CN112998906B - 一种多层复合结构载药气道支架及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种多层复合结构载药气道支架及其制备方法。该制备方法包括对患者的气道图像进行三维重建得到气道三维图像，对气道三维图像进行处理，及利用3D打印技术打印外层、内层和中间层并进行组装，装载药物等步骤。本发明利用3D打印技术制备的多层复合结构载药气道支架，可按照患者的气道特征进行个性化设计和制备，植入气道后与患者气道精准匹配，避免现有支架容易移位的不足。

Description

一种多层复合结构载药气道支架及其制备方法

技术领域

本发明属于医疗器械技术领域，更具体地，涉及一种多层复合结构载药气道支架及其制备方法。

背景技术

气道狭窄是一种气道管腔狭窄超过50％的呼吸道疾病，其临床症状常表现为呼吸不畅症，如刺激性咳嗽、咳痰无力和胸堵胸闷等，狭窄严重时可造成重度呼吸困难、呼吸衰竭甚至死亡，严重威胁患者的生命安全。临床上常采用气管切开、插管或植入支架等方法可解除气道狭窄，挽救病人生命。其中，支架植入是缓解气道狭窄患者呼吸困难的一种微创疗法，因其对患者的心肺功能要求不高、临床手术快捷有效等特点，近年来已经逐渐成为治疗气道良性狭窄的首选方法。

现有的气道支架有金属支架、覆膜金属支架和高分子材料支架等类型。金属裸支架对气道刺激大，存在凝血并发症、屈曲性不匹配、金属异物永久存留于体内和再狭窄发生率高等不足。覆膜金属支架保留了金属支架的可压缩功能，又具有膜性材料的特性，可克服金属裸支架再狭窄的问题。然而，气道被覆盖后，黏膜的纤毛运动受抑，容易导致排痰困难。采用聚乳酸、聚己内酯和硅酮等高分子材料制备的气道支架具有生物相容性良好、成型加工方便和容易取出等优点。然而，现有的挤出和模塑成型方法制备的上述高分子基材的气道支架，其形状、管径基本固定，无法满足不同患者气道形状各异的个性化需求，临床上容易移位，疗效不够理想。

因此，开发一种与患者气道形状相匹配，且不易移位，治疗效果较佳的新型气道支架具有重要的研究意义和临床应用价值。

发明内容

本发明的目的在于现有技术中气道支架与气道解剖结构不匹配造成支架移位、组织感染以及组织增生导致再狭窄缺陷或不足，提供一种多层复合结构载药气道支架的制备方法。本发明利用3D打印技术制备的多层复合结构载药气道支架，可按照患者的气道特征进行个性化设计和制备，植入气道后与患者气道精准匹配，避免现有支架容易移位的不足。

为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

一种多层复合结构载药气道支架的制备方法，包括如下步骤：

S1：对患者的气道图像进行三维重建得到气道三维图像；

S2：根据S1的气道三维图像确定气道支架的尺寸和外形；

S3：分别设计内层和外层：

内层内部中空；

外层外壁上设计凸起，内壁进行镂空设计；将内层和外层嵌套组合时镂空处形成内部空腔；

S5：利用3D打印技术打印外层和内层，将内层套入外层进行组装，然后利用热熔封闭外层和内层的两端，再将药物作为载药层置于内层和外层间的空腔中，即得所述多层复合结构载药气道支架；

其中外层打印选用的材料为亲水改性聚氨酯。

本发明利用3D打印技术制备的多层复合结构载药气道支架，可按照患者的气道特征进行个性化设计和制备，植入气道后与患者气道精准匹配，避免现有支架容易移位的不足。

具体地，本发明的制备方法得到的多层复合结构载药气道支架的结构如下：包括内部中空的内层和与气道相匹配的外层，内层和外层嵌套设置，且内层和外层间的空腔用于载药；外层的外壁上设有若干个凸起。

