CZ321795A3 - Pharmaceutical preparation and process for preparing thereof - Google Patents

Description

Farmaceutický prostředek a způsob jeho výroby

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického prostředku pro perorální podání s obsahem opioidních analgetických látek s řízeným uvolněním účinné látky a způsobu výroby roboto farmaceutického prostředku.

Dosavadní stav techniky

Účelem všech prostředků s řízeným nebo zpomaleným uvolněním účinných látek je zajistit delší dobu farmakologického účinku po podání této látky, delší, než jaké je možno dosáhnout při podání lékové formy s rychlým uvolněním téže látky. Delší doba účinku má mnoho výhod, jichž není možno dosáhnout při použití lékových forem běžného typu.

To platí zvláště při léčení nemocných se zhoubnými nádory a dalších nemocných, u nichž je zapotřebí tlumit středně silnou nebo silnou bolest a kde je zapotřebí udržovat koncentraci opioidních látek v krvi na účinné hladině tak, obj bylo dosaženo skutečné úlevy. V případě, že běžné lékové formy s rychlým uvolněním účinné látky nejsou pečlivě podávány v krátkých intervalech k udržení účinné koncentrace analgetické látky v krvi, dochází ke vzniku okamžiků vrcholného účinku a naopak okamžiků nedostatečného účinku vzhledem k rychlému vstřebávání účinné látky na jedné straně a systemickému vylučování a metabolické inaktivaci na druhé straně, takže vznikají specifické problémy při dlouhodobém zajištění analgetického účinku.

Jsou známy farmaceutické uvoLnění účinné látky z nosiče v zažívací soustavě. Všeobecně prostředky pro dlouhodobé do fyziologické tekutiny se však uznává, že prostá přítomnost určité účinné látky v tekutině zažívacího systému ještě sama o sobě nemůže zajistit biologickou dostupnost této látky.

Účinná látka musí být v roztoku, aby se vůbec mohla vstřebat. Doba rozpouštění určitého podílu účinné látky z lékové formy je určována podílem přítomného množství účinné látky, který se uvolní v průběhu specifického Časového úseku , tyto podíly se stanovují standardizovanými metodami za přesně stanovených podmínek. Prostředím pro stanovení doby rozpouštění jsou fyziologické tekutiny zažívací soustavy. Je známo dostatečné množství dobrých postupu pro měření doby rozpouštění farmaceutických prostředků a tyto postupy jsou podrobně popsány v publikacích učebnicového typu.

Základním principem, jímž se řídí použití ooioidních analgetických látek při tlumení chronických bolestí je úprava dávek pro jednotlivé nemocné tak, aby bylo možno upokojit odlišné a měnící se požadavky na množství opioidních látek u jednotlivých nemocných. Odborníci kladou důraz za titraci účinku. Titrace pro zjištění vhodné dávky pro každého určitého nemocného je uznávána jako nutná vzhledem k velkým rozdílům v odpovědi různých nemocných na danou dáv ku cpíoidních látek. Tyto rozdíly jsou způsobeny řadou faktorů, důležitým faktorem je různá farmakokinetika a rozdíly v metabolismu u různých jedinců.

Gpioidní látky, které je možno nejúčinněji titrovat jsou látky s poměrně krátkým poločasem vylučování v rozmezí 3 až 5 hodin, jako jsou morfin, hydromorfon nebo oxykodon, méně dobrých výsledků je možno dosáhnout v případe dlouhého poločasu 17 až 72 hodin a v případě látek s nestálým poločasem, jako jsou methadon nebo levorphanol. V pří3 pádě látek s krátkým poločasem je možno dosáhnout stálých koncentrací v průběhu jednoho dne, spíše než v průběhu několika dnů až týdnů. Pouze při dosažení stálé koncentrace je však možno očekávat, že bude možno dosáhnout rovnovážného stavu mezi účinkem a vedlejšími účinky při daných dávkách. V případě, že je možno očekávat, že nemocný má trvalou hladinu určité látky po jediném dni podávání, je možno mnohem rychleji dávku upravovat a stanovit, zda určitá dávka je pro určitého nemocného vhodná.

Prostředky pro perorální podání, které jsou určeny pro podání jednou denně již byly vyvinuty a běžně se dodávají. V současné době však nejsou k dispozici prostředky s obsahem opioidních analgetik s trváním účinku 24 hodin. Avšak zkušenosti s prostředky, podávanými jednou za 12 hodin vedly ke všeobecnému 2ávěru, že v případě titrace u nemocného, kterému mají být podávána opioidní analgetika, je zapotřebí použít lékovou formu s okamžitým uvolněním, například pro parenterální podání nebo tablety s okamžitým uvolněním účinné látky. Teprve po dosažení stálé úrovně koncentrace v krvi je možno přejít z prostředků s okamžitým uvolněním opioidní látky na perorální prostředky se zpomaleným uvolněním opioidní látky.

Je proto zřejmé, že by bylo velmi žádoucí mít k dispozici prostředek se zpomaleným uvolněním opioidní analgetícké Látky, kterým by bylo možno zajistit vhodné farmakokinetické parametry, například vstřebávání a také odpovídající farmakodynamickou odpověď nemocného, to znamená potlačení bolesti tak, aby tutéž lékovou formu bylo možno použít k titraci i pro chronickou udržovací léčbu po provedené titraci. Taková léková forma by odstranila nutnost nejprve uskutečnit titraci při použití lékové formy s okamžitým uvolněním opioidní látky a pak přejít na lékovou formu se zpomaleným uvolněním účinné Látky při chronickém podávání.

S výhodou by měl farmaceutický prostředek se zpomaleným uvolněním účinné látky zajistit účinek delší než přibližně 12 hodin, tak, aby bylo možno nemocnému podávat takovou lékovou formu pouze jednou denně. S výhodou by měla léková forma nejen potlačit účinně bolest po dobu delší než 12 hodin, avšak mimoto by mela poskytnout takový farmakokinetický a farmakodynamický profil účinku, který by umožnil titraci i chronické léčení nemocného s použitím téže lékové formy se zpomaleným uvolněním účinné látky.

Řada perorálních prostředku s obsahem opioidních analgetických látek, která je v současné době běžně dodávána, musí být podána v intervalech až 6 hodin, existuje jen několik málo prostředků, které je možno podávat jednou za 12 hodin.

Bylo by také zapotřebí vyvinout prostředek s profilem vstřebávání, vhodným pro titraci nemocného na účinnost opioidních analgetik a současně také pro udržení analgetického účinku po dobu alespoň 12 hodin. To by odstranilo nutnost nejprve uskutečnit titraci s použitím lékové formy s okamžitým uvolněním účinné látky pro parenterální, perorální nebo rektální podání a pak přejít na lékovou formu se zpomaleným uvolněním účinné látky.

Morfin, který je považován za prototyp opioidních analgetik již byl zpracován na prostředky, určené pro podávání dvakrát denně (tablety MS Contin¹, Purdue Grečerick

R R

Company, Kapanol , F. H. Faulding and Company a Oramorph SR, dříve nazývaný Roxazoi SR, Roxane).

Bylo by žádoucí mít k dispozici prostředek s obsahem opioidní látky s prodlouženým trváním analgetického účinku bez většího výskytu nepříznivých účinků. Účinná látka by měla být biologicky dostupná a měla by zajistit účinnou koncentraci účinné látky například v plasmě po perorálním podání po dobu 24 hodin nebo po ještě delší dobu.

Vynález si klade za úkol navrhnou' farmaceutický prostředek s obsahem opioidních látek, kterým by bylo možno zajistit prodloužené uvolnění účinné látkv. tak. abv bylo možno prostředek podávat pouze jednou denně a současně zajistit delší analgetický účinek než v případě použiti prozatím nejvýhodnějších prostředků, které je nutno podávat každých 12 hodin. Prostředek by měl umožnit současnou titraci i chronické léčení nemocného.

Vynález je založen z Části na překvapujícím zjištění, že v případě, že má být zajištěno uvolnění opioidní analgetické látky v průběhu 24 hodin, je nezbytné zpracovat farmaceutický prostředek tak, aby se z počátku rychle uvolní la větší množství opioidní látky a tím bylo rychle dosaženo minimální účinné analgetické koncentrace u nemocných, kteří již v okamžiku podání pociťují zřetelnou nebo silnou bolení Pak by mělo být možné tímtéž prostředkem zajistit trvalý účinek po uvedenou dobu.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří farmaceutický prostředek p: . perorální podání se zpomaleným uvolněním opioidní látky, který obsahuje opioidní analgetíckou látku a účinné množ ství alespoň jednoho materiálu pro zpomalené uvolnění této látky, takže opioidní analgetická látka je uvolněna k zajištění analgetického účinku po perorálním podání po dobu nejínéně 24 hodin a současně vyvolá rychlý vzestup koncentra ce v plasmě při poločasu vstřebávání :

na lacno.

ž 8 hodin oři oodání

Prostředky podle vynálezu zajistí v případě podání u člověka rychlý nástup účinku rychlým zvýšením koncentrace opioidní látky v plasmě při poločasu vstřebávání 1,5 až hodin. Ve výhodném provedení je možno zajistit prostředkem podle vynálezu poločas vstřebávání 2 až 4 hodiny.

Při podávání prostředků podle vynálezu nemocným se postupuje tak, že se nemocnému jednou denně podá základní dávka svrchu popsaného prostředku podie vynálezu. Pak se sledují farmakokinetioké a farmakodynamické parametry, vyvolané podáním tohoto prostředku u nemocného a stanoví se, zda tyto parametry jsou vhodné pro podávání opakovaných dávek nemocnému. V případě potřeby se upraví dávka opioidní analgetické látky podáním prostředků pro řízení uvolnění této látky stejného typu, avšak s odlišným obsahem této látky a opět se stanoví farmakodynamické parametry a tato titrace se opakuje tak dlouho, až se u nemocného dosáhne požadovaných parametrů. Pak se pokračuje v podávání této upravené dávky jednou denně.

Pod pojmem biologická dostupnost se pro účely vynálezu rozumí rozsah, v němž je účinné opioidní analgetikum vstřebáváno z lékové formy, obsahující dávku, určenou pro jednotlivé podání.

Pod pojmem zpomalené uvolnění se pro účely vynálezu rozumí uvolnění účinné látky, to znamená opioidní analgetické látky takovou rychlostí, že se koncentrace v krvi, například v plasmě udržuje na léčebné úrovni, avšak pod toxickou koncentrací po dobu 24 hodin nebo po delší dobu.

Pod pojmem rychlý nástup účinku se rozumí pro účely vynálezu, že prostředek podle vynálezu zajistí nebo-li poločas vstřebávání v rozmezí 1,5 až 8 hodin.

Ί

Pojem Τ._ζ (abs; je pro účely vynálezu definován jako doba, jíž je zapotřebí pno vstřebán?! poloviny vstřebatelné dávky opioidní látky až do krevní plasmy. Tato hodnota se vypočítává jako skutečná hodnota, při níž se bere v úvahu již i vylučování, než jako zjevné vstřebávání v průběhu poločasu.

Pod pojmem stálá úroveň se rozumí, že se dosáhne úrovně dané látky, která se pak dalšími dávkami udržuje na téže úrovni, nacházející se na úrovni nebo nad úrovní minimální účinné léčebné dávky, avšak pod minimální toxickou koncentrací této látky v krevní plasmě. V případě opioidnieh anaigetických látek bude minimální účinná léčebná koncentrace z části určována potlačením bolesti, které vnímá nemocný. Je zřejmé, že potlačení bolesti je vysoce subjektivní a že se u jednotlivých nemocných mohou vyskytovat v potřebné dávce velké rozdíly.

Pod pojmem udržovací léčení nebo chronické podávání¹¹ se pro účely vynálezu rozumí podávání účinné látky nemocnému po titraci potřebné dávky po delší dobu.

Vynález bude dále osvětlen v souvislosti s přiloženými výkresy, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu, tak jak je vyjádřen v patentových nárocích.

Přehled obrázků na výkresech

Na obr. 1 je znázorněn grafický průběh průměrného sedá tivního účinku v průběhu času při vyhodnocování způsobem podle příkladu 1 (na lačno).

Ma obr. 2 je znázorněn grafický průběh průměrného sedativního účinku v průběhu času při vyhodnocování podle příkladu 2 (na lačno).

Na obr. 3 je znázorněn graficky průběh dýchací frekven ce v průběhu času podle příkladu 1 (na lačno).

Na obr. 4 je graficky znázorněn průběh dýchací frekvence v průběhu času podle příkladu 2 (na lačno).

Na obr. 5 je graficky znázorněn střední průměr zornice v průběhu času podle příkladu 1 (na lačno).

Na obr. 6 je graficky znázorněn střední průměr zornice v průběhu Času podle příkladu 2 (na lačno).

Na obr. 7 je graficky znázorněn výsledek dotazníku v průběhu času podle příkladu 1 (na lačno).

Ma obr. 3 je graficky znázorněn výsledek dotazníku v průběhu času podle příkladu 2 (na lačno).

Ma obr. 9 je graficky znázorněn průběh střední koncentrace morfinu v krevní plasmě v čase, získaný podle srovnávacího příkladu (MS Contin 30 mg, na lačno), při podáni kapslí podle příkladu 1 (po požití potravy i na lačno) a podle příkladu 2 (na lačno).

