ES2222514T3 - Conjugados de dha y agentes farmaceuticos. - Google Patents
Conjugados de dha y agentes farmaceuticos.Info
- Publication number
- ES2222514T3 ES2222514T3 ES97926723T ES97926723T ES2222514T3 ES 2222514 T3 ES2222514 T3 ES 2222514T3 ES 97926723 T ES97926723 T ES 97926723T ES 97926723 T ES97926723 T ES 97926723T ES 2222514 T3 ES2222514 T3 ES 2222514T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- taxol
- conjugate
- conjugates
- dha
- tissue
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Abstract
LA INVENCION PROPORCIONA CONJUGADOS DEL ACIDO CIS DOCOSAHEXAENOICO Y AGENTES FARMACEUTICOS UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE SINDROMES DEL SISTEMA NERVIOSO NO - CENTRAL. SE PROPORCIONAN PROCEDIMIENTOS PARA DIRIGIR SELECTIVAMENTE LOS AGENTES FARMACEUTICOS A LOS TEJIDOS DESEADOS.
Description
Conjugados de DHA y agentes farmacéuticos.
Un objetivo establecido en las técnicas médicas
es la mejora de la selectividad de un fármaco por un tejido diana.
En general, es deseable suministrar un fármaco selectivamente a su
diana, de manera que pueda reducirse la dosificación y, por
consiguiente, los efectos secundarios. Esto ocurre particularmente
con agentes tóxicos tales como agentes anticancerosos, porque la
obtención de dosis terapéuticas eficaces para tratar el cáncer a
menudo está limitada por los efectos secundarios tóxicos del agente
anticanceroso en el tejido normal, sano. Los problemas relacionados
con la falta de selectividad del fármaco pueden ejemplificarse por
el Taxol®.
El Taxol® (paclitaxel) se aisló por primera vez
en 1971 a partir de la corteza de Taxus brevifolia y fue
aprobado en 1992 por la Administración de Alimentos y Fármacos de
Estados Unidos para el tratamiento del cáncer metastásico de ovarios
y posteriormente para el cáncer de mama. Se cree que su mecanismo de
acción implica la promoción de la formación e
hiperestabilización de los microtúbulos, previniendo así el
desmontaje de los microtúbulos necesario para completar la
división celular. También se ha notificado que el Taxol induce la
expresión de citoquinas, afecta a la actividad de quinasas y
bloquea procesos esenciales para la metástasis, por mecanismos de
acción aún no caracterizados.
El Taxol ha atraído una atención científica
inusualmente grande no sólo debido a su mecanismo de acción
antiproliferativa único, sino también debido a que es activo contra
casi todos los cánceres contra los que se ha ensayado y porque se ha
descubierto que es un análogo de numerosos compuestos muy
relacionados de origen natural. Estos compuestos, los taxanos, se
reconocen ahora como una nueva clase de compuestos
anticancerosos.
La fuerza del Taxol contra cánceres de diversos
orígenes tisulares también representa un inconveniente
significativo. Un agente anticanceroso ideal tiene especificidad por
un tejido, reduciendo de esta manera los efectos secundarios sobre
las células normales (en división). Por lo tanto, se desean análogos
de Taxol con especificidad de tejido. Otro inconveniente del Taxol
es su elevada insolubilidad. El Taxol se puede administrar
eficazmente en un disolvente incluyendo cremophor, pudiendo provocar
dicha combinación respuestas inmunes de hipersensibilidad graves.
Como resultado de estos inconvenientes, y también como resultado de
la posibilidad de modificar el Taxol en numerosos sitios como se ha
demostrado con otros taxanos de origen natural con actividad
anticancerosa, se inició una búsqueda de taxanos más
selectivos.
Hasta la fecha, se han sintetizado (o aislado)
más de 200 taxanos y se ha ensayado in vitro o in vivo
su actividad anticancerosa. Sin embargo, los resultados han sido
tan decepcionantes que el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) en
general ya no está interesado en ensayar análogos de Taxol. En
general, con los análogos de Taxol siguen existiendo los problemas
de solubilidad, y/o la potencia se reduce bruscamente, y/o la
selectividad no mejora y/o la relación entre la dosis tóxica media y
la dosis eficaz media ("índice terapéutico") se reduce de
manera inaceptable.
El Taxol tiene la siguiente fórmula:
Los taxanos tienen la estructura básica con tres
anillos (A, B y C), sustituidos o no sustituidos.
Los carbonos del Taxol se numeran
convencionalmente de la siguiente manera:
Basándose en los taxanos ensayados hasta la
fecha, se han planteado tantas preguntas como las que se han
contestado, y no se han diseñado fácilmente reglas generales que
predigan la selectividad, la actividad y la solubilidad. En primer
lugar, no se han presentado reglas con respecto a la selectividad.
Los taxanos con una actividad fuerte parecen tener una actividad
tan amplia como la actividad del Taxol, y no parece que se hayan
hecho progresos en términos de desarrollar un análogo de Taxol más
selectivo.
Se ha obtenido alguna información sobre la
actividad. Se han realizado numerosas sustituciones en C7, C9, C10,
C19, R_{1} y combinaciones de los mismos manteniendo una
actividad significativa, aunque normalmente reducida. Sin embargo,
generalmente no se toleran las sustituciones en C2, C4 y 2'OH.
Estas conclusiones son sólo generalidades, por ejemplo, porque no
se toleran algunas sustituciones en C9-C10
(derivados cíclicos) y se toleran algunas sustituciones en C2
(sustituciones meta en el fenilo). De forma similar, se requieren
la cadena lateral C13 y, en particular, el 2'OH, aunque no se han
determinado las necesidades estructurales mínimas de la cadena
lateral para la eficacia terapéutica.
Los intentos de mejorar la solubilidad del Taxol
no han dado como resultado productos clínicos satisfactorios. Una
estrategia ha sido fabricar profármacos de Taxol, experimentando
dichos profármacos una transformación in vivo en Taxol y
algún otro producto. Se intentó esterificar los grupos hidroxi de C7
y 2' hidroxi, con la esperanza de que el enlace fuera estable en
solución (para permitir los modos de administración preferidos
-i.v. durante al menos 24 horas) pero se escindiera rápidamente
in vivo. Todos los grupos ensayados eran hidrófilos e
incluían aminas, ácidos carboxílicos de cadena corta
(usando, por ejemplo, anhídrido succínico y anhídrido glutárico),
ácidos sulfónicos, aminoácidos y fosfatos. Generalmente se redujo la
actividad, aunque se obtuvo algún éxito con ciertos derivados. De
nuevo, no se presentó ningún patrón particular que permitiera
predecir de manera fiable qué grupos podrían sustituirse en el Taxol
para producir un producto terapéuticamente útil, aunque se sugirió
que los derivados 2' OH pueden escindirse más fácilmente que los
derivados C7 OH.
Al problema de predecir qué análogos de Taxol
serán eficaces se suman otros diversos factores. Se han propuesto
múltiples mecanismos de acción en la bibliografía, y un cambio en
una posición puede no ejercer ningún efecto sobre la actividad en
uno de dichos mecanismos, pero puede eliminar la actividad en otro
mecanismo. Además, los cambios que influyen favorablemente sobre la
actividad pueden influir desfavorablemente sobre la
biodisponibilidad. Por ejemplo, el Taxol afecta a la formación de
los microtúbulos en el interior de una célula, pero un cambio en la
estructura que aumente la actividad intracelular puede afectar
negativamente a la capacidad del Taxol para entrar dentro de una
célula. También se sabe que el Taxol se une a proteínas, y se
desconoce el efecto sobre la actividad que se obtiene como
resultado de un cambio en la unión del Taxol a las proteínas (en
términos de conformación, absorción celular y solubilidad).
Se ha notificado que el Taxol no entra en el
cerebro, excluyéndose aparentemente por la barrera
hematoencefálica. No se sabe por qué esto es así, ya que el Taxol
es lipófilo, entra en las células y sería de esperar que atravesara
la barrera hematoencefálica.
Entre los análogos más prometedores de los
doscientos análogos ensayados se encuentra el Taxotere (docetaxel),
debido a su actividad y solubilidad ligeramente aumentadas. Sin
embargo, de manera extraña, el Taxotere se diferencia del Taxol en
sitios que típicamente no tienen una fuerte influencia sobre la
actividad, y a partir de estas diferencias no podrían predecirse
las mejoras conseguidas en el Taxotere, incluso con
retrospectiva.
El Taxotere tiene la siguiente fórmula:
El DHA (ácido docosahexaenoico) es un ácido graso
de origen natural con 22 átomos de carbono no ramificado que
anteriormente se ha unido a fármacos para ayudar a suministrarlos a
través de la barrera hematoencefálica. El DHA se une a través del
grupo ácido a fármacos hidrófilos y hace que estos fármacos sean más
hidrófobos (lipófilos). El DHA es un constituyente importante del
cerebro y recientemente se ha aprobado en Europa como aditivo para
fórmulas infantiles. Está presente en la leche de las mujeres en
periodo de lactancia. Se desconoce el mecanismo de acción por medio
del cual el DHA ayuda a los fármacos conjugados con él a cruzar la
barrera hematoencefálica.
La presente invención implica el hallazgo
inesperado de que los conjugados de agentes farmacéuticos y un
grupo muy lipófilo, una cadena carbonada no ramificada con 22
átomos de carbono, tienen una selectividad diferente con respecto a
los agentes farmacéuticos no conjugados. Los conjugados, en
general, hacen que la actividad de estos compuestos sea selectiva
para el tejido de colón, el tejido mamario y el tejido del sistema
nervioso central ("tejidos diana"). Los conjugados, también
inesperadamente, restringen la actividad de estos compuestos a tipos
celulares dentro de estas categorías de tejidos con respecto a la
actividad de los agentes farmacéuticos no conjugados. Los
conjugados, también inesperadamente, reducen bruscamente la
actividad de estos compuestos con respecto a la de los agentes
farmacéuticos no conjugados en la mayoría de las líneas celulares
de tipos tisulares distintos de colon, mama y sistema nervioso
central, reduciendo de esta manera los efectos secundarios
potenciales de los conjugados frente a los de los agentes
farmacéuticos no conjugados. El índice terapéutico de los conjugados
se puede mejorar, frente al de los agentes farmacéuticos no
conjugados.
De acuerdo con un aspecto de la invención, se
proporciona una composición para dirigir un taxano a un tejido no
perteneciente al sistema nervioso central para tratar una afección
en dicho tejido no perteneciente al sistema nervioso central. Se
administra un conjugado covalente del ácido
cis-docosahexaenoico y un agente farmacéutico eficaz para
tratar dicha afección a un sujeto que necesite tal tratamiento.
Preferiblemente, el conjugado consta sólo de ácido
cis-docosahexaenoico y el agente farmacéutico, conjugándose
directamente el ácido cis-docosahexaenoico con el agente
farmacéutico, sin enlazador, por ejemplo a través del grupo de ácido
carboxílico del ácido cis-docosahexaenoico y un grupo
reactivo tal como un grupo amino o hidroxilo libre del agente
farmacéutico. En realizaciones preferidas, el tejido es tejido
mamario, tejido gastrointestinal y tejido ovárico y la afección
requiere tratamiento de tejido mamario, tejido gastrointestinal o
tejido ovárico, respectivamente.
Los conjugados de la invención pueden ser
conjugados aislados. Un conjugado aislado es uno que está separado
de otros conjugados diferentes de ácido
docosahexaenoico-agente farmacéutico.
El agente farmacéutico puede ser cualquier
compuesto farmacológico o agente de diagnóstico, según se desee. Se
incluyen específicamente los taxanos (por ejemplo, Taxol y
Taxotere). La invención también incluye conjugados de ácido
cis-docosahexaenoico y taxoides.
El ácido cis-docosahexaenoico se ha
conjugado anteriormente con fármacos que son activos en el sistema
nervioso central. La presente invención contempla el uso de ácido
cis-docosahexaenoico en la fabricación de un medicamento para
tratar una afección que no está localizada en el sistema nervioso
central. La invención también contempla composiciones de materia
que son conjugados covalentes de ácido cis-docosahexaenoico
y agentes farmacéuticos activos en tejidos no pertenecientes al
sistema nervioso central. Un agente farmacéutico activo en un tejido
no perteneciente al sistema nervioso central es uno que no tiene
ninguna función o utilidad en el sistema nervioso central. Su único
uso terapéutico esta fuera del sistema nervioso central. Los
ejemplos de tales agentes incluyen, pero sin limitación: reguladores
de la glucosa en sangre, tales como tolazamida, tolbutamida,
clorpropamida, acetohexamida y glipizida; inhibidores de la HMGcoA
reductasa tales como lovastatina (Mevacor), Simvastatina (Zocor),
Pravastatina (Pravachol) y Fluvastatina (Lescol); Protectores de la
mucosa tales como Misoprostol (Cytotec); agentes que afectan a la
motilidad gastrointestinal tales como Cisaprida (Propulsid),
Metoclopramida (Reglan) e Hiosciamina (Levsin); Antidiarreicos,
tales como Hidrocloruro de difenoxilato (lomotil), Metronidazol
(Flagyl), Metilprednisolona (Medrol) y Sulfasalazina (Azulfidina); y
Hormonas para tratar, entre otras, afecciones ováricas, tales como
Progesterona, Norgestrel, Noretinodrel, Noretindrona,
Levonorgestrel, Etindiol, Mestranol, Estrona, Equilina, 17 alfa
dihidroequilina, equilenina, 17 alfa dihidroequilenina, 17 alfa
estradiol, 27 beta estradiol, Leuprolida (Lupron), Testolactona,
Clomifeno, urofolitropina, bromocriptina, gonadorrelina, danazol,
deshidroepiandrosterona, androstenodiona, dihidrotestosterona,
Relaxina, foliculostatina, proteína reguladora del folículo,
Gonadocrininas, inhibidor de la maduración de Oocitos y factor de
crecimiento de insulina. A continuación se detallan otros
compuestos.
Los métodos y/o productos de la invención son
útiles para tratar diversas afecciones médicas incluyendo afecciones
que implican una proliferación anormal de células de mamíferos.
