DE69623855T2

DE69623855T2 - Implantierbare medizinische Vorrichtung

Info

Publication number: DE69623855T2
Application number: DE69623855T
Authority: DE
Inventors: Brain L. Bates; Neal E. Fearnot; Thomas G. Kozma; Anthony O. Ragheb; William D. Voorhees
Original assignee: Cook Inc; MED Institute Inc
Current assignee: Cook Inc; Cook Research Inc
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-04
Publication date: 2003-05-28
Anticipated expiration: 2016-06-05
Also published as: ES2184838T3; DK0747069T3; KR970000275A; US5609629A; US6096070A; KR100478074B1; DE69623855D1; JP5090130B2; JP2008080143A; EP0747069B1; EP0747069A2; JP4684375B2; JPH0999056A; EP0747069A3

Description

Technisches Gebiet

Vorliegende Erfindung betrifft allgemein medizinische Vorrichtungen.
Ein Vielzahl von medizinischen Erkrankungen wird heute häufig durch teilweise oder vollständige Einführung einer implantierbaren medizinischen Vorrichtung in Ösophagus, Trachea, Kolon, Gallengang, Harnwege, Gefäßsystem oder eine andere Stelle im Körper eines menschlichen oder tierischen Patienten behandelt. Viele Behandlungen des Gefäßsystems umfassen beispielsweise die Einführung einer Vorrichtung, beispielsweise eines Stents, eines Katheters, eines Ballons, eines Führungsdrahts, einer Kanüle oder dergleichen. Beim Einführen und Weiterbewegen einer solchen Vorrichtung in das bzw. durch das Gefäßsystem können die Wände der Blutgefäße gestört oder verletzt werden. An der verletzten Stelle bilden sich häufig Blutgerinnsel oder Thromben, die dann zur Stenose oder zum Verschluss des Blutgefäßes führen. Wenn die medizinische Vorrichtung über längere Zeit in einem Patienten bleibt, bildet sich auch häufig ein Thrombus an der Vorrichtung selbst, was wiederum zu Stenose oder zum Verschluss führt. Für den Patienten besteht daher das Risiko diverser Komplikationen, einschließlich Myokardinfarkt, Lungenembolie und Apoplexie. Die Verwendung einer solchen medizinischen Vorrichtung kann somit die Gefahr des Auftretens genau derjenigen Probleme bergen, die sie eigentlich lindern sollte.
Auch Krankheiten können Stenose von Blutgefäßen hervorrufen. Die häufigste Krankheit, die zu Stenose von Blutgefäßen führt, ist wahrscheinlich die Atherosklerose. Atherosklerose ist eine Erkrankung, die häufig die Koronararterien, die Aorta, die A. iliofemoralis und die A. carotis befällt. Atherosklerotische Plaques aus Lipiden, Fibroblasten und Fibrin proliferieren und verengen eine Arterie oder mehrere Arterien. Mit zunehmender Obstruktion erreicht die Stenose ein kritisches Ausmaß bis zu dem Punkt, an dem nicht mehr genug Blut an der Obstruktion vorbei fließen kann, um den Stoffwechselbedarf des distal (hinter) der Obstruktion gelegenen Gewebes zu decken. Das Resultat ist eine Ischämie.
Es sind zahlreiche medizinische Vorrichtungen und therapeutische Methoden für die Behandlung von atherosklerotischen Erkrankungen bekannt. Eine besonders nützliche Therapie für bestimmte atherosklerotische Läsionen ist die perkutane transluminale Angioplastie (PTA). Bei der PTA wird ein Katheter mit einem Ballon an der Spitze in die Arterie eines Patienten eingeführt und der Ballon wird entleert. Die Spitze des Katheters wird bis zur Stelle des zu dilatierenden atherosklerotischen Plaques geschoben. Der Ballon wird in oder über das stenotische Segment der Arterie gelegt und aufgedehnt. Durch die Aufdehnung des Ballons "reißt" der atherosklerotische Plaque und das Gefäß wird aufgeweitet, so dass die Stenose zumindest teilweise gelindert wird.
Obwohl die PTA zur Zeit weithin angewendet wird, ist sie mit zwei großen Problemen behaftet. Zunächst kann sich das Blutgefäß unmittelbar oder innerhalb von Stunden nach dem Aufweitungsvorgang akut verengen. Man nennt dies "abrupten Verschluss". Ein abrupter Verschluss tritt bei ca. fünf Prozent der Fälle nach einer PTA auf und kann zu Myokardinfarkt und Tod führen, wenn der Blutfluss nicht sofort wiederhergestellt wird. Es wird davon ausgegangen, dass die primären Mechanismen eines abrupten Verschlusses elastische Rückfederung, Arteriendissektion und/oder Thrombose sind. Es wurde unterstellt, dass die Gabe eines entsprechenden Mittels (beispielsweise eines Antithrombotikums) direkt in die Arterienwand bei der Angioplastie die Inzidenz eines thrombotischen akuten Verschlusses verringern kann, aber die Ergebnisse entsprechender Versuche variieren.
Ein zweites großes Problem der PTA ist die erneute Verengung einer Arterie nach zunächst erfolgreich verlaufener Angioplastie. Diese erneute Verengung wird als "Restenose" bezeichnet und tritt typischerweise innerhalb der ersten sechs Monate nach der Angioplastie auf. Es wird angenommen, dass die Restenose das Resultat von Proliferation und Migration von Zellkomponenten aus der Arterienwand, sowie von geometrischen Veränderungen der Arterienwand, der sogenannten "Remodellierung" ist. Auch hier wurde unterstellt, dass die Gabe entsprechender Mittel direkt in die Arterienwand die zur Restenose führenden zellulären Ereignisse und/oder Remodellierung unterbrechen könnte. Aber wie schon bei den Versuchen zur Verhinderung eines thrombotischen akuten Verschlusses variierten auch die Ergebnisse der Versuche zur Verhinderung einer Restenose auf diese Weise.
Nicht-atherosklerotische Gefäßstenosen können ebenfalls mit der PTA behandelt werden. Takayasu-Arteritis oder Neurofibromatose können beispielsweise durch fibrotische Verdickung der Arterienwand zur Stenose führen. Die Restenoserate ist jedoch wegen des fibrotischen Charakters der Erkrankung nach einer Angioplastie dieser Läsionen sehr hoch. Medizinische Therapien zur Behandlung oder Linderung lieferten ähnlich enttäuschende Ergebnisse.
Eine Vorrichtung, wie beispielsweise ein intravaskulärer Stent, kann eine nützliche zusätzliche Hilfe zur PTA sein, und zwar insbesondere bei akutem oder drohendem Verschluss nach einer Angioplastie. Der Stent wird in das dilatierte Segment der Arterie gelegt, um abrupten Verschluss und Restenose mechanisch zu verhindern. Auch wenn die Implantation des Stents von einer aggressiven und präzisen thrombozyten- und gerinnungshemmenden Therapie (in der Regel durch systemische Verabreichung) begleitet wird, bleibt die Inzidenz eines thrombotischen Gefäßverschlusses oder anderer thrombotischer Komplikationen aber dennoch signifikant und eine Restenose kann nicht so erfolgreich verhindert werden, wie dies wünschenswert wäre. Eine unerwünschte Nebenwirkung der systemischen thrombozyten- und gerinnungshemmenden Therapie ist darüber hinaus eine erhöhte Inzidenz von Blutungskomplikationen, am häufigsten an der perkutanen Einführungsstelle.
Andere Zustände und Erkrankungen können mit Stents, Kathetern, Kanülen und anderen Vorrichtungen behandelt werden, die in Ösophagus, Trachea, Kolon, Gallengang, Harnwege und andere Stellen im Körper eingeführt werden, oder mit orthopädischen Vorrichtungen, Implantaten oder Prothesen. Es wäre wünschenswert, Vorrichtungen und Methoden für die zuverlässige Verabreichung von geeigneten Mitteln, Arzneimitteln oder bioaktiven Materialien direkt in einen Körperabschnitt während oder nach einem medizinischen Eingriff, zu entwickeln, um solche Zustände und Erkrankungen zu behandeln oder zu verhindern, beispielsweise zur Verhinderung eines abrupten Verschlusses und/oder einer Restenose eines Körperabschnitts, beispielsweise einer Passage, eines Lumens oder eines Blutgefäßes. Insbesondere wäre es wünschenswert, Vorrichtungen und Methoden zu haben, die ein Antithrombotikum oder ein anderes Medikament in die Region eines mit PTA oder einem anderen Interventionsverfahren wie z. B. Atherektomie, Laserablation oder dergleichen behandelten Blutgefäßes abgeben können. Auch wäre es wünschenswert, wenn solche Vorrichtungen ihre Mittel sowohl kurzfristig (also in den ersten Stunden und Tagen nach der Behandlung) als auch langfristig (in den Wochen und Monaten nach der Behandlung) abgeben würden. Es wäre ebenfalls wünschenswert, die Abgaberate für die Mittel, Medikamente oder bioaktiven Materialien präzise kontrollieren zu können und die systemische Exposition gegenüber dieser Mittel, Medikamente oder bioaktiven Materialien einzuschränken. Besonders vorteilhaft wäre dies bei Therapien, bei denen ein chemotherapeutisches Mittel durch einen intravenösen Katheter direkt an ein bestimmtes Organ oder eine bestimmte Stelle abgegeben wird (was den Vorteil hat, dass die für eine erfolgreiche Behandlung erforderliche Arzneimitteldosis verringert werden kann), da eine Stenose entlang des Katheters und an seiner Spitze verhindert wird. Eine Vielzahl anderer Therapien könnte auf ähnliche Weise verbessert werden. Natürlich wäre es auch wünschenswert, einen Abbau dieser Mittel, Medikamente oder bioaktiven Materialien während ihres Einschlusses in einer solchen Vorrichtung zu vermeiden.
GB 1.307.055 offenbart eine subkutane Leitungsvorrichtung mit einem antibakteriellen Flüssigkeitsreservoir mit Diffusionsgängen durch seine Wand oder seinen Überzug zur kontrollierten Freigabe der Flüssigkeit in die umliegenden Gewebe, wenn die perkutane Leitung unter die Haut implantiert ist. Die Gänge werden nach Abscheidung des Überzugs auf der Leitungsvorrichtung physisch durchstochen oder perforiert. Die subkutane Leitungsvorrichtung weist darüber hinaus eine längliche Penetrationsleitung mit Mikrokavitäten zur Aufnahme von einwachsenden lebenden Zellen aus der Umgebung auf, wodurch die Leitungsvorrichtung unter der Haut verankert und verschlossen wird. Eine Penetration von Bakterien in die Gewebe entlang der Leitungsfläche wird so verhindert, zunächst durch Diffusion der antibakteriellen Flüssigkeit aus dem Reservoir in die umliegenden Gewebe während des Verschlussprozesses und nach mehreren Tagen dann durch das Einwachsen von Gewebe, das eine wirksame Bakteriendichtung schafft. Zum Zeitpunkt der Entstehung der Dichtung muss eine inerte Substanz mit einer Injektionsnadel in das Reservoir gespritzt werden, um Bakterienwachstum im Reservoir zu verhindern.
US 5.344.411 offenbart einen infektionsverhindernden Überzug für einen Katheter oder eine andere medizinische Vorrichtung. Der Überzug ist ein biokompatibles Nicht-Hydrogel-Polymer, das an die Oberfläche des Katheters gebunden ist und entweder für eine schnelle Freisetzung des Iods an eine Iodlösung komplexiert oder für eine verzögerte Freisetzung über einen Zeitraum von mehreren Wochen als Matrix mit der Iodlösung verbunden ist. Ein einzelner Polymerüberzug aus komplexiertem oder als Matrix verbundenen Iod kann dazu verwendet werden, oder der Überzug auf komplexiertem Iod kann auf der Iod-Matrix abgeschieden werden. Ein nicht iodierter Polymerüberzug kann weiterhin auf einem einzelnen oder kombinierten Überzug abgeschieden werden, um den darunter liegenden Überzug (die darunter liegenden Überzüge) zu schützen und die Freisetzungsrate des Iods weiter kontrollieren zu können. Die Lösung aus biokompatiblem Polymer und Iod wird mithilfe von Lösungsmitteln auf dem Katheter abgeschieden.

Zusammenfassung der Erfindung

Die oben genannten Probleme werden gelöst und ein technischer Fortschritt wird erzielt in einem illustrativen Gefäßstent oder einer anderen implantierbaren medizinischen Vorrichtung, die für kontrollierte Freisetzung zumindest eines bioaktiven Materials in das Gefäßsystem oder in ein anderes System oder eine andere Stelle im Körper sorgt, in dem bzw. in der ein Stent oder eine andere Vorrichtung angeordnet wird. Das bioaktive Mittel, beispielsweise Mittel oder Medikament(e), das bzw. die auf eine Vorrichtung oder zumindest auf einen Teil einer Vorrichtung aufgebracht werden, können beim Auftragen auf eine Deckschicht abgebaut werden. Die Antragsteller haben festgestellt, dass der Abbau des auf eine solche Vorrichtung aufgebrachten bioaktiven Materials bzw. der bioaktiven Materialien vermieden werden kann, wenn das bioaktive Material bzw. die bioaktiven Materialien mit einem oder mehreren biokompatiblen Materialien beschichtet werden, beispielsweise mit einer porösen Schicht aus mindestens einem biokompatiblen Polymer, das ohne Verwendung von Lösungsmitteln, Katalysatoren, Wärme oder anderen Chemikalien oder Techniken, die das bioaktive Material wahrscheinlich zersetzen oder beschädigen würden, aufgebracht ist. Diese biokompatiblen Polymeren können vorzugsweise durch Dampfabscheidung oder Plasmaabscheidung aufgebracht werden und nur durch Kondensation aus der Dampfphase polymerisieren oder photolytisch polymerisieren. Es wird davon ausgegangen, dass sie für diesen Zweck nützlich sind. Es können aber auch andere Methoden zur Abscheidung und andere poröse Materialien bzw. ein anderes poröses Material verwendet werden.

