DE102019121562A1

DE102019121562A1 - Medizinische Vorrichtung zur Behandlung von Aneurysmen

Info

Publication number: DE102019121562A1
Application number: DE102019121562.5A
Authority: DE
Inventors: Michael Büchert; Giorgio Cattaneo
Original assignee: Acandis GmbH and Co KG
Current assignee: Acandis GmbH and Co KG
Priority date: 2019-08-09
Filing date: 2019-08-09
Publication date: 2021-02-11
Anticipated expiration: 2039-08-10
Also published as: US20220273472A1; EP4009921A1; CN114269297A; WO2021028162A1; DE102019121562B4

Abstract

Die Erfindung betrifft eine medizinische Vorrichtung zur Behandlung von Aneurysmen, insbesondere Stent, mit einer komprimierbaren und expandierbaren Gitterstruktur (10) aus Gitterelementen (11, 12, 13, 14), die wenigstens einen geschlossenen Zellenring (34) aufweist, der höchstens 12, insbesondere höchstens 10, insbesondere höchstens 8, insbesondere höchstens 6, in einer Umfangsrichtung der Gitterstruktur (10) unmittelbar benachbarte Zellen (30) umfasst, wobei die Gitterstruktur (10) zumindest abschnittsweise mit einer Abdeckung (40) aus einem elektrogesponnenen Gewebe versehen ist, das unregelmäßig große Poren (41) aufweist, wobei die Abdeckung (40) auf einer Fläche von 100.000 µm2mindestens 10 Poren (41) umfasst, die eine Größe von mindestens 15 µm2aufweisen, und wobei die Abdeckung (40) eine biokompatible, insbesondere antithrombogene und/oder endothelialisierungsfördernde, Beschichtung (45) aufweist.

Description

Die Erfindung betrifft eine medizinische Vorrichtung zur Behandlung von Aneurysmen, insbesondere einen Stent, nach dem Oberbegriff des Patentanspruchs 1. Eine medizinische Vorrichtung der eingangs genannten Art ist beispielsweise aus der auf die Anmelderin zurückgehenden WO 2014/177634 A1 bekannt.
WO 2014/177634 A1 beschreibt einen hochflexiblen Stent, der eine komprimierbare und expandierbare Gitterstruktur aufweist, wobei die Gitterstruktur einstückig ausgebildet ist. Die Gitterstruktur umfasst geschlossene Zellen, die durch jeweils vier Gitterelemente begrenzt sind. Die Gitterstruktur weist wenigstens einen Zellenring auf, der zwischen drei und sechs Zellen umfasst.
Aus der Praxis der Anmelderin sind außerdem Stents mit Gitterstrukturen bekannt, die aus einem einzigen Draht gebildet sind. Der Draht ist mit sich selbst verflochten, um ein röhrchenförmiges Geflecht zu bilden. An den axialen Enden des röhrchenförmigen Geflechts ist der Draht umgelenkt, so dass sich atraumatisch wirkende Schlaufen bilden. Die axialen Enden können trichterförmig ausgeweitet sein. Die Gitterelemente solcher Gitterstrukturen sind also durch wenigstens einen Draht gebildet, wobei als Gitterelemente jeweils die Drahtabschnitte bezeichnet werden, die sich in einem expandierten Zustand der Gitterstruktur zwischen zwei Kreuzungsstellen erstrecken.
Die bekannte medizinische Vorrichtung eignet sich insbesondere zur Behandlung von Aneurysmen in kleinen, zerebralen Blutgefäßen. Derartige Blutgefäße weisen einen sehr kleinen Querschnittsdurchmesser auf und sind oft stark gewunden. Der bekannte Stent ist dazu hochflexibel gestaltet, so dass er einerseits auf einen sehr kleinen Querschnittsdurchmesser komprimierbar ist und andererseits eine hohe Biegeflexibilität aufweist, die die Zuführung in kleine zerebrale Blutgefäße ermöglicht.
Zur Behandlung von Aneurysmen in zerebralen Blutgefäßen ist es zweckmäßig, Stents einzusetzen, die sich über ein Aneurysma spannen und dieses vom Blutfluss innerhalb des Blutgefäßes abschirmen. Um dies zu ermöglichen, ist es bekannt, Stents mit einer Abdeckung zu versehen, die die Zellen des Stents verschließt und so einen Blutstrom in ein Aneurysma verhindert. Derartige Abdeckungen werden oft aus Textilmaterialien hergestellt. In Kombination mit der Stentstruktur ergibt sich daraus jedoch eine relativ hohe Wandstärke des Stents, wodurch wiederum die Komprimierbarkeit des Stents eingeschränkt ist. Die Abdeckung begrenzt also die Komprimierung auf einen kleinen Querschnittsdurchmesser, was wiederum bei der Zuführung des Stents in kleine zerebrale Blutgefäße hinderlich ist. Die auf die Anmelderin zurückgehende EP 2 946 750 B1 versucht die Komprimierbarkeit eines Stents mit einer Textilabdeckung dadurch zu lösen, dass Faserstränge des Textilmaterials aus lose angeordneten Einzelfilamenten bereitgestellt werden.
Aus dem Stand der Technik sind textilartige Strukturen bekannt, die zum Abdecken von Aneurysmen geeignet sind. Insbesondere zeigt EP 2 546 394 A1 eine solche Abdeckung, einen sogenannten Graft, der eine elektrogesponnene Struktur aufweist. Um eine besonders niedrige Porosität zu erreichen, werden mehrere Schichten dieser elektrogesponnenen Struktur überlagert. Dies führt jedoch zu einer hohen Wandstärke, die bei der Zuführung in kleine, stark gekrümmte Blutgefäße hinderlich ist.
Aus WO 02/49536 A2 ist ebenfalls eine elektrogesponnene Struktur bekannt, die zwei Schichten aus elektrogesponnenem Gewebe aufweist, wobei die beiden Schichten unterschiedliche Porositäten aufweisen. Auch hier ist die Wandstärke relativ groß und begrenzt so die Komprimierbarkeit der elektrogesponnenen Struktur.
EP 2 678 446 B1 befasst sich mit einem Stent für neurovaskuläre Anwendungen, der mit einem Faservlies bedeckt ist. Das Faservlies wird durch Elektrospinnen hergestellt und umfasst mehrere Schichten, wobei eine innere Schicht flüssigkeitsundurchlässig und eine äußere Schicht schwammförmig ausgebildet ist. Das Faservlies bildet also eine sehr schwer flüssigkeitsdurchlässige Membran und weist wegen der schwammartigen Schicht eine erhöhte Wandstärke auf, die die Komprimierbarkeit des Stens beeinträchtigt.
Bei der Behandlung von Aneurysmen durch Einsatz einer medizinischen Vorrichtung mit einer Gitterstruktur in ein Hauptblutgefäß, so dass sich die Gitterstruktur über den Aneursmenhals legt, hat es sich als vorteilhaft erwiesen, wenn sich Endothelzellen ansiedeln. Die medizinische Vorrichtung wird so in das Blutgefäß integriert und das durch die Endothelzellen gebildete Gewebe kann schlussendlich das Aneurysma vom Hauptblutgefäß abschotten. Nachteilig bei bisherigen medizinischen Vorrichtungen ist jedoch, dass sich die Endothelzellen nur schwer an der Gitterstruktur bilden und insbesondere wegen der Größe der Zellen der Gitterstruktur nicht die gesamte Gitterstruktur gleichmäßig bedecken oder eine vollständige Bedeckung nur sehr langsam erfolgt, weil sich das Gewebe über einen relativ großen Abstand zwischen zwei Stegen bzw. Drähten oder Drahtabschnitten einer Gitterstruktur erstrecken muss.
Vor diesem Hintergrund ist es Aufgabe der Erfindung, eine medizinische Vorrichtung zur Behandlung von Aneurysmen, insbesondere einen Stent, anzugeben, die sehr klein komprimierbar ist und gleichzeitig eine gute und langfristig körpereigene Abschirmung eines Aneurysmas bewirkt.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch die Gegenstände der Patentansprüche 1 und 3 gelöst.
