarbonil)metoxi-3-piridiloxi}anilina.
4-cloro-2-fluoro-5-[2-{1-(metoxicarbonil)etoxi}-3-piridiloxianilina.
4-cloro-2-fluoro-5-[2-{1-(etoxicarbonil)etoxi}-3-piridiloxianilina.
\newpage
Quinta
etapa
Una mezcla de 0,50 g de
4-cloro-2-fluoro-5-{2-(metoxicarbonil)metoxi-3-piridiloxi}anilina,
0,28 g de trifluoracetoacetato de etilo y 10 ml de tolueno se
sometió a reacción azeotrópica eliminando el etanol pasándolo a
través de tamices moleculares de 5\ring{A} durante 3 horas.
Después del enfriamiento, se concentró la solución de reacción para
obtener 0,71 g de
N-[4-cloro-2-fluoro-5-{2-(metoxicarbonil)metoxi-3-piridiloxi}fenil]trifluoracetoacetamida.
Punto de fusión: 158,8ºC
Sexta
etapa
A una mezcla de 0,71 g
N-[4-cloro-2-fluoro-5-{2-(metoxicarbonil)metoxi-3-piridiloxi}fenil]trifluoracetoacetamida
y 2 ml de ácido acético, se añadió 0,33 g de cianato potásico y la
mezcla se agitó a 50ºC durante 1 hora, a continuación, a 110ºC
durante 1,5 horas. Después de enfriar se añadió agua a la mezcla de
reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la
capa orgánica con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio
y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y se concentró a presión reducida. Se sometió el residuo a
cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,30 g de
3-{2-cloro-4-flúor-5-[2,6-dioxo-4-(trifluorometilo)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/250 MHz)
\delta (ppm): 3,70 (s, 3H), 4,93 (s, 2/2H), 4,94 (s, 2/2H), 6,19
(s, 1H), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,3-7,4
(m, 1H), 7,38 (d, 1H, J=8,9 Hz), 7,93 (dd, 1H, J=4,9, 1,6 Hz) punto
de fusión: 75,3ºC.
Séptima
etapa
A una mezcla de 0,10 g de
3-{2-cloro-4-flúor-5-[2,6-dioxo-4-(trifluorometilo)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina,
1 ml de acetonitrilo y 31 mg de carbonato de potasio, se añadió 32
mg de yoduro de metilo a la mezcla y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió 64 mg de yoduro
de metilo a la mezcla y se agitó la mezcla a 50ºC durante 1 hora.
Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado a presión reducida.
Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice
para obtener 97 mg de
3-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometilo)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-(metoxicarbonil)-metoxipiridina
[presente compuesto 7-7].
Ejemplo de producción
6
Se disolvieron 338 mg de
2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometilo)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenol
y 216 mg de
4-cloro-6-[1-(metoxicarbonil)etoxi]-pirimidina
en 2 ml de N,N-dimetilformamida, a esta solución se
añadió 150 mg de carbonato de potasio y la mezcla se agitó durante 2
h a 60ºC. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente,
a continuación esta solución de reacción se vertió en agua con
hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica
con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en
columna de gel de sílice para obtener 101 mg de
2-([4-{2-cloro-4-fluoro-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometilo)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-pirimidin-6-il]oxi)propionato
de metilo [presente compuesto 3-12].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 1,62 (d, 3H, J=7,0 Hz), 3,56 (s, 3H), 3,75 (s, 3H),
5,41 (q, 1 Hz, J=7,0 Hz), 6,36 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 7,17 (d, 1H,
J=6,5 Hz), 7,40 (d, 1H, J=9,1 Hz), 8,34 (s, 1H).
Ejemplo de producción
7
A una solución de 0,21 g de
4-{2-cloro-4-fluoro-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-3-hidroxi-5-metilpirazol
en 1,0 ml de N,N-dimetilformamida, se añadió 10 g de
bromoacetato de metilo y 0,20 g de carbonato de potasio y la mezcla
se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se vertió ácido
clorhídrico diluido en esta solución de reacción y se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina
saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, esta solución
se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
0,06 g de
3(metoxicarbonil)metoxi-4-{2-cloro-4-fluoro-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-5-metilpirazol
[presente compuesto 5-17].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 2,16 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 4,77 (s,
2H), 6,30 (s, 1H), 7,12 (d, 1H, J=6,5 Hz), 7,31 (d, 1H, J=9,0
Hz).
Ejemplo de producción
8
A una solución de 0,13 g de
4-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-3-hidroxi-5-metilpirazol
en 2,0 ml de acetato de etilo se añadieron 0,10 g de lactato de
(S)-(-)-metilo, 0,26 g de trifenilfosfina y 0,5 ml
de una solución al 40% de azodicaboxilato de diisopropilo en
tolueno, y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura
ambiente. Se vertió 6 ml de n-hexano en esta
solución de reacción y se filtró la sustancia insoluble
precipitada. Esta solución se sometió a cromatografía en columna de
gel de sílice para obtener 0,09 g de
(R)-3-{1-(metoxicarbonil)etoxi}-4-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetra-hidropirimidin-1-il]fenoxi}-5-metilpirazol
[isómero óptico R del presente compuesto 5-12, en
lo sucesivo, representado como
5-12-R].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 1,51 (m, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,48 (s, 3/2H), 3,52
(s, 3/2H), 3,67 (s, 3H), 5,05 (m, 1H), 6,30 (s, 1/2H), 6,31 (s,
1/2H), 7,13 (d, 1/2H, J=6,5 Hz), 7,18 (d, 1/2H, J=6,6 Hz), 7,31 (d,
1H, J=8,7 Hz).
[\alpha]_{D} +16,4º (c0,5 metanol)
Ejemplo de producción
9
A una solución de 0,13 g de
4-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-3-hidroxi-5-metilpirazol
en 2,0 ml de acetato de etilo se añadieron 0,10 g de lactato de
(R)-(+)-metilo, 0,26 g de trifenilfosfina y 0,5 ml
de una solución al 40% de azodicaboxilato de diisopropilo en
tolueno, y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura
ambiente. Se vertió 6 ml de n-hexano en esta
solución de reacción y se filtró la sustancia insoluble
precipitada. Esta solución se sometió a cromatografía en columna de
gel de sílice para obtener 0,08 g de
(S)-3-{1-(metoxicarbonil)etoxi}-4-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetra-hidropirimidin-1-il]fenoxi}-5-metilpirazol
[isómero óptico S del presente compuesto 5-12, en
lo sucesivo, representado como
5-12-S].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 1,51 (m, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,49 (s, 3/2H), 3,52
(s, 3/2H), 3,67 (s, 3H), 5,05 (m, 1H), 6,30 (s, 1/2H), 6,31 (s,
1/2H), 7,13 (d, 1/2H, J=6,8 Hz), 7,18 (d, 1/2H, J=6,5 Hz), 7,31 (d,
1H, J=8,8 Hz).
[\alpha]_{D} -16,0º (c0,5 metanol)
Ejemplo de producción intermedio
3
Primera
etapa
Se disolvieron 10,0 g de
2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometilo)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenol
en 30 ml de N,N-dimetilformamida, a ésta se añadió
5,0 ml de trietilamina, a continuación se añadió 5,0 g de
2-cloroacetoacetato de metilo a la mezcla
resultante, a temperatura ambiente en agitación. A continuación, se
continuó la agitación durante 10 minutos a temperatura ambiente y
durante 1 hora a 60ºC. Se añadieron 2,0 ml de trietilamina y 2,0 g
de 2-cloroacetato de metilo a esta solución, a
continuación se agitó más la mezcla durante 1 hora a 60ºC. La
solución de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente,
a continuación, se vertió la solución de reacción en agua con hielo
y ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. Se
lavó la capa orgánica con solución salina saturada y se concentró.
Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice
para obtener 7,86 g de
2-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-3-oxobutirato
de metilo
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 2,01 (s, 3/2H), 2,47 (s, 3/2H), 3,55 (s, 3H), 3,75
(s, 3/2H), 3,81 (s, 3/2H), 4,99 (s, 1/2H), 6,34 (s, 1/2H), 6,35 (s,
1/2H), 6,65 (d, 1/2H, J=6,4 Hz), 6,83 (m, 1/2H), 7,35 (m, 1H).
Segunda
etapa
Se pusieron en suspensión 3,09 g de
2-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-3-oxobutirato
de metilo y 1,23 g de carbazato de metilo en 30 ml de tolueno y la
mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. Se enfrió la solución
a temperatura ambiente, a continuación, la solución de reacción se
vertió en agua con hielo y ácido clorhídrico diluido y se extrajo
con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución salina
saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró.
Se lavó el residuo con disolvente mezclado de
n-hexano: acetato de etilo (3: 1) para obtener 2,94
g de
4-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-3-hidroxi-5-metilpirazol
^{1}H-RMN
(CDCl_{3}+CD_{3}OD/250 MHz) \delta (ppm): 2,08 (s, 3H), 3,51
(s, 3H), 6,32 (s, 1H), 6,81 (d, 1H, J=6,5 Hz), 7,32 (d, 1H, J=8,8
Hz).
\newpage
Ejemplo de producción
10
Se disolvieron 0,40 g de
2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenil
mercaptano en 6 ml de acetonitrilo, a esta solución se añadió 0,31
g de carbonato de potasio y la mezcla se agitó durante 30 minutos,
a continuación, se añadieron 0,29 g de
2-cloro-4-[1-(metoxicarbonil)etoxi]pirimidina
y se agitó la mezcla durante 3 horas. Se vertió esta solución de
reacción en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se
lavó la capa orgánica con solución salina saturada, se secó con
sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se sometió el residuo a
cromatografía en columna del gel de sílice para obtener 0,46 g de
2-([2-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]feniltio}pirimidin-4-il]oxi}propionato
de metilo [presente compuesto 6-2].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 1,49 (d, 3H, J=7,1 Hz), 3,56 (d, 3H, J=1,1 Hz),
3,67 (d, 3H, J=1,3 Hz), 5,23 (m, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,52 (d, 1H,
J=5,7 Hz), 7,46 (d, 1H, J=9,2 Hz), 7,62 (m, 1H), 8,26 (d, 1H, J=5,7
Hz).
Punto de fusión: 60,2ºC
Ejemplo 4 de producción
intermedia
Se disolvió 1,65 g de cloruro de
2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]bencenosulfonilo
en 16 ml de ácido acético, a esto se añadió 4,4 g de cinc, a
continuación, se hicieron reaccionar mientras se calentaba a
reflujo. Una vez completada la reacción, se enfrió la solución de
reacción, a continuación se vertió esto en agua con hielo, se
extrajo con acetato de etilo y se filtró. Se separó el filtrado, a
continuación se lavó la capa orgánica con solución salina saturada,
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para
obtener 1,35 g de
2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenil
mercaptano.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 3,55 (m, 3H), 3,86 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 7,27 (d,
1H, J=6,4 Hz), 7,33 (d, 1H, J=9,1 Hz).
Punto de fusión: 132,5ºC
Ejemplo de producción
11
Se disolvieron 200 mg de
2-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-3-hidroxipiridina
y 80 mg de 2-bromopropionato de metilo en
acetonitrilo, a esto se añadió 66 mg de carbonato potásico y la
mezcla se agitó durante 2 horas a 60ºC. Se vertió esta solución de
reacción en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se
lavó la capa orgánica con solución salina saturada, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se sometió el residuo a
cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 77 mg de
2-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-3-{1-(metoxicarbonil)etoxi}piridina
[presente compuesto 2-2].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/250 MHz)
\delta (ppm): 1,67 (d, 3H, J=6,8 Hz), 3,55 (m, 3H), 3,76 (s, 3H),
4,94 (q, 1H, J=6,9 Hz), 6,35 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,20 (d, 1H,
J=6,8 Hz), 7,28 (m, 1H), 7,39 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,75 (m, 1H).
Ejemplo de producción
12
Se disolvieron 60 mg de
2-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-3-hidroxipiridina
y 20 mg de 2-bromoacetato de metilo en 2 ml de
acetonitrilo, se añadió a esto 20 mg de carbonato potásico y la
mezcla se agitó durante 2 horas a 60ºC. Se vertió esta solución de
reacción en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se
lavó la capa orgánica con solución salina saturada, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se sometió el residuo a
cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 60 mg de
2-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-3-(metoxicarbonil)metoxipiridina
[presente compuesto 2-7].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 3,55 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,81 (s, 2H), 6,35 (s,
1H), 6,97 (m, 1H), 7,21 (d, 1H, J=6,8 Hz), 7,27 (m, 1H), 7,39 (d,
1H, J=9,1 Hz), 7,75 (d, 1H, J=4,1 Hz).
\newpage
Ejemplo de producción intermedio
5
Primera
etapa
Se disolvieron 11,8 g de
2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenol
y 5,2 g de
2-cloro-3-nitropiridina
en 10 ml de tolueno, a esto se añadieron 2,3 g de hidróxido de
potasio y 56 mg de 18-corona-6 y la
mezcla se agitó durante 3 horas a 90ºC. La solución de reacción se
enfrió a temperatura ambiente, a continuación, se destiló el
disolvente y se vertió el residuo en agua con hielo y los cristales
precipitados se recogieron por filtración para obtener 11,5 g de
2-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-3-nitropiridina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/250 MHz)
\delta (ppm): 3,56 (m, 3H), 6,36 (s, 1H), 7,4-7,2
(m, 2H), 7,41 (d, 1H, J=8,9 Hz), 8,3 (m, 1H), 8,4 (m, 1H).
Segunda
etapa
A una mezcla de 3,8 g de polvo de hierro, 50 ml
de ácido acético y 5 ml de agua se añadió una solución de 3,8 g de
2-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-3-nitropiridina
en 5,0 ml de ácido acético gota a gota mientras se mantenía la
temperatura de la solución de reacción a 35ºC o inferior. Una vez
completada la adición, se agitó la mezcla durante 2 horas, a
continuación se filtró la solución de reacción a través de Celite,
y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se neutralizó con
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se lavó la capa
orgánica con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se concentró, a continuación se sometió el
residuo resultante a cromatografía en gel de sílice para obtener
3,4 g de
3-amino-2-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}piridina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 3,53 (s, 3H), 4,00 (s, 2H), 6,34 (s, 1H), 6,82 (m,
1H), 6,99 (m, 1H), 7,29 (d, 1H, J=6,7 Hz), 7,35 (d, 1H, J=9,0 Hz),
7,47 (m, 1H).
Tercera
etapa
Se añadió gota a gota a -5ºC, 0,76 ml de
trifluoruro dietil eterato de boro a una mezcla de 3,4 g de
3-amino-2-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}piridina,
3 ml de 1,2-dimetoxietano y 1 ml de cloruro de
metileno, se agitó la mezcla durante 5 minutos, a continuación, se
añadió gota a gota 0,44 ml de nitrito de t-butilo a
la mezcla y se agitó la mezcla durante 30 minutos a la misma
temperatura. Se vertió n-pentano en la mezcla y se
recogieron 2,0 g de cristales precipitados por filtración.
Posteriormente se disolvieron 200 mg de los
cristales mencionados anteriormente en 1 ml de anhídrido acético y
la mezcla se agitó durante 2 horas a 70ºC. Después de la
eliminación del disolvente, el residuo resultante se sometió a
cromatografía de gel de sílice para obtener 89 mg de
3-acetoxi-2-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}piridina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 2,43 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 6,35 (s, 1H), 7,05 (m,
1H), 7,21 (d, 1H, J=6,9 Hz), 7,39 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,47 (m, 1H),
7,97 (m, 1H).
Cuarta
etapa
Una mezcla de 100 mg de
3-acetoxi-2-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}piridina,
15 mg de carbonato de potasio y 1 ml de metanol se agitó durante 3
horas a temperatura ambiente. Se vertió la solución de reacción en
agua con hielo, a continuación, a esto se vertió ácido acético. Los
cristales precipitados se recogieron por filtración para obtener 65
mg de
2-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-3-hidroxi-piridina.
Ejemplo de producción
13
Primera
etapa
Se añadió 0,4 g de hidruro de sodio a una mezcla
de 1,59 g de
2-cloro-3-nitropiridina,
0,95 g de glicolato de metilo y 10 ml de 1,4-dioxano
a 10ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas,
a continuación, se vertió la solución de reacción en agua con hielo
y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre
sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se sometió el residuo a
cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 1,5 g de
2-(metoxicarbonil)metoxi-3-nitropiridina.
Punto de fusión: 61,5ºC
Segunda
etapa
Una mezcla de 0,3 g de
2-(metoxicarbonil)metoxi-3-nitropiridina,
20 mg de óxido de platino y 1,4 ml de etanol se agitó durante 3
horas a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno. Se purgó el
sistema de reacción con nitrógeno, a continuación, se filtró la
solución de reacción a través de Celite y se concentró el filtrado.
Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice
para obtener 0,22 g de
3-amino-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/250 MHz)
\delta (ppm): 3,77 (s, 3H), 3,85 (bs, 2H), 4,95 (s, 2H), 6,75
(dd, 1H, J=7,5, 5,0 Hz), 6,91 (dd, 1H, J=7,5 1,6 Hz), 7,50 (dd, 1H,
J=5,0, 1,6 Hz).
Tercera
etapa
Se añadió 1,6 g de trifluoruro dietil eterato de
boro a una mezcla de 1,0 g de
3-amino-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina,
3 ml de 1,2-dimetoxietano y 1 ml de diclorometano
gota a gota a -10ºC. Se agitó la mezcla durante 10 minutos a la
misma temperatura, a continuación, a la solución de reacción se
añadió una solución de 0,68 g de nitrito de
t-butilo en 1 ml de
1,2-dimetoxietano gota a gota a -5ºC o menos. Se
agitó la mezcla durante 30 minutos a la misma temperatura, a
continuación, se vertió en la mezcla n-pentano. La
capa inferior de las dos capas separadas se disolvió en 5 ml de
anhídrido acético y se agitó la mezcla durante 1 hora a 80ºC. A
continuación, se destiló el disolvente, se sometió el residuo
resultante a cromatografía en gel de sílice para obtener 0,45 g de
3-acetoxi-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/250 MHz)
\delta (ppm): 2,33 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,92 (s, 2H), 6,93 (dd,
1H, J=7,7, 5,0 Hz), 7,38 (dd, 1H, J=7,7, 1,6 Hz), 7,97 (dd, 1H,
J=5,0, 1,6 Hz).
Cuarta
etapa
Una mezcla de 0,1 g de
3-acetoxi-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina,
31 mg de carbonato de potasio y 1 ml de metanol se agitó durante 3
horas a temperatura ambiente. Se vertió la solución de reacción en
agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica
sobre sulfato de magnesio anhídrido y se concentró. Se sometió el
residuo a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 73
mg de
3-hidroxi-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/250 MHz)
\delta (ppm): 3,78 (s, 3H), 4,98 (s, 2H), 6,84 (dd, 1H, J=7,7,
5,0 Hz), 7,17 (dd, 1H, J=7,7, 1,3 Hz), 7,63 (dd, 1H, J=5,0, 1,3
Hz).
