ES2225822T3 - Utilizacion de extractos de fito-estrogenos de isoflavonas a partir de soja o trebol, analogos o metabolitos de los mismos y sus utilizaciones. - Google Patents

Utilizacion de extractos de fito-estrogenos de isoflavonas a partir de soja o trebol, analogos o metabolitos de los mismos y sus utilizaciones.

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Abstract

COMPOSICIONES ENRIQUECIDAS CON FITO-ESTROGENOS NATURALES O ANALOGOS DE LOS MISMOS SELECCIONADOS ENTRE GENISTEINA, DAIDZEINA, FORMONONETINA Y BIOCHANINA A. ESTOS SE PUEDEN EMPLEAR COMO ADITIVOS ALIMENTICIOS, TABLETAS O CAPSULAS PARA MEJORAR LA SALUD EN CASOS DE CANCER, SINDROME PREMENSTRUAL, MENOPAUSIA, O HIPERCOLESTEROLEMIA.

Description

Utilización de extractos de fito-estrógenos de isoflavonas a partir de soja o trébol, análogos o metabolitos de los mismos y sus utilizaciones.
Campo técnico
La presente invención se refiere a medicamentos que contienen fito-estrógenos o metabolitos de fito-estrógenos utilizados para el tratamiento de síndromes premenstruales, síntomas menopáusicos o cáncer de próstata.
Antecedentes de la técnica
Los medicamentos para su utilización según la invención se preparan a partir de determinadas plantas con la finalidad particular de enriquecimiento en fito- estrógenos, tanto en su estado natural como en sus derivados y metabolitos íntimamente relacionados.
Los vegetales que se utilizan como comestibles o hierbas medicinales contienen una amplia variedad de productos químicos que son asimilados por el cuerpo después de su ingesta. Algunos de estos productos químicos son importantes nutrientes para el hombre y los animales (p. ej., grasas, hidratos de carbono, proteínas, vitaminas y minerales) mientras que otros no tienen ningún, escaso o no conocido valor nutritivo. Los fito-estrógenos hasta ahora están comprendidos en esta última categoría de valor nutritivo no conocido.
Existen 3 clases principales de fito-estrógenos, a saber isoflavonas, líganos y cumestanos. Se cree que las isoflavonas tienen una amplia gama de funciones biológicas en las plantas, aunque éstas son poco comprendidas. Sin embargo, se reconocen dos funciones particulares: (a) como fitoalexina o factores estresantes químicos que son segregados por la planta en respuesta al ataque por parásitos tales como insectos, hongos, virus, etc. y que presentan actividad contra estos parásitos, y (b) productos químicos que estimulan la colonización de bacterias fijadoras de nitrógeno en las raíces de las leguminosas. En general no se comprenden las funciones biológicas de los lignanos y cumestanos en las plan-
tas.
Los diferentes tipos de fito-estrógenos son los siguientes.
Fito-estrógenos de tipo 1 - (isoflavonas)
Las isoflavonas parece que están ampliamente distribuidas en el reino vegetal y están descritas más de 700 isoflavonas diferentes. Sin embargo, las isoflavonas que presentan actividad estrógena pertenecen a un pequeño subgrupo y están limitadas casi exclusivamente a la familia de las Leguminosae. Las isoflavonas estrógenas conocidas son daidzeína, formononetina, genisteína y biochanina A. En los comestibles corrientes para el hombre tales como la soja, garbanzos, lentejas y alubias, las concentraciones totales de isoflavonas estrógenas oscilan entre aproximadamente 40 y 300 mg por 100 g de peso seco.
En las materias primas vegetales, las isoflavonas se presentan principalmente como glucósidos. Después de la ingestión por el hombre y los animales, el grupo glucósido es hidrolizado libre por una combinación de hidrólisis ácida gástrica y fermentación por las bacterias intestinales. Algunas de las isoflavonas en forma de aglucón se absorben directamente y circulan en la sangre, en tanto que el resto son metabolizadas por fermentación intestinal en una variedad de compuestos que también son absorbidos. Las isoflavonas absorbidas y sus metabolitos parece que experimentan poco o ningún metabolismo posterior en el cuerpo, siendo transportadas fácilmente en el torrente sanguíneo y siendo excretadas por último en la orina.
Fito-estrógenos de tipo 2 (lignanos)
Los lignanos están ampliamente distribuidos en el reino vegetal. Están descritos más de cien lignanos y se presentan en los comestibles corrientes para el hombre tales como los cereales, las frutas y los vegetales. Las semillas oleaginosas, tales como el lino (semilla de lino) tienen las concentraciones mayores conocidas de 20 a 60 mg/100 g de peso seco, mientras que los cereales y las legumbres tienen concentraciones mucho menores de 0,3 a 0,6 mg/100 g y los vegetales aún concentraciones menores de 0,1 a 0,2 mg/100 g. El lignano más corriente descrito es el metairresinol. Los lignanos alimenticios también parece que se metabolizan completamente con eficacia dentro del intestino por fermentación bacteriana, dando metabolitos tanto como enterodiol y enterolactona que se absorben en el torrente sanguíneo y se excretan en la orina.
Fito-estrógenos de tipo 3 (cumestanos)
En comparación con las isoflavonas y los lignanos, los cumestanos estrógenos parece que tienen una distribución relativamente limitada en las plantas y generalmente se encuentran en concentraciones mucho menores. La alfalfa, el trébol ladino y algunos otros cultivos para forraje tal como el barril médico pueden tener concentraciones importantes y se ha descrito que producen disfunción reproductora en animales que pastan. En la dieta humana, las fuentes importantes de cumestano son los brotes de soja y alfalfa en los que se describen concentraciones de hasta 7 mg/100 g de peso seco. Las semillas de soja enteras y otras legumbres comestibles corrientes contienen concentraciones de aproximadamente 0,12 mg/100 g de peso seco y la mayor parte de éste está concentrado en la cáscara de la semilla que normalmente se elimina en la preparación de los comestibles para el hombre.