So beruht die Erfindung auf dem Gedanken, eine medizinische Vorrichtung zur Einfuhr in ein Körperhohlorgan, insbesondere einen Stent, mit einer komprimierbaren und expandierbaren Gitterstruktur aus Gitterelementen auszugeben. Die Gitterstruktur weist wenigstens einen geschlossenen Zellenring auf, der höchstens 12, insbesondere höchstens 10, insbesondere höchstens 8, insbesondere höchstens 6, in einer Umfangsrichtung der Gitterstruktur unmittelbar benachbarte Zellen umfasst. Der Zellenring kann insbesondere mindestens 3 Zellen umfassen, die in einer Umfangsrichtung der Gitterstruktur unmittelbar benachbart sind. Die Gitterstruktur ist zumindest abschnittsweise mit einer Abdeckung aus elektrogesponnenem Gewebe versehen, das unregelmäßig große Poren aufweist. Die Abdeckung kann in einer bevorzugten Variante auf einer Fläche von 100.000 µm² mindestens 10 Poren umfassen, die eine Größe von mindestens 15 µm² aufweisen. Ferner ist erfindungsgemäß vorgesehen, dass die Abdeckung eine biokompatible, insbesondere antithrombogene und/oder endothelialisierungsfördernde, Beschichtung aufweist.
Die medizinische Vorrichtung, insbesondere der Stent, vorzugsweise deren Gitterstruktur, ist in bevorzugter Ausgestaltung selbstexpandierbar. Das hat den Vorteil, dass die medizinische über sehr kleine Katheter zugeführt werden kann und bei der Expansion der Gitterstruktur eine Gefäßwand einerseits nicht übermäßig, andererseits aber dauerhaft mit einer guten Haltekraft radial belastet wird.
Besonders bevorzugt ist, es, wenn die Abdeckung auf einer Fläche von 100.000 µm² mindestens 10 Poren umfasst, die eine Größe von mindestens 30 µm² aufweisen.
Insbesondere kann vorgesehen sein, dass die mindestens 10 Poren einen Inkreisdurchmesser von mindestens 4 µm, insbesondere mindestens 5 µm, insbesondere mindestens 6 µm, insbesondere mindestens 7 µm, insbesondere mindestens 8 µm, insbesondere mindestens 9 µm, insbesondere mindestens 10 µm, insbesondere mindestens 12 µm, insbesondere mindestens 15 µm, insbesondere mindestens 20 µm, aufweisen. Der Inkreisdurchmesser ist der Durchmesser des größtmöglichen Kreises, der sich in die Pore einschreiben lässt. Mit anderen Worten entspricht der Inkreisdurchmesser der Pore dem Außendurchmesser eines Zylinders, der sich gerade noch durch die Pore schieben lässt.
Die Erfindung kombiniert eine hochflexible Gitterstruktur als Trägerstruktur mit einer Abdeckung, die eine hohe Durchlässigkeit bzw. Porosität aufweist und aufgrund ihres Herstellungsverfahrens besonders dünn und flexibel ist. Insoweit ist die medizinische Vorrichtung insgesamt stark komprimierbar und lässt sich gut in sehr kleine Blutgefäße einführen.
Eine hohe Stabilität der Trägerstruktur bzw. der Gitterstruktur kann dadurch erreicht werden, dass die Gitterstruktur einen geschlossenen Zellenring aufweist, der höchstens 12 unmittelbar benachbarte Zellen in Umfangsrichtung der Gitterstruktur aufweist. Der geschlossene Zellenring ermöglicht es auch, die Gitterstruktur nach einer Teilfreisetzung wieder in einen Katheter zurückzuziehen, da wegen der geschlossenen Struktur keine Gitterelemente vorstehen, die sich an der Katheterspitze verhaken können. Insbesondere können alle Zellenringe der Gitterstruktur höchstens 12, insbesondere höchstens 10, insbesondere höchstens 8, insbesondere höchstens 6, in Umfangsrichtung der Gitterstruktur unmittelbar benachbarte Zellen aufweisen. Es ist möglich, dass alle Zellenringe mindestens 3 Zellen umfassen, die in einer Umfangsrichtung der Gitterstruktur unmittelbar benachbart sind.
Durch die Begrenzung der Zellen in Umfangsrichtung auf einem Zellenring sind auch die Gitterelemente sowie deren Verbinder bzw. Kreuzungsstellen begrenzt. Wegen der begrenzten Anzahl an Gitterelementen in Umfangsrichtung lässt sich die Gitterstruktur auf einen kleinen Querschnittsdurchmesser komprimieren, in welchem die Gitterelemente vorzugsweise unmittelbar aneinander anliegen. Überdies ist durch die Begrenzung der Zellen in Umfangsrichtung auch eine erhöhte Biegeflexibilität realisierbar, so dass sich die Gitterstruktur, insbesondere auch im komprimierten Zustand, mittels eines Katheters durch eng gewundene Gefäße führen lässt.
Eine hohe Flexibilität, insbesondere Biegeflexibilität, der Gitterstruktur kann erreicht werden, indem die Stege einer Zelle bei Gitterstrukturen, die einstückig ausgebildet (d.h. nicht aus Drähten geflochten) sind, unterschiedliche Flexibilität aufweisen. So kann eine Zelle vorzugsweise aus zwei Stegpaaren gebildet sein, die jeweils zwei parallel verlaufende Stege aufweisen. Die Zelle weist also insgesamt vier Stege auf, die so angeordnet sind, dass die Zelle im Wesentlichen eine Rautenform aufweist. Jeweils zwei gegenüberliegende Stege bilden ein Stegpaar. Die Stege eines ersten Stegpaares können flexibler als die Stege eines zweiten Stegpaares sein. Die höhere Flexibilität kann durch die Form der Stege, deren Materialien und/oder deren Stegbreite, Stegdicke und/oder Steglänge erreicht werden. Vorzugsweise wiesen die Stege einer Zelle eine Stegbreite zwischen 25 µm und 50 µm, insbesondere zwischen 30 µm und 40 µm, auf. Die Stegdicke beträgt vorzugsweise zwischen 40 µm und 70 µm , insbesondere zwischen 50 µm und 60 µm.
Bei Gitterstrukturen, die aus einem einzigen Draht oder mehreren Drähten geflochten sind, ergibt sich eine vorteilhafte Flexibilität, wenn die geflochtene Gitterstruktur einen Flechtwinkel zwischen 60° und 70°, vorzugsweise 65°, aufweist. Die Drahtdicke einer solchen geflochtenen Gitterstruktur beträgt vorzugsweise zwischen 40 µm und 60 µm , insbesondere 50 µm. In Umfangsrichtung umfasst die Gitterstruktur vorzugsweise zwischen 6 und 10, insbesondere zwischen 6 und 8, Zellen bzw. Maschen.
Darüber hinaus fördert die Beschichtung der elektrogesponnenen Abdeckung die Bildung eines Endothelzellengewebes, das zu einer langfristig körpereigenen Abschirmung eines Aneurysmas führt. Das Endothelzellengewebe ist besonders stabil und/oder fluiddicht, gleichzeitig jedoch ähnlich flexibel wie die umliegenden Gefäßwände. Das Endothelzellengewebe kann somit einer Pulswelle in einem Blutgefäß gut folgen und reduziert damit die Gefahr eine Gefäßstenose.
Insbesondere die Kombination der antithrombogenen und/oder endothelfördernden Beschichtung mit der elektrogesponnenen Abdeckung ist besonders effektiv. Die geringe Porengröße der Abdeckung fördert für sich genommen bereits die Ansiedlung von Endothelzellen, was durch die Beschichtung weiter verbessert wird. Somit bildet sich das Endothelzellengewebe besonders schnell, so dass der Gesamtgenesungsprozess nach dem Einsetzen der medizinischen Vorrichtung mittels eines minimalinvasiven chirugischen Eingriffs beschleunigt wird. Dies wiederum senkt die Krankenhausaufenthaltszeiten für die Patienten.
Antithrombogene Eigenschaften verhindern, dass Thromben sich im Hauptlumen bilden, aber ermöglichen gleichzeitig auch den Durchfluss in Seitenäste. Daher ist die Kombination der elektrogesponnenen Abdeckung, die eine kleine durchschnittliche Porengröße aufweist, mit einer biokompatiblen, insbesondere antithrombogenen bzw. endothelialisierungsfördernden, Beschichtung vorteilhaft. In den kleinen Poren wächst das Endothelium dort, wo kleine Druckgradienten herrschen, vor allem an der Gefäßwand und am Aneurysmenhals. Das wird von den endothelialisierungsfördernden Eigenschaften der Beschichtung weiterhin gefördert. Gleichzeitig ist durch die Poren mit der bevorzugten Mindestgröße ein Durchfluss mit Blut dort sichergestellt, wo starke Druckgradienten bestehen, insbesondere also im Bereich abzweigender Gefäße. Neben der Untergrenze der Porengröße ist hier die Beschichtung mit einem antithrombogenen Stoff vorteilhaft.
Es ist ferner möglich, dass antithrombogene und/oder endothelialisierungsfördernde Stoffe in das Material der elektrogesponnenen Abdeckung eingebettet sind, bevor mit diesem Material durch den Elektrospinning-Prozess die Abdeckung gebildet wird.
