ES2225822T3 - Utilizacion de extractos de fito-estrogenos de isoflavonas a partir de soja o trebol, analogos o metabolitos de los mismos y sus utilizaciones. - Google Patents
Utilizacion de extractos de fito-estrogenos de isoflavonas a partir de soja o trebol, analogos o metabolitos de los mismos y sus utilizaciones.Info
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Abstract
COMPOSICIONES ENRIQUECIDAS CON FITO-ESTROGENOS NATURALES O ANALOGOS DE LOS MISMOS SELECCIONADOS ENTRE GENISTEINA, DAIDZEINA, FORMONONETINA Y BIOCHANINA A. ESTOS SE PUEDEN EMPLEAR COMO ADITIVOS ALIMENTICIOS, TABLETAS O CAPSULAS PARA MEJORAR LA SALUD EN CASOS DE CANCER, SINDROME PREMENSTRUAL, MENOPAUSIA, O HIPERCOLESTEROLEMIA.
Description
Utilización de extractos de
fito-estrógenos de isoflavonas a partir de soja o
trébol, análogos o metabolitos de los mismos y sus
utilizaciones.
La presente invención se refiere a medicamentos
que contienen fito-estrógenos o metabolitos de
fito-estrógenos utilizados para el tratamiento de
síndromes premenstruales, síntomas menopáusicos o cáncer de
próstata.
Los medicamentos para su utilización según la
invención se preparan a partir de determinadas plantas con la
finalidad particular de enriquecimiento en fito- estrógenos, tanto
en su estado natural como en sus derivados y metabolitos
íntimamente relacionados.
Los vegetales que se utilizan como comestibles o
hierbas medicinales contienen una amplia variedad de productos
químicos que son asimilados por el cuerpo después de su ingesta.
Algunos de estos productos químicos son importantes nutrientes para
el hombre y los animales (p. ej., grasas, hidratos de carbono,
proteínas, vitaminas y minerales) mientras que otros no tienen
ningún, escaso o no conocido valor nutritivo. Los
fito-estrógenos hasta ahora están comprendidos en
esta última categoría de valor nutritivo no conocido.
Existen 3 clases principales de
fito-estrógenos, a saber isoflavonas, líganos y
cumestanos. Se cree que las isoflavonas tienen una amplia gama de
funciones biológicas en las plantas, aunque éstas son poco
comprendidas. Sin embargo, se reconocen dos funciones particulares:
(a) como fitoalexina o factores estresantes químicos que son
segregados por la planta en respuesta al ataque por parásitos tales
como insectos, hongos, virus, etc. y que presentan actividad contra
estos parásitos, y (b) productos químicos que estimulan la
colonización de bacterias fijadoras de nitrógeno en las raíces de
las leguminosas. En general no se comprenden las funciones
biológicas de los lignanos y cumestanos en las plan-
tas.
tas.
Los diferentes tipos de
fito-estrógenos son los siguientes.
Las isoflavonas parece que están ampliamente
distribuidas en el reino vegetal y están descritas más de 700
isoflavonas diferentes. Sin embargo, las isoflavonas que presentan
actividad estrógena pertenecen a un pequeño subgrupo y están
limitadas casi exclusivamente a la familia de las
Leguminosae. Las isoflavonas estrógenas conocidas son
daidzeína, formononetina, genisteína y biochanina A. En los
comestibles corrientes para el hombre tales como la soja,
garbanzos, lentejas y alubias, las concentraciones totales de
isoflavonas estrógenas oscilan entre aproximadamente 40 y 300 mg por
100 g de peso seco.
En las materias primas vegetales, las isoflavonas
se presentan principalmente como glucósidos. Después de la
ingestión por el hombre y los animales, el grupo glucósido es
hidrolizado libre por una combinación de hidrólisis ácida gástrica y
fermentación por las bacterias intestinales. Algunas de las
isoflavonas en forma de aglucón se absorben directamente y circulan
en la sangre, en tanto que el resto son metabolizadas por
fermentación intestinal en una variedad de compuestos que también
son absorbidos. Las isoflavonas absorbidas y sus metabolitos parece
que experimentan poco o ningún metabolismo posterior en el cuerpo,
siendo transportadas fácilmente en el torrente sanguíneo y siendo
excretadas por último en la orina.
Los lignanos están ampliamente distribuidos en el
reino vegetal. Están descritos más de cien lignanos y se presentan
en los comestibles corrientes para el hombre tales como los
cereales, las frutas y los vegetales. Las semillas oleaginosas,
tales como el lino (semilla de lino) tienen las concentraciones
mayores conocidas de 20 a 60 mg/100 g de peso seco, mientras que
los cereales y las legumbres tienen concentraciones mucho menores
de 0,3 a 0,6 mg/100 g y los vegetales aún concentraciones menores
de 0,1 a 0,2 mg/100 g. El lignano más corriente descrito es el
metairresinol. Los lignanos alimenticios también parece que se
metabolizan completamente con eficacia dentro del intestino por
fermentación bacteriana, dando metabolitos tanto como enterodiol y
enterolactona que se absorben en el torrente sanguíneo y se
excretan en la orina.
En comparación con las isoflavonas y los
lignanos, los cumestanos estrógenos parece que tienen una
distribución relativamente limitada en las plantas y generalmente
se encuentran en concentraciones mucho menores. La alfalfa, el
trébol ladino y algunos otros cultivos para forraje tal como el
barril médico pueden tener concentraciones importantes y se ha
descrito que producen disfunción reproductora en animales que
pastan. En la dieta humana, las fuentes importantes de cumestano son
los brotes de soja y alfalfa en los que se describen
concentraciones de hasta 7 mg/100 g de peso seco. Las semillas de
soja enteras y otras legumbres comestibles corrientes contienen
concentraciones de aproximadamente 0,12 mg/100 g de peso seco y la
mayor parte de éste está concentrado en la cáscara de la semilla que
normalmente se elimina en la preparación de los comestibles para el
hombre.