Fito-estrógenos de tipo 4 (estrógenos)
Éstos son compuestos íntimamente relacionados con los estrógenos animales tal como la estrona, el estradiol y el estriol. Éstos se han descrito en plantas tales como el regaliz, la manzana, el fríjol, la granada y el dátil de palmera. Se conoce poco del metabolismo y del significado biológico de estos productos químicos en el hombre y en los animales.
Solamente en fechas recientes se ha estudiado la gama completa de efectos biológicos en los animales de estos fito-estrógenos alimenticios. Un efecto principal parece que está asociado con su relación estructural íntima a los estrógenos naturales lo que permite a los fito-estrógenos simular los efectos de los estrógenos endógenos. Los efectos biológicos conocidos de los fito-estrógenos se pueden resumir de este modo:
In vitro (a) \begin{minipage}[t]{134mm} se unen a los receptores de estrógeno (Tipo II) tanto de la membrana citoplasmática como nuclear en los tejidos humanos;\end{minipage}
(b) \begin{minipage}[t]{134mm} compiten fuertemente con los estrógenos por los receptores de estrógeno, pero únicamente estimulan débilmente a estos receptores;\end{minipage}
(c) \begin{minipage}[t]{134mm} estimulan fuertemente la producción de globulina que se une a la hormona sexual (SHBG) de las células humanas;\end{minipage}
In vivo
(d) débilmente estrógeno en animales;
(e) inhiben de modo competitivo la respuesta del tejido a los estrógenos.
Los tres tipos principales de fito-estrógenos parecen actuar en el nivel celular de manera similar, esto es mediante interacciones con los receptores de estrógeno de la superficie celular. En el cuerpo, los estrógenos naturales que circulan en la sangre en gran cantidad ejercen su actividad mediante interacción con los receptores de estrógenos en las superficies celulares; dichas interacciones desencadenan a continuación una determinada función biológica de esta determinada célula. Los fito-estrógenos son capaces de unirse a estos receptores de estrógeno porque la estructura de tales compuestos es íntimamente similar a la de los estrógenos endógenos, pero a diferencia de los estrógenos animales, los fito-estrógenos únicamente activan débilmente al receptor de estrógeno.
Como resultado de la competición de los fito-estrógenos y de los estrógenos endógenos por los puntos de unión al estrógeno en las células, se puede considerar que los fito-estrógenos más débilmente estrógenos tienen un efecto anti-estrógeno. Este fenómeno es conocido como inhibición competitiva, lo cual significa que el efecto biológico de una sustancia activa es comunicado mediante unión competitiva a un receptor diana de un compuesto similar pero menos activo.
De este modo se mantiene un efecto biológico principal de los fito-estrógenos al ser inhibición competitiva de los estrógenos endógenos. Sin embargo, otro efecto más directo es la estimulación de la síntesis de SHBG en el hígado, tal como tiene lugar con los estrógenos esteroideos sintéticos administrados por vía oral. Se cree que las altas concentraciones de fito-estrógenos alimenticios son responsables de las concentraciones de SHBG mayores observadas en los vegetarianos y en las culturas que mantienen dietas tradicionales (de alto contenido en legumbres).
A altas concentraciones, los fito-estrógenos alimenticios pueden tener profundos efectos fisiológicos. Un ejemplo de esto son las ovejas y las vacas que pastan pastos que contienen una gran proporción de trébol subterráneo y trébol rojo que puede contener concentraciones de fito-estrógenos tan altas como 5% de peso seco del vegetal. Como resultado del efecto competitivamente inhibidor de los fito- estrógenos alimenticios en la función del estrógeno endógeno en el hipotálamo, las ovejas y vacas machos y hembras pueden desarrollar síntomas andrógenos.
Sin embargo, dichas concentraciones alimenticias elevadas de fito-estrógenos son raras. Es mucho más corriente que la mayoría de las dietas animales y humanas contengan bajas a moderadas concentraciones de fito-estrógenos y existen pruebas epidemiológicas en aumento de que dichas concentraciones tienen un efecto beneficioso en la salud humana.
En la mayoría de las dietas humanas tradicionales en los países desarrollados, los principales fito-estrógenos consumidos son las isoflavonas debido a la confianza generalmente alta en las leguminosas (conocidas también como legumbres) como fuente de proteínas. Las cantidades de consumo general (g/día/persona) para las legumbres en diferentes regiones actualmente son aproximadamente: Japón (50 a 90), India (40 a 80), Sudamérica (30 a 70), norte de África (40 a 50), África central/del sur (20 a 50) y sur del Mediterráneo (30 a 60). Las legumbres son también fuente de lignanos y, en una extensión mucho menor, de cumestanos, y el cereal y vegetales adicionales en la alimentación reforzarían también la ingesta de lignano. Sin embargo, la ingesta de isoflavona en estas culturas tradicionales con gran consumo de legumbres excedería normalmente mucho de la ingesta de lignano o de cumestano.
Los tipos principales de legumbres utilizados en las dietas tradicionales incluyen soja, garbanzos, lentejas, cacahuetes, judías (p. ej., haba, alubia, fríjol, lima, navy) y garbanzos (de bengala, de caballo y verde).
