CN102065916A - 刚性骨移植替代品 - Google Patents

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Abstract

一种骨移植替代品，其包括至少部分被增强外层覆盖的多孔基质。多孔基质可以是胶原-陶瓷复合材料，并且增强外层可以由高度交联的胶原形成。植入物也可以包括一个或者多个由磷酸钙或者致密胶原制成的增强肋。另外，骨移植替代品优选地包括有效量的生物活性制剂，诸如BMP-2、rhBMP-2或者其功能片段。生物活性制剂优选地布置在多孔基质内。

Description

刚性骨移植替代品
背景技术
在患者部位运用促进成骨的运载基质(carrier matrices)是熟知的，并且目前在市场上可以得到相关的产品，诸如Mastergraft
Figure BPA00001250026900011
Putty和Mastergraft
Figure BPA00001250026900012
Matrix，二者均由Medtronic Sofamor Danek(Memphis，TN)可获得。这些基质一般为相对大的、柔软的胶原海绵或者干块形式，其被润湿然后装入骨缺损。
当使用这些基质时，与骨再生相关的一个重要问题是缺少在康复过程期间能保持其形状并停留在骨缺损中还与身体相容的适当的支架材料(scaffolding material)。因而，有必要改进用于骨缺损修复的骨移植替代品，当在骨缺损内生成足够量的新骨时，该骨移植替代品能够保持其形状。
发明内容
因此，目的是提供一种植入物以及与其相关的制造方法，当在骨缺损中生成足够量的新骨时该植入物能够保持其形状，特别是在植入物其自身中。
不同的实施方式公开了骨移植替代品，其包括多孔基质和覆盖多孔基质至少一部分的增强外层。在优选的实施方式中，多孔基质是胶原-陶瓷复合材料，其中陶瓷包括磷酸钙，并且增强外层是由高度交联的胶原形成的分离材料。在另一个实施方式中，增强外层在胶原中还可包含磷酸钙微粒以提供附加的硬度。在某些具体的实施方式中，增强外层包括至少一个暴露多孔基质的开口。
某些实施方式还包括至少一个增强肋(加强肋，reinforcement rib)。该增强肋可至少部分地被多孔基质和增强外层包围。在一些实施方式中，增强肋包括孔或者中空的区域。在具体的优选实施方式中，增强肋由磷酸钙或者致密胶原形成。增强肋也可以与增强外层一体形成，所以增强肋和增强外层由相同材料并且任选地在同一时间形成。
在不同的实施方式中，骨移植替代品还包括有效量的生物活性制剂。在具体的实施方式中，生物活性制剂选自BMP-2、rhBMP-2、BMP-4、rhBMP-4、BMP-6、rhBMP-6、BMP-7、rhBMP-7、GDF-5、rhGDF-5、其功能片段及其组合的一个或多个。生物活性制剂优选地布置在多孔基质中。
在另一方面，形成植入物的实施方式方法包括获得生物相容的外层，将包含胶原和陶瓷材料的浆(slurry)与外层接触，并然后冷冻干燥浆与外层接触的组合。在不同的实施方式方法中，将浆与外层接触包括将浆布置在装有外层的模具中。在其他的实施方式中，将浆与外层接触包括将浆布置在由外层形成的中空区域中。在其他的实施方式中，方法还包括将生物相容的增强肋与外层接触。
附图说明
图1是第一实施方式骨移植替代品的透视图。
图2是置于植入靶区域附近的第二实施方式骨移植替代品的透视图。
图3A是示出置于靶区域内的图2的骨移植替代品的透视图。
图3B是示出置于靶区域内的图2的骨移植替代品的剖面图。
图4是置于植入靶区域附近的第三实施方式骨移植替代品的透视图。
图5是第四实施方式骨移植替代品的透视图。
图6是第五实施方式骨移植替代品的透视图。
图7是第六实施方式骨移植替代品的透视图。
图8是第七实施方式骨移植替代品的透视图。
图9是第八实施方式骨移植替代品的透视图。