Éstos son compuestos íntimamente relacionados con
los estrógenos animales tal como la estrona, el estradiol y el
estriol. Éstos se han descrito en plantas tales como el regaliz, la
manzana, el fríjol, la granada y el dátil de palmera. Se conoce
poco del metabolismo y del significado biológico de estos productos
químicos en el hombre y en los animales.
Solamente en fechas recientes se ha estudiado la
gama completa de efectos biológicos en los animales de estos
fito-estrógenos alimenticios. Un efecto principal
parece que está asociado con su relación estructural íntima a los
estrógenos naturales lo que permite a los
fito-estrógenos simular los efectos de los
estrógenos endógenos. Los efectos biológicos conocidos de los
fito-estrógenos se pueden resumir de este modo:
In vitro | (a) | \begin{minipage}[t]{134mm} se unen a los receptores de estrógeno (Tipo II) tanto de la membrana citoplasmática como nuclear en los tejidos humanos;\end{minipage} |
(b) | \begin{minipage}[t]{134mm} compiten fuertemente con los estrógenos por los receptores de estrógeno, pero únicamente estimulan débilmente a estos receptores;\end{minipage} | |
(c) | \begin{minipage}[t]{134mm} estimulan fuertemente la producción de globulina que se une a la hormona sexual (SHBG) de las células humanas;\end{minipage} | |
In vivo | ||
(d) | débilmente estrógeno en animales; | |
(e) | inhiben de modo competitivo la respuesta del tejido a los estrógenos. |
Los tres tipos principales de
fito-estrógenos parecen actuar en el nivel celular
de manera similar, esto es mediante interacciones con los receptores
de estrógeno de la superficie celular. En el cuerpo, los estrógenos
naturales que circulan en la sangre en gran cantidad ejercen su
actividad mediante interacción con los receptores de estrógenos en
las superficies celulares; dichas interacciones desencadenan a
continuación una determinada función biológica de esta determinada
célula. Los fito-estrógenos son capaces de unirse a
estos receptores de estrógeno porque la estructura de tales
compuestos es íntimamente similar a la de los estrógenos endógenos,
pero a diferencia de los estrógenos animales, los
fito-estrógenos únicamente activan débilmente al
receptor de estrógeno.
Como resultado de la competición de los
fito-estrógenos y de los estrógenos endógenos por
los puntos de unión al estrógeno en las células, se puede
considerar que los fito-estrógenos más débilmente
estrógenos tienen un efecto anti-estrógeno. Este
fenómeno es conocido como inhibición competitiva, lo cual significa
que el efecto biológico de una sustancia activa es comunicado
mediante unión competitiva a un receptor diana de un compuesto
similar pero menos activo.
De este modo se mantiene un efecto biológico
principal de los fito-estrógenos al ser inhibición
competitiva de los estrógenos endógenos. Sin embargo, otro efecto
más directo es la estimulación de la síntesis de SHBG en el hígado,
tal como tiene lugar con los estrógenos esteroideos sintéticos
administrados por vía oral. Se cree que las altas concentraciones
de fito-estrógenos alimenticios son responsables de
las concentraciones de SHBG mayores observadas en los vegetarianos
y en las culturas que mantienen dietas tradicionales (de alto
contenido en legumbres).
A altas concentraciones, los
fito-estrógenos alimenticios pueden tener profundos
efectos fisiológicos. Un ejemplo de esto son las ovejas y las vacas
que pastan pastos que contienen una gran proporción de trébol
subterráneo y trébol rojo que puede contener concentraciones de
fito-estrógenos tan altas como 5% de peso seco del
vegetal. Como resultado del efecto competitivamente inhibidor de los
fito- estrógenos alimenticios en la función del estrógeno endógeno
en el hipotálamo, las ovejas y vacas machos y hembras pueden
desarrollar síntomas andrógenos.
Sin embargo, dichas concentraciones alimenticias
elevadas de fito-estrógenos son raras. Es mucho más
corriente que la mayoría de las dietas animales y humanas contengan
bajas a moderadas concentraciones de fito-estrógenos
y existen pruebas epidemiológicas en aumento de que dichas
concentraciones tienen un efecto beneficioso en la salud
humana.
En la mayoría de las dietas humanas tradicionales
en los países desarrollados, los principales
fito-estrógenos consumidos son las isoflavonas
debido a la confianza generalmente alta en las leguminosas
(conocidas también como legumbres) como fuente de proteínas. Las
cantidades de consumo general (g/día/persona) para las legumbres en
diferentes regiones actualmente son aproximadamente: Japón (50 a
90), India (40 a 80), Sudamérica (30 a 70), norte de África (40 a
50), África central/del sur (20 a 50) y sur del Mediterráneo (30 a
60). Las legumbres son también fuente de lignanos y, en una
extensión mucho menor, de cumestanos, y el cereal y vegetales
adicionales en la alimentación reforzarían también la ingesta de
lignano. Sin embargo, la ingesta de isoflavona en estas culturas
tradicionales con gran consumo de legumbres excedería normalmente
mucho de la ingesta de lignano o de cumestano.
Los tipos principales de legumbres utilizados en
las dietas tradicionales incluyen soja, garbanzos, lentejas,
cacahuetes, judías (p. ej., haba, alubia, fríjol, lima, navy) y
garbanzos (de bengala, de caballo y verde).
En los países occidentales desarrollados, la
ingesta diaria de fito-estrógenos alimenticios
generalmente es de insignificante a baja. En Europa occidental,
Norteamérica y Asia austral, las legumbres fueron una fuente
principal de proteínas para la mayoría de las poblaciones hasta el
final del siglo XIX. A partir de este momento, el consumo de
legumbres disminuyó de forma significativa, siendo sustituido en la
dieta por proteínas de origen animal. El consumo medio de legumbres
en estas regiones actualmente está comprendido entre 5 y 15
g/día/persona con una proporción importante de población que
ingiere poca o ninguna legumbre u otros
fito-estrógenos alimentos por término medio.