En los países occidentales desarrollados, la ingesta diaria de fito-estrógenos alimenticios generalmente es de insignificante a baja. En Europa occidental, Norteamérica y Asia austral, las legumbres fueron una fuente principal de proteínas para la mayoría de las poblaciones hasta el final del siglo XIX. A partir de este momento, el consumo de legumbres disminuyó de forma significativa, siendo sustituido en la dieta por proteínas de origen animal. El consumo medio de legumbres en estas regiones actualmente está comprendido entre 5 y 15 g/día/persona con una proporción importante de población que ingiere poca o ninguna legumbre u otros fito-estrógenos alimentos por término medio. Además, los tipos de legumbres consumidos en estas regiones (p. ej. guisante liso, frijoles) tienen un contenido en isoflavona normalmente más bajo que las legumbres tales como la soja y los garbanzos.
Basándose en las cantidades típicas de consumo y en los tipos de comestibles consumidos, se puede calcular aproximadamente la ingesta de fito-estrógenos típica (mg/día) para diferentes regiones como
Isoflavonas Lignanos Cumestanos
Japón 50-300 2-5 0,5
Australia 2-25 1-5 0,2
De este modo se puede observar que las regiones que han mantenido dietas tradicionales tienen una ingesta diaria media mayor de fito-estrógenos, particularmente isoflavonas, en comparación con los países occidentales. Los habitantes de las comunidades tales como Japón o de los países desarrollados con alto consumo de legumbres excretan principalmente más metabolitos fito- estrógenos en su orina en comparación con los habitantes de los países occidentales. Dentro de estos últimos, los vegetarianos excretan también concentraciones mayores de metabolitos fito-estrógenos que los que consumen una dieta omnívora occidental, más típica.
La presencia de cantidades relativamente grandes de metabolitos fito-estrógenos en la orina sirve para esclarecer su significado biológico potencial. Se ha demostrado que la excreción urinaria total de isoflavonas y sus metabolitos activos en los habitantes que consumen cantidades moderadas de legumbres tiene mucho exceso (hasta 10.000 \times) de concentraciones de estrógeno esteroideo. De modo que mientras que la estrogenicidad de las isoflavonas para los receptores de estrógeno es sólo aproximadamente el 1% de los estrógenos endógenos, este efecto más débil está contrarrestrado por las concentraciones en sangre mucho mayores de isoflavonas.
Es sabido que las legumbres han formado una parte importante de la dieta humana durante los últimos 20.000 a 30.000 años. Por lo tanto se deduce que el metabolismo humano ha evolucionado durante al menos este período en presencia de concentraciones relativamente grandes de fito-estrógenos alimenticios, particularmente isoflavonas. Dados los conocidos efectos biológicos de los fito-estrógenos, se deduce también que el metabolismo y la función de los estrógenos endógenos han evolucionado frente a los importantes efectos inhibidores competitivos de los fito-estrógenos. Se ha especulado que la presencia de concentraciones alimenticias significativas de fito-estrógenos en la reciente evolución humana ha conducido a un grado de adaptación por los tejidos sensibles a las hormonas reproductoras a estos componentes alimenticios. Esto es, tanto la cantidad de producción como/o la función de los estrógenos endógenos pueden ser dependientes o estar influidas por la presencia de fito- estrógenos en el cuerpo. Se deduce por consiguiente que una insuficiencia relativa de fito-estrógenos alimenticios podría esperarse que condujera a un desequilibrio del metabolismo endógeno de los estrógenos.
Existe un interés creciente en la contribución probable de una deficiencia relativa de fito-estrógenos alimenticios en el desarrollo de las denominadas "enfermedades occidentales", especialmente el cáncer de mama, la mastitis benigna (quística), el cáncer de útero, el cáncer de próstata, el cáncer de intestino, el síndrome premenstrual, el síndrome menopáusico y la aterosclerosis. Todas estas enfermedades están relacionadas, en mayor o menor grado, con el metabolismo de los estrógenos y la función de los estrógenos se sabe o se sospecha que desempeña un papel en su etiología y/o patogénesis.
Cada una de estas enfermedades tiene lugar con mucha mayor frecuencia en occidente, en los países desarrollados que en las comunidades en desarrollo. Además, se cree que en las comunidades occidentales, la frecuencia de cada una ha aumentado durante el pasado siglo. Se sostiene también en general, que de todos los factores ambientales que probablemente están contribuyendo a este fenómeno, la alimentación es el factor principal. De estos componentes alimenticios con potencial para influir en la etiología de las enfermedades relacionadas con los estrógenos, existe una conciencia creciente de que los fito-estrógenos pueden tener un potencial importante.
Los efectos beneficiosos de los fito-estrógenos en la salud humana se cree que proceden al menos de dos funciones principales, aquellos que tienen (i) inhibición competitiva de la función de los estrógenos endógenos, y (ii) el estímulo de la producción de SHBG. SHBG desempeña un papel importante en los primates para la unión y el transporte de las hormonas reproductoras (estrógenos, andrógenos) en la sangre, de modo que la disponibilidad de las hormonas reproductoras está regulada en un grado elevado por las concentraciones de SHBG. Las concentraciones mayores de SHBG se consideran beneficiosas para conducir a una reducción tanto en las concentraciones en la sangre de hormonas reproductoras no unidas (y no reguladas como en las velocidades de eliminación metabólica de las hormonas. Aunque las isoflavonas son potentes estimulantes de la síntesis de SHBG, sólo se unen débilmente a SHBG, de modo que el aumento de las concentraciones de SHBG resultante de las isoflavonas alimenticias está disponible en gran medida para la unión a los estrógenos endógenos.
Desde el punto de vista de identificar directamente los efectos beneficiosos de los fito-estrógenos en la mejora de alguna o todas las "enfermedades occidentales", existen solamente dos ejemplos. En un ejemplo, las dietas de las mujeres, con síndrome menopáusico se enriquecieron con comestibles (soja, semillas de lino, trébol rojo) con alto contenido en fito-estrógenos, y se consiguió un alivio de los síntomas de la menopausia en una medida similar a la obtenida con la terapia de sustitución con estrógenos sintéticos; este efecto se atribuyó al contenido en fito- estrógenos del complemento. En otro ejemplo, se ha demostrado que las legumbres tal como la soja y varias legumbres tienen un efecto hipercolesterolémico en los seres humanos; este efecto no se ha atribuido a los fito-estrógenos, aunque las isoflavonas purificadas tienen un efecto hipercolesterolémico en los animales con hipercolesterolemia provocada artificialmente.