其中内层起支撑作用，且内层中空设计，便于气道分泌物排出；外层与气道相匹配，且其外壁上设有凸起，可有效防止气道支架移位、预防组织感染和抑制再狭窄；另外，凸起可构建支架与气道壁间隙，可有效预防分泌物滞留；载药层负载药物，起到治疗作用。将多层复合结构载药气道支架置于气道中时，特定材料打印得到的外层在气道环境下溶解形成孔洞即可实现载药层中药物的释放，进而达到较好的治疗效果。

另外，载药层可采用溶液制剂的形式，其载药量比覆膜载药和浸涂载药大幅度提高，且克服了热压覆膜载药对药物的耐温性要求高、浸涂载药对药物溶解度要求好的难题。

患者的气道图像可通过扫描患者的气道得到。

优选地，S3中外层镂空后的厚度设计为0.8～1.2mm。

优选地，S3中镂空的厚度设计为0.6～1.0mm。

内层的厚度可根据支撑效果要求进行调整。

优选地，S3中所述内层为内壁光滑的圆筒状，厚度设计为0.6～1.0mm，内层的内壁为光滑表面，以便于气道分泌物排出。

优选地，S3中所述凸起为顶点光滑的钉状，钉状凸起可起到较好的固定作用；另外顶点光滑设计可防止刺伤气道组织。

更为优选地，所述凸起包括底部的圆台和设于圆台上的半球。

进一步优选地，所述圆台的底面直径为1.6～2.2mm，顶面直径为0.6～1.2mm，高度为1.5～2.0mm；所述半球的直径为0.6～1.2mm。

优选地，S3中的外层内壁经镂空处理成若干个十字形网格。

更为优选地，所述十字形网格呈对称分布。

优选地，S3中凸起设计于外层内壁中间段的未镂空区域对应的外层外壁处。

药物装载在内外层之间的空腔(作为载药层)中，将凸起设于未镂空区域对应的外层外壁处，可使得外层在凸起以外的区域优先降解，促进药物的释放。

优选地，所述嵌合件包括与外层和内层的两端嵌合的环形部和设于外层和内层中间段的若干个十字形网格。

更为优选地，所述十字形网格呈对称分布。

更为优选地，所述十字形网格互不接触。

该设计可使得内外层间的空腔相互贯通。

优选地，所述载药层的药物为抗肿瘤药物，例如紫杉醇、丝裂霉素等。

优选地，所述载药层为溶液制剂。

将载药层配制为溶液制剂克服了热压覆膜载药对药物的耐温性要求高、浸涂载药对药物溶解度要求好的难题。

对于不同溶解特性的药物可选用不同属性的溶剂，以实现其较好的溶解及调控其释放速率。例如：

脂溶性药物选用的溶剂为数均分子量为200～600的α-氢-ω-羟基(氧-1,2-乙二基)的聚合物。

水溶性药物选用的溶剂为数均分子量为400-800的α-氢-ω-羟基(氧-1,2-乙二基)的聚合物。

优选地，所述亲水改性聚氨酯包括如下重量份数的组分：

TPU 86～98份，

亲水改性剂 2～14份。

加入一定量的亲水改性剂对聚氨酯(TPU)进行改性，在气道环境下亲水改性剂将逐步溶解，使得外层形成孔洞，进而实现载药层中药物的释放，达到较好的治疗效果。

更为优选地，所述亲水改性聚氨酯包括如下重量份数的组分：

TPU 86～92份，

亲水改性剂 8～14份。

孔洞的数量及大小可根据亲水改性剂的用量来调节，以实现不同要求下的药物释放速率。

对于外层打印所选的材料：

优选地，所述TPU的熔体流动指数5～10g/10min(测试条件：210℃/2.16KG)、硬度为30～40D。进一步优选地为医用级。

优选地，所述亲水改性剂为α-氢-ω-羟基(氧-1,2-乙二基)的聚合物或(环氧丙烷-环氧乙烷)共聚物中的一种或两种，优选为两种。

更为优选地，所述α-氢-ω-羟基(氧-1,2-乙二基)的聚合物的分子量为1000～10000。

更为优选地，所述(环氧丙烷-环氧乙烷)共聚物的分子量为500～5000，HLB 为15～30。

更为优选地，所述亲水改性聚氨酯包括如下重量份数的组分：

TPU 75～98份，

α-氢-ω-羟基(氧-1,2-乙二基)的聚合物 0～2份，

