CN108770341A - 具有钙涂层的骨空隙填充物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种用于持续释放治疗剂的骨空隙填充材料。所述骨空隙填充材料包含可生物降解的基质，所述可生物降解的基质具有被设置在所述基质内的包含硫酸钙的陶瓷粘固剂珠粒和陶瓷颗粒。所述陶瓷粘固剂珠粒负载所述治疗剂以引起所述治疗剂的持续释放。还公开了使用方法。

Description

具有钙涂层的骨空隙填充物

背景技术

骨缺损可能由许多不同的因素引起，包括但不限于创伤、病理疾病或手术干预。由于骨骼为生物体提供了稳定性和保护，因此这些缺损可能会成问题。为了解决这些缺损，已经开发了含有天然材料和合成材料这两者的组合物。这些组合物可以根据它们当中所含的材料而被用于修复组织以及赋予所期望的生物特性和/或机械特性。

已知的骨修复材料和骨空隙填充物之一是自体松质骨。这种类型的骨骼具有具骨诱导性和非免疫原性这两者的优势。令人遗憾的是，这种类型的骨骼不是在所有情况下都可供使用。此外，供体部位的发病和创伤增加了自体松质骨的局限性。自体骨的一种替代物是同种异体骨。令人遗憾的是，同种异体骨具有比自体骨低的成骨能力，具有高的再吸收率，在骨缺损部位产生更少的血管重建，通常诱导更大的免疫原性应答，并且可能引起某些疾病的转移。

为了避免与自体骨和同种异体骨的使用相关的问题，可以使用合成材料。然而，已知的合成材料存在以下缺点中的一个或多个，包括不可接受的可操作性、处理和设置参数；密度不足；不期望的吸收速率；以及不能赋予足够的稳定性。

当将治疗剂添加到骨修复材料和骨空隙填充物中时，会出现另外的问题。目前，存在陶瓷可固化粘固剂，所述陶瓷可固化粘固剂将治疗剂截留在它们内部，然后在陶瓷再吸收时，所述治疗剂被释放。这些可固化的粘固剂由于它们缺乏孔隙而不能成为良好的骨移植材料。

因此，需要具有治疗剂，如抗生素的新的缺损填充物，所述治疗剂在新骨在骨空隙填充物基质内生长时从高度多孔的骨空隙填充物中释放。

发明内容

所提供的骨空隙填充材料不同于负载治疗剂(例如抗生素)的典型骨粘固剂，是多孔的以允许治疗剂的受控释放。在一些实施方案中，存在骨空隙填充材料，所述骨空隙填充材料包含可生物降解的基质，所述可生物降解的基质具有被设置在所述基质内的包含硫酸钙的陶瓷粘固剂珠粒和陶瓷颗粒。陶瓷粘固剂珠粒负载治疗剂以引起所述治疗剂的持续释放。

在一些实施方案中，提供了用于持续释放治疗剂的骨空隙填充材料。所述骨空隙填充材料包含可生物降解的基质，所述可生物降解的基质具有被设置在所述基质内的陶瓷颗粒。所述陶瓷颗粒与所述治疗剂混合并且涂有可固化的陶瓷粘固剂以引起所述治疗剂的持续释放。

在各种实施方案中，提供了用于持续释放治疗剂的骨空隙填充材料。所述骨空隙填充材料包含具有陶瓷颗粒的可生物降解的海绵基质，所述陶瓷颗粒负载所述治疗剂并且涂有交联的胶原以引起所述治疗剂的持续释放。

各种实施方案的另外的特征和优势将部分在随后的说明中被阐述，并且部分将因所述说明而显而易见，或可以通过实施各种实施方案来了解。各种实施方案的目的和其它优势将借助于说明书和所附权利要求书中特别指出的要素和组合来实现和获得。

附图说明

部分地，参照以下说明、所附权利要求书以及附图，实施方案的其它方面、特征、益处以及优势将是显而易见的，其中：

图1描绘了被配置用于持续释放治疗剂的骨空隙填充物。在各种实施方案中，所述骨空隙填充材料包含胶原海绵基质、被设置在所述胶原海绵基质内的粘固剂珠粒和/或各种构型的胶原颗粒和/或陶瓷颗粒。

图2描绘了图1的骨空隙填充物，其具有刻划线以使得如果需要的话，所述骨空隙填充物可以被分割以供使用。

图3描绘了图1的骨空隙填充材料。负载治疗剂的粘固剂珠粒和陶瓷颗粒被设置在胶原海绵基质内。

图4描绘了图1的骨空隙填充材料。与治疗剂混合并且交联的可生物降解的胶原颗粒和陶瓷颗粒被设置在胶原海绵基质内。

图5描绘了图1的骨空隙填充材料。陶瓷颗粒(i)吸附有治疗剂并且涂有交联的胶原，或(ii)涂有负载治疗剂的可固化的粘固剂。所述陶瓷颗粒被设置在胶原海绵基质内。

应当了解的是，所述附图不是按比例绘制的。此外，附图中物体之间的关系可能不是按比例缩放的，并且实际上可能在尺寸上具有相反的关系。所述附图旨在使得所示的每一个物体的结构被了解和阐明，并且因此，一些特征可能被放大以说明结构的具体特征。

具体实施方式

为了促进对本公开的原理的了解，现在将参考某些实施方案并且将使用特定语言来描述它们。然而将了解的是，本公开的范围不意图因此受限，所示装置中的这样的改变和进一步的修改以及如本文所述的本公开的原理的这样的进一步应用被认为是通常将被本公开相关领域的技术人员想到。

出于本说明书和所附权利要求书的目的，除非另外指明，否则本说明书和权利要求书中所用的表示成分的量、材料的百分比或比例、反应条件、以及其它数值的所有数字都被理解为在所有情况下由术语“约”修饰。因此，除非有相反的指示，否则在以下说明书和所附权利要求书中所阐述的数值参数是近似值，所述近似值可以根据由本申请所试图获得的所期望的特性而变化。至少，而不是试图限制等同原则对权利要求书的范围的应用，每一个数值参数都至少应当根据所报告的有效数字的数目和通过应用普通四舍五入技术来解释。

尽管阐述本公开的广泛范围的数值范围和参数是近似值，但是数值表示是尽可能精确的。然而，任何数值在本质上都含有由它们对应的测试测量中所存在的标准偏差必然导致的某些误差。此外，本文所公开的所有范围都应当被理解成涵盖其中所包括的任何和所有子范围。举例来说，“1至10”的范围包括最小值1与最大值10之间(并且包括端值在内)的任何和所有子范围，也就是说，具有等于或大于1的最小值和等于或小于10的最大值的任何和所有子范围，例如5.5至10。

此外，除非另有定义或从上下文明显看出，否则本文所使用的所有技术和科学术语所具有的含义与本公开所属领域的普通技术人员通常所了解的含义相同。

除非明确说明或从上下文明显看出，否则下列术语是具有下文所提供的定义的短语：

定义

应当指出的是，除非清楚和明确地限于一个指代对象，否则如本说明书和所附权利要求书中所用的单数形式“一个/种(a/an)”和“所述”包括复数指代对象。因此，例如，提到“一种基质”时，包括一种、两种、三种或更多种基质。

术语“可生物降解的”包括骨空隙填充物、海绵基质、珠粒和/或颗粒的全部或部分将在酶的作用下、通过水解作用和/或通过其它类似的机制在人体内随时间推移降解。在各种实施方案中，“可生物降解的”包括骨空隙填充物、海绵基质、珠粒和/或颗粒可以在治疗剂已经被释放之后或正在被释放时在体内分解或降解成无毒组分。“可生物蚀解的”意指骨空隙填充物、海绵基质、珠粒和/或颗粒将至少部分地由于与周围组织、流体中存在的物质接触或通过细胞作用而随时间推移蚀解或降解。

术语“哺乳动物”指的是来自分类学纲“哺乳动物纲”的生物体，包括但不限于人类；其它灵长类动物，如黑猩猩、猿、猩猩以及猴；大鼠、小鼠、猫、狗、牛、马等。

“治疗有效量”或“有效量”使得在施用时，治疗剂/药物引起生物活性的改变，例如像促进骨、软骨和/或其它组织(例如血管组织)生长、抑制炎症、减少或减轻疼痛、经由抑制免疫应答来改善病况等等。向患者施用的剂量可以作为单次剂量或多次剂量，这取决于多种因素，包括所施用的药物的药物代谢动力学特性、施用途径、患者状况和特征(性别、年龄、体重、健康情况、体格大小等)、症状的程度、并行治疗、治疗的频率以及所期望的作用。在一些实施方案中，骨空隙填充物、海绵基质、珠粒和/或颗粒被设计用于立即释放。在其它实施方案中，骨空隙填充物、海绵基质、珠粒和/或颗粒被设计用于持续释放。在其它实施方案中，骨空隙填充物、海绵基质、珠粒和/或颗粒包含一个或多个立即释放表面和一个或多个持续释放表面。

术语“持续释放(sustained release)”和“持续释放(sustain release)”(也被称为延长释放或受控释放)在本文用于指的是一种或多种治疗剂，所述一种或多种治疗剂被引入到人类或其它哺乳动物的体内并且在预定的时间段内以及以足以在整个所述预定时间段内实现所期望的治疗作用的治疗水平连续地或持续地释放一种或多种治疗剂的流。提到连续或持续的释放流时，旨在涵盖由于药物贮库、或其纤维或组分在体内的生物降解、或由于一种或多种治疗剂或一种或多种治疗剂的缀合物的代谢转化或溶解而发生的释放。

这两种类型的制剂(持续释放和立即释放)可以联合使用。持续释放和立即释放可以在相同的骨空隙填充物、海绵基质、珠粒和/或颗粒中的一个或多个中发生。在各种实施方案中，持续释放和立即释放可以是单独的海绵基质的一部分。举例来说，推注或立即释放制剂可以被放置在目标部位处或附近并且持续释放制剂也可以被放置在同一部位处或附近。因此，即使是在推注完全可达之后，持续释放制剂仍将继续为预期组织提供活性成分。

短语“释放速率曲线”指的是在固定的单位时间内释放的治疗剂/活性成分的百分比，例如微克/小时、微克/天、在10天内每天10％等。如本领域普通技术人员已知的那样，释放速率曲线可以但不一定是线性的。作为非限制性实例，骨空隙填充物可以是包含负载治疗剂的陶瓷粘固剂珠粒的胶原海绵基质，所述胶原海绵基质在一段时间内释放所述治疗剂。

术语“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”在结合疾病或病况使用时指的是执行可以包括骨修复程序的方案，其中向患者(人类、其它正常的或另外的或其它哺乳动物)施用骨空隙填充物和/或一种或多种药物以努力减轻疾病或病况或免疫应答的体征或症状。减轻可以在所述疾病或病况的体征或症状出现之前以及在它们出现之后发生。因此，治疗(treating)或治疗(treatment)包括预防(preventing)或预防(prevention)疾病或不期望的病况。此外，治疗(treating)、治疗(treatment)、预防(preventing)或预防(prevention)不需要完全减轻体征或症状，不需要治愈，并且特别包括对患者只有最低限度的作用的方案。

如本文所用的术语“骨”指的是自生、同种异体、异种、或转基因来源的皮质、松质或皮质-松质骨。

术语“同种异体移植”指的是从与受者相同的物种，但是具有不同的遗传构成的供者获得的组织的移植，如两个人之间的组织移植。

术语“自体”指的是源自于同一个体的身体或从同一个体的身体转移，例如像自体骨髓移植。

如本文所用的术语“骨引导性”指的是非骨诱导性物质用作骨可以沿其生长的合适的模板或物质的能力。

“非同种异体骨材料”指的是不是从同种异体骨获得的可植入的材料。非同种异体骨材料可以是合成材料(例如陶瓷、合成聚合物等)或非合成非骨材料(例如胶原、壳聚糖、藻酸盐、弹性材料等)。非同种异体骨材料被制成纤维以模拟同种异体骨纤维。然后可以通过将DBM材料嵌入或添加到非同种异体骨纤维中来使所述非同种异体骨材料具有成骨性、骨诱导性、和/或骨引导性。这包括呈片段、切片、粒料、切屑、粒子、纤维、或粉末等形式的DBM，它可以被涂覆到非同种异体骨纤维上、附着到非同种异体骨纤维、或嵌入非同种异体骨纤维中。

如本文所用的术语“骨诱导性”指的是能够从宿主募集具有刺激新骨形成的潜能的细胞的性质。可以诱导异位骨在动物的软组织中形成的任何材料均被认为具有骨诱导性。

术语“骨诱导”指的是刺激多潜能间充质干细胞(MSC)的增殖和分化的能力。在软骨内骨形成中，干细胞分化为成软骨细胞和软骨细胞，从而铺下软骨ECM，随后钙化并且重塑成板层骨。在膜内骨形成中，干细胞直接分化为成骨细胞，所述成骨细胞经由直接机制形成骨。骨诱导可以由成骨性生长因子刺激，尽管一些ECM蛋白质也可以驱动祖细胞获得成骨性表型。

术语“骨引导”指的是刺激血管细胞和成骨细胞在移植材料内附着、迁移、以及分布的能力。影响移植物的骨引导活性的物理特征包括孔隙率、孔径、以及三维构造。此外，基质蛋白与细胞表面受体之间的直接生物化学相互作用在宿主对移植材料的响应中起主要作用。

术语“成骨性”指的是移植材料独立地产生骨的能力。为了具有直接的成骨活性，移植物必须含有直接诱导骨形成的细胞组分。举例来说，接种有激活的MSC的同种异体移植物将具有直接诱导骨形成而不募集和激活宿主MSC群体的潜能。由于许多骨引导性同种异体移植物还具有结合和递送生物活性分子的能力，因此它们的骨诱导性潜能将大幅增强。

术语“患者”指的是可以接受治疗的施用的生物系统。生物系统可以包括例如单个细胞、一组细胞(例如细胞培养物)、器官、或组织。此外，术语“患者”可以指的是动物，包括但不限于人类。

如本文所用的术语“颗粒”旨在包括相对小的断片，如纤维、松散连接的纤维束、细丝、窄条、薄片、珠粒、碎片、裂片、粉末、贮库等，它们具有规则的、不规则的或随机的几何形状并且可能彼此完全分开或可能不彼此完全分开。

如本文所用的术语“脱矿质”指的是通过从组织，例如骨组织中去除矿物质材料所产生的任何材料。在某些实施方案中，可以将脱矿质骨材料添加到骨空隙填充物中。本文所述的脱矿质骨材料包括含有少于5重量％、4重量％、3重量％、2重量％或1重量％的钙的制品。部分脱矿质骨(例如具有大于5重量％的钙，但是含有钙的原始起始量的少于100％的制品)也被认为在本公开的范围内。在一些实施方案中，部分脱矿质骨含有具有钙的原始起始量的大于5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的制品。在一些实施方案中，脱矿质骨具有它的原始矿物质含量的少于95％。在一些实施方案中，脱矿质骨具有它的原始矿物质含量的少于95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、或5％。脱矿质旨在涵盖诸如“基本上脱矿质”、“部分脱矿质”、以及“完全脱矿质”的表述。在一些实施方案中，骨表面的一部分或全部可以被脱矿质。举例来说，骨材料的表面的一部分或全部可以被脱矿质到约100微米至约5000微米、或约150微米至约1000微米的深度。在一些实施方案中，骨材料的表面的一部分或全部可以被脱矿质到以下深度：约100微米、150微米、200微米、250微米、300微米、350微米、400微米、450微米、500微米、550微米、600微米、650微米、700微米、750微米、800微米、850微米、900微米、950微米、1000微米、1050微米、1100微米、1150微米、1200微米、1250微米、1300微米、1350微米、1400微米、1450微米、1500微米、1550微米、1600微米、1650微米、1700微米、1750微米、1800微米、1850微米、1900微米、1950微米、2000微米、2050微米、2100微米、2150微米、2200微米、2250微米、2300微米、2350微米、2400微米、2450微米、2500微米、2550微米、2600微米、2650微米、2700微米、2750微米、2800微米、2850微米、2900微米、2950微米、3000微米、3050微米、3100微米、3150微米、3200微米、3250微米、3300微米、3350微米、3400微米、3450微米、3500微米、3550微米、3600微米、3650微米、3700微米、3750微米、3800微米、3850微米、3900微米、3950微米、4000微米、4050微米、4100微米、4150微米、4200微米、4250微米、4300微米、4350微米、4400微米、4450微米、4500微米、4550微米、4600微米、4650微米、4700微米、4750微米、4800微米、4850微米、4900微米、4950微米至约5000微米的深度。如果需要的话，骨空隙填充物可以包含脱矿质材料。

