FI121588B - Menetelmä opioidiformulaation valmistamiseksi - Google Patents

Description

Menetelmä opioidiformulaation valmistamiseksi Förfarande för framställning av opioidformulation

5 KEKSINNÖN TAUSTA

Tämä keksintö liittyy analgeettisten lääkkeiden biologisesti hyödynnettäviin hitaasti vapautuviin farmaseuttisiin formulointeihin, varsinkin opioidianalgeetteihin, joilla saadaan pitkä vaikutuskesto kun ne annostellaan suun 10 kautta.

Kaikkien hitaasti vapautuvien valmisteiden tarkoituksena on saada farmakologisen vaikutuksen pidempi kestoaika, kun lääke on annosteltu, kun mitä tavallisesti saadaan, kun on annosteltu nopeasti vapautuvia annosmuotoja. 15 Tällaisilla pidemmillä vastaus ajo il la on paljon terapeuttisia hyötyjä, joita ei saavuteta vastaavilla lyhyesti vaikuttavilla välittömästi vapautuvilla valmisteilla. Tämä pätee varsinkin syöpäpotilaiden tai muiden potilaiden kohdalla, joiden kohtuullista tai kovaa kipua on lievennettävä, kun analgccttiscn opioidilääkkeen veriarvot on ylläpidettävä terapeuttisesti vaikuttavalla tasolla kivun 20 helpottamiseksi. Jos ei tavanomaisia nopeasti vaikuttavia lääkkeitä huolellisesti annostella, lyhyillä väliajoilla, lääkkeen vakiotason säilyttämiseksi vaikuttavana veressä, aktiivisten lääkkeiden veriarvoissa on huippuja ja laaksoja nopean absorption, systeemisen erittymisen ja metabolisen inaktivoinnin takia, josta syystä syntyy erityisiä ongelmia analgeettisen vaikutuksen ylläpitämisessä.

25

Tekniikan tason opetukset tällaisten koostumusten valmistuksesta ja käytöstä, jotka antavat aktiivisen yhdisteen hitaan vapautumisen kanto aine estä, koskevat pääasiassa aktiivisen aineen vapautumista aineenvaihdunta-alueen fysiologiseen nesteeseen. Kuitenkin yleisesti tiedetään, että aktiivisen aineen pelkkä läsnäolo 30 mahasuolinesteissä ei itsessään saa aikaan biologista hyödynnettävyyttä.

2

Absorbtion takia, aktiivisen lääkeaineen on oltava liuoksessa. Liotusaika, joka vaaditaan, jotta tietty osuus aktiivisesta aineesta liukenisi annosyksikkömuodosta, määritetään aktiivisen lääkeaineen määrän osuutena, joka on vapautunut annosyksikkömuodosta tietyn ajan, joka määritys perustuu koemenetelmään, joka 5 suoritetaan standardiolosuhteissa. Mahasuo li alueen fysiologiset nesteet ovat väliaineita liuotusajan määrittämiseksi. Tämänhetkinen tekniikan taso tarjoaa paljon tyydyttäviä koemenetelmiä farmaseuttisten koostumuksen liuotusaikojen mittaamiseksi ja näitä koemenetelmiä kuvataan julkisissa maailmanlaajuisissa monisteissa.

10

Ensisijainen periaate opioidianalgeettien käyttämisessä silloin, kun kroonista kipua käsitellään, on annosten yksilöllistäminen erilaisten ja vaihtelevien opioidivaatimusten kohtaamiseksi erilaisten potilaiden joukossa ja yhdessä ainoassa potilaassa. Kivunlievityksen asiantuntijat painottavat titrauksen tärkeyttä. 15 Titraus sopivaan annokseen tiettyä potilasta varten on välttämätöntä niiden monien yksilöiden välisten ja yksilöllisten erojen takia, joita eri potilaiden vastauksissa on erilaisia opioidiannoksia vastaan. Vaikkakin monet tekijät vaikuttavat yksilöiden välisiin ja yksilön sisäisiin suuriin eroihin vastauksessa opioidianalgeetteihin, eräs tärkeä tekijä liittyy suuriin yksilöllisiin eroihin 20 aineenvaihdunnassa ja farmakokinetiikassa.

Ne opioidit, jotka tehokkaimmin voidaan titrata ovat ne, joilla on suhteellisen lyhyet eliminoinnin puoliintumisajat, alueella 3-5 tuntia (esim. morfiini, hydromorfoni, oksikodoni) verrattuna analgeetteihin, joilla on pitkät (12-72 25 tuntia) ja vaihtelevammat puoliintumisajat (esim. methadone, levorphanol). Lyhyempien puoliintumisaikojen lääkkeet lähestyvät vakiokonsentraatioita noin päivässä pikemminkin kuin useissa päivissä tai viikossa tai enemmän. Ainoastaan vakiotilassa voidaan odottaa, että tehokkuuden ja sivuvaikutuksen välinen tasapaino seuraa tiettyä annostus aikataulua. Kun luotetaan siihen, että potilas on 30 vakiotilassa esim. noin päivän annoksen antamisen jälkeen, voidaan nopeammin arvioida, jos annos on sopiva tälle yksilölle.

3

Aikaisemmin on kehitetty kerran päivässä suun kautta annettavia annosmuotoja alalla ja ne ovat kaupallisesti saatavissa. Tällä hetkellä ei kuitenkaan ole mitään kaupallisesti saatavissa olevia hitaasti vapautuvia 24 tunnin analgeettisia 5 op io idivalmiste itä; kokemukset 12 tunnin hitaasti vapautuvista valmisteista on kuitenkin johtaneet yleiseen ymmärtämiseen lääketiedeyhteisössä siitä, että potilaan titraamiseksi, jonka on tarkoitus ottaa vastaan analgeettinen opioidihoito, on välttämätöntä käyttää välittömästi vapautuvaa analgeettista opioidiannosmuotoa, kuten ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavaa 10 formulointia, välittömästi vapautuvaa liuosta tai tablettia tai vastaavaa. Vasta kun sopiva vakioilla on saavutettu potilaassa käyttämällä välittömästi vapautuvia op io idi valmiste itä, voidaan potilaalle vaihtaa hitaasti vapautuva suun kautta annettava opioidiformulointi.

15 Siitä seuraa, että olisi toivottavaa, että käyttäjillä olisi saatavilla hitaasti vapautuva analgeettinen opioidivalmiste, jolla saadaan sopivat farmakokineettiset parametrit (esim. absorptioprofiili) ja sen ohella sopiva farmakodynaaminen vastaus potilaassa (esim. kivun lievittyminen) niin, että samaa annosmuotoa voidaan käyttää sekä potilaan titraamiseksi, joka vastaanottaa analgeettisen opioidihoidon, 20 että kroonisessa ylläpitoterapiassa potilaan titrauksen jälkeen. Tämä poistaisi tarpeen ensin tiirata potilas välittömästi vapautuvalla opioidiannosmuodolla ennen kuin potilaalle vaihdetaan hitaasti vapautuva annosmuoto kroonista hoitoa varten, kuten on esitetty edellä. Edullisesti hitaasti vapautuvat valmisteet antavat vaikutuksen, joka kestää kauemmin kuin noin 12 tuntia niin, että lääkettä voidaan 25 annostella potilaalle ainostaan kerran päivässä. Edullisesti hitaasti vapautuva annosmuoto ei ainoastaan saa aikaiseksi tehokasta kivunlievitystä pidemmän ajan kuin noin 12 tuntia, vaan lisäksi sellaisen farmakokineettisen ja farmakodynaamisen profiilin, joka sallii potilaan, joka vastaanottaa analgeettisen opioidihoidon, titrauksen ja kroonisen hoidon samalla hitaasti vapautuvalla 30 annosmuodolla.

4

Monet tällä hetkellä markkinoilla saatavissa olevista analgeetäisistä suun kautta annettavista opioidiformuloinneista on annosteltava joka neljäs tai kuudes tunti; jotkut harvat formuloidaan ei niin useaan tapahtuvaan 12 tunnin annosteluun.

5 On myös tarvetta kehittää lääkeformulointi, jolla saadaan absorptioprofiili, joka on sopiva potilaan titraamiseksi, joka ottaa vastaan analgeettisen opioidihoidon ja jolla myös saadaan opioidianalgeetin hidas vapautuminen, joka riittää siihen, että analgeettinen aine annetaan ainoastaan noin 12 tunnin kestoon. Tämä eliminoisi tarpeen ensin titrata potilas opioidianalgeetin välittömästi vapautuvalla 10 annosmuodoilla (esim. ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavalla, suun kautta annettavalla, rektaalisella) ja sitten muuttaa opioidianalgeetti hitaasti vapautuvaan muotoon.

