JP4684375B2 - 医療装置 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医療装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】
様々な病状に対し、注入可能な医療装置を患者または家畜の食道，気管，結腸，胆汁管，泌尿器管，脈管系あるいは他の場所に部分的にあるいは完全に導入することにより治療が通常行われている。例えば、このような脈管系の治療は、ステント，カテーテル，バルーン，ワイヤガイド，カニョーレ等の医療装置を患者の体内に注入することが必要である。しかし、このような装置を脈管系を介して導入し操作する際には、血管がじゃまとなり傷つけることがある。血痕の形成あるいは血栓症がこのような損傷場所に発生し、血管の狭窄あるいは閉塞を引き起こす。さらに医療装置がしばらくの間患者の体内に残されたまま放置されている場合には、血栓が装置そのものに発生し、そのため狭窄あるいは閉塞が発生することがある。その結果患者は、例えば、心臓発作，肺の塞栓症あるいは脳卒中等の様々な合併症を引き起こす危険がある。このためこのような医療装置の使用は、改良を必要とするような危険に関連してくる。
【０００３】
血管が狭窄を受けるような別の方法は、病気によってである。通常血管の狭窄を引き起こすような多くの共通した病気は、アテローム性動脈硬化症である。このアテローム性動脈硬化症は、心臓動脈，大動脈，腸骨動脈，頸動脈に悪影響を及ぼすような病状をいう。アテローム性動脈硬化の脂質のプラークあるいは繊維芽細胞あるいはヒブリンは、増殖し血管に対し障害となる。このような障害が増加するにつれて、狭窄の限界レベルは、障害物の下流の先端部の組織の代謝の必要性を満足するには不十分な程度になってしまう。そしてその結果は虚血症である。
【０００４】
多くの医療装置および治療方法は、このようなアテローム性動脈硬化症の治療には公知のものである。特にある種のアテローム性動脈硬化症に対し、特に有益な治療法は、脈管を通過するトランスルミナルの血液（percutaneous transluminal angioplasty （ＰＴＡ））の間バルーンを先端に取り付けたカテーテルが患者の動脈内に挿入されるが、その間バルーンは縮んだ状態にある。このカテーテルの先端が、除去されるべきアテローム性動脈硬化のプラークの場所にまで進む。そしてこのバルーンが動脈の狭窄部分内に配置されその後膨張する。このバルーンの膨張によりアテローム性動脈硬化のプラークが破砕し、血管を拡張し、それにより少なくとも部分的に狭窄をなくす。
【０００５】
このＰＴＡは、幅広い利用分野を有するが２つの大きな問題点を有している。第１の問題点は、この拡張プロセスの直後血管が鋭い閉塞を被ることである。このような閉塞は、急速閉鎖（abrupt closure）と称する。この急速閉鎖は、ＰＴＡが用いられたケースの約５％について発生し、その結果血流が即座に回復しない場合には、心筋梗塞あるいは死に至ることがある。この急速閉鎖のメカニズムは、弾性反動，動脈切開および／または血栓症となると考えられている。適切な薬、例えば抗血栓症剤をアンジオプラスティの時に血管内に直接導入することにより血栓症の鋭い閉鎖の発生を抑えるが、このようなことを試みた結果は様々である。
【０００６】
このＰＴＡ手術の際、当面する第２の主要な問題は、アンジオプラスティ手術の後の動脈の再狭化現象である。この再狭化現象は、再狭窄（restenosis）と称し、通常アンジオプラスティ手術後６カ月以内に発生する。この再狭窄は、血管の壁からの細胞成分の増殖と移動により、同時にリモデリング（remodeling）と称する動脈壁内の形状変化により発生すると考えられている。適切な薬剤を動脈壁に直接分配することにより、再狭窄となるような細胞および／またはリモデリング現象を阻止することが要望されている。しかし、血栓症の鋭い閉鎖を阻止する試みと同様に、この再狭窄を阻止する試みも様々な結果となっている。
【０００７】
非アテローム性動脈硬化の脈管狭窄もＰＴＡにより治療されている。例えば、タカヤス動脈あるいはニューロフィブロマトシス（neurofibromatosis） も動脈壁の正常の厚肉化による狭窄を引き起こす。この障害の再狭窄は、アンジオプラスティ手術後高い割合で発生し、その原因は、病気の繊維状の性質に由来する。これらを治療しあるいは除去するような医療方法も同様に満足できるものではない。
【０００８】
脈管内（intravascular） ステントのような医療装置もＰＴＡに対し有益で、特にアンジオプラスティ手術後鋭いあるいは針状の閉鎖のいずれかの場合には有効である。このステントを動脈の拡張部分に配置して、機械的に急速閉鎖および再狭窄を阻止する。ところがこのステントの注入が正確なアンティプレートレット（antiplatelet）と抗凝固障害治療により行われた場合にも、血栓症による血管の閉鎖あるいは他の血栓症による合併症の発生率は、極めて高く再狭窄を阻止することは思った通りには成功していない。さらにまた組織的なアンティプレートレットと抗凝固障害治療の好ましくない副作用は、出血合併症が発生することであり、これは特に経皮挿入場所でしばしば発生することである。
【０００９】
他の病状あるいは病気は、ステント，カテーテル，カニョーレや他の装置を食道，気管，結腸，胆汁管，泌尿器管等内に挿入することにより、あるいは整形外科装置を挿入あるいは注入することにより治療可能である。適切な薬剤あるいは対生物作用材料を手術中あるいは手術後に体の部分内に直接導入し、このような病状の発生例えば脈管ルーメンあるいは血管のような体の一部の急速閉鎖および／または再狭窄を阻止することが好ましい。具体的には、抗血栓症剤あるいは他の医薬品をＰＴＡにより治療されたあるいは例えばアセレクトミ（atherectomy），レーザ治療等により手術された血管の領域内に注入するような装置と方法が望まれている。同時にまたこのような医療装置は、その薬剤を短期（即ち手術後数時間あるいは数日以内）と長期（手術後数週間あるいは数カ月）の両方に亘って注入できることが望ましい。またこれらの薬剤あるいは対生物作用材料を正確に制御しながら与え、全身をそれらにさらすことのないようにすることが望ましい。さらにまた化学治療剤を特定の器官あるいは場所に脈管カテーテルに沿って、およびカテーテルの先端部における狭窄を阻止しながら分配することが特に望ましい（これは治療を成功させるために必要とされる薬剤の量を減少させるためにも有益である）。他の様々な治療方法も同様に改良されているが、このような治療装置とともにあるいはその治療の間、薬剤あるいは対生物作用材料の劣化を回避するのが望ましい。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、薬剤あるいは生物反応材料を患者のステントあるいは他の医療装置が配置されるような脈管系あるいは他の場所に制御しながら導入する方法および装置を提供することである。医療装置に塗布されたこのような薬剤あるいは対生物作用材料は、カバー層を塗布する間品質が劣化することがある。したがって、本発明はこのような薬剤あるいは対生物作用材料の劣化を防止する治療方法と治療装置を提供するものである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
このような医療装置へ適用（塗布）された薬剤あるいは対生物作用材料の品質劣化は、薬剤あるいは対生物作用材料を生物適合性のある溶剤，触媒，加熱あるいは化学的な手段を用いずにポリマーの多孔質層でもってカバーすることにより回避できることを本発明者は発見した。このような溶剤，触媒，加熱あるいは化学処理は、薬剤および対生物作用材料の品質を劣化させる可能性がある。このような生物適合性のあるポリマーは、好ましくは蒸着（vapor deposition）あるいはプラズマ堆積（plasma deposition） により形成され、これが重合化し、気相からの蒸着後固化し、あるいは化学線でもって重合可能であり、そしてこの目的のために使用できると考えられる。しかしまた、生物適合ポリマーの形成は、別法によっても可能であると思われる。
【００１２】
本発明の一実施例によれば、本発明の医療装置は患者（家畜も含む）の体内例えば、食道，気管，結腸，胆汁管，泌尿器管等内に導入するのに適した構造体を有する。この構造体は、ベース材料とこの構造体上の少なくとも一部上に形成された生物適合材料をその構造体の表面の溝，孔，スロット等内に含む、そしてこの対生物作用材料上に少なくとも１つの多孔質層と対生物作用材料のない表面とを有する。この多孔質材料は、ポリマーと対生物作用材料がそこを介して制御しながら放出できるような充分な厚さを有する。
【００１３】
本発明の医療装置が脈管系で用いられる場合には、少なくとも１つの層内の対生物作用材料は、ヘパリン（heparin）あるいは、他の抗血小板物質（antiplatelet）または抗血栓剤デキサメタゾン（dexamethasone）、デキサメタゾンアセテート（dexamethasoneacetate）、デキサタゾンナトリウムホスハート（dexamethasonesodiumphosphate）、他のデキサメタゾン派生物（dexamethasonederivative）、抗炎症ステロイド（anti-inflammatorysteroid）である。さらに他種類の対生物作用材料も使用することができ、その一例としては、血栓溶解薬(thrombolytics)、拡張薬(vasodilators)、抗高血圧薬(antihypertensiveagents)、抗菌薬(antimicrobials)または抗生物質(antibiotics)、抗分裂剤(antimitotics)、抗細胞増殖薬(antiproliferatives）、胃液分泌抑制薬(antisecretoryagents）、非ステロイド抗炎症症薬(non-steroidalanti-inflammatorydrugs）、免疫抑制薬(immunosuppressiveagents）、成長因子および成長因子アンタゴニスト(growthfactors and