Quinta
etapa
A una mezcla de 0,29 g de
3-hidroxi-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina,
0,23 g de
2,5-diflúor-4-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]nitro-benceno
y 3,2 ml de N,N-dimetilformamida se añadió 0,11 g de
carbonato de potasio y la mezcla se agitó durante 2 horas a 70ºC.
Se añadieron además 0,12 g de
2,5-diflúor-4-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]nitrobenceno
y 0,05 g de carbonato de potasio y se agitó la mezcla durante 1
hora a 70ºC. Se enfrió la solución a temperatura ambiente, se
vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó
la capa orgánica con solución salina saturada, se secó sobre sulfato
de magnesio anhidro y se concentró. Se sometió el residuo a
cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,39 g de
3-{4-fluoro-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]-2-nitrofenoxi}-2-(metoxicarbonil)-metoxipiridina
(presente compuesto 9-45).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/250 MHz)
\delta (ppm): 3,51 (q, 3H, J=1,1 Hz), 3,68 (s, 3H), 4,86 (d, 1H),
4,98 (d, 1H), 6,29 (s, 1H), 6,99 (dd, 1H, J=7,8, 4,9 Hz), 7,11 (d,
1H, J=6,0 Hz), 7,51 (dd, 1H, J=7,8, 1,6 Hz), 7,87 (d, 1H, J=8,6 Hz),
7,99 (dd, 1H, J=4,9, 1,6 Hz).
Sexta
etapa
A una mezcla de 0,3 g de polvo de hierro, 3 ml de
ácido acético y 0,3 ml de agua se añadió gota a gota una solución de
0,30 g de
3-{4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]-2-nitrofenoxi}-2-(metoxicarbonil)-metoxipiridina
[presente compuesto 9-45] en 2 ml de ácido acético
mientras se mantenía la temperatura de la solución de reacción a
35ºC o inferior. Una vez completada la adición, se agitó la mezcla
durante 2 horas, a continuación se filtró la solución de reacción a
través de Celite, y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se
neutralizó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se
lavó la capa orgánica con solución salina saturada, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y se concentró, a continuación se
sometió el residuo resultante a cromatografía en gel de sílice para
obtener 0,24 g de
3-{2-amino-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-(metoxicarbonil)-metoxipiridina
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/250 MHz)
\delta (ppm): 3,52 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,29 (bs, 2H), 5,00 (s,
2H), 6,30 (s, 1H), 6,61 (d, 1H, J=11,3 Hz), 6,76 (d, 1H, J=6,8 Hz),
6,86 (d, 1H, J=7,8, 5,0 Hz), 7,22 (dd, 1H, J=7,8, 1,1 Hz), 7,82 (dd,
1H, J=5,0, 1,1 Hz).
\newpage
Séptima
etapa
Se añadieron 88 mg de nitrito de isoamilo a una
mezcla de
3-{2-amino-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluoro-
metil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-(metoxicarbonil)-metoxipiridina, 99 g de cloruro de cobre (I), 0,20 g de cloruro de cobre (II) y 2,5 ml de acetonitrilo gota a gota a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 1 hora. Esta solución de reacción se vertió en ácido clorhídrico al 2% y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,21 g de 3-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina [presente compuesto 7-7].
metil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-(metoxicarbonil)-metoxipiridina, 99 g de cloruro de cobre (I), 0,20 g de cloruro de cobre (II) y 2,5 ml de acetonitrilo gota a gota a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 1 hora. Esta solución de reacción se vertió en ácido clorhídrico al 2% y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,21 g de 3-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina [presente compuesto 7-7].
Punto de fusión: 52,2ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 3,50 (q, 3H, J=1,0 Hz), 3,70 (s, 3H), 4,90 (d, 1H,
J=15,8 Hz), 4,97 (d, 1H, J=15,8 Hz), 6,29 (s, 1H),
6,9-7,0 (m, 2H), 7,32 (dd, 1H, J=7,7, 1,9 Hz), 7,37
(d, 1H, J=8,7 Hz), 7,92 (dd, 1H, J=4,9, 1,9 Hz).
Ejemplo de producción
14
Primera
etapa
Se añadieron 68 mg de hidruro de sodio a una
mezcla de 0,4 g de
5-benciloxi-4-cloro-2-metilpiridina,
0,17 g de glicolato de metilo y 3,4 ml de tetrahidrofurano a 0ºC.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, a
continuación, la solución de la reacción se agitó durante 30 minutos
a 90ºC. Se añadieron además a esto 18 mg de glicolato de metilo y
se agitó la mezcla durante 30 minutos a 90ºC. Se enfrió la solución
de reacción a temperatura ambiente, a continuación, se vertió en
agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa
orgánica con ácido clorhídrico diluido y solución salina saturada y
se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de
gel de sílice para obtener 0,21 g de
5-benciloxi-4-(metoxicarbonil)metoxi-2-metilpirimidina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 2,49 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 5,01 (s,2H), 5,17 (s,
2H), 7,2-7,5 (m, 5H), 7,99 (s, 1H).
Segunda
etapa
Se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente
en atmósfera de hidrógeno una mezcla de 0,21 g de
5-benciloxi-4-(metoxicarbonil)metoxi-2-metilpirimidina,
16 mg de paladio al 10%/ carbono y 1,5 ml de acetato de etilo. Se
purgó el sistema de reacción con nitrógeno, a continuación se
filtró la solución de reacción a través de Celite y se concentró el
filtrado para obtener 0,15 g de
5-hidroxi-4-(metoxicarbonil)metoxi-2-metilpirimidina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 2,51 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,00 (s,2H), 8,10 (s,
1H).
Tercera
etapa
A una mezcla de 0,15 g de
5-hidroxi-4-(metoxicarbonil)metoxi-2-metilpirimidina,
0,16 g de y
2,5-difluoro-4-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]nitro-benceno
y 2 ml de N,N-dimetilformamida se añadió 74 mg de
carbonato de potasio y la mezcla se agitó durante 1 hora a 70ºC. Se
enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente, a
continuación, se vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato
de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución salina saturada, se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se sometió
el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
0,20 g de
5-{4-fluoro-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-1-il]-2-nitrofenoxi}-4-(metoxicarbonil)-metoxi-2-metilpirimidina.
Punto de fusión: 149,5ºC
Cuarta
etapa
Una mezcla de
5-{4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahi-dropirimidin-1-il]-2-nitrofenoxi}-4-(metoxicarbonil)-metoxi-2-metilpirimidina,
5 mg de óxido de platino, 2 ml de etanol y 2 ml de acetato de etilo
se agita durante 1,5 horas a temperatura ambiente en atmósfera de
hidrógeno. Se purgó el sistema de reacción con nitrógeno, a
continuación, se filtró la solución de reacción a través de Celite,
y el filtrado se concentró para obtener 0,17 g de
5-{2-amino-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-{1-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-4-(metoxicarbonil)-metoxi-2-metil-pirimidina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 2,55 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,75 (s, 3H),
4,9-5,01 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,67 (d, 1H, J=6,3
Hz), 6,83 (bs, 1H), 7,15 (d, 1H, J=11,0 Hz), 7,42 (bs, 1H), 8,18
(s, 1H).
\newpage
Quinta
etapa
Se añadieron 60 mg de nitrito de isoamilo a una
mezcla de 0,17 g de
5-{2-amino-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-4-(metoxicarbonil)-metoxi-2-metil-pirimidina,
67 mg de cloruro de cobre (I), 137 mg de cloruro de cobre (II) y 2
ml de acetonitrilo gota a gota a temperatura ambiente y se agitó la
mezcla durante 1 hora. Esta solución de reacción se vertió en ácido
clorhídrico al 2% y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la
capa orgánica con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 20 mg de
5-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-4-(metoxicarbonil)-metoxi-2-metil-pirimidina
[presente compuesto 4-85].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 2,57 (s, 3H), 3,51 (q, 3H, J=1,1 Hz), 3,71 (s, 3H),
4,90 (d, 1H, J=15,7 Hz), 4,90 (d, 1H, J=15,7 Hz), 6,29 (s, 1H),
6,89 (d, 1H, J=6,4 Hz), 7,37 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,26 (s, 1H).
Ejemplo de producción
15
Primera
etapa
Se añadió hidruro de sodio a una mezcla de
5-benciloxi-4-cloro-2-metilpiridina,
lactato de metilo y tetrahidrofurano a 0ºC. Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 1 hora, a continuación, se agitó a
90ºC durante 30 minutos. Se enfrió la solución de reacción a
temperatura ambiente, se vertió en agua con hielo y se extrajo con
acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con ácido clorhídrico
diluido y solución salina saturada y se concentró. Se sometió el
residuo a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
5-benciloxi-4-{1-(metoxicarbonil)etoxi}-2-metilpirimidina.
Segunda
etapa
Se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente
en atmósfera de hidrógeno una mezcla de
5-benciloxi-4-{1-(metoxicarbonil)etoxi}-2-metilpirimidina,
paladio al 10%/carbono y acetato de etilo. Se purgó el sistema de
reacción con nitrógeno, a continuación se filtró la solución de
reacción a través de Celite y se concentró el filtrado para obtener
5-hidroxi-4{1-(metoxicarbonil)etoxi}-2-metilpirimidina.
Tercera
etapa
A una mezcla de
5-hidroxi{1-4-(metoxicarbonil)etoxi}-2-metilpirimidina,
2,5-difluoro-4-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]nitrobenceno
y N,N-dimetilformamida se añade carbonato de
potasio y la mezcla se agitó durante 1 hora a 70ºC. Se enfría la
solución de reacción a temperatura ambiente, a continuación, se
vierte en agua con hielo y se extrae con acetato de etilo. Se lava
la capa orgánica con solución salina saturada, se seca sobre
sulfato de magnesio anhidro y se concentra. Se somete el residuo a
cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
5-{4-fluoro-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-1-il]-2-nitrofenoxi}-4-{1-(metoxicarbonil)-etoxi}-2-metilpirimidina.
Cuarta
etapa
Una mezcla de
5-{4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]-2-nitrofenoxi}-4-{1-(metoxicarbonil)etoxi}-2-metilpirimidina,
óxido de platino, etanol y acetato de etilo se agita durante 1,5
horas a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno. Se purga el
sistema de reacción con nitrógeno, a continuación, se filtra la
solución de reacción a través de Celite, y el filtrado se concentró
para obtener
5-{2-amino-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-4-{1-(metoxicarbonil)etoxi}-2-metilpirimidina.
Quinta
etapa
Se añade nitrito de isoamilo a una mezcla de
5-{2-amino-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-4-{1-(metoxicarbonil)etoxi}-2-metil-pirimidina,
cloruro de cobre (I), cloruro de cobre (II) y acetonitrilo gota a
gota a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 1 hora.
Esta solución de reacción se vertió en ácido clorhídrico al 2% y se
extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución
salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice para obtener
5-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-4-{1-(metoxicarbonil)-etoxi}-2-metil-pirimidina
[presente compuesto 4-76].
Ejemplo de producción
16
Primera
etapa
Se añadió 0,8 g de hidruro de sodio a una mezcla
de 3,17 g de
2-cloro-3-nitropiridina,
2,19 g de lactato de metilo y 20 ml de 1,4-dioxano a
10ºC. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas,
a continuación, se vertió en agua con hielo y se extrajo con
acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de
magnesio anhidro y se concentró. Se sometió el residuo a
cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3,3 g de
2-{1-(metoxicarbonil)etoxi}-3-nitropirimidina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 1,70 (d, 3H, J=7,0 Hz), 3,74 (s, 3H), 5,46 (q, 1H,
J=7,0 Hz), 7,07 (dd, 1H, J=7,8, 5,0 Hz), 8,2-8,4 (m,
2H).
Segunda
etapa
Se agitó durante 3,5 horas a temperatura ambiente
en atmósfera de hidrógeno una mezcla de1,7 g de
2-{1-(metoxicarbonil)etoxi}-3-nitropirimidina,
102 mg de óxido de platino y 7,5 ml de etanol. Se purgó el sistema
de reacción con nitrógeno, a continuación se filtró la solución de
reacción a través de Celite y se concentró el filtrado. Se sometió
el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
1,16 g de
3-amino-2-{1-(metoxicarbonil)etoxi}piridina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 1,63 (d, 3H, J=6,8 Hz), 3,74 (s, 3H), 3,84 (bs,
2H), 5,38 (d, 1H, J=6,8 Hz), 6,72 (dd, 1H, J=7,7, 5,0 Hz), 6,90
(dd, 1H, J=7,7, 1,4 Hz), 7,48 (dd, 1H, J=5,0, 1,4 Hz).
Tercera
etapa
Se añadió gota a gota a -10ºC 1,5 ml de
trifluoruro de boro eterato de dietilo a una mezcla de 1,1 g de
3-amino-2-{1-(metoxicarbonil)etoxi}piridina,
3 ml de 1,2-dimetoxietano y 1 ml de diclorometano.
Después de mezclar durante 10 minutos a la misma temperatura, se
añadió gota a gota a -5ºC o menos una solución de 0,80 ml de
nitrito de t-butilo en 1 ml de
1,2-dimetoxietano. Después de agitar durante 30
minutos a la misma temperatura, se vertió n-pentano
en la mezcla. Se disolvió la capa inferior de las dos capas
separadas en 5 ml de anhídrido acético y se agitó la mezcla durante
1 hora a 70ºC. Se destiló el disolvente, a continuación, se sometió
el residuo a cromatografía de gel de sílice para obtener 0,34 g de
3-acetoxi-2-{1-(metoxicarbonil)etoxi}piridina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 1,60 (d, 1H, J=7,0 Hz), 2,33 (s, 3H), 3,73 (s, 3H),
5,34 (q, 1H, J=7,0 Hz), 6,91 (dd, 1H, J=7,6, 5,0 Hz), 7,36 (dd, 1H,
J=7,6, 1,5 Hz), 7,97 (dd, 1H, J=5,0, 1,5 Hz).
Cuarta
etapa
Una mezcla de 0,34 g de
3-acetoxi-2-{1-(metoxicarbonil)etoxi}piridina,
0,11 g de carbonato de potasio y 2 ml de metanol se agitó durante 1
hora a temperatura ambiente. La solución de reacción se vertió en
agua, y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica
sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se sometió el
residuo a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
190 mg de
3-hidroxi-2-{1-(metoxicarbonil)etoxi}piridina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 1,64 (d, 1H, J=7,0 Hz), 3,75 (s, 3H), 5,45 (q, 1H,
J=7,0 Hz), 6,0-6,2 (bs, 1H,), 6,83 (dd, 1H, J=7,7,
5,0 Hz), 7,15 (dd, 1H, J=7,7, 1,5 Hz), 7,63 (dd, 1H, J=5,0, 1,5
Hz).
Quinta
etapa
A una mezcla de 0,18 g de
3-hidroxi-2-{1-(metoxicarbonil)etoxi}piridina,
0,19 g de
2,5-difluoro-4-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]-nitrobenceno
y 2,0 ml de N,N-dimetilformamida se añadió 91 mg de
carbonato de potasio y la mezcla se agitó durante 3 horas a 70ºC.
Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente, a
continuación, se vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato
de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se sometió
el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
0,21 g de
3-{4-fluoro-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-1-il]-2-nitrofenoxi}-2-{1-(metoxicarbonil)etoxi}-piridina
[presente compuesto 9-42] (como mezcla de dos
isómeros diastereoméricos).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 1,45 (d, 3/2H, J=7,1 Hz), 1,46 (d, 3/2 H, J=7,1
Hz), 3,49 (s, 3/2H), 3,51 (s, 3/2H), 3,66 (s, 3H), 5,29 (q, 1/2H,
J=7,1 Hz), 5,31 (q, 1/2H, J=7,1 Hz), 6,28 (s, 1/2H), 6,30 (s, 1/2H),
6,9-7,0 (m, 1H), 7,10 (d, 1/2H, J=6,1 Hz), 7,17 (d,
1/2H, J=6,1 Hz), 7,4-7,6 (m, 1H),
7,8-7,9 (m, 1H), 7,9-8,0 (m,
1H).
Sexta
etapa
A una mezcla de 0,21 g de polvo de hierro, 3 ml
de ácido acético y 0,3 ml de agua se añadió gota a gota una
solución de
3-{4-fluoro-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-1-il]-2-nitrofenoxi}-2-{1-(metoxicarbonil)etoxi}piridina
[presente compuesto 9-42] en 1,2 ml de ácido
acético mientras se mantenía la temperatura de la solución de
reacción a 35ºC o menor. Una vez completada la adición, se agitó la
mezcla durante 1 hora, a continuación, se filtró la solución de
reacción a través de Celite y se diluyó con acetato de etilo. Se
neutralizó la mezcla con solución acuosa saturada de bicarbonato de
sodio, se lavó la capa orgánica con solución salina saturada, se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró, a
continuación, se sometió el residuo resultante a cromatografía de
gel de sílice para obtener 0,16 g de
3-{2-amino-4-fluoro-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-{1-(metoxicarbonil)etoxi}piridina
(como mezcla de dos isómeros diastereoméricos).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 1,61 (d, 3H, J=7,1 Hz), 3,52 (s, 3H), 3,72 (s, 3H),
4,28 (bs, 2H), 5,40 (q, 1/2H, J=7,1 Hz), 5,41 (q, 1/2H, J=7,1 Hz),
6,30 (s, 1H), 6,62 (d, 1H, J=10,9 Hz), 6,7-6,8 (m,
1H), 6,8-6,9 (m, 1H), 7,2-7,3 (m,
1H), 7,7-7,9 (m, 1H).
Séptima
etapa
Se añadieron gota a gota a 0ºC, 18 mg de nitrito
de isoamilo a una mezcla de 0,16 g de
3-{2-amino-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-{1-(metoxicarbonil)etoxi}piridina,
63 mg de cloruro de cobre (I), 129 mg de cloruro de cobre (II) y
1,5 ml de acetonitrilo temperatura ambiente y se agitó la mezcla
durante 10 minutos, a continuación a temperatura ambiente durante 1
hora. Esta solución de reacción se vertió en ácido clorhídrico 1 N
y hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica
con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en
columna de gel de sílice para obtener 0,12 g de
3-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-{1-(metoxicarbonil)-etoxi}piridina
(como mezcla de dos isómeros diastereoméricos) [presente compuesto
7-2].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 1,51 (d, 3/2H, J=7,0 Hz), 1,52 (d, 3/2H, J=7,0 Hz),
3,50 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 5,29 (q, 1/2H, J=7,0 Hz), 5,30 (q,
1/2H, J=7,0 Hz), 6,28 (s, 1/2H), 6,29 (s, 1/2H),
6,8-7,0 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 2H),
7,8-7,9 (m, 1H).