Na obr. 10 je graficky znázorněn průběh střední končen trace morfinu v krevní plasmě v čase, získaný podle srovnávacího příkladu (MS Contin 30 mg, na lačno) a po podání kaps lí podle přikladu 3 (po požití potravy a na lačno).

Na obr. 11 je graficky znázorněn průběh sedativního účinku v čase ρο podání kapslí z příkladu 3 (na lačno).

g

Na obr. 12 js graficky znázorněna průměrná dýchací frekvence v čase po podání kapslí z příkladu 3 (na lačno)

Na obr, 13 je graficky znázorněn střední průměr zoo nice v čase po podání kapslí z příkladu 3 (na lačno).

Na obr. 14 je graficky znázorněn účinek prostředku podle dotazníku v průběhu času po podání kapsle z příkladu 2 (na lačno).

I při trvalém podávání opioidních analgetických Látek většina nemocných uvádí měřitelný nebo i významný pocit bolesti. Trvalý přístup k léčení nemocných prostředky s obsahem opioidních látek spočívá ve snaze nalézt prostředky, které mají farmakokinetiku nulového řádu a co nejmenší změny v koncentrací účinné látky v průběhu času při opakovaném podávání. Toto uvolnění nulového řádu je spojeno s velmi pomalým vstřebáváním opioidní látky a obvykle s plochou křivkou koncentrace této látky v krevním séru v průběhu času. Tento plochý průběh křivky koncentrace v krevním r.č ru se obvykle povazuje za výhodný vzhledem k tomu, že pří jeho průběhu je dosaženo trvalé hladiny s trvalým účinkem avšak běžné vedlejší účinky opioidních látek jsou sníženy na minimum. Avšak při tomto dávkování opioidních látek bylo zjištěno, že nemocní často cítí již značnou bolest při podávání další perorální dávky opioidní látky.

Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že rychlejšího a vyššího analgetického účinku je možno dosáhnout při podávám perorálních prostředků s obsahem opioidních látek, u nichž nedochází ke vzniku v podstatě ploché křivky koncentrace v krevním séru, avšak u nichž naopak dochází k rychlejšímu uvolnění účinné látky po podání, takže je rychleji dosaženo minimální účinné analgetické koncentrace u mnoha nemocných, kteří v této době již cítí bolest. Takové prostředky je pak možno podávat pouze jednou za 24 hodiny. 3ylo totiž prokázáno, že pro řadu nemocných, kteří již cítí při dalším podání jednotlivé dávky bolest, bude farmaceutický prostředek tohoto typu znamenat podstatnou výhodu. Překvapující a neočekávaná je také skutečnost, že přesto že je prostředkem tohoto typu dosaženo rychlejšího a vyššího analgetického účinku, nedochází k významně vyššímu výskytu vedlejších účinků, jak bylo nutno očekávat při dosažení vyšších koncentrací účinné látky v krevní plasmě.

Stanovení účinné analgetické koncentrace opioidních látek, například morfinu v krevní plasmě je velmi složité. Existuje obecně minimální účinná analgetické koncentrace, MEAC, v krevní plasmě pod níž u určité opioidní látky nemůže dojít k analgetickému účinku. Vyšší hladiny účinné látky v plasmě jsou obecně spojeny s větším potlačením bolestivých pocitu. Existuje období lag nebo období bysterese mezí dobou, v níž je dosaženo vysoké hladiny opioidní látky v plasmě a dobou vrcholného účinku. Tyto předpoklady obecně platí pro· potlačení bolesti všemi opioidními anaigetickými látkami.

Prostředky pro zpomalené uvolnění účinné látky podle vynálezu, určené pro podání jednou denně mohou být charakterizovány tím, že po jejich podání zpočátku dochází k rychlému vzestupu koncentrace účinné látky v plasmě při poločase vstřebávání i až 8 hodin při podání na lačno. V některých provedeních je možno dosáhnout poločasu vstřebávání 1 až 6 hodin, zvláště výhodný je poločas vstřebávání 1 až 3 hodiny

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou tedy být charakterizovány velmi krátkým časovým úsekm, který uplyne od podání farmaceutického prostředku do dosažení nejvvšší koncer.zrače účinné látky v plasmě (t ). Tato hodnota se může pro prostředky podle vynálezu pohybovat v rozmezí 2 až IC hodin. V některých výhodných provedení se může hodnota t u prostředku podle vynálezu pohybovat max j v rozmezí 4 až 9 hodin.

Při podávání perorálního prostředku se zpomaleným uvolněním opioidních Látek ječnou za 24 hodin je možno pozorovat vyšší stupně intenzity některých farmakodynamických projevů těchto látek v průběhu vzestupu křivky koncentrace těchto látek v krevní plasmě, například v průběhu 4 až 3 hodin po perorálním podání. Jde například o sedativní účinek, dýchací frekvenci, průměr zornic a/nebo o· výsledky některých *>· ί dalších ukazatelů, ídpovědi v dotazr.Lc.Lch. tykajících se ucin.ku těchto pros ků, tak jak bude dále vuedeno. Jinak je zejména u analgetického účinku a u celkového rozdílu v potla cení bolestivých pocitů SPID i u celkové úlevy TOTPAR dosaženo při podávání prostředku podle vynálezu zlepšených hodnot ve srovnání se známými prostředky a současně v řade případů je také možno pozorovat nižší výskyt nepříznivých vedlejších účinků, z nichž nejběžnější jsou spavost, nauzea a zaujatost.

Opioidní analgetické látky, které je možno ve farmacceutických prostředcích podle vynálezu použít, zahrnují alfentanil, allyprodin, aliaprodin, anileridin, benzylmorfin, benzitramid, buprenorfin, butorphanol, clonitazen, codein, cyclazocin, desomorfin, dextromoramid, dezocin, diampromid, dihydrocočein, dihydromorfin, dimenoxadol, dimepheptanol, dimethylthiambuten, dioxapnetylbutyrát, dipipanon, eptazocin, ethoheptazin, ethylmethylthiambuten, ethylmorfin, etonitazenfentanyl, heroin, hydrocodon, hydromorfon, hydroxypethidin, isomethadon, ketobemidon, levallorphan, levorphanol, levophenacylmorphan, lofentanil, meperidin, mepcazinol, metazocin, methadon, metopcn, morfin; myrophin, nalbuphin, narcein, nicomorfin, norlevorphanol, normethadon, nalorphin, normorphin, norpipar.on, opium, oxykodon, oxymorfor., papaveretum, pentazocin, pnenadoxon, pnenomorfan, phenazocin, ohenoperidin, pimi.nodin, piritrami propheptazin, promedoL, properidin, propiram, propoxyfen, sufentanil, tramadcl, tilidin, soli těchto látek, jejich směsi, směsi mu-agonistů a antagonistů, kombinace mu-antagonistů a podobně. Opioidní analgetická látka muže být obsažena ve volné formě, ve formě soli, komplexu a podobně.

V některých výhodných provedeních se tyto látky volí ze sku piny hydromorphcn, oxycodon, dihydrocodein, codein, dihydro morphin, morfin, buprenorphin, soli těchto látek a směsi kterýchkoli'/ z uvedených látek.

V jednom z výhodných provedení farmaceutického prostředku se zpomaleným uvolněním opioidní látky obsahuje tento prostředek jako účinnou složku hydromorphcn v mr.ožst 4 až 54 mg hydromcrphonhydrochloridu. V dalším výhodném pr vedení je použitou opioidní látkou morfin a farmaceutický prostředek pro perorální podání podle vynálezu obsahuje přibližně 5 až 30 mg morfinu. Léková forma však muže také obsahovat molární ekvivalent jiné soli hydromorphonu nebo morfinu nebo ekvivalent jiné volné látky. V některých výhodných provedeních, v nichž účinnou opioidní látkou je morfin, se dosahuje maximální koncentrace toté látky v krevní plasmě v rozmezí 2 až 14 ng/ml, s výhodou 4 až S ng/ml po podání 30 mg morfínsulfátu. V dalším výhodném provedení je opioidní analgetickou látkou oxykodon a prostředek podle vynálezu pro perorální podání se zpomaleným uvolněním účinné látky obsahuje 5 až 400 mg uvedené látky. V dalším výhodném provedení obsahuje léková forma odpovídající množství jiné opioidní látky tak, aby bylo dosaženo v podstatě ekvivalentního léčebného účinku.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu obvykle vedou k dosažení a udržení léčebně účinné hladiny účinných látek v podstatě be2 podstatného zvýšení intensity a/r.ebo stupně současně se vyskytujících vedlejších účinků, jako. jsou nauzea, zvracení nebo obluzení, takové účinky jsou často spojeny s vysokou koncentrací opioidních analgetických látek v krevním oběhu. Je také důvod předpokládat, že při použití lékových forem podle vynálezu bude sníženo riziko návyku, Mimoto při použití farmaceutických prostřed ků podle vynálezu dochází k uvolnění opioidn.í látky rychlostí, která je nezávislá na pH například v rozmezí 1,6 až 7,2. To znamená, že po perorálním podání nemůže v důsledku pH dojít k nepředpokládaným změnám velikosti skutečně uvol něného množství účinné látky.

vynálezu jsou že je dosaženo podávat pouze

Ve farmaceutických prostředcích podle opioidní analgetické látky zpracovány tak, prodlouženého účinku a prostředek je možno jednou denně. Je překvapující, že podávání ků v denní dávce, srovnatelné s dávkou při těchto prostřed podání běžných prostředků s okamžitým uvolněním účinné látky je spojeno s nižším výskytem a menší závažností nežádoucích vedlejších účinků, mimoto je tyto prostředky možno podávat v po někud nižší celkové denní dávce než běžné prostředky při stejně účinném potlačení bolesti.

Materiál, který je v prostředcích podle vynálezu použit pro zpomalené uvolnění účinné látky, může být některý ze známých materiálů, jako jsou akrylové polymery, alkylce lulosa, šelak, zein, hydrogenované rostlinné oleje, hydrogenovaný ricinový olej a směsi těchto látek.

V některých výhodných provedeních prostředků podle vynálezu obsahuje léková forma větší množství substrátů s obsahem účinné složky, přičemž tyto substráty jsou opatřeny povlakem pro zpomalené uvolnění účinné látky, Povlaky by měly vytvářet silný kontinuální film, hladký, schopný udržet pigmenty a další běžné přísady do takových povlaků, dále mají být povlaky inercní, netoxické a nelepivé.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu může mít formu mikrokulicek, malých tablet, sferoidních útvarů, kuliček iontoměnicové pryskyřice a jakýchkoliv dalších systémů, tvc řených velkým počtem částic tak, aby bylo dosaženo zpomaleného uvolnění účinné látky. Kuličky, granuláty, sferoidní útvary, malé pelety a podobně, připravené podle vynálezu mohou být uloženy do kapsle nebo mohou vytvářet jakoukoliv jinou vhodnou lékovou formu.

V případě, že běží o mal z inertního materiálu průměr 3 nich 13 až 20 mesh.

é kuličky, mohou mít kuličky až 50, ve výhodných provedeVe výhodném provedení může farmaceutický prostředek pro zpomalené uvolnění opioidní Látky obsahovat větší počet substrátů, obsahujících účinnou složku, přičemž cyco substráty jsou opatřeny povlaky pro zpomalené uvolněni účin né složky. Tyto povlaky by měly být tvořeny silným kontinuálním filmem, hladkým a schopným udržet pigmenty a další přísady, měly by být inertní, netoxické a nelepivé.

Aby bylo možno dosáhnout dostatečně zpomalenéno uvolnění opioidní účinné látky k zajištění analgetického účinku po delší časové období, měl by být substrát s obsahem účinné látky opatřen povlakem s dostatečným množstvím hydrofobního materiálu tak, aby povlak tvořil 2 až 30 % lékové form nebo ještě větší podíl, v závislosti na fyzikálních vlastnostech použité opioidní analgetické látky a na požadované rychlosti uvolnění této Látky.

Aby bylo možno dosáhnout zpomaleného uvolnění opioidní účinné látky k zajištění analgetického účinku po prodlou

-ložené Časové období, je možno substrát s obsahem léčebně účinné složky povlékat dostatečným množstvím materiálu, zpomalujícího uvolnění účinné složky, takže povlak může tvořit 2 až 30 % lékové formy nebo ještě větší podíl v závislosti na fyzikálních vlastnostech opioidní analgetické Látky a na požadované rychlosti uvolnění.

Rozpouštědlo, které se užije pro zpomalující materiál, který je typicky hydrofobní, může být jakékoliv far maceuticky přijatelné rozpouštědlo, jako jsou voda, methanol, ethanol, methylenchlorid a s měsi těchto látek. 3 výhodou se pro povieKani uz.Lva vodná u±^perze pouzi^eno hyo· rofobního materiálu.