También son útiles para tratar la diabetes y sus complicaciones,
exceso de secreción de ácido, afecciones cardiovasculares en las que
está implicado el colesterol (por ejemplo, hiperlipidemia e
hipercolesterolemia), diarrea, enfermedades ováricas, (por ejemplo,
endometriosis, quistes ováricos, etc.) y como agentes
anticonceptivos. Otras afecciones que se pueden tratar de acuerdo
con la invención serán evidentes para los especialistas en la
técnica basándose en la descripción y las listas de compuestos
proporcionadas.
Los métodos y/o productos de la invención también
son útiles para tratar afecciones específicas para tejidos no
pertenecientes al sistema nervioso central. Tales condiciones
pueden ser específicas para el tejido mamario, tejido
gastrointestinal y tejido ovárico. El tejido también puede ser otro
tejido no perteneciente al sistema nervioso central. El tejido no
perteneciente al sistema nervioso central incluye tejido de:
sistema sanguíneo y de formación de la sangre: incluyendo plaquetas,
paredes de los vasos sanguíneos y médula ósea; Sistema
cardiovascular: incluyendo sistema cardíaco y vascular; Sistema
digestivo y excretor: incluyendo tracto alimentario, tracto biliar,
riñón, hígado, páncreas y tracto urinario; Sistema endocrino:
incluyendo glándula suprarrenal, riñón, ovario, glándula
pituitaria, glándula renal, glándula salivar, glándula sebácea,
testículos, glándula timo y glándula tiroidea; Sistema muscular:
incluyendo los músculos que mueven el cuerpo; Sistema reproductor:
incluyendo mama, ovario, pene y útero; Sistema respiratorio:
incluyendo bronquios, pulmón y tráquea; Sistema esquelético:
incluyendo huesos y articulaciones; Tejidos, fibras y sistema
integumentario: incluyendo tejido adiposo, cartílago, tejido
conectivo, cutícula, dermis, epidermis, epitelio, fascia, folículo
piloso, ligamento, médula ósea, melanina, melanocito, membrana
mucosa, piel, tejido blando, cápsula sinovial y tendones.
La figura 1 es un gráfico que representa la
concentración del conjugado 1 frente al porcentaje de crecimiento
de células de leucemia.
La figura 2 es un gráfico que representa la
concentración del conjugado 1 frente al porcentaje de crecimiento
de células de cáncer macrocítico de pulmón.
La figura 3 es un gráfico que representa la
concentración del conjugado 1 frente al porcentaje de crecimiento
de células de cáncer de colón.
La figura 4 es un gráfico que representa la
concentración del conjugado 1 frente al porcentaje de crecimiento
de células cancerosas del sistema nervioso central.
La figura 5 es un gráfico que representa la
concentración del conjugado 1 frente al porcentaje de crecimiento
de células de melanoma.
La figura 6 es un gráfico que representa la
concentración del conjugado 1 frente al porcentaje de crecimiento
de células de cáncer de ovarios.
La figura 7 es un gráfico que representa la
concentración del conjugado 1 frente al porcentaje de crecimiento
de células de cáncer renal.
La figura 8 es un gráfico que representa la
concentración del conjugado 1 frente al porcentaje de crecimiento
de células de cáncer de próstata.
La figura 9 es un gráfico que representa la
concentración del conjugado 1 frente al porcentaje de crecimiento
de células de cáncer de mama.
La figura 10 es un gráfico que representa la
concentración del conjugado 2 frente al porcentaje de crecimiento
de células de leucemia.
La figura 11 es un gráfico que representa la
concentración del conjugado 2 frente al porcentaje de crecimiento
de células de cáncer macrocítico de pulmón.
La figura 12 es un gráfico que representa la
concentración del conjugado 2 frente al porcentaje de crecimiento
de células de cáncer de colón.
La figura 13 es un gráfico que representa la
concentración del conjugado 2 frente al porcentaje de crecimiento
de células cancerosas del sistema nervioso central.
La figura 14 es un gráfico que representa la
concentración del conjugado 2 frente al porcentaje de crecimiento
de células de melanoma.
La figura 15 es un gráfico que representa la
concentración del conjugado 2 frente al porcentaje de crecimiento
de células de cáncer de ovarios.
La figura 16 es un gráfico que representa la
concentración del conjugado 2 frente al porcentaje de crecimiento
de células de cáncer renal.
La figura 17 es un gráfico que representa la
concentración del conjugado 2 frente al porcentaje de crecimiento
de células de cáncer de próstata.
La figura 18 es un gráfico que representa la
concentración del conjugado 2 frente al porcentaje de crecimiento
de células de cáncer de mama.
La figura 19 es un gráfico que representa la
concentración de Taxol frente al porcentaje de crecimiento de
células de leucemia.
La figura 20 es un gráfico que representa la
concentración de Taxol frente al porcentaje de crecimiento de
células de cáncer macrocítico de pulmón.
La figura 21 es un gráfico que representa la
concentración de Taxol frente al porcentaje de crecimiento de
células de cáncer de colon.
La figura 22 es un gráfico que representa la
concentración de Taxol frente al porcentaje de crecimiento de
células cancerosas del sistema nervioso central.
La figura 23 es un gráfico que representa la
concentración de Taxol frente al porcentaje de crecimiento de
células de melanoma.
La figura 24 es un gráfico que representa la
concentración de Taxol frente al porcentaje de crecimiento de
células de cáncer de ovarios.
La figura 25 es un gráfico que representa la
concentración de Taxol frente al porcentaje de crecimiento de
células de cáncer renal.
La figura 26 es un gráfico que representa la
concentración de Taxol frente al porcentaje de crecimiento de
células de cáncer de próstata.
La figura 27 es un gráfico que representa la
concentración de Taxol frente al porcentaje de crecimiento de
células de cáncer de mama.
El ácido cis-docosahexaenoico (DHA) es un
ácido graso de origen natural. Es un ácido graso de cadena no
ramificada con seis dobles enlaces, todos en posición cis.
Su estructura es la siguiente:
El DHA se puede aislar, por ejemplo, a partir de
aceite de pescado o se puede sintetizar químicamente. Sin embargo,
estos métodos pueden generar isómeros trans, que son
difíciles y caros de separar y que pueden presentar problemas de
seguridad en seres humanos. El método de producción preferido es la
síntesis biológica para producir todos los isómeros cis. La
fuente preferida de DHA es de la Martek Biosciences Corporation of
Columbia, Maryland. Martek tiene un sistema patentado para fabricar
DHA, usando microalgas que únicamente sintetizan un solo isómero de
DHA, el isómero cis. Las patentes de Martek incluyen las
patentes de Estados Unidos Nº 5.374.657, 5.492.938, 5.407.957 y
5.397.591.
El DHA también está presente en la leche de
mujeres en periodo de lactancia, y el titular de la licencia de
Martek ha obtenido la aprobación del DHA en Europa como suplemento
nutricional para fórmulas infantiles.
Se sabe que el DHA puede ser inestable en
presencia de oxígeno. Para estabilizar al DHA y sus conjugados es
importante añadir antioxidantes al material después de
sintetizarlo. Un método de estabilización es preparar el material
recién sintetizado en la siguiente solución: 100 g de DHA
puro-Taxol más 100 g de vehículo (10 ml de
propilenglicol, 70 mg de alfa-tocoferol, 5 mg de
ácido dilauriltiodipropiónico, 50 mg de ácido ascórbico) preparada
y mantenida en atmósfera de argón en viales de color ámbar sellados
y almacenados a cuatro grados centígrados. También se pueden emplear
los siguientes antioxidantes: ácido ascórbico, palmitato de
ascorbilo, ascorbato de dilaurilo, hidroquinona, hidroxianisol
butilado, metabisulfito sódico,
t-\beta-caroteno y
\alpha-tocoferol. También puede usarse un quelante
de metal pesado tal como ácido etilendiamina tetraacético
(EDTA).
El paclitaxel se aisló por primera vez a partir
de la corteza de Taxus brevifolia (Wani et al., J. Am.
Chem. Soc., 93, 2325, 1971). Su aislamiento y su síntesis se
han presentado extensivamente en la bibliografía. Los solicitantes
obtuvieron paclitaxel a partir de una fuente comercial, Hauser
Laboratories, de Boulder, Colorado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcló una solución de Taxol (41 \mumol) en
cloruro de metileno (2,5 ml) en atmósfera de argón con
4-dimetilaminopiridina (41 \mumol),
diciclohexilcarbodiimida (82 \mumol) y DHA (41 \mumol) y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
Después de la dilución con éter, la mezcla de reacción se lavó con
ácido clorhídrico al 5%, agua y cloruro sódico acuoso saturado, se
secó y se concentró. La cromatografía radial del residuo produjo 45
mg (94%) del conjugado 1 cristalino de
Taxol-DHA.
La producción de análogo 2 implica varias etapas
incluyendo varias etapas de
protección-acilación-desprotección.
Se mezcló una solución de Taxol (59 \mumol) en cloruro de
metileno (2,5 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón
con imidazol (147 \mumol) y cloruro de trietilsililo (147
\mumol). La mezcla de reacción se agitó durante treinta minutos,
se diluyó con más cloruro de metileno, se lavó con agua y cloruro
sódico acuoso saturado, se secó y se concentró. La cromatografía del
residuo produjo 50 mg (88%) del intermedio A más 5 mg del derivado
2'-7-di(trietilsilil)éter.
Una solución del intermedio A (52 \mumol) en cloruro de metileno
(3 ml) se mezcló a temperatura ambiente en una atmósfera de argón
con 4-dimetilaminopiridina (52 \mumol),
diciclohexilcarbodiimida (104 \mumol) y DHA (52 \mumol). La
mezcla de reacción se agitó durante diez horas, se diluyó con éter,
se pasó a través de celite y se concentró. La cromatografía del
residuo produjo 65,9 mg del intermedio B. Una solución del
intermedio B (51 \mumol) en acetonitrilo (2 ml) a 0ºC en atmósfera
de argón se mezcló con HF acuoso al 49% (0,2 ml) y la mezcla de
reacción se agitó durante una hora. Después de la dilución con
éter, la mezcla de reacción se lavó con agua y cloruro sódico
acuoso saturado, se secó y se concentró. La cromatografía radial del
residuo produjo 44,6 mg (75%) del conjugado 2 de
Taxol-DHA.
Los conjugados 1 y 2 se enviaron al Instituto
Nacional de Cáncer de Estados Unidos (NCI) para su investigación en
el programa de investigación contra el cáncer del NCI. Los
conjugados se proporcionaron en etanol (aproximadamente 40 mg de
análogo/2 ml de etanol). Los conjugados se sellaron en viales en
atmósfera de argón para evitar la exposición de los conjugados al
oxígeno, porque se creía que los conjugados eran sensibles al
oxígeno. Se proporcionaron instrucciones para almacenar los viales
a 4ºC y para abrirlos sólo cuando estuvieran preparados para el uso
experimental inmediato. También se dieron instrucciones para usar
las soluciones de etanol que contenían los conjugados directamente
o para disolver los análogos adicionalmente en DMSO
(dimetilsulfóxido) a las concentraciones apropiadas, con agitación
vorticial si fuera necesario para que se dispersaran
adecuadamente.
Se ensayó la actividad de los conjugados 1 y 2
contra 57 líneas celulares cancerosas. Los resultados se presentan
en las figuras 1-9 para el conjugado 1, en las
figuras 10-18 para el conjugado 2 y en las figuras
19-27 para el Taxol. Para entender los datos, se
hace referencia a las orientaciones proporcionadas por el NCI, de
las que se presenta un extracto a continuación:
El efecto medido del compuesto en una línea
celular normalmente se calcula de acuerdo con una u otra de las dos
expresiones siguientes:
Si (Media OD_{ensayo} - Media
OD_{t-cero}) \geq 0, entonces
- PG
- = 100 \times (Media OD_{ensayo}-Media OD_{t-cero})/(Media OD_{control}-Media OD_{t-cero})
Si (Media OD_{ensayo}-Media
OD_{t-cero}) < 0, entonces
- PG
- = 100 \times (Media OD_{ensayo}-Media OD_{t-cero})/Media OD_{t-cero}
Donde:
- Media OD_{t-cero}
- = La media de las medidas de densidad óptica de color procedente de SRB (sulforrodamina B) – justo antes de la exposición de las células al compuesto de ensayo.
- Media OD_{ensayo}
- = La media de las medidas de densidad óptica de color procedente de SRB después de 48 horas de exposición de las células al compuesto de ensayo.
- Media OD_{t-cero}
- = La media de las medidas de densidad óptica de color procedente de SRB después de 48 horas sin exposición de las células al compuesto de ensayo.
Se recogieron datos experimentales contra cada
una de las líneas celulares. Cada concentración se expresa como el
log_{10} (molar o \mug/ml). Los parámetros de respuesta G150,
TGI (Inhibición Total de Crecimiento) y LC50 son valores
interpolados que representan las concentraciones a las que el PG es
+50, 0 y -50, respectivamente. Algunas veces estos parámetros de
respuesta no pueden obtenerse por interpolación. Si, por ejemplo,
todos los PG en una fila dada exceden de +50, entonces ninguno de
los tres parámetros puede obtenerse por interpolación. En tal caso,
el valor dado para cada parámetro de respuesta es la mayor
concentración ensayada. Esta práctica se extiende de manera similar
a las otras situaciones posibles en las que no se puede obtener por
interpolación un parámetro de respuesta.
La página de curvas
dosis-respuesta del paquete de datos se crea
representando los PG contra el log_{10} de la concentración
correspondiente para cada línea celular. Las curvas de línea
celular se agrupan en subpaneles. Se proporcionan líneas
horizontales a los valores de PG de +50, 0 y -50. Las
concentraciones correspondientes a los puntos en los que las curvas
cruzan las líneas son los valores de GI50, TGI y LC50,
respectivamente.
A partir de los datos se hacen evidentes
importantes distinciones. Lo más importante, los patrones de
actividad anticancerosa para los conjugados 1 y 2 difieren del
patrón del Taxol. En un sentido, los conjugados 1 y 2 son agentes
anticancerosos eficaces contra un conjunto más restringido de líneas
de células cancerosas. Por ejemplo, los conjugados 1 y 2 no fueron
muy eficaces contra ninguna de las seis líneas de células
cancerosas de leucemia ensayadas, mientras que el Taxol fue eficaz
de alguna manera contra las cuatro líneas celulares de leucemia
contra las cuales se ensayó dicho Taxol. (Véanse las Figuras 1, 10
y 19).
