CN114746062A - 用于非手术牙周治疗的胶原-羟基磷灰石装置 - Google Patents

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CN114746062A CN201980102675.8A CN201980102675A CN114746062A CN 114746062 A CN114746062 A CN 114746062A CN 201980102675 A CN201980102675 A CN 201980102675A CN 114746062 A CN114746062 A CN 114746062A
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尤瓦尔·祖伯利
阿里·高尔登鲁斯特
T·拜尔
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Abstract

本发明提供了一种用于治疗牙周炎的非手术方法，该方法包括将物品施用到牙周袋中，其中该物品包括交联的胶原和羟基磷灰石。本发明还提供了待在这些方法中使用的物品。

Description

用于非手术牙周治疗的胶原-羟基磷灰石装置
发明领域
本发明提供一种用于治疗牙周炎的非手术方法，该方法包括将物品施用到牙周袋中，其中该物品包括交联的胶原和羟基磷灰石。本发明还提供了待在这些方法中使用的物品。
发明背景
牙周炎是一种牙周组织被慢性感染的疾病，其使齿根面(root surface)持续地后缩并且暴露于口腔环境，频繁地形成可能被感染的袋。这可以导致牙齿及其支撑骨(supporting bone)的松动以及最后的缺失。牙周治疗的目的通常是齿根面的清创，并且试图经由再附着到齿根面或减少非附着的牙龈组织来减小袋深度。
牙周治疗通常从非手术清创术开始(刮牙(scaling)和根面平整(rootplanning))，随后是细致的维护(专业人员的口腔卫生措施和患者自己的口腔卫生措施两者)。当这不是足够的并且检测到进一步的附着缺失时，使用切除(resective)或再生手术程序，以试图阻止疾病进展并且甚至实现缺失的牙周组织的再生。
因此，存在对可选择的、微创的、更安全的、引起较少疼痛的和易于进行的治疗牙周炎的方法的未满足的需求。
本发明提供了一种用于治疗牙周炎的非手术方法，该方法包括将物品施用到牙周袋中，其中该物品包括交联的胶原和羟基磷灰石。
发明概述
在一种实施方案中，本发明提供了一种用于治疗牙周炎的非手术方法，该方法包括将物品施用到牙周袋中，其中该物品包括交联的胶原和羟基磷灰石。在另一种实施方案中，该方法导致牙周袋深度的减小。
附图简述
被视为本发明的主题在说明书的结束部分中被特别指出并且被清楚地要求保护。然而，本发明关于操作的组织和方法以及其目的、特征和优点，当与附图一起阅读时，通过参照以下详细描述可以被最好地理解，在附图中：
图1描绘了用于本发明的物品的形状。
图2A-图2B描绘了动物1的5mm缺损的组织学分析显微照片，该缺损用交联的胶原-羟基磷灰石物品过度填充并且覆盖有
Figure BDA0003671432150000021
PLUS，其中：“I”是炎症，“NB”是新骨，“OB”是原始骨，“OP”是
Figure BDA0003671432150000022
Plus，并且“OPB”是交联的胶原-羟基磷灰石物品。图2A：双倍放大率；以及图2B：五倍放大率并且聚焦于在交联的胶原-羟基磷灰石物品和新形成的骨之间的界面区域。
图3A-图3B描绘了骨移植研究中动物1和动物2的X射线分析。图3A：动物1；以及图3B：动物2。
图4A-图4B描绘了动物2的10mm缺损的组织学分析显微照片，该缺损用交联的胶原-羟基磷灰石物品过度填充并且覆盖有
Figure BDA0003671432150000023
PLUS，其中：“F”是成纤维细胞，“NB”是新骨，“OB”是原始骨，“OP”是
Figure BDA0003671432150000024
Plus，并且“OPB”是交联的胶原-羟基磷灰石物品。图4A：双倍放大率；以及图4B：五倍放大率并且聚焦于包括新形成的骨；残余缺损；和交联的胶原-羟基磷灰石物品的区域。
将认识到，为了图示的简单和清楚，在图中所示的元件不一定按比例绘制。例如，为了清楚，一些元件的尺寸可以相对于其他元件被放大。此外，在认为适当的情况下，参考标记可以在附图中重复以指示对应的元件或类似的元件。
本发明的详细描述
在以下详细描述中，阐述了许多具体细节以便提供对本发明的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，本发明可以在没有这些具体细节的情况下实践。在其他情况下，没有详细地描述熟知的方法、程序和部件，以免使本发明模糊。
用于治疗牙周炎的非手术方法
在一个方面中，本发明提供了一种用于治疗牙周炎的非手术方法，该方法包括将物品施用到牙周袋中，其中该物品包括交联的胶原和羟基磷灰石。在一种实施方案中，牙周袋被感染或未被感染。在另一种实施方案中，牙周袋被感染。在另一种实施方案中，感染是细菌感染或微生物感染。在另一种实施方案中，牙周袋未被感染。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在一种实施方案中，本发明的方法导致牙周袋深度的减小。在不受任何机制或理论约束的情况下，预期的是，胶原-羟基磷灰石物品刺激袋区域中骨和软组织的生长，导致袋的“闭合”和其深度的减小。还预期的是，(在物品内的)胶原用作用于袋中胶原酶的底物，并且因此胶原可以使该酶的活性位点饱和，抑制牙龈组织的降解；一旦应用于牙周袋，该物品就被吸收在龈沟液中，并且变成水合的软支架(hydrated soft scaffold)，该水合的软支架通过吸收酶和使其活性位点饱和来减缓胶原酶介导的牙龈组织的破坏。还预期的是，(在物品中的)羟基磷灰石用作用于吸收和固定胶原酶的固体树脂。
