CN105102009B - 药物洗脱支架构造物和方法 - Google Patents

Abstract

本发明在某些方面提供并入产品中和/或上的医疗支架产品。一种这样的产品例如是用于组织支撑的片状支架构造物，其包括具有多个药物贮藏仓的片状支架材料。药物贮藏仓可以是直接形成到片状支架材料上的硬化沉积物和/或可以能够至少72小时洗脱药物。

Description

药物洗脱支架构造物和方法

相关申请的交叉引用

本申请是提交于2013年3月15日的美国临时申请序列号61/799080的非临时申请，其以其整体通过引用并入到此。

技术领域

本发明总体上涉及医疗技术，尤其涉及拥有洗脱药物能力的医疗支架构造物。

背景技术

作为进一步的背景，已经使用多种材料来形成植入物、支架和其它医疗构造物。这些材料包括天然衍生和非天然衍生材料。在一些情况下，已经使用了包括可重塑细胞外基质(extracellular matrix；ECM)材料的可生物重塑材料。例如，可以由从来自温血脊椎动物的合适组织源(例如，哺乳动物的粘膜下层、真皮或其它组织)分离出来的材料来提供可重塑ECM材料。可以将这样的分离组织(例如，小肠粘膜下层(small intestinalsubmucosa；SIS))处理成具有生物重塑性质并促进细胞侵入和向内生长。说明性地，已经建议将片状SIS材料用来形成疝气修复支架和其它医疗产品。这些支架中的一些呈现多层结构来提供强度和/或坚固度。

仍然存在对改进和/或替代医疗材料和构造物以及用于制备和使用它们的方法的需要。本发明就针对这些需要。

发明内容

在某些方面，本发明提供包括由片状材料承载的药物贮藏仓的产品。在本文的实施方式中，药物贮藏仓可以包括有限数量的并入了施加到产品的药物总剂量的大部分(例如重量上占至少50％)的贮藏仓。

在某些实施方式中，提供了一种可植入装置，其包括具有顶侧和底侧的片状支架材料以及附着到片状支架材料的多个药物贮藏仓。片状支架材料可以包括细胞外基质片状材料和/或可以具有由纤维网络形成的多孔基质，该多孔基质具有形成在网络的纤维之间的孔隙。药物贮藏仓可以包括包含聚合载体和药物的固体沉积物。当片状支架材料具有多孔基质时，这样的固体沉积物可以包括渗入多孔基质的孔隙的第一部分和多孔基质外部的第二部分，和/或多孔基质可以通过多孔基质促进药物通过溶解、洗脱的大量药物的扩散，来向支架材料的无贮藏仓区域的分布。该药物可以是抗生素，例如庆大霉素。当可植入装置被浸入诸如37℃的水性磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)溶液之类的水性介质中时，药物贮藏仓可以被构造和布置成具有在至少约72小时或至少约96小时的时间段上洗脱药物的能力。PBS可以是例如如以下示例1中那样制备的66.7mM磷酸盐缓冲生理盐水溶液。可植入装置可以在附着到片状支架材料的2至约120个贮藏仓(优选是约5至约80个贮藏仓，而更优选是约10至约60个贮藏仓)内并入装置上的药物总剂量的至少50％、至少70％、至少80％、至少90％或基本上所有(至少99％)。这些指定的贮藏仓每一个都可以由薄片或其它材料层构成，其可以在一些形式中具有超过约2mm的至少一个宽度尺寸和/或占据至少约10mm²的表面积。

提供本发明的另外的片状支架实施方式，其中如此前一段中所讨论的实施方式的特性将与以下找到的具体实施方式部分中所描述的一个或多个特性相结合。应当理解，联系在具体实施方式部分提出的具体实施方式所描述的特性被设想为能够推广到其它实施方式中，除非明确地另有指示。

本文的另外的实施方式涉及用于在支架材料上制备一个或多个贮藏仓的方法。在某些方面，这样的方法包括在支架材料上沉积包括药物的可流动材料的至少一个容量并且在某些模式下沉积多个这样的容量，并且使可流动材料硬化。在优选方面，片状支架材料包括多孔基质，并且可流动材料的一部分渗入多孔基质，更优选地，仅部分地通过片状支架材料的厚度。渗入的材料在硬化步骤期间被硬化并与片状材料的多孔基质形成混合基质，其可以促进药物贮藏仓向片状支架材料的附着。这样的附着的药物贮藏仓除了渗入的贮藏仓材料之外，还可以包括例如在由贮藏仓占据的片状支架材料的区域的表面的上方延伸的、驻留于多孔基质之外的另外的贮藏仓材料。

本文的再进一步的实施方式涉及治疗患者的方法，其包括像本文描述的那样将可植入片状支架装置植入在患者中。在某些模式中，片状支架装置被配置为支撑患者的软组织并且被植入来支撑软组织。在一些优选方法中，片状支架装置被植入以支撑靠近体壁缺陷(诸如在患者腹壁或其它位置的疝气)的组织。

本发明的其它目的、实施方式、形式、特性、优点、方面和优点将从本文包括的详细描述和附图变明白。

附图说明

图1是根据本发明的一种实施方式的医疗片状支架装置的顶视图。

图2是图1的装置的侧视图。

图3是包括药物贮藏仓的图1和2的装置的一个区域的放大剖面图。

图3A是包括在另一实施方式的药物贮藏仓的图1和2的装置的一个区域的放大剖面图。

图4是在其制造的一个阶段期间片状支架装置的局部侧视图。

图5是在制造的后续阶段图4的医疗产品的局部侧视图。

图6是根据本发明的一种实施方式的医疗产品的透视图。

图7是图6中沿图6中所示的视图线7-7的产品的剖面图。

图8是另一片状支架装置实施方式的顶视图。

图9是图8中沿图8中所示的视图线9-9的产品的局部剖面图。

图10是另一片状支架装置实施方式的分解侧视图。

图11是另一片状支架装置实施方式的分解侧视图。

图12是另一片状支架装置实施方式的分解侧视图。

图13是另一片状支架装置实施方式的顶视图。

图14是图13中沿图13中所示的视图线14-14的实施方式的局部剖面图。

图15是另一片状支架装置实施方式的局部切掉顶视图。

具体实施方式

虽然本发明可以以许多不同的形式来实施，但为了促进本发明的原理的理解的目的，现在将对在附图中所示的实施方式作出参考，并且使用特定语言描述这些实施方式。然而，应当理解，本发明的范围并不打算局限于此。在所描述的实施方式中的任何改变和进一步修改以及如本文所述的本发明的原理的任何进一步的应用都被设想为对本发明所涉及的技术领域中的技术人员通常会想到的。

如上所公开，本发明的某些方面涉及支架产品，在该产品中和/或上并入多个药物贮藏仓。这些产品在一些形式中包括一个片状支架材料，例如，可吸收或可重塑片状材料，诸如细胞外基质片。片状支架材料可以具有沿着片状材料的外表面分布的多个药物贮藏仓。在某些优选实施方式中，药物贮藏仓是已经被原位地创建到片状材料的顶和/或底侧上并可以渗入片状材料的至少一部分厚度(并且优选片状材料的仅一部分厚度)的硬化沉积物。药物贮藏仓并入(至少一种)药物并且可以能够洗脱药物。药物贮藏仓理想是层体或规则或不规则形状，例如具有圆形、卵形或多边形薄片的形式。理想地，药物贮藏仓被构造和布置成在延长时间段洗脱药物。贮藏仓可以被构造和布置成当装置浸入水性磷酸盐缓冲生理盐水溶液时，在至少72小时、或至少96小时、或至少168个小时的时间段洗脱药物(如在示例1中所述)。这些相同的最小洗脱时间也可在支架装置的目标植入部位(例如皮下植入部位)中或当植入诸如腹壁之类的体壁以修复诸如疝气组织之类的受损组织时实现。例如，洗脱可以出现在体液接触药物贮藏仓时，以便溶解而后将从贮藏仓中洗脱的大量药物。当采用硬化沉积物的形式时，药物贮藏仓可以是包括生物可吸收聚合材料和药物的干燥组合物。在一些优选方面中，药物贮藏仓被定位在片状支架材料的顶表面，并合起来占小于片状材料顶表面的约50％，例如，在一些优选形式中，占顶表面的至少约5％但小于约30％。在一些形式中，药物贮藏仓将沿着片状材料的顶表面规则地位于例如重复图案中。在这些和其它形式中，可以在未被药物贮藏仓占用的区域中作出通过片状支架材料的多个诸如孔洞或狭缝之类的通孔。这样的通孔可以允许流体从一侧穿过片状支架材料到另一侧。还有，本发明的其它方面提供了制备和使用贮藏仓承载支架构造物的方法，以及包括封闭在无菌状态下的包装内的、本文描述的构造物的医疗产品。