Bioaktives Material

Der Begriff bioaktives Material soll jedes Material umfassen, das molekular interaktiv mit den Flüssigkeiten, Zellen, Proteinen oder Geweben eine Tieres oder eines Menschen ist, zur Verbesserung der Diagnose, Behandlung oder Prävention eine physiologischen Zustands oder einer pathologischen Erkrankung. Ferner soll dieser Begriff therapeutische und diagnostische Mittel umfassen, wie beispielsweise Arzneistoffe, Impfstoffe, Hormone, Steroide, Proteine, bereits früher beschriebene Mittel, Komplexiermittel, Salze, chemische Verbindungen, Polymere und dergleichen.
In einem ersten Aspekt dreht sich die vorliegende Erfindung in ihrer einfachsten Form um eine implantierbare medizinische Vorrichtung mit einer Konstruktion zur Einführung in Ösophagus, Trachea, Kolon, Gallengang, Harnwege, Gefäßsystem oder eine andere Stelle in einem menschlichen oder tierischen Patienten, wobei die Konstruktion aus einem Basismaterial, mindestens einem bioaktiven Material, das zumindest auf einem Teil der Konstruktion, beispielsweise in Vertiefungen, Löchern, Rillen, Schlitzen und dergleichen oder auf der Oberfläche der Konstruktion angeordnet ist, und zumindest einem porösen, über dem bioaktiven Material und über jeder von bioaktivem Material freien Oberfläche wobei das poröse Material vorzugsweise aus zumindest einem Polymer besteht und eine solche Dicke aufweist, um die kontrollierte Freisetzung des bioaktiven Materials zu gestatten.
Wenn die Vorrichtung im Gefäßsystem verwendet werden soll, ist das bioaktive Material bzw. sind die bioaktiven Materialien in der zumindest einen Schicht vorzugsweise Heparin oder ein anderes thrombozytenaggregationshemmendes oder antithrombotisches Mittel, oder Dexamethason, Dexamethasonacetat, Dexamethasonnatriumphosphat, oder ein anderes Dexamethasonderivat oder entzündungshemmendes Steroid. Ferner kann auch eine Vielzahl anderer bioaktiver Materialien getrennt oder gleichzeitig verwendet werden. Die Materialien können gemischt und auf der Konstruktion abgeschieden werden, oder sie können getrennt voneinander auf verschiedenen Teilen der Konstruktion aufgebracht werden. Auf der Konstruktion kann auch nur ein bioaktives Material aufgebracht sein, wenn gewünscht. Das bioaktive Material kann folgende Kategorien von Mitteln enthalten, ohne aber darauf beschränkt zu sein: Thrombolytika, Vasodilatatoren, Antihypertensiva, antimikrobielle Mittel oder Antibiotika, antimitotische Mittel, proliferationshemmende Mittel, antisekretorische Mittel, nicht-steroidale Antirheumatika, Immunsuppressiva, Wachstumsfaktoren und Wachstumsfaktor-Antagonisten, antitumorale und/oder chemotherapeutische Mittel, Antipolymerasen, antivirale Mittel, photodynamische Therapeutika, gegen Antikörper gerichtete Therapeutika, Prodrugs, Geschlechtshormone, freie Radikalfänger, Antioxidantien, biologische Mittel, Radiotherapeutika, röntgendichte Mittel und radioaktiv markierte Mittel. Die wichtigste Einschränkung ist, dass das bioaktive Material dem Überzugsverfahren widerstehen kann, beispielsweise dem Vakuum bei der Dampfabscheidung oder Plasmaabscheidung des zumindest einen porösen Materials, vorzugsweise als Schicht. Mit anderen Worten muss das bioaktive Material bei der Abscheidetemperatur, in der Regel bei Raumtemperatur oder um die Raumtemperatur, einen relativ niedrigen Dampfdruck aufweisen.
Die zumindest eine poröse Schicht besteht vorzugsweise aus Polyamid, Parylen oder einem Parylenderivat, die durch katalysatorfreie Dampfabscheidung aufgebracht wird und die vorzugsweise ca. 5.000 bis 250.000 Å dick ist, was für eine kontrollierte Freisetzung des bioaktiven Materials ausreicht. "Parylen" ist sowohl der generische Name einer bekannten Gruppe von Polymeren auf Basis von p-Xylylen, die durch Dampfphasenpolymerisation hergestellt werden, als auch der Name für die unsubstituierte Form des Polymers; hierin wird die zuletzt genannte Bedeutung angesprochen. Insbesondere wird Parylen oder ein Parylenderivat hergestellt, indem zunächst p-Xylol oder ein geeignetes Derivat bei angemessener Temperatur erhitzt wird (beispielsweise auf ca. 950ºC), um das zyklische Dimer di-p-Xylylen (oder ein Derivat davon) zu erhalten. Der resultierende Feststoff kann in reiner Form getrennt und dann bei entsprechender Temperatur (beispielsweise ca. 680ºC) gespalten und pyrolysiert werden, um einen Monomerdampf von p-Xylylen (oder einem Derivat) zu erhalten; der Monomerdampf wird auf eine geeignete Temperatur (beispielsweise unter 50ºC) gekühlt und auf dem gewünschten Objekt, beispielsweise auf der zumindest einen Schicht aus bioaktivem Material kondensiert. Das resultierende Polymer hat die sich wiederholende Struktur (-CH&sub2;C&sub6;H&sub4;CH&sub2;))n, wobei n für ca. 5.000 steht, und ein Molekulargewicht im Bereich von 500.000.
Wie bereits erwähnt sind Überzüge aus Parylen und Parylenderivat, die durch Dampfabscheidung aufgebracht werden können, für eine Vielzahl von medizinischen Anwendungszwecken bekannt und im Handel von einer oder durch eine Vielzahl von Quellen erhältlich, darunter auch Specialty Coating Systems (100 Deposition Drive, Clear Lake, WI 54005), Para Tech Coating, Inc. (35 Argonaut, Aliso Viejo, CA 92656) und Advanced Surface Technology, Inc. (9 Linnel Circle, Billerica, MA 01821- 3902).
Die zumindest eine poröse Schicht kann auch durch Plasmaabscheidung aufgebracht werden. Plasma ist ein ionisiertes Gas, das unter Vakuum erhalten und mit elektrischer Energie angeregt wird, in der Regel im Hochfrequenzbereich. Da das Gas unter Vakuum erhalten wird, erfolgt der Plasmaabscheidungsprozess bei oder nahe bei Raumtemperatur. Plasma kann zur Abscheidung von Polymeren wie Poly(ethylenoxid), Poly(ethylenglykol) und Poly(propylenoxid), aber auch von Polymeren aus Silikon, Methan, Tetrafluorethylen (einschließlich Polymere der Marke TEFLON), Tetramethyldisiloxan und andere verwendet werden. Die vorgenannten stellten zwar einige bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung dar, aber andere Polymersysteme können ebenfalls verwendet werden, z. B. Polymere aus photopolymerisierbaren Monomeren. Darüber hinaus können auch andere Beschichtungstechniken zum Einsatz kommen, wie z. B. Tauchen, Sprühen und dergleichen.
Die Vorrichtung kann zwei oder mehr Schichten aus verschiedenen bioaktiven Materialien auf der Struktur aufweisen. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wird dasselbe bioaktive Material im Allgemeinen aber nicht auf den verschiedenen Flächen der Vorrichtung in derselben Schicht angeordnet. Mit anderen Worten trägt jede Fläche der Konstruktion der Vorrichtung ein unterschiedliches bioaktives Material bzw. unterschiedliche bioaktive Materialien, außer die äußerste Schicht. Diese zusätzlichen Schichten können direkt aufeinander gelegt oder durch zusätzliche dazwischen liegende poröse Polymerschichten voneinander getrennt werden. Ferner können die Schichten aus bioaktivem Material ein Gemisch aus unterschiedlichen bioaktiven Materialien umfassen. Die porösen Schichten bestehen auch vorzugsweise aus Parylen oder einem Parylenderivat. Vorteilhaft besitzen die zwei oder mehr bioaktiven Materialien unterschiedliche Löslichkeit und die Schicht mit dem schwerer löslichen bioaktiven Material (beispielsweise Dexamethason) ist vorzugsweise über der Schicht mit dem löslicheren bioaktiven Material (beispielsweise Heparin) angeordnet. Unerwartet wurde gefunden, dass dadurch die Freisetzungsrate einiger verhältnismäßig schwer löslichen Materialien wie Dexamethason in vitro erhöht werden kann, während gleichzeitig die Freisetzungsrate einiger löslicherer Materialien wie Heparin vermindert werden kann.
Die in der Vorrichtung enthaltene Konstruktion kann zwar auf verschiedene Arten aufgebaut sein, aber die Konstruktion weist vorzugsweise die Gestalt eines Gefäßstents aus einem biokompatiblen Material, wie z. B. Edelstahl, Nickel, Silber, Platin, Gold, Titan, Tantal, Iridium, Wolfram, Nitinol, Inconel oder dergleichen auf. Eine zusätzliche im wesentlichen nicht poröse Überzugsschicht aus Parylen oder einem Parylenderivat oder einem anderen biokompatiblen Polymer mit einer Dicke von ca. 50.000 bis 500.000 Å kann direkt auf dem Gefäßstent unterhalb der zumindest einen Schicht aus bioaktiven Material angeordnet werden. Die zusätzliche Überzugsschicht kann einfach verhältnismäßig weniger porös sein als die zumindest eine poröse Schicht, aber vorzugsweise ist sie im wesentlichen nicht porös, d. h. ausreichend nicht porös, um den Stent im normalen Gebrauch im wesentlichen für Blut undurchdringlich zu machen.
In einem zweiten Aspekt richtet sich die vorliegende Erfindung an eine Methode zur Herstellung einer implantierbaren medizinischen Vorrichtung der oben beschriebenen Art, wobei die Methode folgende Schritte umfasst: Abscheiden zumindest einer Schicht aus einem bioaktiven Material auf eine Fläche der Konstruktion; und Abscheiden zumindest einer porösen Schicht über der zumindest einen Schicht aus bioaktivem Material und der von bioaktivem Material freien Fläche, wobei die zumindest eine poröse Schicht aus einem Polymer besteht und eine Dicke aufweist, die zur kontrollierten Freisetzung des bioaktiven Materials ausreicht. Zweckmäßig und in einer bevorzugten Ausführungsform ist die zumindest eine poröse Schicht aus einem Monomerdampf polymerisiert, der frei von Lösungsmitteln oder Polymerisationskatalysatoren ist und sich bei Kondensation ohne zusätzliche Erwärmung oder Aushärtungshilfe (beispielsweise sichtbares oder ultraviolettes Licht) selbst aushärtet. Die zumindest eine Schicht aus bioaktivem Material kann mit jeder angemessenen Methode wie z. B. Tauchen, Walzen, Bürsten, Sprühen, elektrostatische Abscheidung und dergleichen auf der einen Fläche der Konstruktion abgeschieden werden.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung und Methoden eignen sich für eine Reihe von verschiedenen Lokalisationen in einem menschlichen oder tierischen Patienten, beispielsweise Ösophagus, Trachea, Kolon, Gallengang, Harnwege und Gefäßsystem, aber auch für subdurale und orthopädische Vorrichtungen, Implantate oder Prothesen. Sie sind besonders vorteilhaft für die zuverlässige Abgabe geeigneter bioaktiver Materialien während oder nach einem intravaskulären Eingriff und sie eignen sich insbesondere für die Verhinderung eines abrupten Verschlusses und/oder einer Restenose eines Blutgefäßes. Insbesondere gestatten sie beispielsweise die Abgabe eines antithrombotischen Mittels, eines Thrombozytenaggregationshemmers, eines entzündungshemmenden Steroids oder eines anderen Medikament s in die Region eines Blutgefäßes, das durch PTA eröffnet wurde. Sie gestattet auch die Abgabe eines bioaktiven Materials, beispielsweise in das Lumen eines Blutgefäßes und eines anderen bioaktiven Materials an die Gefäßwand. Durch die Verwendung einer porösen Polymerschicht kann die Freisetzungsrate eines bioaktiven Materials sowohl kurz- als auch langfristig sorgfältig kontrolliert werden.
Diese und andere Aspekte der vorliegenden Erfindung sind für den Fachmann nach Lesen und Verstehen der Spezifikation ersichtlich.

Kurze Beschreibung der Zeichnung

Mit Bezug auf die folgende detaillierte Beschreibung in Verbindung mit der beiliegenden Zeichnung lässt sich die vorliegende Erfindung besser verstehen. In der Zeichnung stehen gleiche Bezugsziffern in den mehreren Ansichten für gleiche Teile. Dabei zeigen:
Fig. 1 eine Querschnittsansicht einer ersten bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform;
Fig. 2 eine Querschnittsansicht einer anderen bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform;
Fig. 3 eine Querschnittsansicht einer anderen bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform;
Fig. 4 eine Querschnittsansicht einer anderen bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform;
Fig. 5 eine Querschnittsansicht einer weiteren bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform;
Fig. 6A und 6B Querschnittsansichten einer weiteren bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform;
Fig. 7 eine Querschnittsansicht einer weiteren bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform;
Fig. 8 eine teilweise vergrößerte Draufsicht auf Fig. 7;
Fig. 9 eine vergrößerte Schnittansicht entlang Linien 9-9 in Fig. 8; und
Fig. 10A-10D vergrößerte Querschnittsansichten entlang Linien 10-10 aus Fig. 8.

Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen

Bezugnehmend auf Fig. 1 wird nun eine erfindungsgemäße implantierbare medizinische Vorrichtung 10 gezeigt, die zunächst eine zur Einführung in einen menschlichen oder tierischen Patienten vorgesehene Konstruktion 12 umfasst. "Vorgesehen" bedeutet dabei, dass die Konstruktion 12 für eine solche Einführung geformt und bemessen ist. Der Klarheit halber ist nur ein Teil der Konstruktion 12 in Fig. 1 gezeigt.
Beispielhaft ist die Konstruktion 12 als Gefäßstent geformt, der besonders für Einführung in das Gefäßsystem eines Patienten vorgesehen ist. Diese Stentkonstruktion kann aber auch in anderen Systemen und an anderen Stellen verwendet werden, beispielhaft in Ösophagus, Trachea, Kolon, Gallengang, Harnröhre und Harnleiter, subdural u. a. Die Konstruktion 12 kann auch die Form jeder herkömmlichen vaskulären oder anderen medizinischen Vorrichtung aufweisen und eine Vielzahl herkömmlicher Stents oder anderer Hilfsmittel umfassen, wie z. B. helixförmig gewundene Stränge, perforierte Zylinder oder dergleichen. Da sich die Probleme, mit denen sich die vorliegende Erfindung befasst, im Hinblick auf jene Teile der Vorrichtung ergeben, die tatsächlich im Patienten angeordnet sind, muss die eingeführte Konstruktion 12 keine vollständige Vorrichtung sein, sondern kann auch nur jener Teil einer vaskulären oder anderen Vorrichtung sein, der in den Patienten eingeführt werden soll. Demnach kann die Konstruktion 12 zumindest als eine der folgenden Vorrichtungen oder ein Teil davon konfiguriert sein: ein Katheter, ein Führungsdraht, eine Kanüle, ein Stent, eine Gefäß- oder andere Prothese, eine Herzschrittmacherleitung oder eine Leitungsspitze, eine Leitung eines Herzdefibrillators oder eine Leitungsspitze, eine Herzklappe oder ein(e) orthopädische Vorrichtung, Apparat, Implantat oder Prothese. Die Konstruktion 12 kann auch als Kombination von Teilen dieser Vorrichtungen konfiguriert sein.
Am meisten bevorzugt ist aber, wenn die Konstruktion 12 als Gefäßstent konfiguriert ist wie der handelsübliche Koronarstent Gianturco-Roubin FLEX-STENT von Cook Incorporated, Bloomington, Indiana. Solche Stents weisen in der Regel eine Länge von ca. 10 bis ca. 60 mm auf und können sich auf einen Durchmesser von ca. 2 bis ca. 6 mm aufweiten, wenn sie in das Gefäßsystem des Patienten eingeführt sind. Insbesondere der Gianturco- Roubin Stent weist in der Regel eine Länge von ca. 12 bis ca. 25 mm auf und kann sich nach der Einführung auf einen Durchmesser von ca. 2 bis ca. 4 mm aufweiten.
Diese Stentabmessungen sind natürlich auf beispielhafte, in die Koronararterien eingeführten Stents anwendbar. Konstruktionen wie Stents oder Katheterteile, die an anderen Stellen in den Patienten eingeführt werden sollen, beispielsweise in Aorta, Ösophagus, Trachea, Kolon, Gallengang oder Harnwege, weisen andere Abmessungen auf, die sich besser für den jeweiligen Anwendungszweck eignen. Stents zur Einführung in Aorta, Ösophagus, Trachea und Kolon können beispielsweise Durchmesser bis zu ca. 25 mm und Längen von ca. 100 mm oder mehr aufweisen.
Die Konstruktion 12 besteht aus einem Basismaterial 14, das sich für den beabsichtigten Verwendungszweck der Konstruktion 12 eignet. Das Basismaterial 14 ist vorzugsweise biokompatibel, aber es können auch zytotoxische oder andere giftige Basismaterialien verwendet werden, wenn sich angemessen vom Patienten isoliert sind. Solche inkompatiblen Materialien eignen sich beispielsweise für Strahlenbehandlungen, bei denen ein radioaktives Material über einen Katheter in die zu behandelnden Gewebe oder in deren Nähe gebracht wird. In den meisten Fällen sollte das Basismaterial 14 der Konstruktion 12 aber biokompatibel sein.
Als Basismaterial 14 können eine Vielzahl verschiedener herkömmlicher Materialien verwendet werden. Für andere Konstruktionen als der Koronarstent, der beispielhaft für Konstruktion 12 steht, können einige Materialien geeigneter sein. Das Basismaterial 14 kann entweder elastisch oder unelastisch sein, je nach Flexibilität oder Elastizität der darauf aufgebrachten Polymerschichten. Das Basismaterial kann entweder biologisch abbaubar oder nicht biologisch abbaubar sein und es sind eine Vielzahl verschiedener biologisch abbaubarer Polymere bekannt. Darüber hinaus weisen einige biologische Mittel ausreichende Stärke auf, um als Basismaterial 14 für einige nützliche Konstruktionen 12 in Frage zu kommen, auch wenn sie für den beispielhaften Koronarstent nicht besonders nützlich sind.
Dementsprechend kann das Basismaterial 14 zumindest aus einem der folgenden Materialien bestehen: Edelstahl, Tantal, Titan, Nitinol, Gold, Platin, Inconel, Iridium, Silber, Wolfram oder ein anderes biokompatibles Metall oder Legierungen davon; Kohlenstoff oder Kohlenstofffaser; Celluloseacetat, Cellulosenitrat, Silikon, Polyethylenterephthalat, Polyurethan, Polyamid, Polyester, Polyorthoester, Polyanhydrid, Polyethersulfon, Polycarbonat, Polypropylen, hochmolekulares Polyethylen, Polytetrafluorethylen, oder ein anderes biokompatibles Polymermaterial, oder Gemische oder Copolymere daraus, Polymilchsäure, Polyglykolsäure oder Copolymere daraus, ein Polyanhydrid, Polycaprolacton, Polyhydroxy- Butyratvalerat oder ein anderes biologisch abbaubares Polymer, oder Gemische oder Copolymere daraus; ein Protein, eine extrazelluläre Matrixkomponente, Kollagen, Fibrin oder ein anderes biologisches Mittel; oder ein geeignetes Gemisch daraus. Edelstahl ist als Basismaterial 14 besonders nützlich, wenn die Konstruktion 12 als Gefäßstent ausgelegt ist.
Wenn die Konstruktion 12 aus einem röntgendurchlässigen Material wie Polypropylen, Polyethylen oder anderen der oben erwähnten Materialien besteht, kann und sollte vorzugsweise ein herkömmlicher röntgenundurchlässiger Überzug darauf aufgebracht werden. Der röntgenundurchlässige Überzug liefert ein Mittel zur Identifikation der Lokalisation der Konstruktion 12 durch Röntgenstrahlen oder fluoroskopisch während oder nach seiner Einführung in das Gefäßsystem eines Patienten.
Weiterhin mit Bezug auf Fig. 1 umfasst die erfindungsgemäße vaskuläre Vorrichtung 10 zumindest eine Schicht 18 aus bioaktivem Material, die auf einer Fläche der Konstruktion 12 angeordnet ist. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ist zumindest ein bioaktives Material auf einer Fläche der Konstruktion 12 aufgebracht, während die andere Fläche entweder kein bioaktives Material oder ein oder mehrere unterschiedliche bioaktive Materialien enthält. Auf diese Weise kann ein oder mehrere bioaktive Materialien oder Arzneimittel beispielsweise mit einem Gefäßstent aus der Lumenfläche des Stents in die Blutbahn abgegeben werden und eine andere Behandlung kann auf der Gefäßfläche des Stents abgegeben werden. Als bioaktives Material können zahlreiche Arzneistoffe, Medikamente und Materialien in der Schicht 18 verwendet werden, vorausgesetzt, dass das gewählte Material die Exposition gegenüber dem Vakuum während der Dampfabscheidung oder Plasmaabscheidung übersteht. Besonders nützlich in der praktischen Umsetzung der vorliegenden Erfindung sind Materialien, die den abrupten Verschluss und eine Restenosierung von zuvor mit einer Stentoperation oder anderen Eingriffen geöffneten Blutgefäßen verhindern oder bessern. Thrombolytika (Mittel zum Auflösen, Aufbrechen oder Dispergieren von Thromben) und antithrombogene Mittel (die die Bildung von Thromben stören oder verhindern) sind als bioaktive Materialien besonders geeignet, wenn es sich bei der Konstruktion 12 um einen Gefäßstent handelt. Besonders bevorzugte Thrombolytika sind Urokinase, Streptokinase und die Gewebsplasminogen- Aktivatoren. Besonders bevorzugte antithrombogene Mittel sind Heparin, Hirudin und Thrombozytenaggregationshemmer.
Urokinase ist ein Plasminogen aktivierendes Enzym, das typisch aus menschlichen Nierenzellkulturen gewonnen wird. Urokinase katalysiert die Umwandlung von Plasminogen in das fibrinolytische Plasmin, das Fibrinthromben aufbricht.
Heparin ist ein Mukopolysaccharid-Antikoagulanz, das typisch aus der Darmschleimhaut von Schweinen oder aus Rinderlungen gewonnen wird. Heparin wirkt als Thrombinhemmer, indem es die Wirkungen des im Blut endogenen Antithrombin III verstärkt. Thrombin, ein wirkungsvolles Enzym in der Gerinnungskaskade, spielt bei der Katalyse der Fibrinbildung eine Schlüsselrolle. Durch Hemmung von Thrombin hemmt Heparin deshalb die Bildung von Fibrinthromben. Alternativ kann Heparin kovalent an die Außenfläche der implantierbaren Konstruktion 12 gebunden werden. Heparin würde so die äußerste Schicht der implantierbaren Konstruktion 12 bilden und würde nicht leicht enzymatisch abgebaut werden. Es würde so seine Wirkung als Thrombinhemmer behalten.
Natürlich können auch bioaktive Materialien mit anderen Funktionen erfolgreich mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung 10 abgegeben werden. Ein proliferationshemmendes Mittel wie Methotrexat hemmt beispielsweise die übermäßige Proliferation glatter Muskelzellen und somit die Restenosierung des dilatierten Segments des Blutgefäßes. Es ist wünschenswert, wenn das proliferationshemmende Mittel für diesen Zweck über einen Zeitraum von ca. vier bis sechs Monaten zugeführt wird. Darüber hinaus ist auch die lokalisierte Abgabe eines proliferationshemmenden Mittels für die Behandlung zahlreichere maligner, durch starkes vaskuläres Wachstum gekennzeichneter Erkrankungen sinnvoll. In diesen Fällen könnte die erfindungsgemäße Vorrichtung 10 in der Arterienversorgung des Tumors platziert werden, um ein Mittel zur Abgabe einer relativ hohen Dosis des proliferationshemmenden Mittels direkt in den Tumor zu liefern.
Ein Vasodilatator, beispielsweise ein Kalziumantagonist oder ein Nitrat, hemmt den Gefäßspasmus, der nach angioplastischen Eingriffen häufig auftritt. Ein Gefäßspasmus tritt als Reaktion auf eine Verletzung eines Blutgefäßes auf und die Tendenz zum Gefäßspasmus nimmt mit fortschreitender Heilung des Gefäßes ab. Demnach ist es wünschenswert, den Vasodilatator über einen Zeitraum von ca. zwei bis drei Wochen abzugeben. Natürlich ist ein angioplastiebedingtes Trauma nicht die einzige Gefäßverletzung, die einen Gefäßspasmus hervorrufen kann, und die Vorrichtung 10 kann in andere Gefäß als die Koronararterien eingeführt werden, beispielsweise in die Aorta, die A. carotis, die Nierenarterien, die A. iliaca oder die peripheren Arterien, um dort einen Gefäßspasmus zu verhindern.
Eine Vielzahl anderer bioaktiver Materialien sind besonders geeignet, wenn die Konstruktion 12 eine andere Form als die eines Koronarstents aufweist. Beispielsweise kann ein chemotherapeutisches Mittel zur Krebsbehandlung von der Vorrichtung 10 an einen lokalisierten Tumor abgegeben werden. Insbesondere kann die Vorrichtung 10 in einer Arterie, die den Tumor mit Blut versorgt, oder anderswo platziert werden, um eine relativ hohe Dosis des Mittels über längere Zeit direkt an den Tumor abzugeben, aber gleichzeitig die systemische Exposition und die Toxizität einzuschränken. Das Mittel kann ein kuratives Mittel, ein Mittel zur präoperativen Verringerung der Tumorgröße oder ein palliatives Mittel zur Linderung der Krankheitssymptome sein. Zu beachten ist, dass das erfindungsgemäße bioaktive Material über die Vorrichtung 10 abgegeben wird, und nicht durch Passage von einer externen Quelle durch ein in der Vorrichtung 10 definiertes Lumen, beispielsweise durch einen Katheter, wie er für die konventionelle Chemotherapie verwendet wird. Das erfindungsgemäße bioaktive Material kann natürlich auch aus der Vorrichtung 10 in ein in der Vorrichtung definiertes Lumen oder an mit der Vorrichtung in Berührung stehendes Gewebe freigegeben werden, und das Lumen kann auch ein anderes Mittel enthalten, das dadurch abgegeben wird. Beispielsweise kann Tamoxifen-Citrat, Taxol® oder dessen Derivate, Proscar®, Hytrin® oder Eulexin® auf der mit dem Gewebe in Berührung stehenden Oberfläche der Vorrichtung zur Abgabe an einen, sich beispielsweise im Brustgewebe oder der Prostata befindenden Tumor aufgebracht werden.
Dopamin oder ein Dopaminagonist wie Bromocriptinmesylat oder Pergolidmesylat eignet sich für die Behandlung von neurologischen Störungen, wie z. B. Parkinsonismus. Die Vorrichtung 10 könnte für diesen Zweck in den Gefäßen platziert werden, die die Substantia nigra des Thalamus versorgen, oder anderswo, wo eine lokalisierte Behandlung des Thalamus erfolgen kann.
