KR20180130582A - 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유 - Google Patents

기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유 Download PDF

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켈리 더블유. 슐라흐터
다니엘 에이. 쉼코
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워쏘우 오르쏘페딕 인코포레이티드
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Abstract

DBM 조성물, 제조 방법, 및 이를 사용한 치료 방법이 제공된다. DBM 조성물은 캐리어를 함유하지 않는 기계적으로 얽힌 뼈 재료로부터 제조된다. 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유의 응집체는 미늘 니들로의 니들 펀칭, 물 또는 공기 제트로의 얽힘에 의해, 또는 초음파를 탈염된 뼈 섬유에 적용함으로써 수득될 수 있다. 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유의 응집체는 또한 압력 롤러에 의해 제공되는 수분, 열 및 압력의 탈염된 뼈 섬유에의 적용에 의해 수득될 수 있다. 액체로 수화하기 위한 뼈 재료의 제조 방법이 제공된다. 상기 방법은 탈염된 뼈 섬유에 기계적 얽힘을 가하여 캐리어가 없는 탈염된 뼈 섬유의 응집체를 수득하는 단계를 포함한다.

Description

기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유
본 발명은 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유에 관한 것이다.
미국에서 연간 50만 이상의 골이식술이 $25억 달러 초과의 비용으로 수행되는 것으로 추정된다. 이들 수치는 2020년 까지 두배가 될 것으로 예상된다. 천연 뼈 및 뼈 대체물 모두가 이식 물질로서 사용되었다. 천연 뼈는 자가 이식 또는 동족이식될 수 있다. 뼈 대체물은 천연 또는 합성 물질 예컨대 콜라겐, 실리콘, 아크릴, 인산칼슘, 황산칼슘 등을 포함한다.
골이식이 결함을 치유하는데 보조할 수 있는 적어도 3개의 방법이 존재한다. 첫번째는 골발생, 골전구 세포로 지칭되는 뼈-형성 세포의 존재에 의해 이식편 내에서의 신규한 뼈의 형성이다. 두번째는 골유도, 이식편 (예를 들어, 뼈 형태형성 단백질 및 다른 성장 인자) 내에 함유된 분자가 전구 세포를 뼈-형성 세포로 전환시키는 과정이다. 세번째는 골전도, 종종 이식 물질을 함유하는 기질이 수령체의 뼈 및 세포를 형성할 수 있는 스캐폴드로서 역할을 하는 물리적 효과이다. 스캐폴드는 뼈 재생을 위한 뼈 세포의 이동, 증식 및 분화를 촉진한다.
탈염된 골 기질 (DBM)은 뼈의 형성을 유도하고 및/또는 실행하는 능력을 나타내는 것을 보여주었다. 따라서, 뼈 성장이 바람직한 부위에서 탈염된 골 기질을 이식하고 유지하는 것이 바람직하다.
이식을 위한 뼈 섬유 기반-탈염 골 기질은 응집성, 섬유 길이, 섬유 직경 또는 폭, 섬유 종횡비, 또는 복수개의 변수의 조합을 포함하는 기계적 특성에서의 개선을 나타낸다.
종종, DBM 섬유가 제조되는 경우, 이는 응집성이 결여되고, 패키지 중 또는 처리 과정에서 탈착되거나 또는 느슨하게 되는 경향이 있다. 이러한 경향을 감소시키기 위해서, 캐리어 (예를 들어, 글리세롤)는 일반적으로 DBM 섬유가 함께 유지되도록 첨가된다. 캐리어의 포함은 추가의 제조 비용 및 추가의 복잡한 조절 승인 절차를 야기할 수 있다.
따라서, 골발생, 골유도 및/또는 골전도를 가능하게 하는 DBM 조성물 및 방법이 요구된다. 캐리어를 필요로 하지 않는 뼈 재료의 응집체로부터 제조될 수 있는 DBM 조성물 및 방법이 유리할 것이다. 게다가, 탈염된 골 기질의 수화를 용이하게 가능하게 하는 DBM 조성물 및 방법이 또한 유리할 것이다.
골발생, 골유도 및/또는 골전도를 가능하게 하는 DBM 조성물 및 방법이 제공된다. DBM 조성물 및 방법이 제공되며, 일부 구현예에서, 캐리어를 함유하지 않는 기계적으로 얽힌 뼈 재료로부터 제조된다. 또한, 탈염된 골 기질의 수화를 용이하게 가능하게 하는 기계적으로 얽힌 DBM 조성물 및 방법이 제공된다.
일부 구현예에서, 조성물 및 방법은 액체로 수화하기 위한 뼈 재료를 위해 제공되며, 상기 뼈 재료는 탈염된 뼈 섬유를 포함하고, 탈염된 뼈 섬유는 함께 기계적으로 얽혀 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유의 응집체를 형성하고, 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유의 응집체는 응집체 내에 또는 그 위에 배치되는 캐리어를 가지지 않는다.
특정 구현예에서, 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유의 응집체는 미늘 니들 (barbed needle)로의 니들 펀칭 (needle punching), 물 또는 공기 제트로의 얽힘, 탈염된 뼈 섬유의 초음파 얽힘에 의해 수득될 수 있다. 다른 구현예에서, 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유의 응집체는 압력 롤러에 의해 제공되는 수분, 열 및 압력의 탈염된 뼈 섬유에의 적용에 의해 수득될 수 있다. 일부 구현예에서, 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유의 응집체는 동결건조된다.
다양한 구현예에서, 탈염된 뼈 섬유의 응집체는 자가이식편 또는 동종이식편 뼈를 포함한다. 일부 구현예에서, 탈염된 뼈 섬유의 응집체는 직조된 또는 부직된 뼈 섬유를 포함한다. 탈염된 뼈 섬유는 약 50: 1 내지 약 1000: 1, 약 50: 1 내지 약 950: 1, 약 50: 1 내지 약 750: 1, 약 50: 1 내지 약 500: 1, 약 50: 1 내지 약 250: 1, 약 50: 1 내지 약 100: 1, 약 10: 1 내지 약 50: 1, 또는 약 5: 1 내지 약 10: 1의 종횡비를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 탈염된 뼈 섬유는 약 100 μm 내지 약 2 mm의 직경을 가진다. 다른 구현예에서, 탈염된 뼈 섬유는 약 0.5 cm 내지 약 10 cm의 길이를 가진다.
특정 구현예에서, 액체로 수화하기 위한 뼈 재료의 제조 방법이 제공된다. 상기 방법은 탈염된 뼈 섬유를 기계적 얽힘에 가하여 캐리어 없이 탈염된 뼈 섬유의 응집체를 수득한다. 일부 구현예에서, 기계적 얽힘은 미늘 니들로의 니들 펀칭, 물 또는 공기 제트로의 얽힘, 또는 탈염된 뼈 섬유에의 초음파 얽힘을 적용하여 달성될 수 있다. 다른 양태에서, 기계적 얽힘은 압력 롤러에 의해 제공된 수분, 열 및 압력을 탈염된 뼈 섬유에 적용하여 달성될 수 있다.
일부 구현예에서, 뼈 공동의 치료 방법이 제공된다. 처리 방법은 뼈 공동에 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유의 응집체를 이식하는 단계를 포함하며, 상기 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유의 응집체는 캐리어를 포함하지 않는다. 다른 구현예에서, 치료 방법은 추가로 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유의 응집체를 액체와 접촉시키는 단계 및 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 재료를 뼈 공동 내부의 형상으로 성형하는 단계를 포함한다. 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유와 접촉하기에 유용한 액체는 다양한 양태에서 이식가능 골발생 물질이 성형가능하게 되기에 충분한 양으로 생리적으로 허용가능한 물, 생리적 염수, 염화나트륨, 덱스트로스, 락테이트화된 링거액, 포스페이트 완충 식염수, 혈액, 골수 천자, 골수 분획 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 뼈 재료의 이식 방법이 제공되며, 상기 방법은 뼈 재료를 액체와 접촉시키는 단계로서, 상기 뼈 재료는 일 양태에서 동결건조될 수 있는 기계적으로 얽힌 카트리지 밀링된 탈염된 뼈 섬유의 응집체를 포함하며, 상기 응집체는 응집체 내에 또는 그 위에 배치된 캐리어를 가지지 않는 단계; 뼈 재료를 상기 뼈 재료를 이식하기 위한 형상으로 성형하는 단계; 및 표적 조직 부위에서 뼈 재료를 이식하는 단계를 포함한다.
다양한 구현예의 추가의 피처 및 장점은 하기의 상세한 설명에 부분적으로 제시될 것이며, 일부 상세한 설명으로부터 자명할 것이거나, 또는 다양한 구현예의 실시에 의해 학습될 수 있다. 다양한 구현예의 목적 및 다른 장점은 상세한 설명 및 첨부된 청구항에서 특별하게 지적한 성분 및 그 조합으로 실현되고 달성될 것이다.
부분적으로, 상기 구현예의 다른 양태, 특징, 이점 및 장점은 하기 설명, 첨부된 청구항 및 수반되는 도면과 관련하여 자명할 것이고, 여기서:
도 1은 니들 펀칭 기술에서 사용되는 2개의 미늘 니들을 도시하며;
도 2는 니들 펀칭 공정의 개략도를 도시하며;
도 3은 스펀레이스드 또는 수류결합 공정의 개략도를 도시하며; 및
도 4a는 매트로 형성된 DBM 섬유의 측면도를 도시한다. 기계적으로 얽힘시 DBM 섬유는 기계적으로 얽혀 도 4b에 예시된 바와 같은 응집성 매트 (cohesive mat)를 생성한다.
도 5a는 미늘 니들로의 니들 펀칭되는 공정에서 천연 콜라겐 섬유를 포함하는 DBM 시트/셰이빙의 예를 도시한다. 도 5b는 기계적으로 얽힌 DBM 섬유의 응집체를 도시하고, 여기서 하부 시트로부터의 섬유를 포함하는 DBM 콜라겐이 잡아 당겨져 상부 시트로부터의 DBM 섬유와 기계적으로 얽혀진다.
도면들은 척도로 도시된 것이 아님을 이해하여야 한다. 또한, 도면에서의 사물들 사이의 관계는 척도에 의하지 않을 수 있고, 사실상 크기와 역 관계를 가질 수 있다. 도면은 나타낸 각 사물의 구조에 대한 이해 및 명확성을 일으키도록 의도되고, 이에 따라 일부 특징은 구조의 특정 특징을 예시하기 위해 과장될 수 있다.
개시내용의 원리의 이해를 촉진하기 위한 목적으로, 이하 특정 구현예를 참조할 것이고, 특정 표현이 이를 기술하기 위해 사용될 것이다. 그럼에도 불구하고 이에 의해 본 개시내용의 범위의 제한이 없는 것으로 의도되며, 예시된 뼈 재료의 이러한 변경 및 추가의 변형, 및 본원에 기재된 개시내용의 원리의 이러한 추가의 적용은 본 개시내용이 관련된 기술분야의 숙련가에게 일반적으로 일어날 수 있는 것으로 고려된는 것으로 이해된다.
추가로, 달리 정의되거나 또는 문맥으로부터 자명하지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술분야의 숙련가에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 가진다.
달리 정의되거나 또는 문맥으로부터 자명하지 않는 한, 하기 용어와 문구는 하기 제공되는 정의를 가진다:
정의
본 명세서 및 첨부된 청구항의 목적을 위해, 달리 나타내지 않는 한, 성분의 양, 물질의 백분율 또는 비율, 반응 조건을 표현하는 모든 수치, 및 명세서 및 청구항에서 사용되는 다른 수치는 용어 "약"에 의해 모든 경우에서 수정된 것으로 이해되어야 한다. 유사하게는, 값이 근사값으로 표현되는 경우, 선행사 "약"의 사용에 의해, 특정 값은 인용되는 값의 +/-10%인 다른 구현예를 형성하는 것으로 이해되어야 할 것이다. 따라서, 반대로 나타내지 않는 한, 하기 명세서 및 첨부된 청구항에 제시된 수치 파라미터는 본 개시내용에서 얻기 위해 추구되는 원하는 특성에 따라 변화될 수 있는 근사값이다. 적어도 특허청구 범위의 균등론의 적용을 제한하는 시도 없이, 각각의 대수적 파라미터는 통상적인 반올림법을 적용함으로써 적어도 보고된 유효숫자의 수의 관점에서 해석되어야 한다. 또한, 첨부된 청구항을 포함하여 명세서에 사용된 바와 같이, 단수 형태 ("a," "an," 및 "the")는 복수를 포함하고, 특정 수치값에 대한 참조는 문맥에서 달리 나타내지 않는 한, 적어도 그 특정 값을 포함한다. 범위는 "약" 또는 "대략" 하나의 특정 값으로부터 및/또는 "약" 또는 "대략" 다른 특정 값까지로서 본원에서 표현될 수 있다. 이러한 범위가 표현되는 경우, 다른 구현예는 하나의 특정 값으로부터 및/또는 다른 특정 값까지 포함한다.
본 출원의 넓은 범위로 제시된 수치 범위 및 파라미터가 근사값임에도 불구하고, 특정 실시예에서 제시된 수치는 가능한 정확하게 기록된다. 그러나, 임의의 수치는 본질적으로 각 시험 측정값에서 발견되는 표준 편차로부터 반드시 일어나는 특정 오차를 포함한다. 또한, 본원에 개시된 모든 범위는 그 안에 포함된 임의의 그리고 모든 하위범위를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, "1 내지 10"의 범위는 1의 최소값 및 10의 최대값 사이의 (및 이를 포함하는) 임의의 그리고 모든 하위범위, 즉 1 이상의 최소값 및 10 이하의 최대값을 갖는 임의의 그리고 모든 하위범위, 예를 들어 5.5 내지 10을 포함한다.
본 명세서 및 첨부된 청구항에 사용되는 바와 같이, 단수 형태 ("a," "an," 및 "the")는 명확하게 그리고 명백하게 하나의 지시 대상으로 제한되지 않는 한, 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "동종이식편"에 대한 참조는 1, 2, 3개 이상의 동종이식편을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "생활성" 조성물 또는 "약제학적" 조성물은 상호교환적으로 사용될 수 있다. 두 용어는 대상체에 투여될 수 있는 조성물을 지칭한다. 생활성 또는 약제학적 조성물은 때때로 본 명세서에서 본 개시내용의 "약제학적 조성물" 또는 "생활성 조성물"을 지칭한다.
용어 "생분해성"은 캐리어 및/또는 이식물의 모두 또는 일부는 효소의 작용에 의해, 가수분해의 작용에 의해 및/또는 인간 신체에서의 다른 유사한 기전에 의해 시간에 걸쳐 분해될 것이다. 다양한 구현예에서, "생분해성"은 캐리어 및/또는 이식물은 치료제가 배출되었거나 또는 배출된 이후 또는 동시에 신체 내에서 무독성 성분으로 부서지거나 또는 분해될 수 있는 것을 포함한다. "생붕괴성"은 주위 조직, 유체에서 발견되는 물질과 접촉으로 인해 적어도 부분적으로 또는 세포 작용에 의해 시간에 걸쳐 침식되거나 또는 분해될 것을 의미한다.