Die Gitterelemente begrenzen vorzugsweise geschlossene Zellen der Gitterstruktur, wobei jede geschlossene Zelle durch jeweils vier Gitterelemente begrenzt ist. Zwischen Kreuzungsstellen bzw. Verbindungsstellen der Gitterelemente verlaufen die Gitterelemente vorzugsweise im Wesentlichen geradlinig. Zwar können die Gitterelemente auch eine gekrümmte, insbesondere S-förmige, Gestalt haben. Die Krümmung zwischen zwei Kreuzungsstellen bzw. Verbindungsstellen beträgt jedoch höchstens 90°.
Durch die geschlossenen Zellen wird eine hohe Stabilität der Gitterstruktur erreicht, die für die Funktion der Gitterstruktur als Träger für die Abdeckung vorteilhaft ist. Insbesondere wird eine hohe Stabilität in axialer Richtung, d.h. in Richtung einer Längsachse der Gitterstruktur, erreicht, die die Zuführung der medizinischen Vorrichtung durch einen Katheter verbessert. In radialer Richtung kann die Gitterstruktur aufgrund der geschlossenen Zellen erhöhte Flexibilität aufweisen, was zu einer verbesserten Radialkraft führt.
Die Abdeckung, die aus einem elektrogesponnenen Gewebe gebildet ist, ermöglicht eine Abdeckung eines Aneurysmas, lässt jedoch bis zur vollständigen Bildung von Endothelzellengewebe zeitgleich eine gewisse Durchlässigkeit für Blut zu. Diese Durchlässigkeit ist zweckmäßig, um die Zellen der Aneurysmenwand mit Nährstoffen zu versorgen. Dadurch wird eine Degeneration der Zellen und eine daraus möglicherweise resultierende Ruptur des Aneurysmas solange vermieden, bis das Endothelzellengewebe gebildet und so eine langfristig körpereigene Abschirmung des Aneurysmas erreicht ist.
Besonders vorteilhaft ist es, dass die elektrogesponnene, poröse Abdeckung grundsätzlich durchströmbar ist. Wenn die medizinische Vorrichtung nicht nur ein Aneurysma, sondern ein nahe am Aneurysma abzweigendes Blutgefäß abdeckt, so ermöglicht der Druckgradient, der sich am abzweigenen Blutgefäß zwischen der Innenseite und der Außenseite der Abdeckung einstellt, eine Durchströmung der Abdeckung. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, dass sich in diesem Bereich wegen des Druckgradienten in der Regel kein Endothelzellengewebe bildet, so dass das abzweigende Blutgefäß dauerhaft mit Blut versorgt wird. Nur im Bereich des Aneurysmas, bei welchem die Abdeckung zu einer Reduktion der Strömung im Aneurysma führt und damit den Druckgradienten nahezu auf Null reduziert, bildet sich schnell ein das Aneursyma verschließendes Endothelzellengewebe. Die schnelle Bildung des Endothelzellengewebes wird insbesondere durch die Kombination aus der hier als bevorzugt angegebenen Porengröße der Abdeckung mit der Beschichtung erreicht.
Bei einem elektrogesponnenen Gewebe sind Poren üblicherweise unregelmäßig gestaltet. Das Herstellungsverfahren erlaubt es jedenfalls nicht, eine musterartige Anordnung oder Gestaltung von Poren zu erstellen. Allerdings können die Porengrößen anhand der Prozessparameter zumindest soweit eingestellt werden, dass sichergestellt ist, dass wenigstens ein Teil der Poren eine gewisse Mindestgröße aufweist. Erfindungsgemäß ist insoweit vorgesehen, dass auf einer Fläche von 100.000 µm² eine Mindestanzahl von Poren vorhanden ist, die wiederum eine Mindestgröße aufweisen. Konkret sollen auf einer Fläche von 100.000 µm² wenigstens 10 Poren vorgesehen seien, die eine Größe von mindestens 15 µm², insbesondere mindestens 30 µm² aufweisen. Diese Kombination aus einer bestimmten Mindestanzahl an Poren und einer Mindestgröße dieser Poren hat sich in der Praxis als besonders förderlich für eine ausreichende Blutdurchlässigkeit der Abdeckung bei gleichzeitig guter Abdeckwirkung gezeigt.
Im Zuge der Herstellung der Abdeckung lässt sich die Mindestgröße der Poren insbesondere durch die Prozessdauer des Elektrospinnens einstellen. Die Abdeckung aus einem elektrogesponnenen Gewebe ist darüber hinaus äußerst dünn und flexibel, was die Flexibilität der Gitterstruktur unterstützt. Insbesondere hindert die Abdeckung die Gitterstruktur im Unterschied zu vorbekannten Abdeckungen, die aus anderen Textilmaterialien hergestellt sind, kaum an der Komprimierung. Insgesamt lässt sich also die gesamte erfindungsgemäße medizinische Vorrichtung auf einen erheblich kleineren Querschnittsdurchmesser komprimieren und so über kleine Katheter in besonders kleine Blutgefäße führen.
Mit der erfindungsgemäßen medizinischen Vorrichtung sind daher auch Behandlungen in Blutgefäßen möglich, die mit bisherigen medizinischen Vorrichtungen, die eine Gitterstruktur und eine Abdeckung aufweisen, nicht erreicht werden können. Wegen der hohen Komprimierbarkeit der erfindungsgemäßen Vorrichtung treten bei der Zuführung durch einen Katheter sehr geringe Zuführkräfte auf. Das Material der Abdeckung kann zudem sogar zur Reduktion der Zuführkräfte beitragen. Insbesondere können die Zuführkräfte bei der Vorrichtung mit Abdeckung im Vergleich zur Zuführung der Gitterstruktur allein nur geringfügig größer, gleich oder sogar kleiner sein. Jedenfalls ist vorgesehen, dass die Zuführkräfte bei der Vorrichtung mit Abdeckung im Vergleich zur Zuführung der Gitterstruktur allein um höchstens 50%, insbesondere höchstens 25%, insbesondere höchstens 10%, größer sind.
Die Vorteile der vorliegenden Erfindung werden weiter verbessert, wenn die Abdeckung, wie es bevorzugt vorgesehen ist, auf einer Fläche von 100.000 µm² mindestens 15 Poren umfasst, die eine Größe von mindestens 30 µm², insbesondere mindestens 50 µm², insbesondere mindestens 70 µm², insbesondere mindestens 90 µm², aufweisen. Es ist auch förderlich, wenn die Abdeckung auf einer Fläche von 100.000 µm² mindestens 15, insbesondere mindestens 20, insbesondere mindestens 25, Poren umfasst, die eine Größe von mindestens 30 µm² aufweisen.
Um sicherzustellen, dass die Durchlässigkeit der Abdeckung nicht zu groß ist, also eine medizinisch sinnvolle Abschirmung des Aneurysmas von dem Blutfluss im Gefäß, erreicht wird, ist in einer bevorzugten Variante der Erfindung vorgesehen, dass die Poren eine Größe von höchstens 750 µm², insbesondere höchstens 500 µm², insbesondere höchstens 300 µm², aufweisen. Die hier genannte Obergrenze der Porengröße verhindert, dass das Netz zu instabil wird.
In einer Variante der Erfindung weist die medizinische Vorrichtung eine Beschichtung auf, die zumindest teilweise Fibrin umfasst. Fibrin umfasst eine sehr stabile Netzstruktur auf molekularer Ebene. Demzufolge ist die Fibrin umfassende Beschichtung sehr langlebig und widerstandsfähig, so dass die medizinische Vorrichtung besser durch kleine Katheter, z.B. Katheter kleiner als 3 Fr, geführt werden kann als herkömmliche Beschichtungen.
Vorzugsweise ist die Beschichtung derart stabil oder langlebig, dass die Masse der Beschichtung über einen Zeitraum von mindestens vier Stunden, insbesondere mindestens 30 Tage, um maximal 5%, insbesondere um maximal 3%, insbesondere um maximal 1%, reduziert wird, wenn sie mit Blut oder einer physiologischen Ersatzflüssigkeit, insbesondere mit einer Natriumchloridlösung oder einer Ringerlaktatlösung, in Berührung kommt. Dadurch wird sichergestellt, dass die Wirkung der Beschichtung über einen ausreichend langen Zeitraum anhält.