Morfiini, jonka pidetään olevan opioidianalgeetin prototyyppi, on formuloitu 15 kaksi kertaa päivässä otettaviksi säädetysti vapautuviksi formuloinneiksi (s. o. MS Contin tabletit, kaupallisesti saatavilla yhtiöstä Purdue Frederick Company; ja Kapanol®, kaupallisesti saatavissa yhtiöstä F.H. Faulding and Company; ja Oramorph® SR, johon aikaisemmin on viitattu nimellä Roxanol® SR, joka on kaupallisesti saatavissa yhtiöstä Roxane).

20

Suun kautta annettava opioidiformulointi, joka antaisi kivunlievityksen pitkän vaikutuksen ilman sen suurempia sivuvaikutuksia, olisi hyvin toivottava. Tässä saadaan sellainen opioidianalgeetin suun kautta annettava hitaasti vapautuva formulointi, joka olisi biologisesti hyödynnettävissä ja joka antaisi tehokkaat 25 lääkkeen veriarvojen vakio-olosuhteet (esim. plasma-arvot) kun sitä annostellaan suun kautta niin, että analgeettisen tehon kesto on noin 24 tuntia tai enemmän.

KEKSINNÖN KOHTEET JA YHTEENVETO

30 Tämän keksinnön kohteena on siten aikaansaada menetelmä potilaiden käsittelemiseksi, joilla on kohtuullisesta vakavaan kipuun, opioidianalgeetin suun 5 kautta annettavalla farmaseuttisella annosmuodolla, joka sopii kerran päivässä tapahtuvaan annosteluun.

Tämän keksinnön vielä eräänä kohteena on aikaansaada menetelmä potilaiden 5 käsittelemiseksi kerran päivässä annettavalla analgeettisella opioidiformuloinnilla, joilla saadaan parempi analgeettinen vaikutus kun edullisella Q12H (joka 12. tunti) analgeettiterapioilla.

Tämän keksinnön vielä eräänä kohteena on aikaansaada analgeettinen 10 opioidiannosmuoto, jolla saadaan opioidin hidas vapautuminen ja jota myös voidaan käyttää potilaan titraamiseksi, joka saa analgeettista opioidihoitoa.

Edellä olevien kohteiden ja muiden kohteiden mukaisesti tämä keksintö liittyy osaksi siihen yllättävään havaintoon, että opioidianalgeetin 24 tunnin 15 annosmuodon saamiseksi, on kriittistä formuloida hitaasti vapautuva formulointi kivussa analgeettisella valmisteella, jolla saadaan aluksi nopea opioidin vapautuminen niin, että nopeasti saadaan minimaalinen vaikuttava analgeettinen konscntraatio monissa potilaissa, joilla on mitattavaa vaikkakaan ci merkittävää kipua annoshetkellä. Keksinnön mukaisen annosmuodon ainutlaatuisen 20 vapautumisprofiilin takia on mahdollista käyttää tämän keksinnön mukaista yhden annoksen muotoa potilaan titraamiseksi, joka saa analgeettista opioidihoitoa, samalla kun saadaan opioidianalgeetin hidas vapautuminen kerran päivässä annettaviin hitaasti vapautuviin suun kautta otettaviin annosopioidiformulointeihin, jotka käsittävät opioidianalgeettia ja tehokkaan määrän ainakin yhtä 25 hidastusainetta, jotta analgeettinen aine vapautuisi vaikutusnopeudella, jolla saadaan analgeettinen vaikutus suun kautta tapahtuvan annostelun jälkeen ihmispotilaassa ainakin noin 24 tuimin ajan.

Keksinnölliset formuloinnit, kun ne annostellaan ihmisille, saavat aikaiseksi 30 aluksi opioidin konsentraation nopean nousun plasmassa, joka opioidi on tunnettu siitä, että se antaa 1,5 - noin 8 tunnin absorption puoliintumisajan. Edullisissa 6 suoritusmuodoissa keksinnölliset kerran päivässä suun kautta annettavat hitaasti vapautuvat formuloinnit antavat 2 - noin 4 tunnin absorption puoliintumisajan.

Tämä keksintö kohdistuu myös menetelmään ihmispotilaiden titraamiseksi 5 hitaasti vapautuvalla suun kautta annettavalla opioidiformuloinnilla. Tämän menetelmän ensimmäinen vaihe käsittää keksinnön mukaisen suun kautta annettavan hitaasti vapautuvan opioidiformuloinnin annosyksikön annostelemisen ihmispotilaalle kerran päivässä, joka formulointi on kuvattu edellä ja seuraavissa kappaleissa. Sen jälkeen menetelmään kuuluu vielä mainitun formuloinnin 10 farmakokineettisten ja farmakodynaamisten parametrien säätäminen mainitussa ihmispotilaassa ja määritetään, ovatko mainitut farmakokineettiset ja/tai farmakodynaamiset parametrit sopivat mainitun potilaan käsittelemiseksi toistuvasti. Potilas titrataan säätelemällä mainitun opioidianalgeetin armosta, joka annostellaan potilaalle. Tämä tapahtuu annostelemalla joko sellainen mainitun 15 hitaasti vapautuvan opioidianalgeettiformuloinnin yksikköannos, joka sisältää eri määrän opioidianalgeettia, jos määritetään, että mainitut farmakokineettiset ja/tai mainitut tarinako dynaamiset parametrit eivät ole tyydyttäviä tai vaihtoehtoisesti ylläpidetään mainitun opioidianalgeetin annos yksikköannoksessa aikaisemmin annostellussa määrässä, jos mainitut farmakokineettisest ja/tai farmakodynaamiset 20 parametrit vaikuttavat olevan sopivia. Titrausta jatketaan vielä säätämällä lisää opioidianalgeetin annosta, kunnes sopivat vakiothan farmakokineettiset/farmako-dynaamiset parametrit saadaan aikaiseksi potilaassa. Sen jälkeen opioidianalgeetin annoksen annostelua suun kautta annettavassa hitaasti vapautuvassa formuloinnissa jatketaan kerran päivässä, kunnes käsittely lopetetaan.

25

Termi "biosaatavuus" määritellään keksinnön mukaisiin tarkoituksiin sinä hyötyosuutena, jona lääke (esim. opioidianalgeetti) absorboituu annosyksikkömuodoista.

30 Termi "hidas vapautuminen" määritellään tämän keksinnön tarkoitusten mukaisesti lääkkeen vapautumisena (esim. opioidianalgeetti) sellaisella 7 nopeudella, että veri- (esim. plasma) arvot ylläpidetään terapeuttisella alueella, mutta myrkyllisten arvojen alapuolella, noin 24 tuntia tai pidempään.

Fraasi "nopea nousu" mitä tulee opioidin plasmakonsentraatioon, määritellään 5 tämän keksinnön tarkoitusten mukaisesti olevan sitä, että formulointi saa aikaiseksi Ty2 (abs) tai absorption puoliintumisajan, joka on noin 1,5 tuntia - noin 8 tuntia.

Termi Ty2 (abs) määritellään tämän keksinnön tarkoitusten mukaisesti olevan se 10 aika, joka tarvitaan, että puolet opioidin absorboitavasta annoksesta siirtyy plasmaan. Tämä arvo lasketaan "oikeana" arvona (joka ottaa huomioon eliminointiprosessin vaikutuksen) pikemminkin kuin "näkyvänä" absorption puoliintumisaikana.

15 Termi "vakioilla" tarkoittaa, että tietyn lääkkeen plasmataso on saavutettu. Tämä taso, joka ylläpidetään sen jälkeen lääkkeen avulla, on tämän lääkkeen terapeuttisesti vaikuttava vähimmäistaso tai suurempi mutta pienempi kuin tämän lääkkeen myrkkynä vaikuttava vähimmäistaso. Opioidianalgccttcja varten vaikuttava terapeuttinen arvo määräytyy osittain kivun lievityksen määränä, joka 20 saavutetaan tietyssä potilaassa. Lääketieteellisen alan ammattihenkilöt ymmärtävät hyvin, että kivun mittaaminen on hyvin subjektiivista ja hyvin paljon yksilöllisiä vaihteluita voi esiintyä potilaiden välillä.