Además, los tipos de legumbres consumidos en estas regiones (p. ej.
guisante liso, frijoles) tienen un contenido en isoflavona
normalmente más bajo que las legumbres tales como la soja y los
garbanzos.
Basándose en las cantidades típicas de consumo y
en los tipos de comestibles consumidos, se puede calcular
aproximadamente la ingesta de fito-estrógenos
típica (mg/día) para diferentes regiones como
Isoflavonas | Lignanos | Cumestanos | |
Japón | 50-300 | 2-5 | 0,5 |
Australia | 2-25 | 1-5 | 0,2 |
De este modo se puede observar que las regiones
que han mantenido dietas tradicionales tienen una ingesta diaria
media mayor de fito-estrógenos, particularmente
isoflavonas, en comparación con los países occidentales. Los
habitantes de las comunidades tales como Japón o de los países
desarrollados con alto consumo de legumbres excretan principalmente
más metabolitos fito- estrógenos en su orina en comparación con los
habitantes de los países occidentales. Dentro de estos últimos, los
vegetarianos excretan también concentraciones mayores de
metabolitos fito-estrógenos que los que consumen una
dieta omnívora occidental, más típica.
La presencia de cantidades relativamente grandes
de metabolitos fito-estrógenos en la orina sirve
para esclarecer su significado biológico potencial. Se ha
demostrado que la excreción urinaria total de isoflavonas y sus
metabolitos activos en los habitantes que consumen cantidades
moderadas de legumbres tiene mucho exceso (hasta 10.000 \times)
de concentraciones de estrógeno esteroideo. De modo que mientras
que la estrogenicidad de las isoflavonas para los receptores de
estrógeno es sólo aproximadamente el 1% de los estrógenos
endógenos, este efecto más débil está contrarrestrado por las
concentraciones en sangre mucho mayores de isoflavonas.
Es sabido que las legumbres han formado una parte
importante de la dieta humana durante los últimos 20.000 a 30.000
años. Por lo tanto se deduce que el metabolismo humano ha
evolucionado durante al menos este período en presencia de
concentraciones relativamente grandes de
fito-estrógenos alimenticios, particularmente
isoflavonas. Dados los conocidos efectos biológicos de los
fito-estrógenos, se deduce también que el
metabolismo y la función de los estrógenos endógenos han
evolucionado frente a los importantes efectos inhibidores
competitivos de los fito-estrógenos. Se ha
especulado que la presencia de concentraciones alimenticias
significativas de fito-estrógenos en la reciente
evolución humana ha conducido a un grado de adaptación por los
tejidos sensibles a las hormonas reproductoras a estos componentes
alimenticios. Esto es, tanto la cantidad de producción como/o la
función de los estrógenos endógenos pueden ser dependientes o estar
influidas por la presencia de fito- estrógenos en el cuerpo. Se
deduce por consiguiente que una insuficiencia relativa de
fito-estrógenos alimenticios podría esperarse que
condujera a un desequilibrio del metabolismo endógeno de los
estrógenos.
Existe un interés creciente en la contribución
probable de una deficiencia relativa de
fito-estrógenos alimenticios en el desarrollo de las
denominadas "enfermedades occidentales", especialmente el
cáncer de mama, la mastitis benigna (quística), el cáncer de útero,
el cáncer de próstata, el cáncer de intestino, el síndrome
premenstrual, el síndrome menopáusico y la aterosclerosis. Todas
estas enfermedades están relacionadas, en mayor o menor grado, con
el metabolismo de los estrógenos y la función de los estrógenos se
sabe o se sospecha que desempeña un papel en su etiología y/o
patogénesis.
Cada una de estas enfermedades tiene lugar con
mucha mayor frecuencia en occidente, en los países desarrollados que
en las comunidades en desarrollo. Además, se cree que en las
comunidades occidentales, la frecuencia de cada una ha aumentado
durante el pasado siglo. Se sostiene también en general, que de
todos los factores ambientales que probablemente están
contribuyendo a este fenómeno, la alimentación es el factor
principal. De estos componentes alimenticios con potencial para
influir en la etiología de las enfermedades relacionadas con los
estrógenos, existe una conciencia creciente de que los
fito-estrógenos pueden tener un potencial
importante.
Los efectos beneficiosos de los
fito-estrógenos en la salud humana se cree que
proceden al menos de dos funciones principales, aquellos que tienen
(i) inhibición competitiva de la función de los estrógenos
endógenos, y (ii) el estímulo de la producción de SHBG. SHBG
desempeña un papel importante en los primates para la unión y el
transporte de las hormonas reproductoras (estrógenos, andrógenos) en
la sangre, de modo que la disponibilidad de las hormonas
reproductoras está regulada en un grado elevado por las
concentraciones de SHBG. Las concentraciones mayores de SHBG se
consideran beneficiosas para conducir a una reducción tanto en las
concentraciones en la sangre de hormonas reproductoras no unidas (y
no reguladas como en las velocidades de eliminación metabólica de
las hormonas. Aunque las isoflavonas son potentes estimulantes de la
síntesis de SHBG, sólo se unen débilmente a SHBG, de modo que el
aumento de las concentraciones de SHBG resultante de las isoflavonas
alimenticias está disponible en gran medida para la unión a los
estrógenos endógenos.
Desde el punto de vista de identificar
directamente los efectos beneficiosos de los
fito-estrógenos en la mejora de alguna o todas las
"enfermedades occidentales", existen solamente dos ejemplos.
En un ejemplo, las dietas de las mujeres, con síndrome menopáusico
se enriquecieron con comestibles (soja, semillas de lino, trébol
rojo) con alto contenido en fito-estrógenos, y se
consiguió un alivio de los síntomas de la menopausia en una medida
similar a la obtenida con la terapia de sustitución con estrógenos
sintéticos; este efecto se atribuyó al contenido en fito- estrógenos
del complemento. En otro ejemplo, se ha demostrado que las legumbres
tal como la soja y varias legumbres tienen un efecto
hipercolesterolémico en los seres humanos; este efecto no se ha
atribuido a los fito-estrógenos, aunque las
isoflavonas purificadas tienen un efecto hipercolesterolémico en
los animales con hipercolesterolemia provocada artificialmente.