En resumen, se podría deducir de forma razonable que la inclusión de mayores concentraciones de comestibles con alto contenido en fito-estrógenos en las dietas normales de hombres y mujeres en los países desarrollados podría esperarse que corrija un desequilibrio general del metabolismo de la hormona reproductora endógena, reduciendo de este modo la predisposición de esas comunidades a las enfermedades anteriores. Aunque existen varios tipos de fito-estrógenos que pueden ser adecuados para esta finalidad, la gran discrepancia en el consumo de isoflavona entre las comunidades con dietas occidentales y tradicionales sugiere que los comestibles con gran contenido en isoflavona son de principal interés.
Sin embargo es ilusorio esperar que los programas de educación pública transformen fácilmente las comunidades en los países desarrollados a partir de una dieta en la que el contenido en proteínas es predominantemente derivado de animales en otra en la que las proteínas sean predominantemente derivadas de legumbres. Además, las legumbres que se consumen generalmente en los países desarrollados son fuentes relativamente escasas en fito-estrógenos y la aceptación general en la comunidad de las legumbres menos conocidas con mayor contenido en fito-estrógeno sería necesariamente un proceso lento. Además, las concentraciones muy variables de fito-estrógenos en los comestibles en relación con el tipo de estirpe vegetal, grado de la madurez vegetal y condiciones climáticas y otras ambientales sugiere que puede ser difícil el suministro de una cantidad asegurada de fito-estrógenos mediante la utilización de comestibles completos.
Una estrategia alternativa consiste en poner a la disposición ya sea (i) fito- estrógenos en una forma purificada, o (ii) comestibles que están enriquecidos en fito-estrógenos. De esta manera, el fito-estrógeno podría añadirse a la dieta de forma conveniente como complemento sin necesitar ningún cambio sustantivo en la dieta.
La presente invención proporciona la utilización de un extracto de fito- estrógeno de isoflavona de soja o de trébol para la preparación de un medicamento para la administración de una forma de dosificación unitaria para el tratamiento del síndrome premenstrual, de los síntomas asociados a la menopausia o del cáncer de próstata.
El medicamento puede comprender además por lo menos un excipiente alimenticio adecuado, en el que el medicamento preferentemente está en forma de un comprimido o cápsula.
Los fito-estrógenos de isoflavona están presentes preferentemente en una cantidad desde aproximadamente 20 mg hasta 200 mg por unidad de dosificación, en los que la cantidad es opcionalmente de 50 mg a 150 mg.
En las formas de realización preferidas, el extracto se obtiene a partir del trébol o de la soja. El extracto es más preferentemente obtenido a partir de las hojas de trébol o a partir de los hipocotiledones de la soja.
El extracto está preferentemente en forma líquida, más preferentemente un extracto acuoso de disolvente orgánico, aún más preferentemente un extracto acuoso de alcohol.
En las formas de realización preferidas, la administración del medicamento es por lo menos diaria durante un periodo de al menos un mes.
Los medicamentos de la presente invención están enriquecidos específicamente con las isoflavonas seleccionadas de genisteína, daidzeína, formononetina y biochanina A, o con su forma de glucósido natural, o de sus análogos.
Preferentemente, el medicamento contiene un excipiente, un diluyente, un vehículo o similar, o además se puede mezclar con alimentos o se puede consumir directamente. Es preferible también que la relación de genisteína y/o su derivado metilado biochanina A a daidzeína y/o su derivado metilado formononetina esté comprendida entre 1:2 y 2:1. Otros componentes vegetales con actividad estrógena incluyendo los lignanos, cumestanos y flavonas pueden estar también presentes en el extracto, pero se sostiene que éstos son de importancia secundaria con relación a las isoflavonas predominantes. El término fito-estrógenos se utiliza en lo sucesivo para indicar un predominio de las isoflavonas con cantidades menores de lignanos, cumestanos y flavonas.
Los medicamentos según la invención se pueden utilizar para mejorar la salud de una persona administrando a la persona regularmente o a diario durante un periodo suficiente tal como por lo menos un mes. Las enfermedades sanitarias que se impiden o mejoran son el cáncer de próstata, el síndrome premenstrual (también conocido como tensión premenstrual) o los síntomas desfavorables relacionados con la menopausia en las mujeres.
Los fito-estrógenos se extraen de un trébol, tal como el trébol rojo o el trébol subterráneo o a partir de soja que contiene grandes concentraciones de fito-estrógenos.
Se han identificado varias isoflavonas diferentes en estas fuentes, son principalmente genisteína, biochanina A, daidzeína, formononetina y gliciteína. En los vegetales estos compuestos se presentan principalmente en forma de glucósido unido a azúcares tales como glucosa, con cantidades más pequeñas presentes en forma de aglucón. Las fórmulas de las isoflavonas son:
1
La estructura de la biochanina A es la misma que para la genisteína pero con un grupo 4'-metoxi e igualmente la formononetina tiene la misma estructura que la daidzeína, pero con un grupo 4'-metoxi.
Después de la ingestión por el hombre, las isoflavonas glucosídicas se hidrolizan a la forma aglucón y la biochanina A y la formononetina se desmetilan mediante fermentación bacteriana a genisteína y daidzeína respectivamente. Una pequeña proporción de estas isoflavonas libres se absorbe directamente en el instestino y circula en la sangre. La mayor parte de las isoflavonas, sin embargo, permanece en el intestino y experimenta la fermentación para formar varios metabolitos que también son absorbidos en el torrente sanguíneo. Los metabolitos principales que se han identificado son equol y O-desmetilangolensina.