(环氧丙烷-环氧乙烷)共聚物 2～13份。

所述亲水改性聚氨酯通过如下方法制备得到：将TPU和亲水改性剂混合，熔融，挤出造粒即得所述亲水改性聚氨酯。

具体地，将TPU和亲水改性剂预先混合均匀，得到预混物；熔融所述混合物并挤出造粒，条件为：在温度190～220℃、转速200～500rpm经双螺杆挤出机进行熔融混炼和造粒(例如造粒为1.75±5mm的3D打印标准线材)。

内层选用的材料可为现有常规的3D打印材料。

优选地，所述内层热塑性聚氨酯材料进行打印。

优选地，所述热熔封闭外层和内层的两端的具体过程为：

控制焊接枪在200～210℃，将枪头沿着外层和内层的缝隙用力均匀地滑动，目测材料熔融，划过的地方缝隙消失即可。

本发明还请求保护一种多层复合结构载药气道支架，通过上述制备方法制备得到。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

(1)本发明采用3D打印技术制备的多层复合结构载药气道支架，可按照患者的气道特征进行个性化设计和制备，植入气道后与患者气道精准匹配，避免现有支架容易移位的不足；

(2)本发明的制备方法得到的多层复合结构载药气道支架包括内层、外层和载药层三层复合结构，具有较好的支撑和控制药物释放功能；

(3)本发明的制备方法得到的多层复合结构载药气道支架将载药层置于内外层的空腔中，载药量比覆膜载药和浸涂载药大幅度提高，可将药物配成溶液装载，克服了热压覆膜载药对药物的耐温性要求高、浸涂载药对药物溶解度要求好的难题。

附图说明

图1为实施例提供的多层复合结构载药气道支架的设计图；

图2为实施例提供的多层复合结构载药气道支架的设计透视图；

图3为实施例提供的多层复合结构载药气道支架的内层的设计图；

图4为实施例提供的多层复合结构载药气道支架的镂空处的设计图；

图5为实施例提供的多层复合结构载药气道支架的外层的设计图；

图6为实施例提供的多层复合结构载药气道支架制备流程图。

具体实施方式

下面结合实施例进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下例实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域常规条件或按照制造厂商建议的条件；所使用的原料、试剂等，如无特殊说明，均为可从常规市场等商业途径得到的原料和试剂。本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。

另外，应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。

需要说明的是，当原件被称为“设于”、“安设于”另一元件，它既可以直接在另一元件上，也可以存在居中的元件。当一个元件认为是“连接”另一个元件，它可以是直接连接到另一个元件或可能同时存在居中元件。本本发明所使用的术语“上”、“下”、“左”、“右”以及类似的表述只是为了说明的目的，并不表示是唯一的实施方式。

实施例1～13

本实施例提供一系列的多层复合结构载药气道支架制备方法，如图6，包括如下步骤：

S1：扫描患者气道获得气道图像并进行三维重建形成气道支架的三维图像；

S2：根据S1的气道三维图像确定气道支架的尺寸和外形；

S3：分别设计内层和外层：

内层内部中空(如图3)；

外层外壁上设计设计若干个顶部光滑的钉状凸起(如图5)，内壁进行镂空设计得到若干个对称分布的十字形网格(如图4)；将内层和外层嵌套组合时镂空处形成两端开口的内部空腔；

S4：利用3D打印技术打印外层和内层并进行组装，将药物作为载药层通过注射器注入内层和外层间的空腔中，然后利用热熔封闭外层和内层的两端，即得所述多层复合结构载药气道支架。