용어 "포유동물"은 비제한적으로, 인간; 다른 영장류 예컨대 침팬지, 유인원, 오랑우탄 및 원숭이; 랫트, 마우스, 고양이, 개, 소, 말 등을 포함하는 분류학 부류 "포유동물"로부터의 유기체를 지칭한다.
"치료적 유효량" 또는 "유효량"은 투여되는 경우에 약물 (예를 들어, 성장 인자)이 생물학적 활성의 변경, 예컨대, 예를 들어, 뼈, 연골 및/또는 다른 조직 (예를 들어, 혈관 조직) 성장의 촉진, 염증의 억제, 통증의 감소 또는 경감, 면역적 반응의 억제를 통한 병태의 개선 등을 야기하게 하는 것이다. 환자에 대해 투여되는 투약량은 약물의 투여된 약동학적 특성, 투여 경로, 환자 상태 및 특징 (성별, 연령, 체중, 건강, 신장 등), 증상의 범위, 동반 치료, 치료의 빈도 및 원하는 효과를 포함하는 다양한 인자에 따라 단일 또는 복수개의 용량으로서의 것일 수 있다. 일부 구현예에서, 이식물은 즉각 방출을 위해 설계된다. 다른 구현예에서, 이식물은 지속 방출을 위해 설계된다. 다른 구현예에서, 이식물은 하나 이상의 즉시 방출 표면 및 하나 이상의 지속 방출 표면을 포함한다.
질환 또는 병태와 결합하여 사용되는 경우의 용어 "치료하는" 및 "치료"는 뼈 치유 과정을 포함할 수 있는 프로토콜을 실시하는 것을 지칭하고, 여기서 뼈 이식물 및/또는 하나 이상의 약물이 질환 또는 병태의 징후 또는 증상 또는 면역학적 반응을 경감시키기 위하여 환자 (인간, 다른 정상 또는 그렇지 않으면 또는 다른 포유동물)에게 투여된다. 경감은 나타나는 질환 또는 병태의 징후 또는 증상 이전에 뿐만 아니라 그것의 발현 이후에 발생될 수 있다. 따라서, 치료하는 또는 치료는 질환 또는 바람직하지 않은 병태의 예방함 또는 예방을 포함한다. 또한, 치료하는, 치료, 예방하는 또는 예방은 징후 또는 증상의 완전한 경감을 요구하지 않으며, 치유를 요구하지 않고, 상세하게는 환자에 대한 한계 효과만을 가지는 프로토콜을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "뼈"는 자생, 동종, 이종, 또는 유전자도입 유래의 피질, 해면 또는 피질-해면의 뼈를 지칭한다.
용어 "동종이식편"은 두 인간 사이의 조직 이식으로 수령체로부터의 상이한 유전적 구성을 가지나 동일한 종의 공여체로부터 얻은 조직의 이식편을 지칭한다.
용어 "자가조직"은 동일한 사람 신체, 예컨대, 예를 들어 자가조직 골수 이식으로부터 유래되거나 또는 전달되는 것을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "골전도"는 뼈가 성장할 수 있음에 따라 적합한 템플레이트 또는 물질로서 역할을 하는 비-골유도성 물질의 능력을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "골유도성"은 새로운 뼈 형성을 자극하는 잠재성을 갖는 숙주로부터 세포를 모집할 수 있는 능력을 지칭한다. 동물의 연조직에서의 이소성 뼈의 형성을 유도할 수 있는 임의의 물질이 골유도성인 것으로 간주된다.
용어 "골유도"는 만능 간엽 줄기 세포 (MSC)의 증식 및 분화를 자극하는 능력을 지칭한다. 연골내 뼈 형성에 있어서, 줄기 세포는 연골아세포 및 연골세포로 분화되고, 이에는 연골질 ECM이 축적되고, 이는 이후 석회화되고, 층판골로 재구성된다. 막내 뼈 형성시, 줄기 세포는 직접적으로 골아세포로 분화되고, 이는 직접적인 기전을 통해 뼈를 형성한다. 골유도는 골발생 성장 인자에 의해 자극될 수 있지만, 한편 일부 ECM 단백질은 또한 골발생 표현형으로 전구 세포를 유도할 수 있다.
용어 "골전도"는 이식 물질 내의 혈관 및 골발생 세포의 부착, 이동, 및 분포를 자극하는 능력을 지칭한다. 이식편의 골전도 활성에 영향을 주는 물리적 특징은 다공성, 기공 크기, 및 3차원 구조를 포함한다. 또한, 기질 단백질과 세포 표면 수용체 사이의 직접적인 생화학적 상호작용은 이식 물질에 대한 숙주의 반응에서 주요 역할을 한다.
다른 경우에서, 골유도는 세포 모집 및 모집된 세포의 골발생 표현형으로의 유도를 통해 일어나는 것으로 간주된다. 골유도 평점은 문헌 [Edwards 등 (1998)]의 방법 또는 동등한 보정된 시험에 따라 결정되는 0 내지 4의 범위의 평점을 지칭한다. Edwards 등의 방법에서, "0"의 평점은 새로운 뼈 형성이 없음을 나타내고; "1"은 새로운 뼈 형성에 관련된 이식물의 l%-25%를 나타내고; "2"는 새로운 뼈 형성에 관련된 이식물의 26-50%를 나타내고; "3"은 새로운 뼈 형성에 관련된 이식물의 51%-75%를 나타내고; "4"는 새로운 뼈 형성에 관련된 이식물의 >75%를 나타낸다. 대부분의 경우에서, 평점은 이식 이후 28일차에 평가된다. 그러나, 골유도성 평점은 초기 시점, 예컨대 이식 이후 7, 14, 또는 21 일차에 얻어질 수 있다. 이러한 경우에서, 정상 DBM 대조군 예컨대 캐리어 없는 DBM 분말, 및 가능한 경우, 양성 대조군 예컨대 BMP를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 경우에 따라, 골유도는 또한 말기 시점, 예컨대 이식 이후 40, 60, 또는 심지어 100일차에 평점화될 수 있다. 골유도의 백분율은 특정 기준 평점의 골유도성 평점 (주어진 시험에 활성의 백분율로서 표현됨)을 지칭한다. 골유도성은 무흉선 랫트 또는 인간에서 평가될 수 있다. 일반적으로, 본 명세서에서 논의된 바와 같은 골유도성 평점은 무흉성 래트에서의 골유도성에 기초하여 평가된다.
용어 "골발생"은 이식 물질이 뼈를 독립적으로 생성하는 능력을 지칭한다. 직접적인 골발생 활성을 가지도록, 이식편은 뼈 형성을 직접적으로 유도하는 세포 성분을 포함하여야 한다. 예를 들어, 활성화된 MSC와 함께 씨딩된 동종이식편은 숙주 MSC 모집단의 모집 및 활성화 없이 뼈 형성을 직접적으로 유도하는 잠재력을 가질 것이다. 다수의 골전도성 동종이식편은 또한 생활성 분자와 결합하여 전달하는 능력을 가지기 때문에, 그것의 골유도성 잠재력은 크게 향상될 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "골이식물"은 본 개시내용의 구현예에 따라 제조되는 임의의 골-유래 이식물을 지칭하고, 이에 따라 뼈 막 (bone membrane) 또는 골이식과 같은 표현을 포함하는 것으로 의도된다. 골이식물은 그것의 가장 넓은 의미로 본원에서 사용되며, 임의의 특정 형상, 크기, 구조, 조성물, 또는 적용으로 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 골이식물은 뼈 형성 또는 치유를 보조하거나 또는 증대시키는 이식을 위한 임의의 장치 또는 물질을 지칭한다. 골이식물은 종종 뼈 결함 부위 또는 뼈 공동, 예를 들어, 손상으로부터 생성된 것, 수술, 감염, 악성종양, 염증, 또는 발달 기형 과정에서 일어나는 결함에 적용된다. 골이식물은 다양한 정형외과, 신경외과, 치과, 및 구강악안면외과 수술 과정 예컨대 간단 및 복합 골절 및 불유합의 치유, 외부 및 내부 고정, 관절 재건 예컨대 관절 고정술, 일반적인 관절형성술, 결함 충전 (deficit filling), 추간판절제술, 추궁절제술, 전측 자궁경부 및 흉부 수술, 또는 척추 융합에서 사용될 수 있다.
용어 "환자"는 치료가 투여되는 생물학적 시스템을 지칭한다. 생물학적 시스템은 예를 들어 개별 세포, 일련의 세포 (예를 들어, 세포 배양액), 장기, 또는 조직을 포함할 수 있다. 추가로, 용어 "환자"는 비제한적으로, 인간을 포함하는 동물을 지칭할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "탈염된"은 조직, 예를 들어, 뼈 조직으로부터의 미네랄 물질을 제거함으로서 생성된 임의의 물질을 지칭한다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 탈염된 조성물은 5 중량%, 4 중량%, 3 중량%, 2 중량% 또는 1 중량% 미만의 칼슘을 포함하는 제제를 포함한다. 부분적으로 탈염된 뼈 (예를 들어, 5 중량% 초과의 칼슘을 가지나 최초 시작 양의 칼슘의 100%보다 적게 포함하는 제제)는 또한 본 개시내용의 범위 내의 것으로 고려된다. 일부 구현예에서, 부분적으로 탈염된 뼈는 최초 시작 양의 칼슘의 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 초과를 갖는 제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 탈염된 뼈는 그것의 최초 미네랄 함량의 95% 미만을 가진다. 일부 구현예에서, 탈염된 뼈는 그것의 최초 미네랄 함량의 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%), 10%), 또는 5% 미만을 가진다. 탈염된은 "실질적으로 탈염된," "부분적으로 탈염된," 및 "완전하게 탈염된"과 같은 이러한 표현을 포괄하는 것으로 의도된다. 일부 구현예에서, 뼈의 표면의 일부 또는 모두는 탈염될 수 있다. 예를 들어, 동종이식편의 표면의 일부 또는 모두는 약 100 내지 약 5000 마이크론, 또는 약 150 마이크론 내지 약 1000 마이크론의 깊이까지 탈염될 수 있다. 일부 구현예에서, 동종이식편의 표면의 일부 또는 모두는 약 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1850, 1900, 1950, 2000, 2050, 2100, 2150, 2200, 2250, 2300, 2350, 2400, 2450, 2500, 2550, 2600, 2650, 2700, 2750, 2800, 2850, 2900, 2950, 3000, 3050, 3100, 3150, 3200, 3250, 3300, 3350, 3400, 3450, 3500, 3550, 3600, 3650, 3700, 3750, 3800, 3850, 3900, 3950, 4000, 4050, 4100, 4150, 4200, 4250, 4300, 4350, 4400, 4450, 4500, 4550, 4600, 4650, 4700, 4750, 4800, 4850, 4900, 4950 내지 약 5000 마이크론의 깊이까지 탈염될 수 있다. 원하는 경우, 척추간 이식물의 외면은 내산성 코팅으로 마스킹될 수 있거나 또는 그렇지 않으면 이식물 상의 별개의 위치에서 표면 탈염화가 이루어지도록 척추간 이식물의 외면의 비마스킹된 부분을 임의로 탈염화시키기 위해 처리될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "탈염된 골 기질," (DBM)은 뼈 조직으로부터 미네랄 물질을 제거함으로써 생성된 임의의 물질을 지칭한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 사용된 바와 같은 DBM 조성물은 5 중량%, 4 중량%, 3 중량%, 2 중량% 또는 1 중량% 미만의 칼슘을 포함하는 제제를 포함한다. 다른 구현예에서, DBM 조성물은 부분적으로 탈염된 뼈 (예를 들어, 5 중량% 초과의 칼슘을 가지나 최초 시작 양의 칼슘의 100%보다 적게 포함하는 제제)는 또한 본 출원의 범위 내의 것으로 고려된다. DBM 제제는 뼈의 형성을 촉진하기 위한 수년간 정형외과 의약 에 사용되어 왔다. 예를 들어, DBM은 골절의 치유시, 척추골의 융합시, 관절 대체 수술시, 기저 질환 예컨대 뼈 종양으로 인한 뼈 파괴의 치료시의 용도가 발견되었다. DBM은 골전도 및 골유도 과정에 의해 생체내 뼈 형성을 촉진하는 것을 나타내었다. 이식된 DBM 조성물의 골유도 효과는 단리된 콜라겐-기반 기질 상에 존재하는 활성 성장 인자의 존재로부터 일어난다. 이들 인자는 TGF-R, IGF, 및 BMP 단백질 계열의 구성원을 포함한다. 골유도성 인자의 특정 예는 TGF-β, IGF-1, IGF-2, BMP-2, BMP-7, 부갑상선 호르몬 (PTH), 및 혈관신생 인자를 포함한다. 다른 골유도성 인자 예컨대 오스테오칼신 및 오스테오폰틴은 또한 DBM 제제에서도 존재할 수 있다. 또한, DBM에 존재하는 다른 명명되지 않은 또는 미발견된 골유도성 인자가 존재할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "표면 탈염된"은 그것의 최초 무기 미네랄 함량의 적어도 약 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99 중량%를 갖는 뼈-유래 성분을 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 표현 "부분적으로 탈염된"은 그것의 최초 무기 미네랄 함량의 약 8 내지 약 90 중량%를 가지는 뼈-유래 성분을 지칭한다. 일부 구현예에서, 부분적으로 탈염된은 그것의 최초 무기 미네랄 함량의 약 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88 내지 약 90 중량%를 가지는 뼈-유래 성분을 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 표현 "완전하게 탈염된"은 그것의 최초 미네랄 함량의 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 미만을 포함하는 뼈를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "분쇄된 뼈", "분말화된 뼈" 또는 "뼈 분말"은 상대적으로 미립자로부터 조립 입자 및 심지어 더 큰 칩까지의 범위의 평균 입자 크기의 넓은 범위의 뼈 입자를 지칭한다.