También se alteró la actividad relativa contra
algunos miembros dentro de una clase de cánceres. Por ejemplo, a
TGI (línea horizontal a cero en los gráficos), el Taxol fue más
eficaz contra la línea celular de cáncer macrocítico de pulmón H522
que contra H460 (en aproximadamente 3 unidades logarítmicas),
mientras que los conjugados 1 y 2 fueron ligeramente más eficaces
contra H460 que contra H522. Como otro ejemplo, el Taxol fue menos
eficaz a TGI contra CNSU251, mientras que el conjugado 1 fue el más
eficaz contra CNSU251 y el conjugado 2 también fue muy eficaz contra
CNSU251 (con respecto a otras líneas celulares del sistema nervioso
central). Como otro ejemplo, el Taxol fue equivalente en actividad
hacia las líneas celulares de cáncer de mama MDA-N
y MDA-MB-435 a todas las
concentraciones ensayadas, mientras que los conjugados 1 y 2 fueron
más eficaces contra MDA-N que contra
MDA-MB-435 a todas las
concentraciones ensayadas.
Para ilustrar adicionalmente las diferencias en
la actividad de los conjugados 1 y 2 frente a la del Taxol, el NCI
sometió los datos a un análisis estadístico diseñado por el NCI
para reflejar las diferencias en el patrón de actividad de agentes
anticancerosos. En esta medición única realizada por el NCI se
determinó que los patrones de actividad frente al Taxol del
conjugado 1 y del conjugado 2 eran estadísticamente diferentes.
También debe tenerse en cuenta que, en general,
los conjugados 1 y 2 fueron de mil a diez mil veces menos potentes
que el Taxol para la mayoría de las líneas celulares ensayadas.
Esta reducción de actividad es importante, especialmente ya que los
conjugados 1 y 2 mantuvieron una actividad fuerte contra algunas
líneas celulares. Los conjugados 1 y 2 serán suficientemente
activos contra ciertas líneas celulares, pero tendrán, en promedio,
una actividad sustancialmente y desproporcionadamente menor contra
otras líneas celulares, reduciendo los efectos secundarios
potenciales. Por ejemplo, el valor de TGI para el Taxol contra CNS
SF-539 es -6,95 y el valor de TGI para el conjugado
1 contra esta línea celular es -5,13, siendo este valor para el
conjugado 2 de -5,53. (En otras palabras, la actividad de los
conjugados se redujo frente a la del Taxol en menos 2 unidades
logarítmicas). El valor de GI50 para el Taxol contra CNS SF 539 es
-7,52, mientras que los valores de GI50 para los conjugados 1 y 2
son -6,22 y -5,56 respectivamente (de nuevo menos de 2 unidades
logarítmicas de diferencia). En contraste, el Taxol tiene un valor
de GI50 para la línea celular CNSSF 268 de menos de -10,0, mientras
que los conjugados 1 y 2 tienen valores de GI50 para CNSSF 268 de
5,36 y 5,28 respectivamente. Esto representa una reducción de
actividad en los conjugados frente a la del Taxol de al menos
aproximadamente 5 unidades logarítmicas de actividad. Como media,
el valor de GI50 para el Taxol en todas las líneas celulares
ensayadas es de al menos -9,19. (Probablemente es mucho mayor, ya
que no se ensayaron concentraciones menores de -10, y si el Taxol
era activo a -10,0, se usaba -10 (en lugar del valor menor real)
para calcular la media de -9,19. Hubo 27 casos en los que ocurrió
esto). Por otra parte, la media de los valores de GI50 para los
conjugados 1 y 2, fue de 5,49 y 5,22, respectivamente. Por lo
tanto, la diferencia media en actividad para el Taxol frente a los
conjugados está comprendida al menos entre 3 y 4 unidades
logarítmicas. De esta manera, es de esperar que la brusca reducción
de la actividad de los conjugados contra muchas líneas celulares
frente a una menor reducción para otras líneas celulares reduzca
los efectos secundarios potenciales de los conjugados frente a los
del Taxol a dosis eficaces.
Se pueden tratar cánceres distintos del cáncer
del sistema nervioso central, mama y colon. Por ejemplo, hubo
actividad contra células de cáncer macrocítico de pulmón, células
de melanoma y células cancerosas de ovario. Sin embargo, la
actividad se redujo relativamente y fue extremadamente específica,
limitando la utilidad de los conjugados para tratar generalmente
tales cánceres. En cualquier caso, podrían evaluarse los pacientes
con cáncer para determinar si un conjugado es fuertemente activo
contra el cáncer del paciente antes de seleccionar el conjugado como
agente anticanceroso de elección para dicho paciente.
Los experimentos anteriores establecen que los
análogos de DHA tienen una especificidad alterada frente a la del
Taxol para líneas celulares cancerosas. Debido a esta especificidad
alterada, también está claro que los propios conjugados están
ganando acceso a las células diana (a diferencia de la simple
liberación del Taxol en el medio exterior de la célula). De esta
manera, parece ser que el resto de DHA se dirige selectivamente a
ciertos tipos de células en lugar de a otros. La capacidad de los
conjugados para conseguir entrar en las células era desconocida
antes de la invención, y la capacidad del resto de DHA para
dirigirse selectivamente a ciertos tipos celulares fue
inesperada.
Ocurre lo mismo en el caso de conjugados
covalentes de DHA-Taxotere, presentándose a
continuación ejemplos de los mismos. La síntesis de Taxotere se ha
presentado ampliamente en la bibliografía. Un ejemplo es Kanazawa,
A. et al., J: Organic Chem. 1994, Vol, 59, pág.
1238-1240.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de Taxotere en cloruro de metileno
en atmósfera de argón se mezcla con
4-dimetilaminopiridina, diciclohexilcarbodiimida y
DHA. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Se
realiza una cromatografía radial del residuo para producir el
conjugado 3 de Taxotere-DHA
Una solución de Taxotere en dimetilformamida se
mezcla a temperatura ambiente en atmósfera de argón con imidazol y
cloruro de trietilsililo. La mezcla de reacción se agita a
temperatura ambiente, se diluye con cloruro de metileno, se lava con
agua y cloruro sódico acuoso saturado, se seca y se concentra. Se
realiza una cromatografía radial del residuo para producir el
intermedio C. Una solución del intermedio C en cloruro de metileno
se mezcla a temperatura ambiente en atmósfera de argón con
4-dimetilaminopiridina, diciclohexilcarbodiimida y
DHA. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente, se
diluye con éter, se hace pasar a través de celite y se concentra.
Se realiza una cromatografía radial del residuo para producir el
intermedio D. Se mezcla una solución del intermedio D en
acetonitrilo a 0ºC en atmósfera de argón con HF acuoso al 49% y la
mezcla de reacción se agita a la misma temperatura. Después de la
dilución con éter, la mezcla de reacción se lava con agua y cloruro
sódico acuoso saturado, se seca y se concentra. Se realiza una
cromatografía radial del residuo para producir el conjugado 4 de
Taxotere-DHA.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Ejemplo pasa a página
siguiente)
Una solución de Taxotere en dimetilformamida se
mezcla a temperatura ambiente en atmósfera de argón con imidazol y
cloruro de terc-butildimetilsililo. La mezcla de reacción se
agita a temperatura ambiente, se diluye con cloruro de metileno, se
lava con agua y cloruro sódico acuoso saturado, se seca y se
concentra. Se realiza una cromatografía radial del residuo para
producir el intermedio E. Una solución del intermedio E en cloruro
de metileno se mezcla a temperatura ambiente en atmósfera de argón
con 4-dimetilaminopiridina, diciclohexilcarbodiimida
y 1 equivalente de DHA. La mezcla de reacción se agita a
temperatura ambiente, se diluye con éter, se hace pasar a través de
celite y se concentra. Se realiza una cromatografía radial del
residuo para producir el intermedio F. (También se obtiene el
intermedio H y se usa en el Ejemplo 8 presentado más adelante). Una
solución del intermedio F en acetonitrilo a 0ºC en atmósfera de
argón se mezcla con HF acuoso y la mezcla de reacción se agita a la
misma temperatura. Después de la dilución con éter, la mezcla de
reacción se lava con agua y cloruro sódico acuoso saturado, se seca
y se concentra. Se realiza una cromatografía radial del residuo para
producir el conjugado 4 de Taxotere-DHA.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Ejemplo pasa a página
siguiente)
Una solución de Taxotere en dimetilformamida se
mezcla a temperatura ambiente en atmósfera de argón con imidazol y
cloruro de terc-butildimetilsililo. La mezcla de reacción se
agita a temperatura ambiente, se diluye con cloruro de metileno, se
lava con agua y cloruro sódico acuoso saturado, se seca y se
concentra. Se realiza una cromatografía radial del residuo para
producir el intermedio E. Una solución del intermedio E en cloruro
de metileno se mezcla a temperatura ambiente en atmósfera de argón
con 4-dimetilaminopiridina, diciclohexilcarbodiimida
y DHA. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente, se
diluye con éter, se hace pasar a través de celite y se concentra.
Se realiza una cromatografía radial del residuo para producir el
intermedio G. Una solución del intermedio G en acetonitrilo a 0ºC en
atmósfera de argón se mezcla con HF acuoso y la mezcla de reacción
se agita a la misma temperatura. Después de la dilución con éter,
la mezcla de reacción se lava con agua y cloruro sódico acuoso
saturado, se seca y se concentra. Se realiza una cromatografía
radial del residuo para producir el conjugado 5 de
Taxotere-DHA.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Ejemplo pasa a página
siguiente)
Una solución de Taxotere en dimetilformamida se
mezcla a temperatura ambiente en atmósfera de argón con imidazol y
cloruro de terc-butildimetilsililo. La mezcla de reacción se
agita a temperatura ambiente, se diluye con cloruro de metileno, se
lava con agua y cloruro sódico acuoso saturado, se seca y se
concentra. Se realiza una cromatografía radial del residuo para
producir el intermedio E. Una solución del intermedio E en cloruro
de metileno se mezcla a temperatura ambiente en atmósfera de argón
con 4-dimetilaminopiridina, diciclohexilcarbodiimida
y 1 equivalente de DHA. La mezcla de reacción se agita a
temperatura ambiente, se diluye con éter, se hace pasar a través de
celite y se concentra. Se realiza una cromatografía radial del
residuo para producir el intermedio H (y el intermedio F que se usó
anteriormente en el Ejemplo 6). Una solución del intermedio H en
acetonitrilo a 0ºC en atmósfera de argón se mezcla con HF acuoso y
la mezcla de reacción se agita a la misma temperatura. Después de
la dilución con éter, la mezcla de reacción se lava con agua y
cloruro sódico acuoso saturado, se seca y se concentra. Se realiza
una cromatografía radial del residuo para producir el conjugado 6
de Taxotere-DHA.
Según se usa en este documento, un taxano es una
molécula que posee la siguiente red tricíclica de conexión de átomos
de carbono, que puede incorporar enlaces múltiples
carbono-carbono y que por medio de la implicación de
enlaces de átomos de carbono-átomo que no es de carbono puede
incluir sustituyentes, grupos funcionales y anillos
adicionales.
Un taxoide es una molécula relacionada
estructuralmente con un taxano en la que la red de conexión
anterior de átomos de carbono del taxano está alterada, por
ejemplo, por la escisión de uno o más de los anillos carbocíclicos,
por deleción o adición de sustituyentes de carbono, por conexión de
átomos de carbono normalmente no unidos entre sí, por desconexión
de átomos de carbono normalmente unidos entre sí o por alguna otra
reorganización o ajuste de la red de conexión de átomos de carbono
del taxano, pero en la que se conservan uno o más rasgos
estructurales característicos de la red de conexión de átomos de
carbono del taxano.
Los compuestos útiles en la invención se pueden
suministrar en forma de cócteles anticancerosos. Un cóctel
anticanceroso es una mezcla de uno cualquiera de los compuestos
útiles de esta invención con otro agente anticanceroso tal como un
fármaco anticanceroso, una citoquina y/o uno o más agentes
potenciadores suplementarios. El uso de cócteles en el tratamiento
del cáncer es rutinario. En esta realización, un vehículo de
administración común (por ejemplo, píldoras, comprimidos, implantes,
soluciones inyectables, etc.) contendría tanto el conjugado útil de
esta invención como el fármaco anticanceroso y/o el agente
potenciador suplementario.
Los compuestos de la invención, cuando se usan en
cócteles, se administran en cantidades terapéuticamente eficaces.
Una cantidad terapéuticamente eficaz se determinará mediante los
parámetros que se analizan más adelante; pero, en cualquier caso,
es la cantidad que establece un nivel del fármaco o fármacos en la
zona del tumor que es eficaz para inhibir el crecimiento del
tumor.
Cuando se administran, las formulaciones de la
invención se aplican en cantidades farmacéuticamente aceptables y en
composiciones farmacéuticamente aceptables. Tales preparaciones
pueden contener rutinariamente sales, agentes tamponantes,
conservantes, vehículos compatibles y opcionalmente otros
ingredientes terapéuticos. Cuando se usan en medicina, las sales
deben ser farmacéuticamente aceptables, aunque convenientemente se
pueden usar sales no farmacéuticamente aceptables para preparar
sales farmacéuticamente aceptables y no se excluyen del alcance de
la invención. Tales sales farmacológica y farmacéuticamente
aceptables incluyen, pero sin limitación, las preparadas a partir de
los siguientes ácidos: clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico,
nítrico, fosfórico, maleico, acético, salicílico,
p-toluenosulfónico, tartárico, cítrico,
metanosulfónico, fórmico, malónico, succínico,
naftaleno-2-sulfónico y
bencenosulfónico. También se pueden preparar sales farmacéuticamente
aceptables como sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, tales
como sales de sodio, potasio o calcio.
Los agentes tamponantes adecuados incluyen: ácido
acético y una sal (1-2% P/V); ácido cítrico y una
sal (1-3% P/V); ácido bórico y una sal
(0,5-2,5% P/V); y ácido fosfórico y una sal
(0,8-2% P/V).
Los conservantes adecuados incluyen cloruro de
benzalconio (0,003-0,03% P/V); clorobutanol
(0,3-0,9% P/V); parabenos
(0,01-0,25% P/V) y timerosal
(0,004-0,02% P/V).