Die Beschichtung kann derart langlebig sein, dass die Masse der Beschichtung über einen Zeitraum von mindestens vier Stunden, insbesondere mindestens 30 Tagen, bei Kontakt mit Blut oder einer physiologischen Ersatzflüssigkeit, z.B. einer Natriumchloridlösung oder einer Ringerlaktatlösung, vollständig erhalten bleibt. Eine solche Zeitspanne ermöglicht es, dass sich Blutbestandteil, vor allem Proteine, auf der Gitterstruktur bzw. der Abdeckung ablagern, welche dann für die Zellproliferation im Rahmen der Endothelialisierung sorgen. Die antithrombogene Beschichtung überbrückt somit den Zeitraum vom Einführen bis zur natürlichen Abdeckung oder Verkapselung der medizinischen Vorrichtung mit einer Neointimaschicht, insbesondere von Endothelzellen, die sich um die vernetzten Strukturelemente bilden.
Die Verwendung einer physiologischen Ersatzflüssigkeit zur Prüfung der Langzeitbeständigkeit/Langlebigkeit der Beschichtung ermöglicht einen objektiven Vergleich. Des Weiteren ermöglicht die Verwendung der Ersatzflüssigkeit, die vorzugsweise dem menschlichen Blut ähnlich ist, die Bestimmung objektiver Erfahrungswerte, die das Verhalten der Beschichtung im implantierten Zustand anzeigen, wenn die Beschichtung dem menschlichen Blutfluss ausgesetzt ist. Daher wird vorzugsweise eine 0,9-prozentige Natriumchloridlösung oder eine Ringerlaktatlösung als Ersatzflüssigkeit verwendet. Derartige Ersatzflüssigkeiten sind isotonisch und eignen sich gut als Indikator für das Verhalten der Beschichtung im implantierten Zustand.
Um ein Ablösen der Beschichtung beim Einführen der medizinischen Vorrichtung durch einen Katheter zu verhindern, ist die Beschichtung vorzugsweise abriebfest.
Insbesondere kann die Beschichtung derart abriebfest sein, dass die Masse der Beschichtung nur um maximal 30%, insbesondere um maximal 20%, insbesondere um maximal 10%, insbesondere um maximal 5%, reduziert wird, wenn die Abdeckung, auf der Beschichtung gebildet ist, einmal durch einen Katheter mit einer Länge von 155 cm bis 165 cm gedrückt wird. Die Beschichtung kann ferner derart abriebfest sein, dass die Masse der Beschichtung vollständig erhalten bleibt, wenn die medizinische Vorrichtung einmal durch einen Katheter mit einer Länge von 155 cm bis 165 cm geschoben wird. Die Abriebfestigkeit ist vorzugweise so gestaltet, dass wenigstens 80 %, insbesondere wenigstens 90 %, insbesondere wenigstens 95 %, insbesondere 100 %, der Abdeckung integer bleibt.
Es ist vorteilhaft, wenn die Beschichtung eine Schichtdicke von wenigstens 10 nm aufweist. Damit ist eine ausreichende Abriebfestigkeit sichergestellt.
Vorzugsweise umfasst die Beschichtung zumindest teilweise Heparin. Das Heparin kann kovalent an das Fibrin gebunden und/oder in das Fibrin eingebettet sein. Unter dem Begriff eingebettet ist zu verstehen, dass das Heparin, das kovalent an die Fibrinbeschichtung gebunden ist, einen integralen Bestandteil der Beschichtung bildet und in die Beschichtung eingearbeitet ist. Das Heparin, das kovalent an die Fibrinbeschichtung gebunden ist, kann daher sowohl an der Oberfläche als auch im Inneren der Beschichtung vorhanden sein. In jedem dieser Szenarien wird das Heparin kovalent an die Fibrinbeschichtung, vorzugsweise an die Fibrinfäden, gebunden.
Die Beschichtung kann dadurch erzeugt werden, dass auf eine Gitterstruktur bzw. auf die Abdeckung eine Fibrinschicht aufgebracht und anschließend Heparin kovalent an diese Fibrinschicht gebunden wird. Die kovalente Bindung des Heparins an die Fibrinschicht setzt sich fort, bis das Heparin in die Fibrinschicht eingebettet ist. Unter dem Begriff eingebettet ist zu verstehen, dass das Heparin, das kovalent an die Fibrinbeschichtung gebunden ist, einen integralen Bestandteil der Beschichtung bildet und in die Beschichtung eingearbeitet ist. Insofern liegt Heparin nicht nur an der Oberfläche vor, sondern ist auch im Inneren der Beschichtung vorhanden.
Die Fibrin umfassende Beschichtung kann aus einer Fibrinogenlösung mit Antithrombin III und Heparin hergestellt und durch die kovalente Bindung von chemisch aktiviertem Heparin funktionalisiert werden. Die funktionalisierte Fibrinbeschichtung kann zwischen 0,5 µg/cm²und 3 µg/cm², insbesondere zwischen 1,0 µg/cm² und 2,0 µg/cm², insbesondere zwischen 1,2 µg/cm² und 1,6 µg/cm², insbesondere zwischen 1,3 µg/cm² und 15 µg/cm² Fibrin enthalten und zwischen 5 mU/cm² und 50 mU/cm², insbesondere zwischen 7 mU/cm² und 30 mU/cm², insbesondere zwischen 10 mU/cm² und 20 mU/cm², insbesondere 12 mU/cm² bis 18 mU/cm², bevorzugt insbesondere 15 mU/cm² Heparin enthalten, wobei 180 U Heparin 1 mg Heparin entspricht; diese Werte können um +/- 20% variieren. Die funktionalisierte Beschichtung verbessert die Hämokompatibilität der Abdeckung erheblich.
Die Menge an Fibrin kann mit Hilfe eines Bicinchoninsäure (BCA)-Kit-Assays gemessen werden. Die BCA-Methode ermöglicht die Messung der Konzentration eines Proteins wie Fibrin in einer Lösung. Die Menge an Heparin kann mit Hilfe eines kolorimetrischen Assays gemessen werden.
Die Abdeckung kann mit der Gitterstruktur fest, insbesondere stoffschlüssig, verbunden sein. Insbesondere kann vorgesehen sein, dass die Abdeckung unmittelbar auf die Gitterstruktur aufgebracht wird. Beispielsweise kann der Prozess des Elektrospinnens unmittelbar auf der Gitterstruktur erfolgen, so dass bei der Bildung der Abdeckung gleichzeitig eine Verbindung mit der Gitterstruktur hergestellt wird. Die Abdeckung kann mit der Gitterstruktur stoffschlüssig verbunden sein. Alternativ oder zusätzlich kann die Beschichtung stoffschlüssig mit der Abdeckung verbunden sein. Insbesondere kann die Beschichtung an einer Oberfläche der Abdeckung anhaften. Vorzugsweise ist die Beschichtung mittels physikalischer Adsorption an die Abdeckung angebunden. Die Beschichtung kann vollflächig mit der Abdeckung verbunden sein.
Die stoffschlüssige Verbindung der Abdeckung mit der Gitterstruktur kann durch eine Klebeverbindung hergestellt sein. Die Klebeverbindung kann einen Haftvermittler aus Polyurethan umfassen oder daraus bestehen.
Die feste Verbindung zwischen der Abdeckung und der Gitterstruktur verhindert ein Ablösen der Abdeckung von der Gitterstruktur beim Zuführen der medizinischen Vorrichtung durch einen Katheter. Gleichzeitig wird dadurch die Positionierung der medizinischen Vorrichtung unter Röntgenkontrolle erleichtert, da es ausreicht, entweder an der Gitterstruktur oder an der Abdeckung entsprechende Röntgenmarkierungen anzubringen. Da die Relativposition zwischen Abdeckung und Gitterstruktur gleichbleibend ist, sind zusätzliche Röntgenmarker, die eine Relativverschiebung zwischen Abdeckung und Gitterstruktur erkennbar machen würden, nicht erforderlich. Insgesamt kann so die Anzahl von Röntgenmarkern, beispielsweise Röntgenmarkerhülsen, reduziert werden, was sich wiederum positiv auf die Komprimierbarkeit der medizinischen Vorrichtung auswirkt.
Es ist auch möglich, dass die Beschichtung zumindest teilweise in die Abdeckung eingebettet bzw. dem Material der Abdeckung beigemischt ist. Insbesondere das Fibrin und das Heparin (vorzugsweise in kovalent an das Fibrin gebundener Form) können auch in das Material der Abdeckung integriert sein. Konkret können Fibrin und Heparin homogen in den Kunststoff eingebettet sein, der die Abdeckung bildet. Das Fibrin und das Heparin liegen in diesem Fall also nicht (nur) an der Oberfläche, sondern auch innerhalb des Volumens der Abdeckung vor.
Die Gitterelemente der Gitterstruktur können durch einen Haftvermittler, insbesondere Polyurethan, ummantelt sein. Insbesondere kann vorgesehen sein, dass der Haftvermittler die stoffschlüssige Verbindung zwischen der Abdeckung und der Gitterstruktur bildet. Der Haftvermittler umgibt vorzugsweise das gesamte Gitterelement und bildet insofern eine Ummantelung für das Gitterelement.