growthfactorantagonists）、抗腫瘍薬および／または化学治療剤(antitumor and/or chemotherapeuticagents）、抗ポリメラーゼ薬(antipolymerases）、抗ウイルス薬(antiviralagents）、光感作療法薬(photodynamic therapy agents）、抗ボディターゲッティド治療薬(antibodytargeted therapy agents）、前駆薬(prodrugs）、性ホルモン(sexhormones）、フリーラジカルスキャベンジャー(free radical scavengers）、酸化防止剤(antioxidants）、生物学的薬剤(biologic agents）、放射線治療薬(radiotherapeutic agents）、放射線不透明薬(radiopaqueagents)、および放射線ラベル剤 (radiolabelledagents）である。このような材料は、構造体に混合して堆積するか、あるいは構造体の異なる場所に別個に堆積することもできる。そしてこのような構造体は、必要によってはその上に対生物作用材料のみを有するようにしても良い。この対生物作用材料の主な制限としては、コーティングと少なくとも１つの多孔質層の上に蒸着あるいはプラズマ堆積の間、用いられる真空に耐えるものでなければならない。言い換えるとこの対生物作用材料は、室温あるいは堆積温度において、蒸気圧が低くなければならない。
【００１４】
この少なくとも１つの多孔質層は、触媒不用の蒸気堆積（vapor deposition）により形成されたポリアミド、ポリレン、パリレン派生物からなり、その厚さは約５，０００から２５０，０００オングストロームで、対生物作用材料を制御しながら放出できるような充分な厚さである。このパリレン（parylene）とは、ｐ−キシリレン(p-xylylene)をベースにした気相重合化（vapor phase polymerization）により生成されたポリマーの公知のグループの一般名称と、ポリマーの未置換形態の名称の両方を意味し、本明細書においては後者を用いる。パリレンあるいはそのパリレン派生物は、先ずｐ−キシリレンあるいは適当な派生物を適当な温度例えば９５０℃で先ず加熱して環状ダイマージ−ｐ−キシリレン(cyclic dimer di-p-xylylene)、あるいはその派生物を生成することにより生成される。このようにして得られた個体は、純粋な形で分離でき、その後破砕し、適当な温度（６８０℃）でピロライズ（pyrolyzed）されて、ｐ−キシリレンあるいはその派生物のモノマー蒸気を生成する。そしてこのモノマー蒸気を適当な温度（例えば５０℃以下）まで冷却し、所望の形態例えば対生物作用材料の少なくとも１つの層状に凝縮する。このようにして得られたポリマーは、（−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ2−）n の構造体を繰り返した形態をもち、ここでｎは、約５，０００で分子量は５００，０００の範囲内にある。
【００１５】
パリレンとパリレン派生物の蒸着（vapor deposition）によるコーティイングは、様々な医療用に公知のもので、様々な製造元 Specialty Coating Systems（100 Deposition Drive, Clear Lake, WI 54005）, Para Tech Coating, Inc.（35 Argonaut, Aliso Viejo, CA 92656）, Advanced Surface Technology, Inc.（9 Linnel Circle, Billerica, MA 01821-3902）から市販されている。
【００１６】
この多孔質層は、プラズマ堆積（plasma deposition）により形成することもともできる。プラズマは真空中でのイオン化されたガスで無線周波数範囲の電気エネルギにより励起される。ガスが真空中に保持されているため、プラズマ堆積プロセスは室温で行われる。このプラズマを用いて、ポリエチレンオキサイド（poly(ethylene oxide))、ポリ（エチレングリコール）（poly(ethylene glycol))、およびポリ（プロピレンオキサイド）(poly(propylene oxide))、並びにシリコーンのポリマー、メタン、テトラフルオロエチレン(テフロンブランドのポリマーを含む)、テトラメチルジシロキサン(tetramethyldisiloxane)等のようなポリマーを堆積することができる。
【００１７】
本発明の他の実施例では、光重合可能なモノマー（photopolymerizeable monomers）等の他のポリマー系も用いることができる。他のコーティング技術例えば、ディッピング（dipping）、スプレー（spraying）を用いることもできる。
【００１８】
本発明の医療装置は、その構造体の上部に異なる種類の対生物作用材料の複数の層を含むこともできる。しかし同一の対生物作用材料は、同一の層内の異なる表面上に通常堆積されることは有り得ない。言い換えると本発明の装置の構造体の各表面は、それが最外側でない限り異なる対生物作用材料を担持（carry）する。これらの付属の層は、互いに直接その上に形成することもでき、あるいは層の間の付属の多孔質ポリマー層より分離することもできる。さらにまた対生物作用材料の層は、異なる対生物作用材料の混合物を含んでも良い。この多孔質層は、パリレンあるいはパリレン派生物から構成されるのが好ましい。複数の種類の対生物作用材料は、異なる溶融度を有し、溶けづらい対生物作用材料（デキサメタゾン：dexamethasone）を含む層は、溶け易い対生物作用材料（ヘパリン：heparin）を含む層の上に形成されるのがよい。予想に反しこの構成では、デキサメタゾンのような溶けづらい材料のビトロでの放出レートを増加させ、一方同時にヘパリンのような溶け易い材料の放出レートを減少させることが分かった。
【００１９】
本発明の構造体は様々な方法で構成することができ、例えば、このような構成体は、生物適合性のある金属、例えばステンレス，ニッケル，銀，プラチナ，金，チタン，タンタル，イリジウム，タングステン，ニチノール，インコネル等から構成される脈管ステントとして形成することもできる。パリレンあるいは、パリレン派生物あるいは他の生物適合性ポリマーの５０，０００から５００，０００オングストローム厚の付属の非多孔質コーティング層を脈管ステントの直接上にかつ対生物作用材料の少なくとも１つの層の下に配置してもよい。この付属のコーティング層は、少なくとも１つの多孔質層よりも多孔質ではなく好ましくは、ほぼ多孔質ではない。即ち通常の使用状態においては、このステントをほぼ血液に対し、不浸透性にするのに充分な程度多孔質ではない。
【００２０】
本発明の第２の実施例においては、本発明は前述した注入可能な医療装置の製造方法であり、この製造方法は、対生物作用材料の少なくとも１つの層をこの構造体の表面上に堆積するステップと前記対生物作用材料の層と対生物作用材料のない表面上に少なくとも１つの多孔質層を堆積するステップとを含み、この少なくとも１つの多孔質層は、ポリマー性でその厚さは、対生物作用材料を制御しながら放出するのに充分な程度である。実施例においては、少なくとも１つの多孔質層は、溶剤あるいは重合化触媒なしにモノマー蒸気から重合化され、加熱あるいは加熱補助手段（例えば可視光あるいは紫外線光）を必要とすることなく固化するものである。この少なくとも１つの対生物作用材料の層は、構造体の１つの表面上に例えばディッピング（dipping），ローリング（rolling），ブラッシング（brushing），スプレーイング（spraying），静電堆積（electrostatic deposition）のような方法により堆積しても良い。
【００２１】
本発明の第３の実施例は、人間あるいは動物の治療を行う方法であり、注入可能な医療装置を患者の体内に挿入し、この医療装置は、患者の体内に導入するのに適した構造体からなり、そしてこの構造体は、ベース材料から構成され、そしてこの本発明の方法は、予備的なステップ即ち構造体の１つの表面上に対生物作用材料の少なくとも１つの層を堆積し、この少なくも１つの対生物作用材料層と対生物作用材料のない表面上に、少なくとも１つの多孔質層を堆積するステップを含み、この少なくとも１つの多孔質層は、対生物作用材料を制御しながら放出するのに充分な程度の厚さを有するポリマーからなる。
【００２２】
本発明の装置と方法は、患者の様々な場所例えば食道、気管、結腸、胆汁管、泌尿器管、脈管系に使用でき、さらにまた整形装置の注入あるいは置換に用いることができる。本発明の装置と方法は、適切な対生物作用材料を手術中あるいは手術後に信頼性良く分配でき、血管の急速な閉鎖および／または再狭窄を阻止できる。さらにまた、血小板凝集阻止薬（antithrombotic)、抗血小板物質(antiplatelet)、抗炎症ステロイド（anti-inflammatorysteroid）あるいは他の薬剤をＰＴＡによって開かれた血管の領域内に分配することができる。同様に、対生物作用材料を血管のルーメンあるいは他の対生物作用材料を血管内に分配できる。本発明の多孔質ポリマー層を用いることにより、長期と短期の両方に亘り注意深く制御しながら対生物作用材料の放出レートを充分に制御することができる。
【００２３】
【発明の実施の形態】