现在参考图1至3，描绘发明的片状支架构造物20。构造物20包括具有顶表面22和底表面23的片状支架材料21。构造物20还包括附着到片状支架材料21的对应贮藏仓承载区域25的多个药物贮藏仓24，其由片状支架材料21的无贮藏仓区域26围绕。在所描绘的构造物20中，药物贮藏仓24的一部分材料渗入地位于片状支架材料21的多孔性纤维基质的纤维之间的孔隙中，形成混合基质区域27，混合基质区域27包括在药物贮藏仓24的材料内夹带(entrain)的多孔性纤维基质的纤维。在这种情况下，附着物被创建在药物贮藏仓24和片状支架材料21之间。所描绘的构造物20大致为矩形，其形状具有第一边缘28和对应的第二相对边缘29以及第三边缘30和对应的第四相对边缘31。将会理解，该构造物的其它形状也合适于本发明。构造物20还包括多个通孔32，其具有大体为圆形横截面的穿孔的形式，以允许流体从一侧穿过该构造物20到另一侧。如图所示，在优选装置中，通孔32位于在片状支架材料21的无贮藏仓区域中。

构造物20还包括沿着由片状支架材料21的外边缘限定并且例如以大约0.1至约1cm的距离从边缘向内间隔的路径延伸的周边编织单元33，诸如缝合线。构造物20还具有提供交叉编织线的图案的一个或多个内部编织单元34，诸如缝合线，其在所描绘的实施方式中大致形成为横跨片状支架材料21的矩形(并且这里特别为正方形)形状。在片状支架材料21由包括多个层的层叠体构成的情况下，编织单元33和34可以被提供和分布成横跨支架材料21以阻碍层的分离。例如，缝合线或其它编织单元33和34可以提供锁定缝合，以为了这些目的而将各层缝合在一起。药物贮藏仓24位于由一个或多个编织单元34提供的每一个矩形形状内。

在某些优选方面中，构造物20的片状支架材料包括如本文所述那样理想地层压在一起的、更理想地通过例如使用本文所述的任何脱水加热接合技术在层叠体的ECM层之间的脱水加热接合的多个ECM层(例如，2至10层或更多层)。编织成分理想是生物可吸收缝合线。此外，这样的构造物20可以在如本文其它地方所述任何ECM层上方或下方，例如，在层叠体或其它多层构造物的任何两个ECM层之间，并入一个或多个合成网格层。

通常，由合在一起的药物贮藏仓24的顶部表面所限定的总表面积，将小于片状支架材料21的顶部表面的总表面积。在优选实施方式中，由合在一起的药物贮藏仓的顶部表面所限定的总表面积，将小于片状支架材料21的顶部表面的总表面积的50％，更优选是小于约35％，甚至更优选是小于约25％。在某些实施方式中，由合在一起的药物贮藏仓的顶部表面所限定的总表面积，将处于片状支架材料的顶表面的总表面积的约3％至约50％的范围内，更优选是在约5％至约35％的范围内，甚至更优选是在约8％至约25％的范围内。再次，当药物贮藏仓与片状支架材料相关联时，可以将它们沿着片状支架材料的顶和/或底侧定位，和/或嵌入片状支架材料内(例如，层叠构造物的层之间)。因此，在一些实施方式中，一些贮藏仓可以位于片状材料的顶部和/或底部，而一些被嵌入片状支架材料内，并且在其它实施方式中，所有贮藏仓都可以在片状支架材料的外露表面(即顶部和/或底部)上。因而，已经根据本发明附着了贮藏仓的片状支架实施方式将在贮藏仓之间包括无贮藏仓区或区域，其可有利于在植入时呈现未改性片状支架材料到受试者的身体。在片状支架材料包括或由接受细胞侵入的ECM材料或另一多孔材料构成的情况下，这样的侵入可以出现在不受固体贮藏仓材料影响的无贮藏仓区。

附着到片状支架材料的药物贮藏仓的总数可以改变。优选片状支架装置上药物总剂量的至少相当大比例由相对少的药物贮藏仓承载。在一些方面中，装置上的药物总剂量的至少50％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少99％或所有或基本上所有将并入在2至约120个药物贮藏仓内，优选在约5至约80个药物贮藏仓内，更优选在约10至约60个药物贮藏仓内，并且甚至更优选在约20至约50个药物贮藏仓内。在一些实施方式中，药物贮藏仓的这些数量构成装置上的药物贮藏仓的总数。

药物贮藏仓可以具有基本上彼此相同的尺寸(例如，具有其表面积在彼此的约20％内的顶表面)或者尺寸可以改变，并且在一些实施方式中的药物贮藏仓可以是彼此完全分离的。应当理解，虽然优选完全分离的、不通过由其形成贮藏仓的相同材料彼此连接的贮藏仓，但在其它形式中，贮藏仓可以由更小容量或质量的贮藏仓材料彼此连接，也使得装置上的大部分贮藏仓材料质量(例如重量大于80％或90％)处于贮藏仓内。例如，贮藏仓材料的带或线可以横跨在如本文所述的更紧凑或成形的贮藏仓薄片或层之间。虽然如此，但这些实施方式可以集中要释放在贮藏仓区域中的药物，而该装置的整个贮藏仓材料仍然只占整个片状支架装置的表面积的一个百分比，例如如上标识出的那些百分比。

至少一些上述指定的药物贮藏仓(例如，两个或更多个、五个或更多个或10个或更多个)或所有上述指定的药物贮藏仓，可以是具有拥有至少约10mm²、或至少约20mm²、或至少约50mm²、典型是在约10mm²至约1000mm²的范围内、更典型是在约50mm²至约500mm²的范围内的表面积的顶表面的材料层。补充或替代地，至少一些上述指定的药物贮藏仓(例如，两个或更多个、五个或更多个或10个或更多个)可以是具有至少约2mm、更优选至少大约4mm、典型是在约4mm到约20mm的范围内的至少一个宽度尺寸的材料层；和/或药物贮藏仓可以是平坦或基本上平坦的材料层，例如圆形、卵形、多边形或其它形状的薄片，当被视为在该材料层的平面上时，其具有沿着第一轴截取的第一最大宽度，第一最大宽度不大于沿垂直于第一轴并以第一轴为中心的轴截取的第二宽度的大约3倍。这种特性有助于贮藏仓的优选的、相对紧凑的形状。

作为对考虑在片状支架构造物上的上述指定的药物贮藏仓的总数的补充或替代(如所指示，其指定的药物贮藏仓可以并入装置上的药物总剂量的全部或主要部分)，可以考虑被并入在每一个上述指定的药物贮藏仓中的、该构造物上的药物总剂量的百分比。在某些实施方式中，每一个上述指定的药物贮藏仓并入该构造物上的药物总剂量的至少约0.5％，优选至少约1％。

药物贮藏仓可以在空间上以特定医疗应用需要的各种方式布置在片状支架材料中。药物贮藏仓可以按照需要被布置成例如如图1所示的规则图案，或者随机或不规则图案。一些实施方式将包括药物贮藏仓行或列。药物贮藏仓可以或可以不跨越表面的所有部分定位，例如，定位在片状支架材料的顶侧。此外，药物贮藏仓可以分布在片状支架材料上，使得在植入时，从药物贮藏仓洗脱的药物扩散和浸渍整个片状支架材料。可以将跨越片状支架材料的基本上均匀分布的药物贮藏仓用于这些目的，和/或并入到片状支架材料的多孔基质可以促进这种分布。

在一些实施方式中，至少一些药物贮藏仓并且有可能所有的贮藏仓的最大厚度，将是片状支架材料的最大厚度的至少约25％，或片状支架材料的最大厚度的至少约100％，并且典型是在片状支架材料的最大厚度的约25％至约500％的范围内。补充或替代地，至少一些药物贮藏仓并且有可能所有的贮藏仓的平均厚度，将是片状支架材料的平均厚度的至少约25％，或片状支架材料的平均厚度的至少约50％，并且典型是在片状支架材料的平均厚度的约25％至约500％的范围内。还有，在某些实施方式中，诸如在图1至3中描绘的那些，药物贮藏仓会暴露在片状支架材料的表面，并且将位于片状支架材料的贮藏仓承载部分上。在这样的实施方式中，药物贮藏仓可以具有大于片状支架材料的对应贮藏仓承载部分的平均厚度的平均厚度(其包括贮藏仓的任何渗入部分的厚度)。例如，该药物贮藏仓可以具有为对应贮藏仓承载部分的平均厚度的至少100％的平均厚度，并且典型是在对应贮藏仓承载部分的平均厚度的大约100％至1000％的范围内。相对厚的药物贮藏仓(例如，本文指定的)促进提供药物从贮藏仓的有益缓释。

图3A示出可以并入到本文所描述的实施方式的贮藏仓的另一药物贮藏仓构造物。图3A的构造物类似于图3中所示的构造物，仅药物贮藏仓24的顶面与邻近药物贮藏仓24的片状支架材料21的顶表面在一平面上或至少基本上在一平面上(例如，上下变化不超过约2mm、或不超过约1mm、或不超过约0.5mm)。在某些实施方式中，该优选布置可以向整个支架装置(如装置20)提供基本上光滑的顶表面。