图10是第九实施方式骨移植替代品的透视图。
图11是第十实施方式骨移植替代品的透视图。
图12是第十一实施方式骨移植替代品的透视图。
具体实施方式
公开了一种改进的骨移植替代品，其实施方式包括致密外层包围的基质。具体地，一个实施方式提供包括由增强外层覆盖的胶原-陶瓷复合材料基质的骨移植替代品。
为帮助理解不同的公开的实施方式，提供如下非限定性的定义。
术语“患者”指的是可被给予治疗的生物系统。生物系统可包括，例如，单独的细胞、一组细胞(例如，细胞培养物)、器官或者组织。此外，术语“患者”可指动物，其包括但不限于人类。
术语“处理”或者“治疗”损伤或者疾病指执行如此方案，其可包括为修复损伤或者缓解疾病的症候或者症状的目的给予患者一个或者多个药物、植入物或者类似物。缓解可发生在疾病的症候或者症状出现之前，也在它们出现之后。因而，“处理”或者“治疗”包括疾病的“防止”或者“预防”。另外，“处理”或者“治疗”不需要完全缓解症候或者症状，不需要治愈，并且具体地包括对患者仅具有少量效果的方案。
请参考图1，其是实施方式骨移植替代品10的透视图。替代品10被设计成植入患者内的骨缺损中以治疗骨缺损，并且替代品10包括被增强层14至少部分覆盖的多孔基质12。基质12的孔隙率允许骨快速地向内生长进入其结构中。在具体的实施方式中，基质12可具有尺寸是25至1000微米的大孔，并且也可具有尺寸是0.1至5微米的微孔。孔优选的是相互连接的。增强层14提供机械刚性、强化(reinforcement)或者优选地提供二者以帮助当新骨在基质12中形成时替代品10随时间变化保持其形状。具体地，增强外层14抵抗软组织的挤压。在某些实施方式中，层14在1psi或者更小的压力下抵抗变形。在优选的实施方式中，层14在上至20psi的压力下抵抗变形。基质12和层14二者都由生物相容的材料制成，并在优选的实施方式中由生物可降解材料制成。
层14可被提供与将要植入替代品10的靶区域形状完全相同的形状。但是，植入之前，替代品10可被另外地成形，如通过雕刻或者切掉区域以提供滑动配合。此外，一旦内部的多孔介质12被水合，多孔介质12沿其宽度是可变形的，这是因其在那个方向固有的较小刚性，并且因此可滑动地楔入位置。
在某些优选的实施方式中，层14由高度交联的胶原制成，该胶原在患者内经过长期的时间段生物降解。这种交联经可减慢层14的再吸收上至大约6至8周。在具体的实施方式中，例如通过示差扫描量热法测量得到的高度交联的胶原14的收缩温度超过50℃。作为实例，通过第一机械形成和交联胶原溶液首先可分别地制成层14。胶原溶液可以是，例如，胶原、水和任选的赋形剂的混合物。机械形成胶原溶液可能是浓的或者粘性的流体，其可涉及任何适当的步骤，诸如通过倾倒该溶液至平板盘中以形成平板(平片)，并且然后随后将该板形成需要的形状，并然后交联该板以便其保持需要的形状。例如，可形成胶原的平板和然后随后将胶原的平板放在凸曲线模具上或者任意合适形状的模具内，以获得需要的最终形状。一旦成形，成形的胶原板可然后被交联以保持需要的形状。作为另一个实例，可挤压胶原板通过辊或者用辊压平胶原板，这样可以从胶原溶液中除去水。所得板可然后被形成和交联以获得和保持需要的形状。例如化学或者热学上进行机械形成溶液的交联。在一些实施方式中，通过将机械形成的溶液与甲醛蒸汽重度化学交联并然后脱气终产品以除去任何残留的化学制品或者与EDC重度化学交联，进行层14的交联。可通过将板置于烤箱中预定的时间段进行机械形成的溶液的热交联。然而，在优选的实施方式中，形成的增强层14大约1mm厚，其范围为大约0.5到2.0mm。但是，层14可由一个或者多个其他的生物相容的材料制成，诸如壳聚糖、天然自体移植物、同种异体移植物或者异种移植物组织、合成的可降解聚合物如PLA、PGA、PLGA或者POE或者磷酸钙。