図１において本発明の注入可能な医療装置１０は、患者（動物も含む）の体内に導入されるのに適した構造体１２を有する。実施例として構造体１２は、患者の脈管系に導入するのに適した脈管ステントして形成されている。
【００２４】
この本発明のステントの構造体は、他の系例えば食道，気管，結腸，胆汁管，泌尿器管，中でも硬膜系に用いられる。別の例としては、この構造体１２は、従来の医療装置例えばステント，螺旋巻回のストランド，孔開きシリンダー等として形成することもできる。さらに又本発明により解決すべき問題点は、患者の体内に配置される装置のこれらの一部に関するものであり、挿入された構造体１２は、必ずしも全体の装置である必要はなく単に脈管あるいは他の装置等の一部でも良い。したがって構造体１２は、カテーテル，ワイヤガイド，カニョーラ，ステント，脈管グラフト，心臓ペースメーカーリード，リードチップ，心臓ディヒブリレートリード（cardiac defibrillator lead）あるいはそのリードチップ，人工心臓便，整形外科装置，注入装置，置換装置のような少なくとも一部として構成しても良い。
【００２５】
さらにまたこの構造体１２は、これらの部分の組み合わせとして構成することもできる。さらにまた構造体１２は、Cook Incorporated, Bloomington, Indiana から市販されている Gianturco-Roubin FLEX-STENT 冠状動脈ステント（coronary stent）のような脈管ステントとして構成できる。このようなステントは、通常その長さは１０−６０ｍｍで、その直径は患者の脈管系に挿入された際には、２−６ｍｍまで拡張できる。特にGianturco-Roubin stentは、その長さが２５ｍｍで患者の体内に挿入されたときにはその直径が２−４ｍｍの直径に拡張可能である。
【００２６】
これらのステント寸法は、心臓動脈に用いられるステントに適応可能である。患者の他の患部、例えば大動脈，食道，気管，結腸，胆汁管，泌尿器管等の他の患部に用いられるようなステントあるいはカテーテルはそれに適した上記のものとは異なる寸法のものでも良い。例えば大動脈用，食道用，気管用，結腸用ステントは、その直径が最大２５ｍｍで、その長さは１００ｍｍ以上である。
【００２７】
構造体１２は、構造体１２の意図した用途に適したベース材料１４から構成される。このベース材料１４は、生物適応性があるものが好ましいが、この構造体１２が患者から充分に分離される場合には、細胞障害性あるいは他の毒性ベース材料も用いることも可能である。このような生物適合性のない材料でも、例えば放射性材料が治療されるべき特定の組織近傍内にカテーテルにより配置されるような放射線治療の場合には有効である。しかし通常の状況下では、構造体１２のベース材料１４は生物適応性があるものが好ましい。
【００２８】
様々な従来の材料がベース材料１４として用いることができる。ある種の材料は構造体１２を実際に形成するような心臓用ステント以外の構造体に対しより有効である。このベース材料１４は、弾性あるいは非弾性のいずれでも良く、ベース材料１４の上に形成されるポリマー層のフレキシビリティと弾性に依存する。このようなベース材料は、生物を劣化させる材料あるいは非生物劣化材料のいずれでもよく、又様々な生物劣化ポリマーが公知である。さらにまたある種の生物材（biologic agents） も構造体１２のベース材料１４として機能するような充分な強度を有する。
【００２９】
したがってベース材料１４は、少なくとも以下に上げた材料の１つを含む。ステンレス(stainless steel)、タンタル(tantalum)、チタン(titanium)、ニチノール(Nitinol)、金、プラチナ、インコネル(inconel)、イリジウム(iridium)、銀、タングステン(tungsten)、あるいは他の生物適応金属あるいはこれらの合金、カーボン、炭素または炭素繊維、セルロースアセテート(cellulose acetate)、セルロースニチレート(cellulose nitrate)、シリコン、ポリエチレン、テラフタレート(teraphtalate)、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステル、ポリオルトエステル(polyorthoester)、ポリアンヒドライド(polyanhydride),ポリエーテルスルフォン(polyether sulfone)、ポリカーボネート(polycarbonate)、ポリプロピレン(plypropylene)、高分子量ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン(polytetrafluoroethylene)、あるいは他の生物適合ポリマー材料、あるいはこれらの混合物あるいはコポリマー(copolymer)、ポリ乳酸(polylactic acid)、ポリグリコール酸(polyglycolic acid)あるいはそのコポリマー、ポリアンヒドライド(polyanhydride)、ポリカプロラクトン(polycaprolactone)、ポリハイドロキシブチレート(polyhydroxy-butyrate)バレレート(valerate)あるいは他の生物劣化型ポリマー、あるいはこれらの混合物あるいはコポリマー、タンパク質、エクストラセルラマトリックス成分(extracellular matrix component)、コラーゲン、ヒブリンあるいは他のバイオロジック剤、あるいはそれらの混合物の少なくとも１つを含む。ステンレスは、構造体１２が脈管ステントとして構成される場合にはベース材料１４の材料として最も好ましいものである。
【００３０】
構造体１２が放射線透過材料例えばポリプロピレン，ポリエチレンのような材料から構成されている場合には、従来の放射線不透過コーティングを構造体１２の上に形成する必要がある。この放射線不透過材料は、構造体１２が患者の脈管系に挿入されている間あるいは挿入された後、Ｘ線あるいは蛍光線により構造体１２の位置を示す手段を提供する。
【００３１】
本発明の注入可能な医療装置１０は、構造体１２の上に形成された少なくとも１つの対生物作用材料層１８を有する。本発明ではこの少なくとも１つの対生物作用材料層１８は、構造体１２の一部の表面上に形成し、他の表面は、対生物作用材料を含有していないか、あるいは他の別の種類の対生物作用材料を含んでいるかのいずれかである。このようにして対生物作用材料、即ち薬剤が脈管ステントによりステントのルーメン表面から血流内に分配され、あるいは異なる治療薬がステントの血管表面に分配される。あらゆる種類の薬剤、医薬品等が層１８の対生物作用材料として用いることができる。ただし、これらの薬剤は、蒸着（vapor deposition）とプラズマ堆積（plasma deposition）の間真空に耐えるものでなければならない。特に本発明の実施に際し、有益な薬剤は、ステントによる外科手術あるいは他の手術により開かれた血管の急速閉鎖および再狭窄を阻止あるいは改善するような材料である。血栓剤（thrombolytics）（血栓を凝解、破砕する）と抗血栓剤（antithrombogenics）（血栓の形成を阻止する）が構造体１２が脈管ステントと使われた場合に有益な対生物作用材料である。特に好ましい血栓剤は、ウロキナーゼ(urokinase)、ストレプトキナーゼ(streptokinase)、組織プラスミノーゲン活性化因子(tissue plasminogenactivators)活性剤である。また好ましい抗血栓剤（antithrombogenics）は、ヘパリン(heparin)、ヒルジン(hirudin)、抗血小板物質(antiplatelets)である。
【００３２】
ウロキネーゼは、人間の腎臓の細胞から得られるプラスミノゲン活性化酵素である。このウロキネーゼは、プラスミノゲンが繊維性トロンビ（fibrin thrombi）細胞性血栓を破壊するヒブリノリティックプラスミンに変換するのを助ける働きがある。
【００３３】
一方ヘパリンは、豚の腸の粘膜あるいは牛の肺から得られるムコ多糖抗凝固薬(mucopolysaccharide anticoagulant)である。このヘパリンは、血の内生的抗血栓ＩＩＩの硬化を非常に高めることによる血栓阻止剤として機能する。血液凝固カスケード内の潜在的酵素は、繊維の形成に際し、触媒採用するキーである。そのため血栓を阻止することによりヘパリンは、繊維状血栓の形成を阻止する。あるいはヘパリンは、構造体１２の最外側層に共役結合することもできる。かくしてヘパリンは、構造体１２の最外側層を形成し、酵素として機能しながら容易には劣化せず、血栓阻止剤として活性状態を維持する。
【００３４】
他の機能を有する対生物作用材料も本発明の注入可能な医療装置１０により体内に分配できる。例えば、メトレキセート(methorexate)として機能する抗増殖剤も平滑筋細胞の過剰増殖を阻止し、その結果血管の拡張された部分の再狭窄を阻止する。この抗増殖剤は、４から６カ月の期間に亘って供給されるのが好ましい。特にこの抗増殖剤の局部的分配は、脈管の成長により特徴づけられる様々な悪性患部の治療に適したものである。このような場合本発明の装置１０は、腫瘍に対し比較的高いドーズ量の抗増殖剤を直接分配する手段を提供するために腫瘍の動脈供給部に配置できる。
【００３５】
カルシウムチャネルブロッカーあるいは硝酸塩のような血管拡張神経薬が、血管の痙攣（通常の血管治療後に発生する）を抑制する。この血管痙攣は、血管の損傷に応答して発生し、そしてこの血管痙攣は血管が治癒するにつれて減少する。したがって、血管拡張神経薬は、約２週間から３週間の期間に亘って供給されるのがよい。当然のことながら血管治療に伴う損傷は、血管の損傷（血管痙攣を引き起こす損傷）だけではない、そして装置１０が心臓動脈以外の場所例えば大動脈，頸動脈，腎臓大動脈，腸骨大動脈あるいはその周辺に血管痙攣を抑制するために導入される。