In einer bevorzugten Weiterbildung der als Hohlkörper ausgebildeten Gitterstruktur ist vorgesehen, dass der Hohlkörper längsaxial vollständig durchströmbar ist. Eine solche Gestaltung der Gitterstruktur ermöglicht den Einsatz der medizinischen Vorrichtung als Stent bzw. Flow Diverter, der einen Blutfluss in Längsrichtung durch das Blutgefäß kaum behindert, jedoch eine Einströmung des Blutes in ein abzweigendes Aneurysma mittels der Abdeckung unterbindet oder zumindest den Strömungseinfluss reduziert.
In einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass die Abdeckung auf einer Außenseite der Gitterstruktur angeordnet ist. Die Gitterstruktur bildet in dieser Konstellation eine Trägerstruktur, die eine ausreichende Radialkraft aufbringt, um die Abdeckung gegen eine Gefäßwand zu fixieren. Die Gitterstruktur stützt insoweit die außen angeordnete Abdeckung.
Alternativ kann die Abdeckung auch auf einer Innenseite der Gitterstruktur angeordnet sein.
Alternativ oder zusätzlich kann die Abdeckung auf einer Innenseite der Gitterstruktur angeordnet sein. Insbesondere ist es möglich, dass die Gitterstruktur zwischen zwei Abdeckungen eingebettet ist, die jeweils durch ein elektrogesponnenes Gewebe gebildet sind. Die Gitterelemente der Gitterstruktur können insofern von dem elektrogesponnenen Gewebe vollständig ummantelt sein. Konkret kann vorgesehen sein, dass sich das elektrogesponnene Gewebe einer Abdeckung auf der Innenseite der Gitterstruktur in durch die Zellen der Gitterstruktur hindurcherstreckt und mit dem elektrogesponnenen Gewebe einer Abdeckung auf der Außenseite der Gitterstruktur verbunden ist. Die Gitterelemente, die die Zellen begrenzen, sind so auf allen Seiten von elektrogesponnenen Gewebe ummantelt.
Die Beschichtung umgibt die Abdeckung vorzugsweise vollständig. Insbesondere kann die Beschichtung alle Fäden der elektrogesponnenen Abdeckung vollumfänglich ummanteln.
Bevorzugt ist vorgesehen, dass die Abdeckung aus einem Kunststoffmaterial, insbesondere einem Polyurethan, gebildet ist. Derartige Materialien sind besonders leicht und lassen sich gut in feinen Fäden durch ein elektrospinnendes Verfahren herstellen. Das Kunststoffmaterial ermöglicht es also einerseits eine besonders dünne und feinporige Abdeckung herzustellen. Andererseits weist das Kunststoffmaterial in sich bereits eine hohe Flexibilität auf, so dass eine hohe Komprimierbarkeit der medizinischen Vorrichtung erreicht wird.
Zur Flexibilität der Abdeckung trägt es auch bei, wenn, wie es bevorzugt vorgesehen ist, die Abdeckung aus unregelmäßig netzartig angeordneten Fäden gebildet ist, die eine Fadendicke zwischen 0,1 µm und 3 µm, insbesondere zwischen 0,2 µm und 2 µm, insbesondere zwischen 0,5 µm und 1,5 µm, insbesondere zwischen 0,8 µm und 1,2 µm, aufweisen.
Besonders bevorzugt ist es, wenn die medizinische Vorrichtung ein Stent zur Behandlung von Aneurysmen in arteriellen, insbesondere neurovaskulären, Blutgefäßen ist. Die Blutgefäße können vorzugsweise einen Querschnittsdurchmesser zwischen 1,5 mm und 5 mm, insbesondere zwischen 2 mm und 3 mm, aufweisen. Auch die Behandlung von Blutgefäßen mit einem Querschnittsdurchmesser von 4 mm bis 8 mm ist möglich. Derartige Querschnittsdurchmesser weisen beispielsweise Karotisarterien auf.
Generell kann die medizinische Vorrichtung ein Stent zu Behandlung von sakkulären oder fusiformen Aneurysmen sein. Insbesondere bei fusiformen Aneurysmen, d.h. Aneurysmen, die sich über den gesamten Umfang eines Blutgefäßes erstrecken, ist es vorteilhaft, eine gezielt feinporige Struktur zur Ansiedlung von Endothelzellen einzusetzen, was durch die Beschichtung begünstigt wird Damit kann eine Rekonstruktion der fehlenden Gefäßwand erzielt werden. Konkret bildet die mit einer bestimmten Porengröße versehende Struktur, die durch das elektrogesponnene Gewebe gebildet ist, ein Gerüst für die Ansiedlung von Endothelzellen, die daraufhin eine neue, geschlossene Gefäßwand bilden können. Eine Behandlung von Fisteln, Dissektionen und anderen Malformationen ist mit erfindungsgemäßen Ausführungsformen ebenfalls möglich. Außerdem können mit der erfindungsgemäßen medizinischen Vorrichtung Stenosen und Arteriosklerosen behandelt werden. Für solche, aber auch andere, Anwendungen kann es vorteilhaft sein, wenn die Beschichtung zusätzlich entzündungshemmende Eigenschaften aufweist.
Die elektrogesponnene Struktur weist Öffnungen. Diese Öffnungen ändern ihre Form und Größe in Abhängigkeit vom Gefäßdurchmesser und von der Manipulation des Implantats und bieten so einzigartige und wechselnde Bedingungen für die zelluläre Proliferation.
Im Hinblick auf die Durchlässigkeit und Gleichmäßigkeit der Abdeckung ist es vorteilhaft, wenn mindestens 60 %, insbesondere mindestens 70 %, insbesondere mindestens 80 % der Fläche der Abdeckung durch Poren gebildet ist, die eine Größe von wenigstens 5 µm², insbesondere wenigstens 10 µm², aufweisen. Insbesondere können mindestens 30 % der Fläche der Abdeckung durch Poren gebildet sein, die eine Größe von wenigstens 30 µm² aufweisen. Es ist auch möglich, dass mindestens 40 %, insbesondere mindestens 50 %, insbesondere mindestens 60 %, insbesondere mindestens 70 %, insbesondere mindestens 80 %, der Fläche der Abdeckung durch Poren gebildet ist, die eine Größe von mindestens 30 µm² aufweisen. Die vorgenannten Werte haben sich als zweckmäßig erwiesen, um eine Abdeckung bereitzustellen, die eine gewisse Mindestdurchlässigkeit aufweist, um eine ausreichende Nährstoffversorgung der Zellen in einem Aneurysma zu erreichen.
Um zu bewirken, dass die Abdeckung ausreichend dicht ist, um das Aneurysma vom Blutfluss des Blutgefäßes soweit abzuschirmen, dass eine weitere Ausweitung des Aneurysmas verhindert wird, hat es sich als zweckmäßig erwiesen, wenn höchstens 20 % der Fläche der Abdeckung durch Poren gebildet ist, die eine Größe von wenigstens 500 µm² aufweisen. Alternativ oder zusätzlich können höchstens 50 % der Fläche der Abdeckung durch Poren gebildet sein, die eine Größe von wenigstens 300 µm² aufweisen.
Die Gitterstruktur kann grundsätzlich als einstückige Gitterstruktur ausgebildet sein. Es ist auch möglich, das die Gitterstruktur aus einem mit sich selbst verflochtenen Draht oder aus mehreren, miteinander verflochtenen Drähten gebildet ist. Insoweit ist es in bevorzugten Ausführungsformen vorgesehen, dass die Gitterelemente Stege bilden, die durch Stegverbinder einstückig miteinander gekoppelt sind (einstückige Gitterstruktur). Alternativ können die Gitterelemente Drahtabschnitte von Drähten bilden, die miteinander verflochten sind (geflochtene Gitterstruktur). Die Gitterelemente können auch Drahtabschnitte eines einzigen Drahts bilden, der mit sich selbst verflochten ist, um die geflochtene Gitterstruktur zu bilden. Während eine geflochtene Gitterstruktur sich durch eine besonders hohe Flexibilität, insbesondere Biegeflexibilität, auszeichnet, weist eine einstückige Gitterstruktur eine vergleichsweise dünne Wandstärke auf, so dass die Gitterstruktur den Blutfluss innerhalb eines Blutgefäßes weniger stark beeinflusst.
Besonders bevorzugt ist es, wenn die geflochtene Gitterstruktur aus einem einzigen Draht gebildet ist, der an den axialen Enden der rohrförmigen Gitterstruktur umgelenkt ist und atraumatische Endschlaufen bildet. Der Draht kann ein röntgensichtbares Kernmaterial und ein Mantelmaterial aus einer Formgedächtnislegierung aufweisen. Insbesondere ist vorgesehen, dass das Volumenverhältnis zwischen dem Kernmaterial, vorzugsweise Platin, und dem Volumen des gesamten Verbunddrahts zwischen 20% und 40%, insbesondere zwischen 25% und 35%.