Ejemplo de producción
17
Primera
etapa
A una mezcla de 0,297 g de hidruro de sodio y
N,N-dimetilformamida, se añadió 0,668 g de glicolato
de metilo y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A
continuación se añadió a la mezcla
5-benciloxi-4-cloropirimidina
(obtenida de la forma siguiente: Se agitó una mezcla de 1,5 g de
5-benciloxi-4-pirimidinona
y 30 ml de cloruro de fosforilo durante 30 minutos a la temperatura
de reflujo, a continuación se enfrió la mezcla a temperatura
ambiente y se concentró. Se añadió agua con hielo al residuo, se
extrajo con éter y se concentró) y se agitó durante 3 horas a
temperatura ambiente. Se vertió la mezcla en solución saturada de
cloruro amónico y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa
orgánica con solución saturada de cloruro amónico y solución salina
saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró.
Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice
para obtener 0,934 g de
5-benxiloxi-4-(metoxicarbonil)metoxipirimidina.
Punto de fusión: 78,7ºC
Segunda
etapa
Se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente
en atmósfera de hidrógeno una mezcla de 0,0 g de
5-benciloxi-4-(metoxicarbonil)metoxipirimidina,
paladio al 10%/carbono y acetato de etilo. Se purgó el sistema de
reacción con nitrógeno, a continuación se filtró la solución de
reacción a través de Celite y se concentró el filtrado para obtener
0,574 g de
5-hidroxi-4-(metoxicarbonil)metoxipirimidina.
Punto de fusión: 105,0ºC
Tercera
etapa
A una mezcla de 42 mg de hidruro de sodio y
N,N-dimetilformamida, se añadió 0,184 g de
5-hidroxi-4-(metoxicar-
bonil)metoxipirimidina y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación se añadió a la mezcla 0,35 g de 2,5-diflúor-4-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]nitrobenceno y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, a continuación durante 1 hora a 50ºC. Se vertió la mezcla en solución saturada de cloruro amónico y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución saturada de cloruro amónico y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,448 g de 5-{4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]-2-nitrofenoxi}-4-(metoxicarbonil)metoxipirimidina.
bonil)metoxipirimidina y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación se añadió a la mezcla 0,35 g de 2,5-diflúor-4-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]nitrobenceno y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, a continuación durante 1 hora a 50ºC. Se vertió la mezcla en solución saturada de cloruro amónico y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución saturada de cloruro amónico y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,448 g de 5-{4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]-2-nitrofenoxi}-4-(metoxicarbonil)metoxipirimidina.
Punto de fusión: 55,7ºC
Cuarta
etapa
A una mezcla de 0,4 g de polvo de hierro, 2 ml de
ácido acético y 0,2 ml de agua se añadió una solución de 0,393 g de
5-{4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]-2-nitrofenoxi}-4-(metoxicarbo-
nil)metoxipirimidina en 1 ml de ácido acético y 2 ml de acetato de etilo gota a gota. Después de completar la adición, se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente, durante 2 horas a 30-40ºC. Se añadió agua a la mezcla, a continuación, se filtró la mezcla a través de Celite y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. A continuación, el residuo resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice para obtener 0,315 g de 5-{2-amino-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-4-(metoxicarbonil)-metoxipiridina.
nil)metoxipirimidina en 1 ml de ácido acético y 2 ml de acetato de etilo gota a gota. Después de completar la adición, se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente, durante 2 horas a 30-40ºC. Se añadió agua a la mezcla, a continuación, se filtró la mezcla a través de Celite y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. A continuación, el residuo resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice para obtener 0,315 g de 5-{2-amino-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-4-(metoxicarbonil)-metoxipiridina.
Punto de fusión: 71,2ºC
Quinta
etapa
Se añadió gota a gota una solución de 0,228 g de
nitrito de isoamilo a una mezcla de 0,315 g de
5-{2-amino-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-1-il]fenoxi}-4-(metoxicarbonil)-metoxipiridina,
0,129 g de cloruro de cobre (I), 0,262 g de cloruro de cobre (II) y
acetonitrilo a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 3
horas. Se concentró la mezcla, se diluyó con acetato de etilo, se
filtró a través de Celite. Se añadió agua al filtrado, a
continuación, se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa
orgánica con ácido clorhídrico al 1% y solución salina saturada, se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se sometió el
residuo resultante a cromatografía en gel de sílice para obtener
5-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-4-(metoxicarbonil)-metoxipirimidina
[presente compuesto 4-7].
Punto de fusión: 52,5ºC.
Ejemplo de producción
18
Primera
etapa
Se añade hidruro de sodio a una mezcla de
5-benciloxi-4-cloro-pirimidina,
lactato de metilo y tetrahidrofurano a 0ºC. Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 1 hora, a continuación, se agitó
durante 30 minutos a 90ºC. Se enfrió la solución de reacción a
temperatura ambiente, se vertió en agua con hielo y se extrajo con
acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con ácido clorhídrico
diluido y solución salina saturada y se concentró. Se sometió el
residuo a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
5-benciloxi-4-{1-(metoxicarbonil)etoxi}pirimidina.
Segunda
etapa
Se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente
en atmósfera de hidrógeno una mezcla de
5-benciloxi-4-{1-(metoxicarbonil)etoxi}pirimidina,
paladio al 10%/carbono y acetato de etilo. Se purgó el sistema de
reacción con nitrógeno, a continuación se filtró la solución de
reacción a través de Celite y se concentró el filtrado para obtener
5-hidroxi-4-{1-(metoxicarbonil)etoxi}pirimidina.
Tercera
etapa
A una mezcla de
5-hidroxi-4-{1-(metoxicarbonil)etoxi}pirimidina,
2,5-difluoro-4-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluoro-
metil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]nitrobenceno y N,N-dimetil-formamida se añade carbonato de potasio y la mezcla se agita durante 1 hora a 70ºC. Se enfría la solución de reacción a temperatura ambiente, a continuación, se vierte en agua con hielo y se extrae con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra. Se somete el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 5-{4-fluoro-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-1-il]-2-nitrofenoxi}-4-{1-(metoxicarbonil)etoxi}pirimidina.
metil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]nitrobenceno y N,N-dimetil-formamida se añade carbonato de potasio y la mezcla se agita durante 1 hora a 70ºC. Se enfría la solución de reacción a temperatura ambiente, a continuación, se vierte en agua con hielo y se extrae con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra. Se somete el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 5-{4-fluoro-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-1-il]-2-nitrofenoxi}-4-{1-(metoxicarbonil)etoxi}pirimidina.
Cuarta
etapa
Una mezcla de
5-{4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]-2-nitrofenoxi}-4-{1-(metoxicarbonil)etoxi}pirimidina,
óxido de platino, etanol y acetato de etilo se agita durante 1,5
horas a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno. El sistema
de reacción se purga con nitrógeno, a continuación, se filtra la
solución de reacción a través de Celite, y el filtrado se concentra
para obtener
5-{2-amino-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-{1-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-4-(metoxicarbonil)etoxi}pirimidina.
Quinta
etapa
Se añade gota a gota nitrito de isoamilo a una
mezcla de
5-{2-amino-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorome-
til)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-4-{1-(metoxicarbonil)etoxi}pirimidina, cloruro de cobre (I), cloruro de cobre (II) y acetonitrilo a temperatura ambiente y se agita la mezcla durante 1 hora. Esta solución de reacción se vierte en ácido clorhídrico al 2% y se extrae con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra. Se somete el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 5-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-4-{1-(metoxicarbonil)etoxi}pirimidina [presente compuesto 4-2].
til)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-4-{1-(metoxicarbonil)etoxi}pirimidina, cloruro de cobre (I), cloruro de cobre (II) y acetonitrilo a temperatura ambiente y se agita la mezcla durante 1 hora. Esta solución de reacción se vierte en ácido clorhídrico al 2% y se extrae con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra. Se somete el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 5-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-4-{1-(metoxicarbonil)etoxi}pirimidina [presente compuesto 4-2].
\newpage
Ejemplo de producción
19
Primera
etapa
A una mezcla de 0,385 g de hidruro de sodio y
sulfóxido de dimetilo, se añadió una solución de 1,04 g de alcohol
bencílico en sulfóxido de dimetilo a temperatura ambiente. A
continuación se agitó la mezcla durante 30 minutos a 50ºC y se
enfrió a temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla una solución de
1,7 g de
4-bromo-3-metoximetoxipiridina
(producida por el procedimiento descrito en Tetrahedron,
12745-12774, (1998)) en sulfóxido de dimetilo y se
agitó la mezcla durante 2 horas a 50-60ºC. Se
vertió la mezcla en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó
la capa orgánica con agua, a continuación solución salina, se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se sometió el
residuo a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
4-benciloxi-3-metoximetoxipiridina.
Punto de fusión: 71,2ºC
Segunda
etapa
Una mezcla de 0,7 g de
4-benciloxi-3-metoximetoxipiridina
y ácido clorhídrico 1 N se agitó durante 2 horas a 60ºC. Se vertió
la mezcla en solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con solución
salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentra para obtener 0,547 g de
4-benciloxi-3-hidroxipiridina.
Punto de fusión: 173,0ºC
Tercera
etapa
A una mezcla de 57 mg de hidruro de sodio y
N,N-dimetilformamida, se añadió 0,286 g de
4-benciloxi-3-hidroxipiridina
y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A
continuación se añadió 0,5 g de
2,5-diflúor-4-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]nitrobenceno
a la mezcla y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, a
continuación durante 1 hora a 50-60ºC. Se vertió la
mezcla en solución saturada de cloruro amónico y se extrajo con
acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución saturada de
cloruro amónico y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se concentró. Se sometió el residuo a
cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,548 g de
4-benciloxi-3-{4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]-2-nitrofenoxi}piridina.
n_{D}^{23,7}: 1,5497
Cuarta
etapa
A una mezcla de 0,55 g de polvo de hierro, 3 ml
de ácido acético y 0,3 ml de agua se añadió una solución de 0,548 g
de
4-benciloxi-3-{4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]-2-nitrofenoxi}piridina
en 0,5 ml de ácido acético y 3 ml de acetato de etilo gota a gota.
Después de completar la adición, se agitó la mezcla durante 3 horas
a 40-50ºC. Se vertió la mezcla en agua, a
continuación se filtró la mezcla a través de Celite y se extrajo
con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada, se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para obtener
0,438 g de
3-{2-amino-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-4-benciloxi-piridina.
Punto de fusión: 69,3ºC
Quinta
etapa
Se añadió gota a gota a temperatura ambiente una
solución de 0,307 g de nitrito de isoamilo en acetonitrilo a una
mezcla de 0,438 g de
3-{2-amino-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-4-benciloxi-piridina,
0,173 g de cloruro de cobre (I), 0,352 g de cloruro de cobre (II) y
acetonitrilo y la mezcla se agitó durante 1 hora. Al día siguiente,
se concentró la mezcla, se diluyó con agua y acetato de etilo, se
filtró a través de Celite. Se extrajo el filtrado con acetato
etilo. Se lavó la capa orgánica con ácido clorhídrico al 1% y
solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro
y se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de
gel de sílice para obtener 0,362 g de
4-benciloxi-3-{2-amino-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}piridina.
Punto de fusión: 55,0ºC
Sexta
etapa
Se agitó durante 8 horas a temperatura ambiente
en atmósfera de hidrógeno una mezcla de 0,356 g de
4-benciloxi-3-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}piridina,
paladio al 10%/carbono y acetato de etilo. El sistema de reacción
se purgó con nitrógeno, a continuación, se filtró la solución de
reacción a través de Celite y se concentró el filtrado. Se sometió
el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
0,32 g de
3-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-4-hidroxipiridina.
Punto de fusión: 196,1ºC
Séptima
etapa
A una mezcla de 30 mg de hidruro de sodio y
N,N-dimetilformamida se añadió 0,31 g de
3-{2-cloro-4-fluoro-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-4-hidroxipiridina
y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación se
añadió a la mezcla 0,114 g de bromoacetato de etilo y se agitó
durante 8 horas a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla en
solución saturada de cloruro amónico y se extrajo con acetato de
etilo. Se lavó la capa orgánica con solución saturada de cloruro
amónico y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se concentró. Se sometió el residuo a
cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 27 mg de
3-{2-cloro-4-fluoro-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-4-(metoxicarbonil)metoxipiridina
[presente compuesto 7-42].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/250 MHz)
\delta (ppm): 3,51 (q, 3H, J=1,2 Hz), 3,74 (s, 3H), 4,71 (s, 2H),
6,29 (s, 1H), 6,7-6,8 (m, 2H), 7,37 (d, 1H, J=8,8
Hz), 8,35 (d, 1H, J=5,5 Hz), 8,37 (s, 1H).
Ejemplo de producción
20
Primera
etapa
Se añadió 2,0 g de hidruro de sodio a una mezcla
de 9,65 g de
2,6-dicloro-3-nitropiridina,
4,95 g de glicolato de metilo y 100 ml de tetrahidrofurano a 0ºC.
Se agitó la mezcla a 0ºC durante 4 horas. Se vertió la solución de
reacción en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se
secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel
de sílice para obtener 10,86 g de
6-cloro-2-(metoxicarbonil)metoxi-3-nitropiridina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 3,80 (s, 3H), 5,09 (s, 2H), 7,11 (d, 1H, J=8,4 Hz),
8,34 (d, 1H, J=8,4 Hz).
Segunda
etapa
Una mezcla de 1,0 g de
6-cloro-2-(metoxicarbonil)metoxi-3-nitropiridina,
1,37 g de
2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenol,
0,67 g de carbonato de potasio y 5 ml de
N,N-dimetilformamida se agitó durante 1 hora a
temperatura ambiente, a continuación a 50ºC durante 30 minutos. Se
añadió el residuo resultante a agua con hielo, se extrajo con
acetato de etilo y se lavó la capa orgánica con solución salina
saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró.
El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice
para obtener 2,25 g de
6-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-(metoxicarbonil)metoxi-3-nitropiridina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/250 MHz)
\delta (ppm): 3,56 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 4,81 (s, 2H), 6,36 (s,
1H), 6,75 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,14 (d, 1H, J=6,6 Hz), 7,41 (d, 1H,
J=8,9 Hz), 8,52 (d, 1H, J=8,6 Hz).
Tercera
etapa
Se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente
en atmósfera de hidrógeno una mezcla de 2,25 g de
6-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-1-il]fenoxi}-2-(metoxicarbonil)metoxi-3-nitropiridina,
0,3 g de paladio al 10%/carbono y 40 ml de acetato de etilo. El
sistema de reacción se purgó con nitrógeno, a continuación, se
filtró la solución de reacción a través de Celite y se concentró el
filtrado. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de
sílice para obtener 1,38 g de
3-amino-6-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-1-il]fenoxi}-2-(metoxicabonil)metoxipiridina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/250 MHz)
\delta (ppm): 3,54 (s, 3H), 3,6-3,7 (b, 2H), 3,67
(s, 3H), 4,76 (s, 2H), 6,33 (s, 1H), 6,47 (d, 1H, J=8,1 Hz),
7,0-7,1 (m, 2H), 7,35 (d, 1H, J=8,9 Hz).
Cuarta
etapa
Se añadió 0,72 g de complejo trifluoruro de boro
éter dietílico a una mezcla de 1,28 g de
3-amino-6-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahi-dropirimidin-1-il]fenoxi}-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina,
3 ml de 1,2-dimetoxietano y 1 ml de diclorometano
gota a gota a -7ºC. Se agitó la mezcla durante 10 minutos a la misma
temperatura, a continuación, se añadió gota a gota a la solución de
reacción 0,31 g de nitrito de t-butilo a -5ºC o
menos. Se agitó la mezcla durante 1 hora a la misma temperatura, a
continuación, se vertió la mezcla en n-pentano. Se
separó el disolvente por decantación. Se añadió 7 ml de etanol y 1,2
g de cinc (polvo) al residuo y se agitó a temperatura de reflujo
durante 1,5 horas. La solución de reacción se filtró a través de
Celite y se destiló el disolvente, a continuación, se sometió el
residuo resultante a cromatografía de gel de sílice para obtener
0,73 g de
2-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-6-(metoxicarbonil)metoxipiridina
[presente compuesto 2-45].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 3,55 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 4,67 (s, 2H), 6,34 (s,
1H), 6,5-6,6 (m, 1H), 7,1-7,2 (m,
1H), 7,3-7,4 (m, 1H), 7,6-7,7 (m,
1H).
Ejemplo de producción
21
Primera
etapa
Se añadió hidruro de sodio a una mezcla de
2,6-dicloro-3-nitropiridina,
glicolato de metilo y 1,4-dioxano a 10ºC. Se agitó
la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, a continuación, se
vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó
la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel
de sílice para obtener
6-cloro-2-(metoxicarbonil)metoxi-3-nitropiridina
Segunda
etapa
Una mezcla de
6-cloro-2-(metoxicarbonil)metoxi-3-nitropiridina,
óxido de platino y etanol se agitó durante 3 horas a temperatura
ambiente en atmósfera de hidrógeno. El sistema de reacción se purgó
con nitrógeno, a continuación, se filtró la solución de reacción a
través de Celite, y se concentró el filtrado. El residuo se sometió
a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
3-amino-6-cloro-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina.
Tercera
etapa
Se añade trifluoruro de boro eterato de dietilo a
una mezcla de
3-amino-6-cloro-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina,
1,2-dimetoxietano y diclorometano gota a gota a
-10ºC. Después de mezclar durante 10 minutos a la misma
temperatura, se añade una solución de nitrito de
t-butilo en 1,2-dimetoxietano a la
solución de reacción gota a gota a -5ºC o menos. Después de mezclar
durante 30 minutos a la misma temperatura, se vierte
n-pentano en la mezcla. La capa inferior de las dos
capas separadas se disuelve en anhídrido acético y se agita la
mezcla durante 1 hora a 80ºC. Se destila el disolvente, a
continuación, se somete el residuo resultante a cromatografía en gel
de sílice para obtener
3-acetoxi-6-cloro-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina.
Cuarta
etapa
Una mezcla de
3-acetoxi-6-cloro-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina,
carbonato de potasio y metanol se agita durante 3 horas a
temperatura ambiente. La solución de reacción se vierte en agua y
se extrae con acetato etilo. Se seca la capa orgánica sobre sulfato
de magnesio anhidro y se concentra. El residuo se somete a
cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
6-cloro-3-hidroxi-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina.
Quinta
etapa
A una mezcla de
6-cloro-3-hidroxi-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina,
2,5-diflúor-4-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluo-
rometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]nitrobenceno y N,N-dimetil-formamida se añade carbonato de potasio y la mezcla se agita durante 2 horas a 70ºC. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, a continuación se vierte en agua con hielo y se extrae con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra. El residuo se somete a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-{4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]-2-nitrofenoxi}-6-cloro-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina.
rometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]nitrobenceno y N,N-dimetil-formamida se añade carbonato de potasio y la mezcla se agita durante 2 horas a 70ºC. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, a continuación se vierte en agua con hielo y se extrae con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra. El residuo se somete a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-{4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]-2-nitrofenoxi}-6-cloro-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina.