【００３６】
構造体１２を心臓用ステント以外のものとして構成される場合には、様々な種類の対生物作用材料が用いられる。例えば、抗癌剤が装置１０により局部的な腫瘍に塗布される。特に装置１０は、高濃度で長期に亘り薬剤を腫瘍に直接分配するために血液を腫瘍に供給する動脈あるいはその近傍に配置することもできる。しかし、組織をそのような毒性に対し露出するのを制限しながら行う。このような薬剤は、治療薬で腫瘍の大きさを減少するような手術前デブルカー（debulker）あるいは病気の兆候を沈めるような緩和剤（palliative）である。本発明の対生物作用材料は、装置１０全体に分配されるが、装置１０内のルーメンを介して外部のソースから通路により分配されるものではない。本発明の対生物作用材料は、装置１０内のルーメン内に放出され、あるいはこの装置１０に接触する組織に放出され、そしてこのルーメンは、このような薬剤をそこを介して放出する。例えば、クエン酸タモキシフェン（tamoxifen citrate）、TaxolR またはそれらの誘導体、ProscarR, HytrinR,またはEulexinRが装置１０の組織露出表面に塗布され、腫瘍例えば胸の組織等に分配するよう塗布される。
【００３７】
メシル酸ブロモクリプチン(bromocriptine mesylate)またはメシル酸ペルゴリド(pergolide mesylate)のようなドパミンあるいはドパミンアゴニストは、パーキンソン病のような神経性の治療に有益である。この装置１０は、スランマス（thalamus）内の局部治療用のスラミックサブスティアニグラ（thalamic substantia nigra）の脈管供給内に配置される。
【００３８】
他の対生物作用材料も装置１０により分配できる。したがって、層１８内に含まれる対生物作用材料は、次の少なくとも１つを含むものである。ヘパリン(heparin)、共役ヘパリン(covalent heparin)、あるいは他のスロビンインヒビタ(thrombin inhibitor)、ヒルディン(hirudin)、ヒルログ(hirulog)、アルガトロバン(argatroban)、Ｄ−フェニルララニル−Ｌ−ポリ−Ｌ−アルジニルクロロメチルケトン(D-phenylalanyl-L-poly-L-arginylchloromethyl ketone）、あるいは他のアンチスロンボジェニック剤(antithrombogenic agent)、あるいはそれらの混合物、ウロキネーゼ(urokinase)、ステレプトキネーゼ(streptokinase)、ティッシュプラズミノゲンアクティビエータ(tissueplasminogen activator)、あるいは他のスロンボリティック剤(thrombolytic agent)、あるいはそれらの混合物、ヒブリノリティック剤(fibrionolytic agent)、バソスパズムインヒビタ(vasospasm inhibitor)、カルシウムチャネルブロッカー(calcium channel blocker)、ニトレート(nitrate)、ニトリック酸化物(nitric oxide)、ニトリック酸化物プロモータ(nitric oxide promoter)あるいは他のバソディレータ(vasodilator)、アンティミクロビアル剤(antimicrobial agent)あるいは他のアンティバイオティック(antibiotic)、アスピリン(aspirin)、ティクロピダイン(ticlopidine)、グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａインヒビタ(glycoprotein 11b/111a inhibitor)あるいは他の表面グリコプロテインレセプタ(surface glycoprotein reseptors)のインヒビタ、あるいは他のアンティプレイトレット剤(antiplatelet agent)、コルキシン(colchicine)あるいは他のアンティミトティック(antimitotic)、あるいは他のミクロチューブールインヒビタ(microtubule inhibitor)、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、レティノイド(retinoid)あるいは他のアンティセクレタリー剤(anti secretory agent)、シトカラシン(cytochalasin)あるいは他のアクティンインヒビタ(actin inhibitor)、あるいはリモデリングインヒビタ(remodeling inhibitor)、デオキシリボ核酸(deoxyribonucleic acid)、アンティセンスヌクレオタイド(antisense nucleotide)あるいは他のモリキュラジェネティックインタベーション剤(agent for moleculargenetic intervention)、メトトレキサ(methotrexate)あるいは他のアンティメタボライト(antimetrabolite)あるいはアンティプロリファラティブ剤(antiproliferative agent)、タモキセフィンシトレート(tamoxifen citrate)、タクスノール(taxol)（登録商標）あるいはその派生物、あるいは他のアンティキャンサーセモセラニューティック剤(anti-cancer chemotherapeutic agents)、デキサメタゾン(dexamethasone)、デキサメタゾンソディウムホスファート(dexamethasone sodium phosphate)、デキサメタゾンアセテート(dexamethasone acetate)あるいは他のデキサメタゾン派生物(dexamethasone derivative)、あるいは他のアンティインフラメトリーステロイド(anti-inflammatory steroid)あるいは非ステロイドアンティインフラメトリー剤(non-steroidal antiinflammatory agent)、サイクロスピン(cyclosporin)あるいは他のイムノサプレッシブ剤(immunosuppressive agent)、トラピラル（ＰＤＣＦアンタゴニスト）、グロースファクタ(growth factor)あるいはアンティグロースファクタ抗体(anti-growth factor antibody)、あるいは他のグロースファクタアンタゴニスト(growth factor antagonist)、ドーパミン(dopamine)、ブロムクリプティンメシレート(bromocriptine mesylate)、ペルゴライドメシレート(pergolide mesylate)あるいは他のドーパミンアゴニスト(depamine agonist)、60Ｃｏ、192Ｉｒ、32Ｐ、111Ｉｎ、90Ｙ、99Ｔｃあるいは他のラディオセラピューティック剤(radiotherapeutic agent)、ヨウ素含有化合物、バリウム含有化合物、金、タンタル、プラチナ、タングステンあるいは他の放射線不透過剤として機能する他の重金属、ペプタイド(peptite)、プロテイン、酵素(enzyme)、エクストラセルラマトリックスコンポーネント(extracellulate matrix component)、セルラーコンポーネント(cellular component)あるいは他の生物ロジック剤、カプトプリ(captopril)、エナラプリ(enalapril)あるいは他のアンジオテンシン変換酵素(angiotensin converting enzyme)（ＡＣＥ）インヒビタ(inhibitor)、アスコビック酸(ascorbic acid)、アルファトコフェロール(alpha tocopherol)、スーパーオキサイドジスムターゼ(superoxide dismutase)、ディフェロキサミン(deferoxamine)、２１−アミノステロイド（ラサロイド）(21-amino steroid(lasaroid))あるいは他の自由ラディカル14Ｃ−、3Ｈ−、131Ｉ−、32Ｐ−あるいは36Ｓ−放射線同位元素形態あるいは前述の他の放射線同位元素、エストロゲンあるいは他のセックスホルモン、ＡＺＴあるいは他のアンティポリマーラーゼ(antipolymerases)、アシクリバー(acyclovir)、ファミシリクロバー(famciclovir)、リマンタダインハイドロクロライド(rimantadine hydrochloride)、ガンシクロヴィアナトリウム(ganciclovir sodium)あるいは他のアンティヴィラル剤(antiviral agents)、５−アミノレボリック酸(5-aminolevulinic acid)、メタ−テトラヒドロキシフェニルクロリン(meta-tetrahydroxyphenylchlorin)、ヘキサデカフルオロ鉛フタロシナニン(hexadecafluoro zinc phthalocyanine)、テトラメチルヘマトロフィリン(tetramethyl hematoporphyrin)、ローダミン(rhodamine)１２３あるいは他のフォトダイナミックセラピー剤(photodynamic therapy)、シュードモナスアウルゲジノサエキシトンＡ(Pseudomonas aeruginosa exotoxin A)に対するＩｇＧ２カッパ抗体およびＡ４３１エピデモイドカルシノマセル(epidermoid carcinoma cells)との反応するＩｇＧ２カッパ抗体、サポリンと共役ノラドレネジックエンザイムドーパミンベータ−ハイドロキシラーゼ(noradrenergic enzyme dopamine beta-hydroxylase)に対するモノクロナル抗体あるいは他の抗体ターゲットセラピー剤、ジーンセラピー剤(gene therapy agents)、エナラピル(enalapril)と他のプルドラグ(prodrugs)、あるいはこれらのいずれかの混合物の少なくとも１つを含む。