V některých výhodných provedení se jako hydrofobní polymer pro tvorbu povlaku na farmaceutickém prostředku užije farmaceuticky přijatelný akrylový polymer, jako jsou kopolymery kyseliny akrylové a methakrylové, kopolymery methylmethakrylátu, echoxyethylmethakryláty, kyanoethylmethakryláty, kopolymery aminoalkylmethakrylátu, kyseliny polyakry1 tvá, polymethakrylová, kopolymery alkylamidu kyseliny methakrylové, polymethylmethakrvlát, anhydrid kyseliny methakrylové, methylmethakrylát, polymethakrylát, polymethylmethakrylát a jeho kopolymery, polyakryLamid, kopolymery aminoalkylmethakrylátu a glycidylmethakrylátu.

V některých výhodných provedeních je akrylový polymer tvořen jedním nebo větším počtem kopolymerú methakrylátu s kvarterními amoniovými skupinami. Takové látky jsou v oboru dobře známy a byly popsány například v NF XVII jako plně polymerované kopolymery esterů kyseliny akrylové a methakrylové s nízkým obsahem kvarterních amoniových skupin.

V dalším výhodném provedení je akrylový povlak tvořen lakem z akrylové pryskyřice, která je použita ve formě běžně dodávané vodné disperze pod obchodním názvem Eudragit¹ (Rphm Pharma). V dalších výhodných provedeních obsahuje akrylový povlak směs dvou laků na bázi akrylové pryskyřice, p

běžně dodávané pod obchodními názvy Eudragit' RL 30 D a p

Eudragit ' RS 30 D (Rohm Pharma). Uvedené látky jsou estery kopolymerů kyseliny akrylové a methakrylové s nízkým obsahem kvartemích amoniových skupin, molární poměr amoniových skupin ke zbývajícím neutrálním skupinám esterů kyseliny p

(meth)akrylové je 1 : 20 v Eudragitu RL 30 D a 1 : aq v R

Eudragitu RS 30 D. Střední molekulová hmotnost těchto látek je přibližně 150 000. Kodové označení RL (vysoká permeabilita) a RS (nízká permeabilita) se týkají vlastností těchp to látek, pokud jde o permeabilitu. Směsi Eudragitu RL/RS jsou nerozpustné ve vodě a v tekutinách zažívací soustavy. Avšak povlaky, vytvořené z těchto látek se snadno polykají a jsou propustné ve vodných roztocích i v tekutinách zažívací soustavy.

Disperze Eudragitu RL/RS je možno pro použití podle vynálezu mísit v jakémkoliv požadovaném poměru k dosažení požadovaného profilu zpomaleného uvolnění účinné látky. Výhodné lékové formy je například možno získat při použití povlaku s obsahem 1Q0 % Eudragitu RL, 50 % Eudragitu RL a 50 % Eudragitu RS nebo také 10 % Eudragitu RL a 90 % Eudragitu RS. Je však zřejmé, že je možno pro tvorbu povlaků pop užít i jiné akrylové polymery, například Eudragit L.

V dalším výhodném provedení je možno jako hydrofobní polymer pro tvorbu povlaku použít hydrofobní alkylcelulosu, například ethylcelulosu. Je zřejmé, že kromě ethylcelulcsy je možno užít i jiné celulosové polymery včetně jiných alkyIcelulosových polymerů, a to jako takové nebo spolu s ethyLeeiulosou v jakémkoliv poměru, přičemž vždy je možno dosáhnout uspokojivého povlaku.

Běžně dodávanou vodnou disperzí ethylcelulosy je nap příklad prostředek Aquacoat (FMC Conp., Pni ladeíphia, Pennsylvania, USA). Aquacoat se připravuje tak, že se ethylcelulosa rozpustí v organickém rozpouštědle, remí?- ·.·' ném s vodou a roztok se pak emulguje ve vodě v přítomnosti smáčedla a stabilizátoru. Po homogenizaci k vytvoření kapiček s průměrem menším než 1 mikrometr se organické rozpouštědlo odpaří ve vakuu za vzniku pseučolatexu. V průběhu výroby se do pseudolatexu nepřidává změkčovadlo. To znamená, že před použitím emulze pro tvorbu povlaku je zapotřebí do uvedeného prostředku přidat ještě vhodné změkčovadlo.

Další vodná disperze ethylcelulosy se běžně dodává pod obchodním názvem Surelease (Colorcon, lne., West Point Pennsylvania, USA). Tento produkt se vyrábí tak, že se do disperze v průběhu výroby přidává změkčovadlo. Připraví se horká tavenina polymeru, dibutyIsebakátu jako změkčovadl a kyseliny olejové jako stabilizátoru a takto získaná ho mogenní směs se pak ředí alkalickým roztokem, čímž se zí-ka vodná disperze, kterou je pak možno přímo nanášet na lékovou formu jako na substrát.

V těch provedeních farmaceutického prostředku pod ^: ? vynálezu, v nichž je povlak tvořen vodnou disperzí hydrofob ního polymeru, může přidání účinného množství změkčovadla do vodné disperze hydrofobního polymeru ještě dále zlepšit fyzikální vlastnosti povlaku. Například vzhledem k tomu, že ethylcelulosa má poměrně vysokou teplotu skelného přechodu a za běžných podmínek nevytváří ohebné filmy, je zapotřebí ethylcelulosu změkčit před jejím použitím jako povlakového materiálu. Množství změkčovadla v povlékacím roztoku je obvykle určováno koncentrací látky pro tvorbu filmu a tvoří obvykle 1 až 50 % hmotnostních látky pro tvorbu filu. Skutečně vhodnou koncentraci změkčovadla je vsak možno správně určit až po provedení pokusů s příslušným povlékacím roztokem po jeho nanášení.

Příkladem vhodných změkčovadel pro ethylcelulosu mohou být změkčovadla, nerozpustná ve vodě, jako dibutylsebakát, diethylftalát, triethylcitrát, tributylcidrát a triacetin, přesto že je možno použít i další ve vodě nerozpus: ná změkčovadla, jako acetylované monoglyceridy, estery ftalátu, ricinový olej a podobně. Zvláště výhodné je použití triethylcitrátu.

Jako příklad vhodných změkčovadel pro akrylové polymery podle vynálezu je možno uvést estery kyseliny citrónové, například triethylcitrát, tributy 1citrát, dibutylftalát a také 1,2-propylenglykol, polyethylenglykoiy, propylenglykol, diethylftalá*, ricinový olej a triacetin, je však možné použít také jiná ve vodě nerozpustná změkčovadla, jako jsou acetylované monoglyceridy, estery fzaiátu, ricinový olej, a podobně. Zvláště výhodným změkčovadlem je opět trie thylci trát.

Rychlost uvolnění účinné látky ve farmaceutických pro středcích podle vynálezu je možno měnit například tak, že se mění tlouštka hydrofobního povlaku, užije se určitý hydrofobní materiál nebo se mění relativní množství jednotlivých složek, například různých laků na bázi akrylové pryskyřice, nebo se mění množství změkčovadla, zejména relativr. množství změkčovadla k množství hydrofobního polymeru, nebo je také možno postupovat tak, že se do povlaku přidají další složky, nebo se poněkud pozmění způsob výroby materiálu pro tvorbu povlaků a podobně.

Sferoidní útvary nebo kuličky, opatřené povlakem a obsahující opioidní látku je možno připravit například tak že se opioidní látka rozpustí ve vodě a roztok se nastříká na substrát při použití příslušného zařízení (například Wurster). Před povlékáním kuliček je popřípadě možno přidat ještě další složky, například k usnadnění vazby opioidní

Látky na substrát a/nebo pro zbarvení roztoku a podobně.

Je například možno k roztoku přidat hydroxypropylmethylcelulosu a popřípadě barvivo a roztok důkladně promísic, například po dobu 1 hodiny před jeho nanesením na kuličky. Výsledný substrát, opatřený povlakem, například kuličky, je možno popřípadě opatřeit ještě bariérovým povlakem k oddělení léčebně účinné látky od hydrofobního povlaku pro zpomalené uvolnění této látky. Vhodným prostředkem pro tvorbu bariérového povlaku je například materiál s obsahem hydroxypropylmethylcelulosy. Je však možno užít jakoukoliv známou látku, schopnou vytvořit film. Je však výhodné, aby látka, použití pro tvorbu Parterového povlaku neovlivnila rychlost uvolnění účinné látky z výsledného farmaceutického prostředku.

Kuličky s obsahem opioidní látky, popřípadě s bariérovým povlakem z hydroxypropylmethylcelulosy je pak mošno opatřit povlakem hydrofobního polymeru, s výhodou s obsahem účinného množství změkčovadla.

Roztoky pro tvorbu povlaku podle vynálezu s výhodou obsahují kromě látky pro tvorbu filmu ještě změkčovadla, rozpouštědlo, například vodu, a také barvivo k odlišení výsledného produktu od jiných produktů a pro lepší vzhled produktu. 3arvivo je možno přidat také do roztoku účinné látky nebo do vodné disperze hydrofobního polymeru.

Vodná disperze hydrofobního polymeru s obsahem změkčovadla může být nanesena na substrát s obsahem účinné složky postřikem při použití jakéhokoliv známého zařízení. S výhodou se ušije Wursterova přístroje s vířivou vrstvou, v němž proud vzduchu, přiváděný zdola, uvádí do vznosu substrát a napomáhá sušení v průběhu postřiku substrátu akrylovým polymerem pro tvorbu povlaku. S výhodou se ušije dostatečné množství disperze k získání předem určeného zpomaleného uvolnění účinné látky v případe, Že povlečený substrát bude vystaven působen?! vodných roztoků, například žaludeční štávy. Přitom je nutno brát v úvahu fyzikální vlastností účinné látky, použité změkčovadlo a podobně. Po· uložení povlaku hydrofobního polymeru je možno na kuličky uložit ještě další povlak z jiné látky pro tvorbu filmu, například Opadry' . Tento další povlak muže být použit k za bráně slepování částic.

Povlečené kuličky se pak vytvrdí tak, aby bylo dosaženo stabilizované rychlosti uvolnění účinné látky z výsle ného prostředku.

V případě, že povlak je vytvořen z vodné disperze ethylacelulosy, tvrdí se povlečený substrát s výhodou při teplotě, která je vyšší než teplota skelného přechodu ethy celulosy při relativní vlhkosti 50 až 100 o tak dlouho, až je dosaženo koncového bodu vytvrzení, například při teplot 50 °C a relativní vlhkosti 60 až 100 %, postup trvá obvykl 48 až 72 hodin, jak bylo popsáno například v US patentovém soisu Č . 5 273 750.

Ve výhodném provedení se při použit! akryl tvého poví ku získá stabilizovaný produkt tak, že se povlečený substr tvrdí v peci při teplotě nad teplotou skelného přechodu akrylového polymeru se změkčovačlem po požadovanou dobu, přičemž optimální hodnoty teploty a doby vytvrzení se pro určitou směs vždy stanoví experimentálně. Ve výhodných pro vedeních podle vynálezu se stabilizovaný produkt získá při

X _v - - O tvrzeni v peci pri teplote přibližné 05 c po dobu 24 az 43 hodin nebo delší, jak již bylo popsáno v US patentovém spisu č. 5 286 493.

Uvolnění léčebně účinné látky z farmaceutického prostředku podle vynálezu se zpomaleným uvolněním této látky je možno ještě dále ovlivnit, zejména je možno upravit rychlost uvolnění na požadovanou hodnotu přidáním látek, které tuto rychlost modifikují nebo je možno vytvořit v povlaku otvor. Poměr množství hydrofobního polymeru k množství materiálu, rozpustného ve vodě je určován zejména požadovanou rychlostí uvolnění úcir.r.é látky a rozpustností zvolených materiálů.

Látky, modifikující rychlost uvolnění obvykle působí tak, že vytvářejí póry. Může jít o organické nebo anorga nické látky, které mohou být rozpouštěny, extrahovány nebe: vyluhovány z povlaku do okoln íhOjprostředí. Látkou, schopnou vytvořit póry může být hydrofrlní polymer, například hydroxypropylmethyicelulosa. Povlak pro zpomalené uvolnění účinné látky může také obsahovat látky, které se z povlaku vymývají, jako škroby a pryže. Mimoto může povlak podle vynálezu obsahovat materiály , tvořící mlkroporézní vrstvy, například polykarbonáty, obsahující lineární polyestery kyseliny uhličité, v nichž se uhličitanové zbytky opakovaně vyskytují v polymerním řetězci. Může také jít o semipermeabilni polymery. V některých výhodných provedení je možno látku, modifikující uvolnění účinné látky volit ze skupiny hydroxypropylmethylcelulosa, laktosa, stearáty kovů a směsi svrchu uvedených látek. Povlaky pro zpomalené uvolnění úČinnc látky na prostředcích podle vynálezu mohou také obsahovat větší průchod nebo otvor nebo podobně. Tyto průchody nebo otvory mohou být vytvořeny některým ze známých postupů, lak jak byly popsány například v US patentových spisech Č.

845 770, 3 915 889, 4 063 064, a 4 088 864. Uvedené otvory nebo průchody mohou mít jakýkoli vhodný tvar, například kruhový, trojúhelníkový, tvar čtverce, elipsy, nepravidelný tvar a podobně.

V dalších možných provedeních farmaceutického prostřed ku podle vynálezu je možno využít pro uvolnění účinné látky matrice, vytvořené z většího počtu Částic. Vhodnými materiálny pro tvorbu takové matrice jsou

a) hydrofilní polymery, například pryže, ethery celulosy, akrylové pryskyřice a materiály, odvozené od bílkovin.