En resumen, se podría deducir de forma razonable
que la inclusión de mayores concentraciones de comestibles con alto
contenido en fito-estrógenos en las dietas normales
de hombres y mujeres en los países desarrollados podría esperarse
que corrija un desequilibrio general del metabolismo de la hormona
reproductora endógena, reduciendo de este modo la predisposición de
esas comunidades a las enfermedades anteriores. Aunque existen
varios tipos de fito-estrógenos que pueden ser
adecuados para esta finalidad, la gran discrepancia en el consumo de
isoflavona entre las comunidades con dietas occidentales y
tradicionales sugiere que los comestibles con gran contenido en
isoflavona son de principal interés.
Sin embargo es ilusorio esperar que los programas
de educación pública transformen fácilmente las comunidades en los
países desarrollados a partir de una dieta en la que el contenido
en proteínas es predominantemente derivado de animales en otra en
la que las proteínas sean predominantemente derivadas de legumbres.
Además, las legumbres que se consumen generalmente en los países
desarrollados son fuentes relativamente escasas en
fito-estrógenos y la aceptación general en la
comunidad de las legumbres menos conocidas con mayor contenido en
fito-estrógeno sería necesariamente un proceso
lento. Además, las concentraciones muy variables de
fito-estrógenos en los comestibles en relación con
el tipo de estirpe vegetal, grado de la madurez vegetal y
condiciones climáticas y otras ambientales sugiere que puede ser
difícil el suministro de una cantidad asegurada de
fito-estrógenos mediante la utilización de
comestibles completos.
Una estrategia alternativa consiste en poner a la
disposición ya sea (i) fito- estrógenos en una forma purificada, o
(ii) comestibles que están enriquecidos en
fito-estrógenos. De esta manera, el
fito-estrógeno podría añadirse a la dieta de forma
conveniente como complemento sin necesitar ningún cambio sustantivo
en la dieta.
La presente invención proporciona la utilización
de un extracto de fito- estrógeno de isoflavona de soja o de trébol
para la preparación de un medicamento para la administración de una
forma de dosificación unitaria para el tratamiento del síndrome
premenstrual, de los síntomas asociados a la menopausia o del
cáncer de próstata.
El medicamento puede comprender además por lo
menos un excipiente alimenticio adecuado, en el que el medicamento
preferentemente está en forma de un comprimido o cápsula.
Los fito-estrógenos de isoflavona
están presentes preferentemente en una cantidad desde
aproximadamente 20 mg hasta 200 mg por unidad de dosificación, en
los que la cantidad es opcionalmente de 50 mg a 150 mg.
En las formas de realización preferidas, el
extracto se obtiene a partir del trébol o de la soja. El extracto
es más preferentemente obtenido a partir de las hojas de trébol o a
partir de los hipocotiledones de la soja.
El extracto está preferentemente en forma
líquida, más preferentemente un extracto acuoso de disolvente
orgánico, aún más preferentemente un extracto acuoso de
alcohol.
En las formas de realización preferidas, la
administración del medicamento es por lo menos diaria durante un
periodo de al menos un mes.
Los medicamentos de la presente invención están
enriquecidos específicamente con las isoflavonas seleccionadas de
genisteína, daidzeína, formononetina y biochanina A, o con su forma
de glucósido natural, o de sus análogos.
Preferentemente, el medicamento contiene un
excipiente, un diluyente, un vehículo o similar, o además se puede
mezclar con alimentos o se puede consumir directamente. Es
preferible también que la relación de genisteína y/o su derivado
metilado biochanina A a daidzeína y/o su derivado metilado
formononetina esté comprendida entre 1:2 y 2:1. Otros componentes
vegetales con actividad estrógena incluyendo los lignanos,
cumestanos y flavonas pueden estar también presentes en el extracto,
pero se sostiene que éstos son de importancia secundaria con
relación a las isoflavonas predominantes. El término
fito-estrógenos se utiliza en lo sucesivo para
indicar un predominio de las isoflavonas con cantidades menores de
lignanos, cumestanos y flavonas.
Los medicamentos según la invención se pueden
utilizar para mejorar la salud de una persona administrando a la
persona regularmente o a diario durante un periodo suficiente tal
como por lo menos un mes. Las enfermedades sanitarias que se impiden
o mejoran son el cáncer de próstata, el síndrome premenstrual
(también conocido como tensión premenstrual) o los síntomas
desfavorables relacionados con la menopausia en las mujeres.
Los fito-estrógenos se extraen de
un trébol, tal como el trébol rojo o el trébol subterráneo o a
partir de soja que contiene grandes concentraciones de
fito-estrógenos.
Se han identificado varias isoflavonas diferentes
en estas fuentes, son principalmente genisteína, biochanina A,
daidzeína, formononetina y gliciteína. En los vegetales estos
compuestos se presentan principalmente en forma de glucósido unido
a azúcares tales como glucosa, con cantidades más pequeñas
presentes en forma de aglucón. Las fórmulas de las isoflavonas
son:
La estructura de la biochanina A es la misma que
para la genisteína pero con un grupo 4'-metoxi e
igualmente la formononetina tiene la misma estructura que la
daidzeína, pero con un grupo 4'-metoxi.
Después de la ingestión por el hombre, las
isoflavonas glucosídicas se hidrolizan a la forma aglucón y la
biochanina A y la formononetina se desmetilan mediante fermentación
bacteriana a genisteína y daidzeína respectivamente. Una pequeña
proporción de estas isoflavonas libres se absorbe directamente en el
instestino y circula en la sangre. La mayor parte de las
isoflavonas, sin embargo, permanece en el intestino y experimenta
la fermentación para formar varios metabolitos que también son
absorbidos en el torrente sanguíneo. Los metabolitos principales
que se han identificado son equol y
O-desmetilangolensina.