Eine Vielzahl anderer bioaktiver Materialien kann durch die Vorrichtung 10 abgegeben werden. Demnach enthält das bioaktive Material, das in der Schicht 18 enthalten oder darauf abgeschieden ist, vorzugsweise zumindest entweder Heparin, kovalentes Heparin oder einen anderen Thrombinhemmer, Hirudin, Hirulog, Argatroban, D- Phenylalanyl-L-poly-L-arginyl-Chlormethyl-Keton oder ein andere antithrombogenes Mittel, oder Gemische davon; Urokinase, Streptokinase, ein Gewebsplasminogenaktivator oder ein anderes Thrombolytikum, oder Gemische davon; ein fibrinolytisches Mittel; ein Mittel zur Hemmung von Gefäßspasmus; ein Kalziumantagonist, ein Nitrat, Stickoxid, ein Stickoxid-Promoter oder ein anderer Vasodilatator; Hytrin® oder andere Antihypertensiva; ein antimikrobielles Mittel oder Antibiotikum; Acetylsalicylsäure, Ticlopidin, ein Glykoprotein-IIb/IIIa-Hemmer oder ein anderer Hemmer von Oberflächen-Glykoprotein-Rezeptoren oder ein anderer Thrombozytenaggregationshemmer; Colchicin oder ein anderes antimitotisches Mittel, oder ein anderer Hemmer von Mikrotubuli, Dimethylsulfoxid (DMSO), ein Retinoid oder ein anderes sekrethemmendes Mittel; Cytochalasin oder ein anderer Actinhemmer; oder ein Remodellierungsmittel; Desoxyribonukleinsäure, ein Antisense-Nucleotid oder ein anderes Mittel für die molekulare genetische Intervention; Methotrexat oder ein anderer Antimetabolit oder ein proliferationshemmendes Mittel; Tamoxifen-Citrat, Taxol® oder dessen Derivate, oder andere Chemotherapeutika zur Krebsbehandlung; Dexamethason, Dexamethason-Natriumphosphat, Dexamethason-Acetat oder ein anderes Dexamethason-Derivat, oder ein anderes entzündungshemmendes Steroid oder nicht-steroidale Antirheumatika; Cyclosporin oder ein anderes immunsuppressives Mittel; Trapidal (ein PDGF-Antagonist), Angiopeptin (ein Wachstumshormon-Antagonist), Angiogenin, ein Wachstumsfaktor oder eine Anti-Wachstumsfaktor- Antikörper, oder ein anderer Wachstumsfaktor- Antagonist; Dopamin, Bromocriptin-Mesylat, Pergolid- Mesylat oder ein anderer Dopamin-Agonist; &sup6;&sup0;Co (Halbwertszeit 5, 3 Jahre), ¹&sup9;²Ir (73, 8 Tage), ³²P (14, 3 Tage), ¹¹¹In (68 Stunden), &sup9;&sup0;Y (64 Stunden), 99mTc (6 Stunden) oder ein anderes radiotherapeutisches Mittel; jodhaltige Verbindungen, bariumhaltige Verbindungen, Gold, Tantal, Platin, Wolfram oder ein anderes Schwermetall, das als röntgendichtes Mittel fungiert; ein Peptid, ein Protein, ein Enzym, eine extrazelluläre Matrixkomponente, eine zelluläre Komponente oder ein anderes biologisches Mittel; Captopril, Enalapril oder ein anderer ACE-Hemmer; Ascorbinsäure, alpha- Tocopherol, Superoxiddismutase', Deferoxamin, ein 21- Aminosteroid (Iasaroid) oder ein anderer freier Radikalfänger, Eisenchelator oder Antioxidans; eine ¹&sup4;C-, ³H-, ¹³¹I-, ³²P- oder ³&sup6;S-radioaktiv markierte Form oder eine andere radioaktiv markierte Form einer der vorgehenden Substanzen; Östrogen oder ein anderes Sexualhormon; AZT oder eine andere Antipolymerase; Acyclovir, Famciclovir, Rimantadinhydrochlorid, Ganciclovir-Natrium, Norvir, Crixivan oder andere antivirale Mittel; 5-Aminolevulinsäure, meta- Tetrahydroxyphenylchlorin, Hexadekafluorzinkphthalocyanin, Tetramethyl-Hämatoporphyrin, Rhodamin 123 oder andere photodynamische therapeutische Mittel; ein IgG2-Kappa-Antikörper gegen Pseudomonas-aeruginosa- Exotoxin A, der mit A431 epidermoiden Karzinomzellen reaktiv ist, monoklonaler Antikörper gegen das noradrenerge Enzym Dopamin-Betahydroxylase, konjugiert an Saporin oder andere therapeutische Mittel gegen Antikörper; Gentherapiemittel; und Enalapril und andere Prodrugs; Proscar®, Hytrin® oder andere Mittel zur Behandlung der benignen Prostatahypertrophie (BHP) oder ein Gemisch dieser Mittel.
In einem besonders bevorzugten Aspekt enthält die Schicht aus bioaktivem Material vorzugsweise ca. 0,1 mg bis ca. 8 mg und besonders bevorzugt ca. 1 mg bis ca. 4 mg des bioaktiven Materials pro cm² Bruttooberfläche der Konstruktion. "Bruttooberfläche" bezieht sich auf den Bereich, der aus der Brutto- oder Gesamtausdehnung der Konstruktion berechnet wurde, und nicht notwendigerweise auf die tatsächliche Oberfläche der jeweiligen Form oder der Einzelteile der Konstruktion.
Wenn die Konstruktion 12 als Gefäßstent ausgebildet ist, sind besonders bevorzugte Materialien für das bioaktive Material der Schicht 18 aber Heparin, entzündungshemmende Steroide, einschließlich ohne Einschränkung Dexamethason und seiner Derivate, sowie Gemische aus Heparin und solchen Steroiden.
Immer noch mit Bezug auf Fig. 1 umfasst die erfindungsgemäße Vorrichtung 10 ferner mindestens eine poröse Schicht 20, die über der Schicht 18 aus bioaktivem Material und der Oberfläche, die frei von bioaktivem Material ist, angeordnet ist. Die poröse Schicht 20 soll für die kontrollierte Freisetzung von bioaktivem Material sorgen, wenn die Vorrichtung 10 im Gefäßsystem eines Patienten angeordnet ist. Die Dicke der porösen Schicht 20 wird so gewählt, dass diese Kontrolle möglich ist.
Insbesondere besteht die poröse Schicht 20 aus einem Polymer, das auf der bioaktiven Materialschicht 18 abgeschieden ist, vorzugsweise durch Dampfabscheidung. Für diesen Zweck kann auch Plasmaabscheidung nützlich sein. Die Schicht 20 ist vorzugsweise aus einem Dampf polymerisiert, der keine Lösungsmittel, Katalysatoren oder ähnliche Polymerisationsbeschleuniger enthält. Darüber hinaus polymerisiert das in der porösen Schicht 20 enthaltene Polymer vorzugsweise automatisch bei Kondensation aus der Dampfphase, ohne Einwirkung eines Härtungsmittels oder einer Aktivität wie Erhitzen, Bestrahlung mit sichtbarem oder ultraviolettem Licht, Bestrahlung, Ultraschall oder dergleichen. Besonders bevorzugt ist das Polymer in der porösen Schicht 20 Polyimid, Parylen oder ein Parylenderivat.
Bei der ersten Abscheidung wird davon ausgegangen, dass Parylen oder das Parylen-Derivat ein Netz bildet, das einem Fasernetz mit verhältnismäßig großen Poren ähnelt. Je mehr abgeschieden wird, desto dicker wird die poröse Schicht 20 und es wird angenommen, dass Parylen oder das Parylen-Derivat ebenfalls in den zuvor gebildeten Poren abgeschieden wird, so dass die existierenden Poren kleiner werden. Sorgfältige und präzise Kontrolle der Abscheidung von Parylen oder des Parylen-Derivats gestattet daher die engmaschige Kontrolle der Freisetzungsrate des Materials aus der zumindest einen Schicht 18 aus bioaktivem Material. Aus diesem Grund liegt das bioaktive Material unter der zumindest einen porösen Schicht 20 und ist nicht darin oder durch diese Schicht hindurch dispergiert. Die poröse Schicht 20 schützt aber auch die bioaktive Materialschicht 18 beim Ablegen der Vorrichtung 10, beispielsweise beim Einführen der Vorrichtung 10 durch einen Katheter und in das Gefäßsystem oder eine andere Stelle im Körper des Patienten.
Wie in Fig. 1 gezeigt kann die erfindungsgemäße Vorrichtung 10 ferner zumindest eine zusätzliche Überzugsschicht 16 umfassen, die zwischen der Konstruktion 12 und der zumindest einen Schicht 18 aus bioaktivem Material angeordnet ist. Während die zusätzliche Überzugsschicht 16 einfach ein medizinischer Primer sein kann, besteht die zusätzliche Überzugsschicht 16 vorzugsweise aus demselben Polymer wie die zumindest eine poröse Schicht 20. Die zusätzliche Überzugsschicht 16 ist aber vorzugsweise auch weniger porös als die zumindest eine poröse Schicht 20, und besonders bevorzugt ist sie im Wesentlichen nicht porös. "Im Wesentlichen nicht porös" bedeutet, dass die zusätzliche Überzugsschicht 16 ausreichend undurchlässig ist, um eine wahrnehmbare Wechselwirkung zwischen dem Basismaterial 14 der Konstruktion 12 und dem Blut, dem die Vorrichtung 10 im Gebrauch ausgesetzt ist, zu verhindern. Die Verwendung einer im Wesentlichen nicht porösen, zusätzlichen Überzugsschicht 16 würde die Anwendung eines toxischen oder giftigen Basismaterials 14 wie oben erwähnt gestatten. Aber auch wenn das Basismaterial 14 der Konstruktion 12 biokompatibel ist, kann es vorteilhaft sein, es durch Verwendung einer im Wesentlichen nicht porösen Überzugsschicht 16 vom Blut zu isolieren.
Weitere Polymersysteme, die innerhalb des Umfangs der Erfindung verwendet werden können, sind u. a. Polymere von photopolymerisierbaren Monomeren, wie zum Beispiel flüssige Monomere, vorzugsweise mit mindestens zwei vernetzbaren C-C (Kohlenstoff-Kohlenstoff) Doppelbindungen, die eine nicht gasförmige, durch Additionspolymerisation herstellbare, ethylenisch ungesättigte Verbindung sind mit einem Kochpunkt über 100ºC bei Atmosphärendruck, einem Molekulargewicht von ca. 100-1500 und die in der Lage sind, leicht hochmolekulare Additionspolymere zu bilden. Besonders bevorzugt ist das Monomer ein durch Additionsphotopolymerisation herstellbarer polyethylenisch ungesättigter Acryl- oder Methacrylsäureester mit zwei oder mehr Acrylat- oder Methacrylatgruppen pro Molekül oder Gemische davon. Einige Ausführungsbeispiele solcher multifunktionaler Acrylate sind Ethylenglykoldiacrylat, Ethylenglykoldimethacrylat, Trimethylopropantriacrylat, Trimethylopropantrimethacrylat, Pentaerythritoltetraacrylat oder Pentaerythritoltetramethacrylat, 1,6-Hexandioldimethacrylat und Diethylenglykoldimethacrylat.
In einigen besonderen Fällen sind auch Monoacrylate nützlich, wie z. B. n-butyl-Acrylat, n-butyl- Methacrylat, 2-Ethylhexylacrylat, Laurylacrylat und 2- Hydroxy-propyl-Acrylat. Kleine Mengen Amide der (Meth)acrylsäure wie z. B. N-methylolmethacrylamidbutylether sind ebenfalls geeignet sowie N-Vinyl- Verbindungen wie N-vinylpyrrolidon, Vinylester von aliphatischen Monocarboxylsäuren wie Vinyloleat, Vinylether von Diolen wie Butandiol-1,4-Divinylether und Allylether und Allylester. Geeignet sind auch andere Monomere wie z. B. die Reaktionsprodukte von Di- oder Polyepoxiden wie Butandiol-1,4-Diglycidylether oder Bisphenol-A-Diglycidylether mit (Meth)acrylsäure. Die Eigenschaften des photopolymerisierbaren flüssigen Dispersionsmediums können durch geeignete Auswahl von Monomeren oder Gemischen daraus für den speziellen Zweck modifiziert werden.
Weitere nützliche Polymersysteme umfassen ein Polymer, das biokompatibel ist und eine Reizung der Gefäßwand beim Implantieren des Stents minimiert. Das Polymer kann ein biostabiles oder ein bioabsorbierbares Polymer sein, je nach der gewünschten Freisetzungsrate oder dem gewünschten Grad an Polymerstabilität, aber für diese Ausführungsform wird ein bioabsorbierbares Polymer bevorzugt, da es im Gegensatz zu einem biostabilen Polymer nach der Implantation nicht lange genug vorliegt, um eine unerwünschte, chronische lokale Reaktion hervorzurufen. Bioabsorbierbare Polymere, die verwendet werden können, sind beispielsweise poly(L- Milchsäure), Polycaprolacton, poly(Lactid-co-glycolid), poly(Hydroxybutyrat), poly(Hydroxybutyrat-co-valerat), Polydioxanon, Polyorthoester, Polyanhydrid, poly- (Glykolsäure), poly(D,L-Milchsäure), poly(Glykolsäureco-trimethylencarbonat), Polyphosphoester, Polyphosphoester-urethan, poly(Aminosäuren), Cyanoacrylate, poly(trimethylencarbonat), poly(iminocarbonat), copoly(ether-ester) (z. B. PEO/PLA), Polyalkylenoxalate, Polyphosphazene und Biomoleküle wie Fibrin, Fibrinogen, Cellulose, Stärke, Kollagen und Hyaluronsäure. Auch biostabile Polymere mit einer relativ geringen chronischen Gewebsreaktion wie z. B. Polyurethane, Silikone und Polyester sowie andere Polymere könnten verwendet werden, wenn sie gelöst und auf dem Stent gehärtet oder polymerisiert werden können, wie zum Beispiel Polyolefine, Polyisobutylen und Ethylenalphaolefin-Copolymere; Acrylpolymere und -copolymere, Vinylhalidpolymere und -copolymere, wie z. B. Polyvinylchlorid; Polyvinylether, wie z. B. Polyvinylmethylether; Polyvinylidenhalide, wie z. B. Polyvinylidenfluorid und Polyvinylidenchlorid; Polyacrylnitril, Polyvinylketone; Polyvinylaromaten, wie z. B. Polystyrol, Polyvinylester, wie z. B. Polyvinylacetat; Copolymere von Vinylmonomeren miteinander und Olefine, Wie z. B. Ethylenmethylmethacrylat-Copolymere, Acrylnitril-Styrol- Copolymere, ABS-Harze, und Ethylenvinylacetat- Copolymere; Polyamide, wie z. B. Nylon 66 und Polycaprolactam; Alkydharze, Polycarbonate; Polyoxymethylene; Polyimide; Polyether; Epoxyharze, Polyurethane; Rayon; Rayon-Triacetat; Cellulose, Celluloseacetat, Cellulosebutyrat; Celluloseacetatbutyrat; Cellophan; Cellulosenitrat; Cellulosepropionat; Celluloseether; und Carboxymethylcellulose.
Für die Aufbringung der verschiedenen Überzüge auf den Stentoberflächen werden zwar Plasmaabscheidung und Dampfphasenabscheidung als Methode bevorzugt, aber es können auch andere Techniken angewendet werden. Beispielsweise kann eine Polymerlösung auf den Stent aufgebracht werden und das Lösungsmittel wird verdampfen gelassen, wobei auf der Stentoberfläche ein Überzug aus dem Polymer und der therapeutischen Substanz zurückbleibt. In der Regel kann die Lösung entweder durch Sprühen der Lösung auf den Stent oder durch Eintauchen des Stents in die Lösung auf den Stent aufgebracht werden. Ob man sich für den Auftrag durch Eintauchen oder den Auftrag durch Sprühen entscheidet, hängt in erster Linie von der Viskosität und der Oberflächenspannung der Lösung ab, es hat sich aber gezeigt, dass Sprühen als dünnes Spray, wie beispielsweise durch Verwendung einer Airbrush-Technik erhalten wird, einen Überzug ergibt, der das höchste Maß an Gleichförmigkeit aufweist und die größte Kontrolle über dem auf den Stent aufzubringende Menge Überzugsmaterial gestattet. Sowohl bei einem durch Sprühen aufgebrachten Überzug als auch beim Eintauchen sind im Allgemeinen mehrere Applikationsschriate wünschenswert, um verbesserte Gleichförmigkeit des Überzugs und bessere Kontrolle über die auf den Stent aufzubringende Menge therapeutischer Substanz zu erhalten.
Wenn die Schicht 18 aus bioaktivem Material ein verhältnismäßig leicht lösliches Material wie Heparin enthält und wenn die zumindest eine poröse Schicht 20 aus Parylen oder einem Parylen-Derivat besteht, ist die zumindest eine poröse Schicht 20 vorzugsweise ca. 5.000 bis 250.000 Å dick, insbesondere ca. 5.000 bis 100.000 Å dick und optimal ca. 50.000 Å. Wenn die zumindest eine zusätzliche Überzugsschicht 16 aus Parylen oder einem Parylen-Derivat besteht, ist der zumindest eine zusätzliche Überzug vorzugsweise ca. 50.000 bis 500.000 Å dick, insbesondere ca. 100.000 bis 500.000 Å dick und optimal ca. 200.000 Å.
Wenn die zumindest eine Schicht 18 aus bioaktivem Material ein verhältnismäßig leicht lösliches Material wie Heparin enthält, enthält die zumindest eine Schicht 18 vorzugsweise insgesamt ca. 1 bis 4 mg bioaktives Material pro cm² Bruttooberfläche der Konstruktion 12. Dies ergibt eine Freisetzungsrate für das Heparin (gemessen in vitro), die bevorzugt im Bereich von 0,1 bis 0,5 mg/cm² pro Tag liegt und vorzugsweise bei ca. 0,25 mg/cm² pro Tag, unter typischen Blutflüssen durch Gefäßstents. Es ist zu beachten, dass die Löslichkeit von Dexamethason nach Wunsch mit oder ohne Einschluss von Heparin eingestellt werden kann, indem die Substanz mit einem oder mehreren ihrer relativ löslicheren Derivaten, beispielsweise mit Dexamethasonnatriumphosphat, gemischt wird.