Los compuestos activos de la presente invención
pueden ser una composición farmacéutica que tiene una cantidad
terapéuticamente eficaz de un conjugado de la invención
opcionalmente incluido en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable", como se
usa en este documento, significa una o más cargas sólidas o líquidas
compatibles, diluyentes o sustancias de encapsulación que son
adecuadas para administración a un ser humano u otro animal. El
término "vehículo" denota un ingrediente orgánico o inorgánico,
natural o sintético, con el que el ingrediente activo se combina
para facilitar la aplicación. Los componentes de las composiciones
farmacéuticas pueden combinarse con las moléculas de la presente
invención, y entre sí, de una manera tal que no haya interacción que
perjudique sustancialmente a la eficacia farmacéutica deseada.
Las composiciones adecuadas para la
administración parenteral comprenden convenientemente una
preparación estéril de los conjugados de la invención. Esta
preparación se puede formular de acuerdo con métodos conocidos. Se
pueden encontrar formulaciones para los taxanos en el capítulo 9 de
Taxol: Science and Applications, CRC Press, Inc., 2000
Corporate Boulevard, N.W., Boca Raton, FL 33431. En general, el
Taxol se ha formulado como una mezcla de cremophor EL de 6 mg/ml
(aceite de ricino polioxietilado)/etanol, que se diluye hasta un
volumen final con solución salina normal o dextrosa al 5%. Se ha
formulado una solución de Taxotere 15 mg/ml en una mezcla
polisorbato 80 (sorbitanmonooleato de polioxietileno)/etanol,
diluido con dextrosa al 5%.
De esta manera, la preparación estéril puede ser
una solución o suspensión estéril en un diluyente o disolvente
inocuo aceptable por vía parenteral. Además, como disolvente o medio
de suspensión convencionalmente se emplean aceites fijos estériles.
Para este fin se puede utilizar cualquier aceite fijo insípido,
incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos
grasos tales como el ácido oleico encuentran utilidad en la
preparación de inyectables. Pueden encontrarse formulaciones de
vehículo adecuadas para la vía oral, subcutánea, intravenosa,
intramuscular, etc. en Remington Pharmaceutical Sciences,
Mack Publishing Company, Easton, PA.
Un sujeto, como se usa en este documento, se
refiere a seres humanos, primates, caballos, vacas, cerdos, ovejas,
cabras, perros, gatos y roedores.
Los conjugados de la invención se administran en
cantidades eficaces. Una cantidad eficaz significa la cantidad
necesaria para retrasar el comienzo de, inhibir la progresión de,
detener conjuntamente el comienzo o la progresión o diagnosticar la
afección particular a tratar. En general, una cantidad eficaz para
tratar el cáncer será la cantidad necesaria para inhibir la
proliferación in situ de células cancerosas de mamífero.
Cuando se administran a un sujeto, las cantidades eficaces
dependerán, por supuesto, de la afección particular a tratar; de la
gravedad de la afección; de parámetros del paciente individuales
incluyendo la edad, el estado físico, el tamaño y el peso; de los
tratamientos concurrentes; de la frecuencia de tratamiento; y del
modo de administración. Estos factores son bien conocidos por los
especialistas habituales en la técnica y pueden abordarse
simplemente con experimentación rutinaria. Generalmente, se prefiere
usar una dosis máxima, es decir, la mayor dosis segura de acuerdo
con un juicio médico razonable.
La dosificación se puede ajustar apropiadamente
para conseguir los niveles de fármaco deseados, local o
sistémicamente. Generalmente, las dosis orales diarias de
compuestos activos serán de aproximadamente 0,01 mg/kg por día a
1000 mg/kg por día. Se espera que sean eficaces las dosis IV en el
intervalo de aproximadamente 1 a 1000 mg/m^{2} por día. En el
caso de que la respuesta en un sujeto sea insuficiente a tales
dosis, se pueden emplear dosis incluso mayores (o dosis mayores
eficaces por una vía de administración diferente, más localizada)
hasta el límite que permita la tolerancia del paciente. Se
contempla la dosificación IV continuada durante por ejemplo 24
horas o dosis múltiples por día para conseguir los niveles
sistémicos apropiados de los compuestos.
Se dispone de diversas vías de administración.
Por supuesto, el modo particular seleccionado dependerá del fármaco
particular seleccionado, de la gravedad de la patología a tratar y
de la dosificación requerida para la eficacia terapéutica. Los
métodos de esta invención, en general, se pueden llevar a la
práctica usando cualquier modo de administración que sea aceptable
médicamente, es decir, cualquier modo que produzca niveles eficaces
de los compuestos activos sin provocar efectos adversos
clínicamente inaceptables. Tales modos de administración incluyen
las vías oral, rectal, sublingual, tópica, nasal, transdérmica o
parenteral. El término "parenteral" incluye la vía subcutánea,
intravenosa, intramuscular o la infusión. Se prefieren las vías
intravenosas.
Las composiciones pueden presentarse
convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden
preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica
farmacéutica. Todos los métodos incluyen la etapa de asociar los
conjugados de la invención con un vehículo constituido por uno o más
ingredientes accesorios. En general, las composiciones se preparan
asociando uniforme e íntimamente los compuestos con un vehículo
líquido, un vehículo sólido finamente dividido o ambos y después, si
fuera necesario, dando forma al producto.
Las composiciones adecuadas para administración
oral se pueden presentar en forma de unidades discretas tales como
cápsulas, sellos, comprimidos o grageas, conteniendo cada uno una
cantidad predeterminada del compuesto activo. Otras composiciones
incluyen suspensiones en líquidos acuosos o líquidos no acuosos
tales como un jarabe, un elixir o una emulsión.
Otros sistemas de administración pueden incluir
sistemas de administración de liberación a lo largo del tiempo,
liberación retrasada o liberación sostenida. Tales sistemas pueden
evitar administraciones repetidas de los compuestos activos de la
invención, aumentando la comodidad del sujeto y del médico. Se
dispone de muchos tipos de sistemas de administración de liberación
y son conocidos por los especialistas habituales en la técnica.
Incluyen sistemas basados en polímeros tales como ácido poliláctico
y poliglicólico, polianhídridos y policaprolactona; sistemas no
poliméricos que son lípidos, incluyendo esteroles tales como
colesterol, ésteres de colesterol y ácidos grasos o grasas neutras
tales como mono-, di- y triglicéridos; sistemas de liberación de
hidrogel; sistemas silásticos; sistemas basados en péptidos;
recubrimientos de cera, comprimidos que se han comprimido usando
aglutinantes y excipientes convencionales, implantes parcialmente
condensados y similares. Además, se puede usar un sistema de
administración con un equipo de bombeo, algunos de los cuales están
adaptados para implantación.
También se puede usar un implante de liberación
sostenida a largo plazo. Liberación "a largo plazo", como se
usa en este documento, significa que el implante se construye y se
dispone para administrar niveles terapéuticos del ingrediente
activo durante al menos 30 días y preferiblemente 60 días. Los
implantes de liberación sostenida a largo plazo son bien conocidos
por los especialistas habituales en la técnica e incluyen algunos
de los sistemas de liberación descritos anteriormente. Tales
implantes pueden ser particularmente útiles para tratar tumores
sólidos colocando el implante cerca o directamente en el interior
del tumor, obteniéndose de esta manera altas dosis localizadas de
los compuestos de la invención.
Los conjugados de la invención también son
útiles, en general, para tratar trastornos de proliferación celular
en mamíferos distintos de cáncer, incluyendo psoriasis, queratosis
actínica, etc. También son útiles para tratar la diabetes y sus
complicaciones, exceso de secreción de ácido, afecciones
cardiovasculares en las que está implicado el colesterol (por
ejemplo, hiperlipidemia e hipercolesterolemia), diarrea,
enfermedades ováricas (por ejemplo, endometriosis, quistes ováricos,
etc.) y como agentes anticonceptivos.
Los especialistas en la técnica podrán reconocer
simplemente con experimentación rutinaria numerosos equivalentes de
los productos específicos y procesos descritos anteriormente. Tales
equivalentes se pretenden incluir en el alcance de las
reivindicaciones adjuntas.
Claims (10)
1. Una composición para tratar una afección en un
tejido no perteneciente al sistema nervioso central, que comprende
un conjugado covalente de ácido cis-docosahexaenoico y un
agente farmacéutico eficaz para tratar dicha afección, donde el
agente farmacéutico es un taxano.
2. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el ácido cis-docosahexaenoico se
conjuga directamente con el agente farmacéutico.
3. Una composición de acuerdo con las
reivindicaciones 1 ó 2, en la que el tejido es tejido mamario,
gastrointestinal u ovárico.
4. Una composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en la que el taxano es Taxol o
Taxotere.
5. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 4, en la que el conjugado es
6. Una composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores en la que la afección es cáncer
de mama, cáncer de colon o cáncer de ovarios.
7. Un agente farmacéutico que comprende un
conjugado covalente de ácido cis-docosahexaenoico y un
taxano, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 7, en la que el ácido cis-docosahexaenoico se
conjuga directamente con el taxano.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 7 u 8, en la que el taxano es Taxol o Taxotere.
10. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 9, en la que el conjugado es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/651,312 US5795909A (en) | 1996-05-22 | 1996-05-22 | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
US651312 | 1996-05-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2222514T3 true ES2222514T3 (es) | 2005-02-01 |
Family
ID=24612392
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES97926723T Expired - Lifetime ES2222514T3 (es) | 1996-05-22 | 1997-05-22 | Conjugados de dha y agentes farmaceuticos. |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5795909A (es) |
EP (2) | EP0909183B1 (es) |
JP (1) | JP4402173B2 (es) |
AT (1) | ATE273025T1 (es) |
AU (1) | AU725759B2 (es) |
CA (1) | CA2255614C (es) |
DE (1) | DE69730217T2 (es) |
DK (1) | DK0909183T3 (es) |
ES (1) | ES2222514T3 (es) |
WO (1) | WO1997044063A2 (es) |
Families Citing this family (254)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5994392A (en) | 1988-02-26 | 1999-11-30 | Neuromedica, Inc. | Antipsychotic prodrugs comprising an antipsychotic agent coupled to an unsaturated fatty acid |
US20030068362A1 (en) * | 1993-02-22 | 2003-04-10 | American Bioscience, Inc. | Methods and formulations for the delivery of pharmacologically active agents |
US20030133955A1 (en) * | 1993-02-22 | 2003-07-17 | American Bioscience, Inc. | Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents |
US5439686A (en) * | 1993-02-22 | 1995-08-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor |
US20030073642A1 (en) * | 1993-02-22 | 2003-04-17 | American Bioscience, Inc. | Methods and formulations for delivery of pharmacologically active agents |
US5972948A (en) * | 1994-07-01 | 1999-10-26 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Method of inhibiting hyperglycemia and pharmaceutical composition for use therein |
US6231888B1 (en) | 1996-01-18 | 2001-05-15 | Perio Products Ltd. | Local delivery of non steroidal anti inflammatory drugs (NSAIDS) to the colon as a treatment for colonic polyps |
US6576636B2 (en) * | 1996-05-22 | 2003-06-10 | Protarga, Inc. | Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates |
US5795909A (en) * | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
ATE196844T1 (de) * | 1996-05-22 | 2000-10-15 | Protarga Inc | Zusammensetzungen die konjugate von cis- docosahexaenoic-säure und taxotere enthalten |
KR100330373B1 (ko) * | 1996-05-28 | 2002-11-07 | 주식회사한국신약 | 탁솔을 함유한 주사용 약제 조성물 |
US6440980B1 (en) * | 1996-09-17 | 2002-08-27 | Avanir Pharmaceuticals | Synergistic inhibition of viral replication by long-chain hydrocarbons and nucleoside analogs |
ES2210761T3 (es) * | 1997-05-21 | 2004-07-01 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Composicion y procedimiento para mejorar el transporte a traves de las membranas biologicas. |
US8853260B2 (en) * | 1997-06-27 | 2014-10-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
ZA986614B (en) * | 1997-07-25 | 1999-01-27 | Gilead Sciences | Nucleotide analog composition |
DE69834937D1 (de) | 1997-09-17 | 2006-07-27 | Eisai Co Ltd | Antibiotika zur behandlung von magengeschwuren |
US20050180923A1 (en) * | 1997-10-01 | 2005-08-18 | Dugger Harry A.Iii | Buccal, polar and non-polar spray containing testosterone |
EP1029536B1 (en) * | 1997-10-01 | 2007-11-28 | Novadel Pharma Inc. | Buccal non-polar spray |
US20040141923A1 (en) * | 1997-10-01 | 2004-07-22 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray containing alprazolam |
US20040136914A1 (en) * | 1997-10-01 | 2004-07-15 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray containing ondansetron |