An den axialen Enden kann die Gitterstruktur radial, insbesondere trichterförmig, aufgeweitet sein (Flaring). Der Flaringwinkel beträgt vorzugsweise zwischen 50° und 70°, insbesondere zwischen 55° und 65°. Die Zellen können in Zellenringen angeordnet sein, die sich in Umfangsrichtung der geflochtenen Gitterstruktur erstrecken, wobei die Ringe jeweils 6 bis 12 Zellen, insbesondere 6 bis 10 Zellen, aufweisen.
Allgemein ist bevorzugt vorgesehen, dass die Gitterstruktur (einstückig oder geflochten) selbstexpandierbar ist.
Die Erfindung wird im Folgenden anhand von Ausführungsbeispielen unter Bezugnahme auf die beigefügten Darstellungen näher erläutert. Darin zeigen:

1: eine Seitenansicht einer erfindungsgemäßen medizinischen Vorrichtung nach einem bevorzugten Ausführungsbeispiel;
2: eine Rasterelektronenmikroskopaufnahme einer Abdeckung einer erfindungsgemäßen medizinischen Vorrichtung nach einem bevorzugten Ausführungsbeispiel;
3: eine Rasterelektronenmikroskopaufnahme einer Abdeckung einer erfindungsgemäßen medizinischen Vorrichtung nach einem weiteren Ausführungsbeispiel;
4: eine perspektivische Darstellung einer Gitterstruktur einer erfindungsgemäßen medizinischen Vorrichtung nach einem weiteren bevorzugten Ausführungsbeispiel; und
5: eine schematische Darstellung der Bildung der Fibrin-Nanostruktur auf einer Abdeckung.

Die beigefügten Figuren zeigen eine medizinische Vorrichtung, die zur Einfuhr in ein Körperhohlorgan geeignet ist. Insbesondere ermöglicht die medizinische Vorrichtung die Behandlung von Aneurysmen, vorzugsweise in zerebralen Blutgefäßen.
Die medizinische Vorrichtung weist dazu insbesondere eine Gitterstruktur 10 auf, die komprimierbar und expandierbar ist. Mit anderen Worten kann die Gitterstruktur 10 einen Zuführzustand einnehmen, in dem die Gitterstruktur 10 einen relativ kleinen Querschnittsdurchmesser aufweist. Die Gitterstruktur 10 ist vorzugsweise selbstexpandierbar, so dass die Gitterstruktur 10 sich ohne Einfluss äußerer Kräfte selbsttätig auf einen maximalen Querschnittsdurchmesser aufweitet. Der Zustand, in dem die Gitterstruktur 10 den maximalen Querschnittsdurchmesser aufweist, entspricht dem expandierten Zustand. In diesem Zustand übt die Gitterstruktur 10 keinerlei Radialkräfte aus.
Es wird darauf hingewiesen, dass im Rahmen der vorliegenden Anmeldung alle Dimensionsangaben und/oder geometrischen Formen der medizinischen Vorrichtung für den expandierten Zustand der Gitterstruktur gelten, soweit nicht explizit etwas Anderes angegeben ist.
Vorzugsweise ist die Gitterstruktur 10 einstückig ausgebildet. Insbesondere kann die Gitterstruktur 10 zumindest abschnittsweise zylinderförmig ausgebildet sein. Die Gitterstruktur 10 ist vorzugsweise aus einem rohrförmigen Rohling durch Laserschneiden hergestellt. Dabei werden einzelne Gitterelemente bzw. Stege 11, 12, 13, 14 der Gitterstruktur 10 durch die laserschneidende Bearbeitung freigelegt. Die aus dem Rohling entfernten Bereiche bilden Zellen 30 der Gitterstruktur 10.
Die Zellen 30 weisen im Wesentlichen eine rautenförmige Grundform auf. Insbesondere sind die Zellen 30 durch jeweils vier Stege 11, 12, 13, 14 begrenzt. Die Stege 11, 12, 13, 14 weisen bei dem dargestellten Ausführungsbeispiel zumindest teilweise einen gekrümmten, insbesondere S-förmigen Verlauf auf. Andere Formen der Stege sind möglich.
Die Zellen 30 weisen jeweils Zellenspitzen 31, 32 auf, die die Eckpunkte der rautenförmigen Grundform festlegen. Die Zellenspitzen 31, 32 sind jeweils an Stegverbindern 20 angeordnet, die jeweils vier Stege 11, 12, 13, 14 einstückig miteinander verbinden. Von jedem Stegverbinder 20 gehen jeweils vier Stege 11, 12, 13, 14 aus, wobei jeder Steg 11, 12, 13, 14 jeweils zwei Zellen 30 zugeordnet ist. Die Stege 11, 12, 13, 14 begrenzen jeweils die Zellen 30.
1 zeigt die Gitterstruktur 10 im expandierten Zustand. Es ist gut erkennbar, dass die Stegverbinder 20 im Wesentlichen jeweils auf einer gemeinsamen Umfangslinie angeordnet sind. Insgesamt bilden also mehrere Zellen 30 in Umfangrichtung der Gitterstruktur 10 einen Zellenring 34. Mehrere in Längsrichtung miteinander verbundene Zellenringe 34 bilden die gesamte Gitterstruktur 10. Die Zellenringe 34 umfassen bei dem dargestellten Ausführungsbeispiel jeweils sechs Zellen 30.
In diesem Zusammenhang wird darauf hingewiesen, dass die Gitterstruktur 10 lediglich abschnittsweise aus miteinander verbundenen Zellenringen gebildet sein kann, die denselben Querschnittsdurchmesser aufweisen. Es ist vielmehr auch möglich, dass die Gitterstruktur 10 abschnittsweise eine von einer Zylinderform verschiedene Geometrie aufweist. Beispielsweise kann die Gitterstruktur zumindest an einem proximalen Ende trichterförmig ausgebildet sein. Eine derartige Konfiguration ist bei medizinischen Vorrichtungen vorteilhaft, die als Thrombenfänger bzw. allgemein als Thrombektomiedevice, eingesetzt werden. Die Gitterstruktur 10 kann in derartigen Fällen im Wesentlichen eine korbähnliche Struktur bilden.
Gitterstrukturen 10, die vollständig zylinderförmig ausgebildet sind, werden insbesondere bei medizinischen Vorrichtungen eingesetzt, die einen Stent bilden. Stents können zur Stützung von Blutgefäßen bzw. allgemein Körperhohlorganen und/oder zur Abdeckung von Aneurysmen genutzt werden.
Bei der Entlassung der Gitterstruktur 10 aus einem Katheter bzw. allgemein einem Zuführsystem weitet sich die Gitterstruktur 10 selbsttätig radial aus. Dabei durchläuft die Gitterstruktur 10 mehrere Expansionsgrade, bis die Gitterstruktur 10 den implantierten Zustand erreicht. Im implantierten Zustand übt die Gitterstruktur 10 vorzugsweise eine Radialkraft auf umliegende Gefäßwände aus. Im implantierten Zustand weist die Gitterstruktur 10 vorzugsweise einen Querschnittsdurchmesser auf, der etwa 10%-30%, insbesondere etwa 20%, kleiner als der Querschnittsdurchmesser der Gitterstruktur 10 im expandierten Zustand ist. Der implantierte Zustand wird auch als „intended use configuration“ bezeichnet.
Wie in 1 gut zu sehen ist, sind bei der medizinischen Vorrichtung Röntgenmarker 50 vorgesehen. Die Röntgenmarker 50 sind an Zellenspitzen 31, 32 der randseitigen Zellen 30 der Gitterstruktur 10 angeordnet. Konkret können die Röntgenmarker 50 als röntgensichtbare Hülsen, beispielsweise aus Platin oder Gold, gebildet sein, die auf die Zellenspitzen 31, 32 der randseitigen Zellen 30 aufgecrimpt sind. Erkennbar ist in 1, dass an jedem Längsende der Gitterstruktur 10 jeweils drei Röntgenmarker 50 angeordnet sind.