如本文所用的术语“脱矿质骨基质”指的是通过从骨组织中去除矿物质材料所产生的任何材料。在一些实施方案中，如本文所用的DBM组合物包括含有少于5重量％、4重量％、3重量％、2重量％或1重量％的钙的制品。

如本文所用的术语“表面脱矿质”指的是骨源性元件，所述骨源性元件具有它们的原始无机矿物质含量的至少约90重量％、91重量％、92重量％、93重量％、94重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％或99重量％。如本文所用的表述“部分脱矿质”指的是骨源性元件，所述骨源性元件具有它们的原始无机矿物质含量的约8重量％至约90重量％。在一些实施方案中，部分脱矿质指的是骨源性元件，所述骨源性元件具有它们的原始无机矿物质含量的约8重量％、10重量％、12重量％、14重量％、16重量％、18重量％、20重量％、22重量％、24重量％、26重量％、28重量％、30重量％、32重量％、34重量％、36重量％、38重量％、40重量％、42重量％、44重量％、46重量％、48重量％、50重量％、52重量％、54重量％、56重量％、58重量％、60重量％、62重量％、64重量％、66重量％、68重量％、70重量％、72重量％、74重量％、76重量％、78重量％、80重量％、82重量％、84重量％、86重量％、88重量％至约90重量％。如本文所用的表述“完全脱矿质”指的是骨，所述骨含有它的原始矿物质含量的少于8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％。

如本文所用的术语“粉碎骨”、“粉状骨”或“骨粉”指的是从相对细的粉末到粗粒以及甚至更大的碎片不等的广泛范围的平均粒度的骨颗粒。

所述骨空隙填充物可以包含骨纤维。纤维包括骨元件，它们的平均长度与平均厚度的比率或纤维的纵横比是约50:1至约1000:1。在整体外观上，纤维骨元件可以被描述为细长的骨纤维、细丝、窄条、或薄片。常常，在产生薄片的情况下，它们的边缘趋向于朝向彼此卷起。纤维骨元件在外观上可以基本上是线状的或它们可以卷曲以类似于弹簧。在一些实施方案中，细长的骨纤维具有不规则的形状，包括例如线状、蛇状或弯曲形状。细长的骨纤维优选地是脱矿质的，然而，当对于具体实施方案来说所期望时，可以保留原始矿物质含量中的一些。

如本文所用的“非纤维”指的是如下的元件，所述元件具有显著小于纤维骨元件的平均厚度的平均宽度或小于约50:1至约1000:1的纵横比。在一些实施方案中，非纤维骨元件以基本上规则的方式或特定的构型成形，例如三棱柱、球体、立方体、圆柱体以及其它规则形状。相反，诸如碎片、裂片、或粉末的颗粒具有不规则的或随机的几何形状。应当了解的是，在生产本申请的元件中会发生尺寸上的一些变化，并且显示出这样的尺寸上的变化性的元件落入本申请的范围内并且旨在在本文中被理解为落入由表述“大部分不规则”和“大部分规则”所建立的边界内。举例来说，同种异体骨纤维将具有纤维形状，而非纤维材料将不具有纤维形状，但是将具有例如像三棱柱、球体、立方体、圆柱体、正方形、颗粒、以及其它规则或不规则形状之类的形状。非纤维材料可以是在已经从同种异体骨收获纤维之后所获得的材料。在一些实施方案中，非纤维非同种异体材料是合成的并且不是从同种异体骨获得的。

如本文所用的“压制骨纤维”指的是通过对骨原料施加压力所形成的骨纤维。被用作起始材料或原料的骨在尺寸上可以从相对小块的骨到具有这样的尺寸以使得可识别它的解剖起源的骨不等。所述骨可以是基本上完全脱矿质的、表面脱矿质的、部分脱矿质的、或非脱矿质的。与产生细长骨纤维的其它方法相比，通过压制形成骨纤维会产生更长长度的完整骨纤维，从而保留更多的天然胶原结构。所述骨可以经由施加到骨上的压力而被颗粒化，如美国专利号7,323,193中所述的那样。

如本文所用的“高孔隙率”指的是具有有助于细胞向内生长以及促进细胞粘附、增殖和分化的能力的孔结构。

如本文所用的“可再吸收”指的是当被放置在哺乳动物体内时表现出化学溶解的材料。

如本文所述的“混合”或“混合的”指的是将两种或更多种化合物共混或混合。

如本文所述的“吸附(adsorb)”或“吸附(adsorbtion)”指的是来自气体、液体、或溶解固体的原子、离子、或分子粘附到表面。这一过程在吸附剂的表面上形成吸附物(例如治疗剂)的膜。

如本文所用的“治疗剂”、“生物活性剂”、或“生物活性化合物”指的是改变、抑制、激活、或以其它方式影响生物事件或化学事件的化合物或实体。举例来说，治疗剂/生物活性剂可以包括但不限于成骨或软骨形成蛋白质或肽、抗AIDS物质、抗癌物质、抗生素、免疫抑制剂、抗病毒物质、酶抑制剂、激素、神经毒素、阿片类药物、催眠剂、抗组胺剂、润滑剂、镇定剂、抗惊厥剂、肌肉松弛剂和抗帕金森氏病物质、解痉剂和肌肉收缩剂，包括通道阻滞剂、缩瞳药和抗胆碱能剂；抗青光眼化合物、抗寄生物和/或抗原生动物化合物、细胞-细胞外基质相互作用的调节剂，包括细胞生长抑制剂和抗粘附分子；血管舒张剂、DNA、RNA或蛋白质合成抑制剂、抗高血压剂、镇痛剂、退热剂、类固醇抗炎剂和非类固醇抗炎剂、抗血管生成因子、血管生成因子、抗分泌因子、抗凝剂和/或抗血栓形成剂、局部麻醉剂、眼科用药、前列腺素、抗抑郁剂、抗精神病物质、止吐药、以及成像剂。在一些实施方案中，所述治疗剂/生物活性剂是生长因子、细胞因子、细胞外基质分子或其片段或衍生物，例如细胞附着序列，如RGD。

现在将详细参考本公开的某些实施方案。本公开意图涵盖所有替代方案、改动方案、以及等同方案，它们可以被包括在如由所附权利要求书所限定的本公开内。

以下标题并不意在以任何方式限制本公开；任何一个标题下的实施方案可以与任何其它标题下的实施方案结合使用。

对于本领域技术人员来说将显而易见的是，可以对本文所述的各种实施方案作出各种改动和变化而不脱离本文的教导的精神或范围。因此，意图是各种实施方案涵盖落入本发明的教导的范围内的各种实施方案的其它改动和变化。

基质

骨空隙填充物包含海绵基质。在一些实施方案中，所述海绵基质是胶原。胶原具有优良的组织相容性而没有抗体形成或移植排斥反应。可以使用任何合适的胶原材料，包括已知的胶原材料、或如2008年2月12日提交的美国专利申请序列号12/030,181中所公开的胶原材料。各种胶原材料可以单独使用或与其它材料组合使用。

在一些实施方案中，可以使用不溶性胶原并且所述不溶性胶原可以源自于天然组织来源(例如相对于受者人类或其它患者是异种的、同种异体的、或自生的)或重组制备。胶原可以根据它们的氨基酸序列、碳水化合物含量以及二硫键交联的存在或不存在而被细分成几种不同类型。I型胶原和III型胶原是胶原的最常见的亚型中的两种并且可以用于本公开中。I型胶原存在于皮肤、肌腱以及骨骼中，而III型胶原主要存在于皮肤中。胶原可以从皮肤、骨骼、肌腱、或软骨中获得并且通过本领域和工业公知的方法纯化。或者，胶原可以购自商业来源。

胶原可以是无端肽胶原和/或端肽胶原。再此外，可以使用非原纤维胶原和原纤维胶原中的任何一种或这两者。非原纤维胶原是如下的胶原，所述胶原已经被溶解并且没有被重构成它的天然原纤维形式。

合适的胶原产品是可商购获得的，包括例如可商购自Kensey Nash公司(宾夕法尼亚州的埃克斯顿(Exton,Pa.))，该公司从牛皮制造一种被称为Semed F的纤维胶原。源自于牛皮的胶原材料也由Integra Life Science控股公司(新泽西州的普兰斯堡(Plainsboro,N.J.))制造。天然来源的或重组的人类胶原材料也适用于海绵基质。作为说明，重组人类胶原产品可获自Fibrogen公司(加利福尼亚州的旧金山(San Francisco,Calif.))。

在各种实施方案中，固体颗粒状胶原可以例如以完整或重构纤维或随机成形的颗粒的形式并入到海绵基质中。在一些实施方案中，所述固体颗粒状胶原将呈从单独的海绵材料获得的颗粒的形式，例如通过研磨、切碎或其它类似操作将海绵材料随机破碎所获得。这样的颗粒状海绵材料可以具有小于约6mm，更优选地小于约3mm，并且有利地在约0.5mm至2mm的范围的平均最大粒径。这样的材料可以例如通过研磨或碾磨多孔海绵材料并且经由具有尺寸被设定为约6mm或更小，理想地约0.5mm至约2mm的开口的筛网筛分经过研磨或碾磨的材料来获得。具有相关筛网的Retch磨床适用于这些目的。呈纤维、不规则或其它形状的化学交联的颗粒状胶原的其它来源可以被并入海绵基质中。交联的固体胶原颗粒可以与非交联胶原组合用于海绵基质中，其中非交联胶原可以是固体(不溶性)或可溶性胶原、或其组合。可以使用这样的交联和非交联的胶原混合物以例如调节胶原海绵基质在体内的停留时间。

合适的交联剂包括但不限于单醛和二醛，包括戊二醛和甲醛；聚环氧化合物，如甘油；糖，如葡萄糖。在一个实施方案中，交联剂是甘油。

用于海绵基质的示例性胶原颗粒可以从各种胶原来源获得，包括人类胶原或非人类(牛、羊、和/或猪)胶原以及重组胶原或其组合。合适的胶原的实例包括但不限于人类I型胶原、人类II型胶原、人类III型胶原、人类IV型胶原、人类V型胶原、人类VI型胶原、人类VII型胶原、人类VIII型胶原、人类IX型胶原、人类X型胶原、人类XI型胶原、人类XII型胶原、人类XIII型胶原、人类XIV型胶原、人类XV型胶原、人类XVI型胶原、人类XVII型胶原、人类XVIII型胶原、人类XIX型胶原、人类XXI型胶原、人类XXII型胶原、人类XXIII型胶原、人类XXIV型胶原、人类XXV型胶原、人类XXVI型胶原、人类XXVII型胶原、以及人类XXVIII型胶原、或其组合。胶原还可以包含上述胶原类型中的任一种的异三聚体和同三聚体。在一些实施方案中，所述胶原包含人类I型胶原、人类II型胶原、人类III型胶原、或其组合的异三聚体或同三聚体。在一些实施方案中，所述胶原是多孔的。

在一些实施方案中，所述海绵基质包含100％重量百分比的胶原。在一些实施方案中，所述海绵基质包含约1％至约100％、约10％至约90％、约20％至约80％、约30％至约70％、约40％至约60％、约50％至55％、约1％至约15％、约15％至约30％、约30％至约50％、约50％至约70％、或约70％至约90％重量百分比的胶原。在一些实施方案中，所述海绵基质包含1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％重量百分比的胶原。

在一些实施方案中，所述海绵基质可替代地包含含有透明质酸、壳聚糖、几丁质、角蛋白、藻酸盐、纤维素、糖胺聚糖和其衍生物(例如透明质酸的酯)或可以用作胶原的替代物或与胶原组合使用的合成来源的材料的材料。在各种实施方案中，所述海绵基质包含约10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、或1:2的胶原与透明质酸、壳聚糖、几丁质、角蛋白、藻酸盐、纤维素、糖胺聚糖和其衍生物(例如透明质酸的酯)或合成来源的材料的比率。在各种实施方案中，所述海绵基质以如下重量百分比包含含有透明质酸、壳聚糖、几丁质、角蛋白、藻酸盐、纤维素、糖胺聚糖和其衍生物(例如透明质酸的酯)或合成来源的材料的材料：1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％重量百分比。在一些实施方案中，所述海绵基质包含100％重量百分比的上文刚刚描述的材料之一。在一些实施方案中，所述海绵基质包含约1％至约100％、约10％至约90％、约20％至约80％、约30％至约70％、约40％至约60％、约50％至55％、约1％至约15％、约15％至约30％、约30％至约50％、约50％至约70％、或约70％至约90％重量百分比的上文刚刚描述的材料之一。

在一些实施方案中，还有可能在海绵基质中包括另外的聚合物(例如天然的或合成的可生物降解的聚合物)以给予所述基质以一定程度的增强的延展性。另外的聚合物包括但不限于疏水性聚合物(例如聚丙交酯-乙交酯共聚物、聚酐)。或者，可以使用亲水性聚合物和疏水性聚合物的组合。此外，可以使用生物聚合物和合成聚合物，如人类皮肤、人类毛发、骨骼、胶原、脂肪、含有纤维和/或纤维和碎片的薄交联片、聚乙二醇(PEG)、壳聚糖、藻酸盐片、纤维素片、透明质酸片、以及聚乳酸聚乙醇酸共聚物(PLGA)的共聚物共混物。在一些实施方案中，所述海绵基质还可以包括其它生物相容的和生物可再吸收的物质。这些材料可以包括例如天然聚合物，如蛋白质和多肽、糖胺聚糖、蛋白聚糖、弹性蛋白、透明质酸、硫酸皮肤素、明胶、或其混合物或复合物。可以使用以下各项的合成聚合物，如可生物降解的合成聚合物：聚乳酸、聚乙交酯、PLGA、聚己内酯(PCL)、聚二氧杂环己酮、聚三亚甲基碳酸酯共聚物、聚葡糖酸酯、聚反丁烯二酸丙二醇酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚乙二醇、聚己内酯共聚物、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、酪氨酸衍生的聚碳酸酯以及任何无规或(多元)嵌段共聚物，如二元共聚物、三元共聚物、四元共聚物等，所述共聚物可以由与先前所列的均聚物和共聚物相关的单体聚合而成。