如特别是在图3和3A中所示，当片状支架材料具有多孔基质时，所形成的药物贮藏仓的材料可以渗入并与多孔基质相结合，以形成混合基质。参考图4和5，所示出的是可以制备这样的结构的方法的一种实施方式。如图4所示，可流动材料40已经从分配管嘴41喷出并且形成由片状支架材料21支撑的材料42的沉积容量。可流动材料40将可用的一种或多种药物并入在可植入制品中，典型为诸如合成聚合材料之类的载体材料中。虽然仍然可流动，但可流动材料40的至少一部分渗入到片状支架材料21的多孔基质中。这可以是在由重力引起的压力下进行，或也可以使用加压材料40的其它手段，有可能结合多孔基质的芯吸作用来进行。然而，如上面所讨论，在优选实施方式中，贮藏仓的材料的渗入是仅部分地穿过片状支架材料21的厚度。渗入水平的控制可以通过考虑各种因素(例如包括所沉积的可流动材料的粘度，在其上可流动材料被沉积的片状支架材料的贮藏仓承载区域的孔隙率的程度，施加到沉积材料的压力的程度，片状支架材料上的可流动材料在硬化前的停留时间等)来实现。在本发明的一些实践模式中，所沉积的可流动材料可以渗入到片状支架材料的距离等于片状支架材料的对应贮藏仓承载区域的厚度的至少约1％、或至少约2％，并且典型是在该片状材料的对应贮藏仓承载区的厚度的约1％至约75％的范围内，优选是在约1％至约50％的范围内，并且更优选是在约1％至约20％的范围内。还有，如以上所讨论，在本发明的一些形式中，片状支架材料的贮藏仓承载区域具有比片状支架材料的相邻区域更密和/或更稀的多孔性。这可以帮助防止所沉积的可流动材料渗入通过片状支架材料的不希望的水平。

图5示出制造的说明性后续阶段，其中可流动材料已经硬化成不可流动的固体容量43，其下部被渗入并与片状材料21的多孔基质结合。可流动材料的硬化可以由任何合适的机制引起。在某些实施方式中，这样的硬化至少部分并且有可能完全由液体溶剂材料从可流动材料中例如通过蒸发去除而引起。这可以例如通过任何合适的干燥技术，包括例如在常压和/或真空下(低于大气压的压力)干燥来实现。水和/或有机溶剂材料可被用于这些目的，具有挥发性有机溶剂例如丙酮在一些方法中证明是有益的。在某些模式下，用于形成贮藏仓的聚合载体将是可溶于所选择的液体溶剂的，而药物不溶解并且因此而作为悬浮固体颗粒存在于可流动材料中。此外，在一些变型中，所沉积的可流动材料的硬化将在硬化容量43内引起夹带气泡的形成，在此处形成孔隙。此外，在一些实践模式中，贮藏仓的制造包括压迫不可流动固体容量43的另一步骤。这会变形并重新塑造容量43。例如，这可以向容量43和形成的贮藏仓提供更平滑的上表面，和/或降低容量43和形成的贮藏仓的厚度，和/或在容量43如上所述那样并入孔隙的情况下，可以在药物贮藏仓形成时使孔隙塌陷并有可能使容量43密实。还有，在压迫期间或之后，容量43可以例如在真空下和/或与施加热的情况下被进一步干燥，以除去额外的大量溶剂。这样的处理可以有助于药物贮藏仓的理想洗脱特性。

继续参考图5，虽然大量药物贮藏仓材料可以如以上所讨论的那样至少部分地渗入到片状支架材料的贮藏仓承载区域，但在优选实施方式中，所形成的药物贮藏仓还包括在片状材料的贮藏仓承载区域外部并延伸超出该贮藏仓承载区域的大量药物贮藏仓材料。

虽然贮藏仓形成可以如上所述地包括溶剂蒸发或其它除去方法，但仍然可以使用在支架材料的原位上或者单独形成该贮藏仓的其它方法。例如，这些其它方法包括在冷却时硬化的熔融混合物的沉积、干粉材料的加热压迫铸造或其它合适的方法。

在某些有益的实施方式中，片状支架材料将具有可流动的、含药物材料将被沉积到其中以形成贮藏仓的贮藏库。这些贮藏库可以在正在最初制备时形成在片状支架材料中，或者可以在制备后形成在片状支架材料中，或在这两种情况下形成在片状支架材料中，并且可以具有至少大约0.5mm或至少约1mm的深度。这样形成的贮藏库可以具有底壁和侧壁。在一些形式中，具有多孔基质的片状支架材料被处理以压迫片状支架材料的选定区域，来形成这些贮藏库。这种压迫可以使垫底并形成贮藏库的底表面的片状支架材料密实，降低其孔隙率。如本文其它地方所述，这种降低的孔隙率在某些实施方式中，可以至少部分地控制沉积到片状支架材料以形成贮藏仓的可流动含药物材料的渗入的深度。在一个说明性贮藏库形成工艺中，理想是当片状支架材料处于润湿状态时，具有对应于贮藏库的突起的模具可以被压迫到片状支架材料的多孔基质上。随着用模具继续压迫，可以干燥片状支架材料。贮藏库因而稳定地压印到片状支架材料上，并在模具或模板(form)被除去后仍然保持。已经为特别优点而如本文所述那样使用细胞外基质片状支架材料实施形成贮藏库的这样的处理。

在如上所述那样形成贮藏库后，贮藏仓形成材料可以被沉积到贮藏库中。贮藏仓形成材料可以至少部分地填充贮藏库，并且在一些实施方式中，将有可能与填充贮藏库需要的另外提供的某些材料一起完全填充贮藏库。沉积材料可以接触贮藏库的底壁和侧壁，这将倾向于保持沉积材料处于贮藏库的形状。还有，在片状支架材料包括多孔基质的情况下，由于贮藏仓形成材料向多孔基质的渗入，包括多孔基质和贮藏仓材料的混合基质在一些实施方式中不仅可以以上所讨论那样形成在邻近贮藏库的底壁的区域中，而且也可以形成在邻近侧壁的区域中。在贮藏库中沉积贮藏仓形成材料后，该贮藏仓形成材料可以合适地处理(例如，如本文所述)以形成硬化药物贮藏仓。

虽然具有像图1至3所示的那些一样的外露型药物贮藏仓的产品在本发明的某些方面是非常有用的，但应当理解，这样的产品可以在其它实施方式中被并入到其它医疗产品或提供为其它医疗产品的构件模块。例如，多层式构造物可以包括在该构造物的任何外表面上的多个药物洗脱贮藏仓和/或在该构造物的任何两层之间的嵌入的多个贮藏仓。说明性地，并入图1至3中的构造物的产品可以在片状材料21的顶侧之上和在药物贮藏仓24之上包括例如组织内生接受材料的一个或多个附加层，以覆盖主体。然后，添加的层可以粘附或以其它方式固定到药物贮藏仓24和/或片状支架材料21。

虽然结合图4和5描述的图1至3的产品是药物贮藏仓形成为材料到片状支架材料上的固体沉积物的实施方式的说明性示例，但在其它实施方式中，药物贮藏仓可创建为单独物品，然后附着到片状支架材料。如图1至3所示的贮藏仓24可以单独创建并附着到片状支架材料，以创建本文的片状支架实施方式。作为另一示例，图6和7示出了根据本发明的一种实施方式的另一片状支架医疗产品50。这个特殊产品包括具有沿片状材料顶侧53定位的多个离散药物贮藏仓52的片状支架材料51。片状支架材料51可以由任何合适的材料制成，这些材料优选是在植入患者体内或体表时接受组织向内生长的，例如本文所描述的那些。在一些特别优选的实施方式中，片状支架材料将是诸如可重塑细胞外基质材料之类的可重塑材料或并入诸如可重塑细胞外基质材料之类的可重塑材料，包括本文所述的那些中的任何一种。

继续参考图6和7，虽然药物贮藏仓可以呈现各种形状和配置，例如，甚至包括随机成形的主体，但在该说明性实施方式中的药物贮藏仓52通常是具有圆形横截面形状的盘状构件。贮藏仓可以独立于片状材料单独创建然后例如用其本身可以可选择地载药的粘合剂，优选可生物降解粘合剂，粘附到或以其它方式固定在片状材料上。药物贮藏仓在尺寸、形状和组合物方面彼此可以基本上相同，虽然这种一致性在本文的所有实施方式中肯定不是必需的。

本文要使用的药物贮藏仓52或其它药物贮藏仓可以用一种或多种生物相容材料(包括例如生物可吸收和/或非生物可吸收材料)形成，并且它们可以以任何合适的方式来构造。合适的形成技术包括但不限于挤压、手动形成、在可移除背衬层或其它衬底上沉积、在模具或模板内或上形成和/或其组合或其变体，这里只是举几个例子。一种或多种药物可以以任何合适的方式(例如，通过表面处理(例如，喷涂、浸渍涂层等)和/或通过已经形成的主体的浸渍(例如，浸泡)或在某些情况下，通过在制造阶段将一种或多种药物混合到贮藏仓形成材料，此后可以通过干燥、硬化、交联，聚合或其它手段硬化)并入在这样的主体内。

