CN101069660B - 一种携带有药物的胆道内支架的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种携带有药物的胆道内支架的制备方法。该方法采用的胆道内支架包括能撑开胆管腔道并带有若干个释药孔的管状撑管，管状撑管的内壁有一层由药物与赋形剂混合而成的贮药层，该贮药层的芯部有让胆道导通的引流孔；多个的胆道内支架可以串联在一起。制备步骤是把相应的药物与赋形剂混合溶解在可挥发溶剂中、并搅拌均匀，然后让可挥发溶剂挥发，得到凝胶状的药物与赋形剂的混合物；用挤出工具把药物的凝胶状混合物挤到贮药层所在空间。本发明能够针对不同的病情、病变胆道部位的长度、根据不同的药物释放时间要求、不同的药物用量，来贮存不同的药物。仅是医院内部，也能制备出该携带有药物的胆道内支架，治病更加及时、针对性更强、疗效更可靠。

Description

一种携带有药物的胆道内支架的制备方法

技术领域

本发明涉及可植入人体胆道内的支架，具体地涉及一种能够制备携带药物的胆道内支架的方法。

背景技术

胆道恶性梗阻多由原发性胆管癌、肝癌、胰头癌、壶腹癌、胆囊癌及其他转移癌对肝胆管的压迫所致。胆道支架可扩张狭窄的胆道或疏通堵塞的胆道，从而缓解胆道狭窄或堵塞引起的症状。但是支架植入也存在一些不足，如各种植入后的再狭窄仍是临床难题，再狭窄率为13.8％，狭窄后又出现阻塞性黄疸一系列症状。在支架再狭窄的病因学上有研究表明造成支架再狭窄的原因有肿瘤生长、组织反应增生和胆泥形成等因素。有报道在金属支架覆盖一层聚氨基甲酸酯，可阻止肿瘤向支架网眼内部生长，可延长支架开放时间，提高胆管癌的远期疗效，但效果一直不容乐观。公开号为CN1586655A、名称为《X射线下可视的多层药物复合可降解胆道支架的制备方法》介绍了一种可含多层药物复合高分子材料胆道内支架的制备方法。在降解的过程中，由内向外逐层剥落，使新诱发的胆泥和胆石从支架上剥落下来，从而有效防止再狭窄和感染。但它却不能解决支架含有不同药物组合时，由于药物的释放速率不同而选用不同支架，或是胆道内不同点需用不同支架时的问题；反过来说就是，不能根据病人的病情、病因不同而方便地在合适规格的胆道内支架中携带不同的药物。公开号为CN1961849A的发明申请，公开了一种也可作为能携带药物的胆道内支架来使用的《医用腔道内支架》。该发明申请克服了上述缺陷，即能根据病人的病情、病因不同而方便地在合适规格的胆道内支架中携带不同的药物。该医用腔道内支架是一种管状体，它由形成过流截面(在本申请中将称为“引流孔”)的内管(在本申请中将称为“引流管”)、撑开腔道并带有若干个释药孔的外管(在本申请中将称为“管状撑管”)和在该内管和外管之间的贮药腔构成。该支架的两端分别有相互匹配的、可让两个以上的支架串联在一起的连接头。从单纯的医疗器械这种“装置”角度看，该CN1961849A发明申请技术方案应当是完整的、能够实现的。然而，在目前主要由医疗器械生产厂家生产、提供，医生仅直接地拿来使用医疗器械的情况下，想要取得“针对不同的病情、根据不同的药物释放时间要求、不同的药物用量，来贮存不同的药物”的效果，就相当困难了。仅就携带有药物的胆道内支架而言，这不仅要求医疗器械生产厂家格外掌握相当多的药物配方、配比及其制备方法，而且原可进行工业化批量生产的过程，也只能进行单件的作坊式生产了；更大的问题是，这种作坊式生产，往往还会造成胆道内支架的贮药层中所贮存的是药物与赋形剂混合不均匀的问题。问题的关键在于，目前还缺少一种能根据不同病情、不同病因所提出的要求来制备出相应的携带有药物的胆道内支架的方法。