Z těchto polymeru jsou výhodné ethery celulosy, zvláště hydroxyalkylcelulosa a karboxyalkyloelulosa. Prostředek pro perorální podání může obsahovat 1 až 80 % hmotnostních alespoň jednoho hydrofilního nebo hydrofobního polymeru,

b) poživatelné uhlovodíky s dlouhým řetězcem o 8 až 50, s výhodou 12 až 40 atomech uhlíku, substituované nebo r.esubstituované, mastné kyseliny, mastné alkoholy a jejich glycerylestery, minerální a rostlinné oleje a vosky. Výhodné jsou uhlovodíky s teplotou tání 25 až 90 °C. 2 nich jsou výhodné zejména alifatické alkoholy. Prostředek podle vynálezu může obsahovat až 50 % hmotnostních této látky,

o) polyalkylenglykciy, které mohou být obsaženy v prostředku podle vynálezu až do 50 % hmotnostních.

Vhodná matrice může například obsahovat nejméně jednu ve vodě rozpustnou hydroxyalkyLeelulosu, nejméně jeden alifatický alkohol o 12 až 36, s výhodou 14 až 22 atomech uhlíku a popřípadě ještě nejméně jeden polyalkyiengLykol. 3 těchto složek se jako hydroxyalkylcelulosa s výhodou užije sloučenina o 1 až ž atomech uhlíku v alkylové části, například hydroxypropylceluiosa, hydroxypropylmethyleelulosa a zvláště hydroxyethyloelulosa. Množství této Látky v lékové formě podle vynálezu bude určováno zejména požadovanou rychlostí uvolnění opioidní účinné látky. Jako alifatický alkohol je možno použít například laurylalkohol, myristylalkohol nebo steary1alkoho 1. Ve výhodných provedeních je jako alkoholu možno použít cetylalkonol nebo cetostearylalkoho1. Množství alifatického alkoholu v lékové formě bude určováno, stejně jako v případe ostatních složek, požadovanou rychlosti uvolnění opioidní látky. Toto množství bude rovněž závislé na tom, zda je současně použit polyalkylenglykol nebo nikoliv.

V případě, že se polyalyklenglyko1 nepoužije, obsahuje léková forma podle vynálezu pro perorální podání s výhodou 20 až 50 % hmotnostních nejméně jednoho alifatického alkoholu. V případě, ze se polyalkylenglykol v lékové formě použije, pak tvoří množství směsi nejméně jednoho alifatického alkoholu a nejméně jednoho polyalkylenglykolu s výhodou 20 až 50 % hmotnostních celkové hmotnosti lékové formy.

V jednom z možných provedení je stanoven poměr hydroxyalkylcelulosy nebo akrylové pryskyřice k alifatickému alkoholu, popřípadě ve směsi s polyaikylenglykolem na základě rychlosti uvolnění opioidní látky z lékové formy. Výhodný je poměr hydroxalkylcelulosy ke směsi alifatického alkoholu a polyalkylenglykolu v rozmezí 1 : 2 až 1 : 4, přičemž zvláš tě výhodné rozmezí uvedeného poměru je 1 : 3 až 1 : 4.

Jako nejméně jeden polyalkylenglykol je možno použít například polypropylenglykol nebo s výhodou polyethylenglykol. Střední číselná molekulová hmotnost takového polyalkylenglykolu se s výhodou pohybuje v rozmezí 1000 až 15 000 a zvláště v rozmezí 1500 až 12 000.

Další vhodná matrice pro zpomalené uvolnění účinné látky může obsahovat alkylcelulosu, zvláště ethylceiulosu, alifatický alkohol o 12 až 36 atomech uhlíku a popřípadě ještě polyalkylenglykol.

Kromě svrchu uvedených složek múze matrice obsahovat ještě další materiály, jako ředidla, kluzné látky, pojivá, granulační činidla, barviva, látky pro úpravu chuti a další běžné přísady.

Matrice pro zpomalené uvolnění účinné látky je možno připravit například tak, že se

a) vytvoří granulát, obsahující nejméně jednu ve vodě rozpustnou hydroxyalkylcelulosu a opioidní látku nebo její sůl,

b) hydroxyaikyiceiulosa v granulátu se smísí s nejméně jedním alifatickým alkoholem o 12 až 36 atomech uhlíku, načež se

c) popřípadě granulát slisuje a upraví na žádaný tvar.

Granulát se s výhodou vytvoří granulací směsi hydroxy alky Leelulosy a opioidní látky za vlhka s vodou. Množstv í vody tvoří 1,5 až 5-násobek, zvláště 1,75 až 3,5-násobek suché hmotnosti opioidní látky.

V dalším možném provedení je možno použít s účinnou látkou

-on i z ač ní činidlo k zísxán.í společně sféroidů.

Výhodná je mikrokrystal ická celulosa, v p ř ípádě sulfátu morfinu je možno použít také hydratovanou laktosu. Vhodnou mikrokrystaiickou celulosou je například materiál, běžně dodávaný pod obchodním názvem Avicel PH 101 íFMC Corporatio V těchto provedeních mohou sferoiční útvary kromě účinné látky a sferonizacního činidla obsahovat jeste pojivo. Užije se běžné pojivo, známé v oboru, například ve vodě rozpus né polymery s nízkou viskositou. Vhodnou látkou je zejména ve vodě rozpustná hydroxyaikyiceiulosa, jako hydroxypropylcelulosa. Mimoto mohou sferoiční částice ještě obsahovat ve vodě nerozpustný polymer, zvláště polymer nebo kopolymer kyseliny akrylové, jako kopolymer kyseliny methakrylové a ethylakryléty nebo ethylcelulosy. V tomto případě bude povlak obecně obsahovat ve vodě nerozpustný materiál, jako a) vosk jako takový nebo ve směsi s alifatickým alkoholem, nebo b) seiak nebo zein.

Substráty podle vynálezu je možno připravit také odlitím substrátu z taveniny. V tomto případě se opioidní lát ka jemně promísí s částicovým pojivém, přidají se další pří pádné inertní složky a pak se směs zpracuje na pelety napři klad mechanickým zpracováním směsi v mísícím zařízení za vysokého střihového namáhání, čímž se získají pelety, granulát nebo kuličky. Pak se tyto útvary mohou protlačit sítem k získání částic požadované velikosti. Pojivo se s výho dou užije v částicové formě a užije se pojivo, které má hm lotu tání vyšší než 40 °C. Vhodným pojivém může být například hydrogenovaný ricinový olej, hydrogenované rostlinné oleje, jiné hydrogenované tuky. alifatické alkoholy, estery alifatických kyselin, glyceridy těchto kyselin a podobně.

Ve výhodných provedeních vynálezu je účinné množství opioidní látky pro okamžité uvolnění obsaženo v lékové formě se zpomaleným uvolněním pro podávání jednou za 24 hodin. Forma, určená pro okamžité uvolnění opioidní látky se užije v množství, které účinně zkrátí dobu do dosažení maximální koncentrace opioidní látky v prvním oběhu, například v plas mě. V těchto provedeních, je možno množství opioidní látky, určené oro okamži' uvo lni uložit do povlaku na substra tu podle vynálezu. Například v případě, že zpomalení uvolnění opioidní látky z lékové formy je řízeno povlakem, je možno množství, určené pro okamžité uvolnění uložit ještě jako horní vrstvu na tento povrch. Na druhé straně v případě, že ke zpomalenému uvolnění účinné látky dochází uložením této látky do matrice pro zpomalené uvolněni, je možno množství látky, určené pro okamžité uvolnění, uložit jako povlak na tuto matnici. V případě, že je větší počet sub stratů s opioidní látkou, například pelet, kuliček a podobně uloženo do kapsle z tvrdé želatiny pro zpomalené uvol není účinné látky, je možno podíl opioidní látky, určený prd okamžité uvolnění, této účinné látky uložit přímo do stěny želatinové kapsle ve formě prášku nebo granulátu.

Je také možno postupovat tak, že se celá želatinová kapsle opatří povlakem, s obsahem opioidní látky, určené pro okamžité uvolnění. Je zřejmé, že by bylo možno navrhnout ještě další způsoby, jimiž je možno začlenit podíl opioidní látky určený pro okamžité uvolnění, do lékové formy. 3yLo prokázáno, že po začlenění tohoto podílu opioidní látky pr; o--am žité uvolnění do lékové formy podle vynálezu dochází k tomu že nemocný v podstatě neuvádí okamžiky příliš vysoké intenzity bolesti.

Lékovou formu je tedy možno připravit v souladu se svrchu uvedenými postupy nebo jakýmíkoliv jinými postupy, které jsou v obtru známy a běžně prováděny.

Kromě svrchu uvedených postupů je možno prostředek podle vynálezu se zpomaleným uvolněním opioidní látky vyrobit také ve formě tablet. V tomto případě muže tableta kromě opioidní látky a materiálu, použitého pro řízené uvol není této látky obsahovat příslušná množství dalších materiálů, jako jsou ředidla, kluzné látky, pojivá, granulační látky, barviva a látky pro úpravu chuti, tak jak se běžně používají při výrobě lékových forem ve farmaceutickém průmyslu v množství až do 50 % hmotnostních veškerého materiálu. Specifické příklady farmaceuticky přijatelných nosičů a pomocných látek, použitelných pro výrobu lékových forem, určených pro perorální podávání je možno nalézt v publikaci Handbook of Pharmaceuticyl Excipients, American Pharmaceuticyl Association, 1986. Postupy a možná složení pevných lékových forem pro perorální podání byly popsány v publikaci Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, ed. Lieoerman, Lachman a Schuartz, 2. vydání, vydav. Marcel Dekker, Inc. Různé postupy a různá možná složení tablet, lisovaných i odlévaných, kapslí z tvrdé i měkké želatiny a pilulek jsou popsány také v publikaci Remington s Pharmaceutical Sciences, ed. Arthur Osol, 1553 - 1593, 1980.

Aby bylo možno uskutečnit titraci, to znamená určení vhodné dávky opioidních látek ve formě farmaceutického prostředku podie vynálezu u jednotlivých nemocných, je zapotřebí odebrat v průběhu podávání řadu vzorku krve. Tyto vzorky se pak analyzují ke stanovení koncentrace opioidní látky v plasmě a také ke stanovení koncentrace jakéhokoliv účinného metabolitu těchto látek. Získané hodnoty je pak mošno využít ke stanovení dalších farmakokínetických parametrů. Stanovení, zda byla nemocnému podána vhodná dávka, pokud jde o farmakodynamický účinek teto dávky je možno uskutečnit na základě předem stanovené účinné koncentrace v krvi, na základě sdělení nemocného o potlačení bolesti, na základě vzniklých nepříznivých vedlejších účinků a pod. Pak je možno v případě potřeby dávku zvýšit nebo snížit.

Vhodná dávka lékové formy podle vynálezu se pak podává trvale k udržení příslušné farmakodynamické odpovědi na tuto lékovou formu se zpomaleným uvolněním účinné látky. S výhodou se dosahuje farmakodynamické odpovědi po jediném podání v trvání 12 až 24 hodin, zvláště po dobu 24 hodin nebo delší.

Léková forma podle vynálezu s řízeným uvolněním účinné látky se pak trvale podává tak, aby byl trvale udržen požadovaný farmakodynamický účinek této formy.

V případě potřeby se uvedené stupně stanovení opakují tak dlouho, až se zjistí nejvhodnější dávka, kterou je možno zajistit požadovaný účinek při trvalém podávání.

Svrchu uvedeným způsobem je tedy nutno uskutečnit titraci farmaceutického prostředku podle vynálezu u jednot23 lívých nemocných. Udržovací léčení je pak možno uskutečnit při použití lékové formy, užité pro titraci.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklady 1 a 2

V příkladu 1 byly připraveny kuličky, obsahující mor finsulfát a 5 % hmotnostních povlaku pro zpomalené uvolněn účinné látky s obsahem Eudragitu RS, kuličky byly opatřeny dalším povlakem s obsahem 10 % morfinsu1 fátu pro okamžité uvolnění účinné látky. V příkladu 2 byly připraveny kuličky, obsahující morfinsulfát a opatřené 8 % hmotnostními po vlaku pro zpomalené uvolnění této látky s obsahem Eudragit RS, tyto kuličky byly opatřeny dalším povlakem s 10 % morfin sulfátu pro okamžité uvolnění.

Kuličky s obsahem morfinsulfátu byly vyrobeny běžným postupem s použitím rotoru. Přesné složení kuliček, na než byl pak uložen povlak pro zpomalené uvolnění účinné látky, je uvedeno v následující tabuice 1.

Na tyto kuličky byl pak nanesen povlak pro zpomalené uvolnění. Složení tohoto povlaku pro kuličky z příkladu 1 a 2 je uvedeno v následující tabulce 2.

% hmot,

Tabulka 1 složka mg práškový morfinsulfát jemně prášková hydratovaná laktosa p o L y v i ny 1 py r ro 1 i d o n cukrové kuličky 18/20 mesh čištěná voda červeň Opadry YS-1841 c s 1 k e m

42,5

2,5

125

14.3

20,2

9 ·*- ! —

59.4 podle potřeby

10,5 4

210,5

100,0

Množství v dávce, určené pro jednotlivé podáni.