片状支架装置50还包括形成到片状材料的多个狭缝55，虽然这些狭缝可以在其它实施方式中不存在。狭缝55被布置在片状支架材料51上的重复图案中，并与药物贮藏仓52偏移，即，以便驻留在未由贮藏仓占用的区中。如本文中所讨论，除了这些特定的狭缝之外，还可以在片状支架材料中形成各种其它狭缝和非狭缝通孔。

在一些实施方式中，本文的片状支架材料将包括细胞外基质片状材料和可再吸收或非可再吸收合成聚合物片状支架材料，例如合成聚合物网格或其它合成聚合物层。图8和9示出了根据本发明的某些方面将合成聚合物网格片状材料与多个细胞外基质层相结合的实施方式。片状支架构造物60包括含有胶原蛋白的细胞外基质材料的第一片状材料61和第二片状材料62。在图8中，第一或顶片状材料61的一部分已被切除以露出布置在两片状材料60和61之间的合成网格材料63(例如，聚丙烯网格)。合成网格包括多个网孔64，并且如在图9中所看到的那样，顶部和底部片状材料61和62通过多个网孔64彼此接触，以便在片状材料61和62的相对面之间提供对应的多个接触区域65。

虽然对于该实施方式的更广泛的方面没有必要，但在这个说明性的构造物中，顶部和底部片状材料61和62也在区域65中彼此接合，以提供多个接合区域66。通过以这种方式并在网格材料的边缘周围接合顶部和底部片状材料，合成网格变成密封在环绕的ECM片内。ECM片、顶部或底部中任意一个都可能用单个ECM层或多层ECM构造物(例如，并入二、三、四、五、六、七、八或更多个单独ECM层的片状材料)来形成。补充或替代地，粘合剂(例如，装载药物的粘合剂)可以用来通过网孔将顶部和底部片状材料接合在一起和/或直接将顶部和/或底部片状材料与合成聚合物网格接合。

合适的网格材料包括大量的各种网格或网格状结构。因此，除了别的之外，相对于图8中所示的，合适的网格可以具有与网格63不同的开口数量，和/或开口的形状、尺寸和相对间隔可以根据需要调整以适应特别的医疗应用。这样的特征可以用于改变网格结构中的空隙空间的总百分比。说明性地，网孔可以是圆形、椭圆形、正方形、矩形或任何其它合适的形状。

当并入到发明的支架时，在一些实施方式中，网格结构将由材料的相互连接或以其它方式与彼此相关联的许多小细丝、丝条或其它较小片段制成，以形成具有网孔(例如像开口64一样)的基本上单一结构。当使用时，这些较小片段可以或可以不彼此接合或直接连接。在替代形式中，网格可以是或包括(例如，通过挤压、以模具或模板等)被制造成基本上呈现单一结构的材料。网格结构可以呈现出柔顺性或柔软性，或者它们可以是全部或部分地基本上非柔顺的或非柔软的。网格结构在松弛状态下可以是基本上平坦的，或者它们可以呈现弯曲和/或其它非平坦特性，例如，呈现凸凹或其它三维形状。在一些方面，网格结构将包括多层材料。当网格结构是多层时，单独层可以或可以不彼此接合或以其它方式连接。在一些实施方式中，发明的支架将并入被涂覆的网格结构(例如，用包括药物和聚合材料的组合物涂覆，或用药物涂覆随后用单独的聚合物层涂覆，这里只给几个例子)。

继续图9，如出现在接触区域65中那样，当相对含有胶原表面彼此接触时，某些类型的有益接合或熔合可以出现在那些表面之间。虽然这样的表面之间的接触的程度和类型例如可以取决于网格材料中的开口的整体数量、尺寸和相对间距而变化，但在某些形式中，将表面熔合或接合在一起来形成更互联的支架体将是理想的。

在某些实施方式中，这些接触胶原表面理想将具有这样一种特性：借助于彼此加压的同时进行干燥而彼此形成附着物。例如，甚至在没有用于实现接合的其它媒介物，彼此强力接触的这些表面的脱水可有效地将表面彼此接合，虽然这样的媒介物可以在也至少部分利用脱水诱导接合的优点的同时使用。随着充分压迫和脱水，可以使得两个胶原表面形成大致单一胶原结构。真空加压操作以及它们可以特征性地赋予含胶原材料的紧密接合性是非常有益的，并且在本发明的这些方面是优选的。接合ECM材料的脱水的一些特别有用的方法包括冻干法，例如，冷冻干燥或蒸发冷却条件。

药物贮藏仓可以并入到片状支架构造物50。例如，这样的贮藏仓可以是本文公开的那些中的任何一种，例如，诸如联系图6和7所描述的那些之类的独立形成的主体，和/或在如联系图1至3和4-5所描述的片状支架材料上原位形成药物贮藏仓。可以在细胞外基质片61和62之间，有可能与合成网格材料63接触地，和/或通过沿该构造物50的顶部和/或底部表面布置一个或多个贮藏仓，来放置或形成这样的药物贮藏仓。

因此，具有像图8和9中所示的那样的夹持式或嵌入式网格的产品可以并入到本发明的其它医疗产品或提供本发明的其它医疗产品的组件。说明性地，图10示出了根据本发明的另一实施方式的医疗产品70的分解侧视图。可再吸收或非可再吸收合成聚合物网格63(例如，聚丙烯网格)位于第一细胞外基质片61和第二细胞外基质片62之间，而可选择的含药物粘合剂层71出现在网格63和第二细胞外基质片62之间。多个药物贮藏仓72位于第一细胞外基质片61之上，即，相对合成聚合物网格63，以便贮藏仓72不被任何其它片状材料或层覆盖，因此留下暴露于该产品70的外部。如所述，该药物贮藏仓72可以独立于片状材料创建并随后例如用含药或其它粘合剂固定到它，或者可以在片状材料61被并入到产品70的整体片状材料之前或之后，在细胞外基质片61上原位形成并且包括本文所述的特征。

继续图10，在省略了可选择的粘合剂层71的实施方式中，如本文其他地方所讨论的脱水接合和/或其它接合技术可以用于通过在聚合物网格63中的开口将ECM片状材料61和62接合在一起和/或直接将ECM片状材料接合到聚合物网格63。当诸如层71之类的粘合剂层存在时，它可以在不同层之间提供一些或全部接合。关于图10中所示的实施方式和从多个组成片段作出的本文公开所有其它的实施方式，应该理解，各种片段可以以任何合适的顺序或方式放在一起。在产品70制造的说明性方法中，聚合物网格和粘合剂层被置于相对水合ECM层之间，并且此整个结构然后在脱水条件下经历压迫。随后，将药物洗脱主体粘附或原位形成到干燥混合结构的顶表面上。可选择地，产品70本身可以并入到或提供本发明的其它医疗产品的构件模块。例如，在替代实施方式中，第二合成聚合物层(例如，可再吸收或非可再吸收聚合物网格)可以定位在第一ECM片状材料61和药物贮藏仓72之间和/或第三ECM片状材料可以定位在药物洗脱主体72之上。可选择地，在这些实施方式的任何一种中，第二组药物洗脱主体可以位于第二ECM片状材料62下方并附着到第二ECM片状材料62。

图11示出根据本发明的另一实施方式的片状支架医疗产品80的分解侧视图。合成聚合物网格63位于第一细胞外基质片61和第二细胞外基质片62之间。另外，第一组药物洗脱主体81位于第一细胞外基质片61和第三细胞外基质片82之间，而第二组药物洗脱主体83位于第二细胞外基质片62和第四细胞外基质片84之间。再次，各种说明性组件可以以包括本文描述的那些的任何合适的方式接合或以其它方式粘贴在一起，并且产品80本身可以并入到本发明的其它医疗产品，或提供用于本发明的其它医疗产品的组件。

图12示出根据本发明的另一实施方式的医疗产品90的分解侧视图。不同的含药物粘合剂层91位于合成聚合物网格63和细胞外基质片62之间。另外，多个药物洗脱主体92位于合成聚合物网格63上方，即，相对细胞外基质片62，以便主体不被任何其它片状材料或层覆盖，因此留下暴露于该产品的外部。可选择地，产品90本身可以并入到本发明的许多其它医疗产品，或提供用于本发明的许多其它医疗产品的构件模块。在替代实施方式中，第二组药物洗脱主体可以位于ECM片状材料62下方和/或第二ECM片状材料可以定位在药物洗脱主体92之上。

图13和14描绘说明性支架构造物100，其并入例如类似于图9所示的合成网格材料63。在此实施方式中，合成网格63全部封装在顶部ECM层61和底部ECM层62之间和之内。虽然封装的网格的实际材料在完成的构造物中被从视图中隐藏了，但该构造物的外表面的轮廓形成开口内的凹窝和网格单元之上的小突起。这使得能够辨别已经通过其将相对ECM层接合在一起形成接合区域66的网格开口的位置。然而，应该理解，接合区域的形状不必对应于底层合成网格开口的形状，虽然这通常将是ECM片状材料被加压在围绕合成网格的近邻并且在网格中通过开口接合在一起的情况。此外，由于合成网格在面积上比ECM片状材料略小，所以相对ECM层完全接合在一起产生围绕合成网格的整个周边的接合材料的带子101。这带子是缺乏合成网格材料的多层式接合ECM区域。