Los estudios in vitro e in vivo han
indicado que la genisteína, la biochanina A, el equol, la daidzeína
y la formononetina tienen todos actividad estrógena en orden
decreciente. La O-desmetilangolensina es solamente
muy débilmente estrógena y la gliciteína no es estrógena.
En los estudios en animales in vitro, la
genisteína ha demostrado que tiene mayor actividad
estrógena/antiestrógena y capacidad para estimular a SHBG que las
demás isoflavonas o sus metabolitos (aproximadamente 10 veces más
que la daidzeína y la formononetina). Sin embargo, la gama total de
efectos biológicos de las diferentes isoflavonas no ha sido
completamente determinada todavía y en particular sus eficacias
relativas en los diferentes efectos biológicos tales como la
ostrogenicidad, hipocolesterolemia,
anti-angiogénesis, antioxidación,
anticarcinogénesis, por ejemplo, no se conocen todavía
completamente.
Se cree que debido a que las formas metílicas
(biochanina A y formononetina) se desmetilan por último en gran
medida a sus principales, genisteína y daidzeína, con mejor
eficacia biológica, entonces no es importante si las isoflavonas
están presentes según la invención reivindicada en las formas
metiladas o desmetiladas.
Dado que la importancia biológica relativa de los
dos grupos de isoflavona (que son genisteína y daidzeína) para la
salud humana queda sin aclarar, y que cada uno puede realmente
tener importancia diferente, más el hecho de que ambas isoflavonas
están presentes en la dieta en proporciones aproximadamente iguales,
entonces es prudente que ambas isoflavonas estén presentes según la
invención reivindicada en proporciones aproximadamente iguales.
Las fuentes de soja o trébol ideales de
fito-estrógenos según la invención son
preferentemente aquellas que (i) están disponibles fácilmente, (ii)
son relativamente económicas, (iii) se procesan fácil y
económicamente con el fin de dar el extracto, (iv) tiene un gran
contenido en isoflavona con el fin de proporcionar altos
rendimientos, y (v) no tienen componentes tóxicos conocidos que
requieran eliminación o inactivación selectiva.
Determinados tréboles, como el trébol rojo (T.
pratense) y el trébol subterráneo (T. subterranean) son
las fuentes preferidas. En base de peso seco, estos tréboles
contienen las mayores cantidades de isoflavonas estrógenas de todas
las legumbres probadas hasta la fecha con niveles de 3 a 5 g %
(T. subterranean) y 1 a 3 g % (T. pratense). En
comparación, la harina de soja tiene una concentración de 0,15 a
0,30 g %, las lentejas (0,08 a 0,12 g %), los garbanzos (0,07 a
0,13 g %) y los guisantes lisos (0,02 a 0,03 g %). Por lo tanto se
puede apreciar que los tréboles contienen aproximadamente por lo
menos 10 a 30 veces en peso de contenido de isoflavona de otros
comestibles leguminosos para el hombre, normalmente disponibles lo
que significa que para fines de fabricación, el rendimiento de
isoflavonas por unidad de peso del material vegetal es muchas veces
mayor en el trébol que en otras legumbres.
El trébol rojo y el trébol subterráneo son
también cultivos de forraje habituales y se desarrollan fácilmente
y están disponibles en gran medida. Los tréboles también son
comparativamente más económicos (200 \textdollar/tonelada) que los
cultivos tales como la soja y las lentejas (500
\textdollar/tonelada).
Con los tréboles, se recuperan las isoflavonas de
la hoja más bien a partir de la semilla en el caso de la soja,
judías, cacahuetes y garbanzos. Esto proporciona un rendimiento
sustancialmente mayor de isoflavonas por unidad de área de pasto
para los tréboles comparados con otras legumbres, debido a la mayor
materia de hoja en comparación con la materia de semillas recuperada
por planta.
Los tréboles tienen también un periodo extenso de
crecimiento y velocidades de crecimiento más rápidas en comparación
con las legumbres tales como la soja, las lentejas o los garbanzos
en los que la semilla es el producto final. El trébol se puede
cultivar por su contenido en hojas repetidamente durante una solo
periodo de crecimiento. Un beneficio adicional de esto es que como
fito-alexinas el contenido de isoflavona aumenta en
respuesta a la sobrecarga de cultivo.
Por lo tanto, se puede apreciar que en los
tréboles frente a otras legumbres proporcionan una combinación de
(a) mayor contenido en isoflavona por peso seco de planta, (b) un
rendimiento mayor de materia seca que contiene isoflavonas por
planta, y (c) un rendimiento mayor de materia seca por hectárea.
Una característica adicional de los tréboles es
que existen amplias variedades de cultivos con muy diferentes
concentraciones y tipos de isoflavona. Esto permite la mezcla de
diferentes cultivos para conseguir la proporción deseada de las
diferentes isoflavonas, aunque es igualmente posible utilizar un
solo cultivo que proporcione la proporción deseada.
Se puede utilizar harina de semillas de soja como
fuente de fito-estrógenos pero el rendimiento
(aprox. 10%) sustancialmente más escaso de isoflavonas en
comparación con los tréboles significa que los costes de fabricación
son sustancialmente mayores y existen cantidades sustancialmente
mayores de productos residuales que requieren deposición o
tratamiento posterior para reutilización como un comestible. Una
alternativa, sin embargo, a la utilización de la soja completa para
este fin, es utilizar la cáscara y el hipocotiledón (o germen) de
la semilla de soja completa. La cáscara y el hipocotiledón
representan solamente una pequeña proporción en peso (8% y 2%
respectivamente) de la soja entera. Sin embargo, el contenido en
cumestrol de la soja está concentrado en la cáscara y el contenido
en daidzeína de la soja se concentra en el hipocotiledón. Los dos
cotiledones que comprenden el conjunto de la soja (90% en peso)
contienen el conjunto del contenido en genisteína de la soja.