在一种实施方案中，本发明的方法不包括施用另外的药学活性剂。
在另一种实施方案中，本发明的方法还包括施用至少一种药学活性剂，药学活性剂选自由以下组成的组：抗细菌剂、抗真菌剂、防腐剂、抗炎剂、抗生素剂(antibioticagent)、维生素和同效维生素及其任何组合。在另一种实施方案中，药学活性剂是抗细菌剂。在另一种实施方案中，药学活性剂是抗真菌剂。在另一种实施方案中，药学活性剂是防腐剂。在另一种实施方案中，药学活性剂是抗炎剂。在另一种实施方案中，药学活性剂是抗生素剂。在另一种实施方案中，药学活性剂是维生素和/或同效维生素。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在另一种实施方案中，抗细菌剂的非限制性实例包括：阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、妥布霉素、巴龙霉素、阿贝卡星、普拉佐米星(Plazomicin)、链霉素、安普霉素、格尔德霉素、除莠霉素(Herbimycin)、氯碳头孢、法罗培南、厄他培南、多尼培南、亚胺培南、美罗培南、头孢唑啉、头孢赛曲、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢匹林、头孢曲秦、头孢西酮、头孢氮氟、头孢拉定(Cefradine)、头孢沙定、头孢替唑、头孢克洛、头孢孟多、头孢米诺、头孢尼西、头孢雷特、头孢替安、头孢丙烯、头孢布宗、头孢呋辛、头孢唑南、头霉素(Cephamycin)、头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑、碳头孢烯(Carbacephem)、头孢克肟、头孢他啶、头孢曲松(Ceftriaxone)、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑(Cefditoren)、头孢他美、头孢甲肟、头孢地嗪、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢泊肟、头孢磺啶、头孢特仑、头孢布坦、头孢噻林、头孢噻肟、氧头孢烯、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢喹肟、头孢噻呋、头孢喹诺、头孢维辛(Cefovecin)、CXA-101、头孢洛林(Ceftaroline)、头孢托罗(Ceftobiprole)、克林霉素、林可霉素、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、醋竹桃霉素(Troleandomycin)、泰利霉素、大观霉素、索红霉素(Solithromycin)、氨曲南、呋喃唑酮、呋喃妥因、阿莫西林、氨苄西林、阿洛西林、羧苄西林、氯氧西林(Cloxacillin)、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素G、青霉素V、哌拉西林、替莫西林、替卡西林(Ticarcillin)、环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星(Moxifloxacin)、萘啶酸、左旋那氟沙星(Levonadifloxacin)、诺氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、格雷帕沙星、司帕沙星、替马沙星、德拉沙星(Delafloxacin)、磺胺米隆、磺胺柯衣定(Sulfonamidochrysoidine)、乙酰磺胺、磺胺嘧啶、磺胺甲二唑(Sulfamethizole)、磺胺甲噁唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺异噁唑(Sulfisoxazole)、甲氧苄氨嘧啶(Trimethoprim)、地美环素、米诺环素、土霉素、四环素、替加环素(Tigecycline)、特地唑胺(Tedizolid)、利奈唑胺(Linezolid)、Ranbezolid、Torezolid、Radezoli、其任何组合，及其任何药学上可接受的盐。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在另一种实施方案中，抗真菌剂的非限制性实例包括：特比萘芬、萘替芬(naftifine)、两性霉素B、布替萘芬、氯二甲苯酚(chloroxylenol)、环吡酮(ciclopirox)、氟胞嘧啶(flucytosine)、卡泊芬净、灰黄霉素、克霉唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、奥昔康唑、制霉菌素、十一碳烯酸、其任何组合，及其任何药学上可接受的盐。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在另一种实施方案中，防腐剂的非限制性实例包括：萘替芬、托萘酯(tolnaftate)、中杀菌素(mediocidin)、杀念珠菌素(candicidin)、抗滴虫霉素(trichomycin)、哈霉素、金色制酶素、杀子囊素(ascosin)、ayfattin、防霉菌素(azacolutin)、制酵母菌素(levorin)、庚霉素、假丝霉素(candimycin)、灰黄霉素、普那米星(pradimicins)、贝那米星(benanomicin)；安必素(ambisome)；尼柯霉素Z(nikkomycinZ)；氟胞嘧啶、表霉素、其任何组合，及其任何药学上可接受的盐。