在某些优选的实施方式中，多孔基质12由高度多孔的、胶原-陶瓷复合材料制成。胶原-陶瓷材料可最初被制造为浆，该浆然后倒入具有层14的模具并然后冷冻干燥以在基质12内制造多孔结构。然而，其他的材料诸如以上指出的那些可适当地作为基质12。
在具体的实施方式中，基质12由胶原(以干重计10％至30％)和磷酸钙(以干重计55％至89％)制成。优选地，以具有直径为0.1至5mm，或者更优选地直径为0.5至1.6mm的颗粒提供磷酸钙。可以以一种或者多种化学形式提供磷酸钙。在一个实施方式中，使用双相的(biphasic)的磷酸钙。任选地，磷酸钙可包括羟基磷灰石。在一个实施方式中，使用双相的磷酸钙(BCP)生物陶瓷。BCP包括羟基磷灰石(HA)——Ca10(PO4)6(OH)2和β-磷酸三钙(β-TCP)——Ca3(PO4)2的均质混合物，其中包括不同的HA/β-TCP的比例。在一个具体的实施方式中，优选的HA/β-TCP比例在大约15/85至大约25/75的范围内。
在不同的实施方式中，胶原的组成也可不同。在一个实施方式中，胶原由腓骨(fibular)胶原组成。腓骨胶原是在处理期间从消化的胶原供体组织如皮肤和腱进入高度组织的相对坚固的腓骨束的沉淀胶原。
在其他的实施方式中，胶原包括以重量计大约20％至40％的可溶胶原和以重量计大约60％至80％的更组织化的不溶形式的腓骨胶原。可溶胶原可增加所得浆的流动性和粘结性。与磷酸钙和适当的流体混合的胶原提供了能被布置在层14内的浆，优选地使用装载有层14的成形模具以提供需要形状的基质12。制造浆的适当流体包括例如反渗透水。用于制造浆的流体的量可以是层14内体积的75％至99％，其余的为胶原/陶瓷材料。可然后被冷冻干燥(即冻干)完整的替代品10以在基质12中制造多孔结构。除可能具有稍高的HA/TCP的比例(例如15/85至25/75)外，优选的基质12的组成可与其他熟知的基质相同，诸如Mastergraft
Figure BPA00001250026900051
Matrix(基质)。
基质12也虑及其最好用生物活性制剂装载多孔结构。适当的生物活性制剂包括但不限于，生长因子(包括成骨质和软骨形成制剂)、抗炎剂、镇痛制剂、抗生素、细胞、核酸序列和其任意组合。
适当的生长因子包括但不限于骨形态发生蛋白，例如BMP-2、rhBMP-2、BMP-4、rhBMP-4、BMP-6、rhBMP-6、BMP-7[OP-1]、rhBMP-7、GDF-5和rhGDF-5，例如在美国专利号4,877,864；5,013,649；5,661,007；5,688,678；6,177,406；6,432,919；6,534,268和6,858,431，以及在Wozney，J.M.，et al.(1988)Science，242(4885)：1528-1534中所公开的。在一个实施方式中，基质12包含有效量的BMP-2蛋白质、rhBMP-2蛋白质、其功能片段或者其组合。BMP-2的浓度范围可以是大约1.0至4.0mg/ml。GDF-5的浓度可以是大约0.25至4.0mg/ml。尽管在制造期间可装载基质12，但是理想地是就在移植之前装载基质12。如果在制造期间装载基质12，那么这些生物活性制剂可能在冷冻干燥之前加入到浆中。
适当的抗生素包括，但不限于，硝基咪唑抗生素、四环素类、青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨基糖甙类、大环内酯类抗生素、林肯酰胺类抗生素、4-喹诺酮类、利福霉素类和呋喃妥英。