Durante el tratamiento habitual de las semillas de soja, las
cáscaras que son un componente fibroso con poco o ningún valor
nutritivo percibido se separan y se eliminan normalmente por medios
físicos. Los hipocotiledones se llegan a separar después de la
división de los cotiledones y aunque éstos actualmente en general
no están aislados a propósito, se pueden separar y aislar pasando
las semillas de soja en desorden sobre un tamiz de tamaño de poro
suficiente para eliminar de forma selectiva el pequeño
hipocotiledón. El hipocotiledón contiene aproximadamente 1,0 a 1,5
g % de isoflavonas (95% de daidzeína, 5% de genisteína). El
hipocotiledón en bruto y el material de la cáscara se pueden
triturar o moler para producir, por ejemplo, un polvo seco de
harina que a continuación se podría mezclar o utilizar por separado
como un complemento dietético en una variedad de formas incluyendo,
por ejemplo, en forma de polvo, en forma líquida, en forma
granulada, en forma de comprimido o encapsulada, o añadido a otros
comestibles preparados. Para su utilización según la invención se
procesa además para dar un extracto enriquecido de
fito-estrógenos. Este material también se podría
añadir al extracto según la invención.
En los vegetales, las isoflavonas estrógenas
están limitadas principalmente a la hoja, fruto o raíz; el tallo y
el peciolo contienen muy poco. En los cultivos de soja, las hojas
raramente se consideran comestibles; de hecho en estos cultivos,
las plantas normalmente se deja que se mueran y se sequen antes de
cosechar el cultivo de semilla. No obstante, las hojas frescas de
estos cultivos se podrían considerar como una fuente de
fito-estrógenos para la invención, aunque el
contenido en isoflavona mucho menor de las hojas de estos cultivos
en comparación con los tréboles, más su crecimiento generalmente
lento en comparación con los tréboles, sugiere que no sería una
fuente preferida de enriquecimiento en isoflavona a gran escala.
Para proporcionar una cantidad similar de
isoflavona a la contenida en las dietas ricas en legumbres más
tradicionales (50 a 100 mg de isoflavonas estrógenas/día) se
requeriría un consumo diario medio de 3 a 6 g de peso seco o de 15
a 30 g de peso húmedo de cultivos especialmente seleccionados de
trébol con concentraciones de isoflavona particularmente altas. El
hombre no come generalmente céspedes de trébol, excepto en una
extensión limitada como brotes de algunas de las variedades de
degustación. Las isoflavonas son intensamente astringentes y son
responsables en gran parte del sabor amargo de las legumbres. Por
lo tanto se han seleccionado tipos de brotes de judía, de brotes de
trébol y de brotes de alfalfa generalmente disponibles sobre la
base del cultivo y de la edad para degustación y haciéndolo así
inadvertidamente se ha seleccionado bajos contenidos en isoflavona.
De los brotes actualmente disponibles en los países occidentales
para consumo humano, se necesitarían consumir entre aprox. 100 a
250 g a diario para proporcionar una dosis de 50 a 100 mg de
isoflavonas. Desde lego que los tréboles y otros brotes de legumbre
no se cortan generalmente en tales cantidades suficientes por el
hombre para obtener las ventajas de la presente
invención.
invención.
La invención se refiere asimismo a formulaciones
que contienen los fito-estrógenos expuestos
anteriormente junto con un excipiente, diluyente, vehículo adecuado
para la dieta o con un alimento. En teoría la formulación está en
forma de píldora, comprimido, cápsula o forma de dosificación
similar.
Los medicamentos de la invención se pueden
presentar como complementos nutritivos, preparaciones farmacéuticas,
complementos vitamínicos, aditivos alimenticios o alimentos
enriquecidos con los fito-estrógenos activos
especificados de la invención, preparaciones líquidas o sólidas,
incluyendo bebidas, soluciones inyectables esterilizadas,
comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, polvos, gotas,
suspensiones o jarabes, pomadas, lociones, cremas, pastas, geles o
similares. Las formulaciones pueden estar en formas de dosificación
apropiadas y pueden incluir también otros ingredientes activos y/o
pueden contener excipientes, vehículos y diluyentes convencionales.
Los medicamentos se presentan preferentemente como remedios y
tratamientos de hierbas aromáticas.
La invención se refiere al tratamiento de las
enfermedades especificadas utilizando los medicamentos
fito-estrógenos especificados. Las cantidades
preferidas que se deben administrar al hombre están comprendidas
entre 20 y 200 mg al día. Más preferentemente la dosis está
comprendida entre 50 y 150 mg al día y más preferentemente a una
dosis de aproximadamente 100 mg. Si se desea se pueden administrar
dosis mayores por razones terapéuticas. En contraste con las
prácticas anteriores no fueron posibles dichas dosis elevadas.
Pueden ser adecuadas, por ejemplo, dosis de hasta 1.000 mg o
mayores. Con el fin de obtener los beneficios de la invención, el
tratamiento con isoflavonas debería continuar durante un período
considerable, teóricamente durante al menos un mes y teóricamente en
continuo durante el periodo completo para el que resultasen las
ventajas de la mejora de la salud.
El medicamento según la utilización reivindicada
de la presente invención produce una cantidad de isoflavonas
constante y exactamente conocida. El producto es también en teoría
un producto natural, que presenta ventajas para la aceptación por
el consumidor y según la teoría supuesta detrás de la invención
puede ser muy posiblemente una de las principales causas de sus
efectos beneficiosos. Las legumbres completas tienen un contenido
en isoflavona ampliamente variable debido a dos causas principales:
el tipo de legumbre y el efecto del medio. El tipo de legumbre
tiene normalmente un intervalo amplio de contenido de isoflavona.