US20030095925A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-05-22 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating metabolic disorders |
US20030077229A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-04-24 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing cardiovascular or renal drugs |
US20030095926A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-05-22 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the gastrointestinal tract or urinary tract |
US20030077227A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-04-24 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system |
US20030185761A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-10-02 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating pain |
US20090162300A1 (en) * | 1997-10-01 | 2009-06-25 | Dugger Iii Harry A | Buccal, polar and non-polar spray containing alprazolam |
US20030082107A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-05-01 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating an infectious disease or cancer |
US20030190286A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-10-09 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating allergies or asthma |
US20050163719A1 (en) * | 1997-10-01 | 2005-07-28 | Dugger Harry A.Iii | Buccal, polar and non-polar spray containing diazepam |
US20030077228A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-04-24 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating endocrine disorders |
US20030095927A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-05-22 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating muscular and skeletal disorders |
US20040136913A1 (en) * | 1997-10-01 | 2004-07-15 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray containing sumatriptan |
US20040136915A1 (en) * | 1997-10-01 | 2004-07-15 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray containing atropine |
US7632517B2 (en) * | 1997-10-01 | 2009-12-15 | Novadel Pharma Inc. | Buccal, polar and non-polar spray containing zolpidem |
US20050281752A1 (en) * | 1997-10-01 | 2005-12-22 | Dugger Harry A Iii | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system |
US20050287075A1 (en) * | 1997-10-01 | 2005-12-29 | Dugger Harry A Iii | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating pain |
US20050002867A1 (en) * | 1997-10-01 | 2005-01-06 | Novadel Pharma Inc. | Buccal, polar and non-polar sprays containing propofol |
US5955459A (en) * | 1997-11-26 | 1999-09-21 | Neuromedica, Inc. | Fatty acid-antipsychotic compositions and uses thereof |
US6153653A (en) * | 1997-11-26 | 2000-11-28 | Protarga, Inc. | Choline compositions and uses thereof |
US6197764B1 (en) | 1997-11-26 | 2001-03-06 | Protarga, Inc. | Clozapine compositions and uses thereof |
US5977174A (en) * | 1997-11-26 | 1999-11-02 | Neuromedica, Inc. | Cholinergic compositions and uses thereof |
ATE283707T1 (de) * | 1998-01-13 | 2004-12-15 | Daiichi Suntory Pharma Co Ltd | Antibakterille zusammensetzung zur topischen anwendung, enthaltend faropenem |
US6958148B1 (en) * | 1998-01-20 | 2005-10-25 | Pericor Science, Inc. | Linkage of agents to body tissue using microparticles and transglutaminase |
UA65607C2 (uk) * | 1998-03-04 | 2004-04-15 | Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. | Фармацевтична композиція (варіанти) та спосіб її приготування |
FI980901A (fi) * | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaania säädellysti vapauttavia oraalisia koostumuksia |
CN1195500C (zh) * | 1998-05-18 | 2005-04-06 | 武田药品工业株式会社 | 可口腔崩解的片剂 |
US7413759B2 (en) * | 1998-05-21 | 2008-08-19 | Beech-Nut Nutrition Corporation | Method of enhancing cognitive ability in infant fed DHA containing baby-food compositions |
BR9912145A (pt) * | 1998-07-20 | 2001-09-25 | Smithkline Beecham Corp | Formulações bioaperfeiçoadas contendo eprosartan em forma de dosagem sólida oral |
SI1100469T1 (es) * | 1998-07-28 | 2005-08-31 | Takeda Pharmaceutical | |
CN100444843C (zh) * | 1998-08-10 | 2008-12-24 | 旭化成制药株式会社 | 法舒地尔盐酸盐缓释口服制剂 |
US8236352B2 (en) | 1998-10-01 | 2012-08-07 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Glipizide compositions |
US20040013613A1 (en) * | 2001-05-18 | 2004-01-22 | Jain Rajeev A | Rapidly disintegrating solid oral dosage form |
US8293277B2 (en) * | 1998-10-01 | 2012-10-23 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Controlled-release nanoparticulate compositions |
US20080213378A1 (en) * | 1998-10-01 | 2008-09-04 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate statin formulations and novel statin combinations |
EP1117384A1 (en) * | 1998-10-01 | 2001-07-25 | Elan Pharma International Limited | Controlled release nanoparticulate compositions |
US6428814B1 (en) * | 1999-10-08 | 2002-08-06 | Elan Pharma International Ltd. | Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers |
US7521068B2 (en) * | 1998-11-12 | 2009-04-21 | Elan Pharma International Ltd. | Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs |
US6652864B1 (en) | 1998-12-21 | 2003-11-25 | Asilomar Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for intracellular delivery of therapeutic moieties to nerve cells |
EP1147879B8 (en) * | 1999-01-29 | 2008-12-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Compressing mallet with coating treatment |
WO2000053231A2 (en) * | 1999-03-09 | 2000-09-14 | Protarga, Inc. | Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof |
US7235583B1 (en) * | 1999-03-09 | 2007-06-26 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc., | Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof |
US6475984B2 (en) * | 1999-04-29 | 2002-11-05 | The Nemours Foundation | Administration of leptin |
EP2030620A1 (en) * | 1999-05-07 | 2009-03-04 | Wockhardt Limited | (s)-benzoquinolizine carboxylic acids and their use as antibacterial agents |
WO2000067802A1 (en) * | 1999-05-10 | 2000-11-16 | Protarga, Inc. | Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof |
US6197337B1 (en) * | 1999-05-10 | 2001-03-06 | Kenneth Weisman | Therapeutic uses of abarelix |
US7175855B1 (en) * | 1999-05-27 | 2007-02-13 | Pfizer Inc. | Ziprasidone suspension |
US20040115134A1 (en) * | 1999-06-22 | 2004-06-17 | Elan Pharma International Ltd. | Novel nifedipine compositions |
US6730293B1 (en) | 1999-08-24 | 2004-05-04 | Cellgate, Inc. | Compositions and methods for treating inflammatory diseases of the skin |
US6669951B2 (en) | 1999-08-24 | 2003-12-30 | Cellgate, Inc. | Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues |
US7229961B2 (en) * | 1999-08-24 | 2007-06-12 | Cellgate, Inc. | Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into ocular tissues |
WO2001013957A2 (en) | 1999-08-24 | 2001-03-01 | Cellgate, Inc. | Enhancing drug delivery across and into epithelial tissues using oligo arginine moieties |
AU5928599A (en) * | 1999-09-09 | 2001-04-10 | Efa Sciences Llc. | Methods for treating cell proliferative disorders including cancer |
US6426367B1 (en) * | 1999-09-09 | 2002-07-30 | Efa Sciences Llc | Methods for selectively occluding blood supplies to neoplasias |
US6380405B1 (en) | 1999-09-13 | 2002-04-30 | Nobex Corporation | Taxane prodrugs |
US6713454B1 (en) | 1999-09-13 | 2004-03-30 | Nobex Corporation | Prodrugs of etoposide and etoposide analogs |
US6541508B2 (en) * | 1999-09-13 | 2003-04-01 | Nobex Corporation | Taxane prodrugs |
WO2001024763A2 (en) | 1999-10-01 | 2001-04-12 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
US6383511B1 (en) * | 1999-10-25 | 2002-05-07 | Epicept Corporation | Local prevention or amelioration of pain from surgically closed wounds |
AU2058701A (en) * | 1999-12-02 | 2001-06-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Esters of vitamin D3 and uses thereof |
US6638906B1 (en) | 1999-12-13 | 2003-10-28 | Nobex Corporation | Amphiphilic polymers and polypeptide conjugates comprising same |
US6380253B1 (en) * | 2000-01-05 | 2002-04-30 | Efa Sciences Llc | Method of stabilizing and potentiating the action of anti-angiogenic substances |
US20020010140A1 (en) | 2000-01-19 | 2002-01-24 | Striker Gary E. | Use of pentosan polysulfate to treat certain conditions of the prostate |
CA2368274C (en) * | 2000-02-02 | 2009-10-13 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes as antitumor agents |
CO5280224A1 (es) * | 2000-02-02 | 2003-05-30 | Univ Florida State Res Found | Taxanos sustituidos con ester en c7, utiles como agentes antitumorales y composiciones farmaceuticas que los contienen |
US6649632B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
US6730691B1 (en) | 2000-02-10 | 2004-05-04 | Miles A. Galin | Uses of alpha adrenergic blocking agents |
US6660750B2 (en) | 2000-02-15 | 2003-12-09 | University Of Iowa Research Foundation | Flavopiridol methods and compositions for HIV therapy |
US6452024B1 (en) | 2000-02-22 | 2002-09-17 | Chaichem Pharmaceuticals International | Process for extraction and purification of paclitaxel from natural sources |
US20030083342A1 (en) * | 2002-08-27 | 2003-05-01 | Steele Ronald Edward | Combination of organic compounds |
US20040156872A1 (en) * | 2000-05-18 | 2004-08-12 | Elan Pharma International Ltd. | Novel nimesulide compositions |
WO2002006267A2 (en) | 2000-07-19 | 2002-01-24 | University Of Pittsburgh | Synthesis and biological evaluation of analogs of the antimitotic marine natural product curacin a |
US7198795B2 (en) * | 2000-09-21 | 2007-04-03 | Elan Pharma International Ltd. | In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions |
US6884777B1 (en) | 2000-11-14 | 2005-04-26 | The Nemours Foundation | Method for treating respiratory distress syndrome |
EP1427407A4 (en) * | 2001-03-23 | 2005-05-11 | Luitpold Pharm Inc | CONJUGATES BASED ON FATTY AMINES AND PHARMACEUTICAL AGENTS |
ES2387562T3 (es) * | 2001-03-23 | 2012-09-26 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Conjugados alcohol graso-medicamento |
US20020198228A1 (en) * | 2001-04-03 | 2002-12-26 | Kaura Sita R. | Composition and method for the treatment of respiratory desease |
AU2002256471B2 (en) * | 2001-05-03 | 2007-05-24 | Allergan, Inc. | Compositions having enhanced pharmacokinetic characteristics |
US20020198209A1 (en) * | 2001-05-03 | 2002-12-26 | Allergan Sales Inc. | Compositions having enhanced pharmacokinetic characteristics |
US7425565B2 (en) * | 2002-05-09 | 2008-09-16 | Cedars-Sinai Medical Center | Use of benzothiopenes to treat and prevent prostate cancer |
CA2354486A1 (en) * | 2001-07-31 | 2003-01-31 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C7 ester substituted taxanes |
CA2354471A1 (en) * | 2001-07-31 | 2003-01-31 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
SG125889A1 (en) * | 2001-08-01 | 2006-10-30 | Univ Florida State Res Found | C7 ester subsituted taxanes |
SG129990A1 (en) * | 2001-08-01 | 2007-03-20 | Univ Florida State Res Found | C10 ester substituted taxanes |
US6852737B2 (en) * | 2001-08-06 | 2005-02-08 | Recordati Ireland Limited | Crude and crystalline forms of lercanidipine hydrochloride |
US7544681B2 (en) | 2001-09-27 | 2009-06-09 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Conjugated psychotropic drugs and uses thereof |
AU2004201240B2 (en) * | 2001-09-27 | 2008-08-07 | Bar Ilan University | Conjugated Psychotropic Drugs and Uses Thereof |
CA2461663A1 (en) * | 2001-09-27 | 2003-04-03 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Conjugated anti-psychotic drugs and uses thereof |
US6730667B2 (en) * | 2001-11-26 | 2004-05-04 | William R. Deagle | Iontophoresis disc pain blocker |
EP1461033B1 (en) * | 2001-11-29 | 2013-02-27 | Sound Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for ameliorating the undesirable effects of chemotherapy |
KR20040078663A (ko) * | 2002-01-04 | 2004-09-10 | 사운드 파마슈티칼스 인코퍼레이티드 | 난청의 치료 방법 |
DK1471887T3 (da) | 2002-02-04 | 2010-06-07 | Elan Pharma Int Ltd | Nanopartikelkompositioner der har lysozym som overfladestabiliseringsmiddel |
US20040101566A1 (en) * | 2002-02-04 | 2004-05-27 | Elan Pharma International Limited | Novel benzoyl peroxide compositions |
JP2005525368A (ja) * | 2002-03-04 | 2005-08-25 | メディミューン,インコーポレーテッド | インテグリンαvβ3アンタゴニストをHMG−CoA還元酵素阻害剤またはビスフォスフォネートと併用投与する障害の予防または治療方法 |
JPWO2003094917A1 (ja) * | 2002-05-13 | 2005-09-08 | 高田製薬株式会社 | ビントペロール含有経皮投与用医薬組成物 |
US20040266776A1 (en) * | 2003-06-25 | 2004-12-30 | Gil Daniel W. | Methods of preventing and reducing the severity of stress-associated conditions |
US20040002663A1 (en) * | 2002-06-26 | 2004-01-01 | Reeves William H. | Method and system for use in detecting a cancerous and precancerous pathology |
CA2492488A1 (en) * | 2002-07-16 | 2004-01-22 | Elan Pharma International, Ltd. | Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents |
US20040023935A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-05 | Dey, L.P. | Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same |
US7273889B2 (en) * | 2002-09-25 | 2007-09-25 | Innovative Drug Delivery Systems, Inc. | NMDA receptor antagonist formulation with reduced neurotoxicity |
WO2004033478A2 (en) * | 2002-10-08 | 2004-04-22 | Sepracor Inc. | Fatty acid modified forms of glucocorticoids and their use as anti-inflammatory |
US20040109826A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-10 | Dey, L.P. | Stabilized albuterol compositions and method of preparation thereof |