如图1和图2，为多层复合结构载药气道支架的结构示意图，具体地，包括内层4、外层2，载药层3和凸起1。

其中，内层4为内部中空的圆筒状，且内壁为光滑表面，其厚度可设计为0.6～1.0mm，在本实施例中，内层4厚度为0.8mm。光滑内壁便于气道分泌物排除和气体流通。

外层2嵌套在内层4外，外层镂空后的厚度可设计为.8～1.2mm，在本实施例中为1.0mm；镂空的厚度可设计为0.6～1.0mm，在本实施例中为0.8mm。

凸起1设于在十字形网格中心对应的外层2的外壁上，具体地，该凸起包括底部的圆台和设于圆锥台上的半球，圆台的底面直径可为1.6～2.2mm，顶面直径可为0.6～1.2mm，高度可为1.5～2.0mm；半球的直径可为0.6～1.2mm；在本实施例中，圆台的底面直径为2mm，顶面直径为1.0mm，高度为2mm；半球的直径为1.0mm。该钉状凸起1起的作用有：(1)固定支架从而预防支架移位，(2)构建支架与气道壁间隙从而预防分泌物滞留。

实施例1～13选用的打印材料为不同配方的亲水改性聚氨酯，载药层中的药物为紫杉醇、丝裂霉。

亲水改性聚氨酯通过如下方法制备得到：将医用级TPU、α-氢-ω-羟基(氧-1,2-乙二基)的聚合物和(环氧丙烷-环氧乙烷)共聚物预先混合均匀得到预混物，在温度210℃、转速300rpm经双螺杆挤出机进行熔融混炼和造粒制备亲水改性聚氨酯。

药物溶液通过如下方法配制得到：准确称取药物并溶解在溶剂中。

另外，对亲水改性聚氨酯及打印后的多层复合结构载药气道支架进行如下测试，测试结果如表1～3。

拉伸强度和断裂伸长率测试：将亲水改性TPU采用热压成型机在温度190℃、预热6分钟、热压30s、冷却5分钟的条件下压制1mm厚度的薄片。试样放置 24h后采用冲片机制备标准拉伸样条，采用电子拉力机按GB/T 528-2009测试，拉伸速率为600mm/min。

熔体流动指数(MFR)测试：按GB/T 3682-2018有关规定，温度设为210℃、载荷2.16kg。

气道支架的性能测试包括径向压缩力、抗压强度、药物持续释放时间和药物释放平均速率等。

径向压缩力和抗压强度采用电子万能试验机进行测试，参照GB/T 1041-2008 标准所述的方法进行。将直径平放在压缩模具中间，沿直径方向施加压力，测试直径压缩应变为30％时的最大力和压缩强度。

药物释放速率采用高效液相(HPLC)方法测定，HPLC系统由二元泵、1290 进样器、控温模块和1290DAD检测器组成。色谱柱为Agilent ODS C18柱 (particle size 5mm，4.6mm×250mm)，检测波长为227nm，数据处理软件为 chemstation for LC 3D system，流动相为乙腈：水＝60:40，流速为1mL/min，进样量为20μl。所有样品均在进样前用0.45μmPTFE滤头进修过滤。

标准曲线的建立：精密称取PTX 2.5mg于25mL容量瓶中，60％乙腈溶解后定容，得到浓度为100μg/mL的紫杉醇溶液，作为母液。再分别稀释至0.1、 0.2、0.5、1、2、5、10、20和50μg/mL，作为标准溶液。将标准溶液与母液按上述HPLC方法进样并测定其峰面积，以峰面积A对其浓度C进行回归曲线绘制，得回归方程式。

载药支架的体外药物释放试验：将支架放置于50mL带盖的离心管中，加入40mL含1％SDS的PBS(pH 7.4)溶液来模拟体内液体环境。将该离心管放置于恒温震摇池中，以37℃恒温、70r/min速度的条件持续震摇。到一定时间点，将离心管取出，并取出支架，滤纸吸取表面残留溶液后放置于新鲜40mL PBS溶液中，再放回震摇池继续释放。