Sexta
etapa
A una mezcla de polvo de hierro, ácido acético y
agua se añade una solución de
3-{4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]-2-nitrofenoxi}-6-cloro-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina
en ácido acético gota a gota mientras se mantiene la temperatura de
la solución de reacción a 35ºC o inferior. Una vez completada la
adición, la mezcla se agita durante 2 horas, a continuación, la
solución de reacción se filtra a través de Celite y se diluye con
acetato de etilo. La mezcla se neutraliza con solución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio, se lava la capa orgánica con
solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro
y se concentra, a continuación, el residuo resultante se somete a
cromatografía de gel de sílice para obtener
3-{2-amino-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-6-cloro-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina.
Séptima
etapa
Se añade nitrito de isoamilo a una mezcla de
3-{2-amino-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-6-cloro-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina,
cloruro de cobre (I), cloruro de cobre (II) y acetonitrilo gota a
gota a temperatura ambiente y se agita la mezcla durante 1 hora.
Esta solución de reacción se vierte en ácido clorhídrico al 2% y se
extrae con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con solución
salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentra. El residuo se somete a cromatografía en columna de gel
de sílice para obtener
3-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-6-cloro-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina
[presente compuesto 7-95].
Ejemplo de producción
22
Primera
etapa
Se añade hidruro de sodio a una mezcla de
2-cloro-6-metoxi-3-nitropiridina,
glicolato de metilo y 1,4-dioxano a 10ºC. Se agita
la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, a continuación,
se vierte en agua con hielo y se extrae con acetato de etilo. Se
seca la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentra. Se somete el residuo a cromatografía en columna de gel
de sílice para obtener
6-metoxi-2-(metoxicarbonil)metoxi-3-nitropiridina.
Segunda
etapa
Una mezcla de
6-metoxi-2-(metoxicarbonil)metoxi-3-nitropiridina,
óxido de platino y etanol se agitó durante 3 horas a temperatura
ambiente en atmósfera de hidrógeno. El sistema de reacción se purgó
con nitrógeno, a continuación, se filtró la solución de reacción a
través de Celite, y se concentró el filtrado. El residuo se sometió
a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
3-amino-6-metoxi-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina.
Tercera
etapa
Se añade trifluoruro de boro eterato de dietilo a
una mezcla de
3-amino-6-metoxi-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina,
1,2-dimetoxietano y diclorometano gota a gota a
-10ºC. Después de mezclar durante 10 minutos a la misma
temperatura, se añade una solución de nitrito de
t-butilo en 1,2-dimetoxietano a la
solución de reacción gota a gota a -5ºC o inferior. Después de
mezclar durante 30 minutos a la misma temperatura, se vierte
n-pentano en la mezcla. La capa inferior de las dos
capas separadas se disuelve en anhídrido acético y se agita la
mezcla durante 1 hora a 80ºC. Se destila el disolvente, a
continuación, se somete el residuo resultante a cromatografía en
gel de sílice para obtener
3-acetoxi-6-metoxi-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina.
Cuarta
etapa
Una mezcla de
3-acetoxi-6-metoxi-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina,
carbonato de potasio y metanol se agita durante 3 horas a
temperatura ambiente. La solución de reacción se vierte en agua y
se extrae con acetato etilo. Se seca la capa orgánica sobre sulfato
de magnesio anhidro y se concentra. El residuo se somete a
cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
3-hidroxi-6-metoxi-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina.
Quinta
etapa
A una mezcla de
3-hidroxi-6-metoxi-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina,
2,5-diflúor-4-[3-metil-2,6-dioxo-4-(tri-
fluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]nitrobenceno y N,N-dimetilformamida se añade carbonato de potasio y la mezcla se agita durante 2 horas a 70ºC. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, a continuación se vierte en agua con hielo y se extrae con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra. El residuo se somete a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-{4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]-2-nitrofenoxi}-6-metoxi-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina.
fluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]nitrobenceno y N,N-dimetilformamida se añade carbonato de potasio y la mezcla se agita durante 2 horas a 70ºC. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, a continuación se vierte en agua con hielo y se extrae con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra. El residuo se somete a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-{4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]-2-nitrofenoxi}-6-metoxi-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina.
Sexta
etapa
A una mezcla de polvo de hierro, ácido acético y
agua se añade una solución de
3-{4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]-2-nitrofenoxi}-6-metoxi-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina
en ácido acético gota a gota mientras se mantiene la temperatura de
la solución de reacción a 35ºC o inferior. Una vez completada la
adición, la mezcla se agita durante 2 horas, a continuación, la
solución de reacción se filtra a través de Celite y se diluye con
acetato de etilo. La mezcla se neutraliza con solución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio, se lava la capa orgánica con
solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro
y se concentra, a continuación, el residuo resultante se somete a
cromatografía de gel de sílice para obtener
3-{2-amino-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-6-metoxi-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina.
Séptima
etapa
Se añade nitrito de isoamilo a una mezcla de
3-{2-amino-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-6-metoxi-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina,
cloruro de cobre (I), cloruro de cobre (II) y acetonitrilo gota a
gota a temperatura ambiente y se agita la mezcla durante 1 hora.
Esta solución de reacción se vierte en ácido clorhídrico al 2% y se
extrae con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con solución
salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentra. El residuo se somete a cromatografía en columna de gel
de sílice para obtener
3-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-6-metoxi-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina
[presente compuesto 7-109].
Ejemplo de producción
23
Una mezcla de 0,60 g de
3-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina
[presente compuesto 7-7], 0,13 g de carbonato de
sodio y 7,0 ml de etanol se calentó a reflujo durante 2 horas. Se
enfrió a temperatura ambiente, a continuación, se destiló el
disolvente a presión reducida y el residuo resultante se sometió a
cromatografía en gel de sílice para obtener 0,55 g de
3-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-(etoxicarbonil)metoxipiridina
[presente compuesto 7-8].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/250 MHz)
\delta (ppm): 1,25 (t, 3H, J=7,1 Hz), 3,50 (q, 3H, J=1,2 Hz),
4,16 (q, 2H, J=7,1 Hz), 4,88 (d, 1H, J=15,9 Hz), 4,96 (d, 1H,
J=15,9 Hz), 6,29 (s, 1H), 6,9-7,0 (m, 2H),
7,3-7,4 (m, 2H), 7,9-8,0 (m,
1H).
Ejemplo de producción
24
Una mezcla de 0,60 g de
3-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina
[presente compuesto 7-7], 0,13 g de carbonato de
sodio y 7,0 ml de n-propanol se calentó a reflujo
durante 2 horas. Se enfrió a temperatura ambiente, a continuación,
se destiló el disolvente a presión reducida y el residuo resultante
se sometió a cromatografía en gel de sílice para obtener 0,62 g de
3-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-(n-propoxicarbonil)metoxipiridina
[presente compuesto 7-48].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 0,89 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,63 (qt, 2H, J=7,3, 6,5
Hz), 3,50 (q, 3H, J=0,8 Hz), 4,06 (t, 2H, J=6,5 Hz), 4,89 (d, 1H,
J=16,0 Hz), 4,97 (d, 1H, J=16,0 Hz), 6,28 (s, 1H), 6,91 (dd, 1H,
J=7,8, 5,0 Hz), 6,93 (d, 1H, J=6,5 Hz), 7,31 (dd, 1H, J=7,8, 1,6
Hz), 7,36 (d, 1H, J=8,9 Hz), 7, 91 (dd, 1H, J=5,0, 1,6 Hz).
Ejemplo de producción
25
Una mezcla de 0,30 g de
3-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina
[presente compuesto 7-7], 0,06 g de carbonato de
sodio y 3,0 ml de n-pentanol se agitó durante 1,5
horas a 100ºC. La solución de reacción se enfrió a temperatura
ambiente, a continuación, se vertió en agua y se extrajo con
acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución salina
saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró.
El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice para obtener
0,07 g de
3-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-(n-pentiloxicarbonil)metoxipiridina
[presente compuesto 7-50].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 0,88 (t, 3H, J=6,6 Hz), 1,2-1,4 (m,
4H), 1,5-1,7 (m, 2H), 3,50 (q, 3H, J=1,0 Hz),
4,0-4,2 (m, 2H), 4,8-5,1 (m, 2H),
6,29 (s, 1H), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,28 (dd, 1H, J=7,9,
1,4 Hz), 7,37 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7, 91 (dd, 1H, J=4,9, 1,4 Hz).
Ejemplo de producción intermedio
7
Se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente
en atmósfera de hidrógeno una mezcla de 55,9 g de
2-(metoxicar-
bonil)metoxi-3-nitropiridina, 8,64 g de paladio al 10%/carbono y 600 ml de acetato de etilo. El sistema de reacción se purgó con nitrógeno, a continuación, se filtró la solución de reacción a través de Celite y el filtrado se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 46,76 g de 3-amino-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina.
bonil)metoxi-3-nitropiridina, 8,64 g de paladio al 10%/carbono y 600 ml de acetato de etilo. El sistema de reacción se purgó con nitrógeno, a continuación, se filtró la solución de reacción a través de Celite y el filtrado se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 46,76 g de 3-amino-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina.
Ejemplo de producción intermedio
8
Se añadió 0,41 g de ácido trifluorometansulfónico
a una mezcla de 0,5 g de
3-amino-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina,
1,5 ml de 1,2-dimetoxietano y 0,5 ml de
diclorometano gota a gota a -5ºC. Se agitó la mezcla durante 10
minutos a la misma temperatura, a continuación, se añadió una
solución de 0,34 g de nitrito de t-butilo en 0,5 ml
de 1,2-dimetoxietano a la solución de reacción gota
a gota a -5ºC o inferior. Se agitó la mezcla durante 1 hora a la
misma temperatura, a continuación, se vertió
n-pentano en la mezcla. La capa inferior de las dos
capas separadas se disolvió en 1,5 ml de anhídrido acético y la
mezcla se agitó durante 30 minutos a 60ºC. La solución de reacción
se enfrió a temperatura ambiente, a continuación, se vertió en agua
y se extrajo con éter metil t-butílico. Se lavó la
capa orgánica con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio
y solución salina, a continuación, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en gel
de sílice para obtener 0,30 g de
3-acetoxi-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina.
Ejemplo de producción
26
Primera
etapa
Se añadió 1,26 g de hidruro de sodio a una mezcla
de 5,0 g de
2-cloro-5-nitropiridina,
3,13 g de glicolato de metilo y 50 ml de tetrahidrofurano a 0ºC. La
mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos, a continuación a
temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se
vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se secó
la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró.
Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice
para obtener 5,18 g de
2-(metoxicarbonil)-metoxi-5-nitropiridina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 3,79 (s, 3H), 5,01 (s, 2H), 6,99 (d, 1H, J=9,1 Hz),
8,41 (dd, 1H, J=9,1, 2,8 Hz), 9,03 (d, 1H, J=2,8 Hz).
Segunda
etapa
Se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente
en atmósfera de hidrógeno una mezcla de 5,18 g de
2-(metoxicar-
bonil)metoxi-5-nitropiridina, 0,8 g de paladio al 10%/carbono y 50 ml de acetato de etilo. Se purgó el sistema de reacción con nitrógeno, a continuación, se filtró la solución de reacción a través de Celite y se concentró el filtrado. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 4,45 g de 5-amino-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina.
bonil)metoxi-5-nitropiridina, 0,8 g de paladio al 10%/carbono y 50 ml de acetato de etilo. Se purgó el sistema de reacción con nitrógeno, a continuación, se filtró la solución de reacción a través de Celite y se concentró el filtrado. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 4,45 g de 5-amino-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/250 MHz)
\delta (ppm): 3,3-3,5 (bs, 2H), 3,76 (s, 3H),
4,82 (s, 2H), 6,72 (d, 1H, J=8,6 HZ), 7,04 (dd, 1H, J=8,6, 2,9
Hz).
Tercera
etapa
Se añadió 1,46 ml de ácido
trifluorometansulfónico a una mezcla de 3,0 g de
5-amino-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina,
9 ml de 1,2-dimetoxietano y 3 ml de diclorometano
gota a gota a -10ºC. Se agitó la mezcla durante 10 minutos a la
misma temperatura, a continuación, se añadió a la solución de
reacción una solución de 2,35 ml de nitrito de
t-butilo en 1 ml de
1,2-dimetoxietano gota a gota a -10ºC o inferior.
Se añadió 1,2-dimetoxietano a la mezcla y se agitó
durante 20 minutos a la misma temperatura, a continuación, se vertió
en la mezcla n-pentano. Se lavó el precipitado
sólido con n-pentano, a continuación se disolvió en
18 ml de anhídrido acético y la mezcla se agitó durante 2 horas a
80ºC. Se vertió la mezcla en agua con hielo y se extrajo con éter
metil t-butílico. Se concentró la capa orgánica, a
continuación se diluyó con éter metil t-butílico.
El diluido se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico, a continuación con solución salina saturada, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se sometió el residuo a
cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 1,4 g de
5-acetoxi-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 2,30 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,89 (s, 2H), 6,88 (d,
1H, J=8,8 Hz), 7,40 (dd, 1H, J=8,8, 2,8 Hz), 7,89 (dd, 1H, J=2,8
Hz).
Cuarta
etapa
Una mezcla de 1,4 g de
5-acetoxi-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina,
0,47 g de carbonato de potasio y 10 ml de metanol se agitó durante
4,5 horas a temperatura ambiente. Se destiló el disolvente a presión
reducida y se añadió agua al residuo resultante, a continuación se
neutralizó con ácido clorhídrico. Se extrajo la mezcla con acetato
de etilo y se lavó la capa orgánica con solución salina saturada,
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se
sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener 1,0 g de
5-hidroxi-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 3,78 (s, 3H), 4,84 (s, 2H), 5,92 (bs, 1H), 6,72 (d,
1H, J=8,9 Hz), 7,12 (dd, 1H, J=8,9, 2,9 Hz), 7,62 (d, 1H, J=2,9
Hz).
Quinta
etapa
A una mezcla de 0,5 g de
5-hidroxi-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina,
0,80 g de
2,5-difluoro-4-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]nitrobenceno
y 5 ml de N,N-dimetilformamida se añadió 0,35 g de
carbonato potásico y la mezcla se agitó durante 1,5 horas a 50ºC. Se
enfrió la solución a temperatura ambiente, se vertió en una mezcla
de agua, ácido clorhídrico y solución salina y se extrajo con
acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución salina
saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró.
Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice
para obtener 0,93 g de
5-{4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]-2-nitrofenoxi}-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 3,54 (q, 3H, J=1,2 Hz), 3,79 (s, 3H), 4,89 (s, 2H),
6,34 (s, 1H), 6,8-7,0 (m, 2H), 7,42 (dd, 1H, J=9,2,
2,9 Hz), 7,88 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,96 (d, 1H, J=2,9 Hz).
Sexta
etapa
A una solución mezclada de 1,2 g de polvo de
hierro, 5 ml de ácido acético y 0,5 ml de agua se añadió una
solución de 0,93 g de
5-{4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]-2-nitrofenoxi}-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina
en 4 ml de ácido acético gota a gota mientras se mantenía la
temperatura de la solución de reacción a 35ºC o inferior. Una vez
completada la adición, la mezcla se agitó durante 2 horas, a
continuación, se filtró a través de Celite y se concentró. Se
diluyó el residuo con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se
mezcló la capa orgánica, se lavó con solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio, a continuación con solución salina saturada,
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. A
continuación, el residuo resultante se sometió a cromatografía de
gel de sílice para obtener 0,83 g de
5-{2-amino-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/250 MHz)
\delta (ppm): 3,52 (q, 3H, J=1,2 Hz), 3,78 (s, 3H), 4,16 (bs,
2H), 4,87 (s, 2H), 6,31 (s, 1H), 6,57 (d, 1H, J=6,8 Hz), 6,64 (d,
1H, J=10,8 Hz), 6,85 (dd, 1H, J=8,9, 0,5 Hz), 7,35 (dd, 1H, J=8,9,
3,1 Hz), 7,90 (dd, 1H, J=3,1, 0,5 Hz).
Séptima
etapa
Se añadió 0,3 g de nitrito de isoamilo a una
mezcla de 0,83 g de
5-{2-amino-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-(metoxicarbonil)-metoxipiridina,
0,34 g de cloruro de cobre (I), 0,69 g de cloruro de cobre (II) y 3
ml de acetonitrilo gota a gota a temperatura ambiente y se agitó la
mezcla durante 1 hora. Se añadió a la mezcla 0,3 g de nitrito de
isoamilo y se agitó durante 20 minutos. Esta solución de reacción se
vertió en ácido clorhídrico al 2% y se extrajo con acetato de etilo.
Se lavó la capa orgánica con solución salina saturada, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,52 g de
5-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina
[presente compuesto 7-17].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/250 MHz)
\delta (ppm): 3,53 (q, 3H, J=1,3 Hz), 3,78 (s, 3H), 4,88 (s, 2H),
6,33 (s, 1H), 6,76 (d, 1H, J=6,5 Hz), 6,88 (d, 1H, J=8,9 Hz),
7,3-7,4 (m, 1H), 7,39 (d, 1H, J=8,9 Hz),
7,8-7,9 (m, 1H).
Ejemplo de producción
27
Primera
etapa
Se agitó a temperatura de reflujo durante 3 horas
una mezcla de 0,08 g de
5-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina
[presente compuesto 7-17] y 1 ml de ácido
bromhídrico al 48%. Se neutralizó la mezcla con solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo.
Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentró para obtener 0,06 g de
5-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-piridona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 3,51 (s, 3H), 6,31 (s, 1H), 6,58 (d, 1H, J=9,8 Hz),
6,79 (d, 1H, J=6,5 Hz), 7,24 (d, 1H, J=3,0 Hz),
7,3-7,4 (m, 2H).