【００３９】
この層１８は、構造体１２の全表面積に亘りｃｍ² 当たり、約０．１ｍｇから８ｍｇそしてより好ましくは１ｍｇから４ｍｇの対生物作用材料を有している。この全表面積とは、構造体の全部について計算されたもので、必ずしも実際の特定の形状の表面積を意味するものではない。
【００４０】
構造体１２が脈管ステントとして形成された場合には、層１８の対生物作用材料としては、ヘパリンと抗炎症ステロイド（anti-inflammatory steroids）でデキサメタゾン（dexamethasone）あるいはその派生物あるいはヘパリンとこのようなステロイドの混合物を含む。
【００４１】
本発明の装置１０は、層１８と対生物作用材料のない表面の上に少なくとも１つの多孔質層２０を有する。この多孔質層２０の目的は、注入可能な医療装置１０が患者の脈管系内に配置されたときに、対生物作用材料を制御しながら放出するためのものである。この多孔質層２０の厚さは、このような制御が可能なように選択される。
【００４２】
特に多孔質層２０は、層１８の上に好ましくは蒸着（vapor deposition）により堆積したポリマーから構成される。プラズマ堆積でも行うことができる。好ましくは多孔質層２０は、溶剤，触媒，あるいは類似の重合化促進剤を含まない蒸気から重合化されたものである。さらに多孔質層２０のポリマーは、固化剤のような作用なくあるいは加熱あるいは可視光線，紫外線，超音波等を適応することなく気相から凝縮した際に自動的に重合化するものである。多孔質層２０のポリマーは、ポリイミド，パリレン，あるいはパリレン派生物である。
【００４３】
パリレンあるいはパリレン派生物が堆積されると比較的大きな孔を有する繊維性のメッシュに似たネットワークを構成する。さらに又堆積されると多孔質層２０は、厚くなるだけではなく、パリレンあるいはパリレン派生物が既存の孔をさらに小さくするように以前に形成された孔内に堆積されると考えられる。パリレンあるいはパリレン派生物の堆積を注意深く精密に制御することにより、層１８からの対生物作用材料の放出レートを緊密に制御できる。このため対生物作用材料は、多孔質層２０内に分散するのではなく多孔質層２０の下に形成される。しかし、この多孔質層２０は、注入可能な医療装置１０を形成する間即ち装置１０をカテーテル内に挿入し、患者の脈管系に挿入する間層１８を保護する。
【００４４】
本発明の注入可能な医療装置１０は、構造体１２と層１８との間にさらに付加コーティング１６を有する。この付加コーティング１６は、医療用のプライマーであるが、付加コーティング１６は多孔質層２０と同一のポリマーから構成されるのが好ましい。しかし、付加コーティング１６は多孔質層２０よりも気孔が少なく、そしてより好ましくは実質的に気孔がない状態である。この「実質的に気孔がない状態」とは、付加コーティング１６が構造体１２のベース材料１４と１０が使用中に露出される血液との間の相互作用を阻止するのに充分な程度不浸透性である。この実質的に多孔質ではない付加コーティング１６を用いることにより、毒性のベース材料１４を用いることができる。構造体１２のベース材料１４は、生物適応性があるが、実質的に多孔質ではない付加コーティング１６を用いることによりこのベース材料１４を血管から隔離することもできる。
【００４５】
本発明の範囲内でのアプリケーションを見いだし得る他のポリマー系は、少なくとも１つの架橋可能なＣ−Ｃ（Carbon to Carbon）の二重結合を有し、非ガス状のポリマー可能なエチレン性不飽和化合物からなり、大気圧で１００℃以上の沸点を有し、その分子量が１００−１５００である高分子付加ポリマーを容易に形成できる液状モノマーのような光重合可能な（photopolymerizabie）モノマーから誘導されるポリマーを含む。特にまたこのモノマーは、１分子当たり２以上のアクリレートまたはメタアクリレート基を含む、光付加重合可能なエチレン性不飽和アクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステルまたはそれらの混合物である。このような多機能アクリレートの例としては、エチレングリコール（ethyleneglycol）ジアクリルレート（diacrylate）、トリメチロールプロパントリアクリレート（trimethylopropane triacrylate）、ペンタエリスリトール テトラアクリレート（pentaerythritol tetraacrylate）または、１，６ヘキサンジオール ジメタクリレート（1,6-hexanediol dimethacrylate）と、ジエチレングリコール ジメタクリレート（diethyleneglycol dimethacrylate）である。
【００４６】
ある種の応用に対し、有効なモノアクリレートは以下のようなものである。ｎ−ブチル−アクリレート（n-butyl-acrylate）、ｎ−ブチルメタクリレート（n-butyl methacrylate）、２−エチルヘキシル アクリレート（2-ethylhexyl acrylates）、ラウリルアクリレート（lauryl-acrylate）、２−ヒドロキシプロピルアクリレート（2-hydroxy-propyl acrylate）。少量の（メタ）アクリル酸アミド、たとえば、Ｎメチロールメタアクリアミドブチルエーテル（N-methylol methacrylamide butyl ether）、Ｎビニル化合物（N-vinyl compounds）、例として、Ｎビニルピロリドン（N-vinyl pyrrolidone）、脂肪族モノカルボン酸（aliphatic monocarboxylic acids）のビニルエステル（vinyl esters）、例として、ビニルオレエート（vinyl oleate、ビニルエーテル（vinyl ethers）ジオール（diols）、例として、ブタンジオール−１,４−ジビニルエーテル（butanediol-1, 4-divinyl ether）、アリルエーテル（allyl ether）、アリルエステル（allyl ester）等が適当である。また他のモノマーとしては、ジまたはポリエポキシド、たとえばブタンジオール−１,４−ジグリシジルエーテル、またはビスフェノールＡ ジグリシジルエーテルと、（メタ）アクリル酸との反応生成物である。光重合可能な液体分散媒体は、モノマーあるいはその混合物を適宜選択することにより、その特定の目的に合わせて変更可能である。
【００４７】
他の有益なポリマー系は、ステントが注入された際に血管に対する損傷を最小にし、生物適応性のあるポリマーである。このポリマーは、生物安定性があるかあるいは生物吸収性のあるポリマーで、それはポリマーの安定性の程度と放出のレートに依存する。そして生物吸収性のポリマーは、この実施例には特に好ましいもので、その理由は生物安定性ポリマーとは異なり、注入後長い間悪影響を生成することがないからである。このような生物吸収性ポリマーの例としては、ポリ（Ｌ−乳酸）(poly(L-lactic acid))、ポリカプロラクトン(polycaprolactone)、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）(poly(lactide-co-glycolide))、ポリ（ヒドロキシブチレート）(poly(hydroxybutyrate))、ポリ（ヒドロキシブチレート−コ−バレレート）(poly(hydroxybutyrate-co-valerate))、ポリジオキサノン(polydioxanone)、ポリオルソエステル(polyorthoester)、ポリアンハイドライド(polyanhydride)、ポリ（グリコール酸）(poly(glycolic acid))、ポリ（Ｄ,Ｌ−乳酸）(poly(D,L-lactic acid))、ポリ（グリコール酸−コ−トリメチレンカーボネート）(poly(glycolic acid-co-trimethylene carbonate))、ポリホスホエステル(polyphosphoester)、ポリホスホエステルウレタン(polyphosphoester urethane)、ポリ（アミノ酸）(poly(amino acids))、シアノアクリレート(cyanoacrylates)、ポリ（トリメチレンカルボネート）(poly(trimethylene carbonate))、ポリ（イミノカルボネート）(poly(iminocarbonate))、コポリ（エーテル−エステル）(copoly(ether-esters))、たとえばＰＥＯ／ＰＬＡ、ポリアルキレンオキサレート(polyalkylene oxalates)、ポリホスファゼン(polyphosphazenes)、および、たとえばフィブリン(fibrin)、フィブリノーゲン(fibrinogen)、セルロース(cellulose)、澱粉(starch)、コラーゲン(collagen)およびヒアルロン酸(hyaluronic acid)のような生体分子(biomolecules)があげられる。また、例えばポリウレタン、シリコーン、ポリエステルのような長期間の組織反応の低い生物安定性ポリマーを用いることができる。そして他のポリマーもまたそのポリマーがステント上で分解し、固化し、重合化するならば用いることができる。