동종이식편은 뼈 섬유를 포함할 수 있다. 섬유는 평균 길이 대 평균 두께 비 또는 섬유의 종횡비가 약 50: 1 내지 약 1000: 1인 뼈 성분을 포함한다. 전체 외관에서, 섬유질 뼈 성분은 신장된 뼈 섬유, 실, 좁은 스트립, 또는 얇은 시트로서 기재될 수 있다. 종종, 얇은 시트가 제조되는 경우, 그것의 가장자리는 서로를 향하여 말려 올라가는 경향이 있다. 섬유질 뼈 성분은 외관상 실질적으로 선형일 수 있거나 또는 이는 스프링과 닯은 코일형일 수 있다. 일부 구현예에서, 신장된 뼈 섬유는 예를 들어, 선형, 구불구불한 또는 곡선의 형상을 포함하는 불규칙한 형상의 것이다. 신장된 뼈 섬유는 바람직하게는 탈염되나, 최초 미네랄 함량의 일부는 특정 구현예에 대해 바람직한 경우 유지될 수 있다. 이들이 다공성이기 때문에 습윤되는 경우 섬유는 이완되고, 이들이 건조됨에 따라, 이들은 더 얽히고, 기계적으로 얽혀 섬유 상호연결로서 응집체를 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 심지어 섬유가 습윤되는 경우, 이들은 여전히 응집성이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "비섬유질"은 섬유질 뼈 성분의 평균 두께보다 실질적으로 더 작은 평균 폭 또는 약 50: 1 내지 약 1000: 1보다 작은 종횡비를 갖는 성분을 지칭한다. 예를 들어, 동종이식편 뼈 섬유는 섬유 형상을 가질 것이고, 한편 비섬유질 물질은 섬유 형상을 가지지 않을 것이나, 예컨대, 예를 들어, 삼각형 프리즘, 구형체, 정육면체, 실린더, 정사각형, 삼각형, 입자, 분말, 및 다른 규칙적 또는 불규칙한 형상과 같은 형상을 가질 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "가압된 뼈 섬유"는 뼈 스톡에 압력을 가함으로써 형성된 뼈 섬유를 지칭한다. 출발, 또는 스톡 물질로서 이용되는 뼈는 뼈의 비교적 작은 조각으로부터 그것의 해부상의 기원으로서 인식가능한 이러한 치수의 뼈까지의 크기의 범위일 수 있다. 뼈는 실질적으로 완전하게 탈염되거나, 표면 탈염되거나, 부분적으로 탈염되거나, 또는 탈염되지 않을 수 있다. 일반적으로, 전체의 뼈 스톡의 조각 또는 구간은 중앙 길이에 있어서 약 1 내지 약 400 mm, 약 5 내지 약 100 mm, 중앙 두께에 있어서 약 0.5 내지 약 20 mm, 또는 약 2 내지 약 10 mm, 중앙 폭에 있어서 약 1 내지 약 20 mm, 또는 약 2 내지 약 10 mm의 범위일 수 있다. 가압하여 뼈 섬유를 형성하는 것은 더 많은 원상태 콜라겐 구조를 유지하는 신장된 뼈 섬유를 생성하는 다른 방법보다 더 긴 길이의 온전한 뼈 섬유를 야기한다. 뼈 섬유는 카트리지 밀 (cartridge mill)을 통해 제조될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "고다공성"은 세포 성장에 도움이 되는 기공 구조 및 세포 유착, 증식 및 분화를 촉진하는 능력을 갖는 것을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "재흡수성"은 포유동물 신체에 배치되는 경우에 화학적 용해를 나타내는 물질을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "생체활성제" 또는 "생활성 화합물"은 생물학적 또는 화학적 사건을 변경하거나, 억제하거나, 활성화하거나, 또는 그렇지 않으면 영향을 미치는 화합물 또는 성분을 지칭한다. 예를 들어, 생체활성제는 비제한적으로, 골발생 또는 연골발생 단백질 또는 펩타이드, 항-AIDS 물질, 항암 물질, 항생제, 면역억제제, 항-바이러스성 물질, 효소 억제제, 호르몬, 신경독소, 오피오이드, 최면약, 항히스타민제, 윤활제, 신경안정제, 항-경련제, 근육 이완제 및 항-파킨슨 물질, 통로 차단제, 축동제, 항-콜린제를 포함하는 경련억제제 및 근육 수축제, 항-녹내장 화합물, 항-기생충 및/또는 항-원생생물 화합물, 세포 성장 억제제 및 항접착 분자를 포함하는 세포-세포외 기질 상호작용의 조절제, 혈관팽창제, DNA, RNA 또는 단백질 합성의 억제제, 혈압강하제, 진통제, 해열, 스테로이드 및 비-스테로이드 항-염증제, 항-혈관신생 인자, 혈관신생 인자, 항-분비성 인자, 항응고제 및/또는 항혈전제, 국부 마취제, 안과용제제, 프로스타글란딘, 항우울제, 항정신병 물질, 항-구토제, 및 조영제를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 생체활성제는 약물이다. 일부 구현예에서, 생체활성제는 성장 인자, 사이토카인, 세포외 기질 분자 또는 이의 단편 또는 유도체, 예를 들어, 세포 부착 서열 예컨대 RGD 펩타이드이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "응집체"는 일부 구현예에서 섬유의 기계적 얽힘에 의해 서로 결합되는 복수의 뼈 섬유를 지칭한다. 응집체는 여러가지의 형상 및 크기일 수 있고, 수술 위치로 이식가능하다. 응집체는 적어도 2개의 뼈 섬유, 일부 양태에서 결합제 또는 캐리어를 사용하지 않고 연결을 유지하기 위해 서로 얽힌 말려진 또는 부분적으로 말려진 뼈 섬유를 포함한다. 일부 구현예에서, 습윤되는 경우 섬유는 이것이 다공성이기 때문에 이완되고, 이들이 건조됨에 따라 이들은 더 얽히게 되고 섬유 상호연결로서 응집체를 형성한다.
본원에서 이용되는 용어 "이식가능"은 포유동물 내에 성공적인 배치를 위한 잠재력을 보유하는 생체적합성 장치 (예를 들어, 이식물)를 지칭한다. 표현 "이식가능 장치" 및 본원에서 이용가능한 유사한 주입물의 표현은 수술, 주사, 또는 다른 적절한 수단을 통한 이식가능한 물체를 지칭하고, 이의 주요 기능은 그것의 물리적 존재 또는 기계적 특성을 통해 달성된다. 이식가능한 장치의 예는 골이식물이다.
국소화된 전달은 하나 이상의 이식물이 조직, 예를 들어, 뼈 공동 내에 또는 이에 근접하여 (약 0.1 cm 내, 또는 예를 들어 바람직하게는 약 10 cm 내에) 침착된다.
입자는 규칙적, 불규칙한 또는 랜덤 기하학적 구조를 가지는 모든 형상, 크기, 두께 및 구조 예컨대 섬유, 실, 좁은 스트립, 얇은 시트, 클립, 파편 (shard) 등의 물질의 조각을 지칭한다. 치수에서의 일부 변화는 입자의 제조시 일어날 수 있고, 치수에서의 이러한 변화를 나타내는 입자는 본 출원의 범위 내에 있는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 미네랄 입자 (예를 들어, 세라믹)는 약 0.5 mm 내지 약 3.5 mm일 수 있다. 일부 구현예에서, 미네랄 입자는 약 0.2 mm 내지 약 1.6 mm일 수 있다.
일부 구현예에서, 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유의 응집체는 기질을 형성한다. 본 출원의 "기질"은 뼈 및/또는 연골 치유, 재생, 및/또는 확대를 위한 스캐폴드로서 이용된다. 전형적으로, 기질은 세포 이동을 위한 스캐폴드로서 작용하는 상호연결 기공의 3-D 기질을 제공한다. 기질의 형태학은 세포 이동을 유도하고, 세포는 각각 기질 내로 또는 그 위로 이동할 수 있다. 세포는 이후 증식하여 새로운 조직을 합성하고, 뼈 및/또는 연골을 형성한다. 일부 구현예에서, 기질은 재흡수성이다.
일부 구현예에서, 기질은 가단성, 응집성, 유동성일 수 있고 및/또는 임의의 형상으로 형성화될 수 있다. 용어 "가단성"은 기질이 압력의 적용에 의해 제1 형상으로부터 제2 형상으로 전환될 수 있음을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "응집성"은 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유가 신축시 파단 없이 실질적으로 신장되는 능력의 발현을 포함하여 운동시 단일의 연결된 물체를 유지하는 경향을 가지는 것을 의미한다.
용어 "성형가능"은 기질이 손 또는 기계에 의해 형성화되거나 또는 매우 다양한 구조로 표적 조직 부위 (예를 들어, 뼈 결함, 골절, 또는 공동)로 주입될 수 있다. 일부 구현예에서, 기질은 시트, 블록, 고리, 지지대 (strut), 플레이트, 디스크, 콘 (cone), 핀 (pin), 스크류, 튜브, 치아, 뼈, 뼈의 일부, 웨지 (wedge), 실린더, 나사형 실린더 등뿐만 아니라 보다 복합한 기하학적 구조로 형성될 수 있다.
이하 본 개시내용의 특정 구현예에 대해 구체적으로 참조가 이루어질 것이다. 본 개시내용은 첨부된 청구항에 의해 정의된 개시내용 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형, 및 등가물을 포함하는 것으로 의도된다.
하기 제목은 임의의 방식으로 본 개시내용을 제한는 것을 의미하지 않고; 임의의 하나의 제목 하의 구현예는 임의의 다른 제목 하의 구현예와 결합하여 사용될 수 있다.
다양한 변형 및 변화가 본원의 교시의 사상 또는 범위로부터 벗어남 없이 본원에 기재된 다양한 구현예에 대해 이루어질 수 있음은 당해 분야의 숙련가에게 자명할 것이다. 따라서, 다양한 구현예가 본 교시의 범위 내의 다양한 구현예의 다른 변형 및 변화를 포함하는 것으로 의도된다.
뼈 재료
골발생, 골유도 및/또는 골전도를 가능하게 하는 DBM 조성물 및 방법이 제공된다. 골발생, 골유도 및/또는 골전도를 가능하게 하는 DBM 조성물 및 방법이 제공된다. 제공되는 DBM 조성물 및 방법은 일부 구현예에서 수술 과정 동안 원위치에 머무르고 세척 저항성이게 하기 위한 캐리어를 포함하거나 또는 요구하지 않는 뼈 재료로부터 제조된다. 탈염된 골 기질의 수화를 용이하게 가능하게 하는 DBM 조성물, 장치 및 방법이 또한 제공된다.
뼈는 탈염화 이전 또는 이후에 섬유, 셰이빙, 시트로 밀링될 수 있다. 또한, 탈염된 뼈는 자연적으로 밀링/절단 과정에 따라 다양한 길이의 콜라겐 섬유를 포함한다. 다양한 구현예에서, 부형제 캐리어의 사용 없이 응집성인 응집체를 형성하는 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유를 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나 또는 이로 이루어지는 DBM 조성물이 제공된다.
일부 구현예에서, 탈염된 뼈 섬유는 밀링되어 무작위 섬유 배향을 갖는 매트로 형성될 수 있다. 이후, 다른 양태에서, 탈염된 뼈 섬유 매트는 탈염된 뼈 섬유가 무광택 섬유의 부직 시트를 형성하도록 압력 롤러에 의해 생성되는 수분, 열 및 압력을 적용함으로써 함께 결합될 수 있다.
다른 구현예에서, DBM 매트에서의 탈염된 뼈 섬유는 추가로 추가의 기계적 수단, 예컨대 니들 펀칭, 얽힘에 의해 또는 초음파를 적용함으로써 기계적으로 얽혀질 수 있다. 일부 구현예에서, 펠팅 니들은 니들이 하부층으로 유도됨에 따라 상부층으로부터 하부층으로 탈염된 뼈 섬유을 얽히게 할 수 있고, 영구적으로 층들 사이의 섬유의 다발을 이송하여 얽힌 탈염된 뼈 섬유의 응집성 섬유질 구조를 생성한다.
다양한 구현예에서, 펠팅 니들은 차상형 (forked) 또는 미늘형일 수 있고, 섬유 얽힘 기능을 수행하도록 섬유를 결합하도록 사용된다. 니들 디자인, 미늘 구조, 미늘 각 및 미늘 형상에 있어서 다수의 변화가 존재한다. 도 1은 미늘형 니들 디자인의 2개의 구현예를 예시한다. 각각의 니들(10 및 12)는 일 양태에서 중간 블레이드(18), 팁 블레이드(24) 및 포인트(26)와 함께 크랭크(14), 생크(16)를 포함한다. 각각의 니들은 동일한 또는 상이한 미늘 배치를 가질 수 있다. 예를 들어, 니들(10)은 니들(12)의 미늘(22)의 각도에 대해 상이하고 방향에 있어서 반대편인 각도로의 미늘(20)을 가진다.
도 2는 종래의 니들 펀칭 또는 펠팅 장치(100)을 이용함으로서 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유의 응집체를 형성하는 공정의 간소화된 개략도이다. 일반적으로, 니들 펀칭 또는 펠팅 장치는 니들 빔(104)에 고정된 니들 보드(102)를 포함한다. 니들 보드(102)는 다수의 펠팅 또는 미늘 니들(103)을 포함한다. 비늘 빔(104)은 일반적으로 니들 보드(102)의 미늘 니들(103)를 관통하는 위 아래 움직임으로 탈염된 뼈 섬유(116)의 필름으로 이동한다. 탈염된 뼈 섬유(106)는 배트 압축 공정(108)을 통과하고, 이후 캘린더 롤(110)에 의해 인가되는 압력이 후속되고, 스트리퍼 플레이트(112)와 베드 플레이트(114) 사이를 통과하고, 여기서 탈염된 뼈 섬유(116)의 필름은 추가로 가압하고 및/또는 니들 펀칭되어 배출구(118)에서 장치로부터 배출되는 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유의 응집체를 형성하고, 이는 직조되거나 또는 부직될 수 있다. 탈염된 뼈 섬유의 부직포에서, 탈염된 뼈 섬유의 응집체는 랜덤 웹 또는 매트로 기계적으로 얽힘으로써 함께 고정될 수 있다.
도 3은 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유의 응집체를 제조하기 위한 공정의 또 다른 구현예를 예시한다. 도 3은 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유(220)의 응집체를 제조하기 위한 스펀레이스드 또는 얽힘 공정(200)의 간소화된 개략도이다. 본 공정에서, 건식(202) 또는 습식(204)의 탈염된 뼈 섬유의 한 뭉치는 물 또는 공기(206)의 고속 제트를 사용하여 얽히게 되어 220에서 얽힘 장치로부터 배출된 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유의 응집체를 형성한다. 일부 양태에서, 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유의 응집체는 스펀레이스드 공정에서 배출되기 이전에 건조 공정(208)을 거칠 수 있다. 물 제트 인젝터(206)의 물 압력은 일반적으로 첫번째로부터 마지막 물 제트 인젝터까지 증가된다. 일부 구현예에서, 2200 psi 정도로 높은 압력은 탈염된 뼈 섬유의 웹 상으로 물 제트를 유도하기 위해 사용될 수 있다.
도 4a는 기계적 얽힘시 기계적으로 얽히게 되어 도 4b에 예시된 바와 같은 응집성 매트(420)를 생성하는 매트(400)로 형성되는 DBM 섬유(410)의 측면도이다.