多个离散药物贮藏仓102已经被直接形成到支架的顶部上。虽然对于本发明的更广泛的方面没有必要，但在本实施方式中，每一个贮藏仓102被定位在接合区域66之一之上。另外，利用此特定设计，单一通道103延伸通过除了贮藏仓102所覆盖的那些之外的所有接合区域，虽然通道也可以被放置在那些位置上。通道103包括一个通道壁104，其遍历ECM合成网格组合的整个厚度。如在图13中可以看到的那样，每一个通道一般位居对应接合区域66中心，并且接合区域66的面积显着大于通道103的直径，以使得当从顶部看时，接合区域面积横向延伸超过并完全围绕通道。每一个大致圆柱形通道通过网格的对应开口延伸，虽然通道与合成网格开口的1：1比例不必要。特别的合成网格开口或接合区域可以具有与之相关联的两个或多个通道，或者它可以不具有与之相关联的通道。

由于在顶部和底部ECM片状材料沿通道壁104相接触的情况下在顶部和底部ECM片状材料之间的充分接合，该通道可以基本上与合成网格63的材料隔离。这可以允许例如体液和其它物质更容易从支架的一侧通过到另一侧，而不能够直接接触合成材料63，或至少对于后续植入的某个时间段不会。通过使用如本文中所讨论的各种接合技术，ECM片状材料可以一起接合到基本上从合成网格封闭通道的点。此外，如果需要，通道壁104可以衬有或涂覆有各种物质，例如，蜡、油或可吸收聚合物(诸如PLGA)，以帮助进一步分离或阻挡通道与合成网格63。

图15描绘了发明的支架构造物110，其并入布置在顶片状材料61和底片状材料62之间的可选择的合成聚合物网格63。顶片状材料61和底片状材料62都由多个ECM层，例如，2-10或更多个单独ECM层构成。药物贮藏仓111已经被原地形成或以其它方式附着到顶片状材料61上。多个这样的药物贮藏仓可以在如本文其它地方所讨论的各种位置上，附着到支架构造物的顶部和/或底部。可选择的交织构件112(例如，生物可吸收缝合线)将顶部和底部片状材料粘贴在一起，并且在顶部和底部片状材料层叠在一起的示例中，可以提供帮助防止其过早分层的功能。一个或多个这种交织构件可以被并入到本文公开的任何实施方式中。例如，诸如在在此通过引用将其整体并入的、于2011年12月6日提交的国际申请第PCT/US2011/063588号(库克生物技术股份有限公司)所说明的那些之类的交织构件，可以并入到本文所公开的任何发明产品，以在产品中在任何两个或多个组件之间提供某种水平的固定。此外，如本文别处所述，任何合适的数量和类型的狭缝和非狭缝开口都可以形成到通过该产品的任何层完全或部分地延伸的产品。

继续图15，在制造本具体实施方式的一个说明性方法中，合成网格63被夹持在顶部和底部片状材料61和62之间(例如，在任何叠层出现在顶部和底部片状材料之间及/或在每一个顶部和底部片状材料内的单独ECM层之间之前)，然后所有单独ECM层都与合成网格63内部地层叠在一起。当包括时，交织构件112提供对叠层的ECM层的进一步固定。可替代地，顶部和底部片状材料61和62可以通过脱水加热接合或以其它方式将它们的单独ECM层层叠在一起来分别制备，并且当包括时，网格63然后可以插入在预先制备的片状材料之间。然后，可以进行顶部和底部片状材料的后续接合(例如，用脱水加热接合法，利用粘合剂和其它技术)和/或一个或多个交织构件的安装。

在优选形式中，本文的片状支架材料尤其在湿的时候将呈现柔软性，以便适合待治疗患者体内的组织结构或区域。本文的片状支架材料在松弛状态可以基本上为平坦的，或者它们可呈现弯曲和/或其它非平坦特性，例如，呈现弯曲的、凸形或其它三维配置。

在一些实施方式中，片状支架材料将是由多层材料(例如2至20层材料，或在某些形式下2至10层材料)制成的层叠体。在层叠体片状材料中，构成层可以全部是相同的，或任何一个层可以就构造物的其材料和/或任何其它特征，与其它层相同或不同。说明性地，合适的层叠体结构可以包括接合在一起的多个ECM层、接合在一起的多个非ECM层(例如，可生物降解或不可生物降解的合成聚合物层)或接合在一起的一个或多个ECM层和一个或多个非ECM层的组合。说明性地，两个或多个ECM片状材料可以使用诸如化学交联或脱水条件下的真空加压之类的接合技术接合在一起。粘合剂、胶水或其它媒介物也可以用于实现材料层之间的接合。合适的接合媒介物可以包括例如胶原凝胶或糊剂、明胶或包括反应性单体或聚合物的其它媒介物，例如氰基丙烯酸酯粘合剂。这些的一种或多种与脱水诱导接合的组合也可以用于将ECM材料层彼此接合。

并入在药物贮藏仓中的一种或多种药物可以是任何种类的已知有用药物。该药物可以是抗微生物剂。说明性的抗微生物剂例如包括抗生素，诸如青霉素、四环素、氯霉素、米诺环素、多西环素、万古霉素、杆菌肽、卡那霉素、新霉素、庆大霉素、红霉素和头孢菌素类。头孢菌素类的示例包括头孢菌素、头孢匹林、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢西丁、头孢克洛、头孢呋辛、头孢尼西、头孢雷特、头孢噻肟、拉氧头孢、头孢唑肟、头孢曲松和头孢哌酮以及防腐剂(一般以非特异性方式防止或抑制微生物生长或活动的物质)，诸如磺胺嘧啶银、氯己定、次氯酸钠、酚、酚类化合物、碘伏化合物、季铵化合物和氯化合物。还有其它药物也可以单独或与抗生素组合地或彼此并入在药物贮藏仓中。这样的其它药物例如可以包括抗凝血剂(例如肝素)、抗炎剂、抗增殖剂(例如紫杉酚衍生物，诸如紫杉醇)、组织附着的抑制剂、非类固醇消炎药(NSAID)等。

现在转到本发明可以利用的材料的更详细讨论，如在本文其它地方所讨论的那样，发明的构造物可以并入天然衍生和/或非天然衍生材料。在这方面，发明的构造物的一个或多个组件(例如，片状材料、层、网格、药物洗脱贮藏仓，这里仅举这几例)可以包括一种或更多种合成聚合材料，包括但不限于生物可再吸收和/或非生物可再吸收塑料。可以使用的生物可再吸收和/或生物可吸收聚合物包括但不限于聚(L-乳酸)、聚己内酯、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)、聚二烷酮、聚原酸酯、聚酐、聚(乙醇酸)、聚(D，L-乳酸)、聚(乙醇酸-共-三亚甲基碳酸酯)、聚羟基脂肪酸酯(polyhydroxyalkanaates)、聚磷酸酯、聚磷酸酯氨基甲酸酯、聚(氨基酸)、氰基丙烯酸酯、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、共聚(醚-酯)(例如，PEO/PLA)、聚亚烷基草酸酯和聚磷腈。例如，这些或其它生物可再吸收材料可以在只有期望临时作用或存在的情况下和/或在期望生物可再吸收性材料只是临时参与的情况下与非生物可再吸收材料相结合使用。诸如上述所标识的那些之类的生物可吸收聚合物是作为用于本文的药物贮藏仓的载体的优选材料，和/或在某些实施方式中，也可以用于形成在本文的实施方式中所使用的生物可吸收性合成聚合物网格。

可以使用的非生物可再吸收或生物稳定的聚合物包括但不限于聚四氟乙烯(PTFE)(包括扩展PTFE)、聚对苯二甲酸乙酯(PET)、聚氨酯、硅酮和聚酯以及其它聚合物，诸如但不限于聚烯烃、聚异丁烯和乙烯-α-烯烃共聚物；丙烯酸聚合物和共聚物、乙烯基卤化物聚合物和共聚物，诸如聚氯乙烯；聚乙烯醚，诸如聚乙烯基甲基醚；聚偏二卤化物，诸如聚偏二氟乙烯和聚偏二氯乙烯；聚丙烯腈、聚酮；聚乙烯基芳烃，诸如聚苯乙烯，聚乙烯酯，诸如聚醋酸乙烯；乙烯基单体彼此的共聚物和烯烃，诸如乙烯-甲基丙烯酸甲酯、丙烯腈-苯乙烯共聚物、ABS树脂以及乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；聚酰胺，诸如尼龙66和聚己内酰胺；醇酸树脂、聚碳酸酯；聚甲醛；聚酰亚胺；聚醚；环氧树脂；聚氨酯；聚丙烯；人造丝；以及人造丝-三醋酸。在某些实施方式中，生物稳定的聚合物可以用作并入在本文的实施方式中的药物贮藏仓的载体和/或网格。

如上所公开，在某些实施方式中，片状支架材料将包括可重塑材料。可以通过并入可重塑材料的装置提供特别的优点。例如，可以由从温血脊椎动物、特别是哺乳动物分离来的胶原薄膜层材料提供这样的可重塑材料。这种分离的胶原薄膜材料可被处理成具有可重塑的血管生成性并促进细胞侵入和向内生长。可重塑材料可用于这种环境以促进发明的装置被植入或移入其中的身体区域上、周围和/或中的细胞生长。