このような生物安定性ポリマーの例としては、ポリオレフィン（polyolefins）、ポリイソブチレン(polyisobutylene)、およびエチレン−アルファオレフィンコポリマー(ethylene-alphaolefin copolymers)；アクリルポリマーおよびコポリマー(acrylic polymers and copolymers)、ビニルハライドポリマーおよびコポリマー(vinyl halide polymers and copolymers)、たとえばポリ塩化ビニル(polyvinyl chloride)；ポリビニルエーテル(polyvinylethers)、たとえばポリビニルメチルエーテル(polyvinyl methyl ether)；ポリビニリデンハライド(polyvinylidene halides)、たとえばポリビニリデンフルオライド(polyvinylidene fluoride)およびポリビニリデンクロライド(polyvinylidene chloride)；ポリアクリロニトリル(polyacrylonitrile)、ポリビニルケトン(polyvinyl ketones)；ポリビニル芳香族(polyvinyl aromatics)、たとえばポリスチレン(polystyrene)；ポリビニルエステル(polyvinylesters)、たとえばポリビニルアセテート(polyvinyl acetate)；ビニルモノマー同士およびオレフィンとのコポリマー(copolymers of vinyl monomers with each other and olefins)、たとえばエチレン−メチルメタクリレートコポリマー(ethylene-methyl methacrylate copolymers)、アクリロニトリル−スチレンコポリマー(acrylonitrile-styrene copolymers)、ＡＢＳ樹脂(ABS resins)、およびエチレン−酢酸ビニルコポリマー(ethylene-vinyl acetate copolymers)；ポリアミド(polyamides)、たとえばナイロン６６(Nylon 66)およびポリカプロラクタム(polycaprolactam)；アルキド樹脂(alkyd resins)、ポリカーボネート(polycarbonates)、ポリオキシメチレン(polyoxymethylenes)、ポリイミド(polyimides)、ポリエーテル(polyethers)、エポキシ樹脂(epoxy resins)、ポリウレタン(polyurethanes)；レーヨン(rayon；レーヨン−トリアセテート(rayon-triacetate)；セルロース(cellulose)、酢酸セルロース(cellulose acetate)、セルロースブチレート(cellulose butyrate)；セルロースアセテートブチレート(cellulose acetate butyrate)、セロファン(cellophane)；セルロースニトレート(cellulosenitrate)；セルロースプロピオネート(cellulose propionate)；セルロースエーテル(cellulose ethers)；およびカルボキシメチルセルロース(carboxymethyl cellulose）である。
【００４８】
プラズマ堆積（plasma deposition），気相堆積（vapor phase deposition）は、ステント表面上に様々なコーティングを施す好ましい方法であるが他の技術も用いることができる。例えばポリマー溶剤をステントに塗布し、この溶剤を蒸発させ、それによりステントの表面にポリマーのコーティングを施すこともできる。通常、この溶剤をステントの表面にスプレーにより塗布することあるいはステントを溶剤の中に浸漬することにより塗布することもできる。浸漬あるいはスプレーによる塗布によるアプリケーションの選択は、粘土と溶剤の表面張力によって決まるものであるが、エアーブラシから得られるような細かいスプレーは、最大の均整をもってコーティングすることができ、ステントの表面に塗布されるコーティング材料の量を最もよく制御できるものである。スプレーによる塗布あるいは浸漬によるコーティングの形成のいずれにおいても複数のアプリケーションのステップを用いて、ステント表面への均一なコーティグと制御を行うことが望ましい。
【００４９】
層１８がヘパリンのような溶融可能な材料で、多孔質層２０がパレリンあるいはパレリン派生物から構成される場合には、多孔質層２０は好ましくは５，０００から２５０，０００オングストロームの厚さで、さらに好ましくは５，０００から１００，０００オングストロームの厚さで、最も最適な場合は、５０，０００オングストロームの厚さである。付加コーティング１６がパリレンあるいはパリレン派生物から形成される場合には、この付加コーティング１６は、５０，０００から５００，０００オングストローム厚で、さらに好ましくは１００，０００から５００，０００オングストローム厚で、最適なものは２００，０００オングストローム厚である。
【００５０】
層１８がヘパリンのような溶融材料を含む場合には、層１８は、構造体１２の全表面に亘り、ｃｍ^２当たり１−４ｍｇの対生物作用材料を含むことが好ましい。これによりビトロでヘパリンが、１日当たり通常の血流速度で０．１から０．５ｍｇ／ｃｍ^２の範囲の放出レートを有し、さらに好ましくは１日当たり０．２５ｍｇ／ｃｍ^２を有する。デキサメタゾンの溶融度は、ヘパリンを含むあるいは含まないに関わらず、デキサメタゾンリン酸ナトリウム（dexamethasone sodium phosphate）のような溶融可能な派生物と混合することにより調整できる。
【００５１】
図２に示すように本発明の装置１０は、単一の層１８を含むものに限定されるものではない。例えば装置１０は、構造体１２の上に第２の対生物作用材料層２２を有する。この第２の対生物作用材料層２２は、層１８の対生物作用材料とは必ずしも異なる材料である必要はない。ただし、中間の第２の多孔質材料層２４を介さず装置１０の同一表面上に配置してはならない。層１８と２２に異なる材料を用いることにより、装置１０は単一の治療機能以上の効果がある。
【００５２】
さらに本発明の装置１０は、対生物作用材料層１８と２２との間に第２の多孔質材料層２４を有する。層１８は、構造体１２の上に形成されている。他の表面は対生物作用材料がないか、あるいは異なる対生物作用材料を含むことができる。第２の多孔質材料層２４は、層１８と２２内の対生物作用材料に対し、異なる放出レートを与える。同時にまた別法として、装置１０は層１８と第２の対生物作用材料層２２内に互いに異なる溶融度を有する対生物作用材料を含むことができる。このような場合第２の対生物作用材料層２２は、溶融しづらい対生物作用材料を含む第２の層２２を溶融し易い対生物作用材料からなる層１８の上に形成するのが好ましい。別の例としては対生物作用材料層１８は、孔，溝，スロット等の中に配置することもできる。
【００５３】
例えば装置１０の構造体１２が脈管ステントとして形成された場合には、層１８は溶融可能ヘパリンを含み、第２の層２２がより溶解しづらいデキサメタゾンを含むのが好ましい。予測に反してこのヘパリンは、デキサメタゾンの放出を促し、その放出レートは、ヘパリンが存在しない場合のデキサメタゾンの放出レートの何倍にも及ぶものである。このヘパリンの放出レートは低く、デキサメタゾンの放出レートの増加以上にはるかに低いものである。特に、デキサメタゾンが上記の寸法の多孔質層２０の下に形成された場合には、その放出レートは、無視できるものでありそして充分な放出レートは、多孔質層２０の厚さが１／１０以下となった場合にのみ得られるものである。これに対し、デキサメタゾン性の層２２がヘパリン性の層１８の上でかつ上記の寸法の多孔質層２０の下に形成された場合には、デキサメタゾンは、１日当たり１−１０μｇ／ｃｍ^２の所望のレートでもって放出できる。さらに予測したのとは異なり、このデキサメタゾンの放出レートの増加は、全てのヘパリンが層１８から放出された後でさえも維持されると考えられている。
【００５４】
対生物作用材料層１８および／または２２は、多孔質層２０および／または２４の形成とは独立して装置１０に形成することができる。装置１０を患者の脈管系に導入する前に、層１８および／または２２から対生物作用材料を多孔質層２０および／または２４に混合することは、意図したものではなく単なる偶然である。これによりトリマー層内の単一の対生物作用材料の分配以上に対生物作用材料の放出速度に亘りより厳密な制御が可能となる。
【００５５】
装置１０は、複数の層１８と２２が存在する場合には、第２の多孔質材料層２４を含む必要はない。図３に示すように層１８と２２とは多孔質層により分離される必要はなく直接接触して形成することも可能である。この実施例においては、溶融し易い対生物反応材料を有する層１８の上に溶融しづらい対生物反応材料の２２を配置している。
【００５６】
第２の多孔質材料層２４が存在するか否かとに関わらず、層１８と２２は構造体１２の全表面上に１ｃｍ^２当たり０．５から２．０ｍｇだけそれぞれヘパリンとデキサメタゾンを含むことが好ましい。構造体１２上の層１８と２２の全量は、約１−４ｍｇ／ｃｍ^２の範囲内にあるのが好ましい。
【００５７】
ある種のデキサメタゾンの派生物、例えばデキサメタゾンリン酸ナトリウムは、デキサメタゾンそのものよりもより溶融し易い。より溶融し易いデキサメタゾンの派生物を本発明の装置１０内で対生物作用材料として用いる場合には、多孔質層２０の厚さ（と第２の多孔質材料層２４との）の厚さは、それに応じて調整しなければならない。
【００５８】
装置１０の構成は、様々な応用分野に用いられるように適宜変更することが可能である。例えば装置１０は、さらに同一あるいは異なる対生物作用材料の層を含むこともできる。これらの対生物作用材料の付属の層は、多孔質層により分離していてもあるいはされていなくてもよい。別の構成としては、付属の多孔質層が対生物作用材料の付属の層の一部のみを分離してもよい。さらにある種の対生物作用材料を装置１０の構造体１２上の一部の上に形成してもよくまた別の種類の対生物作用材料を装置１０の構造体１２の異なる部分の内に形成することもできる。