Termit "ylläpitoterapia" ja "krooninen terapia" määritellään tämän keksinnön 25 tarkoitusten mukaisesti lääkehoitona, joka suoritetaan potilaalle, kun potilas on titrattu opioidianalgeetilla vakiotilaan, kuten edellä on määritelty.

PIIRUSTUSTEN LYHYT KUVAUS

30 8

Seuraavat piirustukset kuvaavat tämän keksinnön suoritusmuotoja eikä niiden ole tarkoitettu rajoittavan keksinnön piiriä, jota vaatimukset esittävät.

Kuvio 1 on graafinen esitys keskimääräisestä rauhoituksesta aikakäyrää vasten 5 esimerkistä 1 (paastonneessa tilassa);

Kuvio 2 on graafinen esitys keskimääräisestä rauhoituksesta aikakäyrää vasten esimerkistä 2 (paastonneessa tilassa); 10 Kuvio 3 on graafinen esitys keskimääräisestä hengitysnopeudesta aikakäyrää vasten esimerkistä 1 (paastonneessa tilassa);

Kuvio 4 on graafinen esitys keskimääräisestä hengitysnopeudesta aikakäyrää vasten esimerkistä 2 (paastonneessa tilassa); 15

Kuvio 5 on graafinen esitys keskimääräisestä pupillin koosta aikakäyrää vasten esimerkistä 1 (paastonneessa tilassa);

Kuvio 6 on graafinen esitys keskimääräisestä pupillin koosta aikakäyrää vasten 20 esimerkistä 2 (paastonneessa tilassa);

Kuvio 7 on graafinen esitys keskimääräisistä kohteen kyselylomakkeista aikakäyrää vasten esimerkistä 1 (paastonneessa tilassa); 25 Kuvio 8 on graafinen esitys keskimääräisistä kohteen kyselylomakkeista aikakäyrää vasten esimerkistä 2 (paastonneessa tilassa);

Kuvio 9 on graafinen esitys keskimääräisestä plasmamorfiinikonsentraatio- aikaprofnlista, joka on saatu vertailuesimerkistä (MS Contin 30 mg) 30 (paastonnessa tilassa) verrattuna esimerkin 1 kapseleihin (syötetyssä ja paastonneessa tilassa) ja esimerkin 2 kapseleihin (paastonneessa tilassa); 9

Kuvio 10 on graafinen esitys keskimääräisestä plasman morfiinikonsentraatio-aikaprofiilista, joka on saatu vertailuesimerkistä (MS Contin 30 mg) (paastonneessa tilassa) ja verrattuna esimerkin 3 kapseleihin (syötetyssä ja 5 paastonneessa tilassa);

Kuvio 11 on graafinen esitys keskimääräisestä rauhoituksesta aikakäyrää vasten esimerkistä 3 (paastonneessa tilassa); 10 Kuvio 12 on graafinen esitys keskimääräisestä hengitysnopeudesta aikakäyrää vasten esimerkistä 3 (paastonneessa tilassa);

Kuvio 13 on graafinen esitys keskimääräisestä pupillin koosta aikakäyrää vasten esimerkistä 3 (paastonneessa tilassa); 15

Kuvio 14 on graafinen esitys keskimääräisestä modifioidusta erityisestä lääkevaikutuksesta aikakäyrää vasten esimerkistä 2 (paastonneessa tilassa).

YKSITYISKOHTAINEN KUVAUS

20

Jopa opioidianalgeettisten vakio-olotilan annoksilla, useisiin potilaisiin jää mitattavaa tai olennaista kipua. Tekniikan tason lähestyminen säädetysti vapautuvassa opioidihoidossa on saada aikaiseksi formulointeja, joilla on nolla-asteen farmakokinetiikka ja minimaalinen opioiditasojen huippu fluktuaatiossa 25 toistuvalla annoksella. Tämä nolla-asteen vapautuminen antaa myös hyvin hitaan opioidin absorption ja yleisesti ottaen tasaisen seerumin konsentraatiokäyrän ajan mittaan. Tasaista seerumin konsentraatiokäyrää pidetään yleisesti ottaen edullisena, koska se vaikuttaa ainoastaan vähän vakio-olosuhdetasoon, kun tehoa vaaditaan, mutta sivuvaikutukset, jotka ovat yhteisiä opioidianalgeettien kanssa, 30 minimoituvat. Kun formuloidaan hitaasti vapautuvat opioidit tällä tavalla, on 10 kuitenkin huomattu, että potilaat tuntevat itsensä huomattavan epämukavaksi seuraavan kerran kun opioidi annostellaan suun kautta.

On nyt yllättäen huomattu, että nopeampi ja suurempi analgeettinen tehokkuus 5 saavutetaan 24 tunnin suun kautta otettavilla opioidiformuloinneilla, joilla ei ole olennaisen tasaista seerumin konsentraatiokäyrää, mutta joilla sen sijaan on nopeampi alkuopioidin vapautuminen niin, että vaikuttava analgeettinen minimikonsentraatio voidaan saada nopeammin monissa potilaissa, joilla on mitattavaa joskaan ei merkittävää kipua annostushetkellä. Jopa suun kautta 10 otettavien opioidianalgeettisten vakioannoksilla on havaittu, että useimpiin potilaisiin jää mitattavaa tai merkittävää kipua ja he hyötyisivät paljon sellaisesta uudesta suun kautta otettavasta opioidikäsittelytavasta, joka on esitetty tässä. Myös yllättävä ja odottamaton on se tosiasia, että vaikka tämän keksinnön mukaiset menetelmät saavuttavat nopeamman ja suuremman analgeettisen 15 vaikutuksen, ei ole merkittävästi suurempia sivuvaikutuksia, joita normaalisti voitaisiin odottaa korkeammista huippuplasmakonsentraatioista.

Vaikuttavien analgccttistcn plasmaopioiditasojcn määrittäminen (esim. morfiinin) on hyvin monimutkaista. On kuitenkin yleisesti olemassa tietyn opioidin "pienin 20 vaikuttava analgeettinen konsentraatio" (MEAC) plasmassa, jonka alapuolella kivunlievitystä ei saavuteta. Vaikka on olemassa epäsuora suhde esim. plasmamorfiinitasojen ja kivun lieventämisen välillä, korkeammat plasmatasot yleensä liittyvät parempaan kivunlievitykseen. On olemassa itämisaika tai hystereesi huippuplasmaopioiditasojen ja huippulääkevaikutusten välillä. Tämä 25 pätee kivun käsittelyyn opioidianalgeeteilla yleisesti ottaen.

Keksinnöllisille hitaasti vapautuville kerran päivässä annettaville formuloinneille on tunnusomaista se tosiasia, että ne suunnitellaan saamaan aikaiseksi mainitun opioidin plasmakonsentraation nopean nousun alussa, joka on tunnettu siitä, että 30 se antaa absorption puoliintumisajan, joka on noin 1 - noin 8 tuntia, kun suun kautta annettava hitaasti vapautuva formulointi annostellaan paastonneessa tilassa 11 (s.o. ilman ruokaa). Tietyissä suoritusmuodoissa absorption puoliintumisaika on edullisesti noin 1 - noin 6 tuntia, edullisemmin noin 1 - noin 3 tuntia.

Keksinnön mukaiset formuloinnit on vielä lisäksi tunnettu siitä, että niillä on 5 yllättävän nopea lääkkeen huippuplasmakonsentraatio (s.o., tmax). Tämän keksinnön hitaasti vapautuvien formulointien tmax voi olla noin 2 - noin 10 tuntia. Tietyissä edullisissa suoritusmuodoissa näiden formulointien antama timix voi olla noin 4 - noin 9 tuntia.

10 Tämän keksinnön mukaisten 24 tunnin suun kautta annettavien hitaasti vapauttavien opioidiformulointien annostelu vapauttaa tiettyjä farmakodynaamisia tavoitteita voimakkaammin plasmakonsentraatiokäyrän alkuosissa (esim. 4-8 tuntia suun kautta tapahtuvan annostelun jälkeen), kuten rauhoitus, hengitysnopeus, pupillin koko ja/tai yhdistetyt pisiteet opioidin vaikutusten 15 kyselykaavakkeesta, joka on annettu sarjan jokaisen käsittelyn jälkeen (s.o. suun kautta annettavan annosmuodon annostelu). Muilla analgeettisen tehon mittauksilla, kuten kivun voimakkuuden eron (SPID) ja kokonaiskivunlievityksen (TOTPAR) summa, on korkeammat numerolliset pisteet näillä menetelmillä, jolloin myös saadaan monissa tapauksissa vähemmän haittavaikutuksia (jotka 20 yleisesti ottaen ovat pääasiassa lievä tai kohtuullinen uneliaisuus, pahoinvointi ja/tai huimaus).