Wie in Fig. 2 gezeigt, ist die erfindungsgemäße Vorrichtung 10 nicht auf den Einschluss einer einzelnen Schicht 18 aus bioaktivem Material beschränkt. Die Vorrichtung 10 kann beispielsweise eine zweite Schicht 22 aus bioaktivem Material umfassen, die über der Konstruktion 12 angeordnet ist. Das bioaktive Material der zweiten Schicht 22 kann, muss aber nicht, vom bioaktiven Material der ersten bioaktiven Materialschicht 18 unterschiedlich sein, die Materialien dürfen aber nicht auf derselben Oberfläche der Vorrichtung 10 ohne die poröse Schicht 24 angeordnet werden. Die Verwendung unterschiedlicher Materialien in den Schichten 18 und 22 ermöglicht es der Vorrichtung 10, mehr als eine therapeutische Funktion zu erfüllen.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung 10 kann weiterhin eine zusätzliche poröse Schicht 24 des Polymers umfassen, die zwischen jeder der Schichten 18 und 22 aus bioaktivem Material angeordnet ist. Es wird angenommen, dass das bioaktive Material 18 auf einer Oberfläche der Konstruktion 12 vorliegt. Die andere Oberfläche kann frei von bioaktivem Material sein oder ein oder mehrere unterschiedliche bioaktive Materialien enthalten. Die zusätzliche poröse Schicht 24 kann den bioaktiven Materialien in den Schichten 18 und 22 unterschiedliche Freisetzungsraten verleihen. Gleichzeitig oder alternativ kann die Vorrichtung 10 in den beiden Schichten 18 und 22 bioaktive Materialien verwenden, die voneinander unterschiedlich sind und unterschiedliche Löslichkeiten aufweisen. In einem solchen Fall ist es vorteilhaft und bevorzugt, die Schicht 22 mit dem weniger löslichen bioaktiven Material über der Schicht 18 mit dem löslicheren bioaktiven Material anzuordnen.
Alternativ kann das bioaktive Material 18 in Löchern, Vertiefungen, Schlitzen und dergleichen in der Stentoberfläche, wie in Fig. 8-10 gezeigt und wie später noch eingehender besprochen wird, enthalten sein.
Wenn die Konstruktion 12 der Vorrichtung 10 beispielsweise als Gefäßstent ausgebildet ist, ist es vorteilhaft, wenn die zumindest eine Schicht 18 relativ lösliches Heparin und die zweite Schicht 22 relativ wenig lösliches Dexamethason enthält. Unerwarteterweise fördert Heparin die Freisetzung von Dexamethason und erhöht dessen Freisetzungsrate um ein Vielfaches über die Freisetzungsrate von Dexamethason in Abwesenheit von Heparin. Die Freisetzungsrate von Heparin wird ebenfalls verringert, etwas weniger dramatisch als die Erhöhung der Freisetzungsrate von Dexamethason. Wenn Dexamethason selbst unter einer porösen, wie oben bemessenen Parylenschicht 20 angeordnet ist, wird seine Freisetzungsrate vernachlässigbar gering; eine ausreichende Freisetzungsrate erhält man nur, wenn die Dicke der porösen Schicht 20 um den Faktor zehn oder mehr verringert wird. Wenn dagegen eine Schicht 22 mit Dexamethason über einer Schicht 18 mit Heparin und unter einer wie oben beschrieben bemessenen porösen Parylenschicht 20 angeordnet wird, kann das Dexamethason in einer erwünschten Rate von ca. 1 bis 10 ug/cm² pro Tag freigesetzt werden. Darüber hinaus, was noch unerwarteter ist, wird davon ausgegangen, dass diese erhöhte Freisetzungsrate von Dexamethason auch dann noch aufrecht erhalten wird, wenn das gesamte Heparin aus der Schicht 18 freigesetzt ist.
Die bioaktiven Materialschichten 18 und/oder 22 werden unabhängig vom Auftrag der porösen Polymerschichten 20 und/oder 24 auf die Vorrichtung 10 aufgebracht. Mischung eines bioaktiven Materials aus den Schichten 18 und/oder 22 in die porösen Schichten 20 und/oder 24 vor Einführen der Vorrichtung 10 in das Gefäßsystem des Patienten ist unbeabsichtigt und zufällig. Dies verleiht signifikant größere Kontrolle über die Freisetzungsrate des bioaktiven Materials als die einfache Dispergierung eines bioaktiven Materials in einer Polymerschicht.
Die Vorrichtung 10 muss die zusätzliche poröse Schicht 24 nicht enthalten, wenn zwei oder mehr Schichten 18 und 22 des bioaktiven Materials vorliegen. Wie in Fig. 3 gezeigt müssen die Schichten 18 und 22 nicht durch eine poröse Schicht voneinander getrennt werden, sondern können statt dessen direkt aneinander anliegen. In dieser Ausführungsform ist es aber dennoch vorteilhaft, die Schicht 22 mit dem relativ weniger löslichen bioaktiven Material über der Schicht 18 mit dem relativ löslicheren bioaktiven Material anzuordnen.
Unabhängig davon, ob die zusätzliche poröse Schicht 24 vorliegt oder nicht wird bevorzugt, wenn die Schichten 18 und 22 je ca. 0,5 bis 2,0 mg Heparin und Dexamethason pro 1 cm² Bruttooberfläche der Konstruktion 12 enthalten. Die Gesamtmenge bioaktives Material, das in den Schichten 18 und 22 über der Konstruktion 12 angeordnet ist, liegt somit vorzugsweise im Bereich von ca. 1 bis 4 mg/cm².
Einige Dexamethason-Derivate, beispielsweise Dexamethasonnatriumphosphat, sind wesentlich löslicherer als Dexamethason selbst. Wenn ein löslicheres Dexamethason-Derivat als bioaktives Material in der erfindungsgemäßen Vorrichtung 10 verwendet wird, sollte die Dicke der zumindest einen porösen Schicht 20 (und der zusätzlichen porösen Schicht 24) entsprechend eingestellt werden.
Die Konstruktion der Vorrichtung 10 wie offenbart kann auf eine Vielzahl von Arten auf bestimmte Verwendungszwecke abgestimmt werden. Die Vorrichtung 10 kann beispielsweise weitere Schichten desselben oder unterschiedlicher bioaktiver Materialien enthalten. Diese zusätzlichen Schichten bioaktiven Materials können von zusätzlichen porösen Schichten getrennt sein oder nicht, je nachdem, wie zweckdienlich oder wünschenswert dies ist. Alternativ können zusätzliche poröse Schichten nur einige der zusätzlichen Schichten aus bioaktiven Material trennen. Darüber hinaus kann ein bioaktives Material auf einen Teil der Konstruktion 12 der Vorrichtung 10 und ein anderes bioaktives Material auf einen anderen Teil der Konstruktion 12 der Vorrichtung 10 gelegt werden.
Alternativ kann die Vorrichtung 10 auch gar keine zusätzliche Überzugsschicht 16 enthalten. Eine solche Konfiguration ist in Fig. 4 gezeigt, wo die bioaktive Materialschicht 18 direkt auf dem Basismaterial 14 der Konstruktion 12 angeordnet ist. In einem solchen Fall kann es sehr vorteilhaft sein, das Basismaterial 14 einer Oberflächenbearbeitung oder Oberflächenaktivierung zu unterziehen, um die Abscheidung oder Adhäsion von bioaktivem Material auf dem Basismaterial 14 zu fördern, insbesondere vor Abscheiden der zumindest einen porösen Schicht 20. Eine Oberflächenbearbeitung und Oberflächenaktivierung kann auch die Freisetzungsrate des bioaktiven Materials selektiv verändern. Eine solche Bearbeitung kann auch zur Förderung der Abscheidung oder Adhäsion der zusätzlichen Überzugsschicht 16, soweit vorhanden, auf dem Basismaterial 14 verwendet werden. Die zusätzliche Überzugsschicht 16 selbst oder eine zweite oder zusätzliche poröse. Schicht 24 kann ähnlich bearbeitet werden, um die Abscheidung oder Adhäsion der bioaktiven Materialschicht 18 zu fördern oder die Freisetzungsrate des bioaktiven Materials weiter zu kontrollieren.
Nützliche Methoden der Oberflächenbearbeitung können eine beliebige Vielzahl von Verfahren umfassen; einschließlich: Reinigung; physikalische Modifikationen wie z. B. Ätzen, Bohren, Schneiden oder Abrasion; und chemische Modifikationen wie z. B. Behandlung mit Lösungsmitteln, Auftragen von Grundierungen, Auftragen von Tensiden, Plasmabehandlung, Ionenbombardement und kovalente Bindung.
Die Plasmabehandlung der zusätzlichen Überzugsschicht 16 (beispielsweise aus Parylen) vor Abscheidung der bioaktiven Materialschicht 18 darauf hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen. Die Plasmabehandlung verbessert die Adhäsion des bioaktiven Materials, erhöht die abscheidbare Menge an bioaktivem Material und gestattet die Abscheidung des bioaktiven Materials in einer gleichförmigeren Schicht. Tatsächlich ist es sehr schwierig, ein hygroskopes Mittel wie z. B. Heparin auf einer unmodifizierten Parylenoberfläche, die hydrophob und nur schlecht benetzbar ist, abzuscheiden. Durch die Plasmabehandlung wird die Parylenoberfläche aber benetzbar, so dass Heparin leicht darauf abgeschieden werden kann.
Jeder der porösen Polymerschichten 20 und 24 kann ebenfalls mit einer der oben erwähnten Methoden oberflächenbearbeitet werden, um die Freisetzungsrate des bioaktiven Materials oder der bioaktiven Materialien zu verändern und/oder die Biokompatibilität der Oberfläche der Schichten zu verbessern. Durch Aufbringen eines Überzugs aus Polyethylenoxid, Phosphatidylcholin oder einem kovalent gebundenen bioaktiven Material, z. B. kovalent angebrachtes Heparin, auf die Schichten 20 und/oder 24 könnte die Oberfläche der Schichten mehr blutkompatibler gemacht werden.
Analog könnte eine Plasmabehandlung oder Auftragen einer Hydrogelschicht auf den Schichten 20 und/oder 24 deren Oberflächenenergien verändern, so dass vorzugsweise Oberflächenenergien im Bereich von 20 bis 30 dyne/cm erhalten werden, so dass ihre Oberflächen biokompatibler werden.
Jetzt mit Bezug auf Fig. 5 wird eine Ausführungsform der Vorrichtung 10 dort gezeigt, in der eine mechanische Verbindung oder ein Verbinder 26 zwischen (a) einer der porösen Schichten 20 und 24 und (b) einer oder allen anderen porösen Schichten 20 und 24, der zusätzlichen Überzugsschicht 16 und dem Basismaterial 14 vorliegt. Der Verbinder 26 fixiert die Schichten 16, 20 und/oder 24 zuverlässig aneinander und/oder am Basismaterial 14. Der Verbinder 26 verleiht der Vorrichtung 10 strukturelle Integrität, insbesondere nach vollständiger Freisetzung der bioaktiven Materialschicht oder -schichten 18 und/oder 20 in den Patienten.
Der Einfachheit halber ist der Verbinder 26 in Fig. 5 als eine Vielzahl von Vorsprüngen des Basismaterials 14 gezeigt, die eine einzelne poröse Schicht 20 am Basismaterial 14 befestigen. Der Verbinder 26 kann sich alternativ von der porösen. Schicht 20 durch die bioaktive Materialschicht 18 und zum Basismaterial 14 erstrecken. In jedem Fall ist eine einzelne Schicht 18 aus bioaktivem Material, durch den Verbinder 26 in mehrere Segmente unterteilt, zwischen der porösen Schicht 20 und dem Basismaterial 14 angeordnet. Die Verbinder können auch zur Unterteilung der verschiedenen bioaktiven Mittel in unterschiedliche Regionen der Oberfläche der Vorrichtung verwendet werden.
Der Verbinder 26 kann auf viele unterschiedliche Arten bereitgestellt werden. Beispielsweise kann der Verbinder 26 bei der Herstellung oder beim Formen in die Konstruktion 12 einstückig mit dem Basismaterial 14 gebildet werden. Der Verbinder 26 kann statt dessen als separates Element wie z. B. als Brücke, Strebe, Stift oder Bolzen, geformt werden, das einer existierenden Konstruktion 12 hinzugefügt wird. Der Verbinder 26 kann auch als Schulter, Plateau oder Pfanne auf dem Basismaterial 14 geformt werden. Alternativ kann ein Teil des Basismaterials 14 zwischen den gewünschten Standorten mehrerer Verbinder 26 durch Ätzen, mechanische Abrasion oder dergleichen entfernt und die bioaktive Materialschicht 18 dazwischen angeordnet werden. Der Verbinder 26 kann auch so gebildet werden, dass er sich nach unten zum Basismaterial 14 erstreckt, indem ein Teil einer zuvor aufgebrachten bioaktiven Materialschicht 18 abgewischt oder weggeätzt wird und die poröse Schicht 20 durch Dampfabscheidung oder Plasmaabscheidung direkt auf den blanken Teilen des Basismaterials 14 abgeschieden wird. Andere Wege zur Freilegung eines Teils des Basismaterials 14 zur direkten Verbindung mit der porösen Schicht 20 sind für den Fachmann auf diesem Gebiet offensichtlich.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wie in Fig. 6A, 6B und 7 gezeigt ist ein bioaktives Material 18 auf der einen Oberfläche des Basismaterials 14, das Konstruktion 12 in Fig. 6A ergibt, angeordnet. Fig. 7 zeigt einen Stent 10 in seinem flachen oder planaren Zustand vor dem Aufrollen, wobei die poröse Schicht 20 auf der Außenfläche angebracht ist. Fig. 6A und 6B sind Schnittansichten entlang Linie 6-6 in Fig. 7. Das auf der einen Oberfläche des Basismaterials 14 in Fig. 6A angeordnete bioaktive Material 18 kann eine Vielzahl verschiedener therapeutischer und/oder diagnostischer Mittel sein. Die Vorrichtung 10 kann beispielsweise ein Stent sein, der in den Körper eines Patienten in der Nähe eines Tumors platziert wird, um ein chemotherapeutisches Mittel wie z. B. Tamoxifencitrat oder Taxol® direkt an den Tumor abzugeben. Eine poröse Schicht 20 ist über dem bioaktiven Material 18 angeordnet, um eine glattere Oberfläche und eine kontrolliertere Freisetzung des bioaktiven Materials 18 zu erhalten. Wie in Fig. 6A weiter gezeigt, kann auf der gegenüberliegenden Oberfläche der Vorrichtung beispielsweise Heparin 18' kovalent an die poröse Schicht 20 gebunden sein, insbesondere, wenn diese Oberfläche beispielsweise dem Lumen eines Blutgefäßes gegenüber liegt, um eine antithrombotische Wirkung und Blutkompatibilität zu erhalten. Wie hierin besprochen wird betont, dass ein drittes, unterschiedliches bioaktives Material auf der dem ersten bioaktiven Material 18 gegenüberliegenden Oberfläche des Basismaterials 14 und auf der gleichen Seite des Basismaterials 14 wie das kovalent gebundene Heparin oder ein anderes bioaktives Material, einschließlich andere kovalent gebundene Materialien, angeordnet werden kann und von der porösen Schicht 20 getrennt wird.
Eine Abwandlung der in Fig. 6A gezeigten Ausführungsform ist in Fig. 6B gezeigt, wo zwei bioaktive Materialien 18 und 18' auf derselben Oberfläche des Basismaterials 14 der Konstruktion 12 angeordnet sind. Eine poröse Schicht 20 kann über den bioaktiven Materialien 18 und 18' und der von bioaktivem Material freien Oberfläche des Basismaterials 14 abgeschieden werden. Diese Ausführungsform zeigt eine Situation, in der es wünschenswert sein kann, zwei Mittel an das Gewebe abzugeben, dem die jeweilige Oberfläche der Vorrichtung 10 ausgesetzt ist, z. B. ein entzündungshemmendes Mittel und ein antivirales Mittel. Darüber hinaus kann auf der von bioaktivem Material freien gegenüberliegenden Seite der Vorrichtung ein oder mehrere bioaktive Materialien oder therapeutische, Mittel abgeschieden werden, z. B. ein Thrombozytenaggregationshemmer.
Wie bereits besprochen können mehrere Schichten bioaktiver Materialien und poröse Schichten auf der Vorrichtung 10 aufgebracht werden, wobei die begrenzenden Faktoren die Gesamtdicke der Vorrichtung, die Adhäsion der mehreren Schichten und dergleichen sind.
In einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Vorrichtung Öffnungen in der Vorrichtung zur Aufnahme des bioaktiven Materials. Diese Ausführungsform ist in Fig. 8, 9, 14A, 10B, 10C und 10D gezeigt. Fig. 8 zeigt einen Arm des Stents aus Fig. 7, worin der Arm Löcher 28 enthält, in denen bioaktives Material enthalten ist. Fig. 9 zeigt einen Abschnitt des Arms des Stents entlang Linien 9-9 in Fig. 8. Bioaktives Material 18 ist im Loch 28 enthalten, wo das Basismaterial 14 den Überzug 16 enthält und weiterhin worin die poröse Schicht 20 die Außenschicht für das bioaktive Material 18 bildet, durch die es diffundieren kann. In einer alternativen Ausführungsform können Vertiefungen in das Basismaterial 14 der Vorrichtung geschnitten, geätzt oder geprägt werden, in die ein bioaktives Material 18 aufgenommen werden kann. Diese Ausführungsform ist in Fig. 10A, 10B, 10C und 10D gezeigt, die Schnittansichten entlang Linie 10-10 in Fig. 8 darstellen. Die Vertiefungen können auch die Form von Schlitzen oder Rillen in der Oberfläche des Basismaterials 14 der medizinischen Vorrichtung aufweisen. Dieser Aspekt der Erfindung bietet den Vorteil, dass die Gesamtmenge des freizusetzenden bioaktiven Materials 18 und seine Freisetzungsrate besser kontrolliert werden können. Eine V-förmige Vertiefung wie in Fig. 10D gezeigt enthält beispielsweise eine geringere Menge bioaktives Material 18 und weist eine geringere Freisetzungsrate des Materials bei geometrischer Rate auf als eine quadratische Vertiefung, wie in Fig. 14B gezeigt, das eine gleichmäßigere lineare Freisetzungsrate aufweisen wird.
Die oben beschriebenen Löcher, Vertiefungen, Schlitze, Rillen und dergleichen können mit einer Vielzahl unterschiedlicher Techniken in der Oberfläche der Vorrichtung 10 geformt werden. Solche Techniken umfassen beispielsweise Bohren oder Schneiden durch Verwendung von Lasern, Elektronenstrahlbearbeitung und dergleichen oder Anwendung von Photoresist-Verfahren und Ätzen der gewünschten Öffnungen.
Alle oben besprochenen bioaktiven Materialien, die auf der Oberfläche der Vorrichtung 10 aufgebracht werden können, können in den Öffnungen dieses erfindungsgemäßen Aspekts enthalten sein. Auch die Schichten der bioaktiven Materialien und porösen Schichten können auf den Außenflächen der Vorrichtung wie oben mit Bezug auf die anderen Aspekte der Erfindung beschrieben aufgebracht und darauf aufgebaut werden, z. B. Heparin kann auf einer Oberfläche der in Fig. 9 gezeigten Vorrichtung kovalent gebunden sein.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Vorrichtung 10 lässt sich jetzt nachvollziehen. In ihrer einfachsten Form umfasst das Verfahren die Schritte der Abscheidung der zumindest einen Schicht 118 aus bioaktivem Material über der Konstruktion 12, gefolgt von Abscheidung der zumindest einen porösen Schicht 20, vorzugsweise durch Dampfabscheidung oder Plasmaabscheidung, über der zumindest einen bioaktiven Materialschicht 18 auf der einen Oberfläche der Konstruktion 12. Die zumindest eine poröse Schicht 20 besteht aus einem biokompatiblen Polymer und weist eine ausreichende Dicke für eine kontrollierte Freisetzung des bioaktiven Materials auf. Vorzugsweise wird die zumindest eine zusätzliche Überzugsschicht 16 zunächst durch Dampfabscheidung direkt auf dem Basismaterial 14 der Konstruktion 12 abgeschieden. Diese Abscheidung erfolgt durch Vorbereiten oder Erhalten von di-p- Xylylen oder eines Derivats davon, Sublimieren und Cracken von di-p-Xylylen oder des Derivats, um monomeres p-Xylylen oder ein monomeres Derivat zu erhalten, und gleichzeitige Kondensation und Polymerisation über dem Basismaterial 14. Der Abscheidungsschritt erfolgt unter Vakuum und das Basismaterial 14 wird während des Abscheidungsschritt bei oder nahe bei Raumtemperatur gehalten. Die Abscheidung erfolgt in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder Katalysators für das Polymer und in Abwesenheit anderer Mittel zur Förderung der Polymerisation. Ein bevorzugtes Derivat für die Durchführung des Abscheidungsschrittes ist Dichlor-di-p-xylylen. Parylen oder das Parylenderivat wird vorzugsweise in der oben beschriebenen Dicke aufgebracht, um eine Überzugsschicht 16 zu erhalten, die im Wesentlichen nicht porös ist, aber auf jeden Fall weniger porös ist als die aufzubringende zumindest eine poröse Schicht 20. Wenn die Zusammensetzung der Überzugsschicht 16 dies verlangt, wird die Schicht 16 dann auf geeignete Weise einer Oberflächenbearbeitung unterzogen, beispielsweise durch Plasmabehandlung wie oben beschrieben.
Die zumindest eine Schicht 18 des gewünschten bioaktiven Materials oder der Materialien wird dann auf die eine Oberfläche der Konstruktion 12 und insbesondere auf die zusätzliche Überzugsschicht 16 aufgebracht. Dieser Auftragungsschicht kann auf eine Vielzahl unterschiedlicher Weisen erfolgen, beispielsweise durch Tauchen, Rollen, Bürsten oder Sprühen eines flüssigen Gemisches des bioaktiven Materials auf die zusätzliche Überzugsschicht 16 oder durch elektrostatische Abscheidung eines flüssigen Gemisches oder eines Trockenpulvers aus dem bioaktivem Material, oder auf eine andere angemessene Art und Weise. Unterschiedliche bioaktive Mittel können auf unterschiedliche Abschnitte oder Oberflächen der Vorrichtung aufgebracht werden.
Es kann besonders zweckdienlich sein, ein Gemisch aus dem bioaktiven Material oder den bioaktiven Materialien und einer flüchtigen Flüssigkeit über der Konstruktion aufzutragen und die Flüssigkeit dann auf geeignete Weise zu entfernen, beispielsweise durch Verdampfen, Wenn Heparin und/oder Dexamethason oder Derivate davon als bioaktive Materialien dienen, ist die Flüssigkeit vorzugsweise Ethylalkohol. Das bioaktive Material wird vorzugsweise in einer oben beschriebenen Menge aufgebracht.
Andere Methoden der Abscheidung der bioaktiven Materialschicht 18 über der Konstruktion 12 wären gleichermaßen nützlich. Ohne Berücksichtigung des Auftragungsverfahrens ist aber wichtig, dass das bioaktive Material nur so lange physikalisch an Ort und Stelle gehalten werden muss, bis die poröse Schicht 20 darauf abgeschieden ist. Dies kann die Verwendung von Trägern, Tensiden, chemischer Bindung und anderen ähnlichen Verfahren, die häufig zum Halten von bioaktiven Mitteln auf anderen Vorrichtungen verwendet werden, vermeiden. Die bei solchen Verfahren eingesetzten Zusatzstoffe können toxisch sein oder die Zusatzstoffe oder Verfahren können das bioaktive Mittel verändern oder zersetzen, so dass es weniger wirksam oder sogar selbst toxisch wird. Falls gewünscht, können diese anderen Methoden aber dennoch eingesetzt werden, um die erfindungsgemäße bioaktive Materialschicht 18 abzuscheiden.
Das bioaktive Material kann natürlich auf der einen Oberfläche der Konstruktion 12 als glatter Film oder als Teilchenschnitt abgeschieden werden. Darüber hinaus können mehrere, aber unterschiedliche bioaktive Materialien so abgeschieden werden, dass die verschiedenen Oberflächen der Vorrichtung die unterschiedlichen bioaktiven Mittel enthalten. Im letzteren Fall kann die Teilchengröße die Eigenschaften oder Merkmale der Vorrichtung 10 beeinflussen, beispielsweise die Glattheit der oberster porösen Schicht 20, das Profil der Vorrichtung 10, die Oberfläche, über der die bioaktive Materialschicht 18 angeordnet wird, die Freisetzungsrate des bioaktiven Materials, die Bildung von Dellen oder Unregelmäßigkeiten in der bioaktiven Materialschicht 18, die Gleichförmigkeit und Stärke der Adhäsion der bioaktiven Materialschicht 18 und andere Eigenschaften und Merkmale. Beispielsweise hat es sich als nützlich erwiesen, mikronisierte bioaktive Materialien zu verwenden, also Materialien, die zu einer kleiner Teilchengröße von in der Regel weniger als 10 um im Durchmesser erzeugt wurden. Das bioaktive Material kann aber auch als mikroverkapselte Teilchen in Form eines in eine Matrix eingearbeiteten Materials abgeschieden, in Liposomen dispergiert, auf oder in kleine Trägerteilchen adsorbiert oder absorbiert oder dergleichen werden.
In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform kann das bioaktive Material auf der einen Oberfläche der Konstruktion 12 in einem bestimmten geometrischen Muster oder in einem diskontinuierlichen Muster, wenn die Konstruktion ein Stent ist, angeordnet werden. Die Spitzen oder Arme eines Stents können beispielsweise frei von bioaktivem Material sein oder das bioaktive Material kann in parallelen Linien aufgebracht werden, insbesondere wenn zwei oder mehr bioaktive Materialien auf dieselbe Oberfläche aufgebracht werden.
Sobald die bioaktive Materialschicht 18 aufgebracht ist, wird auf jeden Fall die zumindest eine poröse Schicht 20 über der zumindest einen bioaktiven Materialschicht 18 auf die gleiche Weise wie beim Auftragen der zumindest einen zusätzlichen Überzugsschicht 16 aufgebracht. Ein Polymer wie z. B. Parylen oder ein Parylen-Derivat wird in der oben beschriebenen geringeren Dicker aufgebracht, um die zumindest eine poröse Schicht 20 zu ergeben.
Alle anderen Schichten, beispielsweise die zweite bioaktive Materialschicht 22 oder die zusätzliche poröse Schicht 24 werden in der entsprechenden Reihenfolge und auf die gleiche Weise wie oben beschrieben aufgebracht. Die Verfahrensschritte werden vorzugsweise mit einem beliebigen der bioaktiven Materialien, Strukturen und Basismaterialien wie oben beschrieben durchgeführt.
Natürlich kann auch Polyimid als eine oder alle der porösen und zusätzlichen Überzugsschichten 20, 24 und/oder 16 auf eine ähnliche Weise wie oben für Parylen und seine Derivate offenbart durch Dampfabscheidung abgeschieden werden. Techniken für die Plasmaabscheidung von Polymeren wie z. B. Poly(ethylenoxid), Poly(ethylenglykol), Poly(propylenoxid), Silikon oder ein Polymer von Methan, Tetrafluorethylen oder Tetramethyl-Disiloxan auf anderen Gegenständen sind wohl bekannt und diese Techniken können sich für die Durchführung der vorliegenden Erfindung eignen.
Eine weitere Technik zur Kontrolle der Freisetzung von bioaktivem Material kann die Abscheidung von monodispergierten polymeren Teilchen, d. h. sogenannter Porogene, auf der Oberfläche der Vorrichtung 10 mit einem oder mehreren bioaktiven Materialien vor der Abscheidung der porösen Schicht 20 umfassen. Nach Abscheidung und Aushärtung der porösen Schicht 20 können die Porogene mit dem entsprechenden Lösungsmittel gelöst werden, wobei ein Hohlraum oder eine Pore im äußeren Überzug verbleibt, um den Durchtritt der darunter liegenden bioaktiven Materialien zu erleichtern.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung 10 kann für die medizinische Behandlung eines Menschen oder eines Tieres dienen und ist jetzt ebenfalls problemlos nachzuvollziehen. Dies ist eine Verbesserung gegenüber den früheren Verfahren, umfassend die Schritte des Einführens einer implantierbaren Gefäßvorrichtung 10 in einen Patienten, wobei die Vorrichtung 10 eine Konstruktion 12 umfasst zum Einführen in das Gefäßsystem eines Patienten, und wobei die Konstruktion 12 aus einem Basismaterial 14 besteht. Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst die vorläufigen Schritte der Abscheidung zumindest einer Schicht 18 aus einem bioaktiven Material auf einer Oberfläche der Konstruktion 12, gefolgt von der Abscheidung zumindest einer porösen Schicht 20 über der zumindest einen bioaktiven Materialschicht 18, wobei die poröse Schicht 20 aus einem Polymer besteht und eine für die kontrollierte Freisetzung des bioaktiven Materials, wenn die Vorrichtung 10 im Gefäßsystem des Patienten angeordnet ist, ausreichende Dicke aufweist.
Bei dem Verfahren können die zwei Abscheidungsschritte ferner mit den oben beschriebenen, unterschiedlichen Ausführungsformen der Vorrichtung 10 gemäß dem oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Vorrichtung 10 durchgeführt, werden. Insbesondere kann der Schritt der Abscheidung der zumindest einen porösen Schicht 20 die Polymerisation der zumindest einen Schicht 20 aus einem Monomerdampf, vorzugsweise ein Dampf aus Parylen oder einem Parylen-Derivat, der kein Lösungsmittel oder Katalysator enthält, umfassen. Das Verfahren kann auch den Schritt der Abscheidung der zumindest einen zusätzlichen Überzugsschicht 16 zwischen der Konstruktion 12 und der zumindest einen bioaktiven Materialschicht 18 umfassen.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung 10 kann zur Einführung in das Gefäßsystems des Patienten bestimmt sein. Die zumindest eine poröse Schicht 20 und die zusätzlichen porösen Schichten 24 sollen das bioaktive Material oder die bioaktiven Materialien auf kontrollierte Weise automatisch in den Patienten freisetzen.
Angesichts des oben Offenbarten wird deutlich, dass die vorliegende Erfindung eine implantierbare medizinische Vorrichtung bereitstellt, die die Freisetzung eines oder mehrere bioaktiver Materialien, das bzw. die in der Vorrichtung enthalten sind, präzise kontrolliert.
Darüber hinaus können die Polyimid-, Parylen-, Parylen- Derivat- oder andere Polymerschichten 16, 20 und/oder 24 im Vergleich mit den für andere Polymerschichten erforderlichen Dicken bemerkenswert dünn gestaltet werden. Der größte Teil oder die überwiegende Mehrheit des Gesamtüberzugs auf der Konstruktion 12 kann daher aus bioaktivem Material bestehen. Die gestattet die Zufuhr relativ großer Mengen bioaktiven Materials zum Patienten, die viel größer sind als die Mengen, die mit früheren Vorrichtungen zugeführt wurden. Diese Mengen bioaktiven Materials können während oder nach der Durchführung eines medizinischen Eingriffes an eine Vielzahl unterschiedlichster Stellen im Patienten abgegeben werden, sind aber besonders nützlich zum Verhindern eines abrupten Verschlusses und/oder einer Restenose eines Blutgefäßes durch Abgabe eines antithrombotischen oder anderen Medikaments an die Region, die durch PTA eröffnet wurde. Die Erfindung gestattet die sorgfältige Kontrolle der Freisetzungsrate des bioaktiven Materials, sowohl kurz- als auch langfristig. Am wichtigsten ist aber, dass der Abbau des bioaktiven Materials, der ansonsten mit anderen Polymerüberzugstechniken auftreten könnte, vermieden wird.
Die anderen Einzelheiten der Konstruktion oder Zusammensetzung der verschiedenen Elemente der offenbarten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind nicht kritisch für die Erzielung der Vorteile der vorliegenden Erfindung, solange die Elemente die für die offenbarte Funktion benötigte Stärke oder Flexibilität aufweisen. Es wird davon ausgegangen, dass angesichts der vorliegenden Offenbarung die Auswahl dieser und anderer Einzelheiten der Konstruktion zu den normalen Fähigkeiten eines Fachmannes auf diesem Gebiet zählen.