Los estudios in vitro e in vivo han indicado que la genisteína, la biochanina A, el equol, la daidzeína y la formononetina tienen todos actividad estrógena en orden decreciente. La O-desmetilangolensina es solamente muy débilmente estrógena y la gliciteína no es estrógena.
En los estudios en animales in vitro, la genisteína ha demostrado que tiene mayor actividad estrógena/antiestrógena y capacidad para estimular a SHBG que las demás isoflavonas o sus metabolitos (aproximadamente 10 veces más que la daidzeína y la formononetina). Sin embargo, la gama total de efectos biológicos de las diferentes isoflavonas no ha sido completamente determinada todavía y en particular sus eficacias relativas en los diferentes efectos biológicos tales como la ostrogenicidad, hipocolesterolemia, anti-angiogénesis, antioxidación, anticarcinogénesis, por ejemplo, no se conocen todavía completamente.
Se cree que debido a que las formas metílicas (biochanina A y formononetina) se desmetilan por último en gran medida a sus principales, genisteína y daidzeína, con mejor eficacia biológica, entonces no es importante si las isoflavonas están presentes según la invención reivindicada en las formas metiladas o desmetiladas.
Dado que la importancia biológica relativa de los dos grupos de isoflavona (que son genisteína y daidzeína) para la salud humana queda sin aclarar, y que cada uno puede realmente tener importancia diferente, más el hecho de que ambas isoflavonas están presentes en la dieta en proporciones aproximadamente iguales, entonces es prudente que ambas isoflavonas estén presentes según la invención reivindicada en proporciones aproximadamente iguales.
Las fuentes de soja o trébol ideales de fito-estrógenos según la invención son preferentemente aquellas que (i) están disponibles fácilmente, (ii) son relativamente económicas, (iii) se procesan fácil y económicamente con el fin de dar el extracto, (iv) tiene un gran contenido en isoflavona con el fin de proporcionar altos rendimientos, y (v) no tienen componentes tóxicos conocidos que requieran eliminación o inactivación selectiva.
Determinados tréboles, como el trébol rojo (T. pratense) y el trébol subterráneo (T. subterranean) son las fuentes preferidas. En base de peso seco, estos tréboles contienen las mayores cantidades de isoflavonas estrógenas de todas las legumbres probadas hasta la fecha con niveles de 3 a 5 g % (T. subterranean) y 1 a 3 g % (T. pratense). En comparación, la harina de soja tiene una concentración de 0,15 a 0,30 g %, las lentejas (0,08 a 0,12 g %), los garbanzos (0,07 a 0,13 g %) y los guisantes lisos (0,02 a 0,03 g %). Por lo tanto se puede apreciar que los tréboles contienen aproximadamente por lo menos 10 a 30 veces en peso de contenido de isoflavona de otros comestibles leguminosos para el hombre, normalmente disponibles lo que significa que para fines de fabricación, el rendimiento de isoflavonas por unidad de peso del material vegetal es muchas veces mayor en el trébol que en otras legumbres.
El trébol rojo y el trébol subterráneo son también cultivos de forraje habituales y se desarrollan fácilmente y están disponibles en gran medida. Los tréboles también son comparativamente más económicos (200 \textdollar/tonelada) que los cultivos tales como la soja y las lentejas (500 \textdollar/tonelada).
Con los tréboles, se recuperan las isoflavonas de la hoja más bien a partir de la semilla en el caso de la soja, judías, cacahuetes y garbanzos. Esto proporciona un rendimiento sustancialmente mayor de isoflavonas por unidad de área de pasto para los tréboles comparados con otras legumbres, debido a la mayor materia de hoja en comparación con la materia de semillas recuperada por planta.
Los tréboles tienen también un periodo extenso de crecimiento y velocidades de crecimiento más rápidas en comparación con las legumbres tales como la soja, las lentejas o los garbanzos en los que la semilla es el producto final. El trébol se puede cultivar por su contenido en hojas repetidamente durante una solo periodo de crecimiento. Un beneficio adicional de esto es que como fito-alexinas el contenido de isoflavona aumenta en respuesta a la sobrecarga de cultivo.
Por lo tanto, se puede apreciar que en los tréboles frente a otras legumbres proporcionan una combinación de (a) mayor contenido en isoflavona por peso seco de planta, (b) un rendimiento mayor de materia seca que contiene isoflavonas por planta, y (c) un rendimiento mayor de materia seca por hectárea.
Una característica adicional de los tréboles es que existen amplias variedades de cultivos con muy diferentes concentraciones y tipos de isoflavona. Esto permite la mezcla de diferentes cultivos para conseguir la proporción deseada de las diferentes isoflavonas, aunque es igualmente posible utilizar un solo cultivo que proporcione la proporción deseada.