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在另一种实施方案中，抗炎剂的非限制性实例包括：阿司匹林、布洛芬、萘普生、塞来昔布、双氯芬酸、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、噁丙嗪(oxaprozin)、双水杨酸酯(salsalate)、舒林酸(sulindac)、其任何组合，及其任何药学上可接受的盐。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在另一种实施方案中，抗生素的非限制性实例包括青霉素、头孢菌素、环丙沙星、红霉素、其任何组合，及其任何药学上可接受的盐。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在另一种实施方案中，维生素和同效维生素的非限制性实例包括：维生素a、视黄醇(retinol)、视黄醛(retinal)、类胡萝卜素、维生素B1、硫胺素、维生素B2、核黄素、维生素B3、烟酸、烟酰胺(niacinamide)、尼克酰胺(nicotinamide)、核苷、维生素B5、泛酸、维生素B6、吡哆醇、吡哆胺、吡哆醛、维生素B7、生物素、维生素B9、叶酸、维生素B12、氰钴维生素、羟钴胺素、甲基钴胺素、腺苷钴胺素、维生素C、抗坏血酸、维生素D、胆钙化醇(D3)、麦角钙化醇(D2)、维生素E、生育酚类、生育三烯酚类、维生素K、叶绿醌、甲基萘醌类、其任何组合，及其任何药学上可接受的盐。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在一种实施方案中，向牙周袋中的物品施用包括将物品插入或推入到袋中。在另一种实施方案中，进行插入或推入以允许在物品和袋之间至少部分的接触。在另一种实施方案中，进行插入或推入以允许在物品和袋之间完全的接触。
在一种实施方案中，本发明的方法还包括刮牙和根面平整，其中刮牙和根面平整在物品的施用之前进行。在另一种实施方案中，以如本发明的领域中已知的任何方法进行刮牙和根面平整。
在一种实施方案中，本发明的方法还包括用交联的胶原膜(例如
Figure BDA0003671432150000061
Plus)覆盖本发明的物品，因此物品与牙周袋接触(例如插入在牙周袋中)，并且胶原膜存在于其顶部上。在另一种实施方案中，固定缝线(fixation suture)被置于胶原膜上。
在本发明的方法中使用的物品
在一个另外的方面中，本发明提供了一种用于在如上文描述的方法中使用的、包括交联的胶原和羟基磷灰石的物品。在一种实施方案中，该物品是可生物降解的和生物相容的。
在一些实施方案中，在本发明中使用的物品中胶原与羟基磷灰石的重量比在95∶5和20∶80之间。在另一种实施方案中，该比在90∶10和25∶75之间。在另一种实施方案中，该比在85∶15和30∶70之间。在另一种实施方案中，该比在80∶20和35∶65之间。在另一种实施方案中，该比在75∶25和40∶60之间。在另一种实施方案中，该比在70∶30和45∶55之间。在另一种实施方案中，该比是70∶30。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在一些实施方案中，在本发明中使用的物品中交联的胶原的浓度在20％w/w至95％w/w之间。在另一种实施方案中，该浓度在20％w/w至30％w/w之间。在另一种实施方案中，该浓度在30％w/w至40％w/w之间。在另一种实施方案中，该浓度在40％w/w至50％w/w之间。在另一种实施方案中，该浓度在50％w/w至60％w/w之间。在另一种实施方案中，该浓度在60％w/w至70％w/w之间。在另一种实施方案中，该浓度在70％w/w至80％w/w之间。在另一种实施方案中，该浓度在80％w/w至90％w/w之间。在另一种实施方案中，该浓度在90％w/w至95％w/w之间。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在一些实施方案中，在本发明中使用的物品中羟基磷灰石的浓度在5％w/w至80％w/w之间。在另一种实施方案中，该浓度在5％w/w至10％w/w之间。在另一种实施方案中，该浓度在10％w/w至20％w/w之间。在另一种实施方案中，该浓度在20％w/w至30％w/w之间。在另一种实施方案中，该浓度在30％w/w至40％w/w之间。在另一种实施方案中，该浓度在40％w/w至50％w/w之间。在另一种实施方案中，该浓度在50％w/w至60％w/w之间。在另一种实施方案中，该浓度在60％w/w至70％w/w之间。在另一种实施方案中，该浓度在70％w/w至80％w/w之间。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在一些实施方案中，在本发明中使用的物品还包括一种如上文描述的药学活性剂。
在一些实施方案中，如上文描述的药学活性剂可以另外被施用，和/或在包括交联的胶原和羟基磷灰石的所施用的物品中被施用。在一种实施方案中，当本发明的方法还包括施用药学活性剂时，所施用的物品除了交联的胶原和羟基磷灰石之外还包括或不包括如上文描述的药学活性剂。在一种实施方案中，当本发明的方法不包括施用药学活性剂时，所施用的物品除了交联的胶原和羟基磷灰石之外还包括或不包括如上文描述的药学活性剂。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在一些实施方案中，如本文使用的术语“物品”指的是以某种形状或形式提供的基质，即如本领域中已知的被压缩、被设计、被工程化、被制造或被制备以提供这样的物品的某种二维结构或三维结构。在其他实施方案中，二维结构或三维结构的非限制性实例在图1中被描绘。在其他实施方案中，可以应用任何可能的设计工艺、工程化工艺、制造工艺或制备工艺以便提供物品。