Segunda
etapa
A una mezcla de 60 mg de
5-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-piridona,
1,0 ml de tetrahidrofurano, 25 mg de lactato de metilo y 64 mg de
trifenilfosfina, se añadieron 123 mg de una solución al 40% de
azodicarboxilato de diisopropilo en tolueno y la mezcla se agitó
durante 2 horas a temperatura ambiente. Se vertió la solución de
reacción en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa
orgánica con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se concentró. Se sometió el residuo a
cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 20 mg de
5-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-{1-(metoxicarbonil)etoxi}piridina
[presente compuesto 7-12].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 1,60 (d, 3H, J=7,0 Hz), 3,53 (s, 3H), 3,75 (s. 3H),
5,28 (q, 1H, J=7,0 Hz), 6,32 (s, 1/2H), 6,33 (s, 1/2H),
6,7-6,8 (m, 1H), 6,84 (d, 1H, J=9,1 Hz),
7,3-7,4 (m, 1H), 7,38 (d, 1H, J=8,8 Hz),
7,8-7,9 (m, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción
28
Primera
etapa
Se añadió 0,4 g de hidruro de sodio a una mezcla
de 1,59 g de
4-cloro-6-metoxi-2-metiltiopiridina,
0,98 g de glicolato de metilo y 10 ml de
N,N-dimetilformamida a 0ºC. Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 5 horas, a continuación la solución de
reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de
etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y
se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de
gel de sílice para obtener 1,22 g de
6-metoxi-4-(metoxicarbonil)-metoxi-2-metiltiopirimidina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/250 MHz)
\delta (ppm): 2,48 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,88 (s,
2H), 5,87 (s, 1H).
Segunda
etapa
Se añadió 2,59 g de ácido
3-cloroperoxibenzoico a una solución de 1,22 g de
6-metoxi-4-(metoxicarbonil)metoxi-2-metiltiopirimidina
en 10 ml de cloroformo a 0ºC. Se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 3 horas, a continuación se añadió a la mezcla 30
ml de solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio. Se vertió la
mezcla en solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se
extrajo con cloroformo, se lavó la capa orgánica con solución salina
saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró,
a continuación, se sometió el residuo resultante a cromatografía en
gel de sílice para obtener 1,32 de
6-metoxi-4-(metoxicarbonil)metoxi-2-metilsulfonilpirimidina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 3,26 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,97 (s,
2H), 6,34 (s, 1H).
Tercera
etapa
A una mezcla de 400 mg de
2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenol,
359 mg de
6-metoxi-4-(metoxicarbonil)metoxi-2-metilsulfonilpirimidina
y 3 ml de N,N-dimetilformamida, se añadió 196 mg de
carbonato de potasio y la mezcla se agitó durante 1 hora a 80ºC. La
solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, a
continuación esta solución de reacción se vertió en agua y se
extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución
salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice para obtener 620 mg de
2-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-6-metoxi-4-(metoxicarbonil)metoxipirimidina
[presente compuesto 1-45].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 3,55 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,78 (s,
2H), 5,95 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 7,1-7,2 (m, 1H),
7,37 (d, 1H, J=9,1 Hz).
Punto de fusión: 60,3ºC.
Ejemplo de producción
29
Primera
etapa
Se añadió gota a gota 3,86 g de solución en
metanol de metóxido sódico al 28% durante 20 minutos a una solución
de 3,9 g de
4,6-dicloro-2-metiltiopirimidina
en 20 ml de N,N-dimetilformamida a 0ºC. A
continuación se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 7
horas. Se añadió 20 g de hielo a la mezcla, a continuación se
recogió el precipitado mediante filtración por aspiración y se lavó
el sólido con agua. Se disolvió el sólido en acetato de etilo, se
lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se concentró para obtener 3,18 g de
4-cloro-6-metoxi-2-metiltiopirimidina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 2,55 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,41 (s, 1H).
Segunda
etapa
Se añadió 0,4 g de hidruro de sodio a una mezcla
de 1,59 g de
4-cloro-6-metoxi-2-metiltiopiridina,
1,13 g de lactato de metilo y 10 ml de
N,N-dimetilformamida a 0ºC. Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 5 horas, a continuación la solución de
reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de
etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y
se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de
gel de sílice para obtener 1,5 g de
6-metoxi-4-{1-(metoxicarbonil)etoxi}-2-metiltiopirimidina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/250 MHz)
\delta (ppm): 1,58 (d, 3H, J=7,0 Hz), 2,46 (s, 3H), 3,73 (s, 3H),
3,92 (s, 3H), 5,33 (q, 1H, 7,0 Hz), 5,83 (s, 1H).
\newpage
Tercera
etapa
Se añadió 2,81 g de ácido
3-cloroperoxibenzoico a una solución de 1,40 g de
6-metoxi-4-{1-(metoxicarbonil)etoxi}-2-metiltiopirimidina
en 13 ml de cloroformo a 0ºC. Se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 3 horas, a continuación se añadió a la mezcla 30
ml de solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio. Se vertió la
mezcla en solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se
extrajo con cloroformo, se lavó la capa orgánica con solución salina
saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró,
a continuación, se sometió el residuo resultante a cromatografía en
gel de sílice para obtener 1,62 g de
6-metoxi-4-{1-(metoxicarbonil)etoxi}-2-metilsulfonilpirimidina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/250 MHz)
\delta (ppm): 1,63 (d, 3H, J=7,0 Hz), 3,25 (s, 3H), 3,75 (s, 3H),
4,06 (s, 3H), 5,36 (q, 1H, 7,7 Hz), 6,30 (s, 1H).
Cuarta
etapa
A una mezcla de 400 mg de
2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenol,
377 mg de
6-metoxi-4-{1-(metoxicarbonil)etoxi}-2-metilsulfonilpirimidina
y 3 ml de N,N-dimetilformamida, se añadió 196 mg de
carbonato de potasio y la mezcla se agitó durante 1 hora a 80ºC. La
solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, a
continuación esta solución de reacción se vertió en agua y se
extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución
salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice para obtener 630 mg de 2-
{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-6-metoxi-4-1-(metoxicarbonil)etoxi}pirimidina
[presente compuesto 1-42].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 1,52 (d, 3H, J=6,8 Hz), 3,55 (s, 3H), 3,67 (s, 3H),
3,87 (s, 3H), 5,2-5,3 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 6,35
(s, 1H), 7,16 (d, 1H, 6,7 Hz), 7,37 (d, 1H, J=9,1 Hz).
Punto de fusión: 71,2ºC.
Ejemplo de producción
30
Una mezcla de 0,60 g de
3-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina
[presente compuesto 7-7], 0,13 g de carbonato
sódico, 0,39 de alcohol bencílico y 2,4 ml de tolueno se calentó a
90ºC durante 2 horas, a continuación a reflujo durante 2 horas. Se
enfrió a temperatura ambiente, a continuación, se destiló el
disolvente a presión reducida y se sometió el residuo resultante a
cromatografía en gel de sílice para obtener 0,24 g de
3-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-(benciloxicarbonil)metoxipiridina
[presente compuesto 7-82].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 3,47 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 6,25 (s, 1H),
6,8-7,0 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 7H),
7,89 (dd, 1H, J=4,9, 1,3 Hz).
Ejemplo de producción
31
Se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente
en atmósfera de hidrógeno una mezcla de 0,24 g de
3-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-(benciloxicarbonil)metoxipiridina
[presente compuesto 7-82], 10 mg de paladio al 10%/
carbono y 1 ml de acetato de etilo. Se purgó el sistema de reacción
con nitrógeno, a continuación se filtró la solución de reacción a
través de Celite y se concentró el filtrado para obtener 0,16 g de
3-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-carboximetoxipiridina
[presente compuesto 7-6].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 3,50 (s, 3H), 4,92 (s, 2H), 6,32 (s, 1H), 6,80 (d,
1H, J=6,4 Hz), 6,95 (dd, 1H, J=7,7, 4,9 Hz), 7,35 (dd, 1H, J=7,7,
1,2 Hz), 7,37 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,93 (dd, 1H, J=4,9, 1,2 Hz).
Ejemplo de producción
32
Se añadió 0,13 g de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
a una mezcla de 0,30 g de
3-{2-cloro-4-flúor-
5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-1-il]fenoxi}-2-carboximetoxipiridina [presente
compuesto 7-6], 56 mg de hidrocloruro de O-metilhidroxilamina, 68 mg de trietilamina y 2 ml de N,N-dimetil-formamida a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se vertió a continuación la mezcla en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 90 mg de 3-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-1-il]fenoxi}-2-[(metoxiaminocarbonil)metoxi]piridina [presente compuesto 7-84].
5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-1-il]fenoxi}-2-carboximetoxipiridina [presente
compuesto 7-6], 56 mg de hidrocloruro de O-metilhidroxilamina, 68 mg de trietilamina y 2 ml de N,N-dimetil-formamida a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se vertió a continuación la mezcla en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 90 mg de 3-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-1-il]fenoxi}-2-[(metoxiaminocarbonil)metoxi]piridina [presente compuesto 7-84].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 3,52 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,87 (s, 2H), 6,32 (s,
1H), 6,71 (d, 1H, J=6,0 Hz), 6,99 (dd, 1H, J=7,6, 5,0 Hz), 7,38
(dd, 1H, J=7,6, 1,7 Hz), 7,44 (d, 1H, J=8,7 Hz), 8,00 (dd, 1H,
J=5,0, 1,7 Hz), 8,7-9,0 (bs, 1H).
Ejemplo de producción
33
Se añadió 0,13 g de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
a una mezcla de 0,30 g de
3-{2-cloro-4-flúor-
5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-1-il]fenoxi}-2-carboximetoxipiridina [presente
compuesto 7-6], 60 mg de glicolato de metilo y 2 ml de N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 horas. Se vertió a continuación la mezcla en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,18 g de 3-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-1-il]fenoxi}-2-[(metoxicarbonil)metoxicarbonilmetoxi]piridina [presente compuesto 7-119].
5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-1-il]fenoxi}-2-carboximetoxipiridina [presente
compuesto 7-6], 60 mg de glicolato de metilo y 2 ml de N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 horas. Se vertió a continuación la mezcla en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,18 g de 3-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-1-il]fenoxi}-2-[(metoxicarbonil)metoxicarbonilmetoxi]piridina [presente compuesto 7-119].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 3,50 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 5,01 (d,
1H, J=16,2 Hz), 5,09 (d, 1H, J=16,2 Hz), 6,28 (s, 1H), 6,88 (d, 1H,
J=6,7 Hz), 6,93 (dd, 1H, J=7,8, 4,9 Hz), 7,32 (dd, 1H, J=7,8, 1,4
Hz), 7,37 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,93 (dd, 1H, J=4,9, 1,4 Hz).
Ejemplo de producción
34
Se añadió 0,13 g de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
a una mezcla de 0,30 g de
3-{2-cloro-4-flúor-
5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-1-il]fenoxi}-2-carboximetoxipiridina [presente
compuesto 7-6], 49 mg de acetona oxima y 2 ml de N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. A continuación se vertió la mezcla en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,16 g de 3-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-1-il]fenoxi}-2-isopropiliden-aminoxicarbonilmetoxipiridina [presente compuesto 7-118].
5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-1-il]fenoxi}-2-carboximetoxipiridina [presente
compuesto 7-6], 49 mg de acetona oxima y 2 ml de N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. A continuación se vertió la mezcla en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,16 g de 3-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-1-il]fenoxi}-2-isopropiliden-aminoxicarbonilmetoxipiridina [presente compuesto 7-118].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 1,94 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 3,49 (s, 3H),
5,0-5,2 (m, 2H), 6,27 (s, 1H), 6,92 (dd, 1H, J=7,8,
4,9 Hz), 6,98 (d, 1H, J=6,5 Hz), 7,3-7,4 (m, 2H),
7,92 (d, 1H, J=4,9 Hz).
Ejemplo de producción
35
Se añadió una solución de 0,5 g de
3-{2-amino-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-1-il]fenoxi}-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina
en 1,5 ml de acetonitrilo una mezcla de 0,22 g de bromuro de cobre
(I), 0,05 g de bromuro de cobre (II), y 1 ml de acetonitrilo a 0ºC.
Se añadió gota a gota a la mezcla una solución de 0,18 g de nitrito
de t-butilo en 1 ml de acetonitrilo durante 30
minutos, a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 1
noche. Se vertió esta solución de reacción en ácido clorhídrico y
se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con
solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro
y se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de
gel de sílice para obtener 0,28 g de
3-{2-bromo-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-1-il]fenoxi}-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina
[presente compuesto 9-7].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 3,50 (q, 3H, J=1,2 Hz), 3,70 (s, 3H),
4,8-5,0 (m, 2H), 6,29 (s, 1H), 6,88 (d, 1H, J=6,4
Hz), 6,93 (dd, 1H, J=7,8, 5,0 Hz), 7,32 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,53 (d,
1H, J=8,5 Hz), 7,92 (d, 1H, J=5,0 Hz).
Ejemplo de producción
36
Se agitó a 160ºC durante 2 horas una mezcla de
0,23 g de
3-{2-bromo-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorome-
til)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-(metoxicarbonil)-metoxipiridina [presente compuesto 9-7], en 75 mg de cianuro de cobre y 2 ml de N-metil-2-pirrolidona. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió agua a la mezcla y el resultante se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,16 g de 3-{2-ciano-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-1-il]fenoxi}-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina [presente compuesto 9-27].
til)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-(metoxicarbonil)-metoxipiridina [presente compuesto 9-7], en 75 mg de cianuro de cobre y 2 ml de N-metil-2-pirrolidona. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió agua a la mezcla y el resultante se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,16 g de 3-{2-ciano-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-1-il]fenoxi}-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina [presente compuesto 9-27].
Punto de fusión: 173,1ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 3,49 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 4,8-5,0
(m, 2H), 6,28 (s, 1H), 6,96 (d, 1H, J=5,7 Hz), 7,00 (dd, 1H, J=7,8,
5,0 Hz), 7,50 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,54 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,01 (d,
1H, J=5,0 Hz).
Ejemplo de producción
37
Primera
etapa
Se añadió 2,0 de hidruro de sodio a una mezcla de
9,65 g de
2,6-dicloro-3-nitropiridina,
5,41 g de alcohol bencílico y 30 ml de tetrahidrofurano a 0ºC. Se
agitó la mezcla a 0ºC durante 1,5 horas, a continuación a
temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se vertió la solución de
reacción en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se
secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel
de sílice para obtener 10,93 g de
6-cloro-2-benciloxi-3-nitropiridina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/250 MHz)
\delta (ppm): 5,18 (s, 2H), 7,05 (d, 1H, J=8,3 Hz),
7,3-7,6 (m, 5H), 8,28 (d, 1H, J=8,3 Hz).
Segunda
etapa
Una mezcla de 5,29 g de
6-cloro-2-benciloxi-3-nitropiridina,
6,77 g de
2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenol,
3,32 g de carbonato potásico y 30 ml de
N,N-dimetilformamida se agitaron durante 30 minutos
a temperatura ambiente, a continuación a 50ºC durante 2 horas. El
residuo resultante se añadió a agua con hielo, se extrajo en
acetato de etilo y se lavó la capa orgánica con solución salina
saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró.
El residuo se recristalizó en acetato de etilo y hexano para
obtener 9,11 g de
6-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-benciloxi-3-nitropiridina
[presente compuesto 2-42].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 3,56 (s, 3H), 5,29 (s, 2H), 6,37 (s, 1H), 6,68 (d,
1H, J=8,6 Hz), 7,1-7,4 (m, 6H), 7,37 (d, 1H, J=8,8
Hz), 8,47 (d, 1H, J=8,6 Hz).
Tercera
etapa
A una solución mezclada de 3,0 g de polvo de
hierro, 15 ml de ácido acético y 1,5 ml de agua se añadió una
solución de 3,0 g de
6-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-benciloxi-3-nitropiridina
en 10 ml de ácido acético y 10 ml de acetato de etilo gota a gota
mientras se mantenía la temperatura de la solución de reacción a
35ºC o inferior. Una vez completada la adición, se agitó la mezcla
durante toda la noche, a continuación se filtró la solución de
reacción a través de Celite, y se eliminó el disolvente a presión
reducida. Se diluyó el residuo con solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio, se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la
capa orgánica con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se concentró. Se sometió el residuo resultante a
cromatografía en gel de sílice para obtener 2,55 g de
3-amino-6-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-benciloxipiridina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 3,51 (s, 3H), 3,60 (bs, 2H),
5,1-5,3 (m, 2H), 6,33 (s, 1H), 6,42 (d, 1H, J=7,9
Hz), 6,99 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,08 (d, 1H, J=6,7 Hz),
7,2-7,4 (m, 6H).
Cuarta
etapa
Se añadió 1,38 g de complejo trifluoruro de boro
eterato de dietilo a una mezcla de 2,55 g de
3-amino-6-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-1-il]fenoxi}-2-benciloxipiridina,
6 ml de 1,2-dimetoxietano y 2 ml de diclorometano
gota a gota a -5ºC. Se agitó la mezcla durante 15 minutos a la
misma temperatura, a continuación, se añadió a la solución de
reacción 0,59 g de nitrito de t-butilo gota a gota a
-5ºC. Se agitó la mezcla durante 1 hora a la misma temperatura, a
continuación se vertió n-pentano en la mezcla. Se
eliminó él disolvente por decantación. Se añadieron al residuo 15
ml de etanol y 2,3 g de cinc (polvo) y se agitó a la temperatura de
reflujo durante 1,5 hora. Se filtró la solución de reacción a través
de Celite y se destiló el disolvente, a continuación, se sometió el
residuo a cromatografía de gel de sílice para obtener 0,75 g de
2-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-6-benciloxipiridina
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 3,52 (s, 3H), 5,0-5,2 (m, 2H), 6,34
(s, 1H), 6,5-6,6 (m, 2H), 7,1-7,4
(m, 6H), 7,34 (d, 1H, J=9,1 Hz), 7,5-7,7 (m,
1H).
Quinta
etapa
Se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente
en atmósfera de hidrógeno una mezcla de 0,90 g de
2-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-6-benciloxipiridina,
0,1 g de paladio al 10%/ carbono y 5 ml de acetato de etilo. Se
purgó el sistema de reacción con nitrógeno, a continuación, se
filtró la solución de reacción a través de Celite y se concentró el
filtrado. Se sometió el residuo a cromatografía de gel de sílice
para obtener 0,60 g de
6-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-piridona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/250 MHz)
\delta (ppm): 3,54 (s, 3H), 6,11 (d, 1H, J=7,9 Hz), 6,33 (s, 1H),
6,44 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,09 (d, 1H, J=6,7 Hz), 7,37 (d, 1H, J=8,9
Hz), 7,55 (dd, 1H, J=7,9, 7,8 Hz).
Sexta
etapa
A una mezcla de 50 mg de
6-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-piridona,
21 mg de 2-bromopropionato de metilo y 1 ml de
N,N-dimetilformamida se añadió 21 mg de carbonato
potásico, y la mezcla se agitó durante 1 hora a 50ºC. La solución se
enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo en
acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución salina
saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró.
El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice
para obtener 72 mg de
2-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-6-{1-(metoxicarbonil)etoxi}piridina
[presente compuesto 2-42].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 1,48 (d, 3H, J=6,9 Hz), 3,55 (s, 3H), 3,60 (s,
3/2H), 3,61 (s, 3/2H), 5,10 (q, 1H, J=6,9 Hz), 5,12 (q, 1H, J=6,9
Hz), 6,34 (s, 1H), 6,55 (d, 1H, J=8,0 Hz), 6,56 (dd, 1H, J=7,9, 2,9
Hz), 7,14 (dd, 1H, J=6,9, 2,9 Hz), 7,37 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,62
(dd, 1H, J=7,9, 9,6 Hz).