【００５９】
別の構成としては、装置１０は、付加コーティング１６を全く含む必要もない場合がある。このような構成を図４に示す。同図において、層１８は、構造体１２のベース材料１４の上に直接形成することもできる。このような場合、ベース材料１４を表面処理あるいは表面活性化して、ベース材料１４上に対生物作用材料の接着あるいは堆積を促進するようにするのが好ましい。この工程は特に多孔質層２０を堆積する前に行うのがよい。表面処理および表面活性化処理は、選択的に対生物作用材料の放出レートを変更することができる。このような処理を用いて、ベース材料１４上の付加コーティング１６の堆積あるいは接着を向上させることができる。この付加コーティング１６そのものあるいは第２の多孔質材料層２４そのものは、同様に処理して層１８の堆積あるいは接触を向上することもでき、さらにまた対生物作用材料の放出レートをより精密に制御することもできる。
【００６０】
表面処理の有効な方法は、様々なプロセスが含まれ、例えばエッチング，穴あけ，切断，剥離，溶融剤の処理，プライマコーティングの塗布，表面活性剤の塗布，プラズマ処理，イオン注入，共役結合等の物理的修正を含む。
【００６１】
対生物作用材料層１８を付加コーティング１６の表面に堆積する前に付加コーティング１６をプラズマ処理するのが好ましい。このプラズマ処理により対生物作用材料の接着力を向上させ、さらにまた対生物作用材料の接着量を増加させ、対生物作用材料がより均一の層となるように堆積させることもできる。たとえば、ヘパリンのような吸水性材を疎水性あるいは濡れづらい未修正パリレン表面に堆積することは極めて困難である。しかし、プラズマ処理によりパリレン表面を吸湿性にし、ヘパリンを容易にその上に堆積するようにすることもできる。
【００６２】
多孔質層２０と２４のいずれも上記の方法により表面処理し、対生物作用材料の放出レートおよび／または層の表面の生物適応性を改善することもできる。例えば、ポリエチレン酸化物、ホスファチジルコリン（phosphatidylcholine）あるいは共役結合した対生物作用材料の形成、例えば多孔質層２０および／または２４への共役接着ヘパリンは、この層の表面をより血液に対し適合性を有するようにすることもできる。同様にプラズマ処理あるいは多孔質層２０および／または２４へのハイドロゲルコーティング（hydrogel coating）はこれらの表面の表面エネルギを変え、好ましくは表面エネルギを２０−３０ｄｙｎｅ／ｃｍの範囲内に変更し、それによりその表面を対生物適応性を有するようにすることができる。
【００６３】
次に図５において、本発明の装置１０は、機械的結合機能を有するコネクタ２６と付加コーティング１６とベース材料１４とを有する。このコネクタ２６は、（ａ）多孔質層２０と２４のいずれか一方と、（ｂ）多孔質層２０と２４の他のいずれか一方との間に形成される。このコネクタ２６は、付加コーティング１６，多孔質層２０および／または２４を互いにあるいはベース材料１４に信頼性よく接着させる。コネクタ２６は、構造的な一体性を装置１０に提供し、特に対生物作用材料層１８および／または多孔質層２０の対生物作用材料が患者の体内に完全に放出された後接着させる機能を有する。
【００６４】
図を簡略化するために図５のコネクタ２６は、多孔質層２０をベース材料１４に接着するベース材料１４の複数の突起部として示されている。しかしコネクタ２６は別の構成としては、多孔質層２０から対生物作用材料層１８を介してベース材料１４に突出してもよい。いずれの場合においても単一の層１８は、コネクタ２６によりいくつかのセグメントに分割され、多孔質層２０とベース材料１４との間に形成される。
【００６５】
このコネクタ２６は、同時にまた異なる対生物作用材料を装置の表面の異なる領域に区分する機能も有する。このコネクタ２６の形成方法は、様々な方法で形成できる。例えば、コネクタ２６はベース材料１４と共に単一のピースとして構造体１２内に最初に形成する際に形成することもできる。代わりにコネクタ２６は、個別の部品例えば、既存の構造体１２に付加されるブリッジ，支柱，ピン，スタッドとして形成することもできる。またコネクタ２６は、ベース材料１４上への組み込まれた部分，肩部，台部，ポッドあるいはパンとして形成することもできる。別法として複数のコネクタ２６の所望の場所の間にあるベース材料１４の一部をエッチング，機械的加工等により除去することもでき、そして対生物作用材料層１８をその間に形成してもよい。さらにまたコネクタ２６は、以前に形成された対生物作用材料層１８の一部をエッチングにより取り除きあるいは機械加工により取り除くことによりベース材料１４の方向に向いて延ばすように構成し、これにより多孔質層２０が蒸着あるいはプラズマ堆積で直接ベース材料１４の裸の部分に堆積する用にすることもできる。ベース材料１４の一部を露出して多孔質層２０に直接接合する別の方法は当業者に公知である。
【００６６】
図６と７に示すような他の実施例においては、対生物作用材料層１８は、構造体１２を構成するベース材料１４の一表面上に形成することもできる。図７は、最外側の表面に形成される多孔質層２０をコイル状にする前の平面状態の装置１０を示す。図６のＡのベース材料１４の一表面状に形成された対生物作用材料層１８は、複数の異なる薬剤でもよい。例えば装置１０は、患者の体内の腫瘍近くに形成されるステントで、薬剤例えばクエン酸タモキシフェン（tamoxifen citrate）あるいはタクスノール（Taxol）を腫瘍に直接分配するようなものでもよい。多孔質層２０は対生物作用材料層１８の上に形成され、より平滑な表面を提供し、同時にまた対生物作用材料層１８の放出レートをより細かく制御している。図６のＡに示すように、この装置の反対側表面は、多孔質層２０に共役結合したヘパリン１８′を有している。特にこの表面は、血管のルーメンに当接して抗血栓効果と血液との適合性を提供している。第３の異なる種類の対生物作用材料層１８とは異なる対生物作用材料を、ベース材料１４の共役結合したヘパリン、あるいは多孔質層２０に分離された他の共役結合した対生物作用材料と同一側の対向する表面に堆積してもよい。
【００６７】
図６のＡに示された本発明の様々な実施例を図６のＢに示す。２つの対生物作用材料１８と１８′が構造体１２のベース材料１４の同一表面に形成されている。多孔質層２０が対生物作用材料１８と１８′およびベース材料１４の対生物作用材料のない表面上に堆積される。この実施例は、装置１０が挿入される組織に例えば抗炎症剤と抗ウィルス剤の２つの薬剤を分配するのが好ましい場合に適応される。さらにまた対生物作用材料がない阻止の対向する表面も薬剤例えば抗血栓症剤を堆積するのに利用できる。
【００６８】
複数の対生物作用材料層と多孔質層を装置１０に形成することもできるが、阻止の全厚と複数の層の接着性が問題とはなる。
【００６９】
本発明の他の実施例においては、本発明の装置は、対生物作用材料を含む用に孔を有する。この実施例を図８，９，１０に示す。図８は図７のステントのアームを示し、このアームは対生物材料がその中に含まれるホール２８を有する。図９においては、対生物作用材料１８はホール２８内に含まれ、一方ベース材料１４は付加コーティング１６を有し、さらに多孔質層２０は、そこを通して拡散する対生物作用材料１８に対する最外側の層を形成する。他の実施例においては溝が切削，エッチング，スタンピングにより阻止のベース材料１４内に形成され、そこに対生物作用材料１８が含まれる。この実施例を図１０に示す。同図において溝は、スロットあるいはグローブのかたちでベース材料１４の表面状に形成される。このような構成は、放出されるべき対生物作用材料１８の量とその放出速度をより細かく制御できる利点がある。例えば、Ｖ字形の溝（図１０のＤに示す）は、対生物作用材料１８を小量だけ含むことができ、図１０Ｂに示すような正方形の溝に比較してその形状に沿ったレートでもって放出できる。正方形の溝は、より均一で線形の放出レートを有する。
【００７０】
孔，溝，スロット，グローブ等を装置１０の表面状に形成するには様々な技術を用いて行うことができる。このような技術には、ドリル，切断，例えばレーザ切断，電子ビーム，機械加工等あるいはフォトレジスト，エッチング等により孔開けあるいは溝形成ができる。
【００７１】
装置１０の表面にコーティングされた上述の対生物作用材料を、本発明の開口内に含むよう形成することもできる。同様に対生物作用材料の層と多孔質層を本発明の装置の外側表面に塗布あるいは形成したり、あるいは前述したようにヘパリンを図９の装置の表面に共役結合させて形成することもできる。
【００７２】
次に本発明の装置１０の製造方法について述べる。本発明の方法は、構造体１２の上に対生物作用材料層１８を形成し、その後この対生物作用材料層１８の上に多孔質層２０を形成（好ましくは蒸着あるいはプラズマ堆積）するステップを含む。この多孔質層２０は、対生物適応性のあるポリマーから形成され、その厚さは対生物作用材料を制御しながら放出できるのに充分な厚さである。好ましくは、この付加コーティング１６が先ず蒸着により構造体１２のベース材料１４上に形成される。このような形成は、ジ−ｐ−キシリレンあるいはその派生物を準備し、そしてこのジ−ｐ−キシリレンあるいはその派生物を昇華し、破砕によりモノマー上のｐ−キシリレンあるいはモノマー上の派生物を生成し、そのモノマーをベース材料１４の上に同時に堆積し重合化している。この堆積ステップは真空中で行われ、ベース材料１４はこの堆積ステップの間、室温近傍に保持される。この堆積は、ポリマー用の溶剤あるいは触媒が存在しない状態でおよび重合化を助けるような他の作用の存在しない状態で行われる。この堆積ステップを実行する好ましい派生物はジクロロ−ジ−ｐ−キシリレンである。パリレンあるいはパリレン派生物は、上記の厚さで塗布されるのに好ましく、その結果いずれにしても多孔質層２０よりは多孔質ではない付加コーティング１６を生成できる。付加コーティング１６の成分により必要とされる場合には、この付加コーティング１６はその後適当な方法により、例えばプラズマ処理により表面処理される。