Tabulka 2

složka	příklad	1	p ř ikl·ad
	mg	%	mg %
kuličky s morfinem	189,45	86,7	189,5 83
	Povlak pro	zpomalené	uvolněn í
Eudragit RS 3CD	9,5	4,3	15,2 6
triethylcítrát	1,9	0,9	3,0 1
mastek	3,8	1,7	6,1 2
čištěná voda	podle pot	;řeby	podle potř

Povlak s obsahem, podílu pro okamžité uvolnění

práškový morf insulfát	3,0	1 4	3,0	1,3
červeň Opadry YS-1-1841	10,8	5 , C	11,4	5,0
Čištěná voda	podle	potřeby	podle	potřeb
celkem	218,45	100,0	223,2	100,0

Povlak pro zpomalené uvolnění účinné látky byl prior; ven následujícím způsobem. K Eudragitu RS 30D byl přidán trietnylcitrát jako změkčovadlo a mastek a směs byla 30 minut míchána. Fax byly kuličky s obsahem morf í.nsulfátu uloženy do zařízení Wurster s vířivou vrstvou s postřikovači tryskou s šířkou štěrbiny 1,2 mm a kuličky byly povlékány v příkladu 1 do hmotnostn.ícho přírůstku 5 % a v příkladu 2 do hmotnostních přírůstku 8 %. Pak byl nanesen ochranný povlak s obsahem červeně Opadry. Po uložení povlaku byly kuličky tvrzeny dva dny v sušicí pecí pří teplotě 45 Ό, načež byly plněny po 30 mg do želatinových kapslí.

Zelatinové kapsle pak byly použity ke zkouškám na rozpouštění při použití zařízení ii podle US lékopisu.

Kapsle -byly uloženy do 700 ml simulované žaludeční štávy bez enzymů při teplotě 37 °C a při této teplotě byly míchány rychlostí 120 ot/min, po této době byly uloženy do 000 ml simulované žaludeční štávy, rovněž bez enzymu. Výsledky rozpouštění v závislosti na čase jsou v procentech rozpuštěného morfinsulfátu uvedeny pro kapsle z příkladu 1 1 2 v následující tabulce 3.

Tabulka 3

Čas		P roce	;nta	rozpuštěného	morf insulfulu
		p ř í k'	lad	1 příkl	ad 2
1	hod.	11,9	%	10,2	%
2	hod.	15,4	%	11,3	%
4	hod.	23,1	%	i r a J- í_ J	%
3	hod.	CO 0 Μ , ·^	%	16,4	%
12	hod,	79,2	0/ /o	29,5	%
18	hod.	92,0	0/ /σ	53,1	%
24	hod.	95,6	%	73,2	%

Klinické vyhodnocení kapslí z příkladů 1 a 2

Desec normálních zdravých mužů bylo zařazeno do farmakolog iekých pokusů k průkazu vlivu příjmu potravy na iarmakodynamický a farmakokinetický profil po podáni lékové formy z příkladu 1, účinek tohoto prostředku byl při náhodném podání jednotlivých látek srovnáván s morfinovými tabletami Co s obsahem 30 mg (MS Contin ) na lačno, jako parametry byla užita koncentrace morfinu v plasmě a farmako dynamické parametry. Mimoto bylo také provedeno srovnám účinku kapslí z příkladu 2 s prostředkem s řízeným uvolněním morfinu s obsahem 30 mg této látky (MS Contin ). Koncentrace morfinu v plasmě byly použity pro výpočet farmakokinetických parametrů, a to a) vstřebáváni a rychlost vylučování, b) plocha pod křivkou (AUC), c) maximální koncentrace v krevní oiasmě (C ), d) doba do dosažení maximální kononnmax trace v plasmě (T ) a e) T.(vylučování). Farmakodynamic max l/c ký účinek byl popisován ze získaných údajů o následujících farmakodynamických parametrech: nálada, sedativn.í účinek, dýchací frekvence, průměr zornice a výsledek podle dotazníku z cdcovědí jednotlivých osob.

Klinické laboratorní vyhodnocení

Byly odebrány krevní vzorky pro běžné zkoušky (hemoglobin, hematokrit, počet červených a bílých krvinek, počet jednotlivých druhů bílých krvinek, počet destiček) a pro chemickou analýzu krve (množství vápníku, anorganického fosfátu, kyseliny močové, bílkovin celkem, albuminu, cholesterolu, alkalické fosfatázy, 1aktátdehydrogenázy (LDH), bilirubinu celkem, transaminázy kyseliny glutamové a oxaloctové (SGOT), transaminázy kyseliny glutamové a pyrohroznové (SGPT), množství glukosy na lačno, množství dusíku, pocházejícího z močoviny (3UN) a množství kreatininu v seru), zkouška byla prováděna před a po pokusu, který trval do 72 hodin po podání dávky ve fázi 4. Vzorek moči byl odebrán pro celkovou analýzu (specifická hmotnost, přítomnost glukosy, albuminu, žlučových barviv a acetonu, hodnota pH' a mikroskopické vyšetření), rovněž před pokusem a do 72 hodin po dávce ve fázi 4. Předběžná analýza moči byla provedena i na přítomnost účinných látek a okamžitě před každým podáním zkoumané látky (den 1, fáze 1 až 4).

Koncentrace morfinu v plasmě byly stanoveny z krevních vzorků, odebraných těsně před podáním účinné látky (hodina 0) a pak v intervalu 0,5, 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 5, 8,

10, 12, 18, 2a, 36, 48 a 72 hodin po každé dávce. Vzorky krve, vždy po 10 ml byly odebrány do zkumavek, obsahujících kyselinu ethylendiamintetraoctovou a činidlo proti srážení. Po odstředění byla krevní plasma napipetována do dvou označených polypropylenových zkumavek s objemem 5 ml a zmrazer.a na -20 °C. Jedna skupina vzorků byla v suchém ledu převezena do analytické laboratoře při zajištěném zmrazení po dobu dvou dnů, druhá skupina vzorků byla uchovávána v místě odebrání ve zmrazeném stavu.

Farmakodynamická mečení

Dále uvedené farmakodynamické parametry byly zjištěny těsně před odběrem krve (30 minut před podáním účinné látky) a pak v intervalech 0,5, 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5.

6, 8, 10, 12, 18, 24, 35, 48 a 72 hodin po každé dávce.

Nálada (s použitím vizuální analogové škály VAS na denním záznamu pro každého jedince) - 10 minut před odebráním krve. Hodnoty se pohybovaly od nejhorší nálady až k nejlepší náladě na druhém konci stupnice.

Sedativní účinek (při použiti VAS a denního záznamu), 10 minut před odběrem krve. Hodnoty byly v rozmezí spánek až bdělý stav.

Dýchací frekvence (počet dechů za minutu! do 5 minut po odebrání krve. Údaje byly zaznamenány do denního záznamu

Průměr zornic byl měřen pupilometrem do 5 minut po odebrání krve. Byla měřena vždy zornice levého oka, údaje byly uvedeny do denního záznamu.

Na obr. 1 je graficky znázorněn průměrný sedativní účinek v průběhu Času po podání kapslí z příkladu 1 na lačno. Na obr. 2 jsou zaznamenány tytéž údaje po podání kapslí v příkladu 2 na lačno. Na obr. 3 je graficky znázorněna pru měrná dýchací frekvence v průběhu času po podání kapslí z příkladu I na lačno. Na obr. 4 jsou graficky znázorněny tytéž údaje po podání kapslí z příkladu 2 na lačno.

Koncentrace morfinu v plasmě byla stanovena pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie HPLC. V následujících tabulkách 4 a 5 jsou uvedeny aritmetické průměry pro C ,

T , AUC, po leč max r	asy, vypočítané z	koncentrace	mo rf ínu	v
plasmě v průběhu	času a biologická	dostupnost	účinné 1	átky.
	Tabulka
farmakokinetické	MS Contin^	příklad 2	Příklad	1
parametry	na lačno	na lačno	na lačno	po jídle
C , ng/ml max s	13,05	3,95X	o , 42	_ -,-,Χ 0,3/
T , hod. max	2,45	15,05X	5,85	6,90
AUC, 0,72
h-ng/ml	101,11	136.10X	109,37	111,33
AUC, 0,00
h-ng/ml	101,31	155,44X	117,77	114,45
TL/2 (vyl., h)	2,81	89,68X	19,02	10,34
T L / 2 ( ab s. , h)	1,20	3,96	2,51	3,48

Statistická významnost při p< 0,0500 při srovnání s pro

R □ středkem MS Ccntin (na bázi netransformovaných údajů).

V následující nost účinné látky F_Q nejmenš.ích čtverců.

tabulce 5 je uvedena biologická dostup v procentech při zpracování metodou

A = MS Contin, 3 = kapsle z příkladu 2, podané na lačno,

C = kapsle z příkladu 1, podané po jídle, D = kapsle z příkladu 1, podané na lačno.

Tabulka 5

farmako-	Fo (¾)	(¾)	F, (¾)	f3 {%)
kinetické	90% C.I.	90% C.I.	90% C.I.	90% C.I.
param._	(3 vs. A)	ÍC vs. A)	ÍD vs. A)	(D vs. C
T-,AM	32.24	39.38	42.50	106.57
(ng/ml)	(15.7-	(23.3-	(26.0-	(65.2-
	43.7)	56.5)	59.0)	143.0)
7» * max	603.27	232.33	290.43	125.03
(tij	(435.6-	(53.3-	(117.9-	(50.7-
	730.9)	405.3)	463.11)	199.3)
AUC	134.53	105.02	106.04	100.97
/ n 7 7) \ -* ·* ·· *· z	í' 111 - 1 -	(31.5-	(32.6-	(73.6-
(b. -ng/ml)	153.0)	123.6)	129.5)	123.3)
ACC	151-04	112.91	103.09	95.73
(0,00)	(112.6-	(31.3-	(77.1-	(63.3-
('n .--ng/ml)	139.4)	144.0)	129.0)	123 .1)
T, (vyl. í’ )	3076.7	639.41	374.01	54.25
	(2256·7-	(24.9-	(-236.3-	(-41.6-
	3396.7)	1353.9)	1034.9)	150.1)
Τ.» (abs; n )	231.21	167.13	239.36	143.43
	(-123.1-	(-11.7-	(62.4-	(37.2-
	635.5)	346.0)	417.3)	249.3)

V následující tabulce 6 jsou uvedeny průměrné (= 3.D.) koncentrace mcnfinu v plasmě v ng/ml po podání prostředku MS Contin. a kapslí z příkladů 1 a 2.

Tabulka 6

čas h.	MS Ccijtir? 3 0 mc	příkl.2X	příkl.lx	příkl.lxx
0.00	0.00±0.00	o. oo+o'?oo	0.00:0.00	0.00:0.00
0.50	3.04:2.07	2.22:1.09	1.32:1.35	0.51:0.79
1.00	6.73:4.19	1.39:0.54	2.09:1.07	1.45:0.95
2.00	11.43x5.70	1.50+0.69	2.33:0.93	2.46+0.91
2.50	10.20±5.45	1.73:1.15	2.22:0.33	2.31+0.33
3 . 00	9.4033.41	1.54:0.97	2.51:1.12	3.47:1.“7
3.50	S.09:4.43	1.34+0.98	2.32:1.39	3.03:1.25
4.00	7. 11:3.73	1.06:0.49	3.60:2.50	3,41:1.32
5.00	7.25:4.71	1.54+1.21	4 . 09:2.24	3.30:1,29
6.00	5.27:3.31	1.20 + 0,77	4.11:1.74	4.23:1.53
3.00	3.19:1.99	1.53:1.00	3.30:1.46	4.45:1.51
10.0	1.37:1.00	2.62:1.05	3.57:1.44	4.16:1.27
12.0	1.70:0.75	3.10:1.64	2.32:0.54	4.33:2.20
13 . 0	1.23:0.57	3 .04:1.11	2 . 40:1.13	1.35:1.12
24.0	1.33:0.95	2.54:0.55	1.32:1.01	1.71:0.73
3 6.0	0.35:3.54	2.53:1.04	1.35:0.70	1.19:0.40
43.0	0.22:0,47	1.48:0.43	0.59:1.03	0.73:0.55
72.0	0.05:0.15	0.54:0.66	0.16:0.3 3	0.22:0.45

^Λ na Lačno, xx , po pczi-i popravy, stejne označeni je i v tabulce /.

V následující tabulce 7 jsou uvedeny průměrné (z S.D parametry po podání prostředku MS Contin a po podání kapsl z příkladů 1 a 2.

Tabulka 7

Para- metr.	MS Contin3 3 0 mqx	příkl.2X	příkl.lx	příkl.1
	13.05	3.95	5.42	5.37
(nq/ml)	±5.22	±1-55	±2.26	±2.07
Tmax	2.45	15.05	5.35	5.90
(h )	±0.35	:9.51	+ 1.92	±3 .13
AUC(0,72)	101.11	136.10	109.37±	111.33
	±41.91	±34.53	+43.06	±26.2

(h -ng/ml) 3

Při srovnání podání kapslí z příkladu 1 na lačno a prostředku MS Contin na lačno je možno prokázat statisticky významný rozdíl v hodnotě C , avšak nikoliv v hodnotách

Τ , AUC (0,72), AUC (0,00) a T. ,₀ (vyl.) nebo T. ,₀ (abs.). (T13.X i / -L /

90% meze spolehlivosti pro všechny farmakokinetické parametry byly vně hranic SO až 120 %.