上述聚合物可以具有约1,000道尔顿(Da)至约30,000道尔顿的分子量。在各种实施方案中，所述聚合物可以具有约2,000Da至约10,000Da的分子量。在一些实施方案中，所述聚合物可以具有约2,000Da至4,000Da或约3,000Da至4,000Da的分子量。在一些实施方案中，可生物蚀解的聚合物可以具有以下分子量：1,000Da、2,000Da、3,000Da、4,000Da、5,000Da、6,000Da、7,000Da、8,000Da、9,000Da、10,000Da、11,000Da、12,000Da、13,000Da、14,000Da、15,000Da、16,000Da、17,000Da、18,000Da、19,000Da、20,000Da、21,000Da、22,000Da、23,000Da、24,000Da、25,000Da、26,000Da、27,000Da、28,000Da、29,000Da或约30,000Da。

所述海绵基质是多孔的。在一些实施方案中，所述海绵基质具有以下孔隙率：1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％。所述海绵基质包含孔隙。在一些实施方案中，所述海绵基质的孔径是约1微米至约1,000微米、约1微米至约200微米、约200微米至约400微米、约400微米至约600微米、约600微米至约800微米或约800微米至约1,000微米。在各种实施方案中，所述孔隙的孔径是约1微米、5微米、10微米、15微米、20微米、25微米、30微米、35微米、40微米、45微米、50微米、55微米、60微米、65微米、70微米、75微米、80微米、85微米、90微米、95微米、100微米、105微米、110微米、115微米、120微米、125微米、130微米、135微米、140微米、145微米、150微米、155微米、160微米、165微米、170微米、175微米、180微米、185微米、190微米、195微米、200微米、205微米、210微米、215微米、220微米、225微米、230微米、235微米、240微米、245微米、250微米、255微米、260微米、265微米、270微米、275微米、280微米、285微米、290微米、295微米、300微米、305微米、310微米、315微米、320微米、325微米、330微米、335微米、340微米、345微米、350微米、355微米、360微米、365微米、370微米、375微米、380微米、385微米、390微米、395微米、400微米、405微米、410微米、415微米、420微米、425微米、430微米、435微米、440微米、445微米、450微米、455微米、460微米、465微米、470微米、475微米、480微米、485微米、490微米、495微米、500微米、505微米、510微米、515微米、520微米、525微米、530微米、535微米、540微米、545微米、550微米、555微米、560微米、565微米、570微米、575微米、580微米、585微米、590微米、595微米、600微米、605微米、610微米、615微米、620微米、625微米、630微米、635微米、640微米、645微米、650微米、655微米、660微米、665微米、670微米、675微米、680微米、685微米、690微米、695微米、700微米、705微米、710微米、715微米、720微米、725微米、730微米、735微米、740微米、745微米、750微米、755微米、760微米、765微米、770微米、775微米、780微米、785微米、790微米、795微米、800微米、805微米、810微米、815微米、820微米、825微米、830微米、835微米、840微米、845微米、850微米、855微米、860微米、865微米、870微米、875微米、880微米、885微米、890微米、895微米、900微米、905微米、910微米、915微米、920微米、925微米、930微米、935微米、940微米、945微米、950微米、955微米、960微米、965微米、970微米、975微米、980微米、985微米、990微米、995微米和/或1000微米。在一些实施方案中，所述孔径是相同的尺寸并且在整个海绵基质中均匀分布。

在一些实施方案中，孔径变化并且在约1微米至约1,000微米的范围。在各种实施方案中，约90％的孔隙是1微米至约500微米并且约10％的孔隙是约500微米至1,000微米；约80％的孔隙是1微米至约500微米并且约20％的孔隙是约500微米至1,000微米；约70％的孔隙是1微米至约500微米并且约30％的孔隙是约500微米至1,000微米；约60％的孔隙是1微米至约500微米并且约40％的孔隙是约500微米至1,000微米；约50％的孔隙是1微米至约500微米并且约50％的孔隙是约500微米至1,000微米；约40％的孔隙是1微米至约500微米并且约60％的孔隙是约500微米至1,000微米；约30％的孔隙是1微米至约500微米并且约70％的孔隙是约500微米至1,000微米；约20％的孔隙是1微米至约500微米并且约80％的孔隙是约500微米至1,000微米；以及约10％的孔隙是1微米至约500微米并且约90％的孔隙是约500微米至1,000微米。

在各种实施方案中，所述海绵基质具有以下平均分子量：约1,000Da至约10,000,000Da、约1,000Da至约1,000,000Da、约5,000Da至约500,000Da、约10,000Da至约100,000Da、或约20,000Da至50,000Da。在一些实施方案中，1,000Da、2,000Da、3,000Da、4,000Da、5,000Da、6,000Da、7,000Da、8,000Da、9,000Da、10,000Da、11,000Da、12,000Da、13,000Da、14,000Da、15,000Da、16,000Da、17,000Da、18,000Da、19,000Da、20,000Da、21,000Da、22,000Da、23,000Da、24,000Da、25,000Da、26,000Da、27,000Da、28,000Da、29,000Da或约30,000Da、40,000Da、50,000Da、60,000Da、70,000Da、80,000Da、90,000Da、100,000Da、120,000Da、140,000Da、160,000Da、180,000Da、200,000Da、220,000Da、240,000Da、260,000Da、280,000Da、300,000Da、320,000Da、340,000Da、360,000Da、380,000Da、400,000Da、420,000Da、440,000Da、460,000Da、480,000Da、500,000Da、520,000Da、540,000Da、560,000Da、580,000Da、600,000Da、620,000Da、640,000Da、660,000Da、680,000Da、700,000Da、720,000Da、740,000Da、760,000Da、780,000Da、800,000Da、820,000Da、840,000Da、860,000Da、880,000Da、900,000Da、920,000Da、940,000Da、960,000Da、980,000Da、1,000,000Da、2,000,000Da、3,000,000Da、4,000,000Da、5,000,000Da、6,000,000Da、7,000,000Da、8,000,000Da、9,000,000Da、或10,000,000Da。

在各种实施方案中，所述海绵基质具有以下范围内的弹性模量：约1×10²达因/平方厘米至约6×10⁵达因/平方厘米、或2×10⁴达因/平方厘米至约5×10⁵达因/平方厘米、或5×10⁴达因/平方厘米至约5×10⁵达因/平方厘米。在一些实施方案中，所述海绵基质具有以下范围内的弹性模量：约1×10²达因/平方厘米至约6×10⁵达因/平方厘米、或2×10⁴达因/平方厘米至约5×10⁵达因/平方厘米、或5×10⁴达因/平方厘米至约5×10⁵达因/平方厘米。

粘固剂珠粒

通常，骨粘固剂组合物包含两部分型制品，所述制品含有常常呈珠粒形式的粉末(或干)部分(例如聚甲基丙烯酸甲酯)和液体(或湿)部分，这两个部分在组合时聚合以形成模拟天然骨的许多物理特性的硬化物质。所述粉末部分包括填充物和聚合物材料(例如负载、浸渍有、或涂有治疗剂(例如抗生素)的PMMA珠粒)，而所述液体部分包括反应性单体(例如甲基丙烯酸甲酯)。所述填充物是如下的材料，所述材料在它的表面上具有生物活性以促进骨在其上自然生长。这样的填充物的实例是羟基磷灰石。羟基磷灰石具有不合需要地吸收反应性单体的大的表面积。通常存在过量的反应性单体，这是因为反应性单体的一部分被吸收到羟基磷灰石中并且因此，不参与聚合反应。当这两个部分被组合时，发生聚合反应以形成骨粘固剂，所述骨粘固剂随时间推移从易流动的液体变成面团样状态，该状态可以被安全地施用，然后最终硬化成固体硬化材料。固化时间可以受到调控以帮助医师安全地将骨粘固剂施用到骨腔中。“可固化的骨粘固剂”包括呈容许专业人员经由例如注射器植入粘固剂的形式的组合物。在被植入之后，所述粘固剂可以在它被沉积的地方固化，例如硬化，或被操纵成所期望的形状，然后沉积，之后硬化。可固化的粘固剂的非限制性实例是Bone Solutions OsteoCrete^TM。然而，在本申请中，所述粘固剂珠粒涂有、浸渍有或负载治疗剂(例如抗生素)。这些珠粒与陶瓷颗粒均匀地或分层地并入可生物降解的基质(例如胶原、壳聚糖、角蛋白、藻酸盐、透明质酸等)中。所述多孔基质允许体液进入多孔基质中并且所述体液接触所述粘固剂珠粒并且所述治疗剂(例如抗生素)从基质释放以抑制基质中和植入部位处或附近的微生物生长。

在一些实施方案中，所述粘固剂珠粒的第一组分一般包括按所述第一组分的总重量计约0.5重量％至约99.5重量％的喷雾干燥的无机填充物。在一些实施方案中，所述第一组分包括按所述第一组分的总重量计约10重量％至约70重量％的填充物、或约30重量％至约50重量％的填充物。

如上所述，在一些实施方案中，所述第一组分可以包括预聚合的乙烯基聚合物。所述预聚合的乙烯基聚合物可以包含聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、预聚合的苯乙烯丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸丁酯、以及其共聚物、和其混合物。如上所述，所述预聚合的乙烯基聚合物可以包含具有约20微米至约35微米的平均粒度的珠粒。在一些实施方案中，所述预聚合的乙烯基聚合物包含PMMA。

在一些实施方案中，所述第一组分包括按所述第一组分的总重量计约0.5重量％至约99.5重量％的预聚合的乙烯基聚合物。在一些实施方案中，所述第一组分包括按所述第一组分的总重量计约50重量％至约90重量％的预聚合的乙烯基聚合物、或约30重量％至约70重量％的预聚合的乙烯基聚合物。

自由基供体也可以存在于所述第一组分中。所述自由基供体用于引发与第二组分中存在的反应性单体的聚合反应。所述自由基供体可以是过氧化苯甲酰(BPO)、偶氮双异丁腈(AIBN)、以及其混合物。在一个实施方案中，所述第一组分的余量一般由自由基供体构成。因此，所述第一组分可以包括按无机填充物和预聚合的乙烯基聚合物的总重量计约0.5重量％至约5重量％的自由基供体。在一些实施方案中，按喷雾干燥的无机填充物和预聚合的乙烯基聚合物的总重量计，所述第一组分包括约0.6重量％至约3重量％的自由基供体，并且甚至更优选地约0.9重量％至约2重量％的自由基供体。

在一个实施方案中，所述第二组分可以包括聚合加速剂、反应性单体、稀释剂、以及自由基清除剂。所述聚合加速剂被选择以使得聚合反应在正常体温下或在低于正常体温下发生以免对手术部位和周围区域造成损伤。所述聚合加速剂可以是叔胺。合适的叔胺包括但不限于二甲基对甲苯胺(DMPT)和二羟乙基邻甲苯胺。尽管DMPT被认为对人类是有毒的，但是在低浓度下，它仍可以被使用而没有不良后果。所述第二组分可以包括按第二组分的总重量计约0.1重量％至约3重量％的聚合加速剂。所述第二组分可以包括按所述第二组分的总重量计约0.2重量％至约2重量％的聚合加速剂或约0.3重量％至约0.4重量％的聚合加速剂。

反应性单体也存在于所述第二组分中。所述反应性单体可以是甲基丙烯酸甲酯(MMA)、PEG单丙烯酸酯、PEG二丙烯酸酯、PEG单甲基丙烯酸酯、PEG二甲基丙烯酸酯、PEG-单丙烯酸酯/二丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯、丁二醇甲基丙烯酸酯、聚烯烃-丙烯酸酯、聚氨酯丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、或其混合物。在基于PEG的反应性单体中，具有约200道尔顿(D)至约1500D范围内的分子量的那些是优选的。在一些实施方案中，所述反应性单体包含MMA。

所述第二组分可以包括按所述第二组分的总重量计约10重量％至约99重量％的反应性单体。在一些实施方案中，所述第二组分包括按所述第二组分的总重量计约40重量％至约95重量％的反应性单体或约60重量％至约90重量％的反应性单体。

在一个实施方案中，所述第二组分还可以包括稀释剂。合适的稀释剂包括但不限于聚乙二醇(PEG)、苯六甲酸酯、以及其混合物。优选的是，所述稀释剂是PEG。在存在时，优选的苯六甲酸酯是三辛基苯六甲酸酯。一般来说，所述稀释剂应当具有使得所述稀释剂在室温下保持呈液体形式的分子量。当使用PEG时，优选的是，它的分子量是约100D至约1000D，并且更优选地是约400D至约800D。在所述第二组分中稀释剂的存在提供了多种益处。举例来说，所述稀释剂有利地提供了控制固化/硬化之后骨粘固剂组合物的刚度的能力。虽然不希望受任何具体理论所束缚，但是认为更低的刚度是有益的，这是因为它更好地模拟了人类骨骼的实际特性。上述重量范围内的PEG的存在不会不利地影响制品的压缩强度和弯曲强度。因此，相对于现有技术制品，刚度可以更简便地/更容易地通过PEG的存在来控制，而不会损害制品的压缩强度和弯曲强度。当按所述组合物的总重量计，稀释剂的量超过30重量％时，压缩强度和弯曲强度可能受到不利的影响。此外，稀释剂的存在快速地使自由基供体不稳定(因此引起制品更快硬化)并且减少了所需的聚合加速剂(例如DMPT)的量。如果硬化制品的压缩强度可以从30兆帕(mPa)降低，则可以增加稀释剂(例如PEG)的量，同时伴随着反应性单体的量的减少。

所述第二组分一般包括按所述第二组分的总重量计约1重量％至约90重量％的稀释剂。优选的是，按所述第二组分的总重量计，所述第二组分包括约5重量％至约60重量％的稀释剂，并且甚至更优选地约10重量％至约40重量％的稀释剂。

在一个实施方案中，所述第二组分还可以包括自由基清除剂。所述自由基清除剂存在于所述第二组分中以延迟或阻止反应性单体自聚合的能力(自聚合是不期望的)。反应性单体常常与足够的自由基清除剂一起出售。优选的是，所述自由基清除剂选自由以下各项组成的组：氢醌、氢醌单甲醚、维生素E、以及其混合物。

所述第二组分中存在的自由基清除剂的量一般将取决于所存在的反应性单体的量。就需要/期望额外量的自由基清除剂来说，它可以被添加以使得所述第二组分包括约百万分之5(ppm)至约500ppm的自由基清除剂。优选的是，所述自由基清除剂以约30ppm至约400ppm，并且甚至更优选地约50ppm至约200ppm的量存在于所述第二组分中。

在一些实施方案中，所述骨空隙填充物包含被设置在海绵基质内的珠粒。所述珠粒是可固化的粘固剂珠粒。在一个实施方案中，所述粘固剂珠粒包含磷酸钙、硫酸钙、PMMA、半水合钙、钴、超高分子量PEG或其组合。

在一些实施方案中，所述骨空隙填充物在基质中包含珠粒，所述珠粒包含约0.5重量％至约50重量％的硫酸钙。在一些实施方案中，所述骨空隙填充物在基质中包含珠粒，所述珠粒包含约0.5重量％、1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％、11重量％、12重量％、13重量％、14重量％、15重量％、16重量％、17重量％、18重量％、19重量％、20重量％、21重量％、22重量％、23重量％、24重量％、25重量％、26重量％、27重量％、28重量％、29重量％、30重量％、31重量％、32重量％、33重量％、34重量％、35重量％、36重量％、37重量％、38重量％、39重量％、40重量％、41重量％、42重量％、43重量％、44重量％、45重量％、46重量％、47重量％、48重量％、49重量％或约50重量％的硫酸钙。