可以由胶原细胞外基质(ECM)材料提供用于在本文的任何实施方式中并入的合适的可重塑材料。例如，合适的胶原材料包括ECM材料，诸如包含粘膜下层、肾小囊薄膜、真皮胶原、硬脑膜、心包膜、阔筋膜、浆膜、腹膜或基底膜层的那些，包括肝基底薄膜。用于这些目的合适的粘膜下层材料例如包括包含小肠粘膜下层的肠粘膜下层、胃粘膜下层、膀胱粘膜下层和子宫粘膜下层。这些或其它ECM材料可被表征为从源组织采集并脱细胞(decellularize)的膜状组织层。这些膜状组织层可以具有由胶原纤维网络构成的多孔基质，其中胶原纤维网络保留来自源组织的固有网络结构。在特殊方面，包括在本发明中有用的粘膜下层(有可能连同其它相关组织)的胶原基质可以通过采集这样的组织源并从平滑肌层、粘膜层和/或出现在组织源的其它层中分层出含粘膜下层基质，并且在这样的分层之前或之后使基质脱细胞(decellularize)来获得。有关在本发明中有用的一些材料、它们的分离和处理的其它信息，例如可以参考美国专利第4902508、5554389、5993844、6206931和6099567号。

含粘膜下层或其它ECM组织在本发明中使用时，优选例如如在授予Cook等人的美国专利第6206931号中所描述的那样被高度纯化。因此，优选ECM材料将呈现出小于约12内毒素单位(endotoxin unit；EU)每克的内毒素水平，更优选小于约5EU每克，并且最优选低于约1EU每克。作为另外的优选，粘膜下层或其它ECM材料可具有小于约1菌落形成单位(colony forming unit；CFU)每克，更优选小于约0.5CFU每克的生物负载。真菌水平理想上同样较低，例如，小于约1CFU每克，更优选小于约0.5CFU每克。核酸水平优选小于约5μg/mg，更优选小于约2μg/mg，且病毒水平优选小于约50噬菌斑形成单位(plaque forming unit；PFU)每克，更优选小于约5PFU每克。在美国专利第6206931号中教导的粘膜下层或其它ECM组织的这些和其它属性可以是在本发明中使用的任何ECM组织的特性。

含粘膜下层或其它可重塑ECM组织材料可以保留对于关于该组织材料的源组织天然的一个或多个生长因子，诸如但不限于碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblastgrowth factor；FGF-2)、转化生长因子β(transforming growth factor beta；TGF-β)、表皮生长因子(epidermal growth factor；EGF)、软骨衍生生长因子(cartilage derivedgrowth factor；CDGF)和/或血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor；PDGF)。还有，粘膜下层或其它ECM材料在用于本发明中时可保留其它天然生物活性剂，诸如但不限于蛋白质、糖蛋白、蛋白聚糖和糖胺聚糖。例如，ECM材料可以包括天然肝素、天然硫酸肝素、天然透明质酸、天然纤连蛋白、天然细胞因子等。因此，一般而言，粘膜下层或其它ECM材料可保留直接或间接诱导细胞响应(诸如细胞形态、增殖、生长、蛋白质或基因表达的变化)的一种或多种天然生物活性成分。

含粘膜下层或其它ECM材料可以从任何合适的器官或其它组织源(通常为含有结缔组织的源)衍生。处理用于本发明的ECM材料典型地将是包括丰富胶原的膜状组织层，最常见构成为以干重计，胶原重量占至少约80％。这样的天然衍生ECM材料将在很大程度上包括非随机取向的胶原纤维，例如，出现如通常单轴或多轴但规则取向的纤维。当处理以保留天然生物活性因子时，ECM材料可以保留作为固体散布(intersperse)在胶原纤维之间、之上和/或之内的这些因子。用于本发明的特别理想的天然衍生ECM材料将包括显著量的这样散布的非胶原固体，这样散布的非胶原固体是在用合适的染色的光显微镜检查下容易确定的。这样的非胶原固体在发明的某些实施方式中可以构成ECM材料的干重的显著百分比，例如在本发明的各种实施方式中重量为至少约1％、至少约3％和至少约5％。

本发明中使用的含粘膜下层或其它ECM材料也可以呈现血管生成特性，并由此有效地诱导用该材料移入的宿主中的血管生成。在这方面，血管生成是身体通过其制造新血管以产生针对组织的增加的血液供应的处理。因此，血管生成材料当与宿主组织接触时，促进或鼓励新血管到材料中的形成。最近已开发了用于测量响应于生物材料植入的体内血管生成的方法。例如，一种这样的方法使用皮下植入模型来确定材料的血管生成特性。见C.Heeschen et al.,Nature Medicine7(2001),No.7,833-839。当与荧光微血管技术结合时，这种模式可以提供到生物材料中的血管生成的定量和定性测量。见C.Johnson et al.,Circulation Research 94(2004),No.2,262-268。

此外，作为对包括这样的天然生物活性成分的补充或替代，可以将诸如通过重组技术或其它方法合成产生的那些(如，诸如DNA之类的遗传材料)之类的非天然生物活性成分并入到ECM材料中。这些非天然生物活性成分可以是对应于天然出现在ECM组织中的那些的天然衍生或重组产生的蛋白质，但可能是不同物种的。这些非天然生物活性成分也可以为药物物质。可以添加到材料的说明性的药物物质例如包括抗凝血剂，例如肝素，抗生素，抗炎剂，诸如血液凝固因子之类的血栓促进物质，例如凝血酶，纤维蛋白原等，以及抗增殖剂，例如诸如紫杉醇之类的紫杉酚衍生物。这样的非天然生物活性成分可以例如通过表面处理(例如喷雾)和/或浸渍(例如浸泡)以任何适当的方式并入到ECM材料中/上，这里仅举了几例。另外，这些物质可以在紧接在该过程之前的预制造步骤或在患者体内移入材料期间或之后，施加到ECM材料中(例如，通过在含有合适的抗生素(诸如头孢唑啉)的溶液浸泡材料)。

在某些形式中，发明的装置包括接受组织向内生长的材料。当布置根据本发明的这样的装置时，来自患者的细胞可以渗入材料，例如导致新的组织在该装置上、周围和/或之内生长。在一些实施方式中，该装置包括可重塑材料。在这些实施方式中，重塑材料促进和/或有助于新组织的形成，并且能够被新的组织分解并替代。具有相对更开放的基质结构(即，更高孔隙率)的可重塑ECM材料能够呈现出与具有相对更封闭或塌陷的基质结构的那些不同的材料特性。例如，具有相对更开放的基质结构的ECM材料通常更柔软并且比具有相对更封闭的基质结构的那个更容易柔软植入地点。另外，在可重塑材料中和/或周围组织生长的速度和量可以受到许多因子(包括在材料的基质结构中用患者的组织形成成分(如成纤维细胞(fibroblast))的输液和支撑的可用的开放空间的量)的影响。因此，更开放的基质结构可以在重塑材料中和/或周围提供患者组织的更快并有可能更多的生长，这反过来可以导致由患者组织更快地重塑该材料。在某些方面中，细胞外基质层或多层片状材料(例如，层叠体)包括通过层或片状材料的冻干干燥而形成的开放基质结构。

在某些实施方式中，片状支架材料可以包括两个或多个单独层的ECM材料(例如，接合在一起的2或更多层)。这样的片状材料的总厚度可以处在约200微米至约4000微米的范围内，例如，大于约400微米，或大于约600微米，或大于约800微米，或大于约1,000微米，或大于约1200微米，或大于约1500微米但典型地小于约2000微米。在某些方面，在层叠体中接合2至约20层的ECM材料以用作或用于片状支架材料，更优选2至约10层的ECM材料。

本文描述的构造物有着广泛的应用。在一些方面中，发明的产品会发现用作以后形成的各种其它医疗产品或其构件的前体材料(precursor material)。已经市售的医疗支架和材料也可以根据本发明改进。在某些实施方式中，发明的产品在取代、

增加、支撑、修复和/或以其它方式合适治疗患病的或以其它方式受损的或有缺陷的患者组织的过程中是有用的。本文描述的一些说明性构造物例如在治疗体壁缺陷(诸如在腹部或其它体壁上的疝气组织)方面将是有用的，虽然发明的构造物和材料可以被开发并且用于许多其它医疗环境。在这方面，当用作医疗支架时，发明的构造物可以被利用在支架对身体结构的应用向患者提供益处的任何过程中。

在某些方面中，本发明还提供了包括在密封医疗包装中的本文所描述的支架构造物的医疗产品。在本发明的一些形式中，这样的医疗产品包括无菌条件下封闭在医疗包装内的支架构造物。说明性地，这样的医疗产品可以具有包括像在医疗包装中常见的那样，由压力粘合剂的边界结合的背衬层和前薄膜层的包装，其中该包装的内容物被密封在背衬层和前薄膜层之间。这样的医疗产品的灭菌例如可以通过辐射、环氧乙烷气体或任何其它合适的灭菌技术实现，并且该医疗包装的材料和其它性能将相应地选择。其它方面中的医疗包装可以包括含有干燥剂的另外的外包装，其可以在内包装有点蒸汽可渗透时，起到保持内包装内的构造物的干燥状态的作用。