일부 구현예에서, DBM 섬유는 밀링되고, 예를 들어 카트리지 밀링될 수 있다. 산 추출 공정은 고형 섬유에서 콜라겐, 비콜라겐 단백질 및 성장 인자가 함께 남겨지도록 수행될 수 있다. 도 5a는 천연 콜라겐 섬유(510)을 포함하는 DBM 시트/셰이빙(500)의 예를 예시하고, 여기서 니들(520)은 섬유(510)의 기계적 얽힘을 야기하는 니들 번칭을 위해 사용된다. 도 5b에서, 섬유를 포함하는 콜라겐의 DBM 시트/셰이빙(500)은 하부 시트(540)로부터의 DBM 섬유가 당겨져 도 5a에 나타난 바와 같이 니들 펀칭을 사용하여 상부 시트(560)으로부터의 DBM 섬유와 기계적으로 얽혀지게 되는 방식을 예시한다. 기계적으로 얽히게 되어 응집되는 이러한 DBM 섬유는 이들이 기계적으로 얽히게 되지 않은 경우보다 더 많이 함께 유지된다. 예를 들어, 이들은 심지어 응집체를 습윤시킨 이후에도 이들이 기계적으로 얽히지 않은 경우보다 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 내지 100% 더 많이 함께 유지될 수 있다.
일부 구현예에서, 응집체는 캐리어 또는 결합제를 가지지 않는다. 따라서, 얽힌 이후에 응집체는 99% 이상으로 캐리어 또는 결합제를 함유하지 않고, 여전히 함께 고정된다. 응집체가 형성된 이후에 임의로 포함될 수 있는 적합한 결합제 또는 캐리어의 예는 비제한적으로 글리세롤, 폴리글리세롤, 폴리하이드록시 화합물, 예를 들어, 비환형 다가 알코올, 비-환원 당, 당 알코올, 당 산, 단당류, 이당류, 수용성 또는 수분산성 올리고당, 다당류 및 전술한 것의 공지된 유도체와 같은 이러한 부류의 화합물을 포함한다. 특정 폴리하이드록시 화합물은 1,2-프로판디올, 글리세롤, 1,4,-부틸렌 글리콜 트리메틸올에탄, 트리메틸올프로판, 에리트리톨, 펜타에리트리톨, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜; 예를 들어, 상표명 Pluronic 및 Emkalyx 하에 공지된 유형 및 상업적으로 입수가능한 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머; 예를 들어, 상표명 Poloxamer 하에 공지된 유형 및 상업적으로 입수가능한 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머; 예를 들어, 상표명 Triton 하에 공지된 유형 및 상업적으로 입수가능한 알킬페놀하이드록시폴리옥시에틸렌, 폴리옥시알킬렌 글리콜 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 자일리톨, 소르비톨, 만니톨, 둘시톨, 아라비노오스, 자일로스, 리보오스, 아도니톨, 아라비톨, 이노시톨, 푸룩토스, 갈락토스, 글루코스, 만노스, 소르보스, 수크로스, 말토스, 락토스, 말티톨, 락티톨, 스타키오스, 말토펜타오스, 사이클로말토헥사오스, 카라기난, 한천, 덱스트란, 알긴산, 구아르검, 트라가칸쓰검, 로커스트빈검, 아라비아검, 크산탄검, 아밀로스, 전술한 것 중 임의의 것의 혼합물을 포함한다.
액체로 수화하기 위한 뼈 재료를 위한 조성물 및 방법이 제공되며, 뼈 재료는 밀링되고 탈염된 뼈 섬유의 응집체를 포함하고, 탈염된 섬유의 응집체는 응집체 내에 또는 그 위헤 배치된 캐리어를 가지지 않는다. 뼈 재료가 기계적으로 얽힌 이후에, 일부 양태에서, 이는 동결건조될 수 있다. 일부 구현예에서, 탈염된 뼈 섬유는 카트리지 밀링되고, 리본-유사 형상 및 증가된 표면적을 가진다. 일부 구현예에서, 탈염된 뼈 섬유가 카트리지 밀링된 이후에, 이들은 상기에 논의된 바와 같은 기계적 얽힘 공정을 거칠 수 있고, 밀링된 섬유의 생성된 응집체는 이후 동결건조될 수 있다.
일부 구현예에서, 밀링된 동결건조된 탈염된 뼈 섬유의 응집체는 자가이식편 또는 동종이식편 뼈를 포함한다. 일부 구현예에서, 뼈 섬유는 약 100 μm 내지 약 2 mm의 직경을 가진다. 일부 구현예에서, 뼈 섬유는 약 0.5 mm 내지 약 50 mm의 길이를 가진다. 일부 구현예에서, 뼈 섬유는 약 0.5 cm 내지 약 10 cm의 평균 길이를 가진다. 일부 구현예에서, 섬유는 약 50: 1 내지 약 1000: 1, 약 50: 1 내지 약 950: 1, 약 50: 1 내지 약 750: 1, 약 50: 1 내지 약 500: 1, 약 50: 1 내지 약 250: 1, 약 50: 1 내지 약 100: 1, 약 10: 1 내지 약 50: 1, 또는 약 5: 1 내지 약 10: 1의 종횡비를 가진다. 일부 구현예에서, 섬유의 수화를 위한 액체는 혈액, 물, 염수 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 섬유의 수화를 위한 액체는 캐리어 없이 동결건조된 밀링되고 탈염된 뼈 섬유의 응집체와 혼합되어 성형가능한 동결건조된 탈염된 뼈 섬유를 형성한다.
일부 구현예에서, 밀링되고 동결건조된 탈염된 뼈 섬유의 응집체는 캐리어를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유의 응집체는 밀링되고 동결건조될 수 있다. 일부 양태에서, 탈염된 뼈 섬유는 말려진 부분을 갖는 카트리지 밀링된 섬유를 포함한다. 일부 구현예에서, 분쇄되고 동결건조된 탈염된 뼈 섬유의 응집체는 자가이식편 또는 동종이식편 뼈를 포함한다. 일부 구현예에서, 뼈 섬유는 약 100 μm 내지 약 2 mm의 직경을 가진다. 일부 구현예에서, 뼈 섬유는 약 0.5 mm 내지 약 50 mm의 길이를 가진다. 일부 구현예에서, 뼈 섬유는 약 0.5 cm 내지 약 10 cm의 평균 길이를 가진다. 일부 구현예에서, 섬유는 약 50: 1 내지 약 1000: 1, 약 50: 1 내지 약 950: 1, 약 50: 1 내지 약 750: 1, 약 50: 1 내지 약 500: 1, 약 50: 1 내지 약 250: 1, 약 50: 1 내지 약 100: 1, 약 10: 1 내지 약 50: 1, 또는 약 5: 1 내지 약 10: 1의 종횡비를 가진다. 일부 구현예에서, 섬유의 수화를 위한 액체는 이식가능 골발생 물질이 성형가능하게 되기에 충분한 양으로 생리적으로 허용가능한 물, 생리적 염수, 염화나트륨, 덱스트로스, 락테이트화된 링거액, 포스페이트 완충 식염수 (PBS), 혈액, 골수 천자, 골수 분획 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 액체는 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유의 동결건조된 응집체와 혼합하여 성형가능한 동결건조된 탈염된 뼈 섬유를 형성한다.
기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유의 응집체를 포함하는 뼈 재료를 위한 조성물 및 방법이 제공되며, 탈염된 뼈 섬유의 응집체는 응집체 내에 또는 그 위에 배치된 캐리어를 가지지 않는다. 일부 구현예에서, 뼈 재료는 피질 뼈, 해면 뼈 또는 피질-해면 뼈, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 뼈 재료는 자생 뼈, 동종 뼈, 이종 뼈, 또는 이들의 혼합물로부터 수득된다. 일부 구현예에서, 응집체는 동결건조되고 형상화된다. 일부 구현예에서, 동결건조된 응집체의 형상은 정육면체, 정사각형, 삼각형, 직사각형, 원형, 디스크 또는 실린더 형상이다. 일부 구현예에서, 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유의 응집체의 형상은 형상화된 디스크이고, 디스크는 액체와 접촉하도록 구성된 저장소를 가진다. 일부 구현예에서, 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유의 응집체의 형상은 실린더로서 형상화된다. 일부 구현예에서, 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유의 응집체는 유체가 뼈 재료를 수화할 수 있게 하는 실린더 형상화된 뼈 재료의 중심을 통해 종방향으로 이어지는 복수개의 채널을 가진다. 일부 구현예에서, 응집체는 유체가 뼈 재료를 수화할 수 있게 하는 실린더 형상화된 뼈 재료의 외측을 통해 종방향으로 이어지는 복수개의 채널을 가진다. 일부 구현예에서, 실린더 형상화된 뼈 재료는 추가로 유체가 뼈 재료를 수화할 수 있게 하는 뼈 재료의 외측을 통해 종방향으로 이어지는 복수개의 채널을 포함한다. 동종이식편 뼈로부터 얻은 섬유를 포함하는 이식가능 골이식을 위한 조성물 및 방법이 제공되며, 상기 섬유는 응집체를 형성하기 위해 서로 얽혀져 구성되는 갈고리 부분을 포함하며, 여기서 조성물은 결합제를 포함하지 않는다.
전형적으로, 뼈가 입자 또는 섬유로 가공되는 경우, 이는 정적으로 충전되고, 응집 또는 부착되지 않는다. 가공된 뼈는 일반적으로 외부 구조 (즉, 백 또는 커버링) 내에 함유되거나 또는 캐리어 또는 결합제와 혼합되어 응집 구조체를 제공한다. 이식되는 경우, 이러한 외부 구조 또는 캐리어는 환자의 신체에 의해 제거되어야 하고, 이는 잠재적으로 이식의 골유도 잠재력에 영향을 미친다.
일부 구현예에서, 추가의 캐리어가 없는 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유의 응집체는 생성된 응집체가 추가의 밀폐 (containment), 캐리어 또는 결합제에 대한 요건 없이 섬유들 사이의 응집을 나타내는 니들 펀칭, 얽힘 압력, 물 또는 공기 제트 또는 초음파처리에 의해 상기에 기재된 바와 같이 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈를 포함한다.
일부 구현예에서, 추가의 캐리어 또는 결합제가 없는 뼈 섬유의 응집체는 이것이 추가의 밀폐, 캐리어 또는 결합제 없이 섬유들 사이에 응집을 제공하는 방식이 제공되도록 가공된 뼈를 포함한다. 다른 양태에서, 뼈 몸통은 밀링되어 이후 탈염되어 기계적 얽힘에 가해지고, 이후 냉동건조된 말려진 뼈 섬유를 생성한다.
일부 구현예에서, 말려진 뼈 섬유는 추가로 상기에 논의된 바와 같은 기계적 얽힘을 거칠 수 있고, 이로써 생성된 응집체는 일관되게 펠트와 같게 되고, 원하는 형상으로 용이하게 형상화될 수 있다. 또한, 일부 양태에서, 밀링된 및/또는 말려진 섬유 형상은 건조 공정 과정에서 변경되고, 이는 인접한 섬유 사이의 물리적 얽힘 및 표면 대 표면 상호작용을 야기한다. 일부 구현예에서, 밀링된 섬유는 상기 논의된 바와 같은 기계적 얽힘 과정, 즉 니들 펀칭 또는 얽힘에 가해진다. 섬유의 얽힘/상호작용은 최종 생성물의 응집성과 관련된다. 따라서, 본 개시내용은 증가된 표면적을 위해 제공되는 크기 및 형상 및 이식가능 응집체를 형성하기 위해 서로 기계적으로 얽히는 능력을 갖는 섬유질 뼈 재료에 대해 제공된다.
본 개시내용 결과의 조성물은 효과적인 골이식 생성물에 이용된다. 골이식 물질은 재흡수되고/재구성되고 그리고 치유 과정에서 숙주 뼈로 대체된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 뼈 재료는 추가의 첨가제, 예컨대 합성 세라믹 및/또는 생붕괴성 폴리머를 포함하고, 이는 본 명세서에서 논의된 바와 같은 신규 뼈 형성을 위한 부위로서 작용하는 고농도의 칼슘, 포스페이트 및 실리콘 이온을 생성한다. 생붕괴성 폴리머가 세라믹보다 더 빠르게 열화됨으로써, 더 많은 골유도성 DBM 입자가 노출된다. 더 느린 재흡수 세라믹은 신규한 뼈에 부착되고 축적되기 시작하도록 줄기 세포 및 골아세포에 대한 단단한 표면으로서 역할을 할 수 있다.
본 개시내용의 응집체는 양호한 가요성을 가지고, 압축 저항성이다. 또한 이는 활성을 보유하는 탈염된 골 기질을 가져 골유도성이다. 이들 특성은 신체에서 이식되는 경우에 이것이 파단되거나, 균열되거나, 또는 변형될 수 없는 탁월한 골이식 대체재가 되게 한다.
이식가능 조성물은 동종이식편 뼈로부터의 골 기질의 섬유 및 비-동종이식편 뼈 재료의 섬유의 조합일 수 있다. 비-동종이식편 뼈 재료의 섬유는 비-동종이식편 뼈 재료의 섬유 내에 내포된 또는 그 위에 분산된 비-섬유질 탈염된 골 기질 입자를 포함한다. 동종이식편 물질로부터의 탈염된 골 기질의 섬유 대 비-동종이식편 물질의 섬유의 비는 약 20:80 내지 약 70:30의 범위이다. 일 구현예에서, 동종이식편 물질로부터의 섬유 대 비-동종이식편 물질의 섬유의 비는 약 40:60 내지 약 60:40의 범위이다. 일 구현예에서, 동종이식편 물질로부터의 탈염된 골 기질의 섬유 대 비-동종이식편 물질의 섬유의 비는 약 50:50이다.
일부 구현예에서, 탈염된 뼈 재료는 비-섬유질인 입자를 포함한다. 일부 구현예에서, 입자는 분말, 마이크로구형체, 스펀지, 페이스트, 겔, 및/또는 과립이다. 일 구현예에서, 입자는 분말이다.
일부 구현예에서, 탈염된 뼈 재료 섬유는 약 1 내지 약 70 마이크로미터 또는 약 125 내지 약 250 마이크로미터를 포함한다. 일부 구현예에서, 탈염된 뼈 재료 섬유는 약 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148, 150, 152, 154, 156, 158, 160, 162, 164, 166, 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 182, 184, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 218, 220, 222, 224, 226, 228, 230, 232, 234, 236, 238, 240, 242, 244, 246, 248 및/또는 250 마이크로미터를 포함한다. 일부 구현예에서, 뼈 섬유는 약 100 마이크로미터 내지 약 2 mm의 길이를 포함한다. 일부 구현예에서, 뼈 섬유는 약 0.5 cm 내지 약 10 cm, 약 1 cm 내지 약 8 cm, 약 3 cm 내지 약 5 cm, 약 0.5 mm 내지 약 50 mm, 약 1.0 mm 내지 약 25mm, 또는 약 5 mm 내지 약 10 mm의 길이를 가진다. 섬유는 약 100 마이크로미터 내지 약 2 mm의 직경을 포함한다.