Analgeettiset opioidiyhdisteet, joita voidaan käyttää tässä keksinnössä, ovat alfentanil, allylprodine, alphaprodine, anileridine, benzylmorphine, bezitramide, 25 buprenorphine, butorphanol, clonitazene, codeine, cyclazocine, desomorphine, dextromoramide, dezocine, diampromide, dihydroeodeine, dihydromorphine, dimenoxadol, dimepheptanol, dimethylthiambutene, dioxaphetyl butyrate, dipipanone, eptazocine, ethoheptazine, ethylmethylthiambutene, ethylmorphine, etonitazene fentanyl, heroin, hydroeodone, hydromorphone, hydroxypethidine, 30 isomethadone, ketobemidone, levallorphan, levorphanol, levophenacylmorphan, lofentanil, meperidine, meptazinol, metazocine, methadone, metopon, morphine, 12 myrophine, nalbuphine, narceine, nicomorphine, norlevorphanol, normethadone, nalorphine, normorphine, norpipanone, opium, oxycodone, oxymorphone, papaveretum, pentazocine, phenadoxone, phenomorphan, phenazocine, phenoperidine, piminodine, piritramide, proheptazine, promedol, properidine, 5 propiram, propoxyphene, sufentanil, tramadol, tilidine, niiden suolat ja mitkä vaan edellä olevien seokset, mu-agonistien ja antagonistien seokset, mu-antagonistiyhdistelmät ja vastaavat. Opioidianalgeetti voi olla vapaan emäksen muodossa, suola, kompleksi jne. Tiettyjen edullisten suoritusmuotojen mukaisesti opioidianalgeetti valitaan ryhmästä, johon kuuluu hydromorphone, oxycodone, 10 dihydrocodeine, codeine, dihydromorphine, morphine, buprenorphine, joidenkin edellä olevien suolat ja joidenkin edellä olevien seokset.

Tämän keksinnön mukaisen suun kautta otettavan hitaasti vapauttavan opioidiannosmuodon eräs edullinen suoritusmuoto sisältää hydro morfonia 15 terapeuttisesti aktiivisena ainesosana määrässä noin 4 - noin 64 mg hydro morfonihydrokloridia. Eräässä toisessa edullisessa suoritusmuodossa analgeettinen opioidi käsittää morfiinia, ja tämän keksinnön hitaasti vapautuvat suun kautta otettavat annosmuodot sisältävät noin 5 mg - noin 800 mg morfiinia. Vaihtoehtoisesti annosmuoto voi sisältää muiden hydromorfoni- tai morfoni-20 suolojen tai emäksen ekvivalentteja määriä. Tietyissä edullisissa suoritusmuodoissa, joissa opioidi on morfiini, maksimiplasmakonsentraatio on noin 2 ng/ml - noin 14 ng/ml ja edullisesti noin 3 ng/ml - noin 8 ng/ml, perustuen morfiinisulfaatin 30 mg:n annokseen. Eräässä toisessa edullisessa suoritusmuodossa, analgeettinen opioidi käsittää oksikodonia. Tämän keksinnön 25 mukaiset hitaasti vapautuvat suun kautta annettavat annosmuodot sisältävät noin 5 mg - noin 400 mg oksikodonia. Eräissä muissa edullisissa suoritusmuodoissa annosmuoto sisältää sopivan määrän jotain muuta opioidianalgeettia olennaisen ekvivalenttisen terapeuttisen vaikutuksen saamiseksi.

30 Tämän keksinnön hitaasti vapautuvat annosmuodot yleisesti ottaen saavuttavat ja ylläpitävät terapeuttisia tasoja, jotka eivät ole olennaisesti voimakkaampia ja/tai 13 eivät aiheuta olennaisesti voimakkaampia sivuvaikutuksia, kuten pahoinvointia, oksentamista tai uneliaisuutta, joita usein liittyy opioidianalgeettien korkeisiin veriarvoihin. On myös syytä esittää, että näiden annosmuotojen käyttö johtaa pienempään lääkeaddiktion vaaraan. Lisäksi tämän keksinnön hitaasti vapautuvat 5 annosmuodot edullisesti vapauttavat opioidianalgeettia nopeudella, joka on riippumaton pH:sta, esim. pH alueella välillä 1,6 - 7,2. Toisin sanoen tämän keksinnön annosmuodot välttävät "annoksen äkkityhjennystä" suun kautta annettuina.

10 Tässä keksinnössä suun kautta annettavat opioidianalgeetit on formuloitu analgeettivaikutuksen pidemmän vaikutusajan saamiseksi, jolloin voidaan annostella ainoastaan kerran päivässä Yllättäen näillä formuloinneilla, kun kyseessä ovat aimokset, jotka vastaavat tavanomaisten välittömästi vapautuvien lääkeaineiden päivittäisiä annoksia, on pienempi vaara saada haitallisia vakavia 15 lääkereaktioita ja ne voidaan myös annostella pienempänä päivittäisenä määränä kuin tavanomainen suun kautta otettava lääke ja kuitenkin kipu voidaan pitää kurissa.

Hidastava materiaali, jota käytetään keksinnön mukaisessa hitaasti vapautuvissa 20 formuloinneissa, voi olla sellainen, joka tunnetaan alalla, joihin kuuluu, mutta joihin ei rajoiteta, akryylipolymeerit, alkyyliselluloosat, sellakka, tseiini, hydrattu kasviöljy, hydrattu risiiniöljy ja joidenkin edellä olevien seokset.

Tämän keksinnön tietyissä edullisissa suoritusmuodoissa hitaasti vapautuvat 25 opioidiannosmuodot käsittävät useita substraatteja, jotka käsittävät aktiivisen ainesosan, jotka substraatit on päällystetty hitaasti vapauttavalla päällysteellä, joka käsittää hidastavan aineen. Tämän keksinnön päällystysformulointien pitäisi kyetä tuottamaan vahvan, jatkuvan kalvon, joka on tasainen ja erinomainen, kykenee kannattamaan pigmenttejä ja muita päällystyslisäaineita, on ei-myrkyllinen, inertti 30 ja kosketuskuiva.

14 Tämän keksinnön hitaasti vapautuvia valmisteita voidaan käyttää yhdessä minkä vain monihiukkasjärjestelmän kanssa, kuten helmien, sferoidien, mikrosfäärien, jyvien, pellettien, ioninvaihtohartsihelmien ja muiden monihiukkasjärjesteImien kanssa terapeuttisesti aktiivisen aineen halutun hitaan vapautumisen saamiseksi. 5 Helmet, rakeet, sferoidit tai pelletit jne., jotka on valmistettu tämän keksinnön mukaisesti, voidaan laittaa kapseliin tai mihin vain muuhun sopivaan annosyksikkömuotoon.

Kun tämän keksinnön substraatit ovat inerttejä farmaseuttisia helmiä, inertit 10 farmaseuttiset helmet voi olla noin 8 seulamitan - noin 50 seulamitan kokoisia. Tietyissä edullisissa suoritusmuodoissa helmet ovat esim. nu pariel 18/20 helmiä.

Tämän keksinnön tietyissä edullisissa suoritusmuodoissa hitaasti vapautuvat opioidiannosmuodot käsittävät useita substraatteja, jotka käsittävät aktiivisen 15 ainesosan, jotka substraatit on päällystetty hitaasti vapauttavalla päällysteellä. Tämän keksinnön päällystysformulointien olisi kyettävä tuottamaan vahva, jatkuva kalvo, joka on tasainen ja erinomainen, kykenee tukemaan pigmenttejä ja muita lisäaineita, on ci-toksincn, incrtti ja koskctuskuiva.

20 Opioidin hitaan vapautumisen saamiseksi, joka riittää saamaan aikaan kipua lievittävän vaikutuksen pidemmän ajan, kuten on esitetty tässä keksinnössä, substraatti, joka käsittää terapeuttisesti aktiivisen aineen, voidaan päällystää riittävällä määrällä hydrofobista ainetta, noin 2 - noin 30 prosentin painonnousun saamiseksi, vaikkakin päällystys voi olla suurempi riippuen käytetyn 25 opioidianalgeetin fysikaalisista ominaisuuksista, ja halutusta vapautumisnopeudesta, muun muassa.