En la tabla siguiente se dan los miligramos de isoflavona por cien
gramos de comestible total (peso seco):
Productos de soja | |
\hskip0,3cm - soja completa | 150 a 300 |
\hskip0,3cm - leche de soja | 25 a 40 (mg por 200 ml) |
\hskip0,3cm - tofu | 55 a 95 |
Lentejas, | 80 a 120 |
Garbanzos, | 70 a 130 |
Habas, | 15 a 20 |
Guisantes lisos | 15 a 25 |
De esta manera los comestibles de leguminosas
corrientes consumidos en los países occidentales (habas, guisantes
lisos, etc.) tienen un contenido en isoflavona estrógena
relativamente bajo y excepcionalmente se necesitaría consumir
diariamente grandes cantidades de éstas para aproximarse a los
niveles de isoflavonas consumidos en las dietas tradicionales. La
mayoría de las culturas occidentales no comen legumbres de manera
tradicional con grandes contenidos de isoflavona y aquellos
productos de soja (leche, tofu, etc.) que se vuelven cada vez más
populares en los países occidentales, también tienen
concentraciones de isoflavona relativamente bajas en comparación
con la soja completa, lo que indica que se necesitarían consumir
cantidades relativamente grandes de éstas de forma regular para
suministrar las concentraciones de isoflavona necesarias.
El efecto medioambiental aumenta porque las
concentraciones de isoflavona en alguna especie de planta dependen
en gran medida de la edad de la planta, de las condiciones
climáticas en las que crece, del fertilizante y así sucesivamente.
Por lo tanto una dosis constante y consistente es muy difícil con
comestibles completos ordinarios. La calidad y cantidad determinada
exactamente de isoflavonas activas en el medicamento y su fácil
capacidad de consumo en comparación con la tarea casi imposible de
comer cantidades enormes de alimentos con frecuencia prácticamente
incomestibles, es por lo tanto una característica importante de la
invención para ayudar a superar los problemas sanitarios
especificados.
Los problemas sanitarios, incluyen el tratamiento
de PMS y de los síntomas de la menopausia. La invención se refiere
por lo tanto a la utilización del medicamento especificado para el
tratamiento de un paciente, para combatir las enfermedades
especificadas relacionadas con la insuficiencia de
fito-estrógenos, que comprende administrar al
paciente una cantidad eficaz de fito-estrógeno
principalmente isoflavona, pero que puede también incluir
cantidades relativamente más pequeñas de lignanos y cumestanos,
teóricamente en forma concentrada, en la que las isoflavonas
incluyen genisteína y/o biochanina A y/o daidzeína y/o
formononetina.
El cáncer de próstata en general se considera que
está relacionado con la disfunción de la hormona sexual y el
desarrollo de las células del cáncer de próstata está influido por
estrógenos y andrógenos. La frecuencia del cáncer de próstata es
baja en comunidades con gran consumo de legumbres y, por el
contrario, es elevada en las sociedades occidentales. Se cree que
los fito-estrógenos protegen del desarrollo del
cáncer de próstata. Un mecanismo puede ser el efecto de los
fito-estrógenos en la reducción de la proporción de
hormonas reproductoras no unidas:unidas en la sangre. Sin embargo,
existe otra prueba para sugerir que los
fito-estrógenos, particularmente las isoflavonas,
pueden tener una influencia directa en determinadas enzimas
celulares dentro de las células de la próstata.
El síndrome premenstrual tiene una etiología y
patogénesis dudosa, aunque la mayoría desde luego está relacionada
con la disfunción de la hormona reproductora. También es un
síndrome que tiene incidencia más baja documentalmente en las
comunidades que mantienen las dietas altas en legumbres
tradicionales. Se propone que los fito-estrógenos
aliviarán esta enfermedad restableciendo el equilibrio en el
metabolismo estrógeno.
El síndrome menopáusico está relacionado con los
cambios en el perfil de estrógenos en el cuerpo en edades avanzadas.
Los síntomas clínicos desfavorables se pueden tratar con terapia de
sustitución de estrógenos. Existen pruebas de que los comestibles
altos en fito-estrógenos son una alternativa
adecuada para las hormonas sintéticas a este respecto, produciendo
el alivio de los síntomas clínicos adversos. De nuevo, se propone
que los fito-estrógenos funcionarán restableciendo
el equilibrio en el metabolismo de los estrógenos.
A continuación se describe la invención en
relación con varios ejemplos.
Se prepararon comprimidos utilizando un trébol
rojo según el procedimiento siguiente. Se recoge y se seca material
vegetal en bruto; siendo dicho secado, secado al sol o aplicando
calor.
El producto secado se tritura a continuación
preferentemente, antes de la siguiente etapa de extracción, aunque
esto se puede omitir si se desea.
El material secado se extrae en una mezcla
disolvente acuosa:orgánica. La fase acuosa se necesita para extraer
la forma de glucósido soluble en agua de las isoflavonas, en tanto
que el disolvente orgánico se necesita para solubilizar la forma de
aglucón insoluble en agua. El disolvente orgánico puede ser alcohol,
cloroformo, acetona o acetato de etilo. La proporción de disolvente
en el agua puede estar comprendida entre 0,1% y 99,9%. El
procedimiento preferido es utilizar 60% de alcohol en agua.
Las isoflavonas se extraen exponiendo el material
vegetal a la mezcla agua:disolvente. El tiempo de exposición en
términos generales es inversamente proporcional a la temperatura de
la mezcla. La temperatura de la mezcla puede oscilar entre la
temperatura ambiente y la temperatura de ebullición. El tiempo de
exposición puede estar comprendido entre 1 hora y 4 semanas o aún
más. Se ha determinado que los tiempos adecuados para la
recuperación máxima de isoflavonas son 2 semanas a 50ºC y 24 horas
a 90ºC. Se separa el sobrenadante del material vegetal no disuelto
y se elimina el disolvente orgánico por destilación. Se concentra a
continuación el sobrenadante acuoso, normalmente por
destilación.
Si se desea, se pueden utilizar etapas de
tratamiento adicionales para transformar el producto extraído
natural para cápsulas, comprimidos u otras formas apropiadas para
ingestión, utilizando técnicas normales para hacer esto. De otro
modo el producto se puede envasar como un aditivo alimenticio
apropiado.