适当的具体化合物包括，但不限于，氨苄西林、阿莫西林、苄青霉素、苯氧甲基青霉素、巴卡西林、匹氨西林、羧苄青霉素、氯唑西林、环青霉素、双氯青霉素、甲氧苯青霉素、苯唑西林、氧哌嗪青霉素、替卡西林、氟氯西林、头孢呋辛、头孢他美、头孢特仑(cefetrame)、头孢克肟(cefixine)、头孢西丁、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢哌酮、头孢三嗪、头孢磺啶、氨噻肟头孢菌素、头孢氨苄、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢噻吩、唑啉头孢菌素、头孢泊肟、头孢布坦、噻肟单酰胺菌素、替吉莫南、红霉素、地红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、氯林可霉素、帕地霉素、林肯霉素(lincomycirl)、万古霉素、奇霉素、托普霉素、巴龙霉素、甲硝哒唑、磺甲硝咪唑、奥硝唑、氨氟哌酸、西诺沙星、环丙沙星、二氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、替马氟沙星、强力霉素、二甲胺四环素、四环素、氯四环素、氧四环素、甲烯土霉素、罗利环素、呋喃妥因、萘啶酸、庆大霉素、利福平、阿米卡星、乙基西梭霉素、亚胺培南、西司他丁、氯霉素、呋喃唑酮、硝呋齐特、磺胺嘧啶、磺胺甲基异
Figure BPA00001250026900061
唑(sulfametoxazol)，碱式水杨酸铋、胶体次枸橼酸铋、短杆菌肽、甲亚胺青霉素、氯羟喹、双氯苯双胍己烷、二氯苄醇、甲基-2-戊基苯酚或者其任意组合。
适当的抗炎化合物包括类固醇(甾类)结构和非类固醇结构。类固醇抗炎化合物的适当的非限制性的例子是皮质类固醇，诸如氢化可的松、皮质醇、羟基氟羟氢化泼尼松(hydroxyltriamcinolone)、α-甲基地塞米松、磷酸地塞米松、二丙酸倍氯米松、戊酸氯倍他索、羟泼尼缩松、去氧米松、醋酸去氧皮质酮、地塞米松、二氯松、双醋二氟松、戊酸二氟米松、fluadrenolone、氟氯奈德、氟氢可的松、特戊酸氟地塞米松、丙酮化氟新龙(fluosinolone acetonide)、氟轻松醋酸酯、氟可丁(flucortine)丁酯、氟可龙、醋酸氟泼尼定(氟甲叉龙)、氟氢缩松、哈西缩松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、甲基强的松龙、丙酮化氟羟氢化泼尼松、可的松、可托多松、flucetonide、氟氢可的松、二乙酸二氟拉松(difluorosone diacetate)、氟羟可舒松(fluradrenolone)、氟氢可的松、二乙酸二氟拉松、氟轻松、丙酮化氟羟可舒松、甲羟松、amcinafel、安西非特、倍他米松和其余的为其酯、氯泼尼松、醋酸氯泼尼松(chlorprednisone acetate)、氯可托龙(clocortelone)、clescinolone、二氯松、二氟泼尼酯(diflurprednate)、氟二氯松、氟尼缩松、氟米龙、氟培龙、氟泼尼龙、戊酸氢化可的松、氢化可的松环戊丙酸酯、氢可松氨酯、甲泼尼松、帕拉米松、泼尼松龙、强的松、二丙酸倍氯米松、去炎松。也可使用以上类固醇抗炎化合物的混合物。
非类固醇抗炎化合物的非限制性的例子包括萘普酮、塞来考昔、依托度酸、尼美舒利、apasone、金；昔康类药物诸吡罗昔康、异
Figure BPA00001250026900062
噻酰胺、美洛昔康、替诺昔康、舒多昔康以及CP-14，304；水杨酸盐诸如阿司匹林、双水杨酯制剂、扑炎痛、三水杨酸胆碱镁、痛热宁、氯喹、二氟尼柳以及芬多沙；乙酸衍生物诸如双氯芬酸、芬氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、伊索克酸、呋罗芬酸、噻庚乙酸、齐多美辛、阿西美辛(acematacin)、芬替酸、佐美酸、clindanac、奥昔平酸、联苯乙酸以及酮咯酸；灭酸酯类诸如甲灭酸、甲氯灭酸、氟灭酸、尼氟灭酸以及托芬那酸等酸；丙酸衍生物诸如布洛芬、萘普生、苯
Figure BPA00001250026900071
洛芬、氟联苯丙酸、苯酮苯丙酸、非诺洛芬、芬布芬、吲哚洛芬、吡咯洛、卡洛芬、