Opioidin hitaan vapautumisen saamiseksi, joka riittää samaan analgeettisen vaikutuksen pidemmän ajan, kuten tässä keksinnössä on esitetty, pidemmän ajan, 30 substraatti, joka käsittää terapeuttisesti aktiivisen aineen, voidaan päällystää riittävällä määrällä hidastavaa materiaalia noin 2 - noin 30 prosentin 15 painonnousun saamiseksi, vaikkakin päällystys voi olla suurempi riippuen käytetyn opioidianalgeettiyhdisteen fysikaalisista ominaisuuksista, ja halutusta vapautumisnopeudesta, muun muassa.

5 Liuotin, jota käytetään hidastavaa materiaalia varten, joka tyypillisesti on hydrofobista, voi olla mikä vain farmaseuttisesti hyväksyttävä liuotin, esimerkiksi vesi, metanoli, etanoli, metyleenikloridi ja niiden seokset. On kuitenkin edullista, että päällystykset perustuvat hydrofobisten materiaalien vetydispersioihin.

10 Tämän keksinnön tietyissä edullisissa suoritusmuodoissa hydrofobinen polymeeri, joka käsittää hitaasti vapautuvan päällysteen, on farmaseuttisesti hyväksyttävä akryylipolymeeri, esimerkiksi, mutta ei välttämättä, akryylihapon ja metakryylihapon kopolymeerit, metyylimetakrylaattikopolymeerit, etoksietyylimetakrylaatit, syanoetyylimetakrylaatti, 15 aminoalkyylimetakrylaattikopolymeeri, poly(akryylihappo), poly(metakryylihap- po), metakryylihappo-alkyyliamidikopolymeeri, poly(metyylimetakrylaatti), poly(metakryylihapon anhydridi), metyylimetakrylaatti, polymetakrylaatti, poly(mctyylimctakrylaatti)kopolymccri, polyakryyliamidi, aminoalkyylimetakrylaattikopolymeeri ja glysidyylimetakrylaattikopolymeerit.

20

Tietyissä edullisissa suoritusmuodoissa, akryylipolymeeri koostuu yhdestä tai useasta ammoniometakrylaattikopolymeerista.

Ammoniometakrylaattikopolymeerit ovat hyvin tunnettuja alalla ja ne kuvataan standardissa NF XVII täysin polymerisoituina akryyli- ja 25 metakryylihappoestereiden kopolymeereina, joilla on pieni osuus kvatemäärisiä ammoniumryhmiä.

Eräässä edullisessa suoritusmuodossa akryylipäällystys on akryylihartsilakka, jota käytetään vesipitoisen dispersion muodossa, kuten sellaisen, joka on kaupallisesti 30 saatavissa yhtiöstä Rohm Pharma tavaramerkillä Eudragit®. Toisissa edullisissa suoritusmuodoissa akryylipäällystys käsittää kahden akryylihartsilakan seoksen, 16 joka on kaupallisesti saatavilla yhtiöstä Rohm Pharma tavaramerkeillä Eudragit® RL 30 D ja Eudragit® RS 30 D. Eudragit® RL 30 D ja Eudragit® RS 30 D ovat akryyli- ja metakryylihappoestereiden kopolymeerejä, joissa on pieni määrä kvatemäärisiä ammoniumryhmiä, jolloin ammoniumryhmien ja jäljellä olevan 5 neutraalien metakryylihappoestereiden välinen moolisuhde on 1:20 Eudragit® RL 30 D:ssäja 1:40 Eudragit® RS 30 D :ssä. Keskimolekyylipaino on noin 150.000. Koodimerkinnät RL (hyvin läpäisevä) ja RS (vähän läpäisevä) liittyy näiden aineiden läpäisevyysominaisuuksiin. Eudragit® RL/RS seokset ovat liukenemattomia veteen ja ruoansulatusfluideihin. Näistä muodostetut 10 päällystykset ovat kuitenkin paisuvia ja läpäiseviä vesiliuoksissa ja ruoansulatusfluideissa.

Tämän keksinnön Eudragit® RL/RS dispersiot voidaan sekoittaa yhteen missä vain halutussa suhteessa hitaasti vapautuvan formuloinnin saamiseksi, jolla on 15 haluttu liukenemisprofuli. Halutut hitaasti vapautuvat formuloinnit voidaan saada esimerkiksi hidastuspäällystyksestä, joka on johdettu seuraavista: 100 %

Eudragit® RL, 50 % Eudragit® RL ja 50 % Eudragit® RS, ja 10 % Eudragit® RL : Eudragit® 90 % RS. Tietenkin alan ammattihenkilö tietää, että voidaan myös käyttää akryylipolymeereja, esimerkiksi Eudragit® L.

20

Muissa edullisissa suoritusmuodoissa hydrofobisia polymeerejä, joita voidaan käyttää tämän keksinnön substraattien päällystämiseen, on hydrofobinen alkyyliselluloosamateriaali, kuten ctyyliselluloosa. Alan ammattihenkilöt tietävät, että muut selluloosapolymeerit, esimerkiksi muut alkyyliselluloosapolymeerit, 25 voivat osittain korvata osan tai kaiken etyyliselluloosasta, joka on tämän keksinnön hydrofobisissa polymeeripäällystyksissä.

Eräs kaupallisesti saatavilla oleva etyyliselluloosan vesidispersio on Aquacoat (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A.). Aquacoat® valmistetaan 30 liuottamalla etyyliselluloosa veteensekoittumattomaan orgaaniseen liuottimeen ja sitten emulgoimalla tämä veteen pinta-aktiivisen aineen ja stabilisaattorin 17 läsnäollessa. Homogenisoinnin jälkeen submikronisiksi pisaroiksi, orgaaninen liuotin haihdutetaan vakuumissa pseudolateksin muodostamiseksi. P last iso int lainetta ei sisällytetä pseudolateksiin valmistusfaasin aikana. Siten ennen kuin tätä käytetään päällystyksenä on välttämätöntä perusteellisesti 5 sekoittaa Aquacoat® sopivan plastisointiaineen kanssa ennen käyttöä.

Eräs toinen etyyliselluloosan vesidispersio on kaupallisesti saatavilla tavaramerkillä Surelease (Colorcon, Inc., West Point Pennsylvania, U.S.A.). Tämä tuote valmistetaan sisällyttämällä plastisointiaine dispersioon 10 valmistusprosessin aikana. Polymeerin, plastisointiaineen (dibutyylisebakaatti) ja stabilisointiaineen (oleiinihappo) kuuma sula valmistetaan homogeenisena seoksena, joka sitten laimennetaan alkaaliliuoksella vesidispersion saamiseksi, joka voidaan levittää suoraan substraateille.

15 Tämän keksinnön niissä suoritusmuodoissa, joissa päällystys käsittää hydrofobisen polymeerin vesidispersion, plastisointiaineen tehokkaan määrän sisällyttäminen hydrofobisen polymeerin vesidispersioon, parantaa kalvon fysikaalisia ominaisuuksia. Esimerkiksi, koska ctyylisclluloosalla on suhteellisen korkea lasinsiirtolämpötila, eikä muodosta taipuisia kalvoja normaaleissa 20 päällystysolosuhteissa, on välttämätöntä plastisoida etyyliselluloosa ennen sen käyttämistä päällystysmateriaalina. Yleisesti ottaen plastisointiaineen määrä, joka sisällytetään päällystysliuokseen, perustuu kalvonmuodostimen konsentraatioon, esim. useimmiten noin 1 - noin 50 painoprosenttia kalvonmuodostimesta. Plastisointiaineen konsentraatio voidaan kuitenkin vain kunnolla määrittää 25 huolellisten kokeiden kautta tietyllä k.o. päällystysliuoksella ja levitysmenetel-mällä.

Esimerkkejä sopivista plastisointiaineista etyyliselluloosaa varten ovat veteen liukenemattomat plastisointiaineet, kuten dibutyylisebasaatti, dietyyliftalaatti, 30 trietyylisitraatti, tributyylisitraatti ja triasetiini, vaikkakin on mahdollista käyttää muita veteen liukenemattomia plastisointiaineita (kuten asetyloidut 18 monoglyseridit, ftalaattiesterit, risiiniöljy, jne.). Trietyylisitraatti on erityisen edullinen.