섬유는 조밀한 형상 및 크기로 증가된 표면적을 제공하는 것과 같은 방식으로 밀링된다. 일부 구현예에서, 섬유는 말려진 섬유의 직경은 약 50 마이크로미터 내지 약 3 mm이고, 평면형 구조로의 섬유의 직경은 약 125 마이크로미터 내지 약 5 mm이도록 말려진 형상을 포함한다. 일부 구현예에서, 섬유는 말려진 섬유의 직경은 약 100 마이크로미터 내지 약 1 mm이고, 평면형 구조로의 섬유의 직경이 약 250 마이크로미터 내지 약 2 mm이도록 말려진 형상을 포함한다.
다양한 구현예에서, 섬유는 약 50: 1 내지 약 1000: 1, 약 50: 1 내지 약 950: 1, 약 50: 1 내지 약 750: 1, 약 50: 1 내지 약 500: 1, 약 50: 1 내지 약 250: 1, 약 50: 1 내지 약 100: 1, 약 10: 1 내지 약 50: 1, 또는 약 5: 1 내지 약 10: 1의 길이 대 폭의 종횡비를 가진다. 다른 구현예에서, 섬유는 약 4: 1, 17: 1, 또는 23 : 1의 길이 대 폭의 종횡비를 가진다.
본 조성물은 매우 낮은 면역원성 및 양호한 혼화성을 가진다.
본 개시내용에서 사용하기 위한 DBM 섬유는 상업적으로 얻을 수 있거나 또는 공지된 기술로 제조할 수 있다. 일반적으로, 유리한 골유도성 DBM 물질은 대개 산 추출에 의한 피질 및/또는 해면 뼈 섬유의 탈석회화에 의해 제조될 수 있다. 섬유는 밀링, 예를 들어 카트리지 밀링될 수 있다. 산 추출 공정은 고형 섬유에 콜라겐, 비콜라겐 단백질, 및 성장 인자가 함께 남겨지도록 수행될 수 있다. 생활성 탈염된 뼈의 제조 방법은 예를 들어 미국특허번호 5,073,373; 5,484,601; 및 5,284,655에 기재되어 있다. DBM 생성물은 또한 예를 들어, 예컨대 Regeneration Technologies, Inc. (플로리다주, 앨라추아 소재), The American Red Cross (버지니아주, 알링턴 소재) 및 기타 다른 공급처로부터 상업적으로 이용가능하다. 유일하게 골전도성인 뼈 섬유는 골전도성과 관련된 골 기질에서의 성분을 (예를 들어, 가교결합 또는 그렇지 않으면 변성에 의해) 제거하거나 또는 불활성화하도록 개질되거나 또는 보충되는 유사한 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 본 개시내용에서 사용되는 골유도성 및/또는 골전도성 DBM 물질은 특히 인간 대상체에 사용하는 것으로 의도된 이식물 장치와 관련하여 인간 공여체 조직으로부터 유래될 수 있다.
건조 중량 기준으로의 응집체의 섬유 함량과 관련하여, 뼈 섬유 물질은 조성물의 약 5% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 80%, 또는 약 25% 내지 약 75 중량%를 구성할 수 있다.
일부 구현예에서, 동종이식편 뼈의 뼈 섬유는 약 50: 1 내지 약 1000: 1의 섬유의 평균 길이 대 평균 두께 비 또는 종횡비를 가진다. 전체 외관에서, 뼈 섬유는 리본, 실, 좁은 스트립, 및/또는 얇은 시트의 형태일 수 있다. 신장된 뼈 섬유는 외관에 있어서 실질적으로 선형일 수 있거나 또는 이는 스프링을 닮은 코일형일 수 있다. 일부 구현예에서, 뼈 섬유는 선형 부분 및 코일형 부분을 가진다. 일부 구현예에서, 뼈 섬유는 예를 들어, 선형, 구불구불한 및/또는 곡선의 형상을 포함하여 불규칙한 형상의 것이다. 일부 구현예에서, 섬유는 실질적으로 반원형 단면을 가지도록 가장자리에서 말려질 수 있다. 일부 구현예에서, 섬유는 전적으로 또는 부분적으로 나선형이거나, 소용돌이형이거나 또는 코르크스크류의 형상일 수 있다. 신장된 뼈 섬유는 탈염될 수 있으나, 최초 미네랄 함량의 일부는 특정 구현예에 대해 바람직한 경우 유지될 수 있다. 골이식 섬유는 추가로 무기화된 뼈 재료를 포함할 수 있다.
뼈 섬유 크기 및 형상은 수많은 방식, 예를 들어, 카트리지 밀링으로 생성될 수 있다. 적합한 카트리지 밀의 이러한 하나의 예는 Warsaw Orthopedic, Inc.에 양도된 미국특허공보 2012/0160945에 기재된 바와 같은 Osteobiologic 밀링 기계이고, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다. 그러나, 뼈 섬유는 대안적으로 바이스 (vice), 절단기, 롤러, 회전형 라스프 (rasp) 또는 왕복 블레이드 밀 (reciprocating blade mill)을 사용하여 밀링될 수 있음을 고려한다.
비-뼈 재료 첨가제
일부 구현예에서, 뼈 재료는 탈염 및/또는 동결건조 이후에 그리고 이식 전에 비-뼈 재료 첨가제와 조합될 수 있다. 예를 들어, 뼈 재료는 생붕괴성 폴리머와 조합될 수 있다. 생붕괴성 폴리머는 포유동물 신체에 배치되는 경우에 용해를 나타내고, 친수성일 수 있다 (예를 들어, 콜라겐, 하이알루론산, 폴리에틸렌 글리콜). 합성 폴리머는 이들이 생체적합성이고 그것의 열화를 조절하기 위한 코폴리머 비의 범위에서 이용가능하기 때문에 본 개시내용에 따라 적합하다.
일부 구현예에서, 소수성 폴리머 (예를 들어 폴리 (락타이드-코-글리콜라이드), 폴리무수물)가 사용될 수 있다. 대안적으로, 친수성 및 소수성 폴리머의 조합은 본 개시내용의 골이식 조성물에서 사용될 수 있다.
예시적인 물질은 생고분자 및 합성 폴리머 예컨대 인간 피부, 인간 모발, 뼈, 콜라겐, 지방, 얇은 가교결합된 시트 함유 섬유 및/또는 섬유 및 칩, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 키토산, 알기네이트 시트, 셀룰로스 시트, 하이알루론산 시트뿐만 아니라 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드) PLGA의 코폴리머 블렌드를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 입자는 또한 다른 생체적합성 및 생체흡수성 물질을 포함할 수 있다. 이들 물질은 예를 들어, 천연 폴리머 예컨대 단백질 및 폴리펩타이드, 글리코사미노글리칸, 프로테오글리칸, 엘라스틴, 하이알루론산, 더마탄 설페이트, 젤라틴, 또는 이의 혼합물 또는 복합체를 포함할 수 있다. 또한, 합성 폴리머는 골이식 복합체에 혼입될 수 있다. 이들은 예를 들어 생분해성 합성 폴리머 예컨대 폴리락트산, 폴리글라이콜라이드, 폴리락트산 폴리글리콜 산 코폴리머 ("PLGA"), 폴리카프로락톤 ("PCL"), 폴리(디옥사논), 폴리(트리메틸렌 카보네이트) 코폴리머, 폴리글리코네이트, 폴리(프로필렌 푸마레이트), 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리(부틸렌 테레프탈레이트), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리카프로락톤 코폴리머, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리하이드록시발레레이트, 티로신-유래된 폴리카보네이트 및 임의의 랜덤형 또는 (다중-)블록 코폴리머, 예컨대 이원중합체, 삼원중합체, 사원중합체 (이는 앞서 열거된 호모- 및 코폴리머와 관련된 모노머로부터 중합될 수 있음) 등을 포함한다.
생붕괴성 폴리머는 약 1,000 내지 약 30,000 달톤 (Da)의 분자량을 가질 수 있다. 다양한 구현예에서, 폴리머는 약 2,000 내지 약 10,000 Da의 분자량을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 폴리머는 약 2,000 내지 4,000 Da 또는 약 3,000 내지 4,000 Da의 분자량을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 생붕괴성 폴리머는 1,000, 2,000, 3,000, 4,000, 5,000, 6,000, 7,000, 8,000, 9,000, 10,000, 11,000, 12,000, 13,000, 14,000, 15,000, 16,000, 17,000, 18,000, 19,000, 20,000, 21,000, 22,000, 23,000, 24,000, 25,000, 26,000, 27,000, 28,000, 29,000 또는 약 30,000 Da의 분자량을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 생붕괴성 폴리머는 콜라겐이다. 콜라겐은 항체 형성 또는 이식 거부 없이 탁월한 조직적합성을 가진다. 임의의 적합한 콜라겐 물질이 사용될 수 있으며, 이는 공지된 콜라겐 물질, 또는 그 전문이 본원에 참조로 포함된 2008년 2월 12일에 출원된 미국특허출원 일련번호 12/030,181호에 개시된 콜라겐 물질을 포함한다.
다양한 콜라겐 물질은 단독으로 다른 물질과 조합하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유의 응집체는 생분해성 폴리머, 예컨대, 예를 들어, 콜라겐을 포함한다. 일부 구현예에서, 생분해성 폴리머는 가교결합된다. 예시적인 콜라겐은 인간 또는 비-인간 (소, 양, 어류, 및/또는 돼지)뿐만 아니라 재조합 콜라겐 또는 이들의 조합을 포함한다. 적합한 콜라겐의 예는 비제한적으로, 인간 콜라겐 유형 I, 인간 콜라겐 유형 II, 인간 콜라겐 유형 III, 인간 콜라겐 유형 IV, 인간 콜라겐 유형 V, 인간 콜라겐 유형 VI, 인간 콜라겐 유형 VII, 인간 콜라겐 유형 VIII, 인간 콜라겐 유형 IX, 인간 콜라겐 유형 X, 인간 콜라겐 유형 XI, 인간 콜라겐 유형 XII, 인간 콜라겐 유형 XIII, 인간 콜라겐 유형 XIV, 인간 콜라겐 유형 XV, 인간 콜라겐 유형 XVI, 인간 콜라겐 유형 XVII, 인간 콜라겐 유형 XVIII, 인간 콜라겐 유형 XIX, 인간 콜라겐 유형 XX, 인간 콜라겐 유형 XXI, 인간 콜라겐 유형 XXII, 인간 콜라겐 유형 XXIII, 인간 콜라겐 유형 XXIV, 인간 콜라겐 유형 XXV, 인간 콜라겐 유형 XXVI, 인간 콜라겐 유형 XXVII, 및 인간 콜라겐 유형 XXVIII, 또는 이들의 조합을 포함한다. 콜라겐은 추가로 상기-인용된 콜라겐 유형 중 임의의 것의 헤테로-및 호모-삼량체를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 콜라겐은 인간 콜라겐 유형 I, 인간 콜라겐 유형 II, 인간 콜라겐 유형 III, 또는 이들의 조합의 헤테로- 또는 호모-삼량체를 포함한다. 다양한 구현예에서, 콜라겐은 가교결합될 수 있다.
본 개시내용에서 사용하기 위한 불용성 콜라겐 물질은 천연 조직 공급원 (예를 들어, 수령체 인간 또는 다른 환자에 대해 이종, 동종, 또는 자가 (autogenic))으로부터 유래될 수 있거나 또는 재조합하여 제조될 수 있다. 콜라겐은 이의 아미노산 서열, 탄수화물 함량 및 이황화 가교결합의 존재 또는 부재에 따라 다수의 상이한 유형으로 하위분류될 수 있다. 유형 I 및 III 콜라겐은 콜라겐의 가장 일반적인 하위유형 중 2개이며, 본 개시내용에 사용될 수 있다. 유형 I 콜라겐은 피부, 힘줄 및 뼈에 존재하고, 반면 유형 III 콜라겐은 주로 피부에서 발견된다. 본 개시내용의 조성물에 사용되는 콜라겐은 피부, 뼈, 힘줄, 또는 연골로부터 수득될 수 있고, 본 기술분야 및 산업에 잘 알려진 방법에 의해 정제될 수 있다. 대안적으로, 콜라겐은 상업적 공급처로부터 구매될 수 있다.
콜라겐은 텔로펩타이드 콜라겐 및/또는 텔로펩타이드 콜라겐일 수 있다. 또한 게다가, 비-원섬유성 및 원섬유성 콜라겐 중 하나 또는 둘 모두가 사용될 수 있다. 비-원섬유성 콜라겐은 가용화되고, 그것의 원상태 원섬유성 형태로 재구성되지 않은 콜라겐이다.
적합한 콜라겐 생성물은 예를 들어 소 힘줄 또는 하이드 (hide)로부터의 Semed F로 공지된 섬유질 콜라겐을 제조하는 DSM Biomedical (Exton, Pa.)를 포함하여 상업적으로 이용가능하다. 소 하이드로부터 유래된 콜라겐 물질은 또한 Integra Life Science Holding Corporation (Plainsboro, N.J.)에 의해 제조된다. 천연-유래된 또는 재조합 인간 콜라겐 물질은 또한 본 개시내용에 사용하기에 적합하다. 예시적으로, 재조합 인간 콜라겐 생성물은 Fibrogen, Inc. (캘리포이나주, 샌 프란시스코 소재)로부터 이용가능하다.
일부 구현예에서, 섬유는 완전히 생체흡수성이고 생체적합성인 뼈 성장용 스캐폴드를 제공하기 위해 효과적인 합성 세라믹과 조합될 수 있다. 합성 세라믹은 신규 뼈 형성을 위한 부위로서 작용하는 높은 국소 농도의 칼슘, 포스페이트 및 실리콘 이온을 제공하여야 한다. 이와 같은 재흡수성 세라믹의 사용은 대안적인 종래의 물질보다 더 많은 장점을 제공한다. 예를 들어, 이는 제거를 위한 요법후 수술에 대한 필요성을 근절하고, 생체적합성, 생체흡수성 생성물로 인간 신체에서 분해된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 합성 세라믹은 인산칼슘 세라믹 또는 실리콘 세라믹을 포함하는 하나 이상의 물질로부터 선택될 수 있다. 생물학적 유리 예컨대 칼슘-실리케이트계 생체유리, 실리콘 인산칼슘, 제3인산칼슘 (TCP), 2중상 인산칼슘, 황산칼슘, 수산화인회석, 산호질 수산화인회석, 탄화규소, 질화규소 (Si3N4), 및 생체적합성 세라믹이 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 세라믹은 제3인산칼슘 또는 2중상 인산칼슘 및 실리콘 세라믹이다. 일부 구현예에서, 세라믹은 제3인산칼슘이다.
일부 구현예에서, 세라믹은 인산칼슘 세라믹 및 실리콘 세라믹의 조합이다. 일부 구현예에서, 인산칼슘 세라믹은 재흡수성 2중상 인산칼슘 (BCP) 또는 재흡수성 제3인산칼슘 (TCP), 가장 바람직하게는 재흡수성 TCP이다
2중상 인산칼슘은 약 50:50 내지 약 95:5, 약 70:30 내지 약 95:5, 약 80:20 내지 약 90:10, 또는 약 85: 15의 제3인산칼슘: 수산화인회석 중량비를 가질 수 있다. 미네랄 물질은 약 0.2 내지 5.0 mm, 약 0.4 내지 3.0 mm, 또는 약 0.4 내지 2.0 mm의 평균 입자 직경을 갖는 과립 미립자일 수 있다.