Při srovnání podání kapslí z příkladu 1 po jídle a prostředku MS Contin na lačno bylo rovněž možno prokázat statisticky významný rozdíl v C _ , avšak nikoLiv v Τ ,

AUC (0.72, AUC (0,00 a T_1/Q (vyl.) nebo T._/5 (abs.). 99% meze spolehlivosti pro všechny farmakokinetické parametry byly vně hranic 30 až 120 %.

Při srovnání podání kapslí z příkladu 1 po jídle a na lačno nebylo možno prokázat žádné statistické rozdíly v hodnotách C , Τ , AUC (0,72), AUC (C,CO) a T,,_ (vyl.) max max r/2 ani Tp._? (abs). 90% meze spolehlivosti pro všechny farmakokinetické parametry byly vně hranic 80 až 120 %.

Účinek příjmu potravy na vstřebávání je u kapslí z oříkladu 1 charakterizován vyšší hodnotou C a orodlouže^J max ním T a Τ.,~ (abs). Pozsah vstřebávání na bázi AUC je max 1/2 však po podání potravy a na lačno v podstatě stejný, rozdíl je menší než 3 %.

Pří srovnávání podání kapslí z příkladu 2 na lačno a prostředku MS Contin na lačno bylo možno prokázat statisticky významné rozdíly v hodnotách C , Τ , AUC (0,72), AUC (0,00) a (vyl.). Nebylo možno pozorovat statisticky významný rozdíl u hodnoty (abs). 90% meze spolehlivosti pro všechny farmakokinetické parametry byly opět vně hranic až 120 %.

Na základě analýzy intervalu 90% meze spolehlivosti nejsou kapsle z příkladu 1 při podání na lačno nebo po požití potravy ani kapsle z příkladu 2 ekvivalentní tabletám MS Contin. Přestože nejsou použité prostředky biologicky ekvivalentní tabletám MS Contin, je jimi možno zajistit poměrně nižší hodnoty C při prodloužení hodnot Ϊ a msix fiisx také zjevné hodnoty T^₂ (vyl.).

Lineární regrese každého farmakodynamíckého parametru na log-transformovaných koncentracích pro každou osobu a každý typ účinné látky vedly k získání 48 z 240 regresí (48/240, 20 %) s hodnotou R² 20 % nebo vyšší, a z těchto regresí mělo 8 regresí (8/240, 3 %Ί hodnotu 30 % nebo vyšší.

V případě, že byla provedena obvyklá analýza, byly všechny 2 hodnoty R nižší než 10 %. Tyto hodnoty neprokazují statisticky významný lineární vztah mezi farmakodynamickým měřením a log koncentrací.

Analýza křivky průmerené hysterese prokazuje pravděpodobnost vztahu mezi průměrem zornice a koncentrací morfínu. Pro MS Contin a kapsle z příkladu i se průměr zornice snižoval se zvyšováním koncentrace morfinu a pak se opět zvyšoval při poklesu této koncentrace. Na obr. 5 je graficky znázorněn střední průměr zornice v průběhu času po podání kapslí z příkladu 1 na lačno. Na obr. 6 je graficky znázorněn střední průměr zornice v průběhu času po podání kapslí z příkladu 2 na lacno. Nebyl pozorován žádný vztah mezi koncentrací morfinu a dalšími parametry.

Dvě osoby (20 %) uváděly šest nepříjemných vedlejších příznaků co podání MS Contin. Tři osoby (30 %) uváděly šest nežádoucích vedlejších účinků po podání kapslí z příkladu 1 na lačno. Jedna osoba uváděla jediný nepříznivý vedlejší účinek po podání kapslí z příkladu 1 po požití potravy a kapslí z příkladu 2 na lačno. Nebylo možno pozorovat žádné statisticky významné změny při tělesném vyšetření osob, v EKG, v klinických laboratorních hodnotách ani při měření jiných hodnot v průběhu pokusu.

Modifikovaný dotazník na specifick účinky účinných látek

Byl užit modifikovaný dotazník s 22 otázkami pcdle publikace Xasinski D. 3., 1977, Assessment of the Abuse Potential of Morpnine-Like Drugs (Methods Ušed in Man).

V publikaci Drug Addiction I (Martin W. R., ad.) str. 137

New York a dres tor.

K.

^rasi = ki

D. 3., a Te Comparison der.ce , 27 : osobu, jíž Otázky jsou sta Μ., 1991, Abuse Potential and Pharmacological of Tramadcl and Morphine, Drug and Aioohol Deper.7 - 17 se uvádí dotazník s deseti otázkami pro je podávána účinná látka a pro pozorovatele, cíleny na účinky opiátových látek.

Dotazník pro osobu, jíž je látka podávána:

I. cítíte jakékoliv účinky účinné látky?

. ó v ě o t v a s pokožka .

3. cítíte se uvolněný?

.1	jste	ospalý9
5 .	máte	pocit opilosti9
5 .	jste	ne rožní?
7 _	jste	plný energie9
8 .	máte	ootřebu mluvit?

9. je vám nevolno od žaludku⁹ 10. cítíte se zaujatý⁹ otázek tak.

stupnic i vůbec ne

Pokusná osoba ohodnotí každou z uvedených že intenzitu účinku označí vertikální značkou ve VAS s výškou IC mm, na jedné straně stupnice je a na druhé až oríliš.

Dotazník pro pozorovatele:

1. je možno pozorovat určité účinky podané Látky,

2. škrábe se nemocný,

3. je nemocný uvolněný,

4. dělá nemocný dojem opilého,

5. je nemocný nervózní,

6. hovoří nemocný,

7. zvrací nemocný,

8. je nemocný zmatený,

9. je nemocný neklidný,

10. potí se nemocný.

Pozorovatel opět hodnotí každou z těchto otázek tak že intenzitu účinku označí vertikální značkou ve stupnici VAS s výškou 100 mm, na jedné straně stupnice je opět ozn Čení vůbec ne” a na druhé velmi silné”. Na obr, 7 je gr ficky znázorněn výsledek dotazníku pro osobu, jíž byly po dávány na lačno kapsle z příkladu 1 v průběhu času. Na ob 8 je uvedeno grafické znázornění týchž hodnot po podání kapslí z příkladu 2 na lačno.

Nepříjemné vedlejší účinky

Nepříjemné vedlejší účinky, které byly samovolně uv děny nebo zjištěny po přímém dotszu byly zaznamenávány a okamžitě vyhodnoceny tak, aby bylo možno stanovit jejich závažnost a jejich trvání a také možnost jejich potlačení v případě nezbytnosti. Pokusné osoby byly sledovány až do· návratu všech hodnot na počáteční hodnotu.

Analýza

Analýza koncentrace morfinu v krevní plasmě byla prováděna s použitím HPLC. Hranice možnosti kvantitativního stanovení bylo 0,5 ng/ml.

Statistické metody

Parametry nuuiujiy KU ne Θϊ ϊ υ i i. ^i.u. v muvi.í ~ x. ·.·-2 odebraných každé pokusné osobě po podání jednotlivých lékových forem, byly upraveny na hodnotu v hodině 0 odečtením této hodnoty od všech dalších získaných hodnot.

Každý údaj, u nějž hodnota pro hodinu 0 převyšovala minimální citlivost zkoušky, byl považován za nepřípustný pro analýzu. Pro každý parametr a pro každou osobu byly uváděny následující hodnoty při použití koncentrací v plasmě, opravených s ohledem na zákl^: hodnot'/ max max (ng/ml·) - nejvysší pozorovaná koncentrace morfinu v ρ1 asme,

- čas do dosažení C____ od podání látky, (h), max

1/2

1/2 (vyl., h) - zjevný poločas vylučování morfinu z plasmy, vypočítaný na bázi vztahu T.^2 (vyl.) - 0,693/K^, kde znamená zjevnou rychlost vylučování prvního řádu, vypočítanou pomocí PROČ NLIM v SAS (SAS Institute, Cary, MC) , (abs), h) - zjevný poločas vstřebávání, vypočítaný podle vztahu T

1/2 ac:

0,693/X . a

Na obr. 2 je graficky znázorněna průměrná koncentrace morfinu v plasmě, získaná po podání srovnávací látky MS

Contin s obsahem 30 mg účinné látky na lačno, kapslí z příkladu 1 na lačno i po požití potravy a kapslí z příkladu 2 na lačno.

výslednů je zřejmé, že po podání kapslí z příkladu 1 je možno dosáhnout o něco dříve vyšší hladiny C , avšak morfin se vstřebává poněkud méně než po podání prostředku z příkladu 2. Pokud jde o sedativní účinek, dýchací frekver. ci, průměr zornice a celkové hodnocení na účinek opioidní látky podle dotazníků, je možno pozorovat vyšší intenzitu farmakodynamických účinků v průběhu první Části závislosti účinku na čase, to znamená v průběhu prvních 4 až 3 hodin po podání prostředku.

Příklad 3

Kuličky s vyšší dávkou morfínsulfátu byly vyrobeny ukládáním práškovévrstvy v příslušném zařízení (Giatt Ro' Processcr). Složení těchto kuliček je uvedeno v tabulce í

Tabulka 3 složka mg %

morf insulfát	30,0	63,3
1 aktosa	6,0	12,7
polyvinylpyrrolidon	C-30 1,25	2 6
cukrové kuličky	7,75	16,4
Opadry	2,37	5,0
čištěná voda	podle potřeby	podle
c e 1,'kem	47,37	100,0

potřeby

Množství v dávce pro jednotlivé podání.

x

- ‘tj Obalový materiál pro zpomalené uvolnění účinné látky byl tvořen akrylovým polymerem Eudragit RL. Mezi vrstvou Eudra.gitu a vrstvou pro okamžité uvolnění morfinu byla uložena ještě vrstva z hydroxypropylmethylcelulosy pro větší stabilitu celého prostředku, V následující tabulce 9 je uve děno složení jednotlivých vrstev.

Tabulka 9

Povlak pro zpomalené uvolnění

Eudragie PS 3CD

Eudragit RL 30D triethylcítrát mastek

3,9

0,1

0,3

1,6

Další povlaky modř Opadry Y3-1-10542A čištěná voda práškový mořrinsulfát modř Opadry YS-1-10542A čištěná voda

2,-t 4,5 podle potřeby

3,3 5,5

2,55 4,8 podle potřeby celkem

54,08 100,0 ^x Množství v dávce pro jednotlivé podání.

Povlak pro zpomalené uvolnění a povlak pro okamžité uvolnění účinné látky byly naneseny následujícím způsobem,

Eudragit RL 3CD a triethylcítrát jako změkčovadlo byly spolu s mastkem míšeny přibližně 30 minut. Kuličky s obsahem morfinsulfátu byly uloženy do zařízení Wurster s vířivou vrstvou a s tryskou se štěrbinou 1,2 mm a byly povlékány až do hmotnostního přírůstku 5 %. Stejným způsobem byl nanesen ochranný povlak, obsahující Opadry, Pak byly kuličky tvrzeny 2 dny v sušicí peci při teplotě 45 °c. Vytvrzené kuličky pak byly plněny po 30 mg do želatinových kapslí.

Kapsle pak byly podrobeny zkouškám na rozpouštění, opět při použití přístroje II podle USlékopisu. Kapsle byly uloženy do 700 ml simulované žaludeční štávy bez enzymu na 1 hodinu při 37 °C a 100 ot/min a pak byly uloženy do 900 ml simulované žaludeční štávy bez enzymu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 10.

Tabulka LO % rozpuštěného morf insu1fátu

1	11,7
2	12,1
4	22,0
8	45,3
12	63,7
18	81,8
24	92,5

Klinické vyhodnocení prostředku z příkladu 3

Třináct zdravých mužů bylo zařazeno do pokusu s cílem zjistit vliv příjmu potravy na farmakokinetické a farmakodynamické parametry po podání kapsle z příkladu 3 s obsahem 30 mg účinné látky. Osoby byly vybírány náhodně. Výsledky farmakokinetických a řarmakodynamických zkoušek s prostředkem s prodlouženým uvolněním účinné látky po požití potravy a na lačno byly srovnávány s výsledky po podání tablet MS Contin s obsahem 30 mg účinné látky na lačno. Koncentrace morfinu v plasmě byla použita k vypočítání farmakokinetických parametrů, a to a) zjevného vstřebávání a vylučování, b) plochy pod křivkou AUC, c) maximální d) doby do dosažení maximální a f) Τ, koncentrace v plasmě C max koncentrace v plasmě T max t/ i rarmakodynamickc účinky byly určovány podle vyhodnocení nálady, sedativního účinku, dýchací frekvence, průměru zornic a podle výsledků dotazníku.

a e) T, (abs) L/ i.

(vyl.)

Koncentrace morfinu v plasmě byly stanoveny pomocí HPLC. Všechny pokusné osoby dokončily pokus a bylo možno je zahrnout do biofarmaceutické analýzy. V následujících tabulkách 11 a 12 jsou uvedeny aritmetické průměry pro hodnoty C , Τ , AUC, dále poločasy, vypočítané z průběhů ffl 3.X m eLX koncentrace morfinu v čase v krevní plasmě a biologická dostupnost po perorálním podání.