在另一种实施方案中，基质被设计、被压缩和/或被成形以提供如上文描述的物品，并且基质适应牙周袋。在另一种实施方案中，物品以在0.005吨力和10吨力之间的力被压缩。在另一种实施方案中，物品以在0.1吨力和6吨力之间的力被压缩。在另一种实施方案中，物品以在0.0055吨力和0.2吨力之间的力被压缩。在另一种实施方案中，物品以在0.005吨力和0.02吨力之间的力被压缩。在另一种实施方案中，物品以在0.02吨力和0.05吨力之间的力被压缩。在另一种实施方案中，物品以在0.05吨力和0.1吨力之间的力被压缩。在另一种实施方案中，物品以在0.1吨力和0.2吨力之间的力被压缩。在另一种实施方案中，物品以在0.2吨力和1吨力之间的力被压缩。在另一种实施方案中，物品以在1吨力和2吨力之间的力被压缩。在另一种实施方案中，物品以在2吨力和5吨力之间的力被压缩。在另一种实施方案中，物品以在5吨力和10吨力之间的力被压缩。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在一些实施方案中，如本文使用的术语“基质”指的是某种物理范围(physicalextent)的固体物质(例如，交联的胶原和羟基磷灰石)。在其他实施方案中，固体物质是干燥的，并且不包含任何溶剂或液体。在其他实施方案中，固体物质包含至少一种单一组分(sole component)。在另一种实施方案中，组分的非限制性实例包括：化合物、小分子、金属、合金、复合材料、生物材料、聚合物和有机金属络合物。在另一种实施方案中，固体物质包含如选自前述清单的多于一种组分。在另一种实施方案中，基质包括生物相容性的材料或组合物。在另一种实施方案中，基质是生物聚合物或蛋白质。在其他实施方案中，基质的物理属性将基质的设计、模制、雕刻或工程化如本领域中已知的那样提供成为期望的形状。在另一种实施方案中，基质的属性的非限制性实例包括以下特征：致密的、多孔的或无孔的、粘性的、刚性的、柔软的或可模制的。在另一种实施方案中，雕刻通过如本领域中已知的任何方法来完成。在另一种实施方案中，本发明的方法的雕刻通过CNC(计算机数字控制)机器、激光切割机、水射流切割机(waterjet cutter)、钻机或研磨装置来完成。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。在另一种实施方案中，基质具有在10％-90％之间的孔隙率。在另一种实施方案中，基质具有在10％-20％之间的孔隙率。在另一种实施方案中，基质具有在20％-30％之间的孔隙率。在另一种实施方案中，基质具有在30％-40％之间的孔隙率。在另一种实施方案中，基质具有在40％-50％之间的孔隙率。在另一种实施方案中，基质具有在50％-60％之间的孔隙率。在另一种实施方案中，基质具有在60％-70％之间的孔隙率。在另一种实施方案中，基质具有在70％-80％之间的孔隙率。在另一种实施方案中，基质具有在80％-90％之间的孔隙率。在另一种实施方案中，基质具有在10％-30％之间的孔隙率。在另一种实施方案中，基质具有在30％-50％之间的孔隙率。在另一种实施方案中，基质具有在50％-70％之间的孔隙率。在另一种实施方案中，基质具有在70％-90％之间的孔隙率。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在一些实施方案中，术语“胶原”指的是在原纤维网络或其他非原纤维超级结构中组织的生物聚合物，并且它是人体或许多动物体内的结缔组织的主要组分。许多类型的胶原是已知的和天然存在的。非限制性实例包括类型I-V。在一些实施方案中，胶原具有原纤维结构(诸如类型I)或非原纤维结构。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在一种实施方案中，在本发明中使用的胶原指的是天然胶原、原纤维胶原、原纤维无端肽胶原(fibrillar atelopeptide collagen)、冻干的胶原、从动物来源获得的胶原、人胶原、重组胶原、胃蛋白酶化的胶原(pepsinized collagen)、重构的胶原(reconstituted collagen)及其任何组合。在另一种实施方案中，胶原包括由单分子无端肽胶原重构的原纤维胶原。在另一种实施方案中，胶原是通过将由天然胶原的蛋白水解消化(proteolytic digestion)获得的单分子无端肽胶原重构而获得的无端肽原纤维胶原。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在一些实施方案中，术语“交联的胶原”指的是包含与交联剂共价地并且分子间地连接的胶原的生物聚合物链的共价网络。
在一些实施方案中，术语“交联剂”指的是包括至少两个端部的小分子或聚合物，所述至少两个端部可以共价地连接聚合物链/低聚物链并且由此使这些链交联。
在一些实施方案中，胶原通过糖被交联。在另一种实施方案中，糖选自由以下组成的组：甘油糖(甘油醛)、苏糖、赤藓糖、来苏糖、木糖、阿拉伯糖、核糖、阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、谷罗糖、艾杜糖、半乳糖、塔糖及其任何组合。在另一种实施方案中，糖是甘油糖(甘油醛)。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在另一种实施方案中，糖是二糖。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在另一种实施方案中，二糖选自由麦芽糖、乳糖、蔗糖、纤维二糖、龙胆二糖、蜜二糖、松二糖、海藻糖及其任何组合组成的组。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在另一种实施方案中，交联剂可以是如本领域中已知的任何交联剂。在另一种实施方案中，交联剂是糖。在另一种实施方案中，糖是由以下式I或式II中的至少一种表示的化合物：