또한, 본 개시내용의 세라믹은 산화물 세라믹 예컨대 알루미나 (Al2O3) 또는 지르코니아 (ZrO2) 또는 산화물 및 비-산화물의 복합체 조합 예컨대 질화규소)일 수 있다.
일부 구현예에서, 기계적으로 얽힌 DBM 섬유의 응집체가 형성된 이후, 결합제 또는 캐리어는 이식 이전에 이에 첨가될 수 있다. 그러나, 일부 구현예에서, 기계적으로 얽힌 DBM 섬유의 응집체는 결합제 또는 캐리어를 포함하지 않고, 결합제 또는 캐리어의 사용 없이 함께 유지된다. 임의로 응집체가 형성되 이후에 포함될 수 있는 적합한 결합제 또는 캐리어의 예는 비제한적으로 글리세롤, 폴리글리세롤, 폴리하이드록시 화합물, 예를 들어, 비환형 다가 알코올, 비-환원 당, 당 알코올, 당 산, 단당류, 이당류, 수용성 또는 수분산성 올리고당, 다당류 및 전술한 것의 공지된 유도체와 같은 이러한 부류의 화합물을 포함한다. 특정 폴리하이드록시 화합물은 1,2-프로판디올, 글리세롤, 1,4,-부틸렌 글리콜 트리메틸올에탄, 트리메틸올프로판, 에리트리톨, 펜타에리트리톨, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜; 예를 들어, 상표명 Pluronic 및 Emkalyx 하에 공지된 유형 및 상업적으로 입수가능한 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머; 예를 들어, 상표명 Poloxamer 하에 공지된 유형 및 상업적으로 입수가능한 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머; 예를 들어, 상표명 Triton 하에 공지된 유형 및 상업적으로 입수가능한 알킬페놀하이드록시폴리옥시에틸렌, 폴리옥시알킬렌 글리콜 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 자일리톨, 소르비톨, 만니톨, 둘시톨, 아라비노오스, 자일로스, 리보오스, 아도니톨, 아라비톨, 이노시톨, 푸룩토스, 갈락토스, 글루코스, 만노스, 소르보스, 수크로스, 말토스, 락토스, 말티톨, 락티톨, 스타키오스, 말토펜타오스, 사이클로말토헥사오스, 카라기난, 한천, 덱스트란, 알긴산, 구아르검, 트라가칸쓰검, 로커스트빈검, 아라비아검, 크산탄검, 아밀로스, 전술한 것 중 임의의 것의 혼합물을 포함한다.
임의로 사용되는 캐리어 또는 결합제는 추가로 하이드로겔 예컨대 하이알루론산, 덱스트란, 산화폴리에틸렌 및 폴리프로필렌의 플루론산 블록 코폴리머 등을 포함할 수 있다. 적합한 폴리하이드록시 화합물은 비환형 다가 알코올, 비-환원 당, 당 알코올, 당 산, 단당류, 이당류, 수용성 또는 수분산성 올리고당, 다당류와 같은 이러한 부류의 화합물 및 전술한 것의 공지된 유도체를 포함한다. 예시적인 캐리어는 글리세롤에 용해된 글리세릴 모노라우레이트 또는 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 4:1 내지 1:4 중량 혼합물을 포함한다. 고정가능한 물질이 사용될 수 있고, 이는 원위치에서 또는 이식 이전에 고정될 수 있다. 임의로, 이종 뼈 분말 캐리어는 또한 프로테아제 예컨대 트립신으로 처리될 수 있다. 이종 캐리어는 입자내 침입 용적 (다공성) 및 표면적을 증가시키기 위해 하나 이상의 피브릴 개질제로 처리될 수 있다. 유용한 제제는 용매 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로아세트산, 아세토니트릴 및 산 예컨대 트리플루오로아세트산 및 불소화수소를 포함한다. 캐리어의 선택은 조성물의 원하는 특징에 좌우될 수 있다. 일부 구현예에서, 윤활제, 예컨대 물, 글리세롤, 또는 폴리에틸렌 글리콜이 첨가될 수 있다.
일부 구현예에서, 섬유를 포함하는 조성물은 또한 예를 들어 보존제, 보조용매, 현탁화제, 점도 향상제, 이온 강도 및 삼투질농도 조정제 및/또는 다른 부형제를 포함하는 다른 유리한 물질을 포함할 수 있다. 또한, 적합한 완충제는 사용될 수 있고, 비제한적으로 알칼리토 금속 카보네이트, 포스페이트, 바이카보네이트, 시트레이트, 보레이트, 아세테이트, 석시네이트 등을 포함한다. 예시적인-특정 완충제는 예로서 인산나트륨, 나트륨 시트레이트, 나트륨 보레이트, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 및 나트륨 트로메타닌 (TRIS)을 포함한다.
일부 구현예에서, 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유의 응집체는 포로겐 물질과 혼합될 수 있고, 이는 건조된 응집체의 다공성을 향상시키기 위해 제조 과정에서 이후에 제거된다. 적합한 포로겐 물질은 입자로 형성될 수 있고, 이식물의 제조 과정에서 그것의 형상을 적어도 실질적으로 유지할 수 있으나 이후에 제거되거나 또는 수용액, 또는 다른 액체와 접촉되어 배치되는 경우 분해되거나 또는 용해되는 임의의 생체적합성, 생분해성 물질로 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 포로겐은 무기성 또는 유기성일 수 있으나, 예를 들어, 이는 젤라틴, 유기 폴리머 (예를 들어, 폴리비닐 알코올), 폴리우레탄, 폴리오르토에스테르, PLA, PGA, 및 PLGA 코폴리머, 당류, 칼슘염, 염화나트륨, 인산칼슘 또는 이들의 혼합물로 제조될 수 있다. 포로겐 입자는 약 100 내지 약 500 마이크론일 수 있다.
일 구현예에서, 주어진 형태의 모든 포로겐 입자는 약 100 내지 약 500 마이크론인 적어도 하나의 평균 축방향, 횡방향 또는 측면 치수를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 사용되는 모든 포로겐 입자는 독립적으로 약 100 내지 약 500 마이크론인 적어도 하나의 축방향, 횡방향 또는 측면 치수를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 사용되는 모든 포로겐 입자는 총괄적으로 약 100 내지 약 500 마이크론인 적어도 하나의 평균 축방향, 횡방향 또는 측면 치수를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 포로겐 입자의 적어도 하나의 치수는 약 100 마이크론 이상, 또는 약 120 마이크론 이상, 또는 약 140 마이크론 이상일 수 있다. 일부 구현예에서, 포로겐 입자의 적어도 하나의 치수는 약 500 마이크론 이하, 약 425 마이크론 이하, 약 350 마이크론 이하, 약 300 마이크론 이하, 또는 약 250 마이크론 이하일 수 있다. 일부 구현예에서, 포로겐 입자는 약 120 내지 약 400 마이크론인 적어도 하나의 치수를 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 탈염된 뼈 섬유의 응집체는 응집체의 일관성에 영향을 주고, 수화 이후 응집체의 취급에 영향을 주는 단일 또는 다중 농도의 크기 제어된 섬유를 포함할 수 있다.
일부 경우에서, 섬유는 응집체의 일관성에 영향을 주고, 수화 이후 응집체의 취급에 영향을 주는 입자와 혼합될 수 있다.
일부 경우에서, 복수개의 응집체는 수화 및 또는 수화 이전 및 이후에의 응집체의 취급을 개선하기 위해 함께 패키징될 수 있다.
일부 경우에서, 응집체는 응집체의 후속 재수화를 향상시키기 위해 건조 이전에 극성 또는 비극성 용액 및/또는 염 용액으로 수화될 수 있다.
보다 생물학적 활성인 성분들 중 하나가 생성된 조성물 (예를 들어, 동결건조된 뼈 섬유)에 첨가될 수 있다. 이들 활성 성분은 조성물의 뼈 치유 능력과 관련될 수 있거나 관련되지 않을 수 있다. 적합한 활성 성분은 지혈제, 뼈 형태형성 단백질 (BMP), 유전자, 성장 분화 인자 (GDF), 또는 다른 비-콜라겐 단백질 예컨대 TGF-β, PDGF, 오스트로폰틴, 오스테오넥틴, 사이토카인이다.
일 구현예에서, 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유의 응집체는 내인성 뼈 조직 상의 골유도성 또는 성장-촉진 활성을 가지는 것으로 여겨지는 일정 부류의 단백질이거나, 또는 프로-콜라겐 전구체로서 기능하는 적어도 하나의 BMP를 포함할 수 있다. BMP 계열의 공지된 구성원은 비제한적으로, BMP-1, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-13, BMP-15, BMP-16, BMP-17, BMP-18뿐만 아니라 이의 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드뿐만 아니라 이를 인코딩한 성숙한 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드를 포함한다.
골유도성 제제로서 이용되는 BMP는 BMP-1; BMP-2; BMP-3; BMP-4; BMP-5; BMP-6; BMP-7; BMP-8; BMP-9; BMP-10; BMP-11; BMP-12; BMP-13; BMP-15; BMP-16; BMP-17; 또는 BMP-18 중 하나 이상뿐만 아니라 이러한 BMP 중의 하나 이상의 임의의 조합 (이는 모든 인용된 BMP의 폴리펩타이드 단편을 인코딩한 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드로서 전장 BMP 또는 이의 단편, 또는 이들의 조합을 포함함)을 포함한다. 단리된 BMP 골유도성 제제는 폴리뉴클레오타이드, 폴리펩타이드, 전장 단백질 또는 이들의 조합으로서 투여될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유의 응집체는 구획 내에 배치되거나 또는 응집체 위에 또는 그 내부에 배치된 하나 이상의 성장 분화 인자 ("GDF")를 포함할 수 있다. 공지된 GDF는 비제한적으로, GDF-1, GDF-2, GDF-3, GDF-7, GDF-10, GDF-11, 및 GDF-15를 포함한다. 예를 들어, 단리된 골유도성 제제로서 유용한 GDF는 비제한적으로, 하기 GDF를 포함한다: 유전자은행 수탁 번호 M62302, AAA58501, 및 AAB94786에 상응하는 GDF-1 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드뿐만 아니라 이를 인코딩한 성숙한 GDF-1 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드. 유전자은행 수탁 번호 BC069643, BC074921, Q9UK05, AAH69643, 또는 AAH74921에 상응하는 GDF-2 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드뿐만 아니라 이를 인코딩한 성숙한 GDF-2 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드. 유전자은행 수탁 번호 AF263538, BCO30959, AAF91389, AAQ89234, 또는 Q9NR23에 상응하는 GDF-3 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드뿐만 아니라 이를 인코딩한 성숙한 GDF-3 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드. 유전자은행 수탁 번호 AB 158468, AF522369, AAP97720, 또는 Q7Z4P5에 상응하는 GDF-7 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드뿐만 아니라 이를 인코딩한 성숙한 GDF-7 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드. 유전자은행 수탁 번호 BC028237 또는 AAH28237에 상응하는 GDF-10 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드뿐만 아니라 이를 인코딩한 성숙한 GDF-10 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드.
유전자은행 수탁 번호 AF100907, NP005802 또는 095390에 상응하는 GDF-11 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드뿐만 아니라 이를 인코딩한 성숙한 GDF-11 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드. 유전자은행 수탁 번호 BC008962, BC000529, AAH00529, 또는 NP004855에 상응하는 GDF-15 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드뿐만 아니라 이를 인코딩한 성숙한 GDF-15 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드.
일부 구현예에서, 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유의 응집체는 본 개시내용의 물질과 함께 전달될 수 있는 다른 생체활성제를 포함한다. 특정 구현예에서, 생체활성제는 약물이다. 이러한 생체활성제는 예를 들어, 항미생물제, 항생제, 항마이코박테리아, 항진균제, 항바이러스제, 항신생물제, 항종양제, 면역 반응에 영향을 주는 제제, 혈중 칼슘 조절제, 글루코스 조절에 유용한 제제, 항응고제, 항혈전성, 항고지혈증제, 심장 약물, 갑상선호르몬 및 항갑상선 약물, 아드레날린성제, 혈압강하제, 콜린제, 항콜린제, 진정제, 항궤양제, 골격 및 평활근 이완제, 프로스타글란딘, 알러지성 반응의 일반 억제제, 항히스타민제, 국소 마취제, 진통제, 마약 길항제, 진해제, 진정제-최면제, 항경련제, 항정신병제, 항불안제, 항우울제, 식욕억제제, 비-스테로이드 항-염증제, 스테로이드 항-염증제, 산화방지제, 혈관-활성제, 뼈-활성제, 골발생 인자, 항관절염제, 및 진단제를 포함할 수 있다.
본 개시내용에 사용하기에 적합한 생체활성제 및 특정 약물의 보다 완전한 열거는 문헌 ["The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals," Edited by Susan Budavari, et al.]; 및 문헌 [United States Pharmacopoeia/National Formulary XXXVII/XXXII, published by the United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, 2013]에서 발견될 수 있고, 이들 각각은 본원에 참조로 포함되어 있다.
생체활성제는 또한 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유의 응집체에 혼입하여 제공될 수 있다. 본 명세서에서 기재된 것과 같은 생체활성제는 간단한 혼화물 또는 기타 다른 것에 의해 이식물로 균질하게 또는 국부적으로 혼입될 수 있다. 또한, 이는 단독으로 또는 다른 캐리어 형태 또는 매체 예컨대 마이크로구형체 또는 마이크로 미립자 제형과 결합하여 혼입될 수 있다. 극미립자를 형성하기 위한 적합한 기술은 당해 분야에서 잘 알려져 있고, 생체활성제를 포집하거나 또는 캡슐화하기 위해 사용될 수 있고, 그후 극미립자는 그것의 제조시 또는 제조 이후에 골이식 복합체 내에 분산될 수 있다.
사용되는 첨가제의 양은 첨가제의 유형, 이용되는 특정한 첨가제 제제의 특정 활성 및 조성물의 의도된 용도에 따라 변화될 것으로 이해될 것이다. 원하는 양은 사용자에 의해 용이하게 결정된다.
다양한 의료적으로 및/또는 수술적으로 유용한 물질 중 임의의 것은 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유의 응집체의 제조 이전, 그 동안, 또는 그 이후에 동종이식편 뼈 재료로 혼입되거나 또는 그와 회합될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 비-동종이식편 뼈 재료가 사용되는 경우에, 이러한 물질 중 하나 이상은 예를 들어 원하는 물질(들)의 용액 또는 분산액에 이들 뼈 섬유를 침지시키거나 또는 함침시킴으로서 뼈 섬유에 혼입될 수 있다.