CN1744905A (zh) * | 2002-12-10 | 2006-03-08 | 百敖新纳斯有限公司 | 局部抗感染制剂 |
US7524515B2 (en) * | 2003-01-10 | 2009-04-28 | Mutual Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical safety dosage forms |
US20050054620A1 (en) * | 2003-01-13 | 2005-03-10 | Koeffler H. Phillip | Paricalcitol as a chemotherapeutic agent |
US6759539B1 (en) | 2003-02-27 | 2004-07-06 | Chaichem Pharmaceuticals International | Process for isolation and purification of paclitaxel from natural sources |
US7811606B2 (en) * | 2003-04-16 | 2010-10-12 | Dey, L.P. | Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same |
US9808471B2 (en) * | 2003-04-16 | 2017-11-07 | Mylan Specialty Lp | Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same |
US8912174B2 (en) * | 2003-04-16 | 2014-12-16 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Formulations and methods for treating rhinosinusitis |
AU2004232314B2 (en) * | 2003-04-22 | 2007-11-22 | Ipsen Pharma S.A.S. | Peptide vectors |
WO2004096286A2 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonate analogs |
US20040242655A1 (en) * | 2003-05-28 | 2004-12-02 | Anziano Paul Q. | Compositions and methods for inhibiting an isoform of human manganese superoxide dismutase |
US20050043391A1 (en) * | 2003-07-17 | 2005-02-24 | Fong Benson M. | Combination therapies for treatment of hypertension and complications in patients with diabetes or metabolic syndrome |
US20060089374A1 (en) * | 2003-07-17 | 2006-04-27 | Glenn Cornett | Enantiomeric compositions of cicletanine, alone and in combination with other agents, for the treatment of disease |
US20050187278A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-08-25 | Pharmacia Corporation | Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors |
GB2423927A (en) * | 2003-08-29 | 2006-09-13 | Cotherix Inc | Combination Of Cicletanine And An Oral Antidiabetic And/Or Blood Lipid-Lowering Agent For Treating Diabetes And Metabolic Syndrome |
US20050148534A1 (en) * | 2003-09-22 | 2005-07-07 | Castellino Angelo J. | Small molecule compositions and methods for increasing drug efficiency using compositions thereof |
GB0322994D0 (en) * | 2003-10-01 | 2003-11-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1682552B1 (en) * | 2003-10-29 | 2010-06-30 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Tocopherol-modified therapeutic drug compounds |
US20080045559A1 (en) * | 2003-10-29 | 2008-02-21 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Tocopherol-modified therapeutic drug compounds |
CA2544128A1 (en) * | 2003-10-30 | 2005-05-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid-fatty acid conjugates and pharmaceutical compositions thereof |
GB0326180D0 (en) * | 2003-11-11 | 2003-12-17 | Leuven K U Res & Dev | Biocompatible coating of medical devices |
HN2005000054A (es) | 2004-02-13 | 2009-02-18 | Florida State University Foundation Inc | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 |
US7160919B2 (en) | 2004-03-05 | 2007-01-09 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C7 lactyloxy-substituted taxanes |
US20100009928A1 (en) * | 2004-03-29 | 2010-01-14 | Cheng Jin Q | Compositions including triciribine and taxanes and methods of use thereof |
US20100028339A1 (en) | 2004-03-29 | 2010-02-04 | Cheng Jin Q | Compositions including triciribine and trastuzumab and methods of use thereof |
US20100173864A1 (en) | 2004-03-29 | 2010-07-08 | Cheng Jin Q | Compositions including triciribine and one or more platinum compounds and methods of use thereof |
US20110008327A1 (en) | 2004-03-29 | 2011-01-13 | Cheng Jin Q | Compositions including triciribine and epidermal growth factor receptor inhibitor compounds or salts thereof and methods of use thereof |
AU2005228410A1 (en) | 2004-03-29 | 2005-10-13 | University Of South Florida | Effective treatment of tumors and cancer with triciribine and related compounds |
US20100009929A1 (en) | 2004-03-29 | 2010-01-14 | Cheng Jin Q | Compositions including triciribine and bortezomib and derivatives thereof and methods of use thereof |
GB0413729D0 (en) * | 2004-06-18 | 2004-07-21 | Tillotts Pharma Ag | A pharmaceutical composition and its use |
GB0413730D0 (en) * | 2004-06-18 | 2004-07-21 | Tillotts Pharma Ag | A pharmaceutical composition and its use |
ES2363160T3 (es) | 2004-07-27 | 2011-07-22 | Gilead Sciences, Inc. | Conjugados de fosfonato nucelosidico como agentes anti-vih. |
US20060154959A1 (en) * | 2005-01-13 | 2006-07-13 | Navitas Pharma | Combination therapies of cicletanine and carvedilol |
US9132135B2 (en) * | 2004-09-24 | 2015-09-15 | University Of Maryland, Baltimore | Method of treating organophosphorous poisoning |
ES2662868T3 (es) * | 2004-09-24 | 2018-04-10 | University Of Maryland, Baltimore | Procedimiento para el tratamiento de una intoxicación por una sustancia organofosforada |
WO2006055854A2 (en) * | 2004-11-17 | 2006-05-26 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods for reducing the side effects associated with mirtazapine treatment |
US20070141174A1 (en) * | 2005-01-13 | 2007-06-21 | Navitas Pharma, Inc. | Enantiomeric compositions of cicletanine, in combination with other agents, for the treatment of hypertension |
US20080096915A1 (en) * | 2005-01-13 | 2008-04-24 | Greenberg Traurig LLP | Compositions for the treatment of metabolic disorders |
CA2596755C (en) | 2005-02-09 | 2014-09-09 | Paul Q. Anziano | Compositions and methods for inhibiting an isoform of human manganese superoxide dismutase |
AU2006220626A1 (en) * | 2005-03-08 | 2006-09-14 | Sound Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for treating cancer |
US20060216767A1 (en) * | 2005-03-22 | 2006-09-28 | Saladax Biomedical Inc. | Docetaxel immunoassay |
EP1888727B1 (en) | 2005-05-04 | 2015-04-15 | Pronova BioPharma Norge AS | New dha derivatives and their use as medicaments |
JP5284779B2 (ja) * | 2005-06-07 | 2013-09-11 | ラモット・アット・テル・アビブ・ユニバーシテイ・リミテッド | コンジュゲート化された向精神薬の新規な塩およびその調製方法 |
US20070105817A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-05-10 | Jim Page | Use of cicletanine and other furopyridines for treatment of systolic-predominant hypertension, isolated systolic hypertension, elevated pulse pressure, and general hypertension |
CN1870631B (zh) * | 2005-11-11 | 2010-04-14 | 华为技术有限公司 | 媒体网关的门控方法 |
AU2006315610A1 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-24 | Peter D. Winch | Novel colored solutions of injectable drugs and their pharmaceutically acceptable salts |
CA2632149C (en) * | 2005-12-01 | 2011-11-15 | Pfizer Products Inc. | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
MY159449A (en) | 2005-12-13 | 2017-01-13 | Incyte Holdings Corp | Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
CZ300305B6 (cs) * | 2005-12-20 | 2009-04-15 | Heaton, A. S. | Farmaceutická kompozice obsahující derivát taxanu se zlepšenou terapeutickou úcinností |
SG174050A1 (en) * | 2006-04-13 | 2011-09-29 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Endothelin receptor antagonists for early stage idiopathic pulmonary fibrosis |
EP2015632B1 (en) * | 2006-04-19 | 2015-12-02 | Mist Pharmaceuticals, LLC | Stable hydroalcoholic oral spray formulations and methods |
KR101424832B1 (ko) * | 2006-05-16 | 2014-08-06 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 악성 혈액 종양 치료 방법 및 악성 혈액 종양 치료용 조성물 |
FR2902659A1 (fr) | 2006-06-23 | 2007-12-28 | Pierre Fabre Medicament Sa | Ester de dha et son utilisation dans le traitement et la prevention des maladies cardiovasculaires |
AU2007274583B2 (en) | 2006-07-17 | 2012-11-01 | Bar-Ilan University | Conjugates comprising a psychotropic drug or a GABA agonist and an organic acid and their use in treating pain and other CNS disorders |
US20080248135A1 (en) * | 2006-07-28 | 2008-10-09 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Combination Therapy for Otitis with Antiseptic and pH Adjustment |
WO2008021242A2 (en) * | 2006-08-10 | 2008-02-21 | The Research Foundation Of State University Of New York | Fluorotaxoid-fatty acid conjugates and pharmaceutical compositions thereof |
US20080051380A1 (en) | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Auerbach Alan H | Methods and compositions for treating cancer |
KR101438177B1 (ko) | 2006-11-01 | 2014-09-05 | 프로노바 바이오파마 너지 에이에스 | 페록시솜 증식자-활성화 수용체의 활성자 또는 조절자인 알파-치환된 오메가-3 지질 |
KR20090092338A (ko) * | 2006-12-21 | 2009-08-31 | 화이자 프로덕츠 인크. | 2-((4-(1-메틸-4-(피리딘-4-일)-1h-피라졸-3-일)페녹시)메틸)퀴놀린의 숙시네이트 염 |
US20080171089A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-17 | Blondino Frank E | Stable anti-nausea oral spray formulations and methods |
JP2010514841A (ja) * | 2007-01-03 | 2010-05-06 | グレン ブイ. コルネット, | 肺疾患および心疾患の処置におけるシクレタニンおよびpkc阻害剤 |
TWI384986B (zh) * | 2007-01-17 | 2013-02-11 | Lg Life Sciences Ltd | 抗病毒劑之順丁烯二酸單鹽以及含有該單鹽之醫藥組成物 |
RU2487128C2 (ru) * | 2007-03-09 | 2013-07-10 | Новартис Аг | Соли 3-(1н-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона |
US9220837B2 (en) * | 2007-03-19 | 2015-12-29 | Insuline Medical Ltd. | Method and device for drug delivery |
CA2687085A1 (en) * | 2007-05-10 | 2008-11-20 | Novadel Pharma Inc. | Anti-insomnia compositions and methods |
WO2008150845A1 (en) * | 2007-05-31 | 2008-12-11 | Vanderbilt University | Screening for wnt pathway modulators and pyrvinium for the treatment of cance |
TR201903488T4 (tr) | 2007-06-13 | 2019-04-22 | Incyte Holdings Corp | Janus kinaz inhibitörü (r)-3-(4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-siklopentilpropannitril tuzlarının kullanımı. |
US8067632B2 (en) * | 2007-07-26 | 2011-11-29 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Process to produce prostratin and structural or functional analogs thereof |
BRPI0817269A2 (pt) * | 2007-09-26 | 2014-10-07 | Sinai School Medicine | Análogos de azacitidina e usos dos mesmos |
US7985325B2 (en) * | 2007-10-30 | 2011-07-26 | Novellus Systems, Inc. | Closed contact electroplating cup assembly |
CN101328159B (zh) * | 2007-11-05 | 2011-12-21 | 孙汉翔 | 紫杉烷前体抗癌药及其药物组合物和用途 |
CA2709219A1 (en) * | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Ultimorphix Technologies B.V. | Solid forms of tenofovir disoproxil |
PE20091156A1 (es) * | 2007-12-17 | 2009-09-03 | Astrazeneca Ab | Sales de (3-{[[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9h-purin-9-il)propil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo |
WO2009101616A1 (en) | 2008-02-11 | 2009-08-20 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Novel conjugates for treating neurodegenerative diseases and disorders |
US8242166B2 (en) | 2008-03-31 | 2012-08-14 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C(10) ethyl ester and C(10) cyclopropyl ester substituted taxanes |
AU2009234127B2 (en) * | 2008-04-10 | 2015-04-30 | Abraxis Bioscience, Llc | Compositions of hydrophobic taxane derivatives and uses thereof |
JP5739802B2 (ja) * | 2008-05-13 | 2015-06-24 | アストラゼネカ アクチボラグ | 4−(3−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−{[1−(n−メチルカルバモイルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}キナゾリンのフマル酸塩 |
US8835506B2 (en) | 2008-06-05 | 2014-09-16 | Stc.Unm | Methods and related compositions for the treatment of cancer |
AU2009268681B2 (en) | 2008-07-08 | 2014-10-02 | Gilead Sciences, Inc. | Salts of HIV inhibitor compounds |
US9085527B2 (en) | 2008-07-08 | 2015-07-21 | Catabasis Pharmaceuticals, Inc. | Fatty acid acylated salicylates and their uses |
SG192488A1 (en) | 2008-07-08 | 2013-08-30 | Catabasis Pharmaceuticals Inc | Fatty acid acetylated salicylates and their uses |
JP5710490B2 (ja) * | 2008-12-01 | 2015-04-30 | ターガセプト,インコーポレイテッド | (r)−5−((e)−2−(ピロリジン−3−イルビニル)ピリミジンの合成および新規の塩形態 |
US9145396B2 (en) | 2008-12-01 | 2015-09-29 | Targacept, Inc. | Synthesis and novel salt forms of (R)-5-((E)-2-pyrrolidin-3ylvinyl)pyrimidine |
EP2375900B1 (en) * | 2008-12-11 | 2016-03-02 | Biovista, Inc. | Methods for treating multiple sclerosis using tetracyclic pyrazinoindoles |
AU2009335924B2 (en) * | 2008-12-18 | 2012-11-08 | Novartis Ag | Hemifumarate salt of 1- [4- [1- ( 4 -cyclohexyl-3 -trifluoromethyl-benzyloxyimino ) -ethyl] -2 -ethyl-benzyl] -a zetidine-3-carboxylic acid |
US9034389B2 (en) | 2009-03-11 | 2015-05-19 | Stable Solutions Llc | Omega-3 enriched fish oil-in-water parenteral nutrition emulsions |
US8993625B2 (en) * | 2009-03-11 | 2015-03-31 | Stable Solutions Llc | Method of mitigating adverse drug events using omega-3 fatty acids as a parenteral therapeutic drug vehicle |
AU2010233097B2 (en) * | 2009-04-10 | 2016-04-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Nanoparticle formulations and uses thereof |
ES2628219T3 (es) * | 2009-05-19 | 2017-08-02 | Vivia Biotech S.L. | Métodos para proporcionar ensayos de medicina personalizada ex vivo para neoplasias hematológicas |
AR076920A1 (es) | 2009-05-22 | 2011-07-20 | Incyte Corp | 3-(4-(7h-pirrolo(2,3-d)pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)octano-o heptano--nitrilo como inhibidores de jak |
AR078012A1 (es) * | 2009-09-01 | 2011-10-05 | Incyte Corp | Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus |
US8975251B2 (en) | 2009-12-09 | 2015-03-10 | Bar-Ilan University | Methods of improving cognitive functions |
SG182414A1 (en) * | 2010-01-08 | 2012-08-30 | Catabasis Pharmaceuticals Inc | Fatty acid fumarate derivatives and their uses |