Figure BDA0003671432150000101
其中：
R1是H或烷基或烯基、氨基酸部分、肽部分、糖类部分、嘌呤部分或嘧啶部分、磷酸化的嘌呤部分或磷酸化的嘧啶部分；
n是在2-9之间的整数；并且
p和q各自独立地是在0-8之间的整数，并且p和q的和是至少2且不大于8。
在另一种实施方案中，术语“烷基”基团指的是饱和脂肪烃，包括直链或支链。在一种实施方案中，烷基基团是直链的或支链的。在另一种实施方案中，烷基是任选地被取代的直链的或支链的。在一种实施方案中，烷基基团具有在1个-20个之间的碳。在一种实施方案中，烷基基团具有在1个-10个之间的碳。在一种实施方案中，烷基基团具有在2个-10个之间的碳。在一种实施方案中，烷基基团具有在1个-6个之间的碳。在一种实施方案中，烷基基团具有在2个-8个之间的碳。在另一种实施方案中，烷基基团的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、丁基、戊基、3-戊基、己基、庚基、辛基和十六烷基。在另一种实施方案中，烷基基团任选地被以下中的一种或更多种取代：卤素基团、氢氧化物基团、烷氧化物基团、羧酸基团、磷酸酯(phosphate)基团、膦酸酯(phosphonate)基团、硫酸酯(sulfate)基团、磺酸酯(sulfonate)基团、酰胺化物(amidate)基团、氰酸酯(cyanate)基团和硝基基团。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在另一种实施方案中，术语“烯基”基团指的是具有至少一个碳碳双键的如本文描述的烷基基团，包括直链基团和支链基团。在一种实施方案中，烯烃具有一个双键。在另一种实施方案中，烯烃具有多于一个双键。在另一种实施方案中，烯烃具有在2个-6个之间的双键，每种可能性代表本发明的单独的实施方案。在一种实施方案中，烯烃具有2个-20个的碳。非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙基-1-烯基和丁烯基，每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在另一种实施方案中，术语“氨基酸”指的是包含胺(-NH2)官能团和羧基(-COOH)官能团、连同每种氨基酸所特有的侧链的有机化合物。在另一种实施方案中，可以使用如本领域中已知的任何氨基酸。在另一种实施方案中，氨基酸是丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸。
在另一种实施方案中，术语“肽”指的是经由酰胺(肽；-C(O)-N(H)-)键共价地连接的短链的氨基酸。在另一种实施方案中，肽包含在2个-20个之间的氨基酸。在另一种实施方案中，肽是二肽。在另一种实施方案中，肽是三肽。在另一种实施方案中，肽是四肽。在另一种实施方案中，肽是五肽。在另一种实施方案中，肽是六肽。
在另一种实施方案中，术语“糖类”指的是包括如本文描述的糖、纤维素和淀粉的组。
在另一种实施方案中，术语“嘌呤“指的是这样的杂环芳族有机化合物，其由与咪唑环稠合的嘧啶环组成。嘌呤类的非限制性实例包括：嘌呤、腺嘌呤、鸟嘌呤、次黄嘌呤、黄嘌呤、可可碱、咖啡因、尿酸和异鸟嘌呤。
在另一种实施方案中，术语“嘧啶”指的是类似于吡啶的杂环芳族有机化合物，但在芳环内具有另外的氮，因此在环的1位、3位中存在氮。嘌呤类的非限制性实例包括：胞嘧啶、胸腺嘧啶和尿嘧啶。
在另一种实施方案中，术语“磷酸化的嘌呤或嘧啶”指的是如本文描述的嘌呤或嘧啶，其中嘌呤或嘧啶被连接到磷酰基基团(化学实体PO3 x-；“x”表示任何可能的质子化状态)。
在另一种实施方案中，糖是天然存在的还原糖。
在另一种实施方案中，糖是二糖、三糖、四糖、戊糖、己糖、庚糖、辛糖、壬糖或癸糖。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在另一种实施方案中，糖选自由以下组成的组：甘油糖(甘油醛)、苏糖、赤藓糖、来苏糖、木糖、阿拉伯糖、核糖、阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、谷罗糖、艾杜糖、半乳糖、塔糖及其任何组合。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在另一种实施方案中，糖是二糖。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在另一种实施方案中，二糖选自由麦芽糖、乳糖、蔗糖、纤维二糖、龙胆二糖、蜜二糖、松二糖、海藻糖及其任何组合组成的组。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在一些实施方案中，术语“羟基磷灰石”指的是具有式Ca5(PO4)3(OH)或式Ca10(PO4)6(OH)2的天然存在的钙矿物。在其他实施方案中，羟基磷灰石可以经由本领域中任何已知的方法来制备或获得。在另一种实施方案中，使用和/或制备块状的羟基磷灰石或纳米颗粒状的羟基磷灰石。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在一些实施方案中，术语“纳米颗粒状的物质”(例如羟基磷灰石)指的是具有至少一个物理纳米尺寸的物质。在另一种实施方案中，纳米颗粒状的物质被成形为纳米颗粒、纳米球、纳米立方体、纳米板(nanoplate)、纳米带(nanoribbon)、纳米线、纳米棒或以如本领域中已知的任何其他纳米形状成形。
制备本发明的物品的方法