为了促进进一步理解本发明的各方面以及其特征和优点，提供下列具体示例。应该理解，这些示例是说明性的，并且不是对本发明的限制。

示例1

分布式贮藏仓ECM构造物的制备

A.具有贮藏库的ECM层叠体的制备

制备8片层状冻干SIS片状材料。该片状材料近似具有带有凸起壁的12mm直径的圆形坑，其在脱水加热地彼此接合层片的状态下，在冻干期间，由面向8个SIS层片压迫的压花模具形成。每一个坑被形成为具有12mm至13mm的直径，从坑底部至环绕壁顶部的深度为约1至2mm。由于在干燥期间坑底的材料的压迫的缘故，坑底的ECM材料比环绕区域中的ECM材料更密实和更少孔。所形成的SIS层叠体片状材料被穿孔(直径1.5mm开孔)并用6-0生物可吸收聚乙醇酸(PGA)线、以通常如图1所示的图案、用4mm绗缝间距绗缝(quilt)，并切成合适适当的模板或模具(die)的尺寸。

B.贮藏仓沉积物的原位形成

制备20％w/v的聚-DL-丙交酯-共-乙醇酸交酯(PLGA)(50：50PL：GA)在丙酮中的溶液并且15.68％w/w的硫酸庆大霉素粉末(相当于10.232％w/w的庆大霉素游离碱)比总固体(PLGA+硫酸庆大霉素粉末)悬浮在丙酮溶液中。该溶液的控制容量以每坑240μL的容量沉积到SIS层叠体片状材料上的每一个坑中来形成每一个贮藏仓。SIS层叠体片状材料上的贮藏仓分两阶段过程进行干燥。首先在室温下使用空气干燥来干燥沉积材料，以形成夹带气泡的硬化贮藏仓材料。在第二个干燥步骤中，沉积材料通过夹紧两个多孔惰性聚合片状材料之间的片状材料并在真空和加热(70℃)下在真空炉中干燥夹紧的构造物4天，来进行进一步干燥。夹紧和干燥处理压迫贮藏仓材料、塌陷气泡并减小贮藏仓的厚度。

示例2

庆大霉素贮藏仓洗脱试验

A.试验品收集

对于这项研究，因为难以将具有33个贮藏仓(如图1所示)的按照示例1中那样制备的整体13x22cm的多个装置的每一个都植入幼小的45Kg家猪的腹膜腔中，所以SIS叠层体片状材料的贮藏仓区域被切掉直径为15mm的模具(die)。所有这些贮藏仓/ECM样品从制备的6-7个层叠体片状材料装置收集和汇总以随机使用。这些是试验品。试验品以小组包装、标记并ETO消毒。

B.体外洗脱研究

体外洗脱试验通过在37℃下的5mL磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)溶液(通过在1000mL水中溶解1.65g磷酸二氢钾和14.63g磷酸氢二钠七水合物制备的66.7mM磷酸盐缓冲液)浸泡每一个试验品指定时间段。然后，将同样的试验品转移到新鲜的PBS的瓶子中并在37℃下浸泡时间点的下一个持续时间，同时从头到尾保持可追溯性。这样收集的浸泡溶液由伴随HPLC和UV检测的比色处理，使用已知过程测定USP庆大霉素的含量。综合表示庆大霉素的3-4个主峰值来估计存在于溶液中的总庆大霉素。对用于制造装置的来自供应商的同一批庆大霉素制作的每一批，采用从10mcg/mL至500mcg/mL的五点定标法。在图16中呈现由此获得的洗脱曲线图。

C.体内洗脱研究

体内洗脱研究通过将上述收集的试验品向腹腔内地植入猪来进行。试验品被植入在入家猪的腹腔内的腹部空间中，使得存在于植入物中的庆大霉素游离碱的总剂量等于或大于每日一次注射制下7mg/kg体重的最高记录的内静脉剂量的1.5倍。使用验证LCMS测定法在植入后0(仅仅预植入时)、4小时、24小时、48小时、72小时、120小时、290小时时测试血清庆大霉素水平。在290小时时间点之后进行肉眼尸检(Gross necropsy)，并且观察并收集留下的植入物。使用通过用于确定平均庆大霉素含量和体外洗脱图的HPLC/UV测定的庆大霉素的上述比色USP含量测试来自同一批的未植入试验品。为了290小时后体内留下的平均庆大霉素含量，还测试一些外植试验品。存在于未植入贮藏仓的庆大霉素类的似含量与外植试验品的对比使用液相色谱-质谱法(liquid chromatography-mass spectrometry；LCMS)进行。

更具体地，未植入的试验品以5mL每件的比率浸泡在包含高纯度水(high puritywater；HPW)的瓶子中。获得的外植试验品如果彼此粘附则进行分离，通过滴管以2-3mL的HPW迅速漂洗以除去已经洗脱的任何庆大霉素和存在的任何多余血液。然后，将外植样品置于以5mL每件包含HPW的瓶子中。

包含试验品的瓶子被封闭并以200rpm轨道振荡方式在80℃下培养46小时，以便通过经由加速的水解来降解聚合物以萃取大部分截留在PLGA中的庆大霉素。冷却后，如上所述地来为庆大霉素的含量而测定消耗的萃取溶液。对来自这些研究的数据的评估表明，每一个试验品最初装载了4.522±0.306mg庆大霉素游离碱。基于植入(110)猪的试验品的数量，植入的庆大霉素的总剂量是497.42±33.66mg庆大霉素游离碱。这被估计为猪体重的11.05±0.75mg/Kg的剂量，其近似为大于对人每日一次静脉内给药的庆大霉素的最大剂量的1.6倍。

在猪身上测量到的庆大霉素的血清水平示出在图17中。此外，基于对12个随机选择的未植入试验品和12个随机选择的外植试验品的分析，最初存在的庆大霉素的估计值16％保留在外植试验品中(在体内植入290小时后)。

本说明书中引用的所有出版物和专利申请通过引用并入本文，如同每一个单独的出版物或专利申请特别地和单独地指出通过引用并入一样。此外，在此陈述的任何理论、操作机制、证明或发现旨在进一步增强对本发明的理解，而并非意在以任何方式将本发明限制到这样的理论、操作机制、证明或发现。虽然本发明已经在附图和前面的描述中详细地被说明和描述，但在性质上它们仍然被认为是说明性而不是限制性的，应当理解，只有选定的实施方式已经被示出并被描述，并且如本文或以下权利要求所限定的、落入本发明的精神内的所有等效、变化和改进都希望得到保护。

Claims (64)