PT3050882T (pt) | 2010-03-10 | 2018-04-16 | Incyte Holdings Corp | Derivados de piperidin-4-ilazetidina como inibidores de jak1 |
EP2574168B9 (en) | 2010-05-21 | 2016-10-05 | Incyte Holdings Corporation | Topical formulation for a jak inhibitor |
WO2012038963A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | An acid addition salt of a nortriptyline-gaba conjugate and a process of preparing same |
CA2818545C (en) | 2010-11-19 | 2019-04-16 | Incyte Corporation | Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors |
AU2011329734B2 (en) | 2010-11-19 | 2015-05-28 | Incyte Holdings Corporation | Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors |
US20120178813A1 (en) | 2011-01-12 | 2012-07-12 | Thetis Pharmaceuticals Llc | Lipid-lowering antidiabetic agent |
WO2012154554A1 (en) * | 2011-05-06 | 2012-11-15 | Catabasis Pharmaceuticals, Inc. | Fatty acid triterpene derivatives and their uses |
ES2560611T3 (es) | 2011-06-20 | 2016-02-22 | Incyte Holdings Corporation | Derivados de fenil de azetidinilo, carboxamida de piridilo o pirazinilo como inhibidores de JAK |
CN102952138B (zh) * | 2011-08-17 | 2016-07-06 | 上海特化医药科技有限公司 | 一种吡唑并嘧啶酮化合物的盐、多晶型物及其药物组合物、制备方法和应用 |
TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為jak抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
DK2706986T3 (en) | 2011-09-19 | 2015-06-01 | Orexo Ab | NEW ADDICTION PREVENTING PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATMENT OF OPIOID ADDICTION |
CN104603096A (zh) * | 2012-05-07 | 2015-05-06 | 塞利克斯比奥私人有限公司 | 用于治疗神经肌肉障碍和神经退行性疾病的组合物和方法 |
TW201406761A (zh) | 2012-05-18 | 2014-02-16 | Incyte Corp | 做爲jak抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物 |
US9382187B2 (en) | 2012-07-10 | 2016-07-05 | Thetis Pharmaceuticals Llc | Tri-salt form of metformin |
US8765811B2 (en) | 2012-07-10 | 2014-07-01 | Thetis Pharmaceuticals Llc | Tri-salt form of metformin |
BR112015010663B1 (pt) | 2012-11-15 | 2022-12-06 | Incyte Holdings Corporation | Formas de dosagem oral de liberação sustentada, e uso de ruxolitinib ou de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo |
UA121532C2 (uk) | 2013-03-06 | 2020-06-10 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки при отриманні інгібітора jak |
EP3721873A1 (en) | 2013-08-07 | 2020-10-14 | Incyte Corporation | Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor |
US10463684B2 (en) | 2014-01-29 | 2019-11-05 | Board Of Regents, The Uneversety Of Texas System | Nucleobase analogue derivatives and their applications |
WO2015171516A1 (en) | 2014-05-05 | 2015-11-12 | Thetis Pharmaceuticals Llc | Compositions and methods relating to ionic salts of peptides |
US9498467B2 (en) | 2014-05-30 | 2016-11-22 | Incyte Corporation | Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1 |
US9242008B2 (en) | 2014-06-18 | 2016-01-26 | Thetis Pharmaceuticals Llc | Mineral amino-acid complexes of fatty acids |
CN107074884A (zh) | 2014-06-18 | 2017-08-18 | 西蒂斯制药有限责任公司 | 活性剂的矿物质氨基酸复合物 |
CN104225615B (zh) * | 2014-09-24 | 2017-02-01 | 东南大学 | 一种紫杉醇类磷脂化合物、其药物组合物及应用 |
WO2016198971A1 (en) * | 2015-06-08 | 2016-12-15 | Mohan M Alapati | Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia and metabolic syndrome |
WO2017160687A1 (en) * | 2016-03-15 | 2017-09-21 | Vitality Biopharma, Inc. | Methods and compositions for the treatment of demyelinating disorders |
CA3026264A1 (en) | 2016-06-03 | 2017-12-07 | Thetis Pharmaceuticals Llc | Compositions and methods relating to salts of specialized pro-resolving mediators |
WO2018002673A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | N4 Pharma Uk Limited | Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists |
KR20240115925A (ko) | 2016-07-29 | 2024-07-26 | 얀센 파마슈티카 엔브이 | 전립선암의 치료 방법 |
WO2019027920A1 (en) | 2017-08-01 | 2019-02-07 | Gilead Sciences, Inc. | CRYSTALLINE FORMS OF ETHYL ((S) - (((((2R, 5R) -5- (6-AMINO-9H-PURIN-9-YL) -4-FLUORO-2,5-DIHYDROFURAN-2-YL) OXY ) METHYL) (PHENOXY) PHOSPHORYL) -L-ALANINATE (GS-9131) FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS |
US10596161B2 (en) | 2017-12-08 | 2020-03-24 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
EA202091830A1 (ru) | 2018-01-30 | 2020-12-29 | Инсайт Корпорейшн | Способы и промежуточные соединения для получения ингибитора jak |
MA52219A (fr) | 2018-03-30 | 2021-02-17 | Incyte Corp | Traitement de l'hidradénite suppurée à l'aide d'inhibiteurs de jak |
EP3781155A4 (en) * | 2018-04-17 | 2021-10-06 | Cardurion Pharmaceuticals, LLC | MEGLUMINAL SALT OF THIENOPYRIMIDINES |
WO2020018700A1 (en) | 2018-07-18 | 2020-01-23 | Manzanita Pharmaceuticals, Inc. | Conjugates for delivering an anti-cancer agent to nerve cells, methods of use and methods of making thereof |
WO2020018888A1 (en) | 2018-07-20 | 2020-01-23 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Antimicrobial peptides and methods of use |
CN112512597A (zh) | 2018-07-26 | 2021-03-16 | 大日本住友制药肿瘤公司 | 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂 |
AU2020245715A1 (en) * | 2019-03-22 | 2021-08-19 | Integrated Nanotherapeutics Inc. | Lipid conjugate prepared from scaffold moiety |
PE20230251A1 (es) | 2019-11-22 | 2023-02-07 | Incyte Corp | Terapia de combinacion que comprende un inhibidor de alk2 y un inhibidor de jak2 |
US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
Family Cites Families (142)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US449A (en) * | 1837-11-11 | Improvement in the mode of preparing paint for the protection of buildings against fire | ||
US3539573A (en) * | 1967-03-22 | 1970-11-10 | Jean Schmutz | 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines |
US3621048A (en) * | 1968-03-14 | 1971-11-16 | Colgate Palmolive Co | Quaternary ammonium compounds |
US4218234A (en) * | 1972-12-07 | 1980-08-19 | Novex Rt. | Soil conditioners |
SU477159A1 (ru) | 1973-07-27 | 1975-07-15 | Всесоюзный научно-исследовательский институт фитопатологии | Способ получени амидофосфорилоксиэтиламидов карбоновых кислот |
FR2298332A1 (fr) | 1975-01-22 | 1976-08-20 | Asahi Chemical Ind | Nouveaux derives de 5-fluorouraciles |
JPS5186479A (en) | 1975-01-22 | 1976-07-29 | Asahi Chemical Ind | 55 furuororashirujudotainoseizohoho |
US4097597A (en) * | 1977-02-23 | 1978-06-27 | Abbott Laboratories | Dibenzo b,e! 1,4!diazepines |
US4351831A (en) * | 1977-11-02 | 1982-09-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Process and composition for treating disorders by administering isoxsurpine and choline |
US4287184A (en) | 1977-11-23 | 1981-09-01 | The Massachusetts General Hospital | Process for healing wounds |
US4185095A (en) | 1977-11-23 | 1980-01-22 | The Massachusetts General Hospital | Nerve growth factor |
US4407744A (en) | 1977-11-23 | 1983-10-04 | Young David M | Process for obtaining nerve growth factor |
JPS5553208A (en) | 1978-10-13 | 1980-04-18 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Insecticide |
IT7927748A0 (it) * | 1979-11-30 | 1979-11-30 | Simes | Derivati dell'acido 6,6'-diapopsi psicarotenedioico e relativi procedimenti di preparazione. |
US4346085A (en) * | 1980-02-29 | 1982-08-24 | Massachusetts Institute Of Technology | Process and composition for treating disorders by administering amphetamine and choline |
US4636494A (en) * | 1981-01-30 | 1987-01-13 | Massachusetts Institute Of Technology | Process and composition for treating disorders by administering amphetamine and choline |
JPS58177953A (ja) * | 1982-04-13 | 1983-10-18 | Eisai Co Ltd | ポリプレニルカルボン酸アミドおよびその製造方法 |
JPS5925327A (ja) | 1982-07-31 | 1984-02-09 | Hidematsu Hirai | 抗腫瘍性複合体の製造方法 |
US4558049A (en) | 1982-11-24 | 1985-12-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Antipsycotic benzoxazines |
US5169762A (en) | 1983-03-03 | 1992-12-08 | Genentech, Inc. | Human nerve growth factor by recombinant technology |
JPS59204175A (ja) | 1983-04-28 | 1984-11-19 | Terumo Corp | 5―フルオロウラシル誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤 |
WO1985001729A1 (en) * | 1983-10-20 | 1985-04-25 | Terumo Kabushiki Kaisha | 5-fluorouracil derivatives and medicinal preparation containing same |
US4550109A (en) * | 1984-05-31 | 1985-10-29 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Lipoidal biopterin compounds |
US4684646A (en) * | 1984-06-26 | 1987-08-04 | Merck & Co., Inc. | 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine derivatives as CCK-antagonists |
US4868161A (en) * | 1984-06-29 | 1989-09-19 | City Of Hope | Method for promoting nerve regeneration |
IL72684A (en) | 1984-08-14 | 1989-02-28 | Israel State | Pharmaceutical compositions for controlled transdermal delivery of cholinergic or anticholinergic basic drugs |
US4554272A (en) * | 1985-01-25 | 1985-11-19 | Merck & Co., Inc. | Substituted quinazolino-1,4-benzodiazepin-6,9-diones and their preparation |
US6448392B1 (en) * | 1985-03-06 | 2002-09-10 | Chimerix, Inc. | Lipid derivatives of antiviral nucleosides: liposomal incorporation and method of use |
US5223263A (en) | 1988-07-07 | 1993-06-29 | Vical, Inc. | Liponucleotide-containing liposomes |
US4729989A (en) | 1985-06-28 | 1988-03-08 | Merck & Co., Inc. | Enhancement of absorption of drugs from gastrointestinal tract using choline ester salts |
US4692441A (en) | 1985-08-16 | 1987-09-08 | Merck & Co., Inc. | Chorine esters as absorption-enhancing agents for drug delivery through mucous membranes of the nasal, buccal, sublingual and vaginal cavities |
US5246726A (en) | 1986-03-21 | 1993-09-21 | Efamol Ltd. | Iron-containing composition and method for treatment of cancer |
FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2601676B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol |
US4902505A (en) * | 1986-07-30 | 1990-02-20 | Alkermes | Chimeric peptides for neuropeptide delivery through the blood-brain barrier |
US4968672A (en) | 1987-01-02 | 1990-11-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Adenosine receptor prodrugs |
US5459256A (en) | 1987-04-17 | 1995-10-17 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Lipophilic, aminohydrolase-activated prodrugs |
SE8703625D0 (sv) | 1987-09-18 | 1987-09-18 | Kabivitrum Ab | New medical use |
JPH03501253A (ja) | 1987-09-22 | 1991-03-22 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | エイズ(aids)治療を目的とするリポソームによるヌクレオシド類似物質 |
US4943579A (en) | 1987-10-06 | 1990-07-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Water soluble prodrugs of camptothecin |
US5420276A (en) | 1987-11-03 | 1995-05-30 | Abbott Laboratories | Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines |
JPH01153629A (ja) | 1987-12-11 | 1989-06-15 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | 制癌剤 |
JPH01203331A (ja) | 1988-02-05 | 1989-08-16 | Rikagaku Kenkyusho | 制癌剤 |
US5994392A (en) * | 1988-02-26 | 1999-11-30 | Neuromedica, Inc. | Antipsychotic prodrugs comprising an antipsychotic agent coupled to an unsaturated fatty acid |
US6107499A (en) * | 1988-02-26 | 2000-08-22 | Neuromedica, Inc. | Dopamine analog amide |
US4933324A (en) * | 1988-02-26 | 1990-06-12 | Shashoua Victor E | Fatty acid-neuroactive drug conjugate as a prodrug |
US5284876A (en) | 1988-02-26 | 1994-02-08 | Neuromedica, Inc. | Method of treating tardive dyskinesia using dopaminergic agents of prodrugs of therapeutic agents |
US4939174A (en) * | 1988-02-26 | 1990-07-03 | Shashoua Victor E | Appetite suppression with dopamine-fatty acid conjugates |
JPH01287022A (ja) | 1988-05-12 | 1989-11-17 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | 抗癌剤耐性克服剤 |
GB8813766D0 (en) | 1988-06-10 | 1988-07-13 | Efamol Holdings | Essential fatty acid compositions |
US6252060B1 (en) | 1988-07-07 | 2001-06-26 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B |
JP2612619B2 (ja) | 1988-12-14 | 1997-05-21 | 財団法人相模中央化学研究所 | 含リン化合物よりなる経皮吸収促進剤 |
CH676909A5 (es) | 1988-12-23 | 1991-03-28 | Nestle Sa | |
HU207287B (en) | 1989-01-17 | 1993-03-29 | Biosignal Kutato Fejlesztoe Kf | Polyene fatty acid derivatives of tyrozine-quinaze inhibiting activity and pharmaceutical composition containing them as active component |
IE980216A1 (en) | 1989-04-17 | 2000-02-23 | Scotia Holdings Plc | Anti-virals |
US5411947A (en) * | 1989-06-28 | 1995-05-02 | Vestar, Inc. | Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug |
US5194654A (en) * | 1989-11-22 | 1993-03-16 | Vical, Inc. | Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use |
GB8918294D0 (en) | 1989-08-10 | 1989-09-20 | Efamol Holdings | Pharmaceutical compositions |
JPH03236315A (ja) | 1989-12-05 | 1991-10-22 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | 抗精神病薬 |
GB9001121D0 (en) | 1990-01-18 | 1990-03-21 | Efamol Holdings | Efa compositions and therapy |
US5112596A (en) | 1990-04-23 | 1992-05-12 | Alkermes, Inc. | Method for increasing blood-brain barrier permeability by administering a bradykinin agonist of blood-brain barrier permeability |
US5545719A (en) * | 1990-05-01 | 1996-08-13 | Neuromedica, Inc. | Nerve growth peptides |
JP2800953B2 (ja) * | 1990-07-06 | 1998-09-21 | 住友製薬株式会社 | 新規なイミド誘導体 |
US5169764A (en) | 1990-08-08 | 1992-12-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Multitrophic and multifunctional chimeric neurotrophic factors, and nucleic acids and plasmids encoding the chimeras |
JP3139777B2 (ja) | 1990-08-27 | 2001-03-05 | フマキラー株式会社 | 組換えダニアレルゲン |
US5278324A (en) * | 1990-08-28 | 1994-01-11 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble derivatives of taxol |