Se calientan semillas de soja en aire seco de
modo que la cáscara se vuelva quebradiza. Se procesan a continuación
las semillas mediante un molino inclinado que separa la cáscara y
divide la semilla en dos cotiledones y el hipocotiledón de pequeño
tamaño que se separan uno del otro. Se eliminan a continuación las
cáscaras de peso ligero mediante una corriente de aire. Se separan
los hipocotiledones de pequeño tamaño de los cotiledones mayores
cribando a través de una rejilla de alambre de acero con aperturas
de 1 mm \times 1 mm. Esto dio aproximadamente 87% de pureza de
hipocotiledones con 13% de contaminación por pedacitos pequeños de
cotiledones.
Las etapas normales de tratamiento de las
semillas de soja aíslan las cáscaras y a continuación éstas se
desechan o tratan por separado para su utilización en comestibles
para el hombre y los animales. Los hipocotiledones normalmente no se
separan y se tratan junto con los cotiledones. Sin embargo, un
pequeño número de procesadores de semillas de soja están separando
los hipocotiledones por los procedimientos anteriores para reducir
el sabor astringente de la harina de soja para consumo humano y
actualmente estos hipocotiledones se desechan o se tratan para
harina para utilización en piensos para animales.
Se estudiaron los efectos comparativos del
extracto de trébol rojo y de todas las legumbres en concentraciones
de colesterol en sangre en siete individuos normales. Todos los
individuos estuvieron consumiendo una dieta occidental normal con
mínimas cantidades de legumbres.
Tres hombres consumieron entre 100 y 150 g de
judías verdes o judías navy al día durante 3 semanas como
complemento a su dieta normal. Esto dio una dosis de isoflavona
diaria aproximada de entre 60 a 100 mg.
Otros cuatro individuos (3 hombres, 1 mujer)
consumieron 5 g de extracto de trébol rojo que contenía 100 mg de
isoflavonas al día durante 3 semanas.
Se determinaron las concentraciones de colesterol
total en el suero inmediatamente antes e inmediatamente después de
la prueba.
Pretratamiento | Post-tratamiento | % de cambio | |
Solamente judías | |||
Paciente 1 | 5,77 | 5,46 | - 5,4 |
Paciente 2 | 6,24 | 6,12 | - 1,9 |
Paciente 3 | 7,45 | 8,51 | + 14,3 |
Extracto de trébol rojo | |||
Paciente 5 | 6,53 | 5,90 | - 9,6 |
Paciente 6 | 7,43 | 6,63 | - 10,8 |
Paciente 7 | 6,33 | 5,50 | - 13,1 |
Paciente 8 | 6,98 | 7,28 | + 4,3 |
El extracto de trébol rojo tuvo un efecto
hipercolesterolémico significativamente mayor (P<0,05) que las
judías completas.
Ninguno de los tratamientos produjo ningún efecto
secundario desfavorable, aunque los que comieron judías completas
presentaban mayor dificultad en la observancia del tratamiento que
los que tomaron el extracto de trébol rojo.
Se administró a quince voluntarios (8 mujeres, 7
hombres) 5 g de hipocotiledones de soja que contenían (45 mg de
daidzeína y 5 mg de genisteína) al día durante 2 meses. El
hipocotiledón se consumió en forma de polvo añadido a la dieta.
Los efectos en las concentraciones de colesterol
se presentan en la siguiente tabla. Los individuos se agrupan según
sus concentraciones de colesterol en el pretratamiento (altas,
medias, bajas).
Intervalo (media) mol/l | |||
n | Pretratamiento | Post-tratamiento | |
Grupo 1 | 6 | 6,3 - 8,4 (7,1) | 5,4 - 6,5 (6,1) |
Grupo 2 | 6 | 5,0 - 6,2 (5,5) | 4,7 - 5,9 (5,1) |
Grupo 3 | 3 | 3,3 - 4,7 (4,2) | 3,4 - 4,6 (4,1) |
Los resultados presentan un descenso
significativo en las concentraciones totales de colesterol en
aquellos individuos con concentraciones de colesterol consideradas
en el extremo superior del intervalo normal.
Además, una mujer presentó una mejora sustancial
de su problema de mastitis benigna relacionado con la tumefacción y
el dolor con la palpación intermenstruales y otra mujer presentó
regularización de su ciclo menstrual y hemorragia menstrual
reducida. Ambos efectos se consideran beneficiosos.
No se presentaron otros efectos secundarios como
resultado del tratamiento.
Claims (11)
1. Utilización de un extracto del
fito-estrógeno isoflavona de soja o de trébol para
la preparación de un medicamento para la administración de una forma
de dosificación unitaria destinada al tratamiento del síndrome
premenstrual, de los síntomas asociados a la menopausia o del
cáncer de próstata.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el medicamento comprende además al menos un excipiente
alimenticio adecuado.
3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, en
la que el fito-estrógeno isoflavona se extrae de la
soja.
4. Utilización según la reivindicación 3, en la
que el fito-estrógeno isoflavona se extrae de los
hipocotiledones de la soja.
5. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, en
la que el fito-estrógeno isoflavona se extrae del
trébol.
6. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que el fito-estrógeno
isoflavona comprende uno o más de entre genisteína, daidzeína,
glucósidos de los mismos, metabolitos o derivados de los mismos.
7. Utilización según la reivindicación 1 ó la
reivindicación 2, en la que el fito-estrógeno
isoflavona comprende genisteína y/o biochanina A; daidzeína y/o
formononetina, presente en una relación desde 1:2 hasta 2:1.
8. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en la que los
fito-estrógenos de isoflavona están presentes en una
cantidad comprendida entre 20 mg y 200 mg por unidad de dosis, en
la que opcionalmente la cantidad está comprendida entre 50 mg y 150
mg.
9. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el medicamento se administra
al menos diariamente durante un periodo de al menos un mes.
10. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el extracto incluye
cumestanos, lignanos y flavonas.
11. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la forma de dosificación
unitaria es un comprimido o una cápsula.
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