Ejemplo de producción
38
A una mezcla de 400 mg de
2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]anilina,
360 mg de
6-metoxi-4-(metoxicarbonil)metoxi-2-metilsulfonilpirimidina
y 2 ml de N,N-dimetilformamida, se añadió 196 mg de
carbonato potásico, y se agitó la mezcla durante 5 horas a 80ºC. La
solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, a
continuación, esta solución de reacción se vertió en agua y se
extrajo en acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución
salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice para obtener 98 mg de
2-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenilamino}-6-metoxi-4-(metoxicarbonil)-
metoxipirimidina [presente compuesto 1-67].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/250 MHz)
\delta (ppm): 3,57 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,91 (s, 3H),
4,7-4,9 (m, 2H), 5,75 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 7,32
(d, 1H, J=8,8 Hz), 7,37 (bs, 1H), 8,37 (d, 1H, J=7,3 Hz).
Punto de fusión: 155,6ºC
Ejemplo de producción
39
Una mezcla de 1 g de
3-amino-2-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}piridina
y 1,16 g de 2-bromopropionato de metilo se agitó
durante 30 minutos a 60ºC, a continuación durante 4 horas a 80ºC.
Se sometió la mezcla a cromatografía en columna de gel de sílice
para obtener 0,4 g de
2-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-3-{1-(metoxicarbonil)etilamino}piridina
[presente compuesto 2-52].
Punto de fusión: 66,4ºC.
Ejemplo de producción
40
Primera
etapa
Se añadió 11 de hidruro de sodio a una mezcla de
39,63 g de
2-cloro-3-nitropiridina,
31,23 g de glicolato de etilo, 250 ml de tetrahidrofurano y 20 ml
de dimetilformamida a 0ºC. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 5 horas, a continuación se vertió la solución de reacción
en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la
capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se
sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener 48,3 g de
2-(etoxicarbonil)metoxi-3-nitropiridina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 1,26 (t, 3H, J=7,1 Hz), 4,23 (q, 2H, J=7,1 Hz),
5,06 (s, 2H), 7,0-7,2 (m, 1H),
8,3-8,4 (m, 2H).
Segunda
etapa
Se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente
en atmósfera de hidrógeno una mezcla de 48,3 g de
2-(etoxicarbo-
nil)metoxi-3-nitropiridina, 7,8 g de paladio al 10%/ carbono y 540 ml de acetato de etilo. Se purgó el sistema de reacción con nitrógeno, a continuación, se filtró la solución de reacción a través de Celite y se concentró el filtrado. Se sometió el residuo a cromatografía de gel de sílice para obtener 37,1 g de 3-amino-2-(etoxicarbonil)metoxipiridina.
nil)metoxi-3-nitropiridina, 7,8 g de paladio al 10%/ carbono y 540 ml de acetato de etilo. Se purgó el sistema de reacción con nitrógeno, a continuación, se filtró la solución de reacción a través de Celite y se concentró el filtrado. Se sometió el residuo a cromatografía de gel de sílice para obtener 37,1 g de 3-amino-2-(etoxicarbonil)metoxipiridina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 1,27 (t, 3H, J=7,1 Hz), 3,8-3,9 (b,
2H), 4,24 (q, 2H, J=7,1 Hz), 4,93 (s, 2H), 6,7-6,8
(m, 1H), 6,8-7,0 (m, 1H), 7,4-7,6
(m, 1H).
Tercera
etapa
Se añadió 9,18 g de ácido trifluorometansulfónico
a una mezcla de 12 g de
3-amino-2-(etoxicarbonil)metoxipiridina,
36 ml de 1,2-dimetoxietano y 12 ml de diclorometano
gota a gota a -5ºC. Se agitó la mezcla durante 10 minutos a la
misma temperatura, a continuación, se añadió a la solución de
reacción 7,57 g de nitrito de t-butilo en 3 ml de
1,2-dimetoxietano gota a gota a -5ºC o inferior. Se
agitó la mezcla durante 30 minutos a la misma temperatura, a
continuación, se vertió n-pentano en la mezcla. Se
disolvió la capa inferior de las dos capas separadas en 12 ml de
anhídrido acético y se agitó la mezcla durante 2,5 horas a 50ºC. Se
vertió la solución de reacción en agua y se extrajo con éter metil
t-butílico. Se lavó la capa orgánica con solución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio, a continuación, con
solución salina saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro
y se concentró. Se sometió el residuo resultante a cromatografía de
gel de sílice para obtener 4,2 g de
3-acetoxi-2-(etoxicarbonil)metoxipiridina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 1,26 (t, 3H, J=7,1 Hz), 2,34 (s, 3H), 4,22 (q, 2H,
J=7,1 Hz), 4,90 (s, 2H), 6,94 (dd, 1H, J=7,8, 5,0 Hz), 7,38 (dd,
1H, J=7,8, 1,5 Hz), 7,97 (dd, 1H, J=5,0, 1,5 Hz).
Cuarta
etapa
Una mezcla de 13,8 g de
3-acetoxi-2-(etoxicarbonil)metoxipiridina,
4,38 g de carbonato de potasio y 60 ml de etanol se agitó durante
toda la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se
vertió en una mezcla de agua, cloruro sódico y ácido clorhídrico y
se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con
solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro
y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de
gel de sílice para obtener 10,45 g de
3-hidroxi-2-(etoxicarbonil)metoxipiridina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/250 MHz)
\delta (ppm): 1,28 (t, 3H, J=7,1 Hz), 4,25 (q, 2H, J=7,1 Hz),
4,97 (s, 2H), 5,93 (s, 1H), 6,86 (dd, 1H, J=7,7, 4,9 Hz), 7,17 (dd,
1H, J=7,7, 1,6 Hz), 7,65 (dd, 1H, J=4,9, 1,6 Hz).
Quinta
etapa
A una mezcla de 10,45 g de
3-hidroxi-2-(etoxicarbonil)metoxipiridina,
16,92 g de
2,5-diflúor-4-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]nitrobenceno
y 100 ml de N,N-dimetilformamida se añadió 7,32 g de
carbonato potásico y la mezcla se agitó durante 2 horas a 70ºC. La
solución se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en una mezcla
de agua con hielo, cloruro de sodio y ácido clorhídrico y se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución
salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice para obtener 17,28 g de
3-{4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]-2-nitrofenoxi}-2-(etoxicarbonil)metoxipiridina
[presente compuesto 9-46].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 1,25 (t, 3H, J=7,3 Hz), 3,50 (s, 3H), 4,12 (q, 2H,
J=7,3 Hz), 4,85 (d, 1H, J=15,9 Hz), 4,95 (d, 1H, J=15,9 Hz), 6,28
(s, 1H), 6,98 (dd, 1H, J=7,8, 5,0 Hz), 7,13 (d, 1H, J=6,1 Hz), 7,50
(dd, 1H, J=7,8, 1,4 Hz), 7,87 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,99 (dd, 1H,
J=5,0, 1,4 Hz).
Sexta
etapa
A una mezcla de 17 g de polvo de hierro, 30 ml de
ácido acético y 3 ml de agua se añadió gota a gota una solución de
17,28 g de
3-{4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]-2-nitrofenoxi}-2-(etoxicarbonil)-metoxipiridina
[presente compuesto 9-46] en 20 ml de ácido acético
mientras se mantenía la temperatura de la solución de reacción a
35ºC o inferior. Una vez completada la adición, se agitó la mezcla
durante 1 hora a temperatura ambiente, durante 3 horas a 40ºC, a
continuación, se filtró la solución de reacción a través de Celite,
y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se neutralizó con
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se lavó la capa
orgánica con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se concentró. A continuación se sometió el
residuo resultante a cromatografía en gel de sílice para obtener
15,46 g de
3-{2-amino-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-(etoxicarbonil)-metoxipiridina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/250 MHz)
\delta (ppm): 1,27 (t, 3H, J=7,1 Hz), 3,52 (q, 3H, J=1,2 Hz),
4,21 (q, 2H, J=7,1 Hz), 4,27 (bs, 2H), 4,9-5,1 (m,
2H), 6,31 (s, 1H), 6,63 (d, 1H, J=10,9 Hz), 6,79 (d, 1H, J=6,9 Hz),
6,86 (dd, 1H, J=7,8, 4,9 Hz), 7,23 (dd, 1H, J=7,8, 1,5 Hz), 7,83
(dd, 1H, J=4,9, 1,5 Hz).
Séptima
etapa
Una solución de 10,99 g de nitrito de isoamilo en
10 ml de acetonitrilo se añadió a una mezcla de 15,46 g de
3-{2-amino-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-(etoxicarbonil)-me-
toxipiridina, 6,19 g de cloruro de cobre (I), 12,61 g de cloruro de cobre (II) y 120 ml de acetonitrilo gota a gota a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 3 horas. Esta solución de reacción se vertió en una mezcla de hielo y ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 13,16 g de 3-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-(etoxicarbonil)metoxipiridina [presente compuesto 7-8].
toxipiridina, 6,19 g de cloruro de cobre (I), 12,61 g de cloruro de cobre (II) y 120 ml de acetonitrilo gota a gota a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 3 horas. Esta solución de reacción se vertió en una mezcla de hielo y ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 13,16 g de 3-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-(etoxicarbonil)metoxipiridina [presente compuesto 7-8].
Ejemplo de producción intermedio
9
Primera
etapa
En una solución de 227 mg de trifosgeno en 8 ml
de acetato de etilo, se añadió a 0ºC una solución de 155 mg de
trietilamina y 250 mg
4-cloro-2-flúor-5-{2-(metoxicarbonil)metoxi-3-piridiloxi}anilina
en 8 ml de acetato de etilo. Se agitó la mezcla durante 30 minutos
a la misma temperatura, a continuación durante 2 horas a la
temperatura de reflujo. La solución de reacción se filtró mientras
estaba caliente, y se destiló el disolvente a presión reducida para
obtener 266 mg de isocianato de
4-cloro-2-flúor-5-{2-(metoxicarbonil)metoxi-3-piridiloxy}fenilo.
Punto de fusión: 113,8ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 3,76 (s, 3H), 4,96 (s, 2H), 6,69 (d, 1H, J=7,1 Hz),
6,93 (dd, 1H, J=7,8, 5,0 Hz), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,94
(dd, 1H, J=5,0, 1,4 Hz).
Se prepararon igualmente los siguientes
compuestos:
isocianato de
4-cloro-2-flúor-5-{2-(etoxicarbonil)metoxi-3-piridiloxi}-fenilo.
isocianato de
4-cloro-2-flúor-5-[2-{1-(metoxicarbonil)etoxi}-3-piridiloxi]fenilo.
isocianato de
4-cloro-2-flúor-5-[2-{1-(etoxicarbonil)etoxi}-3-piridiloxi]fenilo.
Segunda
etapa
A una mezcla de 1 ml de
N,N-dimetilformamida y 26 mg de hidruro de sodio, se
añadió una solución de 126 mg de
3-amino-4,4,4-trifluorocrotonato
de etilo en 1 ml de N,N-dimetilformamida y la
mezcla se agitó a 0ºC. A continuación, se añadió a la mezcla de
reacción una mezcla de 266 mg de isocianato de
4-cloro-2-flúor-5-{2-(metoxicarbonil)metoxi-3-piridiloxi}fenilo
y 1 ml de N,N-dimetilformamida a la misma
temperatura y la mezcla se agitó durante toda la noche a
temperatura ambiente. Se vertió la solución de reacción en una
mezcla de ácido clorhídrico y agua con hielo para obtener
3-{2-cloro-4-flúor-5-[2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}2-(metoxicarbonil)metoxipiridina.
Ejemplo de producción
41
Primera
etapa
A una mezcla de 24 g de hidruro de sodio y 500 ml
de tetrahidrofurano, se añadió gota a gota 65 g de alcohol bencílico
a temperatura ambiente. La mezcla se agitó hasta que se detuvo la
evolución de hidrógeno, se enfrió a
-50ºC, a continuación se añadió a la mezcla 100 g de 3,4-dicloro-1,2,5-tiadiazol. Se agitó la mezcla toda la noche a temperatura ambiente y durante 3 horas a la temperatura de reflujo. La mezcla se concentró, a continuación se vertió en ácido clorhídrico diluido, se extrajo con éter metil t-butílico. Se lavó la capa orgánica con agua, a continuación con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 33 g de 4-benciloxi-3-cloro-1,2,5-tiadiazol (pureza,
72%).
-50ºC, a continuación se añadió a la mezcla 100 g de 3,4-dicloro-1,2,5-tiadiazol. Se agitó la mezcla toda la noche a temperatura ambiente y durante 3 horas a la temperatura de reflujo. La mezcla se concentró, a continuación se vertió en ácido clorhídrico diluido, se extrajo con éter metil t-butílico. Se lavó la capa orgánica con agua, a continuación con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 33 g de 4-benciloxi-3-cloro-1,2,5-tiadiazol (pureza,
72%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 5,43 (s, 2H), 7,2-7,5 (m, 5H).
Segunda
etapa
A una solución de 0,60 g de
2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenol
y 0,50 g de
4-benciloxi-3-cloro-1,2,5-tiadiazol
en 8 ml de sulfóxido de dimetilo, se añadió 0,25 g de carbonato de
potasio y se agitó durante 30 minutos a 50ºC, y durante 3 horas a
100ºC. Se vertió la solución de reacción en ácido clorhídrico
diluido y se extrajo con acetato de etilo, se lavó la capa orgánica
con agua, a continuación con solución salina saturada, se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se
sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
0,27 g de
4-benciloxi-3-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-1,2,5-tiadiazol
(pureza: 44%).
Tercera
etapa
Se agitó toda la noche a temperatura ambiente una
solución de 2,5 g de producto en bruto de
4-benciloxi-3-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetra-hidropirimidin-1-il]fenoxi}1,2,5-tiadiazol
en 20 ml de ácido trifluoroacético. Se concentró la solución y se
sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener 0,50 g de
3-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-4-hidroxi-1,2,5-tiadiazol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 3,56 (s, 3H), 6,38 (s, 1H), 7,3-7,5
(m, 2H).
Cuarta
etapa
Se disolvieron 200 mg de
3-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-4-hidroxi-1,2,5-tiadiazol
y 150 mg de 2-bromopropio-nato de
metilo en 10 ml de N,N-dimetilformamida, a esto se
añadió 100 mg de carbonato potásico y la mezcla se agitó durante 3
horas a temperatura ambiente. Esta solución de reacción se vertió
en ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. Se
lavó la capa orgánica con agua, a continuación con solución salina
saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró.
Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice
para obtener 0,17 g de
3-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-4-[1-(metoxicarbonil)etoxi]-1,2,5-tiadiazol
[presente compuesto 10-2].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 1,70 (d, 3H, J=6,9Hz), 3,55 (s, 3H), 3,79 (s, 3H),
5,31 (q, 1H, J=6,9Hz), 6,36 (s, 1H), 7,3-7,5 (m,
2H).
Ejemplo de producción
42
Se disolvieron 200 mg de
3-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-4-hidroxi-1,2,5-tiadiazol
y 150 mg de bromoacetato de metilo en 10 ml de
N,N-dimetilformamida, a esto se añadió 100 mg de
carbonato potásico y la mezcla se agitó durante 3 horas a
temperatura ambiente. Esta solución de reacción se vertió en ácido
clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la
capa orgánica con agua, a continuación con solución salina
saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró.
A continuación, se lavó el residuo resultante con hexano para
obtener 0,18 g de
3-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-4-(metoxicarbonil)metoxi-1,2,5-tiadiazol
[presente compuesto 10-7].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 3,56 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,01 (s, 2H), 6,36 (s,
1H), 7,3-7,5 (m, 2H).
Ejemplo de producción
43
Primera
etapa
A una mezcla de 0,098 g de hidruro sódico y
N,N-dimetilformamida, se añadió 0,829 g de
2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenol
y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación
se añadió a la mezcla
5-benciloxi-4-cloropirimidina
(obtenida de la forma siguiente: Una mezcla de 0,495 g de
5-benciloxi-4-pirimidinona
y 10 ml de cloruro de fosforilo se agitó durante 30 minutos a la
temperatura de reflujo, a continuación se enfrió la mezcla a
temperatura ambiente y se concentró. Se añadió agua con hielo al
residuo, se extrajo con éter y se concentró) y se agitó durante 1
hora a temperatura ambiente y durante 1 hora a
60-70ºC. La mezcla se vertió en solución saturada de
cloruro amónico y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa
orgánica con solución saturada de cloruro amónico, agua, solución
de carbonato potásico acuosa al 20%, ácido clorhídrico diluido y
solución salina diluida, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro
y se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de
gel de sílice para obtener 0,959 g de
5-benciloxi-4-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-l]fenoxi}pirimidina.
Punto de fusión: 58,6ºC
Segunda
etapa
Se agitó durante 8 horas a temperatura ambiente
en atmósfera de hidrógeno una mezcla de 0,959 g de
5-benciloxi-4-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-l]fenoxi}pirimidina,
paladio al 10%/carbono y acetato de etilo. Se purgó el sistema de
reacción con nitrógeno, a continuación, se filtró la solución de
reacción a través de Celite y se concentró el filtrado para obtener
0,824 g de
4-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-5-hidroxi-pirimidina.
Punto de fusión: 190,7ºC
Tercera
etapa
A una mezcla de 32 mg de hidruro de sodio y
N,N-dimetilformamida, se añadió 0,35 g de
4-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-5-hidroxipirimidina
y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación se
añadió a la mezcla 0,135 g de 2-bromopropionato de
metilo y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, a
continuación durante 1 hora a 50ºC. Se vertió la mezcla en solución
saturada de cloruro amónico y se extrajo con acetato de etilo. Se
lavó la capa orgánica con solución saturada de cloruro amónico y
solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro
y se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de
gel de sílice para obtener 0,319 g de
4-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-5-{1-(metoxicarbonil)etoxi}pirimidina
[presente compuesto 3-52].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 1,71 (d, 3H, J=6,8Hz), 3,57 (d, 3H, J=0,9 Hz), 3,78
(s, 3H), 5,01 (q, 1H, J=6,8Hz), 6,37 (s, 1H), 7,24 (d, 1H, J=6,7
Hz), 7,42 (d, 1H, J=8,7 Hz), 8,32 (s, 1H), 8,40 (s, 1H).
Ejemplo de producción
44
A una mezcla de 32 mg de hidruro de sodio y
N,N-dimetilformamida, se añadió 0,35 g de
4-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-5-hidroxipirimidina
y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación se
añadió a la mezcla 0,124 g de bromoacetato de metilo y se agitó
durante 2 horas a temperatura ambiente, a continuación durante 1
hora a 50ºC. Se vertió la mezcla en solución saturada de cloruro
amónico y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica
con solución saturada de cloruro amónico y solución salina
saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró.
Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice
para obtener 0,328 g de
4-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-5-(metoxicarbonil)metoxipirimidina
[presente compuesto 3-57].
Punto de fusión: 62,5ºC
Ejemplo de producción
45
Primera
etapa
Se disolvieron 2,6 g de
2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenol
y 1,7 g de
4-benciloxi-2-cloropirimidina
en 20 ml de N,N-dimetilformamida, a esta solución
se añadió 1,07 mg de carbonato potásico y la mezcla se agitó
durante 2 horas a 80ºC. La solución de reacción se enfrió a
temperatura ambiente, a continuación esta solución de reacción se
vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó
la capa orgánica con solución acuosa de hidróxido de sodio al 10%,
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para
obtener 1,6 g de
4-benciloxi-2-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-pirimidina.
Segunda
etapa
Se agito durante 2 horas a 70ºC una solución de 1
g de
4-benciloxi-2-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-pirimidina
en ácido trifluoroacético. Esta solución de reacción se enfrió a
temperatura ambiente, a continuación se vertió en agua y se filtró
para obtener 0,3 g de
2-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-4-hidroxipirimidina.
Tercera
etapa
Se añadieron 30 mg de hidruro de sodio a una
mezcla de 0,3 g de
2-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-1-il]fenoxi}-4-hidroxipi-rimidina,
127 mg de bromoacetato de metilo y
N,N-dimetilformamida a 0ºC, a continuación, se agitó
la mezcla a temperatura ambiente. Se vertió la solución en una
mezcla de agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se secó
la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró.
Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice
para obtener 0,2 g de
2-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-4-(metoxicarbonil)metoxipirimidina
[presente compuesto 1-7].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta (ppm): 3,56 (d, 3H, J=1,1 Hz), 3,73 (s, 3H), 4,85 (s, 2H),
6,35 (s, 1H), 6,63 (d, 1H, J=5,6 Hz), 7,18 (d, 1H, J=6,9 Hz), 7,38
(d, 1H, H=9,1 Hz), 8,30 (d, 1H, J=5,7 Hz).
A continuación, se presentan en las Tablas 1 a 10
algunos de los presentes compuestos junto con los números de
compuesto, pero sin limitar el alcance del presente compuesto.
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A continuación, se explican los ejemplos de la
formulación de los presentes compuestos. En los ejemplos, los
presentes compuestos se presentan como compuesto nº en las Tablas 1
a 10 y "parte(s)" se presentan en "parte(s) en
peso".
\newpage
Ejemplo de formulación
1
Cincuenta (50) partes de cada uno de los
presentes compuestos 1-1 a 1-67,
2-1 a 2-106, 3-1 a
3-90, 4-1 a 4-94,
5-1 a 5-75, 6-1 a
6-60, 7-1 a 7-125,
8-1 a 8-42, 9-1 a
9-50, y 10-1 a
10-22, 3 partes de ligninsulfonato de calcio, 2
partes de laurilsulfato, y 45 partes de dióxido de silicio hidratado
sintético se pulverizaron bien y se mezclaron, para obtener cada uno
de los polvos humectables.
Ejemplo de formulación
2
Diez (10) partes de cada uno de los presentes
compuestos 1-1 a 1-67,
2-1 a 2-106, 3-1 a
3-90, 4-1 a 4-94,
5-1 a 5-75, 6-1 a
6-60, 7-1 a 7-125,
8-1 a 8-42, 9-1 a
9-50, y 10-1 a
10-22, 14 partes de éter fenílico de
polioxietilenestirilo, 6 partes de dodecilbencenosulfonato de
calcio, 35 partes de xileno y 35 partes de ciclohexanona se
mezclaron para obtener cada uno de los concentrados
emulsionables.
Ejemplo de formulación
3
Dos (2) partes de cada uno de los presentes
compuestos 1-1 a 1-67,
2-1 a 2-106, 3-1 a
3-90, 4-1 a 4-94,
5-1 a 5-75, 6-1 a
6-60, 7-1 a 7-125,
8-1 a 8-42, 9-1 a
9-50, y 10-1 a
10-22, 2 partes de sílice hidratada sintética, 2
partes de ligninsulfonato de calcio, 30 partes de bentonita, y 64
partes de arcilla caolín se pulverizaron bien y se mezclaron y
después de añadir agua y de amasar bien, esto se granuló y se secó
para obtener cada uno de los gránulos.
Ejemplo de formulación
4
Veinticinco (25) partes de cada uno de los
presentes compuestos 1-1 a 1-67,
2-1 a 2-106, 3-1 a
3-90, 4-1 a 4-94,
5-1 a 5-75, 6-1 a
6-60, 7-1 a 7-125,
8-1 a 8-42, 9-1 a
9-50, y 10-1 a
10-22, 50 partes de solución acuosa al 10% de
alcohol polivinílico y 25 partes de agua se mezclaron, se
pulverizaron en húmedo hasta que el diámetro de partícula medio fue
de 5 \mum o menos, para obtener cada uno de las sustancias
fluidas.
Ejemplo de formulación
5
Se añaden cinco (5) partes de cada uno de los
presentes compuestos 1-1 a 1-67,
2-1 a 2-106, 3-1 a
3-90, 4-1 a 4-94,
5-1 a 5-75, 6-1 a
6-60, 7-1 a 7-125,
8-1 a 8-42, 9-1 a
9-50, y 10-1 a
10-22, en 40 partes de solución acuosa al 10% de
alcohol polivinílico y la mezcla se emulsiona y se dispersa hasta
que el diámetro medio es de 10 \mum o menos mediante
homegeneizador. A continuación se añaden 55 partes de agua a la
mezcla resultante para obtener cada una de las emulsiones
concentradas.
Ejemplo de prueba
1
Un pote de plástico cilíndrico con un diámetro de
10 cm y una profundidad de 10 cm se rellenó con tierra y a
continuación se sembró con Ipomoea hederacea y Abutilon
theophrasti. Estas plantas de prueba se cultivaron en un
invernadero durante 10 días. A continuación se formularon cada uno
de los compuestos 1-2, 1-42,
1-45, 1-48, 2-2,
2-7, 2-42, 2-45,
3-2, 3-12, 4-7,
4-85, 5-12-R,
5-12-S, 5-17,
6-2, 7-2, 7-6,
7-8, 7-12, 7-48,
7-50, 7-84, 7-118,
7-119, 7-125, 9-7,
9-27 y 9-45 en un concentrado
emulsionable según el Ejemplo de Formulación 2 y a continuación se
diluyeron en la cantidad prescrita con agua conteniendo un agente de
difusión y la dilución se dispersó uniformemente en el follaje de
las plantas de la prueba con un atomizador en una proporción de 1000
litros por hectárea. Después de la aplicación, las plantas de la
prueba se cultivaron en el invernadero durante 16 días y se
determinó la actividad herbicida. Como resultado, se controló
completamente el crecimiento de Ipomoea hederacea y
Abutilon theophrasti cuando se aplicaron los compuestos
1-2, 1-42, 1-45,
1-48, 2-2, 2-7,
2-42, 2-45, 3-2,
3-12, 4-7, 4-85,
5-12-R,
5-12-S, 5-17,
6-2, 7-2, 7-6,
7-8, 7-12, 7-48,
7-50, 7-84, 7-118,
7-119, 7-125, 9-7,
9-27 y 9-45 en la dosis de 125
g/ha, respectivamente.
Ejemplo de prueba
2
Un pote de plástico cilíndrico con un diámetro de
10 cm y una profundidad de 10 cm se rellenó con tierra y a
continuación se sembró con Ipomoea hederacea y Abutilon
theophrasti. A continuación se formularon cada uno de los
compuestos 1-2, 1-42,
1-48, 2-2, 2-7,
2-42, 2-45, 3-2,
3-12, 4-7, 4-85,
5-12-R,
5-12-S, 5-17,
6-2, 7-2, 7-6,
7-8, 7-12, 7-48,
7-50, 7-84, 7-118,
7-119, 7-125, 9-7,
9-27 y 9-45 en un concentrado
emulsionable según el Ejemplo de Formulación 2 y a continuación se
diluyeron en la cantidad prescrita con agua, y la dilución se
dispersó uniformemente sobre la superficie del suelo con un
atomizador en una proporción de 1000 litros por hectárea. Después
de la aplicación, las plantas de la prueba se cultivaron en el
invernadero durante 19 días y se examinó la actividad herbicida. Se
controló completamente el crecimiento de Ipomoea hederacea y
Abutilon theophrasti cuando se aplicaron los compuestos
1-2, 1-42, 1-48,
2-2, 2-7, 2-42,
2-45, 3-2, 3-12,
4-7, 4-85,
5-12-R,
5-12-S, 5-17,
6-2, 7-2, 7-6,
7-8, 7-12, 7-48,
7-50, 7-84, 7-118,
7-119, 7-125, 9-7,
9-27 y 9-45 en la dosis de 500 g/ha,
respectivamente.
\newpage
Ejemplo de prueba
3
Un pote de plástico con una parte más larga de 27
cm, una parte más corta de 20 cm y una profundidad de 7,5 cm se
rellenó con tierra y a continuación se sembró con Ipomoea
hederacea y Xanthium pensylvanicum. Estas plantas de
prueba se cultivaron en un invernadero durante 10 días. A
continuación, en éste, se transplantaron cenizo común
(Chenopodium album), bledo y Setaria faberi que se
había sembrado y se cultivaron durante 14 días en un invernadero
con antelación. Las plantas de la prueba se cultivaron además en el
invernadero durante 8 días. Después, el presente compuesto
1-12 se formuló en un concentrado emulsionable
según el Ejemplo de Formulación 2 y a continuación se diluyó en la
cantidad prescrita con agua conteniendo un agente dispersante y la
dilución se atomizó de forma uniforme sobre una superficie de suelo
con un atomizador en una proporción de 1000 litros por hectárea.
Después de la aplicación, las plantas de la prueba se cultivaron en
un invernadero durante 25 días y se examinó la actividad herbicida.
El crecimiento de sesbania, hierba moruna, Abutilon
theophrasti, persicaria pálida, cenizos comunes y Setaria
faberi se controlaron completamente cuando se aplicó el
compuesto 1-12 a una dosis de 16 g/ha.
Ejemplo de prueba
4
Un pote de plástico con una parte más larga de 32
cm, una parte más corta de 22 cm y una profundidad de 8 cm se
rellenó con tierra y a continuación se sembró con sesbania
(Sesbania exaltata), hierba moruna (Solanum
nigrum) y Abutilon theophrasti, persicaria pálida
(Polygonum lapathifolium), cenizo común (Chenopodium
album), bledo y Setaria faberi. A continuación, el
presente compuesto 1-12 se formuló en un concentrado
emulsionable según el Ejemplo de Formulación 2 y a continuación se
diluyó en la cantidad prescrita con agua y la dilución se atomizó
de forma uniforme sobre una superficie de suelo con un atomizador en
una proporción de 1000 litros por hectárea. Después de la
aplicación, las plantas de la prueba se cultivaron en un
invernadero durante 25 días y se examinó la actividad herbicida. El
crecimiento de sesbania, hierba moruna, Abutilon
theophrasti, persicaria pálida, cenizo común y Setaria
faberi se controló completamente cuando se aplicó el compuesto
1-12 a una dosis de 250 g/ha.
Ejemplo de prueba
5
Un pote de plástico que tiene una parte más larga
de 27 cm, una parte más corta de 20 cm y una profundidad de 7,5 cm
se rellenó con tierra y a continuación se sembró con Ipomoea
hederacea y Xanthium pensylvanicum. Tres días después,
se sembró pata de gallo (Echinochloa
crus-galli) en éste y se cultivó durante 7 días
en un invernadero. A continuación, en éste, se transplantaron
cenizo común (Chenopodium album), bledo y Setaria
faberi que se habían sembrado y se cultivaron durante 14 días
en un invernadero con antelación. Las plantas de la prueba se
cultivaron además en el invernadero durante 8 días. Después, se
formuló el presente compuesto 7-7 en un concentrado
emulsionable según el Ejemplo de Formulación 2 y a continuación se
diluyó en la cantidad prescrita con agua conteniendo un agente
dispersante y la dilución se atomizó de forma uniforme sobre una
superficie de suelo con un atomizador en una proporción de 1000
litros por hectárea. Después de la aplicación, las plantas de la
prueba se cultivaron en un invernadero durante 6 días y se examinó
la actividad herbicida. Como resultado el crecimiento de Ipomoea
hederacea, Xantium pensylvanicum, pata de gallo
(Echinochloa crus-galli), cenizo común,
bledo y Setaria faberi se controlaron completamente cuando se
aplicó el compuesto 7-7 en la dosis de 16 g/ha.
En los siguientes ejemplos de prueba, se evaluó
la actividad herbicida a todos los niveles con índices de 0 a 10,
es decir, designados por el número "0", "1", "2",
"3", "4", "5", "6", "7", "8", "9"
o "10" en el que "0" significa que hubo una pequeña
diferencia o ninguna en el grado de germinación o en cultivo entre
las plantas probadas tratadas y sin tratar en el momento del examen,
y "10" significa que las plantas de la prueba murieron por
completo o su germinación o cultivo estaba completamente
inhibido.
Ejemplo de prueba
6
Un pote de plástico que tiene una parte más larga
de 27 cm, una parte más corta de 19 cm y una profundidad de 7 cm se
rellenó con tierra y a continuación se sembró con garrachuelo
(Digitaria sanguinalis) y Setaria faberi. Nueve días
más tarde, se sembró en éste pata de gallo (Echinochloa
crus-galli), y se cultivó durante 15 días en un
invernadero. Además, un pote de plástico que tiene un lado más
largo de 16,5 cm, un lado más corto de 12 cm y una profundidad de 7
cm se rellenó con tierra y a continuación se sembró con avena
silvestre (Avena fatua) y se cultivó durante 18 días en un
invernadero. A continuación, cada uno de los presentes compuestos
1-67 y A se formularon en un concentrado
emulsionable según el Ejemplo de Formulación 2 y a continuación se
diluyó en la cantidad prescrita con agua conteniendo un agente
dispersante y la solución se atomizó uniformemente sobre el follaje
de las plantas de la prueba con un atomizador en una proporción de
1000 litros por hectárea. Después de la aplicación, las plantas de
la prueba se cultivaron en el invernadero durante 4 días y se
examinó la actividad herbicida. Los resultados se presentan en la
Tabla 12 siguiente. (En la Tabla 12, las plantas de la prueba se
presentan en la forma siguiente.
Pata de gallo (Echinochloa
crus-galli): B, Digitaria sanguinalis:
LC, Setaria faberi: GF, avena silvestre: W
Ejemplo de prueba
7
Un pote de plástico que tiene una parte más larga
de 27 cm, una parte más corta de 19 cm y una profundidad de 7 cm se
rellenó con tierra y a continuación se sembró con Digitaria
sanguinalis y Setaria faberi. Nueve días más tarde, se
sembró en éste pata de gallo (Echinochloa
crus-galli), y se cultivó durante 15 días en un
invernadero. Además, un pote de plástico que tiene un lado más
largo de 16,5 cm, un lado más corto de 12 cm y una profundidad de 7
cm se rellenó con tierra y a continuación se sembró con avena
silvestre (Avena fatua) y se cultivó durante 18 días en un
invernadero. A continuación, cada uno de los presentes compuestos
1-45 y B se formularon en un concentrado
emulsionable según el Ejemplo de Formulación 2 y a continuación se
diluyó en la cantidad prescrita con agua conteniendo un agente
dispersante y la solución se atomizó uniformemente sobre el follaje
de las plantas de la prueba con un atomizador en una proporción de
1000 litros por hectárea. Después de la aplicación, las plantas de
la prueba se cultivaron en el invernadero durante 4 días y se
examinó la actividad herbicida. Los resultados se presentan en la
Tabla 13 siguiente. (En la Tabla 13, las plantas de la prueba se
presentan en la forma siguiente.
Pata de gallo (Echinochloa
crus-galli): B, Digitaria sanguinalis:
LC, Setaria faberi: GF, avena silvestre: W
Ejemplo de prueba
8
Un pote de plástico que tiene una parte más larga
de 16,5 cm, una parte más corta de 12 cm y una profundidad de 7 cm
se rellenó con tierra y a continuación se sembró con Digitaria
sanguinalis y hierba del Sudán (Sorghum halepense).
Estas plantas de la prueba se cultivaron en un invernadero durante
25 días. A continuación, cada uno de los presentes compuestos
2-52 y A se formularon en un concentrado
emulsionable según el Ejemplo de Formulación 2 y a continuación se
diluyó en la cantidad prescrita con agua conteniendo un agente
dispersante y la dilución se atomizó uniformemente sobre el follaje
de las plantas de la prueba con un atomizador en una proporción de
373 litros por hectárea. Después de la aplicación, las plantas de la
prueba se cultivaron en el invernadero durante 4 días y se examinó
la actividad herbicida. Los resultados se presentan en la Tabla 14
siguiente. (En la Tabla 14, las plantas de la prueba se presentan
en la forma siguiente.
Digitaria sanguinalis: LC, Setaria
faberi: GF, hierba del Sudán (Sorghum halepense): J
Utilizando el presente compuesto se puede
conseguir un excelente efecto herbicida.