在一些实施方案中，所述可固化的粘固剂具有约20秒至约30分钟的固化时间。在一些实施方案中，所述可固化的粘固剂的固化时间是约20秒至约20分钟、约20秒至约10分钟、约20秒至约5分钟、约20秒至约1分钟、约30秒至约10分钟、约30秒至约5分钟、约30秒至约1分钟。在一些实施方案中，所述可固化的粘固剂的固化时间是约20秒、22秒、24秒、26秒、28秒、30秒、32秒、34秒、36秒、38秒、40秒、42秒、44秒、46秒、48秒、50秒、52秒、54秒、56秒、58秒、1分钟、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、6分钟、7分钟、8分钟、9分钟、10分钟、11分钟、12分钟、13分钟、14分钟、15分钟、16分钟、17分钟、18分钟、19分钟、20分钟、21分钟、22分钟、23分钟、24分钟、25分钟、26分钟、27分钟、28分钟、29分钟或30分钟。

在各种实施方案中，所述粘固剂珠粒包含合成陶瓷，所述合成陶瓷包含磷酸钙陶瓷、硅陶瓷或其组合。还可以使用生物玻璃，如基于硅酸钙的生物玻璃、磷酸硅钙、磷酸三钙(TCP)、双相磷酸钙、硫酸钙、羟基磷灰石、珊瑚羟基磷灰石、碳化硅、氮化硅(Si₃N₄)、以及生物相容性陶瓷。在一些实施方案中，所述陶瓷是磷酸三钙或双相磷酸钙和硅陶瓷。在一些实施方案中，所述陶瓷是磷酸三钙。在一些实施方案中，所述陶瓷是磷酸钙陶瓷和硅陶瓷的组合。在一些实施方案中，所述磷酸钙陶瓷是可再吸收的双相磷酸钙(BCP)或可再吸收的磷酸三钙(TCP)、或可再吸收的TCP。

在各种实施方案中，双相磷酸钙可以具有约50:50至约95:5、约70:30至约95:5、约80:20至约90:10、或约85:15的磷酸三钙:羟基磷灰石重量比。在一些实施方案中，本公开的陶瓷还可以是氧化物陶瓷，如氧化铝(Al₂O₃)或氧化锆(ZrO₂)、或氧化物和非氧化物(如氮化硅)的复合组合。在一些实施方案中，本公开的陶瓷可以是多孔的。多孔陶瓷的实例是羟基磷灰石和TCP。在各种实施方案中，本公开的陶瓷是无毒的和可生物蚀解的，以使得它们在被放置在哺乳动物体内时表现出化学溶解和再吸收。在一些实施方案中，所述磷酸钙呈陶瓷的形式，但是也可以呈含有磷酸钙的玻璃的形式。在一些实施方案中，具有提高的成骨能力的磷酸钙陶瓷可以单独使用或与有效量的其它陶瓷(如硅陶瓷)组合使用。在一些实施方案中，所述陶瓷可以包括同种异体皮质骨碎片或松质骨碎片。在另一个方面，所述陶瓷表现出可测量的溶解速率，其中多孔陶瓷比无孔陶瓷更加快速地进行生物降解(以更高的速率降解)。

在各种实施方案中，所述珠粒具有约1微米至约200微米的尺寸。在各种实施方案中，所述珠粒具有约1微米至约300微米、约1微米至约500微米的尺寸。在一些实施方案中，所述珠粒是约1微米、2微米、3微米、4微米、5微米、6微米、7微米、8微米、9微米、10微米、11微米、12微米、13微米、14微米、15微米、16微米、17微米、18微米、19微米、20微米、21微米、22微米、23微米、24微米、25微米、26微米、27微米、28微米、29微米、30微米、31微米、32微米、33微米、34微米、35微米、36微米、37微米、38微米、39微米、40微米、41微米、42微米、43微米、44微米、45微米、46微米、47微米、48微米、49微米、50微米、51微米、52微米、53微米、54微米、55微米、56微米、57微米、58微米、59微米、60微米、61微米、62微米、63微米、64微米、65微米、66微米、67微米、68微米、69微米、70微米、71微米、72微米、73微米、74微米、75微米、76微米、77微米、78微米、79微米、80微米、81微米、82微米、83微米、84微米、85微米、86微米、87微米、88微米、89微米、90微米、91微米、92微米、93微米、94微米、95微米、96微米、97微米、98微米、99微米、100微米、101微米、102微米、103微米、104微米、105微米、106微米、107微米、108微米、109微米、110微米、111微米、112微米、113微米、114微米、115微米、116微米、117微米、118微米、119微米、120微米、121微米、122微米、123微米、124微米、125微米、126微米、127微米、128微米、129微米、130微米、131微米、132微米、133微米、134微米、135微米、136微米、137微米、138微米、139微米、140微米、141微米、142微米、143微米、144微米、145微米、146微米、147微米、148微米、149微米、150微米、151微米、152微米、153微米、154微米、155微米、156微米、157微米、158微米、159微米、160微米、161微米、162微米、163微米、164微米、165微米、166微米、167微米、168微米、169微米、170微米、171微米、172微米、173微米、174微米、175微米、176微米、177微米、178微米、179微米、180微米、181微米、182微米、183微米、184微米、185微米、186微米、187微米、188微米、189微米、190微米、191微米、192微米、193微米、194微米、195微米、196微米、197微米、198微米、199微米、200微米、210微米、220微米、230微米、240微米、250微米、260微米、270微米、280微米、290微米、300微米、310微米、320微米、330微米、340微米、350微米、360微米、370微米、380微米、390微米、400微米、410微米、420微米、430微米、440微米、450微米、460微米、470微米、480微米、490微米和/或500微米。

在各种实施方案中，所述珠粒在整个海绵基质中均匀分布。在一些实施方案中，所述珠粒分布在海绵基质的中心。在各种实施方案中，所述珠粒分布在海绵基质的顶部。在一些实施方案中，所述珠粒分布在海绵基质的底部。在各种实施方案中，所述珠粒成簇分布并且零星定位在整个海绵基质中。在一些实施方案中，所述珠粒分布在海绵基质的外缘上。

在一些实施方案中，所述珠粒占所述海绵基质的约1重量％至99重量％、约1重量％至80重量％、约1重量％至50重量％、约1重量％至30重量％、约1重量％至15重量％、约15重量％至约30重量％、或约30重量％至约45重量％。在一些实施方案中，所述珠粒占所述海绵基质的约1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％、11重量％、12重量％、13重量％、14重量％、15重量％、16重量％、17重量％、18重量％、19重量％、20重量％、21重量％、22重量％、23重量％、24重量％、25重量％、26重量％、27重量％、28重量％、29重量％、30重量％、31重量％、32重量％、33重量％、34重量％、35重量％、36重量％、37重量％、38重量％、39重量％、40重量％、41重量％、42重量％、43重量％、44重量％、45重量％、46重量％、47重量％、48重量％、49重量％、50重量％、51重量％、52重量％、53重量％、54重量％、55重量％、56重量％、57重量％、58重量％、59重量％、60重量％、61重量％、62重量％、63重量％、64重量％、65重量％、66重量％、67重量％、68重量％、69重量％、70重量％、71重量％、72重量％、73重量％、74重量％、75重量％、76重量％、77重量％、78重量％、79重量％、80重量％、81重量％、82重量％、83重量％、84重量％、85重量％、86重量％、87重量％、88重量％、89重量％、90重量％、91重量％、92重量％、93重量％、94重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％、或99重量％。

所述珠粒是负载包含抗生素的治疗剂的药物。所述珠粒可以含有一种或多种抗生素。可以使用的抗生素的实例包括但不限于硝基咪唑类抗生素、四环素类(tetracycline)、青霉素类(penicillin)、头孢菌素类(cephalosporin)、碳青霉烯类(carbopenem)、氨基糖苷类(例如妥布霉素(tobramycin)、庆大霉素(gentamicin)、阿米卡星(amikacin)等)、大环内酯类抗生素、林可酰胺类(lincosamide)抗生素、4-喹诺酮类、利福霉素类(rifamycin)、利福平(rifampin)、以及呋喃妥因(nitrofurantoin)。合适的具体化合物包括但不限于氨苄西林(ampicillin)、阿莫西林(amoxicillin)、苄青霉素(benzylpenicillin)、苯氧甲基青霉素(phenoxymethylpenicillin)、巴氨西林(bacampicillin)、匹氨西林(pivampicillin)、羧苄西林(carbenicillin)、氯唑西林(cloxacillin)、环青霉素(cyclacillin)、双氯西林(dicloxacillin)、甲氧西林(methicillin)、苯唑西林(oxacillin)、哌拉西林(piperacillin)、替卡西林(ticarcillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、头孢氨呋肟(cefuroxime)、头孢他美(cefetamet)、头孢曲美(cefetrame)、头孢克肟(cefixine)、头孢西丁(cefoxitin)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢唑肟(ceftizoxime)、拉氧头孢(latamoxef)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢磺啶(cefsulodin)、头孢噻肟(cefotaxime)、头孢氨苄(cephalexin)、头孢克洛(cefaclor)、头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢噻吩(cefalothin)、头孢唑啉(cefazolin)、头孢泊肟(cefpodoxime)、头孢布烯(ceftibuten)、氨曲南(aztreonam)、替吉莫南(tigemonam)、红霉素(erythromycin)、地红霉素(dirithromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、克林霉素(clindamycin)、帕地霉素(paldimycin)、林可霉素(lincomycirl)、万古霉素(vancomycin)、大观霉素(spectinomycin)、妥布霉素(tobramycin)、巴龙霉素(paromomycin)、甲硝唑(metronidazole)、替硝唑(tinidazole)、奥硝唑(ornidazole)、氨氟沙星(amifloxacin)、西诺沙星(cinoxacin)、环丙沙星(ciprofloxacin)、二氟沙星(difloxacin)、依诺沙星(enoxacin)、氟罗沙星(fleroxacin)、诺氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、替马沙星(temafloxacin)、泰罗霉素(teromyocin)、多西环素(doxycycline)、米诺环素(minocycline)、替考拉宁(teicoplanin)、四环素、氯四环素(chlortetracycline)、土霉素(oxytetracycline)、甲烯土霉素(methacycline)、洛利四环素(rolitetracyclin)、呋喃妥因、萘啶酸(nalidixic acid)、庆大霉素、利福平、阿米卡星、奈替米星(netilmicin)、亚胺培南(imipenem)、西司他丁(cilastatin)、氯霉素(chloramphenicol)、呋喃唑酮(furazolidone)、硝呋齐特(nifuroxazide)、磺胺嘧啶(sulfadiazin)、磺胺甲唑(sulfametoxazol)、碱式水杨酸铋、胶体碱式柠檬酸铋、短杆菌肽(gramicidin)、美西林(mecillinam)、氯羟喹(cloxiquine)、氯己定(chlorhexidine)、二氯苯甲醇、甲基-2-戊基苯酚以及其任何组合。

在一些实施方案中，所述可固化的粘固剂珠粒负载约1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％、11重量％、12重量％、13重量％、14重量％、15重量％、16重量％、17重量％、18重量％、19重量％、20重量％、21重量％、22重量％、23重量％、24重量％、25重量％、26重量％、27重量％、28重量％、29重量％、30重量％、31重量％、32重量％、33重量％、34重量％至约35重量％的治疗剂(例如抗生素)，所述治疗剂从所述可固化的粘固剂珠粒缓慢释放。所述可固化的粘固剂珠粒可以涂有抗生素和/或浸渍有抗生素。涂层的厚度可以是约1微米、2微米、3微米、4微米、5微米、6微米、7微米、8微米、9微米、10微米、11微米、12微米、13微米、14微米、15微米、16微米、17微米、18微米、19微米、20微米、21微米、22微米、23微米、24微米、25微米、26微米、27微米、28微米、29微米、30微米、31微米、32微米、33微米、34微米、35微米、36微米、37微米、38微米、39微米、40微米、41微米、42微米、43微米、44微米、45微米、46微米、47微米、48微米、49微米至约50微米。

在本申请中，抗微生物剂发挥抗微生物作用，它包括在基质和/或目标组织部位中或基质和/或目标组织部位处抑制微生物增殖、消除微生物、减少其数量或去定殖、或杀灭微生物的活性。微生物包括病毒、细菌、真菌、芽孢、酵母等。微生物的实例包括革兰氏阴性细菌，如埃希氏菌属(Escherichia)、沙门氏菌属(Salmonella)、李斯特菌属(Listeria)、芽孢杆菌属(Bacillus)、克洛诺菌属(Cronobacter)、克雷伯氏杆菌属(Klebsiella)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、假单胞菌属(Pseudomonas)细菌；革兰氏阳性细菌，如表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、甲氧西林抗性表皮葡萄球菌、甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌(Streptococcuspyogenes)；真菌，如白色念珠菌(Candida albican)；或厌氧菌；其组合。

基质中抗微生物剂的有效量是在基质和/或目标组织部位中或基质和/或目标组织部位处抑制微生物增殖(细菌抑制性)、消除微生物、减少其数量或去定殖、或杀灭微生物(杀细菌性)的量。在一些实施方案中，所述有效量可以通过在用抗微生物剂攻击时测量微生物的MIC(最低抑制浓度)而在体外测量。MIC将根据被抗微生物剂攻击的生物体而变化。在一些实施方案中，在含有抗微生物剂的肉汤稀释液中，MIC可以是约0.062、0.03、0.016、0.008、0.004、0.002、0.001至约0.0005。

孔隙率

骨粘固剂通常具有不佳的孔隙率，通过将粘固剂珠粒和陶瓷颗粒放置在可生物降解的基质中，提高了孔隙率并且治疗剂(例如抗微生物剂)可以从珠粒、基质和/或陶瓷颗粒释放。此外，骨腔可以被填充。

在一些实施方案中，可以将陶瓷颗粒涂覆、浸渍、或负载以治疗剂，然后将这些颗粒加入基质中。在一些实施方案中，可以在与治疗剂(例如抗微生物剂)混合之后使呈颗粒形式的可生物降解的聚合物(例如胶原)交联并且可以将含有治疗剂的这些颗粒和较慢再吸收的陶瓷颗粒并入聚合物基质(例如胶原基质)中。因此，随着基质中的可生物降解的聚合物颗粒降解，治疗剂(例如抗微生物剂)被释放。

在一些实施方案中，可以将陶瓷颗粒涂覆、浸渍、或负载以治疗剂(例如抗生素)，然后可以将这些颗粒涂覆以交联聚合物(例如胶原)颗粒以提高陶瓷颗粒的孔隙率。可以将已经负载治疗剂并且涂有交联聚合物颗粒的这些陶瓷颗粒加入基质中。因此，随着基质中的可生物降解的聚合物颗粒降解，治疗剂(例如抗微生物剂)被释放。

可以将另外的治疗剂添加到基质、陶瓷、聚合物颗粒、或其组合中。这些另外的药剂包括但不限于抗微生物剂、抗分枝杆菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗赘生物剂、抗肿瘤剂、影响免疫应答的药剂、血钙调节剂、可用于调节葡萄糖的药剂、抗凝剂、抗血栓形成剂、抗高血脂剂、拟甲状腺素剂和肾上腺素能剂、抗高血压剂、胆碱能剂、抗胆碱能剂、解痉剂、抗溃疡剂、骨骼肌和平滑肌松弛剂、前列腺素、过敏反应的一般抑制剂、抗组胺剂、局部麻醉剂、镇痛剂、麻醉药拮抗剂、镇咳剂、镇静催眠剂、抗惊厥剂、抗精神病剂、抗焦虑剂、抗抑郁剂、减食欲剂、非类固醇抗炎剂、类固醇抗炎剂、抗氧化剂、血管活性剂、骨活性剂、成骨因子、骨诱导因子、抗关节炎剂、以及诊断剂。