Figure BPA00001250026900072
丙嗪、普拉洛芬、咪洛芬、硫
Figure BPA00001250026900073
洛芬、舒洛芬、阿明洛芬以及噻洛芬酸；和吡唑类诸如保泰松、羟基保泰松、非普拉宗、阿扎丙宗以及三甲保泰松。
抗炎药包含的各种化合物是本领域的技术人员熟知的。对于非类固醇抗炎化合物的化学结构、合成、副作用等的详细公开，可对标准文本进行参考，其包括Anti-inflammatory and Anti-Rheumatic Drugs，K.D.Rainsford，Vol.I-III，CRC Press，Boca Raton，(1985)和Anti-inflammatory Agents，Chemistry and Pharmacology 1，R.A.Scherrer，et al.，Academic Press，New York(1974)。
也可使用此类非类固醇抗炎化合物的混合物，以及这些化合物的药学可接受的盐和酯。
此外，所谓的“天然的”抗炎化合物可能是有用的。这类化合物可从天然源(例如，植物、真菌类、微生物的副产物)通过适当的物理和/或化学分离作为提取物得到。这类化合物的适当的非限制性的例子包括小烛树蜡、α-没药醇、库拉索芦荟、Manjistha(从在茜草属植物，具体地从Rubia Cordifolia中提取的)以及Guggal(从没药属植物，具体地从印度穆库尔没药(Commiphora Mukul)中提取的)、可乐树提取物、甘菊、海鞭提取物、Licorice(植物属/种光果甘草)家族的化合物—包括甘草亭酸、甘草酸及其衍生物(例如盐和酯)。上述化合物适当的盐包括金属盐和铵盐。适当的酯包括C2-C24饱和酸的或者不饱和酸的酯，优选地C10-C24，更优选C16-C24。上述具体的例子包括油可溶的甘草提取物、甘草酸和甘草亭酸本身、甘草酸单铵盐、甘草酸单钾盐、甘草酸二钾盐、1-β-甘草亭酸、硬脂基甘草亭酸酯以及3-硬脂氧基-甘草亭酸和3-琥珀酰氧-β-甘草亭酸二钠。
一般地，抗炎非固醇药物包含在镇痛制剂的定义中，这是因为抗炎非固醇药物提供疼痛减轻。另外，适当的镇痛制剂包括其他类型的化合物，例如，诸如阿片样物质(例如，诸如吗啡和纳洛酮)、局部麻醉剂(例如，诸如利多卡因)、谷氨酸受体拮抗剂、α-肾上腺素受体激动剂、腺苷、大麻素类、类乙酰胆碱能药物以及GABA受体激动剂和不同的神经肽。不同止痛剂的详细讨论提供在Sawynok et al.，(2003)Pharmacological Reviews，55：1-20中。
适当的细胞包括但不限于干细胞，例如可方便地从患者的血液或者骨髓或者从异源来源中得到的胚胎或者成人干细胞，所述异源来源优选地与患者免疫生物相容。其他适当的细胞可包括软骨形成前体细胞或者成骨质前体细胞。本领域普通技术人员将理解细胞可被遗传改造(例如，过表达某些蛋白或者抑制某些蛋白表达)。制造这种可遗传改造细胞的方法是本领域中的普通技术人员的知识和技能内的。
适当的核酸序列包括但不限于编码至少一种蛋白质种类的生物活性因素的cDNA序列。这些cDNA可被包括在各自的载体(例如，AAV)之内。在另一个实施方式中，核酸序列可以是siRNA或者shRNA或者编码这些siRNA或者shRNA的核酸序列。这些siRNA和shRNA可被用于如此实施方式中，其中需要抑制某些基因的表达，例如，诸如炎性蛋白基因诸如TNF、IL-1、IL-6，和BMP抑制蛋白例如Noggin和Chordin，以及细胞内的BMP抑制剂SMADS。本领域普通技术人员将理解这种基因的核苷酸序列在公共可进入的数据库是可获得的，其包括但不限于Genebank。另外，siRNA选择的标准在本领域中也已被描述。因而，本领域普通技术人员制备这种siRNA或者shRNA，可有足够的知识和技能。