发明内容

本发明的目的是，提供一种制备携带有药物的胆道内支架的方法，以能根据不同病情、不同病因，来制备相应的携带有药物的胆道内支架。

为实现所述发明目的，提供这样一种携带有药物的胆道内支架的制备方法，该方法采用的胆道内支架包括能撑开胆管腔道并带有若干个释药孔的管状撑管。在管状撑管的内壁有一层由药物与赋形剂混合而成的贮药层，该贮药层的芯部有让胆道导通的引流孔；该管状撑管的两端分别有相互匹配的、可让两个以上的胆道内支架串联在一起的连接头。在贮药层芯部引流孔的内壁上增设引流管，以形成一种带有撑壁的引流孔。本发明制备方法包括如下步骤：

1)根据要植入胆道内支架的胆道部位的形状，相应内径和长度，制备或选择一个或若干个可以连接在一起的对应的胆道内支架；

2)根据对应胆道部位的病变情况，把相应的药物与赋形剂混合溶解在可挥发溶剂中、并搅拌均匀；

3)待溶剂挥发完、而药物与赋形剂的混合物呈凝胶状后，用其挤出口的形状与贮药层的横截面形状相同的挤出工具把该带有药物的凝胶状混合物挤压到管状撑管的内壁。在增设有引流管的情况下，还要再插入该引流管；

4)无菌保存，待用。

从方案中可以看出，本发明操作简单、方便。与现有技术相比较，本发明支架贮药层中贮存的是药物与赋形剂均匀混合物，不但药物携带量能够事先得到控制，而且药物的释放快慢也能够事先得到控制。这就是说，运用本发明的方法后，就能够根据不同病情、不同病因，来制备相应的携带有药物的胆道内支架，不但病人的疾病能够得到及时治疗，而且还因用药准确、方法得当，而能可靠地保证达到预期的治疗效果。

下面结合附图对本发明作进一步的说明。

附图说明

图1——本发明中多个胆道内支架串联后的外形示意图

图2——本发明中一种结构的横截面剖视示意图(相当于图1的横截面放大图)

图3——本发明中增设了引流管的横截面剖视示意图(相当于图1的横截面放大图)

图4——本发明中另一种结构的横截面剖视示意图(相当于图1的横截面放大图)

图5——本发明中另一种结构、且增设了引流管的横截面剖视示意图(相当于图1的横截面放大图)

图6——本发明中一种串联结构的全剖示意图(相当于是图2的主视图)

图7——本发明中另一种串联结构的全剖示意图(相当于是图2的主视图)

图8——本发明一种串联结构、且增设了引流管的全剖示意图(相当于是图3的主视图)

图9——本发明另一种串联结构、且增设了引流管的全剖示意图(相当于是图3的主视图)

具体实施方式

一种携带有药物的胆道内支架的制备方法(参考图1、2、4、6、7)。该方法采用的胆道内支架包括能撑开胆管腔道并带有若干个释药孔21的管状撑管2。在管状撑管2的内壁有一层由药物与赋形剂混合而成的贮药层3，该贮药层3的芯部有让胆道导通的引流孔10；该管状撑管2的两端分别有相互匹配的、可让两个以上的胆道内支架串联在一起的连接头。

显然，所述连接头的匹配可以有多种结构形式，例如，该两端连接头分别是一段内螺纹23和一段外螺纹13(参考图6、图8)、或者该两端连接头分别是一圈环形内扣23′和一圈环形外扣13′(参考图7、图9)。

同样显然的是，本发明中的管状撑管2的形状应当是与对应的病变胆道部位的腔道相适应的，因此，它可以是直管状、弯管状或者圆弧管状的；同样还可以是变直径的。由于显见，附图中仅仅绘制出了直管状的管状撑管2，其余省略。

作为医用，应当、且本发明也能够用现有的任何医用金属或医用塑性材料制作而成。加工方法可以是激光加工、电子束加工或化学刻蚀方法等现有的方法。

进一步地讲，如果需要，在上述贮药层3芯部的引流孔10内壁上还可以增设引流管1，以形成带有撑壁的引流孔10′(参考图3、5、8、9)。

更进一步讲，在本发明中，上述管状撑管2的外径为6mm～40mm、壁厚为0.3mm～0.5mm，其引流孔10或者带有撑壁的引流孔10′的内径为管状撑管2外径的1/2～2/3、引流管1的壁厚为0～0.5mm(显然，该壁厚为0时，即是没有增设引流管1的结构)，释药孔21的孔径为1μm～0.2mm，其孔间距为1.5～2.5倍孔径(由于文字介绍已经十分清楚，因此，为了图幅清晰，所有附图中的相关尺寸均未按照比例绘制)。