Die Gitterstruktur 10 gemäß 1 ist in drei Abschnitte unterteilbar. Zwei randseitige Abschnitte, die jeweils durch zwei Zellenringe 34 gebildet sind, sind durch einen mittleren Abschnitt verbunden, der fünf Zellenringe 34 umfasst. Die Zellen 30 des mittleren Abschnitts weisen im Wesentlichen eine rautenförmige Geometrie auf, wobei alle Stege 11, 12, 13, 14 der Zellen 30 des mittleren Abschnitts im Wesentlichen die gleiche Länge aufweisen. Die randseitigen Zellenringe 34 umfassen jeweils Zellen 30, bei welchen zwei in Umfangsrichtung unmittelbar benachbarte Stege 11, 12, 13, 14 jeweils länger ausgebildet sind als die in axialer Richtung benachbarten Stege 11, 12, 13, 14 derselben Zelle 30. Insofern bilden die randseitigen Zellen 30 im Wesentlichen eine drachenartige Grundform.
Die medizinische Vorrichtung gemäß 1 umfasst ferner eine Abdeckung 40, die auf einer Außenseite der Gitterstruktur 10 angeordnet ist. Die Abdeckung 40 überspannt die gesamte Gitterstruktur 10 und überdeckt insbesondere die Zellen 30. Die Abdeckung 40 ist aus einem elektrogesponnenen Gewebe gebildet und zeichnet sich daher durch eine besonders dünne Wandstärke aus. Gleichzeitig ist die Abdeckung 40 ausreichend stabil, um einer Expansion der Gitterstruktur 10 zu folgen. Die Abdeckung 40 ist vorzugsweise vollständig und fest mit der Gitterstruktur 10 verbunden. Konkret ist die Abdeckung 40 vorzugsweise mit den Stegen 11, 12, 13, 14 verklebt, beispielsweise durch einen Haftvermittler, der durch ein Tauchbeschichtungsverfahren auf die Gitterstruktur 10 aufgebracht wurde.
Die Abdeckung 40 kann sich über die gesamte Gitterstruktur 10 erstrecken, wie dies in 1 gezeigt ist. Es ist alternativ möglich, dass die Abdeckung 40 nur einen Teil der Gitterstruktur 10 überspannt. Beispielsweise können Randzellen an einem axialen Ende oder an beiden axialen Enden der Gitterstruktur 10 abdeckungsfrei sein. Die Abdeckung 40 kann insofern vor dem letzten oder vorletzten Zellenring 34 der Gitterstruktur 10 enden. Die abdeckungsfreien Zellenringe 34 ermöglichen eine gute Kopplung an einen Transportdraht.
Außerdem bieten die Randzellen, die an einer Abdeckung eines Aneurysmas ohnehin kaum teilhaben, sondern eine Verankerung in einem Blutgefäß bewirken sollen, auf diese Weise eine hohe Durchlässigkeit, so dass die Gefäßinnenwände in diesem Bereich gut mit Nährstoffen versorgt werden. Der Bereich der medizinischen Vorrichtung, der die Abdeckung 40 aufweist, kann durch Röntgenmarker gekennzeichnet sein.
Die Gestaltung der Abdeckung 40 ist in den Rasterelektronenmikroskopaufnahmen gemäß 2 und 3 gut erkennbar. Darin ist zu sehen, dass die Abdeckung 40 mehrere unregelmäßig große Poren 41 aufweist, die jeweils durch Fäden 42 begrenzt sind. Durch den Elektrospinnprozess werden mehrere Fäden 42 gebildet, die unregelmäßig zueinander ausgerichtet sind. Dabei bilden sich die Poren 41. Erkennbar ist in 2 auch, dass die Poren 41 eine vergleichsweise kleine Porengröße aufweisen, wobei einige Poren 41 jedoch ausreichend groß sind, um eine Blutdurchlässigkeit zu gewährleisten. Konkret sind in 2 vier Poren 41 grafisch hervorgehoben, die eine Größe von mehr als 30 µm² aufweisen. Die Dichte der Poren 41 mit einer Größe von mehr als 30 µm² lässt erkennen, dass die Abdeckung auf einer Fläche von 100.000 µm² wenigstens 10 derartiger Poren 41 aufweist.
Für alle Ausführungsbeispiele gilt, dass die Abdeckung 40 eine biokompatible, insbesondere antithrombogene und/oder endothelialisierungsfördernde, Beschichtung 45 aufweist. Die Beschichtung 45 bedeckt die gesamte Abdeckung 40. Konkret sind die Fäden 42 der Abdeckung 40 jeweils vollständig durch die Beschichtung 45 ummantelt. Dies kann beispielsweise durch eine Tauchbeschichtungsverfahren erreicht werden. Die Beschichtung 45 ist vorzugsweise aus Fibrin gebildet, welches kovalent eingebundenes Heparin enthält. Das Fibrin bindet sich vorzugsweise durch physikalische Adsorption an eine Metalloberfläche der Gitterstruktur.
Die Gitterstruktur ist vorzugsweise aus einem Metall gebildet. Die Beschichtung 45 ist vorzugsweise stabil an die Gitterstruktur bzw. die Abdeckung gebunden. Im Kontakt mit Gewebe und/oder Blut bzw. allgemein Körperflüssigkeiten baut sich die Beschichtung nach und nach ab. Bis zum vollständigen Abbau verhindert die Beschichtung die Thombenbildung und fördert die Bildung von Endothelzellengewebe, das dann beispielsweise ein Aneurysma vollständig von einem Hauptblutgefäß abschirmt. Im Laufe des biologischen Prozesses können sich also Endothelzellen an die Beschichtung anlagern und an der Abdeckung zu einem Gewebe wachsen.
3 zeigt ein weiteres Ausführungsbeispiel einer Abdeckung 40, bei welcher eine insgesamt größere Porengröße eingestellt wurde. Es ist erkennbar, dass einige Poren 41 mehr als 30 µm² Größe aufweisen, wobei jedoch eine Porengröße von 300 µm² nicht überschritten wird.
In den 2 und 3 ist jeweils erkennbar, dass sich die Fäden 42 der Abdeckung 40 mehrfach kreuzen. Eine Besonderheit des Elektrospinnverfahrens ist es jedoch, dass bei der Abdeckung 40 Stellen vorliegen, an welchen sich ausschließlich, d.h. nicht mehr als, zwei Fäden 42 überkreuzen. Daraus ist ersichtlich, dass die Abdeckung 40 insgesamt eine sehr dünne Wandstärke aufweist und daher hochflexibel ist.
Die hohe Flexibilität der Abdeckung 40 in Kombination mit der hohen Flexibilität der Gitterstruktur 10 führt dazu, dass eine medizinische Vorrichtung, insbesondere ein Stent, bereitgestellt werden kann, die durch sehr kleine Zuführkatheter in ein Blutgefäß eingeführt werden kann. Insbesondere können Zuführkatheter eingesetzt werden, die eine Größe von 6 French, insbesondere höchstens 5 French, insbesondere höchstens 4 French, insbesondere höchstens 3 French, insbesondere höchstens 2 French, aufweisen. Konkret können die medizinischen Vorrichtungen nach den hier beschriebenen Ausführungsbeispielen bei Kathetern eingesetzt werden, die einen Innendurchmesser von höchstens 1,6 mm, insbesondere höchstens 1,0 mm, insbesondere höchstens 0,7 mm, insbesondere höchstens 0,4 mm aufweisen.
Die Schichtdicke der Abdeckung 40 beträgt in besonders bevorzugten Varianten höchstens 10 µm, insbesondere höchstens 8 µm, insbesondere höchstens 6 µm, insbesondere höchstens 4 µm. Dabei überkreuzen sich höchstens 4, insbesondere höchstens 3, insbesondere höchstens 2, Fäden 42. Generell sind innerhalb der elektrogesponnenen Struktur der Abdeckung 40 Kreuzungspunkte vorgesehen, in welchen sich nur 2 Fäden 42 überkreuzen. Die Gitterstruktur 10 weist vorzugsweise einen Querschnittsdurchmesser zwischen 2,5 mm und 8 mm, insbesondere zwischen 4,5 mm und 6 mm, auf.
4 zeigt eine geflochtene Gitterstruktur 10, die bei einem bevorzugten Ausführungsbeispiel einen Träger für eine Abdeckung 40 bilden kann. Die geflochtene Gitterstruktur 10 ist aus einem einzigen Draht 16 gebildet, der rohrförmig geflochten ist. Die Drahtenden sind innerhalb der Gitterstruktur 10 mit einem Verbindungselement 18 verbunden.
Der Draht 16 weist mehrere Abschnitte auf, die als Gitterelemente 11, 12, 13, 14 bezeichnet werden. Jeder Abschnitt des Drahts 16, der zwischen zwei Kreuzungsstellen 19 verläuft, wird als eigenständiges Gitterelement 11, 12, 13, 14 bezeichnet. Es ist ersichtlich, das jeweils vier Gitterelemente 11, 12, 13, 14 eine Masche bzw. Zelle 30 begrenzen.