Tabu li farmakokinetické parametry příkl. 3 příkl. 3 MS Contin po jídle_na lačno na lačno

C’ max	,ng/ml		5
T	, h.		8
max
AUC	(C , 72) ,	h-ng/ml	113
AUC	(0,00)	h-ng/mi	137
T1/2	(vyl.,	h)	21
Tl/3	(abs.,	h. )	3

45	4,03	11,65
04	12,92	2,77
12	140,79	114,05
67	166,19	114,05
19	54,51	1,26
12	2,44	3,34

Tabulka 12

farmakokinetické parametry	Fp (%) u 90 % c.:. p ř í k 1.3 , po j ídle,ralačro	srovnání př. MS Conti.o^ vždy na lačno
C	164.36	39 . 54
max
í ng/ml)	113,1-215,6	14,3-44,7
T	53.49	514.28
max
(h)	13,3-93,7	306,8-721,7
AUC 0,72	89,93	119,35
(h-ng/ml)	5 4 , g - H 5 , l	89,2-149,5
AUC 0,00	86,56	143,48
(h-ng/ml)	62,5-110,6	108,6-178,1
TL/2 (vyí., h)	.34,53	1609,0'
7,4-61,7	1170-2048
Tl/2 <”»· -	135,27	191,45
	33,5-137,1	9 2,0-290,9

Fq (%) = biologická dostupnost po perorálním podání, průměr pokusných hodnot/prumer ref e renčn.ích hcinot.

V následující tabulce 13 jsou uvedeny průměrné koncentrace (i S.f.) morfinu v krevní plasmě v ng/ml po podání prostředku MS Ccntin¹ a prostředku z příkladu 3.

Průměrné	Tabulka 13
koncentrace morfinu	v p1asmě t S.3.
Čas	příkl.3	příkl. 3
(h)	3Qmg po jádle	30 mg nalačno	30mg nalačno
0.00	0.00:0.00	0.00:0.00	0.00:0.00
0.50	0.201:0.447	2.00:1.43	0.42:1.32
1.00	0.001:0.479	2.27=0.7?9	5.09:2.00
2.00	1,65:1.50	2.19:0.906	3.32:2.51
2 . 50	0.06:1.04	2.20:0.793	9.12:2.97
0.00	0.50:1.32	2.24:1.05	9.91:5.02
0.50	0.06:1.15	2.37=1.94	3.30:0.53
i.OO	0.20:1.04	2-00:1.10	3.12:0.25
5.00	4.01:1.50	2-92:0.900	7.79:0.47
5.00	4.00:2 . 09	2.95:1.24	5.07:0.5?
3.00	4.00:1.90	2.53:1.24	4.53:0.33
20.0	0.95:1.39	1.95:0.965	2.61:1.40
12.0	0.20:1.47	2.13:0.930	1.53:0.313
13 . 0	2.06:1.02	2.75:1.50	1.45:0.745
24.0	2.10:0.950	2.72:0.971	1.04:0.390
0 6.0	1.56:1.05	2.55:1.13	1.03:0.971
43.0	0.372:0.531	1.50:0.351	0.523:0.301
72.0	0.300:0.529	0.463:0.550	0.00:0.00
V r.	ás ledu jící tabulce 1	4 jsou uvedeny	ísnmaktkinetické
		Z
parametry	= 3.D. po podání MS	Contin'1 a pros	tředku z příkla-
du 3 .	T a b u 1 k	a- 14
parametr	příkl. 3	příkl. 3	u- - . 3 Mi ucnttn
	30 mg po jídl	e 30 mg nalačn	o 30 mg nalačno

4,03ti, 55 11,65=4,32

C (ng/ml·) 5,45:1,63 max ^s

T (h) 8,04:3,31

ΓΠ3.Χ

AUC 0,72 (h-ng/ml)

3,11x36,77

12,92:14,66 2,77-0,527

140,79:51,22

114,05=42,47

Poměr průměru AUC metodou nejmenších čtverců pro kapsl z příkladu 3 s obsahem 30 mg účinné látky, podané po jídle a na lačno ukazuje, že hodnoty AUC po podání po jídle se pohybují v rozmezí ± 20 % ve srovnání s hodnotami, získanýp r i e je přibliž mi po podání na lačno. Hodnoty C jsou o Qi % vyš

Hodnota T při oodání oo jídl max ^{r J} podání po jídle ně 50 % hodnoty při podání na lačno. Rychlost vstřebávání je přibližně o 35 % vyšší při podání po jídle a rychlost vylučováni při podání po jídle byla přibližně 35 % hodnoty při podání na lačno, což znamená, že vstřebávání morfinu se zpomaluje v přítomnosti potravy a současně se zvyšuje rychlost vylučování.

Poměr průměrných hodnot AUC metodou nejmenších čtverců pro kapsle z příkladu 3 s obsahem 30 mg a pro tablety MS Contin s obsahem 30 mg ukazuje, že hodnoty AUC (0,72) pro prostředek z příkladu 3 jsou v rozmezí i 20 % hodnot pro MS Contin a hodnoty AUC (0,00) jsou o 44 % vyssí pro kapsle z příkladu 3. Hodnota 0 pro kapsle z tříkladu 3 max byla 29,5 % hodnoty pro MS Contin. Hodnota T při podám ní po jídle byla přibližně pětinásobkem hodnoty pro kapsle z příkladu 3. Rychlost vstřebávání byla přibližně o 91 % vyšší pro kapsle z příkladu 3 a hodnota vylučování pro kapsle z příkladu 3 se přibližně lóx lišila od hodnoty pro MS Contin, což prokazuje, že vstřebávání i vylučování morfinu je pomalejší při podání kapslí z příkladu 3.

Lineární regrese pro každý z farmakodynamiokých parametrů pro log-transformované koncentrace pro každou osobu a způsob podávání měly za následek 74 ze 315 regresí (24 %) s hodnotou R 20 % nebo vyšší, přičemž 12 z 315 případů (4 %) mělo hodnotu 50 % nebo vyšší. Při analýze podle způ2 2 sobu ošetření byly hodnoty R vyssí nez 10 %. Z hodnot R , převyšujících 20 % bylo 21 hodnot získáno z 63 regresí (33 %) na základě dotazníku a 7 z těchto hodnot (11 %) bylo vyšších neš 50 %.Tyto hodnoty prokazují možný lineární vztah mezi log-koncentracemi a výsledkem dotazníku. Při ana Lýze hysteresnícn křivek byl rovněž prokázán možný vztah mezi koncentrací morfinu a výsledky uvedeného testu. Pro každý prostředek měly výsledky tohoto testu tendenci se zvy šovat se zvyšující se koncentrací morfinu a pak opět docházelo ke snížení po snížení koncentrace morfinu. Nebylo možno pozorovat Žádný vztah mezi koncentrací morfinu a ostatní mi farmakodynamickými parametry.

Na obr. 10 je graficky znázorněn průběh průměrné koncentrace morfinu v plasmě v čase po podání MS Contin 50 mg na lačno a kapslí z příkladu 3 po jídle a na Lačno. Na obr, 11 je graficky znázorněn průběh seóativního účinku v čase po podání kapslí z příkladu 3 na lačno. Na obr. 12 je znázorněn grafický průběh průměrné dýchací frekvence v čase po podání kapslí z příkladu 3 na Lačno. Na obr. 13 je graficky znázorněn průběh změn průměru zornice v čase po podání kapslí z příkladu 3 na lačno. Na obr. 14 jsou graficky znázorněny výsledky, získané pomocí dotazníku v průběhu času po podání kapslí z příkladu 3 na lačno.

Příklad 4

Kuličky s vyšším obsahem morfinsulfátu byly připraveny uložením práškové vrstvy ve specifickém zařízení (Glaít Rotor Processor). V následující tabulce 15 je uvedeno složení těchto kuliček.

Tabulka

složka	X mg		0/ /0
práškový morfinsulfát	60,0		56,4
laktosa	12,0		11,3
Eudragit RS30D	4,16		3,?
polyvinylpyrrolidon C-30	8,31		7,8
cukrové kuličky	16,30		15,3
Opadry	5,06		4,8
čištěná voda	podle	potřeby	podle
celkem	106,33	mg	100 %

mg jsou uvedeny jako množství pro jednotlivou dávku.

Svrchu uvedeným způsobem byly připraveny základní kuličky s vyšším obsahem účinné látky.

Na tyto kuličky pak byl uložen povlak pro zpomalené uvolnění účinné látky, obsahující ethylceiulosu a akrylový polymer (Aouacoat ECD 30). Mezi kuličky a tuto vrstvu byl uložen ještě ochranný povlak z hydroxypropyImethy1celulosy pro větší stálost prostředku. Celkové složení prostředku je uvedeno v následující tabulce 15.

Tabulka 16

-- X.

složka mg % kuličky s vyšším obsahem morf inu

106,33

73,1

Povlak pro zpomalené uvolnění účinné látky

Aquacoat ECD 30 Methoce1 E5 Prémium triethylcítrát c i š ϋ ě η ή veda.

Konečný povlak modř Opadry YS-1-10542A čištěná voda celkem

23,13 15,9

3.1 .·- -m i , 4o i , S 9 9 ca

1 podle potřeb’/

7,23 5,0 oodle potřebv

5<·, ve mg 10 0 0 mg v ^ednotlive dávce.

Kuličky s

Povlak pro zpomalené uvolnění a konečný povlak byly naneseny následujícím způsobem. Kombinace Aquacoat ECO 30 a Methocel E5 Preminum bylo smíseno s triethylcitrétem jako změkčovačlem a směs byla 30 minut míchána. Kuličky s ob sáhem morfinsulfátu byly uloženy do vířivé vrstvy zařízení Wurster Insert, opatřeného tryskou se štěrbinou i,2 mm a byly povlékány až do hmotnostního přírůstku 25 %. Po nanesení povlaku pro zpomalené uvolnění byly kuličky tvrzeny tři dny při teplotě 60 °C a relativní vlhkosti 80 %. Vytvrzené kuličky pak byly ještě jeden den sušeny v suché pe ci při teplotě 60 °C a pak byly znovu uloženy do vířivé vrstvy ve stejném zařízení a byl nanesen konečný povlak modři Opadry. Hotové kuličky byly společně s kuličkami pro okamžité uvolnění morfinsulfátu plněny do želatinových kapslí při celkovém obsahu účinné látky 60 mg v jedné kaps této látk

TU zpomaleným uvolněním obsahovaly 5 to znamená 90 %, kuličky pro okamžité uvolnění obsahovaly mg, to znamená 10 % této látky.

Kapsle pak byly podrobeny zkouškám na rozpouštědlo. Tyto zkoušky byly prováděny při použití zařízeni II podle US lékopisu. Kapsle byly uloženy do 700 ml simulované žaludeční štávy bez enzymů na jednu hodinu při 100 ot/min a teplotě 37 °C a po této době byly uloženy co 900 ml simulované střevní tekutiny bez enzymu. Výsledky těchto zkoušek jsou uvedeny v následující tabulce 17.

Tabulka 17 čas (h) % rozpuštěného morfinsulfátu

1	10,4
2	11,41
u	17,5
8	31,8
12	54,0
18	88 , S
24	102,3

Příklad 5

Kuličky s vyšším obsahem morfinsulfátu byly připraveny uložením práškové vrstvy stejně jako v příkladu 4. Úplné složení kuliček je uvedeno v tabulce 18.

Povlak pro zpomalené uvolnění je tvořen akrylovým polymerem Eudragit RS/RL. Na tuto vrstvu byl uložen ještě ochranný povlak hydroxypropylmethylcelulosy ke zvýšení stálosti prostředku. Složení povlaků je rovněž uvedeno v tabul ce 18.

Tabulka 18 složka mg^X kuličky s vyšším obsahem morfinu 106,33

Povlak pro zpomalené	uvolnění
Eudragit RS 30 D	5,05 4,18
Eudragit RL 30 D	0,27 0,22
triechylc itrát	1,06 0,38
	0 17 1 -7 c
i i i ci 3 V V K
Konečný povlak
modř Opadry YS-1-105	42A 6,04 5,0
čištěná voda	podle potřeby
celkem	120,83 mg ICO %

Povlak pro zpomalené uvolnění a další povlaky byly naneseny následujícím způsobem. Směs Eudragitu P.3/RL 300 bylo změkčena triethylcitrátem a pak byl přidán ještě mastek a směs byla 30 minut míšena. Kuličky s obsahem morfinsuifátu byly uloženy do vířivé vrstvy zařízení Wurster Insert s tryskou s průměrem 1,2 mm a povlékány ař do hmotnostního přírůstku 5 %. Pak byl nanesen ještě konečný ochran ný povlak z diseprze Opadry. Po skončeném nanášení byly kuličky tvrzeny dva dny v suché pecí při teplotě 45 °C a pak byly plněny do želatinových kapslí tak, aby obsah účinné látky v jedné kapsli byl 60 mg.

Kapsle pak byly podrobeny zkouškám na rozpouštění.