在一些实施方案中，所述珠粒负载约1重量％至约99重量％的治疗剂。在一些实施方案中，所述珠粒负载约1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％、11重量％、12重量％、13重量％、14重量％、15重量％、16重量％、17重量％、18重量％、19重量％、20重量％、21重量％、22重量％、23重量％、24重量％、25重量％、26重量％、27重量％、28重量％、29重量％、30重量％、31重量％、32重量％、33重量％、34重量％、35重量％、36重量％、37重量％、38重量％、39重量％、40重量％、41重量％、42重量％、43重量％、44重量％、45重量％、46重量％、47重量％、48重量％、49重量％、50重量％、51重量％、52重量％、53重量％、54重量％、55重量％、56重量％、57重量％、58重量％、59重量％、60重量％、61重量％、62重量％、63重量％、64重量％、65重量％、66重量％、67重量％、68重量％、69重量％、70重量％、71重量％、72重量％、73重量％、74重量％、75重量％、76重量％、77重量％、78重量％、79重量％、80重量％、81重量％、82重量％、83重量％、84重量％、85重量％、86重量％、87重量％、88重量％、89重量％、90重量％、91重量％、92重量％、93重量％、94重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％、或99重量％的治疗剂。

在各种实施方案中，所述珠粒可以被设计成在海绵基质已经被植入后的最初24小时至72小时内引起治疗剂的初始突释剂量。“初始突释”或“突释效应”、“突释”或“推注剂量”指的是在海绵基质接触水性流体(例如间质液、滑液、脑脊髓液等)之后的最初24小时至72小时期间治疗剂从珠粒/海绵基质的释放。“突释效应”被认为是因为治疗剂从珠粒/海绵基质的释放增加。在一些实施方案中，所述珠粒具有一个或多个突释表面，所述表面在24小时或48小时内释放约10％、15％、20％、25％、30％、35％、45％至约50％的药物。

所述珠粒经由持续释放来释放治疗剂。在一些实施方案中，所述珠粒通过持续释放和立即释放来释放治疗剂。在一些实施方案中，所述珠粒经由立即释放来释放治疗剂。

所述珠粒以特定的速率降解以释放治疗剂。在各种实施方案中，所有珠粒均将在以下时间内降解并且释放治疗剂：约1天至约12个月(1年)、1天至约11个月、1天至约10个月、1天至约9个月、1天至约8个月、1天至约7个月、1天至约6个月、1天至约5个月、1天至约4个月、1天至约3个月、1天至约2个月、1天至约1个月。在一些实施方案中，所有珠粒均将在以下时间内降解：约1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天(1个月)、31天、32天、33天、34天、35天、36天、37天、38天、39天、40天、41天、42天、43天、44天、45天、46天、47天、48天、49天、50天、51天、52天、53天、54天、55天、56天、57天、58天、59天、60天(2个月)、61天、62天、63天、64天、65天、66天、67天、68天、69天、70天、71天、72天、73天、74天、75天、76天、77天、78天、79天、80天、81天、82天、83天、84天、85天、86天、87天、88天、89天、90天(3个月)、91天、92天、93天、94天、95天、96天、97天、98天、99天、100天、101天、102天、103天、104天、105天、106天、107天、108天、109天、110天、111天、112天、113天、114天、115天、116天、117天、118天、119天、120天(4个月)、121天、122天、123天、124天、125天、126天、127天、128天、129天、130天、131天、132天、133天、134天、135天、136天、137天、138天、139天、140天、141天、142天、143天、144天、145天、146天、147天、148天、149天、150天(5个月)、151天、152天、153天、154天、155天、156天、157天、158天、159天、160天、161天、162天、163天、164天、165天、166天、167天、168天、169天、170天、171天、172天、173天、174天、175天、176天、177天、178天、179天、和/或180天(6个月)。

在各种实施方案中，一定百分比的珠粒将同时或在不同的时间降解并且释放治疗剂。在一些实施方案中，1％至15％、1％至30％、1％至45％、1％至60％、1％至75％、1％至90％、1％至99％、15％至30％、15％至45％、15％至60％、15％至75％、15％至99％、30％至45％、30％至55％、30％至75％、30％至85％、30％至99％、45％至60％、45％至75％、45％至85％、45％至99％、60％至75％、60％至99％、75％至85％、75％至99％、或85％至99％的珠粒将从约1天到约6个月降解并且释放治疗剂。

在各种实施方案中，1％至15％、1％至30％、1％至45％、1％至60％、1％至75％、1％至90％、1％至99％、15％至30％、15％至45％、15％至60％、15％至75％、15％至99％、30％至45％、30％至55％、30％至75％、30％至85％、30％至99％、45％至60％、45％至75％、45％至85％、45％至99％、60％至75％、60％至99％、75％至85％、75％至99％、或85％至99％的珠粒将在以下时间内降解并且释放治疗剂：约1天至约5个月、约1天至约4个月、约1天至约3个月、约1天至约2个月、约1天至约1个月、约3天至约6个月、约3天至约5个月、约3天至约4个月、约3天至约3个月、约3天至约2个月、约3天至约1个月、约7天至约6个月、约7天至约5个月、约7天至约4个月、约7天至约3个月、约7天至约2个月、约7天至约1个月、约10天至约6个月、约10天至约5个月、约10天至约4个月、约10天至约3个月、约10天至约2个月、约10天至约1个月、约14天至约6个月、约14天至约5个月、约14天至约4个月、约14天至约3个月、约14天至约2个月、约14天至约1个月、约21天至约6个月、约21天至约5个月、约21天至约4个月、约21天至约3个月、约21天至约2个月、约21天至约1个月、约28天至约6个月、约28天至约5个月、约28天至约4个月、约28天至约3个月、约28天至约2个月、约28天至约1个月、约35天至约6个月、约35天至约5个月、约35天至约4个月、约35天至约3个月、约35天至约2个月、约35天至约1个月、约42天至约6个月、约42天至约5个月、约42天至约4个月、约42天至约3个月、约42天至约2个月、约42天至约1个月、约49天至约6个月、约49天至约5个月、约49天至约4个月、约49天至约3个月、约49天至约2个月、约49天至约1个月、约56天至约6个月、约56天至约5个月、约56天至约4个月、约56天至约3个月、约56天至约2个月、约56天至约1个月、约61天至约6个月、约61天至约5个月、约61天至约4个月、约61天至约3个月、约61天至约2个月、或约61天至约1个月。

在一些实施方案中，1％至15％、1％至30％、1％至45％、1％至60％、1％至75％、1％至90％、1％至99％、15％至30％、15％至45％、15％至60％、15％至75％、15％至99％、30％至45％、30％至55％、30％至75％、30％至85％、30％至99％、45％至60％、45％至75％、45％至85％、45％至99％、60％至75％、60％至99％、75％至85％、75％至99％、或85％至99％的珠粒将在以下时间内降解并且释放治疗剂：约1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天(1个月)、31天、32天、33天、34天、35天、36天、37天、38天、39天、40天、41天、42天、43天、44天、45天、46天、47天、48天、49天、50天、51天、52天、53天、54天、55天、56天、57天、58天、59天、60天(2个月)、61天、62天、63天、64天、65天、66天、67天、68天、69天、70天、71天、72天、73天、74天、75天、76天、77天、78天、79天、80天、81天、82天、83天、84天、85天、86天、87天、88天、89天、90天(3个月)、91天、92天、93天、94天、95天、96天、97天、98天、99天、100天、101天、102天、103天、104天、105天、106天、107天、108天、109天、110天、111天、112天、113天、114天、115天、116天、117天、118天、119天、120天(4个月)、121天、122天、123天、124天、125天、126天、127天、128天、129天、130天、131天、132天、133天、134天、135天、136天、137天、138天、139天、140天、141天、142天、143天、144天、145天、146天、147天、148天、149天、150天(5个月)、151天、152天、153天、154天、155天、156天、157天、158天、159天、160天、161天、162天、163天、164天、165天、166天、167天、168天、169天、170天、171天、172天、173天、174天、175天、176天、177天、178天、179天、和/或180天(6个月)。

颗粒

在一些实施方案中，所述骨空隙填充物包含被设置在海绵基质内的颗粒。在各种实施方案中，所述颗粒连同负载治疗剂的粘固剂珠粒一起被设置在海绵基质内，如上文所述。在一些实施方案中，与治疗剂混合并且交联的可生物降解的胶原颗粒与陶瓷颗粒一起被设置在胶原海绵基质中。在一些实施方案中，与治疗剂混合并且未交联的可生物降解的胶原颗粒与陶瓷颗粒一起被设置在胶原海绵基质中。在一些实施方案中，将陶瓷颗粒吸附以治疗剂并且涂覆以交联或未交联的胶原，或者涂覆以负载治疗剂的可固化的粘固剂。然后将所述陶瓷颗粒设置在胶原海绵基质内。

在各种实施方案中，所述颗粒是缓慢再吸收的陶瓷颗粒。在一些实施方案中，所述颗粒是可生物降解的。在一些实施方案中，所述颗粒是胶原颗粒。在一些实施方案中，可以使用不溶性胶原并且所述不溶性胶原可以源自于天然组织来源(例如相对于受者人类或其它患者是异种的、同种异体的、或自生的)或重组制备。在一些实施方案中，所述胶原可以是无端肽胶原和/或端肽胶原。再此外，可以使用非原纤维胶原和原纤维胶原中的任何一种或这两者。在一些实施方案中，天然来源的或重组的人类胶原材料也适用于所述颗粒。

在一些实施方案中，所述颗粒是化学交联的胶原。交联的固体胶原颗粒可以与非交联的胶原颗粒组合使用，其中非交联的胶原可以是固体(不溶性)或可溶性胶原、或其组合。合适的交联剂包括但不限于单醛和二醛，包括戊二醛和甲醛；聚环氧化合物，如甘油；糖，如葡萄糖。在一个实施方案中，交联剂是甘油。

在一些实施方案中，所述胶原可以来自各种胶原来源，包括人类或非人类(牛、羊、和/或猪)、以及重组胶原或其组合。合适的胶原的实例包括但不限于人类I型胶原、人类II型胶原、人类III型胶原、人类IV型胶原、人类V型胶原、人类VI型胶原、人类VII型胶原、人类VIII型胶原、人类IX型胶原、人类X型胶原、人类XI型胶原、人类XII型胶原、人类XIII型胶原、人类XIV型胶原、人类XV型胶原、人类XVI型胶原、人类XVII型胶原、人类XVIII型胶原、人类XIX型胶原、人类XXI型胶原、人类XXII型胶原、人类XXIII型胶原、人类XXIV型胶原、人类XXV型胶原、人类XXVI型胶原、人类XXVII型胶原、以及人类XXVIII型胶原、或其组合。胶原还可以包含上述胶原类型中的任一种的异三聚体和同三聚体。在一些实施方案中，所述胶原包含人类I型胶原、人类II型胶原、人类III型胶原、或其组合的异三聚体或同三聚体。在一些实施方案中，所述胶原是多孔的。

在一些实施方案中，可生物降解的胶原颗粒与治疗剂，如抗生素混合。在一些实施方案中，陶瓷颗粒吸附有治疗剂，如抗生素并且涂有交联的胶原。在一些实施方案中，陶瓷颗粒涂有负载治疗剂，如抗生素的可固化的粘固剂。在一些实施方案中，颗粒是负载包含抗生素的治疗剂的药物。颗粒可以含有一种或多种抗生素。可以使用的抗生素的实例包括但不限于硝基咪唑类抗生素、四环素类、青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨基糖苷类、大环内酯类抗生素、林可酰胺类抗生素、4-喹诺酮类、利福霉素类以及呋喃妥因。合适的具体化合物包括但不限于氨苄西林、阿莫西林、苄青霉素、苯氧甲基青霉素、巴氨西林、匹氨西林、羧苄西林、氯唑西林、环青霉素、双氯西林、甲氧西林、苯唑西林、哌拉西林、替卡西林、氟氯西林、头孢氨呋肟、头孢他美、头孢曲美、头孢克肟、头孢西丁、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢哌酮、头孢曲松、头孢磺啶、头孢噻肟、头孢氨苄、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢噻吩、头孢唑啉、头孢泊肟、头孢布烯、氨曲南、替吉莫南、红霉素、地红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、克林霉素、帕地霉素、林可霉素、万古霉素、大观霉素、妥布霉素、巴龙霉素、甲硝唑、替硝唑、奥硝唑、氨氟沙星、西诺沙星、环丙沙星、二氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、替马沙星、泰罗霉素、多西环素、米诺环素、四环素、氯四环素、土霉素、甲烯土霉素、洛利四环素、呋喃妥因、萘啶酸、庆大霉素、利福平、阿米卡星、奈替米星、亚胺培南、西司他丁、氯霉素、呋喃唑酮、硝呋齐特、磺胺嘧啶、磺胺甲唑、碱式水杨酸铋、胶体碱式柠檬酸铋、短杆菌肽、美西林、氯羟喹、氯己定、二氯苯甲醇、甲基-2-戊基苯酚以及其任何组合。

另外的治疗剂包括但不限于抗微生物剂、抗分枝杆菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗赘生物剂、抗肿瘤剂、影响免疫应答的药剂、血钙调节剂、可用于调节葡萄糖的药剂、抗凝剂、抗血栓形成剂、抗高血脂剂、拟甲状腺素剂和肾上腺素能剂、抗高血压剂、胆碱能剂、抗胆碱能剂、解痉剂、抗溃疡剂、骨骼肌和平滑肌松弛剂、前列腺素、过敏反应的一般抑制剂、抗组胺剂、局部麻醉剂、镇痛剂、麻醉药拮抗剂、镇咳剂、镇静催眠剂、抗惊厥剂、抗精神病剂、抗焦虑剂、抗抑郁剂、减食欲剂、非类固醇抗炎剂、类固醇抗炎剂、抗氧化剂、血管活性剂、骨活性剂、成骨因子、骨诱导因子、抗关节炎剂、以及诊断剂。

在一些实施方案中，所述颗粒负载约1重量％至约99重量％的治疗剂。在一些实施方案中，所述颗粒负载约1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％、11重量％、12重量％、13重量％、14重量％、15重量％、16重量％、17重量％、18重量％、19重量％、20重量％、21重量％、22重量％、23重量％、24重量％、25重量％、26重量％、27重量％、28重量％、29重量％、30重量％、31重量％、32重量％、33重量％、34重量％、35重量％、36重量％、37重量％、38重量％、39重量％、40重量％、41重量％、42重量％、43重量％、44重量％、45重量％、46重量％、47重量％、48重量％、49重量％、50重量％、51重量％、52重量％、53重量％、54重量％、55重量％、56重量％、57重量％、58重量％、59重量％、60重量％、61重量％、62重量％、63重量％、64重量％、65重量％、66重量％、67重量％、68重量％、69重量％、70重量％、71重量％、72重量％、73重量％、74重量％、75重量％、76重量％、77重量％、78重量％、79重量％、80重量％、81重量％、82重量％、83重量％、84重量％、85重量％、86重量％、87重量％、88重量％、89重量％、90重量％、91重量％、92重量％、93重量％、94重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％、或99重量％的治疗剂。