1.一种可植入装置，包括：

具有顶侧和底侧的片状支架材料，其中片状支架材料包含接受细胞侵入的多孔基质；

附着到片状支架材料的多个药物贮藏仓；

其中五个或更多个药物贮藏仓具有拥有至少50mm²的表面积的顶表面；和

其中多孔基质通过溶解、洗脱的大量药物通过多孔基质的扩散来促进药物向片状支架材料的无贮藏仓区域的分布。

2.如权利要求1所述的可植入装置，其中该片状支架材料包括细胞外基质片状材料。

3.如权利要求1或2所述的可植入装置，其中：

该片状支架材料具有由纤维网络形成的多孔基质，该多孔基质具有形成在该网络的纤维之间的孔隙；和

每一个药物贮藏仓包括包含聚合载体和药物的固体沉积物，每一个固体沉积物都包括渗入该多孔基质的孔隙的第一部分和该多孔基质外部的第二部分。

4.如权利要求1或2所述的可植入装置，其中该药物是抗生素。

5.如权利要求1或2所述的可植入装置，其中该药物是庆大霉素。

6.如权利要求1或2所述的可植入装置，其中当该装置被浸入37℃的66.7mM磷酸盐缓冲液时，该贮藏仓能够在大于72小时的时间段上洗脱药物。

7.如权利要求1或2所述的可植入装置，其中该贮藏仓附着到该片状支架材料的顶侧，并且其中组合起来的贮藏仓覆盖小于片状材料的顶侧的表面积的50％。

8.如权利要求1或2所述的可植入装置，具有2至120个所述药物贮藏仓附着到片状支架。

9.如权利要求1或2所述的可植入装置，其中：

该片状支架材料具有由纤维网络形成的多孔基质，该多孔基质具有形成在该网络的纤维之间的孔隙；

每一个药物贮藏仓包括包含聚合载体和至少一种药物的固体沉积物，每一个固体沉积物都包括渗入该多孔基质的孔隙的第一部分和该多孔基质外部的第二部分；

该片状支架材料具有在顶表面和底表面之间延伸的厚度；和

该药物贮藏仓的第一部分仅部分地延伸穿过该片状支架材料的该厚度。

10.如权利要求1或2所述的可植入装置，其中：

每一个所述药物贮藏仓覆盖该片状支架材料的对应贮藏仓承载部分。

11.如权利要求10所述的可植入装置，其中：

每一个所述药物贮藏仓具有大于由贮藏仓覆盖的该片状支架材料的对应贮藏仓承载部分的最大厚度的最大厚度。

12.如权利要求10所述的可植入装置，其中：

该片状支架材料的每一个所述贮藏仓承载部分比出现在贮藏仓承载部分之间的该片状支架材料的无贮藏仓部分更薄。

13.如权利要求12所述的可植入装置，其中：

该片状支架材料的每一个所述贮藏仓承载部分比出现在该贮藏仓承载部分之间的该片状支架材料的无贮藏仓部分更密实。

14.如权利要求13所述的可植入装置，其中：

该片状支架材料的每一个所述贮藏仓承载部分比出现在该贮藏仓承载部分之间的该片状支架材料的无贮藏仓部分具有更少的孔。

15.如权利要求1或2所述的可植入装置，其中：

该药物贮藏仓由包括以下步骤的工艺形成：

沉积包括载体聚合物和至少一种药物的可流动材料到该片状支架材料的顶侧上，以便形成多个沉积材料部分；和

硬化该沉积材料部分。

16.如权利要求1或2所述的可植入装置，其中：

该片状支架材料包括从温血脊椎动物的源组织采集并脱细胞的一个或多个膜状组织层，该一个或多个膜状组织层每一个具有由胶原纤维网络组成的多孔基质，其中该胶原纤维网络保留来自源组织的固有网络结构。

17.如权利要求16所述的可植入装置，其中该一个或多个膜组织层当植入受试者时有效，以变成用受试者的细胞渗入。

18.如权利要求16所述的可植入装置，其中该一个或多个膜组织层当植入受试者时有效，以变成被受试者的组织替换。

19.如权利要求18所述的可植入装置，其中该一个或多个膜状组织层保留来自源组织的天然胶原和天然弹性蛋白。

20.如权利要求16所述的可植入装置，其中该一个或多个膜状组织层保留来自源组织的天然糖胺聚糖、天然蛋白聚糖和天然生长因子的至少一种。

21.如权利要求20所述的可植入装置，其中该一个或多个膜状组织层保留来自源组织的天然糖胺聚糖、天然蛋白聚糖和天然生长因子。

22.如权利要求16所述的可植入装置，其中该片状支架材料包括包含多个所述膜状组织层的层叠体结构。

23.如权利要求22所述的可植入装置，其中所述膜状组织层彼此接合。

24.如权利要求23所述的可植入装置，其中所述膜状组织层脱水加热地彼此接合。

25.如权利要求16所述的可植入装置，其中所述膜状组织层未经历通过与化学交联剂的接触的交联。

26.如权利要求16所述的可植入装置，其中所述膜状组织层基本上保留它们的天然交联水平。

27.如权利要求1或2所述的可植入装置，其中该片状支架材料的底侧无任何药物贮藏仓。

28.如权利要求1或2所述的可植入装置，其中该片状支架材料的底侧具有由从温血脊椎动物的源组织采集并脱细胞的一个或多个膜状组织层提供的表面，该一个或多个膜状组织层每一个具有由胶原纤维网络组成的多孔基质，其中该胶原纤维网络保留来自源组织的固有网络结构。

29.一种制造医疗支架的方法，包括：

沉积包含药物的可流动材料的多个离散容量到片状支架材料的多个离散区域上，其中片状支架材料接受组织向内生长，并且其中片状支架材料包含多孔基质；

使该可流动材料硬化以形成多个药物贮藏仓；

其中五个或更多个药物贮藏仓具有拥有至少50mm²的表面积的顶表面；和

其中多孔基质通过溶解、洗脱的大量药物通过多孔基质的扩散来促进药物向片状支架材料的无贮藏仓区域的分布。

30.如权利要求29所述的方法，其中该支架材料包括多孔基质，所述方法还包括使该可流动材料的至少一部分渗入在该至少一个区域中的该多孔基质的孔隙。

31.如权利要求29或30所述的方法，其中该支架材料包含从温血脊椎动物的源组织采集并脱细胞的一个或多个膜状组织层，该一个或多个膜状组织层各自具有由胶原纤维网络组成的多孔基质。

32.如权利要求29或30所述的方法，其中该药物是抗微生物剂。

33.如权利要求29或30所述的方法，其中所述使该可流动材料硬化包括从该可流动材料中除去溶剂。

34.如权利要求29或30所述的方法，其中该支架材料包括细胞外基质片状材料。

35.如权利要求29或30所述的方法，其中所述至少一个区域包括形成在该支架材料中的贮藏库。

36.如权利要求29或30所述的方法，其中所述使该可流动材料硬化形成硬化材料，并且其中该方法还包括重新成型该硬化材料。

37.如权利要求36所述的方法，其中所述重新成型包括减小该硬化材料的厚度。

38.如权利要求36所述的方法，其中所述重新成型包括平滑该硬化材料的上表面。

39.如权利要求36所述的方法，其中该硬化材料包括孔隙，并且其中所述重新成型包括塌陷该孔隙。

40.如权利要求36所述的方法，其中所述重新成型包括面向表面压迫该硬化材料。

41.如权利要求29或30所述的方法，其中所述支架材料是柔性片状支架材料。

42.如权利要求29或30所述的方法，进行以从可流动材料形成多个药物贮藏仓薄片，该药物贮藏仓薄片附着到该支架材料。

43.如权利要求42所述的方法，其中该医疗支架具有该药物的总剂量，且其中所述多个药物贮藏仓薄片包括并入该药物的该总剂量的至少50％的2至100个药物贮藏仓薄片。

44.如权利要求43所述的方法，其中所述多个药物贮藏仓薄片包括并入该药物的该总剂量的至少80％的10至60个药物贮藏仓薄片。

45.如权利要求29或30所述的方法，其中该支架材料是片状支架材料，且其中进行该方法以便从该可流动材料形成多个离散药物贮藏仓，其中该药物贮藏仓具有合在一起限定小于该片状支架材料的顶表面限定的表面积的50％的表面积的顶表面。

46.一种可植入装置，包括：

片状支架材料，具有由纤维网络形成的多孔基质，该多孔基质具有形成在该网络的纤维之间的孔隙，其中片状支架材料接受组织向内生长；和

多个药物贮藏仓，包括聚合载体和药物，该药物贮藏仓包括渗入该多孔基质的孔隙的第一部分和该多孔基质外部的第二部分；

其中五个或更多个药物贮藏仓具有拥有至少50mm²的表面积的顶表面；和

其中多孔基质通过溶解、洗脱的大量药物通过多孔基质的扩散来促进药物向片状支架材料的无贮藏仓区域的分布。

47.如权利要求46所述的可植入装置，其中该支架材料包括细胞外基质材料。

48.如权利要求46或47所述的可植入装置，其中该药物是抗生素。

49.如权利要求46或47所述的可植入装置，其中该药物是庆大霉素。

50.如权利要求46或47所述的可植入装置，其中当该装置在37℃时被浸入水性磷酸盐缓冲生理盐水时，该药物贮藏仓能够在至少72小时的时间段上洗脱药物。

51.如权利要求46或47所述的可植入装置，其中该药物贮藏仓附着到该支架材料的顶侧，并且其中组合起来的贮藏仓覆盖小于该支架材料的顶侧的表面积的50％。

52.如权利要求46或47所述的可植入装置，其中从2到不超过100个所述药物贮藏仓并入该装置上的药物总剂量的至少50％。

53.如权利要求46或47所述的可植入装置，其中从5至80个所述药物贮藏仓并入该装置上的药物总剂量的至少80％。

54.如权利要求46或47所述的可植入装置，其中从10至60个所述药物贮藏仓并入该装置上的药物总剂量的至少99％。

55.如权利要求46或47所述的可植入装置，其中：

该药物贮藏仓中的所述第一部分仅部分延伸通过该支架材料的厚度。

56.如权利要求46或47所述的可植入装置，其中所述片状支架包括多个细胞外基质层的层叠体。

57.如权利要求56所述的可植入装置，其中所述细胞外基质层具有从用于细胞外基质层的动物源组织保留的天然胶原架构。

58.如权利要求56所述的可植入装置，其中所述细胞外基质层保留来自用于细胞外基质层的动物源组织的至少一个天然生长因子。

59.如权利要求1或2所述的可植入装置，其中该支架材料包括合成聚合网格和至少一个细胞外基质片。

60.如权利要求59所述的可植入装置，其中该支架材料包括夹持在第一细胞外基质片和第二细胞外基质片之间的该合成聚合网格。

61.如权利要求46或47所述的可植入装置，其中该支架材料包括合成聚合网格和至少一个细胞外基质片。

62.如权利要求61所述的可植入装置，其中该支架材料包括夹持在第一细胞外基质片和第二细胞外基质片之间的该合成聚合网格。

63.如权利要求10所述的可植入装置，其中每一个贮藏仓承载部分具有构成该片状支架材料的顶表面的表面积的0.5％至15％的表面积。

64.如权利要求10所述的可植入装置，其中每一个贮藏仓承载部分具有构成该片状支架材料的顶表面的表面积的2％至10％的表面积。