在一个另外的方面中，本发明提供了一种制备物品的方法，所述物品用于在治疗牙周炎的非手术方法中使用，其中物品包括交联的胶原和羟基磷灰石，并且其中该方法包括：
a.提供一种基质，该基质包括交联的胶原和羟基磷灰石；以及
b.使基质成形，从而获得包括交联的胶原和羟基磷灰石的物品。
在一种实施方案中，本发明提供了一种制备包括交联的胶原和羟基磷灰石的基质的方法，其中该方法包括：
(i)将胶原和羟基磷灰石在溶液中混合，同时胶原被原纤维化；
(ii)用交联剂使胶原交联，从而获得交联的浆料；
(iii)将交联的浆料浓缩，从而获得浓缩的浆料；
(iv)将浓缩的浆料冻干，从而获得干饼；以及
(v)将该干饼碾磨，从而获得包括交联的胶原和羟基磷灰石的基质。
在一种实施方案中，本发明提供了一种制备包括交联的胶原和羟基磷灰石的基质的方法，其中该方法包括：
(i)提供胶原的酸性溶液，随后中和该溶液，其中中和溶液包含羟基磷灰石；
(ii)浓缩步骤(i)的溶液；
(iii)将步骤(ii)的浓缩的混合物冻干，从而获得干燥的胶原组合物；
(iv)将组合物与交联剂和第一溶剂一起孵育；
(v)用第二溶剂洗涤步骤(iv)的孵育的组合物；以及
(vi)将步骤(v)的洗涤的组合物冻干，从而获得包括交联的胶原和羟基磷灰石的基质。
在一种实施方案中，本发明提供了一种制备包括交联的胶原、羟基磷灰石和药学活性剂的基质的方法，其中该方法包括：
(i)提供胶原的酸性溶液，随后中和该溶液，其中中和溶液包含羟基磷灰石；
(ii)浓缩步骤(i)的溶液；
(iii)将步骤(ii)的浓缩的混合物冻干，从而获得干燥的胶原组合物；
(iv)将组合物与交联剂、第一溶剂一起孵育并且加入药学活性剂；
(v)用第二溶剂洗涤步骤(iv)的孵育的组合物；以及
(vi)将步骤(v)的洗涤的组合物冻干，从而获得包括交联的胶原、羟基磷灰石和药学活性剂的基质。
在一些实施方案中，除了冻干步骤之外或者代替冻干步骤，还应用压缩步骤(使用专用设备施加机械压力)。
使用模具制备本发明的物品的方法
在一个另外的方面中，本发明提供了一种制备包括交联的胶原和羟基磷灰石的物品的方法，并且该方法包括：
(i)提供胶原的酸性溶液，随后中和该溶液，其中中和溶液包含羟基磷灰石；
(ii)浓缩步骤(i)的溶液；并且将其倒入具有预先设计的基质形状的模具中；
(iii)将步骤(ii)的浓缩的混合物冻干，从而获得包含胶原和羟基磷灰石的干燥的组合物；
(iv)将组合物与交联剂和第一溶剂一起孵育；
(v)用第二溶剂洗涤步骤(iv)的孵育的组合物；以及
(vi)将步骤(v)的洗涤的组合物冻干，从而获得包括交联的胶原和羟基磷灰石的物品。
在一种实施方案中，本发明提供了一种制备包括交联的胶原、羟基磷灰石和药学活性剂的物品的方法，并且该方法包括：
(i)提供胶原和交联剂的酸性溶液，随后中和该溶液，其中中和溶液包含羟基磷灰石；
(ii)浓缩步骤(i)的溶液；并且其倒入具有预先设计的基质形状的模具中；
(iii)将步骤(ii)的浓缩的混合物冻干，从而获得包含胶原和羟基磷灰石的干燥的组合物；
(iv)将组合物与交联剂、第一溶剂和药学活性剂一起孵育；
(v)用第二溶剂洗涤步骤(iv)的孵育的组合物；以及
(vi)将步骤(v)的洗涤的组合物冻干，从而获得包括交联的胶原、羟基磷灰石和药学活性剂的物品。
在一些实施方案中，除了冻干步骤之外或者代替冻干步骤，还应用压缩步骤(使用专用设备施加机械压力)。
在一些实施方案中，模具在冻干步骤(iii)之前被冷却到在-10℃至-190℃之间的冷冻温度。在另一种实施方案中，模具被冷却到在-10℃至-80℃之间的冷冻温度持续在0.5小时至24小时之间的时间段，随后是冻干步骤(iii)。在另一种实施方案中，冷却进行持续在0.5小时-24小时之间。在另一种实施方案中，冷却进行持续在0.5小时-1小时之间。在另一种实施方案中，冷却进行持续在1小时-2小时之间。在另一种实施方案中，冷却进行持续在2小时-5小时之间。在另一种实施方案中，冷却进行持续在5小时-10小时之间。在另一种实施方案中，冷却进行持续在10小时-24小时之间。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在另一种实施方案中，使用包括3D打印、铸造模制(cast molding)或其任何组合的方法，将模具成形以提供期望的基质形状。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
经由颗粒剂制备本发明的物品的方法
在一个另外的方面中，本发明提供了一种制备包括交联的胶原和羟基磷灰石的物品的方法，并且该方法包括：
(i)提供胶原的酸性溶液，随后中和该溶液，其中中和溶液包含羟基磷灰石；
(ii)浓缩步骤(i)的溶液；
(iii)将组合物与交联剂和第一溶剂一起孵育；
(iv)用第二溶剂洗涤步骤(iv)的孵育的组合物；
(v)均化、浇铸(cast)并碾磨组合物以获得交联的胶原的颗粒剂；
(vi)通过第一溶剂或第二溶剂来润湿步骤(v)的颗粒剂并且雕刻，以获得包括交联的胶原和羟基磷灰石的物品。
在一种实施方案中，本发明提供了一种制备包括交联的胶原、羟基磷灰石和药学活性剂的物品的方法，并且该方法包括：
(i)提供胶原的酸性溶液，随后中和该溶液，其中中和溶液包含羟基磷灰石；
(ii)浓缩步骤(i)的溶液；
(iii)将组合物与交联剂、第一溶剂一起孵育并且加入药学活性剂；
(iv)用第二溶剂洗涤步骤(iv)的孵育的组合物；
(v)均化、浇铸和碾磨组合物以获得交联的胶原的颗粒剂；
(vi)通过第一溶剂或第二溶剂来润湿步骤(v)的颗粒剂并且雕刻，以获得包括交联的胶原、羟基磷灰石和药学活性剂的物品。
在一些实施方案中，将通过本发明的方法获得的基质碾磨以形成颗粒剂，并且然后通过第一溶剂或第二溶剂来润湿并且雕刻，以获得本发明的物品。在另一种实施方案中，颗粒的尺寸在1微米至2000微米之间。