在各种实施方案中，所述颗粒可以被设计成在海绵基质已经被植入后的最初24小时至72小时内引起治疗剂的初始突释剂量。“初始突释”或“突释效应”、“突释”或“推注剂量”指的是在海绵基质接触水性流体(例如间质液、滑液、脑脊髓液等)之后的最初24小时至72小时期间治疗剂从颗粒/珠粒/海绵基质的释放。“突释效应”被认为是因为治疗剂从颗粒/珠粒/海绵基质的释放增加。在一些实施方案中，所述颗粒具有一个或多个突释表面，所述表面在24小时或48小时内释放约10％、15％、20％、25％、30％、35％、45％至约50％的药物。

所述颗粒经由持续释放来释放治疗剂。在一些实施方案中，所述颗粒通过持续释放和立即释放来释放治疗剂。在一些实施方案中，所述颗粒经由立即释放来释放治疗剂。

所述颗粒以特定的速率降解以释放治疗剂。在各种实施方案中，所有颗粒均将在以下时间内降解并且释放治疗剂：约1天至约12个月(1年)、1天至约11个月、1天至约10个月、1天至约9个月、1天至约8个月、1天至约7个月、1天至约6个月、1天至约5个月、1天至约4个月、1天至约3个月、1天至约2个月、1天至约1个月。在一些实施方案中，所有颗粒均将在以下时间内降解：约1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天(1个月)、31天、32天、33天、34天、35天、36天、37天、38天、39天、40天、41天、42天、43天、44天、45天、46天、47天、48天、49天、50天、51天、52天、53天、54天、55天、56天、57天、58天、59天、60天(2个月)、61天、62天、63天、64天、65天、66天、67天、68天、69天、70天、71天、72天、73天、74天、75天、76天、77天、78天、79天、80天、81天、82天、83天、84天、85天、86天、87天、88天、89天、90天(3个月)、91天、92天、93天、94天、95天、96天、97天、98天、99天、100天、101天、102天、103天、104天、105天、106天、107天、108天、109天、110天、111天、112天、113天、114天、115天、116天、117天、118天、119天、120天(4个月)、121天、122天、123天、124天、125天、126天、127天、128天、129天、130天、131天、132天、133天、134天、135天、136天、137天、138天、139天、140天、141天、142天、143天、144天、145天、146天、147天、148天、149天、150天(5个月)、151天、152天、153天、154天、155天、156天、157天、158天、159天、160天、161天、162天、163天、164天、165天、166天、167天、168天、169天、170天、171天、172天、173天、174天、175天、176天、177天、178天、179天、和/或180天(6个月)。

在各种实施方案中，一定百分比的颗粒将同时或在不同的时间降解并且释放治疗剂。在一些实施方案中，1％至15％、1％至30％、1％至45％、1％至60％、1％至75％、1％至90％、1％至99％、15％至30％、15％至45％、15％至60％、15％至75％、15％至99％、30％至45％、30％至55％、30％至75％、30％至85％、30％至99％、45％至60％、45％至75％、45％至85％、45％至99％、60％至75％、60％至99％、75％至85％、75％至99％、或85％至99％的颗粒将从约1天到约6个月降解并且释放治疗剂。

在各种实施方案中，1％至15％、1％至30％、1％至45％、1％至60％、1％至75％、1％至90％、1％至99％、15％至30％、15％至45％、15％至60％、15％至75％、15％至99％、30％至45％、30％至55％、30％至75％、30％至85％、30％至99％、45％至60％、45％至75％、45％至85％、45％至99％、60％至75％、60％至99％、75％至85％、75％至99％、或85％至99％的颗粒将在以下时间内降解并且释放治疗剂：约1天至约5个月、约1天至约4个月、约1天至约3个月、约1天至约2个月、约1天至约1个月、约3天至约6个月、约3天至约5个月、约3天至约4个月、约3天至约3个月、约3天至约2个月、约3天至约1个月、约7天至约6个月、约7天至约5个月、约7天至约4个月、约7天至约3个月、约7天至约2个月、约7天至约1个月、约10天至约6个月、约10天至约5个月、约10天至约4个月、约10天至约3个月、约10天至约2个月、约10天至约1个月、约14天至约6个月、约14天至约5个月、约14天至约4个月、约14天至约3个月、约14天至约2个月、约14天至约1个月、约21天至约6个月、约21天至约5个月、约21天至约4个月、约21天至约3个月、约21天至约2个月、约21天至约1个月、约28天至约6个月、约28天至约5个月、约28天至约4个月、约28天至约3个月、约28天至约2个月、约28天至约1个月、约35天至约6个月、约35天至约5个月、约35天至约4个月、约35天至约3个月、约35天至约2个月、约35天至约1个月、约42天至约6个月、约42天至约5个月、约42天至约4个月、约42天至约3个月、约42天至约2个月、约42天至约1个月、约49天至约6个月、约49天至约5个月、约49天至约4个月、约49天至约3个月、约49天至约2个月、约49天至约1个月、约56天至约6个月、约56天至约5个月、约56天至约4个月、约56天至约3个月、约56天至约2个月、约56天至约1个月、约61天至约6个月、约61天至约5个月、约61天至约4个月、约61天至约3个月、约61天至约2个月、或约61天至约1个月。

在一些实施方案中，1％至15％、1％至30％、1％至45％、1％至60％、1％至75％、1％至90％、1％至99％、15％至30％、15％至45％、15％至60％、15％至75％、15％至99％、30％至45％、30％至55％、30％至75％、30％至85％、30％至99％、45％至60％、45％至75％、45％至85％、45％至99％、60％至75％、60％至99％、75％至85％、75％至99％、或85％至99％的颗粒将在以下时间内降解并且释放治疗剂：约1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天(1个月)、31天、32天、33天、34天、35天、36天、37天、38天、39天、40天、41天、42天、43天、44天、45天、46天、47天、48天、49天、50天、51天、52天、53天、54天、55天、56天、57天、58天、59天、60天(2个月)、61天、62天、63天、64天、65天、66天、67天、68天、69天、70天、71天、72天、73天、74天、75天、76天、77天、78天、79天、80天、81天、82天、83天、84天、85天、86天、87天、88天、89天、90天(3个月)、91天、92天、93天、94天、95天、96天、97天、98天、99天、100天、101天、102天、103天、104天、105天、106天、107天、108天、109天、110天、111天、112天、113天、114天、115天、116天、117天、118天、119天、120天(4个月)、121天、122天、123天、124天、125天、126天、127天、128天、129天、130天、131天、132天、133天、134天、135天、136天、137天、138天、139天、140天、141天、142天、143天、144天、145天、146天、147天、148天、149天、150天(5个月)、151天、152天、153天、154天、155天、156天、157天、158天、159天、160天、161天、162天、163天、164天、165天、166天、167天、168天、169天、170天、171天、172天、173天、174天、175天、176天、177天、178天、179天、和/或180天(6个月)。

在各种实施方案中，所述颗粒是包含羟基磷灰石和/或磷酸三钙的陶瓷颗粒。在一些实施方案中，所述陶瓷颗粒包含约10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、或1:1的比率的羟基磷灰石和/或磷酸三钙。

在各种实施方案中，所述陶瓷可以含有其它磷酸钙陶瓷材料，如磷酸二钙、无定形羟基磷灰石、结晶羟基磷灰石、珊瑚羟基磷灰石、羟基磷灰石(例如ETEX CaP)、含有硅酸盐的陶瓷或其组合。在一些实施方案中，所述陶瓷材料包含快速再吸收的CaPO₄。在一些实施方案中，还有可能在陶瓷中包括一定的聚合物(例如天然的或合成的可降解的聚合物)。还可以使用生物玻璃，如基于硅酸钙的生物玻璃、磷酸硅钙、双相磷酸钙、硫酸钙、碳化硅、氮化硅(Si₃N₄)、以及生物相容性陶瓷。

在一些实施方案中，陶瓷颗粒吸附有治疗剂并且涂有交联的胶原，或者涂有负载治疗剂的可固化的粘固剂。在一些实施方案中，与治疗剂混合的陶瓷颗粒涂有可固化的陶瓷粘固剂以引起治疗剂的持续释放。涂层厚度可以是薄的，例如约1微米、2微米、3微米、4微米、5微米、6微米、7微米、8微米、9微米、10微米、11微米、12微米、13微米、14微米、15微米、16微米、17微米、18微米、19微米、20微米、21微米、22微米、23微米、24微米、25微米、26微米、27微米、28微米、29微米、30微米、31微米、32微米、33微米、34微米、35微米、36微米、37微米、38微米、39微米、40微米、41微米、42微米、43微米、44微米、45微米、46微米、47微米、48微米、49微米、和/或50微米至更厚的涂层60微米、61微米、62微米、63微米、64微米、65微米、66微米、67微米、68微米、69微米、70微米、71微米、72微米、73微米、74微米、75微米、76微米、77微米、78微米、79微米、80微米、81微米、82微米、83微米、84微米、85微米、86微米、87微米、88微米、89微米、90微米、91微米、92微米、93微米、94微米、95微米、96微米、97微米、98微米、99微米和/或100微米以延迟治疗剂从颗粒的释放。在一些实施方案中，颗粒上涂层的范围在以下范围内：约1微米至约100微米、约5微米至约150微米、约5微米至约100微米、约10微米至约150微米、以及约10微米至约100微米，以延迟从颗粒的释放。在各种实施方案中，所述颗粒包含多个涂层/多层涂层。在一些实施方案中，所述颗粒涂有1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个和/或10个涂层。在一些实施方案中，所述多个涂层可以具有不同的厚度。

在一些实施方案中，所述颗粒具有约1微米至约500微米的尺寸、约1微米至约400微米、约1微米至约300微米、约1微米至约200微米、约1微米至约100微米、约1微米至约50微米、约50微米至300微米、约50微米至约200微米、约50微米至约100微米、约50微米至约70微米、约100微米至约500微米、约50微米至约400微米、约50微米至约300微米、约50微米至约200微米、约50微米至约100微米、约10微米至约50微米、约10微米至约40微米、约10微米至约30微米、约10微米至约20微米、约10微米至约15微米、约5微米至约10微米的尺寸。在一些实施方案中，所述颗粒可以具有以下相同的尺寸或不同的尺寸：约1微米、2微米、3微米、4微米、5微米、6微米、7微米、8微米、9微米、10微米、11微米、12微米、13微米、14微米、15微米、16微米、17微米、18微米、19微米、20微米、21微米、22微米、23微米、24微米、25微米、26微米、27微米、28微米、29微米、30微米、31微米、32微米、33微米、34微米、35微米、36微米、37微米、38微米、39微米、40微米、41微米、42微米、43微米、44微米、45微米、46微米、47微米、48微米、49微米、50微米、51微米、52微米、53微米、54微米、55微米、56微米、57微米、58微米、59微米、60微米、61微米、62微米、63微米、64微米、65微米、66微米、67微米、68微米、69微米、70微米、71微米、72微米、73微米、74微米、75微米、76微米、77微米、78微米、79微米、80微米、81微米、82微米、83微米、84微米、85微米、86微米、87微米、88微米、89微米、90微米、91微米、92微米、93微米、94微米、95微米、96微米、97微米、98微米、99微米、100微米、101微米、102微米、103微米、104微米、105微米、106微米、107微米、108微米、109微米、110微米、111微米、112微米、113微米、114微米、115微米、116微米、117微米、118微米、119微米、120微米、121微米、122微米、123微米、124微米、125微米、126微米、127微米、128微米、129微米、130微米、131微米、132微米、133微米、134微米、135微米、136微米、137微米、138微米、139微米、140微米、141微米、142微米、143微米、144微米、145微米、146微米、147微米、148微米、149微米、150微米、151微米、152微米、153微米、154微米、155微米、156微米、157微米、158微米、159微米、160微米、161微米、162微米、163微米、164微米、165微米、166微米、167微米、168微米、169微米、170微米、171微米、172微米、173微米、174微米、175微米、176微米、177微米、178微米、179微米、180微米、181微米、182微米、183微米、184微米、185微米、186微米、187微米、188微米、189微米、190微米、191微米、192微米、193微米、194微米、195微米、196微米、197微米、198微米、199微米、200微米、201微米、202微米、203微米、204微米、205微米、206微米、207微米、208微米、209微米、210微米、211微米、212微米、213微米、214微米、215微米、216微米、217微米、218微米、219微米、220微米、221微米、222微米、223微米、224微米、225微米、226微米、227微米、228微米、229微米、230微米、231微米、232微米、233微米、234微米、235微米、236微米、237微米、238微米、239微米、240微米、241微米、242微米、243微米、244微米、245微米、246微米、247微米、248微米、249微米、250微米、251微米、252微米、253微米、254微米、255微米、256微米、257微米、258微米、259微米、260微米、261微米、262微米、263微米、264微米、265微米、266微米、267微米、268微米、269微米、270微米、271微米、272微米、273微米、274微米、275微米、276微米、277微米、278微米、279微米、280微米、281微米、282微米、283微米、284微米、285微米、286微米、287微米、288微米、289微米、290微米、291微米、292微米、293微米、294微米、295微米、296微米、297微米、298微米、299微米、300微米、301微米、302微米、303微米、304微米、305微米、306微米、307微米、308微米、309微米、310微米、311微米、312微米、313微米、314微米、315微米、316微米、317微米、318微米、319微米、320微米、321微米、322微米、323微米、324微米、325微米、326微米、327微米、328微米、329微米、330微米、331微米、332微米、333微米、334微米、335微米、336微米、337微米、338微米、339微米、340微米、341微米、342微米、343微米、344微米、345微米、346微米、347微米、348微米、349微米、350微米、351微米、352微米、353微米、354微米、355微米、356微米、357微米、358微米、359微米、360微米、361微米、362微米、363微米、364微米、365微米、366微米、367微米、368微米、369微米、370微米、371微米、372微米、373微米、374微米、375微米、376微米、377微米、378微米、379微米、380微米、381微米、382微米、383微米、384微米、385微米、386微米、387微米、388微米、389微米、390微米、391微米、392微米、393微米、394微米、395微米、396微米、397微米、398微米、399微米、400微米、401微米、402微米、403微米、404微米、405微米、406微米、407微米、408微米、409微米、410微米、411微米、412微米、413微米、414微米、415微米、416微米、417微米、418微米、419微米、420微米、421微米、422微米、423微米、424微米、425微米、426微米、427微米、428微米、429微米、430微米、431微米、432微米、433微米、434微米、435微米、436微米、437微米、438微米、439微米、440微米、441微米、442微米、443微米、444微米、445微米、446微米、447微米、448微米、449微米、450微米、451微米、452微米、453微米、454微米、455微米、456微米、457微米、458微米、459微米、460微米、461微米、462微米、463微米、464微米、465微米、466微米、467微米、468微米、469微米、470微米、471微米、472微米、473微米、474微米、475微米、476微米、477微米、478微米、479微米、480微米、481微米、482微米、483微米、484微米、485微米、486微米、487微米、488微米、489微米、490微米、491微米、492微米、493微米、494微米、495微米、496微米、497微米、498微米、499微米和/或500微米。

在一些实施方案中，被设置在胶原海绵基质内的陶瓷粘固剂珠粒与陶瓷颗粒的比率是约10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、或1:2。在各种实施方案中，被设置在胶原海绵基质内的胶原颗粒与缓慢再吸收的陶瓷颗粒的比率是约10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、或1:2。