Se puede utilizar harina de semillas de soja como fuente de fito-estrógenos pero el rendimiento (aprox. 10%) sustancialmente más escaso de isoflavonas en comparación con los tréboles significa que los costes de fabricación son sustancialmente mayores y existen cantidades sustancialmente mayores de productos residuales que requieren deposición o tratamiento posterior para reutilización como un comestible. Una alternativa, sin embargo, a la utilización de la soja completa para este fin, es utilizar la cáscara y el hipocotiledón (o germen) de la semilla de soja completa. La cáscara y el hipocotiledón representan solamente una pequeña proporción en peso (8% y 2% respectivamente) de la soja entera. Sin embargo, el contenido en cumestrol de la soja está concentrado en la cáscara y el contenido en daidzeína de la soja se concentra en el hipocotiledón. Los dos cotiledones que comprenden el conjunto de la soja (90% en peso) contienen el conjunto del contenido en genisteína de la soja. Durante el tratamiento habitual de las semillas de soja, las cáscaras que son un componente fibroso con poco o ningún valor nutritivo percibido se separan y se eliminan normalmente por medios físicos. Los hipocotiledones se llegan a separar después de la división de los cotiledones y aunque éstos actualmente en general no están aislados a propósito, se pueden separar y aislar pasando las semillas de soja en desorden sobre un tamiz de tamaño de poro suficiente para eliminar de forma selectiva el pequeño hipocotiledón. El hipocotiledón contiene aproximadamente 1,0 a 1,5 g % de isoflavonas (95% de daidzeína, 5% de genisteína). El hipocotiledón en bruto y el material de la cáscara se pueden triturar o moler para producir, por ejemplo, un polvo seco de harina que a continuación se podría mezclar o utilizar por separado como un complemento dietético en una variedad de formas incluyendo, por ejemplo, en forma de polvo, en forma líquida, en forma granulada, en forma de comprimido o encapsulada, o añadido a otros comestibles preparados. Para su utilización según la invención se procesa además para dar un extracto enriquecido de fito-estrógenos. Este material también se podría añadir al extracto según la invención.
En los vegetales, las isoflavonas estrógenas están limitadas principalmente a la hoja, fruto o raíz; el tallo y el peciolo contienen muy poco. En los cultivos de soja, las hojas raramente se consideran comestibles; de hecho en estos cultivos, las plantas normalmente se deja que se mueran y se sequen antes de cosechar el cultivo de semilla. No obstante, las hojas frescas de estos cultivos se podrían considerar como una fuente de fito-estrógenos para la invención, aunque el contenido en isoflavona mucho menor de las hojas de estos cultivos en comparación con los tréboles, más su crecimiento generalmente lento en comparación con los tréboles, sugiere que no sería una fuente preferida de enriquecimiento en isoflavona a gran escala.
Para proporcionar una cantidad similar de isoflavona a la contenida en las dietas ricas en legumbres más tradicionales (50 a 100 mg de isoflavonas estrógenas/día) se requeriría un consumo diario medio de 3 a 6 g de peso seco o de 15 a 30 g de peso húmedo de cultivos especialmente seleccionados de trébol con concentraciones de isoflavona particularmente altas. El hombre no come generalmente céspedes de trébol, excepto en una extensión limitada como brotes de algunas de las variedades de degustación. Las isoflavonas son intensamente astringentes y son responsables en gran parte del sabor amargo de las legumbres. Por lo tanto se han seleccionado tipos de brotes de judía, de brotes de trébol y de brotes de alfalfa generalmente disponibles sobre la base del cultivo y de la edad para degustación y haciéndolo así inadvertidamente se ha seleccionado bajos contenidos en isoflavona. De los brotes actualmente disponibles en los países occidentales para consumo humano, se necesitarían consumir entre aprox. 100 a 250 g a diario para proporcionar una dosis de 50 a 100 mg de isoflavonas. Desde lego que los tréboles y otros brotes de legumbre no se cortan generalmente en tales cantidades suficientes por el hombre para obtener las ventajas de la presente
invención.
La invención se refiere asimismo a formulaciones que contienen los fito-estrógenos expuestos anteriormente junto con un excipiente, diluyente, vehículo adecuado para la dieta o con un alimento. En teoría la formulación está en forma de píldora, comprimido, cápsula o forma de dosificación similar.
Los medicamentos de la invención se pueden presentar como complementos nutritivos, preparaciones farmacéuticas, complementos vitamínicos, aditivos alimenticios o alimentos enriquecidos con los fito-estrógenos activos especificados de la invención, preparaciones líquidas o sólidas, incluyendo bebidas, soluciones inyectables esterilizadas, comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, polvos, gotas, suspensiones o jarabes, pomadas, lociones, cremas, pastas, geles o similares. Las formulaciones pueden estar en formas de dosificación apropiadas y pueden incluir también otros ingredientes activos y/o pueden contener excipientes, vehículos y diluyentes convencionales. Los medicamentos se presentan preferentemente como remedios y tratamientos de hierbas aromáticas.
La invención se refiere al tratamiento de las enfermedades especificadas utilizando los medicamentos fito-estrógenos especificados. Las cantidades preferidas que se deben administrar al hombre están comprendidas entre 20 y 200 mg al día. Más preferentemente la dosis está comprendida entre 50 y 150 mg al día y más preferentemente a una dosis de aproximadamente 100 mg. Si se desea se pueden administrar dosis mayores por razones terapéuticas. En contraste con las prácticas anteriores no fueron posibles dichas dosis elevadas. Pueden ser adecuadas, por ejemplo, dosis de hasta 1.000 mg o mayores. Con el fin de obtener los beneficios de la invención, el tratamiento con isoflavonas debería continuar durante un período considerable, teóricamente durante al menos un mes y teóricamente en continuo durante el periodo completo para el que resultasen las ventajas de la mejora de la salud.