일부 구현예에서, 섬유의 응집체는 하나 이상의 성장 인자 (예를 들어, BMP, GDF 등) 약물과 함께 동결건조될 수 있고, 이로써 이는 지속 방출 방식으로 응집체로부터 방출될 수 있다.
뼈 섬유 형상
또한, 본 개시내용은 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유의 응집체를 형성하는 방법이 제공된다. 일부 양태에서, 섬유는 임의의 장치, 예컨대 카트리지 밀을 사용하여 뼈 몸통으로부터 밀링될 수 있다. 섬유는 섬유의 기계적 얽힘을 촉진하기 위한 마모 부분 및/또는 갈고리형 부분을 갖는 말려진 형상을 포함하도록 밀링된다. 동종이식편의 형상은 그것이 위치하는 부위에 고정되도록 맞춰질 수 있다. 예를 들어, 이는 모젤 (morsel), 플러그, 핀, 페그 (peg), 실린더, 블록, 웨지, 고리, 또는 시트의 형성일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 방법은 동종이식편 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유를 탈염화 및/또는 동결건조 이전에 주형에 배치하는 단계를 포함한다. 섬유를 이후 탈염시키고, 멸균시키고 및/또는 동결건조시켜 형상화된 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유의 응집체를 생성한다. 섬유는 주형에 배치될 수 있고, 그 다음 탈염화 및/또는 동결건조를 거쳐 원하는 형상을 제조할 수 있거나 또는 섬유를 탈염시키고, 기계적으로 얽히게 하고 및/또는 동결건조시키고, 그 다음 원하는 형상으로 스탬핑하거나 또는 펀칭시켜 형상화될 수 있다. 탈염화 및 동결건조 단계는 섬유의 형상을 변경하여 본 명세서에서 논의된 바와 같이 기계적 얽힘을 촉진한다. 따라서, 일부 구현예에서, 섬유는 한편 성형된 공동 (도시되지 않음) 내에서 탈염화, 기계적 얽힘 및/또는 동결건조에 가해짐으로써 응집체로 형상화된다. 섬유는 결합제 또는 캐리어를 사용하지 않고 그와 같은 응집체를 형성한다.
일부 구현예에서, 기계적으로 얽힌 섬유는 주형에 배치되고 형상화되어 의료 절차의 필요에 따라 예정된 형상 및 크기의 범위 내에 응집체를 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 동종이식편은 사출 성형, 압축 성형, 다이 프레싱, 슬립캐스팅, 레이저 컷팅, 물-제트 기계가공, 사형 주조, 쉘 성형 주조, 유실 조직 스캐폴드 주조, 플라스터-주형 주조, 진공 주조, 영구-주형 주조, 슬러쉬 주조, 압력 주조, 다이 주조, 원심 주조, 스퀴즈 주조, 롤링, 단조, 전단 가공, 압출, 전단, 스피닝, 또는 이들의 조합에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 응집체는 직사각형, 피라미드, 삼각형, 오각형, 또는 다른 다각형 또는 불규칙한 각기둥 형상일 수 있다.
탈염화
뼈가 공여체로부터 수득된 이후에, 이는 이것이 섬유로 형성되기 이전 및 이후에 탈염될 수 있다. 일부 구현예에서, 뼈가 공여체로부터 수득되고, 섬유로 밀링된 이후에, 이는 가공되고, 즉, 당해 분야에서 잘 알려진 방법을 사용하여 세정되고, 소독되고, 탈지 등이 이루어진다. 전체 뼈는 이후 탈염될 수 있거나 또는 원하는 경우, 뼈는 탈염화 이전에 절단될 수 있다. 전체 뼈 또는 그것의 부분 중 하나 이상은 이후, 예를 들어, 약 10 중량% 미만, 바람직하게는 약 5 중량% 미만, 더 바람직하게는 약 1 중량% 미만의 잔류 칼슘을 함유하도록 저수준으로 무기물 함량을 감소시키기 위해 탈염화에 가해진다.
DBM은 임의의 적합한 방식으로 제조될 수 있다. 일 구현예에서, DBM은 뼈로부터 미네랄의 산 추출을 통해 제조된다. 이는 뼈 형태형성 단백질 (BMPs) 및 다른 성장 인자를 포함하는 산 불용성 단백질과 함께 뼈의 콜라겐 기질을 포함한다. 이는 과립, 겔, 스펀지 물질 또는 퍼티로서 사용하기 위해 제형화될 수 있고, 저장을 위해 냉동건조된다. 질환 전염으로부터 보호하기 위한 멸균 절차는 DBM에서의 유리한 성장 인자의 활성을 감소시킬 수 있다. DBM은 초기 골전도성 기질을 제공하고, 일정 정도의 골유도성 잠재력을 나타내고, 이는 주위 조직으로부터의 골전구 세포의 침윤 및 분화를 유도한다. 주지된 바와 같이, 피질 장골로부터 취해진 뼈 입자의 구현예에서, 탈염되는 경우에 뼈 입자의 골유도성 잠재력은 골막층, 중간층, 또는 골내막층 중 어느 것으로부터의 뼈 입자의 공급원에 기초하여 변화될 수 있다.
DBM 제제는 수년간 뼈의 형성을 촉진하기 위해 정형외과 의약에 사용되어 왔다. 예를 들어, DBM은 골절의 치유시, 척추골의 융합시, 관절 대체 수술시, 기저 질환 예컨대 류마티스성 관절염으로 인한 뼈 파괴의 치료시의 용도가 발견되었다. DBM은 골전도 및 골유도 과정에 의해 생체내 뼈 형성을 촉진하는 것으로 여겨진다. 이식된 DBM 조성물의 골유도 효과는 단리된 콜라겐-기반 기질 상에 존재하는 활성 성장 인자의 존재로부터 일어나는 것으로 여겨진다. 이들 인자는 TGF-β, IGF, 및 BMP 단백질 계열의 구성원을 포함한다. 골유도성 인자의 특정 예는 TGF-β, IGF-1, IGF-2, BMP-2, BMP-7, 부갑상선 호르몬 (PTH), 및 혈관신생 인자를 포함한다. 다른 골유도성 인자 예컨대 오스테오칼신 및 오스테오폰틴은 또한 DBM 제제에서도 존재할 수 있다. 또한, DBM에 존재하는 다른 명명되지 않은 또는 미발견된 골유도성 인자가 존재할 수 있다.
하나의 탈염화 과정에서, 뼈는 산 탈염화 단계 이후 탈지/소독 단계에 가해지고, 여기서 뼈 섬유의 응집체가 형성될 수 있다. 뼈는 탈염화를 실시하기 위해 산에 침지된다. 이 단계에서 이용될 수 있는 산은 무기산 예컨대 염산뿐만 아니라 유기산 예컨대 포름산, 아세트산, 퍼아세트산, 시트르산, 프로피온산 등을 포함한다. 뼈 표면으로의 탈염화의 깊이는 처리 시간, 탈염화 용액의 온도, 탈염화 용액의 농도, 및 처리 과정에서의 진탕 강도를 조정함으로써 제어될 수 있다. 따라서, 다양한 구현예에서, DBM은 완전하게 탈염되거나, 부분적으로 탈염되거나, 또는 표면 탈염될 수 있다.
탈염된 뼈는 멸균수 및/또는 완충 용액(들)로 헹구어져 잔류량의 산이 제거되고, 이에 의해 pH가 상승된다. 적합한 탈지/소독제 용액은 에탄올의 수용액이고, 에탄올이 지질에 대한 양호한 용매이고, 물은 용액이 뼈 입자로 보다 깊게 침투되게 할 수 있는 양호한 친수성 캐리어이다. 또한, 수성 에탄올 용액은 영양 미생물 및 바이러스를 사멸시킴으로서 뼈를 소독한다. 통상적으로, 적어도 약 10 내지 40 중량%의 물 (즉, 약 60 내지 90 중량%의 탈지제 예컨대 알코올)은 주어진 기간 내에 최적의 지질 제거 및 소독이 이루어지도록 탈지 소독 용액에 존재한다. 탈지 용액의 적합한 농도 범위는 약 60 내지 약 85 중량%의 알코올, 또는 약 70 중량%의 알코올이다.
일부 구현예에서, 탈염된 뼈는 뼈의 특성에 영향을 주도록 추가로 처리될 수 있다. 예를 들어, DBM은 DBM의 콜라겐 구조를 붕괴하도록 처리될 수 있다. 그와 같은 처리는 콜라겐 분해효소 처리, 열처리, 기계적 처리 등을 포함할 수 있다. 추가의 처리 선택사항에 대해 미국 특허 가출원 60/944,408; 60/944,417; 및 60/957,614를 참조하며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
동결건조
뼈 섬유는 원하는 형상에 대한 주형에서 또는 주형 외부에서 동결건조되고, 여기서 이는 형상화 (예를 들어, 스템핑됨, 펀칭됨, 절단됨 등)될 수 있다. 예를 들어, 뼈 및 보존제를 포함하는 병은 초기에 -76℃로 냉동되고, 뼈 및 보존제는 이후에 100 밀리토르(militorr) 미만의 진공에 가해지고, 한편 온도는 -35℃로 또는 그 미만으로 유지된다. 동결건조 절차의 종점은 대략 5%의 잔존 수분의 결정값이다. 뼈가 동결건조되는 경우, 이는 이의 재구성 및 사용 이전에 밀봉되어 진공-함유된 병에 저장된다.
일부 구현예에서, 탈염화 및 동결건조 단계는 기계적 얽힘을 촉진하기 위해 섬유의 형상을 변경한다. 이에 따라, 일부 구현예에서, 섬유는 한편 성형된 공동 (도시되지 않음) 내에서 탈염화 및/또는 동결건조에 가해짐으로써 응집체로 형상화된다. 섬유는 결합제 또는 캐리어를 사용하지 않고 그와 같은 응집체를 형성한다. 본원에서의 조성물의 원위치 제조 및/또는 용법을 촉진하기 위해, 바람직하게는 동결건조된 또는 냉동된 형태 및 유체 캐리어 (후자는 예컨대 상기 확인된 것과 같은 하나 이상의 임의의 성분을 포함함)로의 탈염된 섬유질 뼈 성분 및 비-섬유질 뼈 성분은 멸균 조건 하에 별개의 패키지 또는 컨테이너에 저장될 수 있고, 임의의 적당한 수단 예컨대 스팻툴라, 겸자, 주사기, 탬핑 장치 등을 이용하여 골성 결함 부위로 즉각적인 응용을 위한 사용시 함께 긴밀한 혼화물이 될 수 있다. 대안적으로, 이식물 조성물은 미리 잘 제조될 수 있고, 사용이 요구될 때까지 멸균된 조건 하에 저장될 수 있다. 이식물 조성물이 미리 제조되는 경우, 이는 바람직하게는 저장을 위한 패키징 이전에 동결건조된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 결함 부위에 배치되기 이전에 작용을 촉진하는 자가이식 골수 천자, 자가이식 뼈, 선택된 자가이식 세포의 제제, 자가이식 세포 함유 유전자 인코딩 뼈와 조합될 수 있다. 다양한 구현예에서, 이식물 조성물은 사전에 혼합되어 패키징되고, 적합한 컨테이너, 예컨대, 예를 들어, 주사기, 재밀봉가능한 무독성 병, 백 메쉬 (bag mesh) 또는 파우치에서 즉시 사용가능하거나 또는 필요한 경우 외과의사의 지시로 제조될 수 있는 키트로서 제공된다.
이식물의 수화
일부 구현예에서, 응집체는 이식가능 골발생 물질이 성형가능하게 되기에 충분한 양으로의 생리적으로 허용가능한 물, 생리적 염수, 염화나트륨, 덱스트로스, 락테이트화된 링거액, 포스페이트 완충 식염수, 혈액, 골수 천자, 골수 분획 또는 이들의 조합으로 수화된다. 수화되는 경우, 응집체는 의료 시술자에 의해 결정되는 위치로 수술 부위에 배치된다. 응집체에서의 섬유는 그것의 일관성 및 기계적 상호작용을 유지하고 이로써 퍼티가 원위치에 배치되는 경우에 결합제 또는 캐리어를 요구하지 않게 한다. 일부 구현예에서, 응집체의 섬유는 소수성이고, 내부 또는 외부 수화 채널은 응집체의 수화를 촉진한다.
일부 구현예에서, 응집체는 PBS 또는 다른 생리적으로 허용가능한 유체로 수화될 수 있고, 수화된 형태로의 사용을 위해 제공될 수 있다. 응집체는 외과적 부위에 직접적으로 배치될 수 있고, 이후 수화될 수 있거나 또는 이는 습윤 페이스트를 형성하기 위해 수화될 수 있고, 이후 수술 부위에 이식될 수 있다.
일부 구현예에서 물을 함유하는 생리적으로 허용가능한 액체는 부위 또는 결함에 배치되기 이전에 뼈 치유 조성물에 첨가될 수 있다. 그와 같은 생리적으로 허용가능한 액체는 생리적 염수 또는 혈액 제제를 포함하는 상기 논의된 것을 포함한다. 혈액 제제는 전혈 및 혈액 분획 예컨대 혈소판 풍부 혈장 및 혈소판 결핍 혈장을 포함한다.
일부 구현예에서, 뼈 치유 조성물은 생리적으로 허용가능한 액체 및 생체적합성 캐리어로 수화된다. 생리적으로 허용가능한 액체의 비-제한적인 예는 염수, 포스페이트 완충 식염수 (PBS), 하이알루론산, 셀룰로스 에테르 (예컨대 카복시메틸 셀룰로스), 콜라겐, 젤라틴, 고압증기멸균된 뼈 분말, 골전도성 캐리어, 전혈, 혈액 분획, 골수 천자, 농축된 골수 천자, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 혈액 분획의 비-제한적인 예는 혈청, 혈장, 혈소판-풍부 혈장, 농축된 혈소판-풍부 혈장, 혈소판-결핍 혈장, 및 농축된 혈소판 결핍 혈장을 포함한다. 수화 이후, 뼈 치유 조성물은 예정된 형상으로 성형되거나 또는 뼈 결함에 투여되고, 치유를 촉진하는 그와 같은 방식으로 뼈 결함에 맞추어지도록 조작될 수 있는 퍼티 또는 페이스트가 된다. 예를 들어, 본 조성물은 조합된 DBM 및 골막 분말의 2.5g당 약 2 ml의 염수 혈액으로 수화될 수 있다.
일부 구현예에서, 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유의 응집체는 캐리어를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 기계적으로 얽힌 DBM의 응집체는 말려진 부분을 가지도록 카트리지 밀링되고, 동결건조되고, 탈염된 뼈 섬유를 포함한다. 일부 구현예에서, 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유의 응집체는 자가이식편 또는 동종이식편 뼈를 포함한다. 일부 구현예에서, 뼈 섬유는 약 100 μm 내지 약 2 mm의 직경을 가진다.