所述颗粒可以包含微孔以帮助释放治疗剂。在一些实施方案中，所述颗粒中的一些或全部包含微孔。在各种实施方案中，10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、99％、或100％的颗粒包含微孔。在一些实施方案中，所述微孔具有1微米、2微米、3微米、4微米、5微米、6微米、7微米、8微米、9微米、10微米、11微米、12微米、13微米、14微米、15微米、16微米、17微米、18微米、19微米、20微米、21微米、22微米、23微米、24微米、25微米、26微米、27微米、28微米、29微米、30微米、31微米、32微米、33微米、34微米、35微米、36微米、37微米、38微米、39微米和/或40微米的尺寸。在一些实施方案中，所述微孔全部均具有相同的尺寸。在一些实施方案中，所述微孔具有不同的尺寸。在一些实施方案中，10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或100％的微孔具有1微米、2微米、3微米、4微米、5微米、6微米、7微米、8微米、9微米、10微米、11微米、12微米、13微米、14微米、15微米、16微米、17微米、18微米、19微米、20微米、21微米、22微米、23微米、24微米、25微米、26微米、27微米、28微米、29微米、30微米、31微米、32微米、33微米、34微米、35微米、36微米、37微米、38微米、39微米和/或40微米的尺寸。

在各种实施方案中，所述颗粒在整个海绵基质中均匀分布。在一些实施方案中，所述颗粒分布在海绵基质的中心。在各种实施方案中，所述颗粒分布在海绵基质的顶部。在一些实施方案中，所述颗粒分布在海绵基质的底部。在各种实施方案中，所述颗粒成簇分布并且零星定位在整个海绵基质中。在一些实施方案中，所述颗粒分布在海绵基质的外缘上。

在一些实施方案中，所述颗粒占所述海绵基质的约1重量％至99重量％、约1重量％至80重量％、约1重量％至50重量％、约1重量％至30重量％、约1重量％至15重量％、约15重量％至约30重量％、或约30重量％至约45重量％。在一些实施方案中，所述颗粒占所述海绵基质的约1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％、11重量％、12重量％、13重量％、14重量％、15重量％、16重量％、17重量％、18重量％、19重量％、20重量％、21重量％、22重量％、23重量％、24重量％、25重量％、26重量％、27重量％、28重量％、29重量％、30重量％、31重量％、32重量％、33重量％、34重量％、35重量％、36重量％、37重量％、38重量％、39重量％、40重量％、41重量％、42重量％、43重量％、44重量％、45重量％、46重量％、47重量％、48重量％、49重量％、50重量％、51重量％、52重量％、53重量％、54重量％、55重量％、56重量％、57重量％、58重量％、59重量％、60重量％、61重量％、62重量％、63重量％、64重量％、65重量％、66重量％、67重量％、68重量％、69重量％、70重量％、71重量％、72重量％、73重量％、74重量％、75重量％、76重量％、77重量％、78重量％、79重量％、80重量％、81重量％、82重量％、83重量％、84重量％、85重量％、86重量％、87重量％、88重量％、89重量％、90重量％、91重量％、92重量％、93重量％、94重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％、或99重量％。

骨空隙填充装置

在一些实施方案中，提供了一种骨空隙填充材料10，如图1-图5中所示。所述骨空隙填充材料被配置用于持续释放治疗剂，如抗生素。所述骨空隙填充材料包含胶原海绵基质12、负载治疗剂的粘固剂珠粒16、以及较慢再吸收的陶瓷颗粒18。在一些实施方案中，所述粘固剂珠粒和所述陶瓷颗粒被设置在胶原海绵基质内，如图3中所示。在一些实施方案中，所述粘固剂珠粒是可固化的。在各种实施方案中，所述粘固剂珠粒是可生物降解的并且将在1天至1年的时间内以持续释放方式释放治疗剂。在一些实施方案中，所述粘固剂珠粒具有约1微米至约200微米的尺寸。在一些实施方案中，所述治疗剂包含抗生素，所述抗生素包括硝基咪唑、四环素类、青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨基糖苷类、大环内酯类、或林可酰胺类。在各种实施方案中，所述陶瓷颗粒包含羟基磷灰石、磷酸三钙或其组合。在一些实施方案中，相对于粘固剂珠粒，所述陶瓷颗粒是缓慢再吸收的。在一些实施方案中，微孔被设置在陶瓷颗粒内并且所述骨空隙填充材料还包含硅酸盐陶瓷、胶原以及脱矿质骨基质(DBM)。在一些实施方案中，所述胶原海绵基质可替代地包含壳聚糖、角蛋白、藻酸盐、透明质酸或其组合。在各种实施方案中，所述胶原海绵基质包含具有约1微米至约1,000微米的尺寸范围的孔隙。

在一些实施方案中，提供了一种骨空隙填充材料，所述骨空隙填充材料被配置用于持续释放治疗剂，如图4中所示。所述骨空隙填充材料包含胶原海绵基质、与治疗剂混合并且交联的可生物降解的胶原颗粒20、以及陶瓷颗粒。所述胶原颗粒和陶瓷颗粒被设置在胶原海绵基质内。在一些实施方案中，相对于所述可生物降解的胶原颗粒，所述陶瓷颗粒是缓慢再吸收的，并且所述可生物降解的胶原颗粒随时间推移降解而以持续释放方式释放治疗剂。在一些实施方案中，用包含戊二醛、甲醛、甘油或葡萄糖的交联剂使所述胶原颗粒交联。在各种实施方案中，所述陶瓷颗粒包含羟基磷灰石、磷酸三钙或其组合。在一些实施方案中，所述陶瓷颗粒具有约1微米至约800微米的尺寸。

在一些实施方案中，提供了一种骨空隙填充材料，所述骨空隙填充材料被配置用于持续释放治疗剂，如图5中所示。所述骨空隙填充材料包含胶原海绵基质；以及吸附有治疗剂并且涂有交联的胶原或者涂有负载治疗剂的可固化的粘固剂的陶瓷颗粒。所述陶瓷颗粒被设置在胶原海绵基质内。在一些实施方案中，所述治疗剂在1天至3个月的时间内以持续释放方式从陶瓷颗粒释放。在一些实施方案中，经由包含戊二醛、甲醛、甘油或葡萄糖的交联剂使胶原交联。在各种实施方案中，所述陶瓷颗粒是缓慢再吸收的并且包含羟基磷灰石、磷酸三钙或其组合。在一些实施方案中，所述可固化的粘固剂涂层具有1微米至100微米的厚度。在各种实施方案中，微孔被设置在陶瓷颗粒内。

在一些实施方案中，所述海绵基质包含刻划线或穿孔14以使得如果需要的话，所述骨空隙填充物可以被分割成段以供使用，如图2中所示。外科医生可以选择期望放置的段数并且沿所述刻划线或穿孔切割和/或拉/撕，从而提供所期望的段数。在各种实施方案中，所述海绵基质可以包含1条、2条、4条、6条、8条、10条、12条、14条、16条、18条、20条、22条、24条、26条、28条、30条、32条、34条、36条、38条、40条、42条、44条、46条、48条、50条、52条、54条、56条、58条、或60条刻划线。

骨材料

在一些实施方案中，可以将脱矿质骨基质(DBM)添加到骨空隙填充物中。举例来说，可以将DBM添加到海绵基质、珠粒和/或颗粒中。在一些实施方案中，作为DBM的来源的骨材料是冻干的。在各种实施方案中，DBM是脱矿质骨纤维并且经过筒式研磨，从而具有带状形状和增加的表面积。在一些实施方案中，DBM骨纤维具有约50微米至约350微米的直径。在一些实施方案中，所述纤维具有以下纵横比：约50:1至约1000:1、约50:1至约950:1、约50:1至约750:1、约50:1至约500:1、约50:1至约250:1、约50:1至约100:1、约10:1至约50:1、或约5:1至约10:1。在一些实施方案中，所述纤维可以包含血液、水、盐水或其组合。

在一些实施方案中，可以将包含经过筒式研磨和脱矿质的骨纤维的连续体的骨材料添加到骨空隙填充物中。在一些实施方案中，所述骨材料包含皮质骨、松质骨、皮质-松质骨、或其混合物。在一些实施方案中，所述骨材料是从自生骨、同种异体骨、异种骨、或其混合物中获得的。在一些实施方案中，所述骨材料是立方体、正方形、纤维、碎片、矩形、圆形、盘形和/或圆柱体形状。在一些实施方案中，所述骨材料可以是相邻骨纤维之间缠结并且表面与表面相互作用的骨纤维的连续体。

所述骨材料在愈合过程期间帮助骨空隙填充物再吸收/重塑并且被宿主骨代替。在一些实施方案中，本文所公开的骨材料包括另外的添加剂，如合成陶瓷和/或可生物蚀解的聚合物，它们产生高浓度的钙离子、磷酸根离子以及硅离子，这些离子用作从头骨形成的发源地。

所述骨材料可以是来自同种异体骨的骨基质的纤维和非同种异体骨材料的纤维的组合。非同种异体骨材料的纤维包含嵌入非同种异体骨材料的纤维内或分散在所述纤维上的非纤维脱矿质骨基质颗粒。来自同种异体材料的脱矿质骨基质的纤维与非同种异体材料的纤维的比率在约20:80至约70:30的范围内。在一个实施方案中，来自同种异体材料的纤维与非同种异体材料的纤维的比率在约40:60至约60:40的范围内。在一个实施方案中，来自同种异体材料的脱矿质骨基质的纤维与非同种异体材料的纤维的比率是约50:50。

在一些实施方案中，脱矿质骨材料包括非纤维的颗粒。在一些实施方案中，所述颗粒是粉末、微球体、海绵、浆料、凝胶和/或粒子。在一个实施方案中，所述颗粒是粉末。

在一些实施方案中，脱矿质骨材料颗粒包括约1微米至约70微米或约125微米至约250微米。在一些实施方案中，脱矿质骨材料颗粒包括约1微米、2微米、4微米、6微米、8微米、10微米、12微米、14微米、16微米、18微米、20微米、22微米、24微米、26微米、28微米、30微米、32微米、34微米、36微米、38微米、40微米、42微米、44微米、46微米、48微米、50微米、52微米、54微米、56微米、58微米、60微米、62微米、64微米、66微米、68微米、70微米、72微米、74微米、76微米、78微米、80微米、82微米、84微米、86微米、88微米、90微米、92微米、94微米、96微米、98微米、100微米、102微米、104微米、106微米、108微米、110微米、112微米、114微米、116微米、118微米、120微米、122微米、124微米、126微米、128微米、130微米、132微米、134微米、136微米、138微米、140微米、142微米、144微米、146微米、148微米、150微米、152微米、154微米、156微米、158微米、160微米、162微米、164微米、166微米、168微米、170微米、172微米、174微米、176微米、178微米、180微米、182微米、184微米、186微米、188微米、190微米、192微米、194微米、196微米、198微米、200微米、202微米、204微米、206微米、208微米、210微米、212微米、214微米、216微米、218微米、220微米、222微米、224微米、226微米、228微米、230微米、232微米、234微米、236微米、238微米、240微米、242微米、244微米、246微米、248微米和/或250微米。

在各种实施方案中，所述纤维具有以下长度与宽度的纵横比：约50:1至约1000:1、约50:1至约950:1、约50:1至约750:1、约50:1至约500:1、约50:1至约250:1、约50:1至约100:1、约10:1至约50:1、或约5:1至约10:1。在其它实施方案中，所述纤维具有约4:1、17:1、或23:1的长度与宽度的纵横比。

用于本公开中的DBM颗粒可以是商购获得的或可以通过已知的技术来制备。一般来说，有利的骨诱导性DBM材料可以通过将皮质骨和/或松质骨脱钙来制备，常常通过酸提取来脱钙。可以进行该过程以使胶原、非胶原蛋白、以及生长因子一起留在固体基质中。用于制备这样的生物活性脱矿质骨基质的方法是已知的，关于这方面，可以参考例如美国专利号5,073,373；5,484,601；以及5,284,655。DBM产品也是可商购获得的，包括例如可商购自诸如再生技术公司(Regeneration Technologies,Inc.)(佛罗里达州的阿拉楚阿(Alachua,Fla.))、美国红十字会(The American Red Cross)(弗吉尼亚州的阿灵顿(Arlington,Va.))等来源。出于本公开的目的，可以使用任何形状和粒度的DBM。这包括呈片段、切片、粒料、切屑、粒子、纤维、或粉末以及脱矿质的全骨形式的DBM。在各种实施方案中，脱矿质骨具有小的粒度，并且呈粉末形式。在某些实施方案中，所述骨颗粒可以具有小于约100微米至约1000微米的平均粒度。举例来说，所述骨颗粒可以具有50微米至850微米范围内的粒度。仅具有骨引导性的骨颗粒和骨纤维可以使用已经被改动或补充以去除骨基质中负责骨诱导性的组分或使所述组分失活(例如通过交联或以其它方式变性)的类似技术来制备。用于本公开中的骨诱导性和/或骨引导性DBM材料可以源自于人类供体组织，特别是对于预期用于人类受试者的植入装置来说。

对于基于干重考虑的并入材料，颗粒状骨材料可以占骨空隙填充物的约10重量％至约50重量％、约20重量％至约40重量％、以及约25重量％至约35重量％。在各种实施方案中，颗粒状DBM材料可以占骨空隙填充物的约10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％或约50％。

添加剂

在一些实施方案中，在脱矿质和/或冻干之后并且在植入到骨空隙填充物中之前，可以将骨材料与非骨材料添加剂组合。举例来说，骨材料可以与可生物蚀解的聚合物组合。所述可生物蚀解的聚合物在被放置在哺乳动物体内时表现出溶解并且可以是亲水性的(例如胶原、透明质酸、聚乙二醇)。根据本公开，合成聚合物是合适的，这是因为它们是生物相容的并且可以一定范围的共聚物比率使用以控制它们的降解。所述骨空隙填充物可以被配置成可模塑的、可挤出的、或基本上固体的。

可以使用任何合适形状、尺寸、以及孔隙率的骨空隙填充物。在各种实施方案中，所述骨空隙填充物包含骨诱导性材料，如矿化颗粒状材料、骨诱导性生长因子、或部分脱矿质骨。所述矿化颗粒状材料可以是TCP、羟基磷灰石、从骨中回收的矿物质、表面脱矿质的骨纤维、或其它材料。

在一些实施方案中，所述骨空隙填充物还可以含有其它有益的物质，包括例如防腐剂、共溶剂、粘度增强剂、离子强度以及渗透压调节剂和/或其它赋形剂。还可以使用合适的缓冲剂，包括但不限于碱土金属碳酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、硼酸盐、乙酸盐、丁二酸盐等。说明性特定缓冲剂包括例如磷酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠、乙酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、以及氨丁三醇钠(TRIS)。这些试剂可以有效将系统的pH值维持在生物学上可接受的水平，例如将pH值维持在约6至约8并且优选地接近中性的量被包括在内。

本公开的骨空隙填充物可以单独用作用于修复、增强或置换骨组织的骨组织工程化的支架或用作生物活性成分的载体。

可以将一种或多种生物活性成分添加到骨空隙填充物中。这些活性成分可能与或可能不与骨空隙填充物的骨修复能力有关。合适的活性成分是止血剂、骨形态发生蛋白(BMP)、基因、生长分化因子(GDF)、或其它非胶原蛋白，如TGF-β、PDGF、骨桥蛋白、骨粘连蛋白、细胞因子等。

在一个实施方案中，所述骨空隙填充物可以包括至少一种BMP，所述BMP是被认为对内源性骨组织具有骨诱导性或生长促进活性或充当原胶原前体的一类蛋白质。BMP家族的已知成员包括但不限于BMP-1、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-15、BMP-16、BMP-17、BMP-18以及其多核苷酸或多肽、以及成熟多肽或编码其的多核苷酸。