Esimerkkejä sopivista plastisointiaineista tämän keksinnön akryylipolymeereille 5 ovat sitruunahappoesterit, kuten trietyylisitraatti NF XVI, tributyylisitraatti, dibutyyliftalaatti ja mahdollisesti 1,2-propyleeniglykoli, polyetyleeniglykolit, propyleeniglykoli, dietyyli- ftalaatti, risiiniöljy ja triasetiini, vaikkakin on mahdollista käyttää muita veteen liukenemattomia plastisointiaineita (kuten asetyloidut monoglyseridit, 10 ftalaattiesterit, risiiniöljy, jne.). Trietyylisitraatti on erityisen edullinen.

Keksinnön mukaisten formulointien hidasta vapautumisprofiilia voidaan muuttaa esimerkiksi vaihtelemalla hydrofobisen päällystyksen paksuutta, muuttamalla käytettyä tiettyä hydrofobista materiaalia, tai muuttamalla esim. eri 15 akryylihartsilakkojen suhteellisia määriä, vaihtamalla plastisointiaineen lisäystapaa (esim. kun hitaasti vapautuva päällystys johdetaan hydrofobisen polymeerin vesidispersiosta), vaihtelemalla plastisointiaineen määrää suhteessa hydrofobiseen polymeeriin, lisäämällä lisää ainesosia tai täyteaineita, vaihtamalla valmistusmenetelmää, jne.

20

Hitaasti vapautuvia sferoideja tai helmiä, jotka on päällystetty opioidilla, voidaan valmistaa esim. liuottamalla opioidianalgeetti veteen ja sitten ruiskuttamalla liuos substraatille, esimerkiksi nu pariel 18/20 helmille, käyttämällä Wurster-inserttiä. Valinnaisesti ylimääräisiä lisäainesosia voidaan myös lisätä ennen kun helmet 25 päällystetään, jotta opioidi sitoutuisi paremmin substraatteihin ja/tai liuoksen värjäämiseksi jne. Esimerkiksi tuote, johon sisältyy hydroksipropyylimetyyliselluloosaa jne., jossa on tai ei ole väriainetta, voidaan lisätä liuokseen ja liuos sekoitetaan (esim. noin 1 tunnin) ennen tämän levittämistä helmille. Tuloksena saatu päällystetty substraatti, tässä esimerkissä helmet, 30 voidaan sitten valinnaisesti päällystää rajoitinaineella, terapeuttisesti aktiivisen aineen erottamiseksi hydrofobisesta hitaasti vapautuvasta päällysteestä. Eräs 19 esimerkki sopivasta rajoitinaineesta on sellainen, joka käsittää hydroksipropyylimetyyliselluloosaa. Mitä vain kalvon muodostinta, alalla tunnettua, voidaan kuitenkin käyttää. On edullista, että rajoitinaine ei vaikuta lopullisen tuotteen liuotusnopeuteen.

5

Opioidi, HPMC suojatut (valinnaiset) helmet voidaan sitten päällystää hydrofobisella polymeerillä, edullisesti plastisointiaineen tehokkaalla määrällä.

Tämän keksinnön päällystysliuokset sisältävät edullisesti, kalvon muodostunen 10 lisäksi plastisointiaineen ja liuotinjärjestelmän (s.o. vettä), väriaineen eleganssin saamiseksi ja tuotteen erottamiseen. Väriä voidaan lisätä terapeuttisesti aktiivisen aineen liuokseen hydrofobisen polymeerisen vesidispersion sijasta tai sen lisäksi.

Hydrofobisen polymeerin plastisoitu vesidispersio voidaan levittää substraatille, 15 joka käsittää terapeuttisesti aktiivisen aineen ruiskuttamalla käyttämällä mitä vain sopivaa ruiskuvarustusta, joka on tunnettu alalla. Edullisessa menetelmässä käytetään Wurster fluidisoitu-petisysteemiä, jossa ilmasuihku, joka ruiskutetaan sen alta, fluidisoi kuorimatcriaalin ja saa aikaan kuivauksen, samalla kun akryylipolymeeripäällystettä ruiskutetaan päälle. Riittävä määrä hydrofobisen 20 polymeerin vesidispersiota mainitun terapeuttisesti aktiivisen aineen ennalta määritetyn hitaan vapautumisen saamiseksi, kun mainittu päällystetty substraatille altistetaan vesiliuoksille, esim. mahanesteelle, levitetään edullisesti ottamalla huomioon terapeuttisesti aktiivisen aineen fysikaaliset ominaisuudet, plastisointiaineen sisällyttämistapa jne. Hydrofobisen polymeerin päällystämisen 25 jälkeen kalvonmuodostimen lisäpäällystys, kuten Opadry®, valinnaisesti lisätään helmiin. Tämä päällystys, jos ollenkaan, laitetaan helmien agglomeroinnin olennaiseksi vähentämiseksi.

Seuraavaksi päällystetyt helmet kovetetaan terapeuttisesti aktiivisen aineen 30 stabilisoidun vapautumisnopeuden saamiseksi.

20

Kun päällystys käsittää etyyliselluloosan vesidispersion, päällystetty substraatti edulli-sesti kovetetaan lämpötilassa, joka on korkeampi kuin päällystysliuoksen lasinsiirtolämpötila (s.o. etyyliselluloosa) ja suhteellisessa kosteudessa noin 60 % - noin 100 %, kunnes kovetuksen loppupiste saavutetaan, esim. noin 60 °C ja 5 suhteellinen kosteus noin 60 % - noin 100 % ajaksi noin 48 - noin 72 tuntia, kuten on kuvattu US-patentissa nro 5,273,760, johon viitataan tässä osana selitystä.

Tämän keksinnön edullisissa suoritusmuodoissa, jotka on kohdistettu akryylipäällystykseen, saadaan stabiloitu tuote kovettamalla päällystetty 10 substraatti uunissa lämpötilassa, joka on plastisoidun akryylipolymeerin Tg:n yläpuolella vaaditun ajan, jolloin lämpötilan optimiarvot ja tietyn formuloinnin aika määritetään kokeellisesti. Tämän keksinnön tietyissä suoritusmuodoissa stabiloitu tuote saadaan kovettamalla uunissa, lämpötilassa noin 45 °C noin 24 -noin 48 tuntia tai pidempään, kuten on kuvattu US-patentissa nro 5,286,493, 15 johon viitataan tässä.

Terapeuttisesti aktiivisen aineen vapautumiseen tämän keksinnön hitaasti vapautuvasta formuloinnista voidaan vielä vaikuttaa, s.o. säätää tiettyyn nopeuteen, lisäämällä yhtä tai useampaa vapautumista modifioivaa ainetta, tai 20 j ärjestämällä yksi tai useampi kulkutie päällystyksen läpi. Hydrofobisen polymeerin ja veteen liukenevan materiaalin suhde määritetään mm. vaaditun vapautumisnopeuden ja valittujen materiaalien solubilisointiominaisuuksien mukaan.

25 Vapautumista modifioivat aineet, jotka toimivat huokosten muodostajina, voivat olla orgaanisia ja/tai epäorgaanisia ja niihin kuuluu materiaaleja, joita voidaan liuottaa, uuttaa tai huuhtoa pois päällysteestä käyttöympäristössä. Huokosten muodostimet voivat käsittää yhtä tai useampaa hydrofiilista polymeeriä, kuten hydroksipropyylimetyyliselluloosaa. Tämän keksinnön hitaasti vapautuvat 30 päällysteet voivat myös sisältää kulutusta parantavia aineita, kuten tärkkelystä ja kumeja. Tämän keksinnön hitaasti vapautuvat päällysteet voivat myös sisältää 21 materiaaleja, jotka ovat käyttökelpoisia mikrohuokoisten laminoiden tekemiseksi käyttöympäristössä, kuten polykarbonaatteja, jotka koostuvat karbonihappojen lineääreistä polyestereistä, joissa on karbonaattiryhmiä polymeeriketjussa. Vapautumista modifioiva aine voi myös käsittää puoliläpäisevää polymeeriä. 5 Useissa edullisissa suoritusmuodoissa vapautusta modifioiva aine valitaan hydroksipropyylimetyyliselluloosasta, laktoosista, metallistearaateista ja joidenkin näiden seoksista. Tämän keksinnön hitaasti vapauttavat päällysteet voivat myös sisältää ulosmenoelimiä, jotka käsittävät ainakin yhden kulkuväylän, aukon tai vastaavan. Kulkuväylä voidaan muodostaa sellaisilla menetelmillä kuin on esitetty 10 US-patenteissa nrot 3,845,770; 3,916,889; 4,063,064; ja 4,088,864 (joihin kaikkiin viitataan tässä). Kulkuväylällä voi olla mikä vaan muoto, kuten pyöreä, kolmiomainen, neliömäinen, elliptinen, epäsäännöllinen, jne.