El medicamento según la utilización reivindicada de la presente invención produce una cantidad de isoflavonas constante y exactamente conocida. El producto es también en teoría un producto natural, que presenta ventajas para la aceptación por el consumidor y según la teoría supuesta detrás de la invención puede ser muy posiblemente una de las principales causas de sus efectos beneficiosos. Las legumbres completas tienen un contenido en isoflavona ampliamente variable debido a dos causas principales: el tipo de legumbre y el efecto del medio. El tipo de legumbre tiene normalmente un intervalo amplio de contenido de isoflavona. En la tabla siguiente se dan los miligramos de isoflavona por cien gramos de comestible total (peso seco):
Productos de soja
\hskip0,3cm - soja completa 150 a 300
\hskip0,3cm - leche de soja 25 a 40 (mg por 200 ml)
\hskip0,3cm - tofu 55 a 95
Lentejas, 80 a 120
Garbanzos, 70 a 130
Habas, 15 a 20
Guisantes lisos 15 a 25
De esta manera los comestibles de leguminosas corrientes consumidos en los países occidentales (habas, guisantes lisos, etc.) tienen un contenido en isoflavona estrógena relativamente bajo y excepcionalmente se necesitaría consumir diariamente grandes cantidades de éstas para aproximarse a los niveles de isoflavonas consumidos en las dietas tradicionales. La mayoría de las culturas occidentales no comen legumbres de manera tradicional con grandes contenidos de isoflavona y aquellos productos de soja (leche, tofu, etc.) que se vuelven cada vez más populares en los países occidentales, también tienen concentraciones de isoflavona relativamente bajas en comparación con la soja completa, lo que indica que se necesitarían consumir cantidades relativamente grandes de éstas de forma regular para suministrar las concentraciones de isoflavona necesarias.
El efecto medioambiental aumenta porque las concentraciones de isoflavona en alguna especie de planta dependen en gran medida de la edad de la planta, de las condiciones climáticas en las que crece, del fertilizante y así sucesivamente. Por lo tanto una dosis constante y consistente es muy difícil con comestibles completos ordinarios. La calidad y cantidad determinada exactamente de isoflavonas activas en el medicamento y su fácil capacidad de consumo en comparación con la tarea casi imposible de comer cantidades enormes de alimentos con frecuencia prácticamente incomestibles, es por lo tanto una característica importante de la invención para ayudar a superar los problemas sanitarios especificados.
Los problemas sanitarios, incluyen el tratamiento de PMS y de los síntomas de la menopausia. La invención se refiere por lo tanto a la utilización del medicamento especificado para el tratamiento de un paciente, para combatir las enfermedades especificadas relacionadas con la insuficiencia de fito-estrógenos, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de fito-estrógeno principalmente isoflavona, pero que puede también incluir cantidades relativamente más pequeñas de lignanos y cumestanos, teóricamente en forma concentrada, en la que las isoflavonas incluyen genisteína y/o biochanina A y/o daidzeína y/o formononetina.
El cáncer de próstata en general se considera que está relacionado con la disfunción de la hormona sexual y el desarrollo de las células del cáncer de próstata está influido por estrógenos y andrógenos. La frecuencia del cáncer de próstata es baja en comunidades con gran consumo de legumbres y, por el contrario, es elevada en las sociedades occidentales. Se cree que los fito-estrógenos protegen del desarrollo del cáncer de próstata. Un mecanismo puede ser el efecto de los fito-estrógenos en la reducción de la proporción de hormonas reproductoras no unidas:unidas en la sangre. Sin embargo, existe otra prueba para sugerir que los fito-estrógenos, particularmente las isoflavonas, pueden tener una influencia directa en determinadas enzimas celulares dentro de las células de la próstata.
El síndrome premenstrual tiene una etiología y patogénesis dudosa, aunque la mayoría desde luego está relacionada con la disfunción de la hormona reproductora. También es un síndrome que tiene incidencia más baja documentalmente en las comunidades que mantienen las dietas altas en legumbres tradicionales. Se propone que los fito-estrógenos aliviarán esta enfermedad restableciendo el equilibrio en el metabolismo estrógeno.
El síndrome menopáusico está relacionado con los cambios en el perfil de estrógenos en el cuerpo en edades avanzadas. Los síntomas clínicos desfavorables se pueden tratar con terapia de sustitución de estrógenos. Existen pruebas de que los comestibles altos en fito-estrógenos son una alternativa adecuada para las hormonas sintéticas a este respecto, produciendo el alivio de los síntomas clínicos adversos. De nuevo, se propone que los fito-estrógenos funcionarán restableciendo el equilibrio en el metabolismo de los estrógenos.
Modos de poner en práctica la invención
A continuación se describe la invención en relación con varios ejemplos.
Ejemplo 1 Preparación del producto de trébol rojo
Se prepararon comprimidos utilizando un trébol rojo según el procedimiento siguiente. Se recoge y se seca material vegetal en bruto; siendo dicho secado, secado al sol o aplicando calor.
El producto secado se tritura a continuación preferentemente, antes de la siguiente etapa de extracción, aunque esto se puede omitir si se desea.
El material secado se extrae en una mezcla disolvente acuosa:orgánica. La fase acuosa se necesita para extraer la forma de glucósido soluble en agua de las isoflavonas, en tanto que el disolvente orgánico se necesita para solubilizar la forma de aglucón insoluble en agua. El disolvente orgánico puede ser alcohol, cloroformo, acetona o acetato de etilo. La proporción de disolvente en el agua puede estar comprendida entre 0,1% y 99,9%. El procedimiento preferido es utilizar 60% de alcohol en agua.
Las isoflavonas se extraen exponiendo el material vegetal a la mezcla agua:disolvente. El tiempo de exposición en términos generales es inversamente proporcional a la temperatura de la mezcla. La temperatura de la mezcla puede oscilar entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición. El tiempo de exposición puede estar comprendido entre 1 hora y 4 semanas o aún más. Se ha determinado que los tiempos adecuados para la recuperación máxima de isoflavonas son 2 semanas a 50ºC y 24 horas a 90ºC. Se separa el sobrenadante del material vegetal no disuelto y se elimina el disolvente orgánico por destilación. Se concentra a continuación el sobrenadante acuoso, normalmente por destilación.
Si se desea, se pueden utilizar etapas de tratamiento adicionales para transformar el producto extraído natural para cápsulas, comprimidos u otras formas apropiadas para ingestión, utilizando técnicas normales para hacer esto. De otro modo el producto se puede envasar como un aditivo alimenticio apropiado.