被用作骨诱导剂的BMP包括以下各项中的一种或多种：BMP-1；BMP-2；BMP-3；BMP-4；BMP-5；BMP-6；BMP-7；BMP-8；BMP-9；BMP-10；BMP-11；BMP-12；BMP-13；BMP-15；BMP-16；BMP-17；或BMP-18；以及这些BMP中的一种或多种的任何组合，包括全长BMP或其片段、或其组合，作为多肽或编码所有所述BMP的多肽片段的多核苷酸。分离的BMP骨诱导剂可以作为多核苷酸、多肽、全长蛋白或其组合施用。

在另一个实施方案中，所述骨空隙填充物可以包括被设置在隔室中或被设置在连续体上或连续体中的一种或多种生长分化因子(“GDF”)。已知的GDF包括但不限于GDF-1、GDF-2、GDF-3、GDF-7、GDF-10、GDF-11、以及GDF-15。举例来说，可用作分离的骨诱导剂的GDF包括但不限于以下GDF：对应于基因库登录号M62302、AAA58501、以及AAB94786的GDF-1多核苷酸或多肽、以及成熟GDF-1多肽或编码其的多核苷酸。对应于基因库登录号BC069643、BC074921、Q9UK05、AAH69643、或AAH74921的GDF-2多核苷酸或多肽、以及成熟GDF-2多肽或编码其的多核苷酸。对应于基因库登录号AF263538、BCO30959、AAF91389、AAQ89234、或Q9NR23的GDF-3多核苷酸或多肽、以及成熟GDF-3多肽或编码其的多核苷酸。对应于基因库登录号AB158468、AF522369、AAP97720、或Q7Z4P5的GDF-7多核苷酸或多肽、以及成熟GDF-7多肽或编码其的多核苷酸。对应于基因库登录号BC028237或AAH28237的GDF-10多核苷酸或多肽、以及成熟GDF-10多肽或编码其的多核苷酸。

对应于基因库登录号AF100907、NP005802或095390的GDF-11多核苷酸或多肽、以及成熟GDF-11多肽或编码其的多核苷酸。对应于基因库登录号BC008962、BC000529、AAH00529、或NP004855的GDF-15多核苷酸或多肽、以及成熟GDF-15多肽或编码其的多核苷酸。

在一些实施方案中，所述骨空隙填充物含有其它治疗剂/生物活性剂。在某些实施方案中，所述治疗剂/生物活性剂是药物，所述药物可以包括例如抗微生物剂、抗生素、抗分枝杆菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗赘生物剂、抗肿瘤剂、影响免疫应答的药剂、血钙调节剂、可用于调节葡萄糖的药剂、抗凝剂、抗血栓形成剂、抗高血脂剂、心脏药物、拟甲状腺素药和抗甲状腺药、肾上腺素能剂、抗高血压剂、胆碱能剂、抗胆碱能剂、解痉剂、抗溃疡剂、骨骼肌和平滑肌松弛剂、前列腺素、过敏反应的一般抑制剂、抗组胺剂、局部麻醉剂、镇痛剂、麻醉药拮抗剂、镇咳剂、镇静催眠剂、抗惊厥剂、抗精神病剂、抗焦虑剂、抗抑郁剂、减食欲剂、非类固醇抗炎剂、类固醇抗炎剂、抗氧化剂、血管活性剂、骨活性剂、成骨因子、抗关节炎剂、以及诊断剂。

适用于本公开中的治疗剂/生物活性剂和特定药物的更完整的清单可以见于由Susan Budavari等编著的“默克索引：化学品、药物、以及生物制剂百科全书(The MerckIndex:An Encyclopedia of Chemicals,Drugs,and Biologicals)”；以及由马里兰州罗克维尔的美国药典委员会公司(United States Pharmacopeial Convention,Inc.,Rockville,MD)在2013年出版的《美国药典/国家处方集XXXVII/XXXII(United StatesPharmacopoeia/National Formulary XXXVII/XXXII)》中。

应当了解的是，所使用的添加剂的量将根据添加剂的类型、所使用的具体添加剂制品的具体活性、以及骨空隙填充物的预期用途而变化。所期望的量可由使用者容易地确定。

可以在制备骨空隙填充物之前、期间、或之后将多种医学上和/或手术上有用的物质中的任一种并入同种异体骨材料或非同种异体骨材料中或与其缔合。因此，例如当使用非同种异体骨材料时，可以将这些物质中的一种或多种引入非同种异体骨纤维中，例如通过将这些骨纤维浸泡或浸入所述一种或多种所期望的物质的溶液或分散液中。

根据本公开的所有复合材料可以负载骨髓细胞，所述骨髓细胞是在手术室中在进行需要施用它们的类型的整形外科手术同时直接取自患者，或在预期进行移植之前几天取自患者以允许在体外纯化和扩增骨髓中的间充质细胞，以使得这些然后可以被加入作为本公开的主题的结构中，它们是未分化的和/或部分或完全分化为成骨细胞/骨细胞。

或者，所述骨空隙填充物也可以负载同种异体骨髓细胞，所述同种异体骨髓细胞可能在体外被纯化、扩增以及分化。在另一个方面，所述骨空隙填充物还包含干细胞、成骨细胞和/或骨祖细胞。

治疗方法

在一些实施方案中，提供了一种用于在手术部位处治疗骨的方法。所述方法包括向手术部位施用用于持续释放治疗剂的骨空隙填充材料，所述骨空隙填充材料包含可生物降解的基质，所述可生物降解的基质具有被设置在所述基质内的包含硫酸钙的陶瓷粘固剂珠粒和陶瓷颗粒，所述陶瓷粘固剂珠粒负载所述治疗剂以引起所述治疗剂的持续释放。在一些实施方案中，所述可生物降解的基质包含胶原、壳聚糖、角蛋白、藻酸盐、透明质酸或其组合。

在一些实施方案中，所述可生物降解的基质包含胶原，并且所述胶原包含人类I型胶原、人类II型胶原、人类III型胶原、人类IV型胶原、人类V型胶原、人类VI型胶原、人类VII型胶原、或其组合。在一些实施方案中，所述陶瓷颗粒是缓慢再吸收的并且包含羟基磷灰石(HA)、磷酸三钙(TCP)或其组合。在一些实施方案中，所述陶瓷粘固剂珠粒是可固化的；和/或所述治疗剂在至少1天至约12个月的时间内以持续释放方式从陶瓷粘固剂珠粒释放。在一些实施方案中，所述陶瓷粘固剂珠粒具有约1微米至约200微米的尺寸。在一些实施方案中，所述治疗剂包含抗生素，所述抗生素包括米诺环素、四环素、万古霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、利福平、替考拉宁或其组合。在一些实施方案中，所述骨空隙填充材料还包含硅酸盐陶瓷、脱矿质骨基质(DBM)或其组合。在一些实施方案中，所述可生物降解的基质是多孔的并且包含具有约1微米至约1,000微米的尺寸范围的孔隙。

在一些实施方案中，提供了一种用于在手术部位处治疗骨的方法。所述方法包括向手术部位施用用于持续释放治疗剂的骨空隙填充材料，所述骨空隙填充材料包含可生物降解的基质，所述可生物降解的基质具有被设置在所述基质内的陶瓷颗粒，所述陶瓷颗粒与所述治疗剂混合并且涂有可固化的陶瓷粘固剂以引起所述治疗剂的持续释放。

在一些实施方案中，所述可生物降解的基质是胶原海绵基质。在一些实施方案中，所述陶瓷颗粒是缓慢再吸收的和/或所述陶瓷颗粒随时间推移降解以释放所述治疗剂。在一些实施方案中，所述陶瓷颗粒是交联的，或所述陶瓷颗粒没有交联。在一些实施方案中，所述陶瓷颗粒包含羟基磷灰石(HA)、磷酸三钙(TCP)或其组合，和/或所述陶瓷颗粒具有约1微米至约800微米的尺寸。在一些实施方案中，所述骨空隙填充材料是多孔的并且包含具有约1微米至约700微米的尺寸范围的孔隙。

在一些实施方案中，提供了一种用于在手术部位处治疗骨的方法。所述方法包括向手术部位施用用于持续释放治疗剂的骨空隙填充材料，所述骨空隙填充材料包含具有陶瓷颗粒的可生物降解的海绵基质，所述陶瓷颗粒负载所述治疗剂并且涂有交联的胶原以引起所述治疗剂的持续释放。

在一些实施方案中，所述可生物降解的海绵基质包含胶原，和/或所述治疗剂在1天至6个月的时间内从所述陶瓷颗粒释放。在一些实施方案中，所述陶瓷颗粒是缓慢再吸收的并且包含羟基磷灰石、磷酸三钙或其组合。在一些实施方案中，所述交联的胶原涂层具有1微米至100微米的厚度。在一些实施方案中，微孔被设置在所述陶瓷颗粒内。

可以用本公开的骨空隙填充物治疗的说明性骨修复部位包括例如由损伤、在手术过程中所造成的缺损、感染、恶性肿瘤或发育畸形引起的那些。所述骨空隙填充物可以用于多种整形外科、牙周、神经外科以及口腔和上颌面手术程序中，包括但不限于简单和复合骨折和不连的修复；外固定术和内固定术；关节重建，如关节固定术；一般关节成形术；髋关节杯状关节成形术；股骨头和肱骨头置换术；股骨头表面置换术和全关节置换术；脊柱修复，包括脊柱融合术和内固定术；肿瘤手术，例如缺损填充；椎间盘切除术；椎板切除术；脊髓肿瘤切除术；颈椎前路和胸椎前路手术；脊柱损伤修复；脊柱侧弯、脊柱前凸以及脊柱后凸治疗；骨折颌间固定术；颏成形术；颞下颌关节置换术；牙槽嵴增高术和重建；镶嵌骨种植术；种植体植入术和翻修术；鼻窦提升术；美容增强；等。可以用骨空隙填充物修复或置换的具体骨骼包括但不限于筛骨；额骨；鼻骨；枕骨；顶骨；颞骨；下颌骨；上颌骨；颧骨；颈椎；胸椎；腰椎；骶骨；肋骨；胸骨；锁骨；肩胛骨；肱骨；桡骨；尺骨；腕骨；掌骨；指骨；髂骨；坐骨；耻骨；股骨；胫骨；腓骨；髌骨；跟骨；跗骨以及跖骨。

根据本公开的某些方面，所述骨空隙填充物可以在承重植入物，如脊柱植入物、髋关节植入物(例如在植入物柄中或周围和/或在髋臼杯后面)、膝关节植入物(例如在柄中或周围)中、上或周围被并入。在一些实施方案中，所述骨空隙填充物可以在具有至少约10000N的压缩强度的承重脊柱植入装置中、上或周围被并入，如融合器、骨板接合钉、或可能具有用于容纳骨诱导性组合物的袋、腔室或其它空腔并且用于脊柱融合术，如椎体间融合术的其它装置。

用于制备DBM的方法是本领域公知的，如例如美国专利号5,314,476、5,507,813、5,073,373、以及5,405,390中所述。用于制备磷酸钙和/或羟基磷灰石的陶瓷粉末的方法描述于例如美国专利号4,202,055和4,713,076中。

本公开的骨空隙填充物可以单独用作骨移植材料、用于修复、增强以及置换骨组织的骨组织工程化的支架、或生长因子的载体、或基因的载体。

应当了解的是，上文涉及本公开的示例性实施方案并且可以进行修改而不脱离如以下权利要求书中所述的本公开的精神和范围。

Claims (20)

1.一种用于持续释放治疗剂的骨空隙填充材料，所述骨空隙填充材料包含可生物降解的基质，所述可生物降解的基质具有被设置在所述基质内的包含硫酸钙的陶瓷粘固剂珠粒和陶瓷颗粒，所述陶瓷粘固剂珠粒负载所述治疗剂以引起所述治疗剂的持续释放。

2.根据权利要求1所述的骨空隙填充材料，其中所述可生物降解的基质包含胶原、壳聚糖、角蛋白、藻酸盐、透明质酸或其组合。

3.根据权利要求1所述的骨空隙填充材料，其中所述可生物降解的基质包含胶原，并且所述胶原包含人类I型胶原、人类II型胶原、人类III型胶原、人类IV型胶原、人类V型胶原、人类VI型胶原、人类VII型胶原、或其组合。

4.根据权利要求1所述的骨空隙填充材料，其中所述陶瓷颗粒是缓慢再吸收的并且包含羟基磷灰石(HA)、磷酸三钙(TCP)或其组合。

5.根据权利要求1所述的骨空隙填充材料，其中(i)所述陶瓷粘固剂珠粒是可固化的；以及(ii)所述治疗剂在至少1天至约12个月的时间内以持续释放方式从所述陶瓷粘固剂珠粒释放。

6.根据权利要求1所述的骨空隙填充材料，其中所述陶瓷粘固剂珠粒具有约1微米至约200微米的尺寸。

7.根据权利要求1所述的骨空隙填充材料，其中所述治疗剂包含抗生素，所述抗生素包括米诺环素、四环素、万古霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、利福平、替考拉宁或其组合。

8.根据权利要求1所述的骨空隙填充材料，其中所述骨空隙填充材料还包含硅酸盐陶瓷、脱矿质骨基质(DBM)或其组合。

9.根据权利要求1所述的骨空隙填充材料，其中所述可生物降解的基质是多孔的并且包含具有约1微米至约1,000微米的尺寸范围的孔隙。

10.一种用于持续释放治疗剂的骨空隙填充材料，所述骨空隙填充材料包含可生物降解的基质，所述可生物降解的基质具有被设置在所述基质内的陶瓷颗粒，所述陶瓷颗粒与所述治疗剂混合并且涂有可固化的陶瓷粘固剂以引起所述治疗剂的持续释放。

11.根据权利要求10所述的骨空隙填充材料，其中所述可生物降解的基质是胶原海绵基质。

12.根据权利要求10所述的骨空隙填充材料，其中(i)所述陶瓷颗粒是缓慢再吸收的；以及(ii)所述陶瓷颗粒随时间推移降解以释放所述治疗剂。

13.根据权利要求10所述的骨空隙填充材料，其中(i)所述陶瓷颗粒是交联的；或(ii)所述陶瓷颗粒没有交联。

14.根据权利要求10所述的骨空隙填充材料，其中(i)所述陶瓷颗粒包含羟基磷灰石(HA)、磷酸三钙(TCP)或其组合；以及(ii)所述陶瓷颗粒具有约1微米至约800微米的尺寸。

15.根据权利要求10所述的骨空隙填充材料，其中所述骨空隙填充材料是多孔的并且包含具有约1微米至约700微米的尺寸范围的孔隙。

16.一种用于持续释放治疗剂的骨空隙填充材料，所述骨空隙填充材料包含具有陶瓷颗粒的可生物降解的海绵基质，所述陶瓷颗粒负载所述治疗剂并且涂有交联的胶原以引起所述治疗剂的持续释放。

17.根据权利要求16所述的骨空隙填充材料，其中(i)所述可生物降解的海绵基质包含胶原；以及(ii)所述治疗剂在1天至6个月的时间内从所述陶瓷颗粒释放。

18.根据权利要求16所述的骨空隙填充材料，其中所述陶瓷颗粒是缓慢再吸收的并且包含羟基磷灰石、磷酸三钙或其组合。

19.根据权利要求16所述的骨空隙填充材料，其中所述交联胶原涂层具有1微米至100微米的厚度。

20.根据权利要求16所述的骨空隙填充材料，其中微孔被设置在所述陶瓷颗粒内。