Tämän keksinnön muissa suoritusmuodoissa keksinnössä voidaan käyttää 15 monihiukkasmaista hitaasti vapauttavaa matriisia. Sopivia materiaaleja sisällytettäväksi hitaasti vapauttavaan matriisiin ovat (a) Hydrofiilisct polymeerit, kuten kumit, sclluloosaccttcrit, akryylihartsit ja proteiineista johdetut materiaalit. Näistä polymeereistä selluloosaeetterit, 20 varsinkin hydroksial-kyyliselluloosat ja karboksialkyyliselluloosat ovat edullisia. Suun kautta otettava annosmuoto voi sisältää 1 - 80 % (painoprosenttia) ainakin yhtä hydrofiilista tai hydrofobista polymeeriä.

(b) Helposti sulavat, pitkäketjuiset (CgCso, varsinkin C12-C40), substituoidut tai 25 substituoimattomat hiilivedyt, kuten rasvahapot, rasva-alkoholit, rasvahappojen glyseryyliesterit, mineraali- ja kasviöljyt ja vahat. Hiilivedyt, joiden sulamispiste on 25-90 °C, ovat edullisia. Näistä edullisia ovat pitkäketjuiset hiilivetymateriaa-lit, rasva (alifaattiset) alkoholit. Suun kautta annettava annosmuoto voi sisältää jopa 60 % (painoprosenttia) ainakin yhtä helposti sulavaa pitkäketjuista 30 hiilivetyä.

22 (c)Polyalkyleeniglykolit. Suun kautta annettava annosmuoto voi sisältää jopa 60 % (painoprosenttia) ainakin yhtä polyalkyleeniglykolia.

Esimerkiksi sopiva matriisi voi olla sellainen, joka käsittää ainakin yhtä 5 vesiliukoista hydroksialkyyliselluloosaa, ainakin yhden C12-C36, edullisesti C14-C20, alifaattisen alkoholin ja valinnaisesti ainakin yhden polyalkyleeniglykolin. Mainittu ainakin yksi hydroksialkyyliselluloosa on edullisesti hydroksi (Ci-C'V,) alkyyliselluloosa, kuten hydroksipropyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa ja varsinkin hydroksietyyliselluloosa. 10 Mainitun ainakin yhden hydroksialkyyliselluloosan määrä tässä suun kautta annettavassa annosmuodossa määritetään, inter aha, vaaditun opioidin vapautumisen täsmällisen nopeuden mukaan. Mainittu ainakin yksi alifaattinen alkoholi voi olla esimerkiksi lauryylialkoholi, myristyylialkoholi tai stearyylialkoholi. Tietyissä edullisissa suoritusmuodoissa ainakin yksi alifaattinen alkoholi on 15 setyylialkoholi tai setostearyylialkoholi. Mainitun ainakin yhden alifaattisen alkoholin määrä tässä suun kautta annettavassa annosmuodossa määräytyy kuten edellä vaaditun opioidin vapautumisen täsmällisen nopeuden mukaan. Se riippuu myös siitä, onko ainakin yksi polyalkylccni-glykoli läsnä tai ci suun kautta annettavassa annosmuodossa. Kun tätä ainakin yhtä polyalkyleeniglykolia ei ole, 20 suun kautta annettava annosmuoto sisältää edullisesti 20 % - 50 % (painoprosenttia) ainakin yhtä alifaattista alkoholia. Kun tätä ainakin yhtä polyalkyleeniglykolia on läsnä suun kautta annettavassa annosmuodossa, silloin ainakin yhden alifaattisen alkoholin ja ainakin yhden polyalkyleeniglykolin paino yhdessä muodostaa edullisesti noin 20 % - 50 % (painoprosenttia) koko 25 annoksesta.

Erässä suoritusmuodossa, esimerkiksi ainakin yhden hydroksialkyyliselluloosan tai akryylihartsin ja ainakin yhden alifaattisen alkoholin/polyalkyleeniglykolin välinen suhde määrää tiettyyn rajaan asti opioidin vapautumisnopeuden 30 formuloinnista. Ainakin yhden hydroksialkyyliselluloosan ja ainakin yhden 23 alifaattisen alkoholin/po ly alky leenigly kolin välinen suhde 1:2 - 1:4 on edullinen, jolloin suhde, joka on välillä 1:3 - 1:4, on erityisen edullinen.

Ainakin yksi polyalkyleeniglykoli voi olla esimerkiksi polypropeeniglykoli tai 5 edullisesti polyetyleeniglykoli. Ainakin yhden polyalkyleeniglykolin numerollinen keskimääräinen molekyylipaino on edullisesti 1.000 - 15.000, varsinkin 1.500 - 12.000.

Eräs toinen sopiva hitaasti vapauttava matriisi voisi käsittää alkyyliselluloosan, 10 varsinkin etyyliselluloosan, C12-C36 alifaattisen alkoholin ja valinnaisesti polyalkyleeni-glykolin.

Edellä olevien ainesosien lisäksi hitaasti vapauttava matriisi voi myös sisältää sopivia määriä muita aineita, esim. laimentimia, voiteluaineita, sideaineita, 15 rakeistavia apuaineita, väriaineita, hajustimia ja liukuaineita, jotka ovat tavanomaisia farmaseuttisella alalla.

Nämä hitaasti vapautuvat matriisit voidaan valmistaa esimerkiksi 20 (a)muodostamalla rakeita, jotka käsittävät ainakin yhden vesiliukoisen hydroksialkyyliselluloosan ja opioidin tai opioidisuolan, (b) sekoittamalla hydroksialkyyliselluloosa, joka sisältää rakeita ainakin yhden C12-C36 alifaattisen alkoholin kanssa, ja 25 (c) valinnaisesti puristetaan ja muotoillaan rakeet. Edullisesti rakeet muodostetaan märkärakeistamalla hydroksialkyyliselluloosa/opioidi vedellä. Veden määrä, joka lisätään märkärakeistusvaiheen aikana, voi esimerkiksi olla 1,5 - 5 kertaa, varsinkin 1,75 - 3,5 kertaa, opio idin kuivapaino.

30 24

Vielä eräissä toisissa vaihtoehtoisissa suoritusmuodoissa, sferonisointiaine, yhdessä aktiivisen ainesosan kanssa, voidaan sferonisoida sferoidien muodostamiseksi. Mikrokiteinen selluloosa on edullinen, vaikkakin vesipitoisia laktoosin hyvin pieniä rakeita edullisesti käytetään morfiinisulfaatin hitaasti 5 vapautuviin formulointeihin, jotka on valmistettu pulverikerrostekniikoilla. Sopiva mikrokiteinen selluloosa on esim. materiaali, jota myy yhtiö Avicel PH 101 (tavaramerkki, FMC Corporation). Tällaisissa suoritusmuodoissa, aktiivisen ainesosan lisäksi ja sferonisointiaineen lisäksi, sferoidit voivat myös sisältää sideaineen. Sopivat sideaineet, kuten matalaviskositeettiset vesiliukoiset 10 polymeerit, ovat hyvin tunnettuja niille, jotka ovat ammattihenkilöitä farmaseuttisella alalla. Vesiliukoinen hydroksialempialkyyliselluloosa, kuten hydroksipropyyliselluloosa, on kuitenkin edullinen. Lisäksi (tai vaihtoehtoisesti) sferoidit voivat sisältää veteen liukenemattoman polymeerin, varsinkin akryylipolymeerin, akryylikopolymeerin, kuten metakryylihappoe- 15 tyyliakrylaattikopolymeerin tai etyyliselluloosan. Sellaisissa suoritusmuodoissa hitaasti vapautuva päällystys yleisesti ottaen sisältää veteen liukenemattoman materiaalin, kuten (a) vahan, joka yksinään tai seoksessa rasva-alkoholin kanssa; tai (b) scllakan tai tsciinin.