Ejemplo 2 Preparación del producto de hipocotiledón de soja
Se calientan semillas de soja en aire seco de modo que la cáscara se vuelva quebradiza. Se procesan a continuación las semillas mediante un molino inclinado que separa la cáscara y divide la semilla en dos cotiledones y el hipocotiledón de pequeño tamaño que se separan uno del otro. Se eliminan a continuación las cáscaras de peso ligero mediante una corriente de aire. Se separan los hipocotiledones de pequeño tamaño de los cotiledones mayores cribando a través de una rejilla de alambre de acero con aperturas de 1 mm \times 1 mm. Esto dio aproximadamente 87% de pureza de hipocotiledones con 13% de contaminación por pedacitos pequeños de cotiledones.
Las etapas normales de tratamiento de las semillas de soja aíslan las cáscaras y a continuación éstas se desechan o tratan por separado para su utilización en comestibles para el hombre y los animales. Los hipocotiledones normalmente no se separan y se tratan junto con los cotiledones. Sin embargo, un pequeño número de procesadores de semillas de soja están separando los hipocotiledones por los procedimientos anteriores para reducir el sabor astringente de la harina de soja para consumo humano y actualmente estos hipocotiledones se desechan o se tratan para harina para utilización en piensos para animales.
Ejemplo 3 Efecto de la administración del extracto del trébol rojo en el hombre (no de la invención)
Se estudiaron los efectos comparativos del extracto de trébol rojo y de todas las legumbres en concentraciones de colesterol en sangre en siete individuos normales. Todos los individuos estuvieron consumiendo una dieta occidental normal con mínimas cantidades de legumbres.
Tres hombres consumieron entre 100 y 150 g de judías verdes o judías navy al día durante 3 semanas como complemento a su dieta normal. Esto dio una dosis de isoflavona diaria aproximada de entre 60 a 100 mg.
Otros cuatro individuos (3 hombres, 1 mujer) consumieron 5 g de extracto de trébol rojo que contenía 100 mg de isoflavonas al día durante 3 semanas.
Se determinaron las concentraciones de colesterol total en el suero inmediatamente antes e inmediatamente después de la prueba.
Pretratamiento Post-tratamiento % de cambio
Solamente judías
Paciente 1 5,77 5,46 - 5,4
Paciente 2 6,24 6,12 - 1,9
Paciente 3 7,45 8,51 + 14,3
Extracto de trébol rojo
Paciente 5 6,53 5,90 - 9,6
Paciente 6 7,43 6,63 - 10,8
Paciente 7 6,33 5,50 - 13,1
Paciente 8 6,98 7,28 + 4,3
El extracto de trébol rojo tuvo un efecto hipercolesterolémico significativamente mayor (P<0,05) que las judías completas.
Ninguno de los tratamientos produjo ningún efecto secundario desfavorable, aunque los que comieron judías completas presentaban mayor dificultad en la observancia del tratamiento que los que tomaron el extracto de trébol rojo.
Ejemplo 4 Efecto de la administración de hipocotiledones de soja en el hombre
Se administró a quince voluntarios (8 mujeres, 7 hombres) 5 g de hipocotiledones de soja que contenían (45 mg de daidzeína y 5 mg de genisteína) al día durante 2 meses. El hipocotiledón se consumió en forma de polvo añadido a la dieta.
Los efectos en las concentraciones de colesterol se presentan en la siguiente tabla. Los individuos se agrupan según sus concentraciones de colesterol en el pretratamiento (altas, medias, bajas).
Intervalo (media) mol/l
n Pretratamiento Post-tratamiento
Grupo 1 6 6,3 - 8,4 (7,1) 5,4 - 6,5 (6,1)
Grupo 2 6 5,0 - 6,2 (5,5) 4,7 - 5,9 (5,1)
Grupo 3 3 3,3 - 4,7 (4,2) 3,4 - 4,6 (4,1)
Los resultados presentan un descenso significativo en las concentraciones totales de colesterol en aquellos individuos con concentraciones de colesterol consideradas en el extremo superior del intervalo normal.
Además, una mujer presentó una mejora sustancial de su problema de mastitis benigna relacionado con la tumefacción y el dolor con la palpación intermenstruales y otra mujer presentó regularización de su ciclo menstrual y hemorragia menstrual reducida. Ambos efectos se consideran beneficiosos.
No se presentaron otros efectos secundarios como resultado del tratamiento.

Claims (11)

1. Utilización de un extracto del fito-estrógeno isoflavona de soja o de trébol para la preparación de un medicamento para la administración de una forma de dosificación unitaria destinada al tratamiento del síndrome premenstrual, de los síntomas asociados a la menopausia o del cáncer de próstata.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la que el medicamento comprende además al menos un excipiente alimenticio adecuado.
3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, en la que el fito-estrógeno isoflavona se extrae de la soja.
4. Utilización según la reivindicación 3, en la que el fito-estrógeno isoflavona se extrae de los hipocotiledones de la soja.
5. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, en la que el fito-estrógeno isoflavona se extrae del trébol.
6. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el fito-estrógeno isoflavona comprende uno o más de entre genisteína, daidzeína, glucósidos de los mismos, metabolitos o derivados de los mismos.
7. Utilización según la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, en la que el fito-estrógeno isoflavona comprende genisteína y/o biochanina A; daidzeína y/o formononetina, presente en una relación desde 1:2 hasta 2:1.
8. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que los fito-estrógenos de isoflavona están presentes en una cantidad comprendida entre 20 mg y 200 mg por unidad de dosis, en la que opcionalmente la cantidad está comprendida entre 50 mg y 150 mg.
9. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el medicamento se administra al menos diariamente durante un periodo de al menos un mes.
10. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el extracto incluye cumestanos, lignanos y flavonas.
11. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la forma de dosificación unitaria es un comprimido o una cápsula.
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