在本领域并入至少一种生物活性因素的方法也是已知的。在一个实施方式中，基质12在注入之前可被浸泡在至少一种生物活性因素的溶液中。在一些实施方式中，取决于至少一种生物活性因素的性质，基质12在植入之前可在溶液中浸泡1至60分钟。至少一种生物活性因素也可被滴、刷或者喷射在基质12上。在一个具体的实施方式中，因为大量体积的溶液在替代品10的植入期间可容易失去，替代品10与生物活性因素水合，所述生物活性因素为基质12体积的50％。
如果至少一种生物活性因素包括细胞，那么细胞可被再悬浮在一定体积的培养基中(例如，Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium)和与基质12一起培养。在优选的实施方式中，可在植入期间或者就在植入之前应用细胞。在另一个实施方式中，在基质上培养细胞。由于基质12表面的性质和基质12的性质，细胞在基质12的外表面和其内部空间(孔)中增殖。最佳的装载条件(如果需要，例如培养基组成、摇动)可由本领域普通技术人员容易地确定。此外，如果代替生物活性因素仅使用细胞，那么基质12可用来自患者骨髓的抽吸物润湿，因此允许骨髓细胞在替代品10内的空间和孔中增殖。在此实施方式中，一旦基质12被水合，那么不再使用附加的溶液。如果细胞和生物活性因素二者都是需要的，则每一个的总溶液体积不会超过基质12的孔体积。
如前所指出，形成基质12的浆可被倾倒或者以其他方式置于增强层14内并且随后被冷冻干燥以形成骨移植替代品10。可选地，基质12可单独地形成和然后随后与层14结合。优选的基质12与层14的结合过程提供有使用甲醛蒸汽的化学结合和热结合。在该过程中，基质12的胶原与层14中的胶原(或者壳聚糖)结合。或者在这种结合步骤之前或者在这种结合步骤之后，基质12可被装载一个或者多个生物活性制剂，诸如rhBMP-2。
增强层14给基质12提供机械支撑，因此当在基质12中生成足够体积的新骨时替代品10保持其形状。例如，参考图2，在患者的颚骨20中存在骨缺损22。因此，骨缺损22是靶部位，在该部位需要骨生长以修复缺损22。可设计实施方式的骨移植替代品30以具有与靶部位22完全相同的形状，或者近似于靶部位22的形状。例如，可提供多个体积尺寸的植入物(1cc、2cc、5cc、10cc、15cc、20cc)用于骨缺损22尺寸的最佳匹配。选择的植入物尺寸可以是最匹配缺损22高度的一个植入物，如果需要切除底部以使植入物30更好地适合。植入物30的宽度可然后被挤压以适合骨缺损22底部的宽度。替代品30具有部分包围多孔基质32的增强外层34。具体地，层34包围基质32的所有外表面，除去那些与靶部位22的骨骼直接接近或者接触的外表面32。例如，基质32的端部36、38和底部39优选地开放(即，不被层34覆盖，因此是暴露的)，以至宿主出血的骨表面能快速地生长进入基质32。因此，如图3A所示，当替代品30被置于靶部位22内时，替代品30看似基本上完全被层34所覆盖，并且如图3B所示，当被布置在靶部位22内时，基质32的暴露区域被置于直接接近或者接触骨24。
可选实施方式的骨移植替代品40在图4中示出。作为实例，示出相同的具有缺损22的颚骨20。替代品40被形成以符合缺损22并具有完全被增强外层44包围的多孔基质(未示出)。如图4所表示，替代品40可被至于缺损22内以填充缺损22。因为外层44完全地包围相对顺应性的内部基质，替代品40比实施方式替代品30可提供更高的结构强度和刚性(硬度)。