【００７３】
その後所望の少なくとも１つの層１８が構造体１２の一表面上に形成され、特に付加コーティング１６の上に形成される。この形成ステップは、様々な方法で例えば、ディッピング，ローリング，ブラッシング対生物作用材料の混合物を付加コーティング１６にスプレーすることによりあるいは液体混合物あるいは乾燥粉末の静電堆積によりあるいは他のいずれかの方法により形成できる。
【００７４】
対生物作用材料の混合物を揮発性流体にして、構造物の上に塗布しその後蒸発させることにより流体を取り除くことによって行うのが特に便利である。ヘパリンおよび／またはデキサメタゾン（dexamethasone）およびその派生物を対生物作用材料として機能する場合には、この流体としてはエチルアルコールが好ましい。この対生物作用材料は、上記した量だけ塗布することが好ましい。
【００７５】
構造体１２の上に対生物作用材料層１８を堆積する他の方法も等しく用いることができる。しかし、重要なことは対生物作用材料は、多孔質層２０が対生物作用材料層１８の上に形成されるまで物理的にその位置に位置していればよいということである。これにより対生物作用材を装置の上に保持しておくキャリア，表面活性剤，化学結合剤等の使用を回避できる。このような方法で用いられる添加剤は、毒性があり、対生物作用材の品質を劣化させたり、変えたいし、効果をなくす可能性があり、特に毒性さえも変化させてしまうことがる。しかし必要によっては他の方法も対生物作用材料層１８を堆積するのに用いることができある。
【００７６】
対生物作用材料を構造体１２の表面上に平滑フィルムとしてあるいは粒子層として形成することもできる。さらにまた複数で異なる種類の対生物作用材料を異なる表面が異なる対生物作用材を含むような方法で形成することもできる。後者の場合粒子は装置１０の特性に影響を及ぼす、例えば最上層である多孔質層２０の平滑さ、装置１０の形状、対生物作用材料層１８が堆積される表面領域、対生物材料の放出速度、対生物作用材料層１８の塊や不連続の形成、対生物作用材料層１８の接着の均一性と強度や他の特性に影響を及ぼす。例えば微細化した対生物作用材料即ち小さな粒子サイズに処理された材料（例えば直径が１０μｍ以下のもの）を用いるのが好ましい。しかし、対生物作用材料は、微細なカプセル化粒子として堆積し、リポソーム上で分散し、小さなキャリア粒子内に吸収させる用にしてもよい。
【００７７】
さらにまた別の実施例においては、対生物作用材料を構造体１２の表面上に特定の形状パターンで形成することもできる。例えばステントの先端あるいはアームには対生物作用材料がなく、この対生物作用材料は平行なラインで形成し、特に２種類以上の対生物作用材料を同一の表面に平行なラインとして形成することもできる。
【００７８】
一旦対生物作用材料層１８が形成されると、その後多孔質層２０がこの対生物作用材料層１８上に付加コーティング１６の形成と同一方法で形成される。パレリンあるいはパレリン派生物のようなポリマーは、上記よりもより薄く多孔質層２０を生成するように形成することができる。
【００７９】
他の層例えば第２の対生物作用材料層２２あるいは第２の多孔質材料層２４を適当な順序であるいは同一の方法で形成することもできる。
【００８０】
ポリイミドも多孔質層２０、２４および／または付加コーティング１６としてパリレンあるいはその派生物と同様な方法により蒸着により堆積することもできる。例えば、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレンオキシド）、シリコーンまたはメタンのポリマー、テトラフルオロエチレンまたはテトラメチルジシロキサンのようなポリマーのプラズマ堆積技術は、本発明の製造に際しても適用できる。
【００８１】
対生物作用材料の放出を制御する他の技術は、単一分散（monodispersed）されたポリマー粒子、即ちポロゲン（porogens）を装置１０の表面上に多孔質層２０の堆積の前に堆積することを含む。多孔質層２０が堆積され固化した後、ポロゲンが適当な溶剤で分解し、外側コーティング層に溝あるいは孔を形成して、下の対生物作用材料の通過を容易にする。
【００８２】
本発明の方法が従来の方法に対し改良された点は、患者の体内に装置１０を挿入するステップに際し、患者の脈管に導入するのに適した構造体１２を有する装置１０と、この構造体１２がベース材料１４を含むような従来の方法に対し改善されている点である。そして本発明の方法は、対生物作用材料層１８を構造体１２の表面に予め堆積し、その後多孔質層２０を対生物作用材料層１８の上に堆積し、そしてこの多孔質層２０はポリマーからなり対生物作用材料を制御しながら放出できる程度充分な厚さを有する点が改良されている。
【００８３】
本発明の方法は、２つの堆積ステップを実行する。本発明の方法によれば、多孔質層２０を堆積するステップは、モノマー蒸気（好ましくはパリレンあるいはパリレン派生物）から溶剤あるいは触媒を利用することなく、多孔質層２０を重合化するステップを含む。さらにまた本発明の方法は、構造体１２と対生物作用材料層１８との間に付加コーティング１６を堆積するステップを含む。
【００８４】
本発明による治療方法は、注入可能な医療装置１０を患者の脈管系に挿入することにより完了する。多孔質層２０と２４は、患者の体内に自動的に対生物作用材料をコントロールしながら対生物作用材料を放出する。
【００８５】
【発明の効果】
以上述べたように本発明は、注入可能な医療装置により、対生物作用材料を患者の体内に正確に制御しながら放出することができる。さらにポリイミド，パリレン，パリレン派生物等からなる付加コーティング１６，多孔質層２０，２４は、他のポリマー層の厚さに比較して極めて薄い。そのため構造体１２上の全体のコーティング層の大部分は、対生物作用材料からなる。これにより比較的大量の対生物作用材料を患者に投与することができる。このことは患者の様々な体内に手術中あるいは手術後投入することができる。特にＰＴＡにより開かれた領域に抗血栓剤あるいは他の薬剤を配布することにより、血液の急速閉鎖および／または再狭窄を阻止することができる。さらにまた本発明は、長期と短期の両方に亘り対生物作用材料放出レートを制御できる。さらにまた対生物作用材料が他の従来のポリマーコーティングにより、劣化されるを阻止することができる。
【００８６】
さらにまた本発明の対生物作用材料は、装置の一部あるいは全部に塗布してもよく、同時にまた同一領域あるいは異なる領域に塗布してもよい。またさらに別の異なる対生物作用材料を異なる場所あるいは同一の場所に塗布することもできる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の第１実施例の断面図
【図２】本発明の第２実施例の断面図
【図３】本発明の第３実施例の断面図
【図４】本発明の第４実施例の断面図
【図５】本発明の第５実施例の断面図
【図６】本発明の第６実施例の断面図
【図７】本発明の第７実施例の断面図
【図８】図７の拡大上面図
【図９】図８の線９−９に沿った拡大断面図
【図１０】図８の線１０−１０に沿った拡大断面図
【符号の説明】
１０ 注入可能な医療装置
１２ 構造体
１４ ベース材料
１６ 付加コーティング層
１８ 対生物作用材料層
２０ 多孔質層
２２ 第２の対生物作用材料層
２４ 第２の多孔質材料層
２６ コネクタ
２８ ホール

Claims (7)

1. （Ａ） ベース材料（１４）を表面に有する構造体（１２）と、
   （Ｂ） 前記構造体（１２）の少なくとも一部の上に配置される対生物作用材料層（１８）と、
   （Ｃ） 前記対生物作用材料層（１８）の上に配置される生物適合性のある多孔質材料層（２０）と、
   を有し、
   前記多孔質材料層（２０）は、無触媒モノマー蒸気から重合化されて形成され、前記対生物作用材料の放出を制御することが可能な厚さと特性とすることを特徴とする注入用医療装置（１０）。
2. 前記多孔質材料層（２０）の厚さは、５，０００−２５０，０００オングストローム（Å）である、請求項１記載の注入用医療装置（１０）。
3. 前記対生物作用材料層は、前記構造体（１２）表面に１ｃｍ^２当たり１−４ｍｇで存在する、請求項１記載の注入用医療装置（１０）。
4. 前記構造体（１２）と少なくとも１つの前記対生物作用材料層（１８）との間に、非多孔質性の追加のポリマー層（１６）をさらに有する、請求項１記載の注入用医療装置（１０）。
5. 前記追加のポリマー層（１６）は、ポリアミド、パリレンのポリマーまたはその派生物、あるいはビスフェノールＡジグリシジル・エーテルおよびアクリル酸あるいはメタクリル酸の光重合可能なモノマーから得られたポリマーから選択された材料である、請求項４記載の注入用医療装置（１０）。
6. 前記追加のポリマー層（１６）の厚さは、５，０００−５００，０００オングストローム（Å）であることを特徴とする請求項５に記載の医療用装置。
7. 前記構造体（１２）は対生物適合性であり、ステント、脈管あるいは他のグラフト、ステントと組み合わせて用いられる脈管あるいは他のグラフト、心臓バルブ、整形外科用装置、医療装置、注入装置あるいは置換装置、あるいはこれらの一部の少なくとも１つとして構成されることを特徴とする、請求項１乃至６のいずれかに記載の注入用医療装置（１０）。

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