在一些实施方案中，根据上文描述的方法制备的物品以如本领域中已知的任何方法(例如，通过环氧乙烷气体(EtO))被灭菌。
在一些实施方案中，在步骤“(i)”的溶液中的、在本发明的方法中使用的胶原选自以下非限制性实例，包括：天然胶原、原纤维胶原、原纤维无端肽胶原、冻干的胶原、从动物来源获得的胶原、人胶原、重组胶原、胃蛋白酶化的胶原、重构的胶原及其任何组合。在另一种实施方案中，胶原包括由单分子无端肽胶原重构的原纤维胶原。在另一种实施方案中，胶原是通过将由天然胶原的蛋白水解消化获得的单分子无端肽胶原重构而获得的无端肽原纤维胶原。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在一些实施方案中，在本发明的方法中使用的中和溶液包含碱或缓冲液。在另一种实施方案中，缓冲液选自磷酸盐缓冲盐水、NaHCO3/Na2CO3缓冲液、tris缓冲液或tricine缓冲液或任何保持中性pH的其他缓冲液。在另一种实施方案中，酸性溶液包括HCl、乙酸、硝酸、柠檬酸、硫酸、磷酸或如本领域中已知的任何其他酸。在另一种实施方案中，碱性溶液包括NaOH、KOH、NaHCO3、Na2CO3、Na2HPO4或如本领域中已知的任何其他碱。
在一些实施方案中，术语“中性pH”指的是类似于在生物身体和/或系统中的生理学pH的pH范围；并且其被限定为在6.5-7.5之间。在一些其他实施方案中，中性pH在6.5-6.7之间。在一些其他实施方案中，中性pH在6.7-6.9之间。在一些其他实施方案中，中性pH在6.9-7.1之间。在一些其他实施方案中，中性pH在7.1-7.3之间。在一些其他实施方案中，中性pH在7.3-7.5之间。在一些其他实施方案中，中性pH在7.1-7.2之间。在一些其他实施方案中，中性pH在7.2-7.3之间。在一些其他实施方案中，中性pH在7.3-7.4之间。在一些其他实施方案中，中性pH在7.4-7.5之间。
在一些实施方案中，在本发明的方法中使用的浓缩步骤通过离心来完成。在另一种实施方案中，离心以在50RPM-20,000RPM(每分钟转数)之间的速率进行。在另一种实施方案中，离心以在50RPM-100RPM之间的速率进行。在另一种实施方案中，离心以在100RPM-1,000RPM之间的速率进行。在另一种实施方案中，离心以在1,000RPM-5,000RPM之间的速率进行。在另一种实施方案中，离心以在5,000RPM-10,000RPM之间的速率进行。在另一种实施方案中，离心以在10,000RPM-20,000RPM之间的速率进行。在另一种实施方案中，离心被进行持续在1分钟-120分钟之间。在另一种实施方案中，离心被进行持续在1分钟-5分钟之间。在另一种实施方案中，离心被进行持续在5分钟-10分钟之间。在另一种实施方案中，离心被进行持续在10分钟-20分钟之间。在另一种实施方案中，离心被进行持续在20分钟-50分钟之间。在另一种实施方案中，离心被进行持续在50分钟-100分钟之间。在另一种实施方案中，离心被进行持续在100分钟-120分钟之间。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在另一种实施方案中，步骤(iii)的冻干被进行持续在1小时-48小时之间。在另一种实施方案中，步骤(iii)的冻干被进行持续在1小时-2小时之间。在另一种实施方案中，步骤(iii)的冻干被进行持续在2小时-5小时之间。在另一种实施方案中，步骤(iii)的冻干被进行持续在5小时-10小时之间。在另一种实施方案中，步骤(iii)的冻干被进行持续在10小时-24小时之间。在另一种实施方案中，步骤(iii)的冻干被进行持续在24小时-48小时之间。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在冻干之后，获得本发明的干燥的胶原-羟基磷灰石组合物。干燥的组合物与交联剂、第一溶剂并且任选地与药学活性剂一起孵育。孵育的组合物用第二溶剂进一步洗涤并且冻干，以获得包括交联的胶原、羟基磷灰石和任选地药学活性剂的基质。
在另一种实施方案中，第一溶剂和第二溶剂是相同的或不同的，并且选自如本领域中已知的任何溶剂。在另一种实施方案中，溶剂选自包括以下的组：水、乙醇、盐水、甲醇、磷酸盐缓冲盐水或其任何组合。
在另一种实施方案中，步骤(vi)的冻干被进行持续在24小时至72小时之间。在另一种实施方案中，步骤(vi)的冻干被进行持续在24小时至36小时之间。在另一种实施方案中，步骤(vi)的冻干被进行持续在36小时至48小时之间。在另一种实施方案中，步骤(vi)的冻干被进行持续在48小时至72小时之间。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在一些其他实施方案中，所设计的模具和雕刻经由计算机辅助设计(CAD)方法和/或计算机辅助制造(CAM)方法以及如在本发明的领域中已知的软件来规划、设计和/或工程化。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在另一种实施方案中，在本发明的方法中使用的雕刻通过如本领域中已知的任何方法来完成。在另一种实施方案中，本发明的方法的雕刻通过CNC(计算机数字控制)机器、激光切割机、水射流切割机、钻机或研磨装置来完成。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
呈现以下实施例以便更全面地说明本发明的优选实施方案。然而，它们决不应当被解释为限制本发明的宽范围。
实施例
实施例1
胶原-羟基磷灰石物品的制备
将30％w/w的羟基磷灰石(
Figure BDA0003671432150000191