取出的释放液中PTX的浓度采用上述HPLC方法测定：1mL释放液中加入1mL乙腈稀释一倍，震摇均匀并0.45μm滤膜过滤后进样。

连续测试药物的每日释放量，并计算连续保持0.5％以上的天数(D)，将药物累积释放量除以天数，得到平均释放量。

表1实施例1～5的打印材料、载药层组分及性能测试结果

表2实施例6～10的打印材料、载药层组分及性能测试结果

表3实施例11～13的打印材料、载药层组分及性能测试结果

从各实施例的测试结果可知，利用对TPU进行亲水改性得到的聚氨酯材料打印气道支架，在此基础上通过调节药物溶液配方，可实现药物连续释放80天左右，日均释放量约0.9％，与临床治疗周期基本匹配。当然，还可以根据需要对聚氨酯材料的配方和药物溶液配方进行调整以得到其它所需的药物释放速率。

对比例1～4

本对比例提供一系列的气道支架，利用未经亲水改性的TPU制备得到。并按实施例的方法打印成支架并进行性能测试，其结果如表4。

表4对比例1～4的打印材料、载药层组分及性能测试结果

从对比例1～4可知，采用未改性的TPU打印气道支架，药物无法从支架中释放出来。

对比例5～8

本对比例提供一系列钛合金网孔支架采用浸涂和覆膜方式进行载药后的实验结果，其载药条件如表5。

表5钛合金网孔支架载药条件

*备注：对比例1和2采用浸涂载药；对比例3和4药物与EVA共混制备薄膜中再包覆在金属支架表面。

从对比例5～8可知，采用浸涂法制备的载药支架，药物释放速度快，持续时间不能超过7天；采用覆膜法制得的载药支架，日均药物释放速率为2.2％～2.3％，持续时间只能达到42天，难以满足临床治疗需要连续给药90天左右的需求。

本发明所述的3D打印的多层复合结构载药气道支架，可以装载所有的药物，并通过支架打印材料的亲水性能和药物溶液调控药物释放速率，可满足临床治疗需要连续给药90天左右的需求。载药支架植入后，可通过机械扩张效应扩大气道截面、防止肿瘤组织向腔内生长、为气道表面的纤毛运动提供一定空间，有望解决气道狭窄临床治疗过程中存在的反复再狭窄的行业难题，在良性气道狭窄领域具有广泛的应用前景。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种多层复合结构载药气道支架的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1：对患者的气道图像进行三维重建得到气道三维图像；

S2：根据S1的气道三维图像确定气道支架的尺寸和外形；

S3：分别设计内层和外层：

内层内部中空；

外层外壁上设计凸起，内壁进行镂空设计；将内层和外层嵌套组合时镂空处形成内部空腔；凸起设计于外层内壁中间段的未镂空区域对应的外层外壁处；

S4：利用3D打印技术打印外层和内层，将内层套入外层进行组装，将药物作为载药层置于内层和外层间的空腔中，然后利用热熔封闭外层和内层的两端，即得所述多层复合结构载药气道支架；

其中外层打印选用的材料为亲水改性聚氨酯；

S3中的外层内壁经镂空处理成若干个十字形网格；

所述载药层为溶液制剂；

所述亲水改性聚氨酯包括如下重量份数的组分：

TPU 86～98份，

亲水改性剂 2~14份。

2.根据权利要求1所述多层复合结构载药气道支架的制备方法，其特征在于，S3中外层镂空后的厚度设计为0.8～1.2 mm；S3中镂空的厚度设计为0.6～1.0 mm。

3.根据权利要求1所述多层复合结构载药气道支架的制备方法，其特征在于，S3中所述内层为内壁光滑的圆筒状，厚度设计为0.6～1.0 mm。

4.根据权利要求1所述多层复合结构载药气道支架的制备方法，其特征在于，S3中所述凸起为顶点光滑的钉状。

5.根据权利要求4所述多层复合结构载药气道支架的制备方法，其特征在于，所述凸起包括底部的圆台和设于圆锥台上的半球；所述圆台的底面直径为1.6～2.2 mm，顶面直径为0.6~1.2 mm，高度为1.5~2.0 mm；所述半球的直径为0.6～1.2 mm。

6.根据权利要求1所述多层复合结构载药气道支架的制备方法，其特征在于，所述载药层的药物为抗肿瘤药物。

7.一种多层复合结构载药气道支架，其特征在于，通过权利要求1~6任一所述制备方法制备得到。

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