Die geflochtene Gitterstruktur 10 weist sich aufweitende Axialenden auf, die als Flaring 17 bezeichnet werden. In jedem Flaring 17 ist der Draht 16 umgelenkt und bildet Endschlaufen 15. Insgesamt sind bei dem dargestellten Ausführungsbeispiel an jedem Flaring 17 sechs Endschlaufen 15 vorgesehen. Jede zweite Endschlaufe 15 trägt einen Röntgenmarker 50 in Form einer Crimphülse. So liegen an jedem axialen Ende der Gitterstruktur 10 jeweils drei Röntgenmarker 50 vor.
5 zeigt die Bildung der Beschichtung 45 aus Fibrinogen an einer Substratoberfläche, wobei die Abdeckung 40 in den hier erläuterten Ausführungsbeispielen die Sustratoberfläche bereitstellt. Wie in 5 zu sehen ist, kann Fibrinogen durch Absorption auf die Oberfläche der Abdeckung 40 aufgebracht werden (Schritt 1). Wenn die Oberfläche dann einer Thrombinlösung ausgesetzt wird, kann Thrombin über eine biospezifische, nichtkovalente Bindung an das absorbierte Fibrinogen gebunden werden (Schritt 2). Wenn die Oberfläche anschließend einer Fibrinogenlösung ausgesetzt wird, wandelt das immobilisierte Thrombin Fibrinogen, das sich aus der Lösung an die Oberfläche anlegt, in Fibrinmonomere um, die sich spontan einem Netz von Fibrinfäden an der Substratoberfläche anschließen (Schritt 3).
Das Wachstum des Fibrinnetzes kann gestoppt werden, indem die Fibrinogenlösung durch einen Puffer ersetzt wird. Die Beschichtungsdicke kann insbesondere verringert werden, wenn das Antikoagulans Antithrombin III der Fibrinogenlösung zugesetzt wird. Ein sehr dünnes Fibrinnetz kann durch Zugabe einer Mischung aus Antithrombin III und Heparin erreicht werden. Antithrombin III und Heparin werden dann von der Endbeschichtung durch Waschen mit einem Puffer entfernt.
Auf diese Weise kann die Dicke der Beschichtung 45 vom Anwender beliebig gesteuert werden, vorzugsweise zwischen 5 nm und 100 nm. Die vorstehend beschriebene Fibrinbeschichtung kann auf nahezu jedem Substrat gebildet werden, einschließlich der elektrogesponnenen Abdeckung, die vorzugsweise aus Polyurethan besteht. Die Beschichtung ist biologisch abbaubar und biokompatibel.
Das Heparin kann weiterhin kovalent an das Fibrin der Beschichtung 45 gebunden sein, so dass das Heparin in das Fibrin eingebettet ist. Das Heparin, das kovalent an die Fibrinbeschichtung 45 gebunden ist, kann daher sowohl an der Oberfläche als auch im Inneren der Beschichtung 45 vorhanden sein.
Die kovalente Bindung eines des Heparins an die Beschichtung 45, die aus Fibrinnanostrukturen besteht, verbessert die Hämokompatibilität und fördert die Bindung und Proliferation von vaskulären Endothelzellen.
Die antithrombogene Beschichtung mit Heparin überbrückt die Zeitspanne bis zur natürlichen Heilung oder Verkapselung der medizinischen Vorrichtung mit einer neointimalen Schicht, insbesondere aus Endothelzellen, die sich auf den Gitterelementen 11, 12, 13, 14 bilden.
Bezugszeichenliste

10: Gitterstruktur
11, 12, 13, 14: Steg bzw. Gitterelement
15: Endschlaufe
16: Draht
17: Flaring
18: Verbindungselement
19: Kreuzungsstelle
20: Stegverbinder
30: Zelle
31, 32: Zellenspitze
34: Zellenring
45: Beschichtung
40: Abdeckung
41: Pore
42: Faden
50: Röntgenmarker

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

WO 2014/177634 A1 [0001, 0002]
EP 2946750 B1 [0005]
EP 2546394 A1 [0006]
WO 0249536 A2 [0007]
EP 2678446 B1 [0008]

Claims

Medizinische Vorrichtung zur Behandlung von Aneurysmen, insbesondere Stent, mit einer komprimierbaren und expandierbaren Gitterstruktur (10) aus Gitterelementen (11, 12, 13, 14), die wenigstens einen geschlossenen Zellenring (34) aufweist, der höchstens 12, insbesondere höchstens 10, insbesondere höchstens 8, insbesondere höchstens 6, in einer Umfangsrichtung der Gitterstruktur (10) unmittelbar benachbarte Zellen (30) umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass die Gitterstruktur (10) zumindest abschnittsweise mit einer Abdeckung (40) aus einem elektrogesponnenen Gewebe versehen ist, das unregelmäßig große Poren (41) aufweist, wobei die Abdeckung (40) auf einer Fläche von 100.000 µm² mindestens 10 Poren (41) umfasst, die eine Größe von mindestens 15 µm² aufweisen, und wobei die Abdeckung (40) eine biokompatible, insbesondere antithrombogene und/oder endothelialisierungsfördernde, Beschichtung (45) aufweist.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung (45) zumindest teilweise Fibrin umfasst.
Medizinische Vorrichtung zur Behandlung von Aneurysmen, insbesondere Stent, mit einer komprimierbaren und expandierbaren Gitterstruktur (10) aus Gitterelementen (11, 12, 13, 14), die wenigstens einen geschlossenen Zellenring (34) aufweist, der höchstens 12, insbesondere höchstens 10, insbesondere höchstens 8, insbesondere höchstens 6, in einer Umfangsrichtung der Gitterstruktur (10) unmittelbar benachbarte Zellen (30) umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass die Gitterstruktur (10) zumindest abschnittsweise mit einer Abdeckung (40) aus einem elektrogesponnenen Gewebe versehen ist, das unregelmäßig große Poren (41) aufweist, wobei die Abdeckung (40) eine antithrombogene und/oder endothelialisierungsfördernde Beschichtung (45) aufweist, die zumindest teilweise Fibrin umfasst.
Medizinische Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung (45) eine Schichtdicke von mindestens 10 nm aufweist.
Medizinische Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Abdeckung (40) mit der Gitterstruktur (10) und/oder die Beschichtung (45) mit der Abdeckung (40) stoffschlüssig verbunden sind/ist.
Medizinische Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung (45) an einer Oberfläche der Abdeckung (40) anhaftet.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung (45) eine Schichtdicke zwischen 5 nm und 100 nm, insbesondere zwischen 5 nm und 50 nm, insbesondere zwischen 5 nm und 25 nm, insbesondere zwischen 5 nm und 10 nm, aufweist.
Medizinische Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gitterelemente (11, 12, 13, 14) durch einen Haftvermittler, insbesondere Polyurethan, ummantelt sind, der die Abdeckung (40) mit der Gitterstruktur (10) fest, insbesondere stoffschlüssig, verbindet.
Medizinische Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Abdeckung (40) aus einem Kunststoffmaterial, insbesondere einem Polyurethan, gebildet ist.
Medizinische Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung (45) zumindest teilweise Heparin aufweist.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Heparin kovalent an das Fibrin gebunden und/oder in das Fibrin eingebettet ist.
Medizinische Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung (45), insbesondere das Fibrin und das kovalent an das Fibrin gebundene Heparin, zumindest teilweise dem Material der Abdeckung (40) beigemischt und/oder zumindest teilweise in die Abdeckung (40) eingebettet ist.
Medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung (45) zwischen 0,5 µg/cm² und 3 µg/cm², insbesondere zwischen 1,0 µg/cm² und 2,0 µg/cm², insbesondere zwischen 1,2 µg/cm² und 1,6 µg/cm², insbesondere zwischen 1,3 µg/cm² und 1,5 µg/cm², Fibrin aufweist.
Medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung (45) zwischen 5 mU/cm² und 50 mU/cm², insbesondere zwischen 7 mU/cm² und 30 mU/cm², insbesondere zwischen 10 mU/cm² und 20 mU/cm², insbesondere zwischen 12 mU/cm² und 18 mU/cm², bevorzugt insbesondere etwa 15 mU/cm², Heparin aufweist.
Medizinische Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gitterelemente (11, 12, 13, 14) durch Stege, die durch Stegverbinder (20) einstückig miteinander gekoppelt sind.
Medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Gitterelemente (11, 12, 13, 14) durch wenigstens einen Draht gebildet sind.
Medizinische Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gitterstruktur (10) ein Closed-Cell-Design aufweist.
Medizinische Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die medizinische Vorrichtung ein Stent zur Behandlung von Aneurysmen in arteriellen, insbesondere neurovaskulären und/oder zerebralen, Blutgefäßen ist.