编号12167-74-7，Plasma Biotal Limited(UK))和70％w/w的胶原(从猪的肌腱中纯化)组分在胶原原纤维化期间混合在一起。随后，这种浆料用糖(甘油醛)来交联。交联的浆料通过离心被浓缩并且被冻干。所得到的中间体干饼被碾磨并且被浓缩成圆形形状的块(piece)、矩形形状的块或梯形形状的块。被施加以浓缩所碾磨的中间产物的压缩力在0.005吨力和0.2吨力之间变化。通过EtO(环氧乙烷气体)完成对浓缩的物质的灭菌。
实施例2
在大鼠模型中对交联的胶原-羟基磷灰石物品的骨移植研究
目标
本研究的目的是初步地评价交联的胶原-羟基磷灰石物品(如实施例1中制备)作为骨移植物在以下方面的性能和安全性：1)在颅骨缺损模型(calvaria bone defectmodel)中骨的再生和/或增强(augmentation)，和2)通过组织学分析评估的异物和炎性反应。
手术程序
在麻醉之后，在耳之间的线的后面进行切开。抬高全厚瓣(full thicknessflap)，并且暴露颅骨。将软组织和骨膜从骨中分离到眼前方的区域，并且使用5mm的环钻在颅骨中产生缺损，而不刺穿硬脑膜。在研究中使用两只动物。在第一只动物中，产生直径为5mm的缺损，并且在第二只动物中，以熔合(fuse)方式产生2个各自5mm的缺损，以形成约10×5mm的缺损。缺损用交联的胶原-羟基磷灰石物品来填充，并且覆盖有交联的胶原膜(
Figure BDA0003671432150000201
Plus)。固定缝线与可再吸收的Vicryl 5-0缝线一起被放置在
Figure BDA0003671432150000202
Plus上，并且被双侧地锚定在颞肌内。
组织学评价
在植入后9周处死动物。颅骨与上覆的皮肤一起被移除，并且放置在10％的福尔马林缓冲液中。在脱钙之后，将样品切片，并且用苏木精和伊红(H&E)颜料来染色。在光学显微镜下进行评价。
结果
临床观察结果
在整个两项研究中，动物在临床上看起来是正常的，如通过动物的重量和食物消耗所判断的。
显微观察结果
图2A-图2B是动物1的5mm缺损的显微照片，该缺损用交联的胶原-羟基磷灰石物品过度填充并且覆盖有
Figure BDA0003671432150000203
PLUS。载玻片(slide)取自偏离中心的位置，在该位置处，缺损长度仅是约2mm。显微照片示出在植入的材料下方的完全闭合的骨结构。新形成的骨结构可以被发现邻近原始骨并且在原始骨上方。应当注意，该动物还示出在手术期间的广泛性出血以及在手术之后不归因于装置的缝合开口(suture opening)。这导致炎症的体征。
在图3A中的X射线的不透明性表明缺损的闭合，但具有比原始骨薄的骨层。
图4A-图4B是动物2的10mm缺损的概要显微照片，该缺损用交联的胶原-羟基磷灰石物品过度填充并且覆盖有
Figure BDA0003671432150000211
PLUS。载玻片取自偏离中心的位置，在该位置处，缺损长度是约6.5mm。交联的胶原-羟基磷灰石物品示出了经由软组织或经由骨化重塑的证据。显微照片示出骨缺损由于新形成的骨闭合90％。新的骨结构可以存在于交联的胶原-羟基磷灰石物品内邻近原始骨并且在原始骨上方。对结缔组织的重塑通过在新形成的骨上方的成纤维细胞的渗入来证明。
在植入后9周之后的缺损的X射线不透明性(图3B)表明缺损几乎完全闭合，其中骨层具有与原始骨厚度相似的厚度。
结论
交联的胶原-羟基磷灰石物品骨移植材料(与作为屏障膜的牙科膜(dentalmembrane)(
Figure BDA0003671432150000212
PLUS)组合)能够促进在原始骨尺度(bone dimension)上的骨重建和延伸。
虽然本发明的某些特征已经在本文中被说明和描述，但是本领域普通技术人员现在将想到许多修改、替换、变化和等效物。因此，应当理解，所附的权利要求意图涵盖落在本发明的真实精神内的所有这样的修改和变化。

Claims (11)

1.一种用于治疗牙周炎的非手术方法，包括将物品施用到牙周袋中，其中所述物品包括交联的胶原和羟基磷灰石。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述牙周袋被感染。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述牙周袋未被感染。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法导致所述牙周袋的深度的减小。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法不包括施用另外的药学活性剂。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，还包括施用至少一种药学活性剂，所述药学活性剂选自由以下组成的组：抗细菌剂、抗真菌剂、防腐剂、抗炎剂、抗生素剂、维生素和同效维生素及其任何组合。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述药学活性剂是抗生素剂或防腐剂。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法包括将所述物品插入或推入到所述袋中。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，还包括刮牙和根面平整，其中所述刮牙和根面平整在物品的施用之前进行。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中胶原与羟基磷灰石的重量比在95:5和20:80之间。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述重量比是70:30。
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