Claims (41)
1. Compuestos de uracilo de fórmula [I]:
en la que,
Q-R^{3} representa un grupo R^{3} sustituido de
un anillo heterocíclico con 5 ó 6 elementos que tiene uno o dos
átomos de nitrógeno seleccionados de entre las fracciones
representadas por las fórmulas
siguientes:
en las que dicho anillo
heterocíclico puede estar sustituido con al menos una clase de
sustituyente seleccionado de
entre
halógeno, alquilo C1 a C6, haloalquilo C1 a C6,
alquenilo C2 a C6, haloalquenilo C2 a C6, alquinilo C2 a C6,
haloalquinilo C2 a C6, alcoxi C1 a C6 alquilo C1 a C6, alcoxi C1 a
C6, haloalcoxi C1 a C6, alcoxicarbonil C1 a C6 alcoxi C1 a C6,
alcoxicarbonil C1 a C6 alquilo C1 a C6, ciano, hidroxi, mercapto,
oxo y tioxo, Y representa oxígeno, azufre, imino o alquilimino C1 a
C3, R^{1} representa alquilo C1 a C3 o haloalquilo C1 a C3,
R^{2} representa alquilo C1 a C3, R^{3} representa
carboxialquilo C1 a C6, alcoxicarbonil C1 a C6 alquilo C1 a C6,
haloalcoxicarbonil C1 a C6 alquilo C1 a C6, alqueniloxicarbonil C3 a
C6 alquilo C1 a C6, haloalqueniloxicarbonil C3 a C6 alquilo C1 a C6,
alquiniloxicarbonil C3 a C6 alquilo C1 a C6, haloalquiniloxicarbonil
C3 a C6 alquilo C1 a C6, OR^{7}, SR^{8} ó N(R^{9})
R^{10}, X^{1} representa halógeno, ciano, tiocarbamoil o nitro,
X^{2} representa hidrógeno o halógeno,
en la que cada R^{7}, R^{8} y R^{10}
representa independientemente carboxialquilo C1 a C6, alcoxicarbonil
C1 a C6 alquilo C1 a C6, haloalcoxicarbonil C1 a C6 alquilo C1 a C6,
alqueniloxicarbonil C3 a C6 alquilo C1 a C6, haloalqueniloxicarbonil
C3 a C6 alquilo C1 a C6, alquiniloxicarbonil C3 a C6 alquilo C1 a
C6, haloalquiniloxicarbonil C3 a C6 alquilo C1 a C6,
cicloalcoxicarbonil C3 a C8 alquilo C1 a C6, halocicloalcoxicarbonil
C3 a C8 alquilo C1 a C6, cicloalqueniloxicarbonil C3 a C8 alquilo C1
a C6, halocicloalqueniloxicarbonil C3 a C8 alquilo C1 a C6,
alcoxicarbonil C1 a C6 alcoxicarbonil C1 a C6 alquilo C1 a C6,
alquilidenaminoxicarbonil C1 a C8 alquilo C1 a C6, fenoxicarbonil
alquilo C1 a C6 que puede estar sustituido, fenil alcoxicarbonil C1
a C4 alquilo C1 a C6 que puede estar sustituido, alcoxiaminocarbonil
C1 a C6 alquilo C1 a C6, (alcoxi C1 a C6) (alquil C1 a C3)
aminocarbonil alquilo C1 a C6, alquilaminocarbonil C1 a C6 alquilo
C1 a C6, (alquil C1 a C6) alquilaminocarbonil C1 a C6 alquilo C1 a
C6, fenilaminocarbonil alquilo C1 a C6 que puede estar sustituido, o
fenil alquilaminocarbonil C1 a C4 alquilo C1 a C6 que puede estar
sustituido y R^{9} representa hidrógeno o alquilo C1 a C6.
2. Compuesto de uracilo según la reivindicación
1, en el que el anillo heterocíclico puede estar sustituido con al
menos una clase de sustituyente seleccionado de entre halógeno,
alquilo C1 a C6, haloalquilo C1 a C6, alquenilo C3 a C6,
haloalquenilo C3 a C6, alquinilo C3 a C6, haloalquinilo C3 a C6,
alcoxi C1 a C6 alquilo C1 a C6, alcoxi C1 a C6, haloalcoxi C1 a C6,
alcoxicarbonil C1 a C6 alcoxi C1 a C6, alcoxicarbonil C1 a C6
alquilo C1 a C6, ciano, hidroxi, mercapto, oxo y tioxo, R^{3}
representa carboxialquilo C1 a C6, alcoxicarbonil C1 a C6 alquilo C1
a C6, haloalcoxicarbonil C1 a C6 alquilo C1 a C6,
alqueniloxicarbonil C3 a C6 alquilo C1 a C6, haloalqueniloxicarbonil
C3 a C6 alquilo C1 a C6, alquiniloxicarbonil C3 a C6 alquilo C1 a
C6, haloalquiniloxicarbonil C3 a C6 alquilo C1 a C6, OR^{7},
SR^{8} ó N(R^{9}) R^{10}, en la que cada R^{7},
R^{8} y R^{10} representa independientemente carboxialquilo C1 a
C6, alcoxicarbonil C1 a C6 alquilo C1 a C4, haloalcoxicarbonil C1 a
C6 alquilo C1 a C4, alqueniloxicarbonil C3 a C6 alquilo C1 a C4,
alquiniloxicarbonil C3 a C6 alquilo C1 a C4, fenoxicarbonil alquilo
C1 a C4 que puede estar sustituido, fenil alcoxicarbonil C1 a C4
alquilo C1 a C4 que puede estar sustituido, alcoxiaminocarbonil C1 a
C6 alquilo C1 a C4, (alcoxi C1 a C6) (alquil C1 a C3) aminocarbonil
alquilo C1 a C4, alquilaminocarbonil C1 a C6 alquilo C1 a C4,
(alquil C1 a C6) alquilaminocarbonil C1 a C6 alquilo C1 a C4,
fenilaminocarbonil alquilo C1 a C4 que puede estar sustituido, o
fenil alquilaminocarbonil C1 a C4 alquilo C1 a C4 que puede estar
sustituido y R^{9} representa hidrógeno o alquilo C1 a C6.
3. Compuesto de uracilo según la reivindicación 1
ó 2, en el que el grupo representado por Q-R^{3}
es un grupo seleccionado de entre las fracciones representadas por
las fórmulas siguientes:
en las que R^{3} es tal como se
ha definido en la reivindicación 1 ó 2, cada Z^{1} y Z^{2}
representa independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1 a C6,
haloalquilo C1 a C6, alquenilo C2 a C6, haloalquenilo C2 a C6,
alquinilo C2 a C6, haloalquinilo C2 a C6, alcoxi C1 a C6 alquilo C1
a C6, alcoxi C1 a C6, haloalcoxi C1 a C6, alcoxicarbonil C1 a C6
alcoxi C1 a C6 o
ciano.
4. Compuesto de uracilo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que X^{1} es halógeno.
5. Compuesto de uracilo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que X^{1} es nitro.
6. Compuesto de uracilo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que X^{1} es cloro.
7. Compuesto de uracilo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que X^{2} es hidrógeno o flúor.
8. Compuesto de uracilo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que X^{1} es cloro y X^{2} es
flúor.
9. Compuesto de uracilo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que R^{1} es CF_{3}.
10. Compuesto de uracilo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que R^{1} es metilo.
11. Compuesto de uracilo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que Y es oxígeno o azufre.
12. Compuesto de uracilo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que Y es oxígeno.
13. Compuesto de uracilo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en el que R^{3} es OR^{7}, SR^{8} ó
N(R^{9})R^{10}, y R^{7}, R^{8} y R^{10} son
alcoxicarbonil C1 a C6 alquilo C1 a C6, haloalcoxicarbonil C1 a C6
alquilo C1 a C6, alqueniloxicarbonil C3 a C6 alquilo C1 a C6,
alquiniloxicarbonil C3 a C6 alquilo C1 a C6 ó cicloalcoxicarbonil C3
a C8 alquilo C1 a C6.
14. Compuesto de uracilo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en el que R^{3} es OR^{7}, SR^{8} ó
N(R^{9})R^{10}, y R^{7}, R^{8} y R^{10} son
alcoxicarbonil C1 a C6 alquilo C1 a C3, haloalcoxicarbonil C1 a C6
alquilo C1 a C3 ó cicloalcoxicarbonil C3 a C8 alquilo C1 a C3.
15. Compuesto de uracilo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en el que R^{3} es OR^{7} ó SR^{8}, y
R^{7} y R^{8} son alcoxicarbonilmetilo C1 a C6 ó 1-{(alcoxi C1 a
C6)carbonil}etilo.
16. Compuesto de uracilo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en el que R^{3} es OR^{7} ó SR^{8} y
R^{7} y R^{8} son metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo,
1-(metoxicarbonil)etilo ó 1-(etoxicarbonil)etilo.
17. Compuesto de uracilo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, en el que el grupo representado por
Q-R^{3} es un grupo con la fórmula siguiente:
18. Compuesto de uracilo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, en el que el grupo representado por
Q-R^{3} es un grupo seleccionado de entre las
fracciones de las fórmulas siguientes:
19. Compuesto de uracilo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, en el que el grupo representado por
Q-R^{3} es un grupo de la fórmula siguiente:
20. Composición herbicida que comprende como
ingrediente activo el compuesto de uracilo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19, y un vehículo o diluyente inerte.
21. Procedimiento para controlar malas hierbas,
que comprende aplicar una cantidad eficaz del compuesto de uracilo
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 a malas hierbas o en
un lugar en el que crecen o crecerán malas hierbas.
22. Utilización del compuesto de uracilo descrito
en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 como herbicida.
23. Compuesto de fórmula [XXXI]:
en la que, X^{1}, X^{2},
R^{1}, Q-R^{3} e Y son tal como se han definido
en la reivindicación
1.
24. Compuesto según la reivindicación 23, en el
que el grupo representado por Q-R^{3} es cualquier
grupo seleccionado de entre las fracciones de las fórmulas
siguientes:
en las que X^{1} es halógeno,
ciano o nitro, X^{2} es halógeno, Y es oxígeno o azufre, R^{1}
es haloalquilo C1 a C3, R^{3} es OR^{7}, SR^{8} o
N(R^{9})R^{10}, R^{7}, R^{8} y R^{10} son
alcoxicarbonil C1 a C6 alquilo C1 a C6, haloalcoxicarbonil C1 a C6
alquilo C1 a C6, alqueniloxicarbonil C3 a C6 alquilo C1 a C6,
alquiniloxicarbonil C3 a C6 alquilo C1 a C6 ó cicloalcoxicarbonil C3
a C8 alquilo C1 a C6 y Z^{1} y Z^{2} son tal como se han
definido en la reivindicación
3.
25. Compuesto según la reivindicación 23, en el
que X^{1} es cloro, X^{2} es flúor, Y es oxígeno,
Q-R^{3} es tal como se ha definido en la
reivindicación 3, Z^{1} y Z^{2} son hidrógeno, R^{1} es
trifluormetilo, R^{3} es OR^{7} ó SR^{8} y R^{7} y R^{8}
son metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo,
1-(metoxicarbonil)etilo ó 1-(etoxicarbonil)etilo.
26. Compuesto según la reivindicación 24, en el
que X^{1} es cloro, X^{2} es flúor, Y es oxígeno, Z^{1} y
Z^{2} son hidrógeno, R^{1} es trifluormetilo, R^{3} es
OR^{7} ó SR^{8} y R^{7} y R^{8} son metoxicarbonilmetilo,
etoxicarbonilmetilo, 1-(metoxicarbonil)etilo ó
1-(etoxicarbonil)etilo.
27. Compuesto de fórmula [XXXXXI]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que, X^{1}, X^{2}, Y y
Q-R^{3} son tal como se han definido en la
reivindicación
1.
28. Compuesto según la reivindicación 27, en el
que el grupo representado por Q-R^{3} es cualquier
grupo seleccionado de entre las fracciones de las fórmulas
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que X^{1} es halógeno,
ciano o nitro, X^{2} es halógeno, Y es oxígeno o azufre, R^{3}
es OR^{7}, SR^{8} ó N(R^{9})R^{10}, R^{7},
R^{8} y R^{10} son alcoxicarbonil C1 a C6 alquilo C1 a C6,
haloalcoxicarbonil C1 a C6 alquilo C1 a C6, alqueniloxicarbonil C3 a
C6 alquilo C1 a C6, alquiniloxicarbonil C3 a C6 alquilo C1 a C6 ó
cicloalcoxicarbonil C3 a C8 alquilo C1 a C6 y Z^{1} y Z^{2} son
tal como se han definido en la reivindicación
3.
29. Compuesto según la reivindicación 27, en el
que X^{1} es cloro, X^{2} es flúor, Y es oxígeno,
Q-R^{3} es tal como se ha definido en la
reivindicación 3, Z^{1} y Z^{2} son hidrógeno, R^{3} es
OR^{7} ó SR^{8} y R^{7} y R^{8} son metoxicarbonilmetilo,
etoxicarbonilmetilo, 1-(metoxicarbonil)etilo ó
1-(etoxicarbonil)etilo.
30. Compuesto según la reivindicación 28, en el
que X^{1} es cloro, X^{2} es flúor, Y es oxígeno, Z^{1} y
Z^{2} son hidrógeno, R^{3} es OR^{7} ó SR^{8} y R^{7} y
R^{8} son metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo,
1-(metoxicarbonil)etilo ó 1-(etoxicarbonil)etilo.
31. Compuesto según la reivindicación 27, que es
uno seleccionado de entre:
4-cloro-2-flúor-5-{2-(metoxicarbonil)metoxi-3-piridiloxi}anilina,
4-cloro-2-flúor-5-{2-(etoxicarbonil)metoxi-3-piridiloxi}anilina,
4-cloro-2-flúor-5-[2-{1-(metoxicarbonil)etoxi}-3-piridiloxi]anilina,
4-cloro-2-flúor-5-{2-{1-(etoxicarbonil)etoxi}-3-piridiloxi]anilina,
4-cloro-2-flúor-5-[4-(metoxicarbonil)metoxi-2-pirimidiloxi]anilina,
4-cloro-2-flúor-5-[4-(etoxicarbonil)metoxi-2-pirimidiloxi]anilina,
4-cloro-2-flúor-5-[4-{1-(metoxicarbonil)etoxi}-2-pirimidiloxi]anilina,
y
4-cloro-2-flúor-5-[4-{1-(etoxicarbonil)etoxi}-2-pirimidiloxi]anilina.
32. Compuesto de fórmula [XXXXXIII]:
en la que X^{1}, X^{2}, Y y
Q-R^{3} son tal como se han definido en la
reivindicación
1.
33. Compuesto según la reivindicación 32, en el
que el grupo representado por Q-R^{3} es cualquier
grupo seleccionado de entre las fracciones de las fórmulas
siguientes:
en las que X^{1} es halógeno,
ciano o nitro, X^{2} es halógeno, Y es oxígeno o azufre, R^{3}
es OR^{7}, SR^{8} ó N(R^{9})R^{10}, R^{7},
R^{8} y R^{10} son alcoxicarbonil C1 a C6 alquilo C1 a C6,
haloalcoxicarbonil C1 a C6 alquilo C1 a C6, alqueniloxicarbonil C3 a
C6 alquilo C1 a C6, alquiniloxicarbonil C3 a C6 alquilo C1 a C6 ó
cicloalcoxicarbonil C3 a C8 alquilo C1 a C6 y Z^{1} y Z^{2} son
tal como se han definido en la reivindicación
3.
34. Compuesto según la reivindicación 32, en el
que X^{1} es cloro, X^{2} es flúor, Y es oxígeno,
Q-R^{3} es tal como se ha definido en la
reivindicación 3, Z^{1} y Z^{2} son hidrógeno, R^{3} es
OR^{7} ó SR^{8} y R^{7} y R^{8} son metoxicarbonilmetilo,
etoxicarbonilmetilo, 1-(metoxicarbonil)etilo ó
1-(etoxicarbonil)etilo.
35. Compuesto según la reivindicación 33, en el
que X^{1} es cloro, X^{2} es flúor, Y es oxígeno, Z^{1} y
Z^{2} son hidrógeno, R^{3} es OR^{7} ó SR^{8} y R^{7} y
R^{8} son metoxicarbonilmetilo,
etoxicarbonilmetilo,1-(metoxicarbonil)etilo ó
1-(etoxicarbonil)etilo.
36. Compuesto según la reivindicación 32, que es
uno seleccionado de entre:
isocianato de
4-cloro-2-flúor-5-{2-(metoxicarbonil)metoxi-3-piridiloxi}-fenilo,
isocianato de
4-cloro-2-flúor-5-{2-(etoxicarbonil)metoxi-3-piridiloxi}-fenilo,
isocianato de
4-cloro-2-flúor-5-[2-{1-(metoxicarbonil)etoxi}-3-piridiloxi]fenilo,
isocianato de
4-cloro-2-flúor-5-[2-{1-(etoxicarbonil)etoxi}-3-piridiloxi]fenilo,
isocianato de
4-cloro-2-flúor-5-[4-(metoxicarbonil)metoxi-2-piridiloxi]fenilo,
isocianato de
4-cloro-2-flúor-5-[4-(etoxicarbonil)metoxi-2-piridiloxi]fenilo,
isocianato de
4-cloro-2-flúor-5-[4-{1-(metoxicarbonil)etoxi}-2-piridiloxi]fenilo,
y
isocianato de
4-cloro-2-flúor-5-[4-{1-(etoxicarbonil)etoxi}-2-piridiloxi]fenilo.
37. Compuesto según la reivindicación 1, que es
uno seleccionado de entre:
3-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-(metoxicar-
bonil)metoxipiridina,
bonil)metoxipiridina,
3-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-(etoxicarbo-
nil)metoxipiridina,
nil)metoxipiridina,
3-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-{1-(metoxi-
carbonil)etoxi}piridina,
carbonil)etoxi}piridina,
3-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-{1-(etoxicar-
bonil)etoxi}piridina,
bonil)etoxi}piridina,
2-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-4-(metoxicar-
bonil)metoxipirimidina,
bonil)metoxipirimidina,
2-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-4-(etoxicar-
bonil)metoxipirimidina,
bonil)metoxipirimidina,
2-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-4-{1-(metoxi-
carbonil)etoxi}pirimidina, y
carbonil)etoxi}pirimidina, y
2-{2-cloro-4-flúor-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-4-{1-(etoxicar-
bonil)etoxi}pirimidina.
bonil)etoxi}pirimidina.
38. Compuesto según la reivindicación 23, que es
uno seleccionado de entre:
3-{2-cloro-4-flúor-5-[2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-(metoxicarbonil)metoxipiridina,
3-{2-cloro-4-flúor-5-[2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-(etoxicarbonil)metoxipiridina,
3-{2-cloro-4-flúor-5-[2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-{1-(metoxicarbonil)
etoxi}piridina,
etoxi}piridina,
3-{2-cloro-4-flúor-5-[2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-2-{1-(etoxicarbonil)
etoxi}piridina,
etoxi}piridina,
2-{2-cloro-4-flúor-5-[2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-4-(metoxicarbonil)metoxipirimidina,
2-{2-cloro-4-flúor-5-[2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-4-(etoxicarbonil)metoxipirimidina,
2-{2-cloro-4-flúor-5-[2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-4-{1-(metoxicarbonil)
etoxi}pirimidina, y
etoxi}pirimidina, y
2-{2-cloro-4-flúor-5-[2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi}-4-{1-(etoxicarbonil)
etoxi}pirimidina.
etoxi}pirimidina.
39. Compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{7} es tal como se ha
definido en la reivindicación
1.
40. Compuesto según la reivindicación 39, que es
uno seleccionado de entre:
2-(metoxicarbonil)metoxi-3-hidroxipiridina,
2-(etoxicarbonil)metoxi-3-hidroxipiridina,
2-{1-(metoxicarbonil)etoxi}-3-hidroxipiridina,
y
2-{1-(etoxicarbonil)etoxi}-3-hidroxipiridina.
\newpage
41. Compuesto de fórmula:
en la que R^{34} es
alcoxicarbonil C1 a C6 metilo, 1-(alcoxicarbonil C1 a
C6)etilo, haloalcoxicarbonil C1 a C6 metilo,
1-(haloalcoxicarbonil C1 a C6)etilo, cicloalcoxicarbonil C3
a C8 metilo y 1-(cicloalcoxicarbonil C3 a
C8)etilo.
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