外层不必是完全连续的。例如，如图5所示，实施方式的植入物50可具有至少部分包围多孔基质52的增强外层54，并且该增强外层具有进一步暴露内部基质52的一个或者多个开口。在优选的实施方式中，当外层54形成时可形成开口56。在可选的实施方式中，开口56可被随后形成，如通过钻、蚀刻或者任何其他适当的方法。在层54中的一个或者多个开口56可提供流体、细胞、血管及其类似物进入内部基质52的入口。某些实施方式的骨移植替代品可具有完全包围和围绕内部基质的外层，但是该外层还包括部分地暴露内部基质的开口。作为实例，对那些与靶部位处骨骼直接接近或者接触的外层的区域，开口可以是较大的或者间隔更接近，然而该层的其他的部分可具有较小的或者彼此间隔更远的开口。例如，如图6所示，实施方式的骨移植替代品60可具有外层64，在其表面65上具有开口66，其中表面65与靶部位处的骨骼直接接近或者接触。开口66暴露基质62。与靶部位处的骨骼不直接接近或者接触的表面67是实心的，没有任何开口66。在可选的实施方式中，表面67也可具有开口66，但是这些开口可以更小或者更加宽地与彼此分开。在仍其他实施方式中，在整个外层64，开口66的尺寸和间隔可以是基本上相等的。
为提供甚至更高的结构强度，实施方式的植入物可还包括增强肋。增强肋由生物相容的材料制成，并且优选地由可生物降解的材料制成。在某些优选的实施方式中，增强肋由磷酸钙陶瓷制成，诸如磷酸三钙(TCP)，或者HA/TCP的比例是15/85至25/75。在其他实施方式中，增强肋有致密胶原制成。这种致密胶原优选地具有相对地低孔隙率，诸如小于65％孔隙率。在具体的实施方式中，胶原肋具有0至65％的孔隙率。胶原肋可以与外层一体制成，例如通过倾倒胶原浆进入其中具有肋的平板盘，平板盘中形成更厚的胶原肋。板可然后被冷冻干燥或者风干，并且在化学或者热交联成为最终形状之前形成需要的形状。但是，其他材料——包括不可生物降解的材料——可以被用于增强肋。示例性的材料包括，但不限于HA陶瓷、壳聚糖和不可降解的聚合物诸如聚乙烯、聚甲醛树脂(delrin)和聚四氟乙烯。
如果不与表面一体形成，那么增强肋可以在外层形成期间或者外层形成之后被附加到外层。然后附加多孔基质到所得到的结构以形成实施方式的植入物。例如，可首先形成致密胶原外层，如通过模塑(molding)或者机械加工(machining)以提供至少部分的骨移植替代品外表面的大体形状。例如，TCP的增强肋然后可以附加到外层。作为实例，TCP的增强肋可以就在运用胶原-陶瓷浆之前被放置在层上需要的地方，这样然后将肋固定在适当的位置。可将胶原-陶瓷浆倒入包含这种组合外层和增强肋的模具中。不管是否使用增强肋，在某些实施方式中，取决于外层的形状，当将浆倒入外层时可以不需要模具。例如，如果外层形成中空区域，可将浆倒入或注射入这个中空区域而不需要模具。随后，组合被冷冻干燥以提供骨移植替代品的多孔内部基质和最后的形状。
在图7中示出具有肋78的实施方式的骨移植替代品70。替代品70可包括诸如高度交联的胶原的增强外层74，该增强外层至少部分地包围诸如胶原-陶瓷材料的多孔内部基质72。沿外层74的内表面73布置的是诸如TCP的一个或者多个增强肋78。因此肋78完全地被外层74和内部基质72包围。肋78可沿着植入物70的整个长度延伸，或者可以只沿着植入物70的部分长度延伸。肋78可以全部沿着大体相同方位的轴延伸，可以每个沿着垂直于该方位的轴延伸，或者每个具有自己的轴——沿着该轴其延伸。肋78的数目和布置是在本领域普通技术人员的方法之内良好的设计选择。图8示出另一个骨移植替代品80，该移植替代品还包括在增强外层84中的开口86以进一步暴露内部基质82，也具有增强肋88以向植入物80提供附加的结构强度。
为提供附加的骨向内生长进入植入物，某些实施方式的骨移植替代品可以具有也有孔、开口或者中空区域的增强肋。可在肋内提供所述部分，而没有显著影响植入物的结构强度。图9示出具有中空区域99的肋98的实施方式的骨移植替代品90。中空区域可以延伸肋98的整个长度，或者可以只在肋98的一部分中。例如，肋98可以具有数个间隔的中空区域99。这些中空区域的侧壁也可以具有孔以进一步暴露中空区域。在一些实施方式中，可以用基质材料92填充中空区域99。因此，增强肋可以表现为多孔结构，通过该多孔结构可以获得进入内部基质。图10示出又一实施方式的骨移植替代品100，该骨移植替代品具有在增强外层104中的开口106以进一步暴露内部基质102。替代品100具有实心增强肋108以给植入物100提供附加的结构强度，并且至少一些开口106经过肋108以暴露基质92。当然，肋不限于简单地沿骨移植替代品的纵向长度向下延伸，如前所指出。相反地，肋可以沿任意轴或路径延伸。例如，如图11所示，实施方式110可以包括肋118，该肋118垂直于植入物110的纵向轴对齐，并沿弓形路径延伸。肋118仍旧置于多孔内部基质112和增强外层114之间。