另外，为了在必要时，能够在同一段胆道内支架中也能携带不同的药物，本发明还可以在管状撑管2内增加二～四条均平行于该管状撑管2轴线的隔衬22，以分出二～四个可以隔开的贮药层3(参考图4、5，图中绘制出的隔衬22为均布的三条)。

该制备方法包括如下步骤：

1)根据要植入胆道内支架的胆道部位的形状，相应内径和长度，制备或选择一个或若干个可以连接在一起的对应的胆道内支架；

2)根据对应胆道部位的病变情况，把相应的药物与赋形剂混合溶解在可挥发溶剂中、并搅拌均匀；

3)待溶剂挥发完、而药物与赋形剂的混合物呈凝胶状后，用其挤出口的形状与贮药层3)的横截面形状相同的挤出工具把该带有药物的凝胶状混合物挤压到管状撑管2的内壁，在增设有引流管1的情况下，还要再插入该引流管1；

4)无菌保存，待用。

具体一点讲，本发明中的赋形剂可以是不可降解的高分子材料。这些不可降解的高分子材料中包括，硅橡胶、聚丙烯酸、聚碳酸酯、聚氨酯、聚酰胺、聚酰亚胺、聚对二甲苯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚酯纤维、聚甲基丙烯酸甲酯、带羧基或氨基的活性基团的聚合物，聚氰基丙烯酸烷酯、聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯-乙交酯、聚己内酯、聚羟丁酸、聚羟戊酸、聚癸酸、聚酸酐、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟乙酸-聚乙二醇，或者上述材料中的两种或两种以上聚合物的共聚物；

本发明中的赋形剂也可以是可以降解的高分子材料。这些可以降解的高分子材料中包括，聚D，L乳酸、L乳酸与D，L乳酸的嵌段共聚物、乳酸与乙醇酸的共聚物、乳酸与P二恶烷酮的共聚物以及乳酸与乙二醇的嵌段共聚物中的任何一种。

本发明中的药物是抗炎症药物、抗肿瘤药物、抗增生药物、抗再狭窄功能的药物、抗血小板药物、抗凝药、放射性抗癌药，或者有抗炎症或抗肿瘤的蛋白质、多肽和DNA。

更具体一点讲，本发明中的药物与赋形剂的重量百分比，根据病情与施药目的不同，控制在0.01％～60％之间。该重量百分比是根据本发明的胆道内支架单位外表面的药物携带量来确定的，根据病情与施药目的不同，通常的药物携带量为0.001～200μg/cm²。

下面再用验证例来对本发明中的释药孔21和不同药物的有效释放时间作进一步披露。

验证例1：抗肿瘤药

紫杉醇(药物)9g

甲基丙烯酸羟乙酯(聚合物赋形剂)3g

甲基丙烯酸甲酯(聚合物赋形剂)3g

丙酮(可挥发溶剂)60ml

二氧六环(可挥发溶剂)40ml

将聚合物赋形剂按上述比例均匀分散于丙酮和二氧六环的共混液，再向其中加入紫杉醇，充分搅拌。将其倒入所述挤出工具中，挤出物的厚度(即实际贮药层3的厚度)为0.6mm，经真空干燥后成形。管状撑管2的释药孔21孔径为5μm，体外释放经高效液相色谱法测定，紫杉醇有效释放时间超90天。

验证例2：抗肿瘤药

雷帕霉素(药物)80mg

聚丙交酯(聚合物赋形剂)250mg

二甲基甲酰胺(聚合物赋形剂)0.3ml

二氯甲烷(可挥发溶剂)3ml

将聚合物赋形剂按上述比例均匀分散于二氯甲烷中，再向其中加入雷帕霉素，充分搅拌。将其倒入所述挤出工具中，挤出物的厚度(即实际贮药层3的厚度)为0.6mm，经真空干燥后成形。管状撑管2的释药孔21孔径为5μm，体外释放经高效液相色谱法测定，雷帕霉素有效释放时间超60天。