US5059699A (en) * | 1990-08-28 | 1991-10-22 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble derivatives of taxol |
US5827819A (en) * | 1990-11-01 | 1998-10-27 | Oregon Health Sciences University | Covalent polar lipid conjugates with neurologically active compounds for targeting |
MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
GB9108056D0 (en) | 1991-04-16 | 1991-06-05 | Hale Geoffrey | Synthetic antigen |
WO1992020362A1 (en) * | 1991-05-14 | 1992-11-26 | Shashoua Victor E | Nerve growth peptides and uses therefor |
US5369191A (en) * | 1992-01-23 | 1994-11-29 | Kureha Kagaku Kogyo K.K. | Aromatic thioether ketone/thioether sulfone copolymer and production process thereof |
IT1254517B (it) * | 1992-03-06 | 1995-09-25 | Indena Spa | 14-beta idrossi-10-deacetil-baccatina iii, suoi derivati, loro prepazione ed impiego terapeutico |
IT1254515B (it) * | 1992-03-06 | 1995-09-25 | Indena Spa | Tassani di interesse oncologico, loro metodo di preparazione ed uso |
US5214062A (en) | 1992-04-08 | 1993-05-25 | Clintec Nutrition Co. | Method and composition for treating immune disorders, inflammation and chronic infections |
GB9213077D0 (en) * | 1992-06-19 | 1992-08-05 | Erba Carlo Spa | Polymerbound taxol derivatives |
JPH0616548A (ja) | 1992-06-30 | 1994-01-25 | Sagami Chem Res Center | 組織異常増殖抑制剤 |
US5308832A (en) | 1992-07-27 | 1994-05-03 | Abbott Laboratories | Nutritional product for persons having a neurological injury |
DE4224737A1 (de) | 1992-07-27 | 1994-02-03 | Herbert Prof Dr Schott | Neue Cytosinnucleosidanaloga, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
US5352596A (en) | 1992-09-11 | 1994-10-04 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Pseudorabies virus deletion mutants involving the EPO and LLT genes |
US5453521A (en) * | 1992-10-05 | 1995-09-26 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Process for obtaining 10-deacetylbaccatin III |
FR2696461B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux dérivés d'analogues du taxol, leur préparation et les compositions qui les contiennent. |
US5356928A (en) * | 1992-11-06 | 1994-10-18 | Hauser Chemical Research, Inc. | Cytotoxic agents |
FR2697841B1 (fr) * | 1992-11-12 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux dérivés du taxane, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
FR2698269B1 (fr) | 1992-11-24 | 1995-01-06 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux médicaments à base d'acides gras insaturés, utilisables notamment comme antiagrégants plaquettaires et/ou comme transporteurs privilégiés vers le cerveau. |
GB9224809D0 (en) | 1992-11-26 | 1993-01-13 | Scotia Holdings Plc | Schizophrenia |
AU5574094A (en) * | 1992-11-30 | 1994-06-22 | Biosignal Kutato-Fejleszto Kft. | Polyunsaturated fatty acyl-peptide composition |
FR2698871B1 (fr) * | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
US5496714A (en) | 1992-12-09 | 1996-03-05 | New England Biolabs, Inc. | Modification of protein by use of a controllable interveining protein sequence |
GB9300125D0 (en) | 1993-01-06 | 1993-03-03 | Scotia Holdings Plc | Compositions containing esters of unsaturated fatty acids |
GB9301629D0 (en) | 1993-01-27 | 1993-03-17 | Scotia Holdings Plc | Formulations containing unsaturated fatty acids |
GB9304746D0 (en) | 1993-03-09 | 1993-04-28 | Scotia Holdings Plc | Treatment of viral infections |
IL105244A (en) | 1993-03-31 | 2003-07-31 | Dpharm Ltd | Prodrugs with enhanced penetration into cells |
US6413949B1 (en) | 1995-06-07 | 2002-07-02 | D-Pharm, Ltd. | Prodrugs with enhanced penetration into cells |
US5643909A (en) * | 1993-04-19 | 1997-07-01 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 10,11-Methanodibenzosuberane derivatives |
US5336684A (en) * | 1993-04-26 | 1994-08-09 | Hauser Chemical Research, Inc. | Oxidation products of cephalomannine |
FR2707293A1 (fr) * | 1993-07-08 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
US5798340A (en) | 1993-09-17 | 1998-08-25 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogs |
TW406020B (en) | 1993-09-29 | 2000-09-21 | Bristol Myers Squibb Co | Stabilized pharmaceutical composition and its method for preparation and stabilizing solvent |
US5824701A (en) * | 1993-10-20 | 1998-10-20 | Enzon, Inc. | Taxane-based prodrugs |
FR2712288B1 (fr) * | 1993-11-08 | 1996-01-05 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
FR2712289B1 (fr) * | 1993-11-08 | 1996-01-05 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux dérivés de taxicine, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
US5480799A (en) | 1993-12-10 | 1996-01-02 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Sperm antigen corresponding to a sperm zona binding protein autoantigenic epitope |
IT1264987B1 (it) | 1993-12-14 | 1996-10-17 | Prospa Bv | Sali di un acido grasso poliinsaturo e formulazioni farmaceutiche che li contengono |
US5447936A (en) * | 1993-12-22 | 1995-09-05 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Lactone stable formulation of 10-hydroxy 7-ethyl camptothecin and methods for uses thereof |
GB9403857D0 (en) * | 1994-03-01 | 1994-04-20 | Scotia Holdings Plc | Fatty acid derivatives |
US5925669A (en) * | 1994-03-22 | 1999-07-20 | Molecular/Structural Bio Technologies, Inc. | Carrier compositions for anti-neoplastic drugs |
US5468754A (en) * | 1994-04-19 | 1995-11-21 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | 11,7 substituted camptothecin derivatives and formulations of 11,7 substituted camptothecin derivatives and methods for uses thereof |
US5604198A (en) * | 1994-05-12 | 1997-02-18 | Poduslo; Joseph F. | Method to enhance permeability of the blood/brain blood/nerve barriers to therapeutic agents |
US5534499A (en) * | 1994-05-19 | 1996-07-09 | The University Of British Columbia | Lipophilic drug derivatives for use in liposomes |
FR2721023B1 (fr) * | 1994-06-09 | 1996-07-12 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux Taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
JPH0815133A (ja) | 1994-06-29 | 1996-01-19 | Hitachi Ltd | 分析素子 |
FR2721928A1 (fr) * | 1994-07-04 | 1996-01-05 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US5597719A (en) | 1994-07-14 | 1997-01-28 | Onyx Pharmaceuticals, Inc. | Interaction of RAF-1 and 14-3-3 proteins |
JPH0827010A (ja) | 1994-07-19 | 1996-01-30 | Nichinichi Seiyaku Kk | 制癌免疫療法剤 |
US5716614A (en) | 1994-08-05 | 1998-02-10 | Molecular/Structural Biotechnologies, Inc. | Method for delivering active agents to mammalian brains in a complex with eicosapentaenoic acid or docosahexaenoic acid-conjugated polycationic carrier |
AU3275595A (en) * | 1994-08-05 | 1996-03-04 | Molecular/Structural Biotechnologies, Inc. | Site-specific biomolecular complexes |
JPH08163991A (ja) | 1994-12-15 | 1996-06-25 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | タキサン型ジテルペンの製造方法 |
US5580899A (en) | 1995-01-09 | 1996-12-03 | The Liposome Company, Inc. | Hydrophobic taxane derivatives |
EP0804459A4 (en) | 1995-01-16 | 1999-05-26 | Commw Scient Ind Res Org | CONJUGATES THERAPEUTIC COMPOUND - FATTY ACID |
US5977061A (en) | 1995-04-21 | 1999-11-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | N6 - substituted nucleotide analagues and their use |
MY118354A (en) * | 1995-05-01 | 2004-10-30 | Scarista Ltd | 1,3-propane diol derivatives as bioactive compounds |
US5532374A (en) * | 1995-06-06 | 1996-07-02 | Hitachi Chemical Company, Ltd. | Method of preparation of bis-quinolines |
JPH0925231A (ja) | 1995-07-13 | 1997-01-28 | Sagami Chem Res Center | 癌転移抑制剤 |
JPH0930963A (ja) | 1995-07-21 | 1997-02-04 | Nisshin Oil Mills Ltd:The | 医療用油脂含有組成物 |
US5952317A (en) * | 1995-09-21 | 1999-09-14 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Calcitriol derivatives and their uses |
US5646180A (en) * | 1995-12-05 | 1997-07-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Treatment of the CNS effects of HIV |
US5919815A (en) * | 1996-05-22 | 1999-07-06 | Neuromedica, Inc. | Taxane compounds and compositions |
US5795909A (en) * | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
US6576636B2 (en) * | 1996-05-22 | 2003-06-10 | Protarga, Inc. | Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates |
ATE196844T1 (de) * | 1996-05-22 | 2000-10-15 | Protarga Inc | Zusammensetzungen die konjugate von cis- docosahexaenoic-säure und taxotere enthalten |
US5922695A (en) | 1996-07-26 | 1999-07-13 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability |
GB9618420D0 (en) * | 1996-09-04 | 1996-10-16 | Scotia Holdings Plc | Fatty acid treatment |
US5976784A (en) | 1996-09-20 | 1999-11-02 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Calcitriol derivatives and their uses |
JPH10168047A (ja) | 1996-12-04 | 1998-06-23 | Kao Corp | アミド誘導体及びこれを含有する外用剤組成物 |
US5977174A (en) | 1997-11-26 | 1999-11-02 | Neuromedica, Inc. | Cholinergic compositions and uses thereof |
US6197764B1 (en) | 1997-11-26 | 2001-03-06 | Protarga, Inc. | Clozapine compositions and uses thereof |
US5955459A (en) * | 1997-11-26 | 1999-09-21 | Neuromedica, Inc. | Fatty acid-antipsychotic compositions and uses thereof |
US6153653A (en) | 1997-11-26 | 2000-11-28 | Protarga, Inc. | Choline compositions and uses thereof |
US6225444B1 (en) * | 1998-02-10 | 2001-05-01 | Protarga, Inc. | Neuroprotective peptides and uses thereof |
US6184164B1 (en) * | 1999-04-28 | 2001-02-06 | The University Of Houston | Bimodal silicon nitride-bas ceramic composites |
US6459645B2 (en) | 1999-09-30 | 2002-10-01 | Intel Corporation | VPX bank architecture |
-
1996
- 1996-05-22 US US08/651,312 patent/US5795909A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-22 CA CA002255614A patent/CA2255614C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-22 AT AT97926723T patent/ATE273025T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-22 JP JP54281197A patent/JP4402173B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-22 DK DK97926723T patent/DK0909183T3/da active
- 1997-05-22 AU AU31425/97A patent/AU725759B2/en not_active Ceased
- 1997-05-22 EP EP97926723A patent/EP0909183B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-22 EP EP04015625A patent/EP1466628A1/en not_active Withdrawn
- 1997-05-22 ES ES97926723T patent/ES2222514T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-22 WO PCT/US1997/008867 patent/WO1997044063A2/en active IP Right Grant
- 1997-05-22 DE DE69730217T patent/DE69730217T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-05-01 US US09/846,838 patent/US6602902B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-07-14 US US10/618,884 patent/US7199151B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1997044063A2 (en) | 1997-11-27 |
US20020010208A1 (en) | 2002-01-24 |
AU725759B2 (en) | 2000-10-19 |
US20040180949A1 (en) | 2004-09-16 |
JP4402173B2 (ja) | 2010-01-20 |
US5795909A (en) | 1998-08-18 |
WO1997044063A3 (en) | 1998-02-26 |
EP1466628A1 (en) | 2004-10-13 |
DE69730217D1 (de) | 2004-09-16 |
ATE273025T1 (de) | 2004-08-15 |
EP0909183A2 (en) | 1999-04-21 |
DE69730217T2 (de) | 2005-07-28 |
AU3142597A (en) | 1997-12-09 |
CA2255614A1 (en) | 1997-11-27 |
DK0909183T3 (da) | 2004-12-20 |
US6602902B2 (en) | 2003-08-05 |
US7199151B2 (en) | 2007-04-03 |
JP2000514405A (ja) | 2000-10-31 |
EP0909183B1 (en) | 2004-08-11 |
CA2255614C (en) | 2009-12-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2222514T3 (es) | Conjugados de dha y agentes farmaceuticos. | |
JP4172725B2 (ja) | シス―ドコサヘキサエン酸およびパクリタクセルの複合体 | |
RU2263507C2 (ru) | Композиция фульвестранта | |
KR101875263B1 (ko) | 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르 또는 다른 알킬 유도체를 포함하는 약학적 활성제의 조성물 | |
AU784395B2 (en) | Taxane prodrugs | |
JP2000511188A (ja) | シス―ドコサヘキサエン酸とtax―その他との共有複合体を含有する製剤 | |
KR970705378A (ko) | 에테르 지질 리포좀과 이들의 제약학적 용도(ether lipid liposomes and their therapeutic use) | |
ATE238053T1 (de) | Formulierungen und zusammensetzungen von in wasser schwer löslichen camptothecinderivaten | |
CA2311498A1 (en) | Choline esters of fatty acids and their use in the treatment of stroke | |
UA77646C2 (en) | Taxane-containing pharmaceutical compositions for oral administration and method of treatment employing novel composition | |
JP2009510127A (ja) | ステロイド誘導体および多糖分解されたグリセリドを含む、向上したバイオアベイラビリティーを伴う処方物 | |
JP2002538224A (ja) | 脂肪酸−抗癌剤複合体およびこの使用 | |
US20100076070A1 (en) | Forskolin Compositions and Methods For Administration | |
CN1901901B (zh) | 紫杉醇-脂肪酸结合物及其药物组合物 | |
AU2007246077A1 (en) | Pharmaceutical composition containing taxane derivative destined for the preparation of an infusion solution, method of preparation thereof and use thereof | |
US20110082193A1 (en) | Taxane derivative containing pharmaceutical composition with improved therapeutic efficacy | |
EP1849467A1 (en) | The synergistically pharmaceutical composition of baicalein and baicalin for inhibiting tumor | |
JP2007528361A (ja) | 前立腺障害の治療および予防のための生薬組成物 | |
KR101760963B1 (ko) | 종양 치료용 약제학적 조합물 | |
KR100330373B1 (ko) | 탁솔을 함유한 주사용 약제 조성물 | |
KR100475388B1 (ko) | 1,2,4-벤조트리아진옥사이드의경구겔캡슐제제 | |
JP4361789B2 (ja) | 体表の過剰増殖疾患の処置 | |
RU2004116067A (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие макролиды | |
WO2004062687A1 (en) | Pharmaceutical composition for cancer treatment containing p43 protein and paclitaxel, therapy method using the same and use thereof | |
KR100358934B1 (ko) | 탁솔을함유한주사용약제조성물 |