在某些实施方式中，或者有或者没有增强肋，增强外层中的开口表面可以是增强外层本身的表面面积的大部分，或甚至超过增强外层本身的表面面积。例如，如图12所示，实施方式的替代品120具有由高度交联的胶原制成的外层124，和多孔内部基质122。外层124具有数个大的暴露基质122的开口126。开口126的外表面面积可以等于或者超过外层124的外表面面积。因此，外层124围绕基质122有效地形成了支架。
应当理解不同实施方式的骨移植替代品不仅仅限于置于颚骨内。实施方式的植入物可以在需要任意机械强度、刚性或者二者的任何位置中是适合的，包括头盖骨缺损、节段缺损以及骨干的和干骺端的骨缺损。而且，植入物可以被提供规则的和不规则的任意适合的形状。尽管优选的是骨移植替代品的形状基本上符合靶部位，以至在靶部位提供滑动配合以及最大限度地填充所有需要骨生长的区域，但是应当理解到这种符合的配合不是实施方式的骨移植替代品必需的。实施方式的植入物可以具有任意适当的形状诸如圆柱形。
所有在说明书中引用的出版物——专利出版物和非专利出版物，都表示本发明所属领域的技术人员的技术水平。所有这些出版物在此通过引用全部并入，其程度如同每一个单独的出版物被具体地和单独地指示引入作为参考。
尽管通过参考具体地实施方式在此描述了本发明，但是应该理解这些实施方式仅仅是说明本发明的原则和应用。因此，应该理解可对说明性的实施方式进行众多修改，并且可设计其他布置，而不脱离如下列权利要求所限定的本发明的精神和范围。

Claims (15)

1.一种骨移植替代品，包括：
多孔基质；和
覆盖至少一部分所述多孔基质的增强外层。
2.根据权利要求1所述骨移植替代品，其中所述多孔基质是胶原-陶瓷复合材料。
3.根据权利要求2所述骨移植替代品，其中所述胶原-陶瓷复合材料还包括磷酸钙。
4.根据权利要求1所述骨移植替代品，其中所述增强外层由高度交联的胶原形成。
5.根据权利要求1所述骨移植替代品，其中所述增强外层包括至少一个提供进入多孔基质的开口。
6.根据权利要求1所述骨移植替代品，还包括至少一个增强肋。
7.根据权利要求6所述骨移植替代品，其中所述增强肋至少部分被所述多孔基质和所述增强外层覆盖。
8.根据权利要求6所述骨移植替代品，其中所述增强肋包括孔或中空区域。
9.根据权利要求6所述骨移植替代品，其中所述增强肋包括磷酸钙或者致密胶原。
10.根据权利要求1所述骨移植替代品，还包括有效量的生物活性制剂，其中所述生物活性制剂选自BMP-2、rhBMP-2、BMP-4、rhBMP-4、BMP-6、rhBMP-6、BMP-7、rhBMP-7、GDF-5、rhGDF-5、其功能片段及其组合。
11.根据权利要求10所述骨移植替代品，其中所述生物活性制剂布置在所述多孔基质内。
12.一种用于形成植入物的方法，包括
获得生物相容的外层；
将包含胶原和陶瓷材料的浆与所述外层接触；和
冷冻干燥所述外层与所述浆接触的组合。
13.根据权利要求12所述方法，其中将所述浆与所述外层接触包括将所述浆布置在装有所述外层的模具中。
14.根据权利要求12所述方法，其中将所述浆与所述外层接触包括将所述浆布置在所述外层形成的中空区域中。
15.根据权利要求12所述方法，还包括将生物相容的增强肋与所述外层接触。
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