Tyto zkoušky byly prováděny v přístroji II podle US lékopisu

Kapsle byly uloženy na jednu hodinu do 70G ml simulované žaludeční štávy bez enzymů pni 100 ot/min a teplotě 37 ¹ 0 a pak byly přeneseny do 900 ml simulované střevní tekutin bez enzymů. Výsledky těchto pokusů jsou shrnuty v následu jící tabulce 19.

Tabulka 19 čas (h) % rozpuštěného morf ínsulfátu

1	10,4
2	11,4
4	17,5
8	31,8
12	54,0
18	83,5
24	102,3
Příklad 6
Uložení účinní látky d	o matrice ve tvaru kul	íček
Kuličky, tvořené	matricí s vyšším obsahem morfin-
sulfátu byly vyrobeny	uložením vrstvy prášku	stejně jako
v příkladu 4, Celkové	složení těchto kuliček	je uvedeno v
následující tabulce 20	•
T	a b u 1 k a 20
složka	X mg	%
práškový morfinsulfát	60,0	46,0
lak.tosa	12,0	9,2
Eudragit SS3CD	29,10	22,4

polyvinylpyrrolidon C-30	5,80	4,5
cukrové kuličky	15,80	? t Q --» —
Opadry	5,50	8,0
čištěná voda	podle	po třeby
c e 1 k e m	130,20 mg	100

mg v jednotlivé dávce.

Matnice byla tvořena ethyleelulosovým polymerem Aquacoat ECD 30. Po nanesení této vrstvy byl uložen ještě ochranný povlak hydruxypropy l«ie thylcelulcsy ke zvýšení sta losti prostředku.

Kuličky matrice byly připraveny tak, že prostředek Aquacoat ECD 30 byl změkčen přidáním tributyicicrátu a míšen s touto látkou přibližně 30 minut. Práškový morfir.sulfát a laktosa byly míšeny přibližně 5 minut v mísícím září zení. Cukrové kuličky byly uloženy do rotoru, opatřené trpkou s průměrem 1,2 mm. Přístroj byl opatřen také přívodem pro práškový materiál nad touto tryskou. Tímto přívodem by la přiváděna směs morfonsulfátu a laktosy a uložena na cukrové kuličky při použití disperze změkčeného hydrofobního polymeru, to znamená Aquacoat ECD 30 s tributylcitrátem ja ko pojivá. Po skončeném ukládání práškového materiálu byl uložen ještě ochranný povlak s obsahem Opadry. Kuličky pak byly tvrzeny 1 den v sušicí peci při teplotě 60 C a pak byly plněny do želatinových kapslí, z nichž každá obsahovala 60 mg účinné látky.

Kapsle pak byly podrobeny zkouškám na rozpouštění př použití zařízení II podle US lékopisu. K tomuto účelu byly kapsle uloženy do 700 ml simulované žaludeční štávy bez en zymů na 1 hodinu při 100 ot/min a teplotě 37 0 a pak byly uloženy do 900 mi simulované střevní tekutiny bez enzymu.

)0 Výsledky těchto zkoušek na rozpouštění jsou uvedeny v následující tabulce 21.

Tabulka 21 čas (by % rozpuštěného morfinsulfátu

1	32,4
2	44,3
4	59,6
8	76,6
12	38,0
18	97,5
24	102,2

Klinické vyhodnocení prostředků z příkladu 4, 5 a 6

Čtrnáct zdravých lidí bylo zahrnuto do pokusů pro zjištění vlivu příjmu potravy na farmakokir.etiku a farmakodynamiku prostředků z příkladů 1, 2 nebo 2, na lačno nebo po požití potravy. Šlo o náhodnou zkříženou zkoušku. Vzorky plasmy byly analyzovány na koncentraci morfinu. Výsledky, týkající se farmakoki.netických parametrů, byly vypočítány a jsou shrnuty v následující tabulce 22 pro dávku 60 mg.

Tabulka 22

p ř í k 1. o .	AUC ng/ml.h	C ng/ml max &	T max
1 na lačno	120	6,1	5,5
1 po jádle	131	8,3	3,8
2 na lačno	149	11,3	6,7
2 p b jídle	159	11,5	6,4
3 na Lačno	154	14,3	i,3
3 po j ídie	154	12,7	2,8

Příklad 7

Hydroraorphonhydrochlorid, kapsle 8 mg, podání jednou de:;ue

Nanesení účinné látky

Kuličky s obsahem hydromcrfonu byly připraveny rozpuštěním hydrochlorídu této látky ve vodě, přidáním Opadry Y-5-1442 a míšením 1 hodinu za vzniku suspenze s obsahe::' % hmotnostních uvedené směsi. Tato suspenze byla pak ua nesena postřikem na kuličky 3 průměrem 18 až 20 mesh ('Nu -Pareil.; při použití zařízení z předchozích příkladů.

První povlak

Kuličky s obsahem účinné látky byly opatřeny povlakem světierůžového carvlva Opadryl v množství 5 % hmotnostních celkové hmotnosti prostředku. Šlo o ochranný povlak, nanesený zařízením z předchozích příkladů.

Povlak pro zpomalené uvolnění

Na první povlak se nanese povlak, opět 5 % hmotná sin ich povlaku pro zpomalené uvolnění s obsahem směsi prostředků Eudragit PS 30D a Eudragit RL 30 D v pcmeru 90 : 10. K suspenzi Eudragitu byl rovněž přidán triethylcitrát jako změkčovadlo a mastek proti spékání. Povlak byl uložen ve stejném zařízení -íako svrchu.

Druhý povlak

Po uložení povlaku pro stanovené uvolnění byl uložen druhý ochranný povlak, šlo opět o povlak světierůžového barvivá Opadry, který byl uložen v množství 5 % hmotnostních stejným zařízením jako svrchu.

Vytvrzen í

Po uložení posledního povlaku byly kuličky s obsahem hydromorphonu tvrzeny 2 dny při teplotě 45 0.

Uložení do kapsií

Kuličky byly ručně plněny do čirých želatinovýcn kaps lí č. 2, každá kulička obsahovala 8 mg hydrcmorphonhydrochloridu.

Údaje pro prostředek z příkladu 7 jsou shrnuty v následující tabulce 23.

Tabulka 23 složka mg/kapsle

Základní materiál hydromorphonhydrochioríd růžové barvivo Opadryl 7-5-1442 čištěná voda¹ cukrové kuličky 13/20 mesh

3,00 d,00

První povlak růžové barvivo Opadryl 7-5-1442 čištěná voda¹

8,40 podle potřeby

Povlak pro zpomalené uvolnění

Eudragit RS 30 D r

Eudragit RL 30 D trie thylcitrát mastek čištěná voda¹

podle potřeby

Druhý povlak růžové barvivo Opadry1 Y-o-1442 čištěná voda^

Kapsle kapsle z čiré tvrdé želatiny č. 2 celková hmotnost náplně kapsle

9,60 podle potřeby

191 mg

Užitá voda je potřebná pouze ke zpracování a zůstává pouze jako nepatrný zbytek.

Ve formě sušiny.

Zkouška na rozpuštění

Svrchu uvedené kapsle byly podrobeny zkouškám na rozpuštění podle US lékopisu s následujícím výsledkem:

as (h) % rozpuštěné účinné látky

1	17,2
2	48,4
4	77,4
8	93,3
12	97,2
18	98,8
24	98,8

Při použití jediné dávky svrchu uvedených tablet s obsahem 3 mg účinné Látky s řízeným uvolněním hydromorphonhydrochloridu byly provedeny zkoušky na biologickou dostupnost při použití dvou tablet s okamžitým uvolněním účinné látky 3 obsahem 4 mg (Oilaudid¹ ) jako kontrolního prostředku, po jídle i na lačno. 2yla provedena zkouška při náhodném výběru vzorků pro jednotlivé osoby. Vzorky krve byly analyzovány na koncentraci účinné látky a byly vypočítány farmakokinetické parametry, jejichž hodnoty jsou shrnuty v následující tabulce 24.

skupina

Tabulka

AUC % IR pg/ml/h

24
T max	C max	T1 / 2
(h)	pg/ml	abs

CR	ra	lačno'	21059	101	.1	Q ř ·*	1259	2,56
CR	po	jídle*	25833	108	4	, 5	1721	7 0 9 , - —
IR	r.a	. - XX lačno	20903	100	-J ,	,35	3815	0,13
IR	po	. . ,, XX jídle	24480	100	1 ;	,ič	3768	0,32
X	CR	= prost	ředek z příkladu 7

Vynález byl osvětlen na výhodných příkladech převedení, je vsak zřejmé, že by bylo možno navrhnout řadu dalších modifikací, rovněž spadajících do rozsahu vynálezu.

zástupu

Claims (10)

1. Farmaceutický prostředek pro perorálm podaní se zpomaleným uvolněním ccioidní účinné látky, vyznač uj í c í se t í m , že obsahuje opioidní ar.algetickcu látku a účinné množství nejméně jednoho materiálu pro zpomalené uvolnění této látky k uvolnění opioidní analgetické látky účinnou rychlostí. pro dosažení nejméně 24 hodin trvajícího účinku při počátečním vyšším vzestupu koncentrace v plasmě při poločasu vstřebávání 1 až 8 hodin po podáni

2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, v y značující se t í m , že se při zpcmalenémuvolnění dosahuje poločasu vstřebávání 1 až 5 hodin.

3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se při zpomaleném vs·. bávání dosahuje poločasu vstřebávání 1 až 3 hodiny.

4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 3, vyznačující se t í m , že se opioidní ar.algc tická látka volí ze skupiny hydromorphon, oxycodon, dihyď· rocodein, coden, dihydromorfin, morfin, bupre.oorf in, r.ebo ze solí a směsí těchto látek.

5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 3 , vyznačující se t í m , že se opioidní látka s analgetickým účinkem volí ze skupiny látek alfentar.il, allyprodin, alfaprodin, anileridin, benzylmor din, ber.zitramid, bupre.norfin, butorphanol, clonitazen, codein, cyclazoci.o, desomorfin, dextromoramid, dezocir., diamprcmid, čihydrocodein, dihydromorfin, dimenoxadol, dimepheptáno 1, dimethyIthiambuter., dioxaphetylbutyrát, dipipanon, eptazoci.o, sc.oohepcazi.o , e thy lme chyl tniambuter., ethyimorfin, ezcnitazenfencany1, heroin, hydrccodon, hydromcrfon, hydroxypethidin, iscmethadon, kstobemidcn, levalLorohan, levorphanol, Levophenacylmorphan, lofentanil, meperidin, meptazinol, metazocin, methadon, metopcn, morfin, myrophin, nalbuphin, narcein, nicomcrfin, norlevorphaηοΐ, norměthadon, nalorphin, normorpnir., norpipanon, opium, oxykodon, oxymorton, papaveretum, inadoxer., phenomerfan, phenazocin, pher.oper idir., pinirocin propheptazin, premedol, properidin, propiram, propexyfen, sufentanil, tramadoL, tilidin, soli těchto látek, jejich směs

5. Farmaceuticky prostředek podle nároku 1 az 3, vyznačující se t í m, ze jako oplodní. látku obsahuje morfin a při obsahu 30 mg mor:Ínsulfátu v jednotlivé dávce je možno dosáhnout maximální koncentrace v plasmě 2 až 14 ng/ml.

i. rarmaceutický prostředek podle nárok: se t í m , že se (ak:

látka užije morfin a při obsahu 30 mg morfínsulfátu v jednotlivé dávce je možno dosáhnout maximální koncentrace v plasmě 3 až 3 ng/ml.

3. Farmaceutický prostředek podle nároku i až 3, vyznačující se tím, že jako opioidní ar.aigetickou látku obsahuje 2 až 64 mg hydremorpncr.u.

9. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 3, vyznačující se t i m , že jako opioidní getickou látku obsahuje 5 až 300 mg morfinu.

anai63

10. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až vyznačující se t í m , ze jaxo opioidní obsahuje 5 až 400 mg oxycodonu.

11. Farmaceutický prostředek podle nároků i až vyznačující se t í m , že po jeho podán možno in vivo zajistit vysokou koncentraci v krevní plasmě v době 2 až 10 hodin po podání.

12. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 11, vyznačující se tím, že jako materiál pro zpomalené uvolnění účinné iátkv obsahu Ie sloučeninu 7,e skupiny akrylové polymery, aikylcelulosa, Šelak, zein, hydrogenované rostlinné oleje, hydrogenovaný ricinový olej a směsi těchto látek.

13. Farmaceutický pros tředek podle nároků i až 12 V y z n a č u j í c í s e tím, že obsaduje větší p čet substrátů s obsahem opioidní lá tky, z nichž každý m 1 íiěr částic v rozmezí 0,5 až 2 mm • 14. Farmaceutický podle nároku

vyznačující se t í m , že materiál pro zčernale né uvolnění je nanesen na povrch substrátu jako povlak.

15. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se t í m , že substráty jsou tvořeny inertními kuličkami, opatřenými povlakem s obsahem opioidní analgetické látky a mimoto jsou substráty opatřeny dalším zevním povlakem pro zpomalené uvolnění této látky, s obsahem materiálu pro zpomalené uvolnění.

15, Farmaceutický prostředek podle nároku 13, v v' z n a ě u j í c í se t í m , že substráty jsou