Industrielle Anwendbarkeit

Die vorliegende Erfindung eignet sich für die Durchführung von chirurgischen Gefäßeingriffen und findet daher in der Human- und Veterinärmedizin Anwendung.
Es ist auch zu verstehen, dass die Erfindung sich auf Ausführungsformen bezieht, die die offenbarten Teile umfassen und/oder aus ihnen bestehen. Es ist denkbar, dass nur ein Teil einer Vorrichtung mit einem Überzug versehen werden muss. Weiterhin können verschiedene Teile der Vorrichtung mit unterschiedlichen bioaktiven Materialien oder Überzugsschichten versehen werden. Es ist auch denkbar, dass verschiedene Seiten oder Regionen des gleichen Teils einer Vorrichtung mit unterschiedlichen bioaktiven Materialien oder Überzugsschichten beschichtet werden können.

Claims

1. Implantierbare medizinische Vorrichtung (10) mit einer Konstruktion (12) zur Einführung in einen Patienten, wobei die Konstruktion (12) aus einem Basismaterial (14), mindestens einem aktiven oder bioaktiven Material, das zumindest auf einem Teil der Konstruktion (12) angeordnet ist, und (einem) biokompatiblen porösen, über dem bioaktiven Material (18) angeordneten Material(ien) besteht, dadurch gekennzeichnet, dass das zumindest eine poröse Material als mindestens eine poröse Schicht (20) geformt ist, die eine solche Dicke aufweist und bioabsorbierbar ist, um die kontrollierte Freisetzung des aktiven oder bioaktiven Materials zu gestatten.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, worin das zumindest eine biokompatible poröse Material jeweils aus einem katalysatorfreien Monomerdampf polymerisiert ist und über dem aktiven oder bioaktiven Material und jedem, nicht vom aktiven oder bioaktiven Material bedeckten Teil der Konstruktionsoberfläche geformt ist.