다양한 구현예에서, 뼈 섬유는 약 0.5 mm 내지 약 50 mm의 길이를 가진다. 일부 구현예에서, 뼈 섬유는 약 0.5 cm 내지 약 10 cm의 평균 길이를 가진다.
일부 구현예에서, 섬유는 약 50: 1 내지 약 1000: 1, 약 50: 1 내지 약 950: 1, 약 50: 1 내지 약 750: 1, 약 50: 1 내지 약 500: 1, 약 50: 1 내지 약 250: 1, 약 50: 1 내지 약 100: 1, 약 10: 1 내지 약 50: 1, 또는 약 5: 1 내지 약 10: 1의 종횡비를 가진다.
치료 방법
본 개시내용의 이식가능 조성물로 처리될 수 있는 예시적인 뼈 치유 부위는 예로서 손상으로부터 생성된 것, 예를 들어 수술, 감염, 악성종양 또는 발달 기형의 과정 동안 일어나는 결함을 포함한다. 복합체 골이식 조성물은 다양한 정형외과, 치과, 신경외과 및 구강악안면외과 수술 과정에서 사용될 수 있고, 이는 비제한적으로 간단 및 복합 골절 및 불유합의 치유; 외부 및 내부 고정; 관절 재건 예컨대 관절 고정술; 일반적인 관절형성술; 엉덩이의 컵 관절형성술; 대퇴부 및 상완골두 대체; 대퇴골두 표면 대체 및 총 관절 대체; 척추 융합 및 내부 고착을 포함하는 척주의 치유; 종양 수술, 예를 들어, 결함 충전; 추간판절제술; 추궁절제술; 척수 종양의 절개; 전측 자궁경부 및 흉부 수술; 척추 손상의 치유; 척주측만증, 척추전만 및 척주후만증 치료; 골절의 악간 고정; 턱성형술; 턱관절 관절 대체; 치조 능선 확대 및 재건; 인레이 골이식(inlay osteoimplant); 이식물 배치 및 교정; 상악동 거상술; 미용 강화 등을 포함한다. 복합체 골이식 조성물 또는 이식물 포함 조성물로 치유 또는 대체될 수 있는 특정 뼈는 비제한적으로 벌집뼈; 이마뼈; 코뼈; 뒤통수뼈; 마루뼈; 관자뼈; 아래턱뼈; 위턱뼈; 광대뼈; 경추; 흉추; 요추; 엉치뼈; 갈비뼈; 복장뼈; 빗장뼈; 어깨뼈; 상완골; 노뼈; 자뼈; 손목뼈; 손허리뼈; 손가락뼈; 엉덩뼈; 궁둥뼈; 두덩뼈(pubis); 넙다리뼈; 정강뼈; 종아리뼈; 무릎뼈; 발꿈치뼈; 발목뼈 및 발허리뼈를 포함한다.
본 개시내용의 특정 양태에 따라, 본 개시내용의 골이식 조성물은 뼈 공동 충전제서 사용될 수 있거나, 또는 내하력 이식물 예컨대 척추 이식물, 엉덩이 이식물 (예를 들어, 이식물 스템 내에 또는 주변 및/또는 비구컵 뒤에), 무릎 이식물 (예를 들어 스템 내부 또는 그 주변에)에 내부, 그 위 또는 그 주변에 혼입될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 이식가능 조성물은 적어도 약 10000 N의 압축 강도를 갖는 내하력 척추 이식물 장치, 예컨대 융합 케이지, PEEK 이식물, 다월 (dowel), 또는 골유도성 조성물을 포함하는 포켓, 챔버 또는 다른 공동을 잠재적으로 갖는 다른 장치 내에, 그 위에 또는 그 주변에 혼입될 수 있고, 척추 융합 예컨대 신체내 융합에서 사용될 수 있다. 하나의 예시적인 이러한 사용은 신체내 융합을 달성하기 위해 내하력 신체내 척추 스페이서와의 결합이다. 이러한 적용은 이식가능 조성물은 융합을 촉진하는 스페이서 내에 및/또는 그 주변에 배치될 수 있다.
DBM의 제조 방법은 미국특허번호 5,314,476; 5,507,813; 5,073,373; 및 5,405,390에 기재된 바와 같이 당해 분야에서 잘 알려져 있고, 이들 각각은 본원에 참조로 포함되어 있다. 인산칼슘 및/또는 수산화인회석의 세라믹 분말의 제조 방법은 예를 들면, 미국특허번호 4,202,055 및 4,713,076에 기재되어 있고, 이들 각각은 본원에 참조로 포함되어 있다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 무균성 조건 하에 셰이빙, 밀링, 또는 프레싱 시트 또는 블록에 의해 섬유를 수득하는 단계를 포함한다. 섬유의 형상은 섬유의 네트워크를 통한 새로운 뼈 형성 및 취급 특성을 유도하기 위해 최적화될 수 있다.
다른 추가의 양태에서, 본 개시내용은 이식가능 조직 재생 스캐폴드에서 뼈 형성을 가속화하는 방법을 제공한다. 다른 추가의 양태에서, 본 개시내용은 환자에게 이식가능 조성물을 이식하는 단계를 포함하는 그것이 필요한 환자에서 뼈를 재생하는 방법을 제공한다.
다른 추가의 양태에서, 본 개시내용은 동종이식편 뼈로부터 얻은 탈염된 골 기질의 섬유 및 비-동종이식편 뼈 재료의 섬유의 조합을 포함하는 이식가능 조성물을 이용하여 손상, 질환, 상처, 또는 수술에 의해 야기된 뼈 결함을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 비-동종이식편 뼈 재료의 섬유는 비-동종이식편 뼈 재료의 섬유 내에 내포된 또는 그 위에 배치된 비-섬유질 탈염된 뼈 입자를 포함한다.
키트
또한, 본 출원은 환자를 치료하기 위한 본 개시내용의 이식가능 조성물을 제조하기 위한 의료용 키트를 제공하며, 상기 키트는 의료 이식물 장치, 예를 들어 기계적으로 얽힌 DBM의 응집체를 포함하는 주사기 또는 바이알을 포함하는 전달 시스템, 및 멸균된 조건 하에 의료 이식물 장치를 동봉하는 패키지를 적어도 포함한다. 그와 같은 키트는 가단성 습윤된 물질을 형성하기 위해 건조된 물질과 조합하기 위한 수성 매질 또는 다른 생체적합성 습윤 액체와 함께 조성물의 고체 성분을 포함하는 건조된 물질을 포함할 수 있거나, 또는 적합한 컨테이너 예컨대 주사기 또는 바이알 (예를 들어 최종적으로 멸균됨) 내의 제형화된 습윤된 가단성 이식 재료, 및/또는 또 다른 물품 예컨대 내하력 이식물 (예를 들어, 척추 스페이서), 및/또는 전달 장치 예컨대 주사기, 및/또는 치료 물질, 예를 들어 골발생 물질 예컨대 BMP를 포함할 수 있다. 하나의 특정 형태에서, 그와 같은 의료 키트는 건조된 물질, 예컨대 미립자 또는 건조체, 동결건조된 형태로의 BMP (예를 들어, rhBMP-2), 및 본 개시내용의 복합체 골이식 조성물을 제조하는 방법에서 건조된 물질에 이후에 첨가될 수 있는 수성 제형을 제조하기 위한 BMP의 재구성용 수성 매질을 포함할 수 있다.
특히, 다양한 구현예에서, 의료 이식물 장치는 이식가능 조성물의 즉시 방출, 또는 지속 방출을 제공할 수 있는 생붕괴성, 생체흡수성, 및/또는 생분해성 생고분자를 포함할 수 있다. 적합한 지속 방출 생고분자의 예는 비제한적으로 폴리 (알파-하이드록시산), 폴리 (락타이드-코-글라이콜라이드) (PLGA), 폴리락타이드 (PLA), 폴리글라이콜라이드 (PG), 폴리 (알파-하이드록시산)의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 콘주게이트, 폴리(오르토에스테르) (POE), 폴리아스피린, 폴리포스파겐, 콜라겐, 전분, 사전-젤라틴화된 전분, 하이알루론산, 키토산, 젤라틴, 알기네이트, 알부민, 피브린, 비타민 E 화합물, 예컨대 알파 토코페릴 아세테이트, d-알파 토코페릴 석시네이트, D,L-락타이드, 또는 L-락타이드, -카프로락톤, 덱스트란, 비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올 (PVA), PVA-g-PLGA, PEGT-PBT 코폴리머 (다중활성), PEO-PPO-PAA 코폴리머, PLGA-PEO-PLGA, PEG-PLG, PLA-PLGA, 폴록사머 407, PEG-PLGA-PEG 트리블록 코폴리머, SAIB (수크로스 아세테이트 이소부티레이트) 또는 이들의 조합을 포함한다. 숙련가가 인식하는 바와 같이, mPEG 및/또는 PEG는 PLGA에 대한 가소제로 사용될 수 있으나, 다른 폴리머/부형제가 동일한 효과를 달성하기 위해 사용될 수 있다. 다양한 구현예에서, 이식가능 조성물은 또한 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드) (PLGA), 폴리락타이드 (PLA), 폴리글라이콜라이드 (PGA), D-락타이드, D,L-락타이드, L-락타이드, D,L-락타이드-코-8-카프로락톤, D,L-락타이드-코-글라이콜라이드-코-8-카프로락톤, L-락타이드-코-8-카프로락톤 또는 이들의 조합을 포함한다.
응집체는 기능적 특징을 가질 수 있다. 대안적으로, 기능적 특징을 갖는 다른 물질은 응집체로 혼입될 수 있다. 기능적 특징은 방사선 불투과성, 살균성, 방출된 물질의 공급원, 점착성 등을 포함할 수 있다. 그와 같은 특징은 실질적으로 응집체를 통해 또는 유일한 특정 위치에서 또는 응집체의 일부에서 부여될 수 있다.
적합한 방사선불투과성 물질은 예를 들어, 세라믹, 무기화된 뼈, 세라믹/인산칼슘/황산칼슘, 금속 입자, 섬유, 및 요오드화된 폴리머를 포함한다. 폴리머성 물질은 응집체를 형성하고, 이를 요오드화함으로써 방사선불투과성으로 만들기 위해 사용될 수 있다. 폴리머의 방사선불투과성을 증가시키기 위해 생체적합성 금속 또는 금속염을 폴리머에 혼입하는 기술이 또한 사용될 수 있다. 적합한 살균 물질은 예를 들어, 미량의 금속 원소를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 미량의 금속 원소는 또한 뼈 성장을 조장할 수 있다.
기능성 물질, 예컨대 방사선불투과성 마커는 응집체 상의 하나 이상의 위치에 제공될 수 있거나 또는 응집체를 통해 실질적으로 제공될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 원통형 응집체에서, 방사선불투과성 마커는 원통형 응집체의 단부에 제공될 수 있다. 그와 같은 마커는 응집체의 배치를 용이하게 할 수 있다. 방사선불투과성 물질은 응집체로 혼입될 수 있고 및/또는 응집체에 의한 전달을 위한 물질로 혼입될 수 있다. 또한, 방사선불투과성 물질은 응집체 상의 일부 위치에만 제공될 수 있고, 이로써 이러한 위치의 가시화는 생체내 응집체의 배향의 표시를 제공한다.
본 개시내용의 이식가능 조성물은 단독으로, 골이식 물질로서, 뼈 조직의 치유, 확대 및 대체를 위한 뼈 조직 공학기술용 스캐폴드로서 또는 성장 인자의 캐리어 또는 유전자의 캐리어로서 사용될 수 있다.
상기의 것은 본 개시내용의 예시적인 구현예에 관한 것이고, 하기 청구항에 제시된 본 개시내용의 사상 및 범위로부터 벗어남 없이 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (15)

  1. 액체로 수화하기 위한 뼈 재료로서, 상기 뼈 재료는 탈염된 뼈 섬유를 포함하고, 상기 탈염된 뼈 섬유는 함께 기계적으로 얽혀 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유의 응집체를 형성하고, 상기 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유의 응집체는 상기 응집체 내에 또는 상기 응집체 위에 배치된 캐리어를 가지지 않는, 뼈 재료.
  2. 제1항에 있어서, 상기 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유의 응집체는 동결건조된, 뼈 재료.
  3. 제1항에 있어서, 상기 탈염된 뼈 섬유는 직조되거나 또는 부직된, 뼈 재료.
  4. 제1항에 있어서, 상기 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유의 응집체는 상기 탈염된 뼈 섬유가 미늘 니들(barbed needles)로의 니들 펀칭, 물 또는 공기 제트로의 얽힘, 또는 초음파로의 초음파 얽힘을 겪어 수득되는, 뼈 재료.
  5. 제1항에 있어서, 상기 기계적으로 얽힌 탈염된 뼈 섬유의 응집체는 압력 롤러에 의해 제공되는 수분, 열 및 압력의 탈염된 뼈 섬유에의 적용에 의해 수득되는, 뼈 재료.
  6. 제1항에 있어서, 상기 섬유는 약 50: 1 내지 약 1000: 1, 약 50: 1 내지 약 950: 1, 약 50: 1 내지 약 750: 1, 약 50: 1 내지 약 500: 1, 약 50: 1 내지 약 250: 1, 약 50: 1 내지 약 100: 1, 약 10: 1 내지 약 50: 1, 또는 약 5: 1 내지 약 10: 1의 종횡비를 가지는, 뼈 재료.
  7. 제1항에 있어서, 상기 탈염된 뼈 섬유의 응집체가 자가이식 또는 동종이식 뼈를 포함하는, 뼈 재료.
  8. 제1항에 있어서, 상기 탈염된 뼈 섬유가 약 100 μm 내지 약 2 mm의 직경을 가지는, 뼈 재료.
  9. 제1항에 있어서, 상기 탈염된 뼈 섬유가 약 0.5 cm 내지 약 10 cm의 길이를 가지는, 뼈 재료.
  10. 액체로 수화하기 위한 뼈 재료의 제조 방법으로서, 탈염된 뼈 섬유에 기계적 얽힘을 하여 캐리어 없이 탈염된 뼈 섬유의 응집체를 수득하는 단계를 포함하는, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 기계적 얽힘은 상기 탈염된 뼈 섬유에 미늘 니들로의 니들 펀칭, 물 또는 공기 제트로의 얽힘을 적용하거나 또는 초음파를 적용하는 것을 포함하는, 방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 기계적 얽힘은 압력 롤러에 의해 제공되는 수분, 열 및 압력을 상기 탈염된 뼈 섬유에 적용하는 것을 포함하는, 방법.
  13. 제10항에 있어서, 상기 탈염된 뼈 섬유는 직조되거나 또는 부직되는, 방법.
  14. 제10항에 있어서, 상기 탈염된 뼈 섬유가 약 100 μm 내지 약 2 mm의 직경을 가지는, 방법.
  15. 제10항에 있어서, 상기 탈염된 뼈 섬유가 약 0.5 cm 내지 약 10 cm의 길이를 가지는, 방법.
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