验证例3；抗凝药

凝血酶(药物)5000u

壳聚糖(聚合物赋形剂)100mg

蒸馏水(可挥发溶剂)5ml

冰醋酸(可挥发溶剂)0.4ml

将壳聚糖按上述比例均匀分散于上述溶剂中，再向其中加入凝血酶，充分搅拌。将其倒入所述挤出工具中，挤出物的厚度(即实际贮药层3的厚度)为0.6mm，经冷冻干燥后成形。管状撑管2的释药孔21孔径为1μm，体外释放测定，凝血酶有效释放时间超70小时。

验证例4：抗生素

乳酸环丙沙星(药物)45mg

聚乙烯醇(聚合物赋形剂)150mg

蒸馏水(可挥发溶剂)5ml

甘油(可挥发溶剂)35mg

将聚乙烯醇按上述比例均匀分散于上述溶剂中，再向其中加入乳酸环丙沙星，充分搅拌。将其倒入自制挤出工具中，挤出物的厚度(即实际贮药层3的厚度)为0.6mm，经冷冻干燥后成形。管状撑管2的释药孔21孔径为1.4μm，体外释放测定，环丙沙星有效释放时间超80小时。

Claims (3)

1.一种携带有药物的胆道内支架的制备方法，该方法采用的胆道内支架包括能撑开胆管腔道并带有若干个释药孔(21)的管状撑管(2)，在所述管状撑管(2)的内壁有一层由药物与赋形剂混合而成的贮药层(3)，该贮药层(3)的芯部有让胆道导通的引流孔(10)；该管状撑管(2)的两端分别有相互匹配的、可让两个以上的胆道内支架串联在一起的连接头；在所述贮药层(3)芯部引流孔(10)的内壁上可以增设引流管(1)，以形成带有撑壁的引流孔(10′)；所述管状撑管(2)的外径为6mm～40mm、壁厚为0.3mm～0.5mm，其引流孔(10)或者带有撑壁的引流孔(10′)的内径为管状撑管(2)外径的1/2～2/3、引流管(1)的壁厚为0～0.5mm，所述释药孔(21)的孔径为1μm～0.2mm，其孔间距为1.5～2.5倍孔径；其特征在于，该制备方法包括如下步骤：

1)根据要植入胆道内支架的胆道部位的形状，相应内径和长度，制备或选择一个或若干个可以连接在一起的对应的胆道内支架；

2)根据对应胆道部位的病变情况，把相应的药物与赋形剂混合溶解在可挥发溶剂中、并搅拌均匀；

3)待溶剂挥发完、而药物与赋形剂的混合物呈凝胶状后，用其挤出口的形状与所述贮药层(3)的横截面形状相同的挤出工具把该带有药物的凝胶状混合物挤压到所述管状撑管(2)的内壁，在增设有引流管(1)的情况下，还要再插入该引流管(1)；

4)无菌保存，待用。

2.根据权利要求1所述携带有药物的胆道内支架的制备方法，其特征在于，所述赋形剂可以是不可降解的高分子材料；这些不可降解的高分子材料中包括，硅橡胶、聚丙烯酸、聚碳酸酯、聚氨酯、聚酰胺、聚酰亚胺、聚对二甲苯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚酯纤维、聚甲基丙烯酸甲酯、带羧基或氨基的活性基团的聚合物，聚氰基丙烯酸烷酯、聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯-乙交酯、聚己内酯、聚羟丁酸、聚羟戊酸、聚癸酸、聚酸酐、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟乙酸-聚乙二醇，或者上述材料中的两种或两种以上聚合物的共聚物；所述赋形剂也可以是可以降解的高分子材料；这些可以降解的高分子材料中包括，聚D，L乳酸、L乳酸与D，L乳酸的嵌段共聚物、乳酸与乙醇酸的共聚物、乳酸与P二恶烷酮的共聚物以及乳酸与乙二醇的嵌段共聚物中的任何一种；所述药物是抗炎症药物、抗肿瘤药物、抗增生药物、抗再狭窄功能的药物、抗血小板药物、抗凝药、放射性抗癌药，或者有抗炎症或抗肿瘤的蛋白质、多肽和DNA。

3.根据权利要求1或2所述携带有药物的胆道内支架的制备方法，其特征在于，所述药物与赋形剂的重量百分比，根据病情与施药目的不同，控制在0.01％～60％之间。

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