3. Vorrichtung nach Anspruch 2, worin das biokompatible poröse Material ein Polymer ist und ausgewählt wurde unter einem Polyamid, Parylenpolymeren oder deren Derivaten, Polyalkylenoxid, Polyalkylenglykol, Polypropylenoxid, Polymeren auf Silikonbasis, Methanpolymeren, Tetrafluorethylen oder Tetramethyldisiloxan oder einem von photopolymerisierbaren Monomeren abstammenden Polymer; und/oder worin das Basismaterial (14) der Konstruktion (12) mindestens eine der folgenden Komponenten enthält: Edelstahl, Tantal, Titan, Nitinol, Gold, Platin, Inconel, Iridium, Silberwolfram, oder ein anderes biokompatibles Metall, oder Legierungen dieser Metalle, Kohlenstoff oder Kohlenstofffaser; Celluloseacetat, Cellulosenitrat, Silikon, Polyethylenterephthalat, Polyurethan, Polyamid, Polyester, Polyorthoester, Polyanhydrid, Polyethersulfon, Polycarbonat, Polypropylen, hochmolekulares Polyethylen, Polytetrafluorethylen oder ein anderes biokompatibles polymeres Material, oder Gemische oder Copolymere daraus, Polymilchsäure, Polyglykolsäure oder Copolymere daraus, ein Polyanhydrid, Polycaprolacton, Polyhydroxy-Butyratvalerat oder ein anderes biologisch abbaubares Polymer, oder Gemische oder Copolymere daraus: ein Protein, eine extrazelluläre Matrixkomponente, Kollagen, Fibrin oder ein anderes biologisches Mittel; oder ein Gemisch daraus; und/oder worin das aktive oder bioaktive Material zumindest eine der folgenden Komponenten enthält: Heparin, kovalentes Heparin, oder ein anderer Thrombinhemmer, Hirudin, Hirulog, Argatroban, D- Phenylalanyl-L-poly-L-arginyl-Chlormethylketon, oder ein anderes antithrombogenes Mittel, oder Gemische daraus; Urokinase, Streptokinase, ein Gewebsplasminogenaktivator, oder ein anderes Thrombolytikum, oder Gemische daraus; ein Fibrinolytikum; ein Gefäßspasmus-Inhibitor, ein Kalziumantagonist, ein Nitrat, Stickoxid, ein Stickoxid-Promoter oder ein anderer Vasodilatator, ein antimikrobielles Mittel oder ein Antibiotikum; Acetylsalicylsäure, Ticlopidin, ein Glykoprotein- IIb/IIIa-Inhibitor oder ein anderer Inhibitor von Oberflächen-Glykoprotein-Rezeptoren, oder ein anderer Thrombozytenaggregationshemmer; Colchicin oder ein anderes antimitotisches Mittel, oder ein anderer Mikrotubuli-Inhibitor, Dimethylsulfoxid (DMSO), ein Retinoid oder ein anderes sekrethemmendes Mittel; Cytochalasin oder ein anderer Actin-Inhibitor; oder ein Remodellierungs-Inhibitor; Desoxyribonukleinsäure, ein Antisense-Nucleotid oder ein anderes Mittel zur molekularen genetischen Intervention; Methotrexat oder ein anderer Antimetabolit oder ein proliferationshemmendes Mittel; Tamoxifen-Citrat, Taxol® oder ein Derivat davon, oder andere chemotherapeutische Mittel zur Krebsbehandlung; Dexamethason, Dexamethason-Natriumphosphat, Dexamethasonacetat oder ein anderes Dexamethason- Derivat, oder ein anderes entzündungshemmendes Steroid oder ein nicht-steroidales Antirheumatikum; Cyclosporin oder ein anderes entzündungshemmendes Steroid oder ein nicht-steroidales Antirheumatikum; Cyclosporin oder ein anderes Immunsuppressivum; Trapidal (ein PDGF- Antagonist), Angiogenin, Angiopeptin (ein Wachstumshormon-Antagonist), ein Wachstumsfaktor oder ein Anti-Wachstumsfaktor-Antikörper, oder ein anderer Wachstumsfaktor-Antagonist; Dopamin, Bromocriptinmesylat, Pergolidmesylat oder ein anderer Dopaminagonist; &sup6;&sup0;Co, ¹&sup9;²Ir, ³²p, ¹¹¹In, &sup9;&sup0;Y, &sup9;&sup9;Tc oder ein anderes radiotherapeutisches Mittel; jodhaltige Verbindungen, bariumhaltige Verbindungen, Gold, Tantal, Platin, Wolfram oder ein anderes, als röntgendichtes Mittel fungierendes Schwermetall; ein Peptid, ein Protein, ein Enzym, eine extrazelluläre Matrixkomponente, eine zelluläre Komponente oder ein anderes biologisches Mittel; Captopril, Enalapril oder ein anderer ACE-Hemmer; Ascorbinsäure, alpha- Tocopherol, Superoxid-Dismutase, Deferoxamin, ein 21- Amino-Steroid (Lasaroid) oder ein anderer freier Radikalfänger, Eisenchelatbildner oder Antioxidans; eine ¹&sup4;C-, ³H-, ¹³¹I-, ³²p- oder ³&sup6;S-radioaktiv markierte Form oder eine andere radioaktiv markierte Form einer beliebigen der vorhergehenden Verbindungen; Östrogen oder ein anderes Sexualhormon; AZT oder andere Antipolymerasen; Acyclovir, Famciclovir, Rimantadin- Hydrochlorid, Ganciclovir-Natrium oder andere antivirale Mittel; 5-Aminolevulinsäure, meta- Tetrahydroxyphenyl chlorin, Hexadekafluorzinkphthalocyanin, Tetramethylhämatoporphyrin, Rhodamin 123 oder andere photodynamische Therapeutika; ein IgG2- Kappa-Antikörper gegen Pseudomonas aeruginosa Exotoxin A und reaktiv mit A431 epidermoiden Karzinomzellen, monoklonaler Antikörper gegen das noradrenerge Enzym Dopamin-beta-Hydroxylase, konjugiert an Saporin, oder andere Antikörper-Therapeutika; Gentherapeutika; und Enalapril und andere Prodrugs, oder ein Gemisch daraus.

4. Vorrichtung (10) nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin die Dicke der zumindest einen porösen Schicht (20) ca. 5.000 bis ca. 250.000 Å beträgt und das mindestens eine aktive oder bioaktive Material in einer Menge von beispielsweise ca. 1 bis 4 mg pro cm² vorliegt.

5. Vorrichtung nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, weiterhin umfassend zumindest eine zusätzliche Überzugsschicht, beispielsweise eine weniger poröse oder im wesentlichen nicht poröse Schicht (16) zwischen der Konstruktion (12) und der zumindest einen Schicht (18) aus aktivem oder bioaktivem Material.

6. Vorrichtung (10) nach Anspruch 5, worin das Polymer der zusätzlichen Überzugsschicht ausgewählt ist unter Polyamid, Parylenpolymeren oder deren Derivaten, oder einem Polymer von photopolymerisierbaren Monomeren von Bisphenol A-Diglycidylether und Acrylsäure Oder Methacrylsäure, und die zumindest eine zusätzliche Überzugsschicht (16) eine Dicke von ca. 50.000 bis 500.000 Å aufweist.

7. Vorrichtung (10) nach Anspruch 1, worin die Konstruktion (12) biokompatibel ist und als Stent, Gefäß- oder andere Prothese, Gefäß- oder andere Prothese in Kombination mit einem Stent, Herzklappe, orthopädische Vorrichtung, Gerät, Implantat oder Ersatz, oder ein Teil davon; oder ein Teil einer beliebigen dieser Vorrichtungen, konfiguriert ist.

8. Vorrichtung nach Anspruch 1, worin verschiedene aktive oder bioaktive Materialien an unterschiedlichen Stellen auf einer Oberfläche oder Seite der Konstruktion angeordnet und entweder direkt auf oder in der Konstruktion oder teilweise auf oder in der Konstruktion an einer Stelle und teilweise auf der porösen Schicht an einer anderen Stelle geformt sind.

9. Vorrichtung nach Anspruch 8, worin ein drittes oder unterschiedliches aktives oder bioaktives Material auf oder in einer anderen Seite der Konstruktion angeordnet ist, wobei die poröse Schicht über dem dritten oder unterschiedlichen Material und auch über einem der aktiven oder bioaktiven Materialien auf der einen Seite der Konstruktion angeordnet ist, und worin ein anderes aktives oder bioaktives Material, beispielsweise kovalentes Heparin, an die Außenfläche der porösen Schicht gebunden ist.

10. Vorrichtung (10) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das aktive oder bioaktive Material bzw. die aktiven oder bioaktiven Materialien (18) auf dem einen Teil der Außenfläche der Konstruktion (12) in einem geometrischen Muster oder in einem diskontinuierlichen geometrischen Muster, wenn die Konstruktion ein Stent ist, bzw. in einem Muster paralleler Linien, aber nicht auf den Spitzen des Stents, oder aber auf oder in benachbarten Teilen derselben Außenfläche der Konstruktion (12) angeordnet ist bzw. sind.

11. Vorrichtung (10) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, weiterhin umfassend einen Konnektor (26) für die Befestigung der zumindest einen porösen Schicht (20) am Basismaterial (14) der Konstruktion (12).

12. Vorrichtung nach Anspruch 9, 10 oder 11, worin dje Konstruktion, beispielsweise ein Stent, auf der Oberfläche mit einer im wesentlichen nicht porösen Überzugsschicht mit einer Dicke von ca. 50.000 Å bis ca. 500.000 Å beschichtet ist, worin die Überzugsschicht ein Polymer umfasst, das ausgewählt wurde unter Polyamid, einem Parylenpolymer oder Derivaten davon, Polyalkylenoxiden, Polyalkylenglykolen, Polymeren auf Silikonbasis, Methanpolymeren, Tetrafluorethylen oder Tetramethyldisiloxan oder von photopolymerisierbaren Monomeren abstammende Polymere, oder Gemische dieser Polymere oder Copolymere daraus.

13. Vorrichtung nach Anspruch 8 oder 9, worin mehrere Schichten Stentflächen umfassen, wobei solche Schichten abwechselnde poröse Schichten und zumindest eine bioaktive Materialschicht umfassen und worin verschiedene bioaktive Materialien auf den verschiedenen Oberflächen der Stentkonstruktion angeordnet sind, mit der Maßgabe, dass dasselbe bioaktive Material nicht auf verschiedenen Oberflächen der Stentkonstruktion innerhalb derselben Schicht angeordnet ist und dass eine poröse Schicht über jeder bioaktiven Materialschicht angeordnet ist und die äußerste Schicht entweder eine poröse Schicht oder eine bioaktive Materialschicht enthalten kann.

14. Verfahren zur Herstellung der Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die aktive oder bioaktive Materialschicht (18) mit einem Prozess der Dampfphasenabscheidung, der Plasmaabscheidung, der chemischen Bindung an die Oberfläche der Vorrichtung, der Verwendung von oberflächenaktiven Mitteln als Adhäsionsmedium, der Elektrodenpositionierung oder einer Kombination daraus angeordnet wird.

15. Verfahren nach Anspruch 14, worin die aktive oder bioaktive Materialschicht (18) durch Dampfphasenabscheidung, Plasmaabscheidung oder chemische Bindung auf die als Substrat dienende Konstruktion (12) aufgebracht wurde und das bioaktive Material (18) als Pulver, als mikroverkapselte Teilchen oder als Matrixmaterial vorliegt.

16. Verfahren zur Herstellung der Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin zumindest eine poröse Schicht (20) durch Sublimation und Cracken von di-p-Xylylen oder einem Derivat davon zur Bildung von monomerem p-Xylylen oder einem Derivat davon, und gleichzeitige Kondensation und Polymerisation des so gebildeten Monomers über der bioaktiven Materialschicht (18) geformt wurde, wobei der Sublimations- und Cracking-Schritt beispielsweise mit Dichlor-di-p- Xylylen durchgeführt wird.

17. Verfahren nach Anspruch 16, worin der Schritt des Abscheidens der zumindest einen Schicht (18) aus bioaktivem Material durch Aufbringen eines Gemischs aus dem bioaktiven Material und einer Flüssigkeit über der Konstruktion (12) und Entfernen der Flüssigkeit vor dem Schritt des Abscheidens der zumindest einen porösen Schicht (20) durchgeführt wird.

18. Verfahren nach Anspruch 17, worin die Flüssigkeit flüchtig ist und der Schritt des Entfernens der Flüssigkeit durch Verdunstung der Flüssigkeit aus der Konstruktion (12) und dem bioaktiven Material vor dem Schritt des Abscheidens der zumindest einen porösen Schicht (20) durchgeführt wird.

19. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin das Basismaterial Öffnungen in der Außenfläche des Basismaterials aufweist und das aktive oder bioaktive Material bzw. die aktiven oder bioaktiven Materialien in diesen Öffnungen angeordnet ist bzw. sind, wobei die Öffnungen in Form von Löchern, Schlitzen, Rillen, Vertiefungen oder dergleichen vorliegen, beispielsweise mit geätzten oder geprägten Abschnittsformen eines Halbkreises, eines V oder eines abgeschnittenen Quadrats, wobei gleiche oder unterschiedliche bioaktive Materialien in den Löchern, Rillen, Schlitzen oder Vertiefungen enthalten sind.