20 Tämän keksinnön mukaiset substraatit voidaan myös valmistaa sulapelletisointitekniikalla. Sellaisissa olosuhteissa opioidi hienojaetussa muodossa yhdistetään sideaineeseen (myös hiukkasmuodossa) ja muihin valinnaisiin meriteihin ainesosiin, ja sen jälkeen seos pelletisoidaan, esim. mekaanisesti työstämällä seos korkean iskuvoiman sekoittimessa pellettien 25 muodostamiseksi (rakeita, palloja). Sen jälkeen pelletit (rakeet, pallot) voidaan seuloa halutunkokoisten pellettien saamiseksi. Sideaine on edullisesti hiukkasmuodossa ja sen sulamispiste on yli noin 40 °C. Sopivia sideaineita ovat esimerkiksi hydrattu risiiniöljy, hydrattu kasviöljy, muut hydratut rasvat, rasva-alkoholit, rasvahappoesterit, rasvahappoglyseridit j a vastaavat.

30 25 Tämän keksinnön tietyissä edullisissa suoritusmuodoissa tehokas määrä opioidia välittömästi vapauttavassa muodossa sisällytetään 24 tunnin hitaasti vapauttavaan annosteltavaan annosyksikköopioidiformulointiin. Opioidin välittömästi vapauttava muoto sisällytetään määrässä, joka tehokkaasti lyhentää aikaa saamaan 5 opioidin maksimikonsentraation vereen (esim. plasma). Tällaisissa suoritusmuodoissa opioidin tehokas määrä välittömästi vapauttavassa muodossa voidaan päällystää tämän keksinnön substraateilla. Esimerkiksi kun formuloinnista laajennetusti vapautuva opioidi riippuu säädettävästi vapauttavasta päällysteestä, välittömästi vapauttava kerros voidaan päällystää säädetysti 10 vapauttavalla päällysteellä. Toisaalta välittömästi vapauttava kerros voidaan päällystää substraattien pinnalle, kun opioidi sisällytetään säädettävästi vapauttavaan matriisiin. Kun useita hitaasti vapauttavia substraatteja, jotka käsittävät opioidin tehokkaan annosyksikön, (esim. monihiukkasjäijestelniät, joihin kuuluu pellettejä, palloja, helmiä ja vastaavia) sisällytetään kovaan 15 gelatiinikapseliin, opioidi annoksen välittömästi vapauttava osa voidaan sisällyttää gelatiinikapseliin sisällyttämällä riittävä määrä välittömästi vapautuvaa opioidia pulverina tai rakeina kapseliin. Vaihtoehtoisesti gelatiinikapseli itse voidaan päällystää opioidin välittömästi vapauttavalla kerroksella. Alan ammattihenkilö tietäisi vielä muita vaihtoehtoisia tapoja sisällyttää välittömästi vapautuva 20 opioidiosa annosyksikköön. Tällaiset vaihtoehdot kuuluvat oheisiin vaatimuksiin. On huomattu, että sisällyttämällä tällainen tehokas määrä välittömästi vapautuvaa opioidia annosyksikköön, suhteellisen kova kipukokemus potilaissa pienenee merkittävästi.

25 Annosmuoto voidaan saada valmistamalla annosmuoto edellä kuvattujen menetelmien mukaisesti tai muilla tavoilla, jotka farmaseuttisella alalla olevat ammattihenkilöt tietävät.

Edellä olevan lisäksi, hitaasti vapautuvat opioidiformuloinnit voidaan myös 30 valmistaa tableteiksi. Silloin tabletti voi sisältää, opioidin ja hidastusaineen lisäksi, sopivia määriä muita aineita, esim. laimentimia, voiteluaineita, sideaineita, 26 rakeistusaineita, väriaineita, makuaineita ja liukuaineita, jotka ovat tavanomaisia farmaseuttisella alalla jopa noin 50 paino-% määriin asti hiukkasista haluttaessa. Erityisiä esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävistä kantoaineista ja täyteaineista, joita voidaan käyttää suun kautta annettavien annosmuotojen 5 formuloimiseksi on kuvattu teoksessa Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986), jonka sisältöön viitataan tässä. Tekniikoita ja koostumuksia kiinteiden suun kautta annettavien annosmuotojen tekemiseksi on kuvattu teoksessa Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman ja Schwartz, editors) Second Edition, julkaissut Marcel 10 Dekker, Inc., jonka sisältöön viitataan tässä. Tekniikoita ja koostumuksia tablettien valmistamiseksi (puristettujen ja muovattujen), kapseleiden (kovien ja pehmeiden gelatiini-) ja pillereiden on myös kuvattu teoksessa Remington's Phannaceutieal Sciences. (Arthur Osol, kirjailija), 1553-1593 (1980), jonka sisältöön viitataan tässä.

15

Ihmispotilaan titraamiseksi keksinnöllisillä hitaasti vapautuvilla opioidiformuloinneilla, useita verinäytteitä otetaan potilaista annosväleillä. Näin saadut näytteet testataan sitten opioidianalgcctin plasmatason ja mahdollisten aktiivisten metaboliittien (aineenvaihduntatuotteiden) määrittämiseksi. Näin 20 saatuja arvoja voidaan sitten käyttää määrittämään lisää farmakokineettisiä parametrejä. Määritetään, onko potilas saanut sopivan farmakodynaamisen vastauksen mainitulla annosmuodolla. Tämä määritys on esim. viittaus ennalta määritettyihin veriarvoihin, vertailu, jossa verrataan tuloksia subjektiivisiin kiputesteihin, joita potilaalle tehdään, lääkkeen haittavaikutusprofiili potilaassa tai 25 vastaava. Määritys voi sitten johtaa siihen, että annosta säännöstellään ylöspäin tai alaspäin tarvittaessa.

Hitaasti vapauttavan annosyksikkömuodon annostelua jatketaan annosyksikkömuodon annosväleillä sopivan farmakodynaamisen vastauksen 30 ylläpitämiseksi. Edullisesti sopiva farmakodynaaminen vastaus kestää noin 12 -noin 24 tuntia, edullisimmin noin 24 tuntia tai enemmän.

27

Hitaasti vapauttavan annosyksikkömuodon annostelua jatketaan annosyksikkömuodon annosvälien aikana sopivan farmakodynaamisen vastauksen ylläpitämiseksi mainitulla hitaasti vapauttavalla annosmuodolla.

5

Tarvittaessa edellä olevat vaiheet toistetaan kunnes sopivan farmakodynaamisen vastauksen määritys saadaan hitaasti vapauttavalla annosyksikkömuodolla.

Edellä olevan menetelmän mukaisesti potilas voidaan titrata hitaasti vapauttavalla 10 opioidianalgeettiannosmuodolla. Sen jälkeinen ylläpitohoito voidaan saada samalla hitaasti vapauttavalla annosmuodolla.

EDULLISTEN SUORITUSMUOTOJEN YKSITYISKOHTAINEN KUVAUS 15

Seuraavat esimerkit kuvaavat tämän keksinnön erilaisia muotoja. Niitä ei tehdä vaatimusten rajoittamiseksi millään tavalla.

ESIMERKIT 1-2 20

Esimerkissä 1 valmistettiin morfiinisulfaatin hitaasti vapauttavia helmiä, joissa on 5 %:nen p/p hitaasti vapauttava päällystys, joka käsittää Eudragit® RS, johon sisältyi 10 %:n välittömästi vapautuvan morifiilisulfaatin päällystys. Esimerkissä 2 valmistettiin hitaasti vapauttavia morfiinisulfaattihelmiä, joissa oli 8 % p/p 25 hitaasti vapauttava päällystys, joka käsitti Eudragit® RS, johon sisältyi 10 %:n välittömästi vapauttava morfiinisulfaattipäällystys.

Morfiinisulfaattihelmiä valmistettiin ensin käyttämällä roottoriprosessointitekniikkaa. Morfiinisulfaattihelmien kaava, johon hitaasti 30 vapauttava päällystys sovellettiin, on esitetty seuraavassa taulukossa 1: TAULUKKO 1 28 5 Amt/yksikkö

Ainesosa(mg)Prosenttia (%)

Morfiinisulfaattipulveri 30 mg 14,3 %

Laktoosin hyvin pieniä rakeita 42,5 mg 20,2 % PVP 2,5 mg 1,2% 10 Sokerihelmiä 18/20 125 mg 59,4%

Puhdistettua vettä qs mg —

Onadrv Red YS-1-1841 10.5 mg 4.9%

Yhteensä210,5 mg 100,0 % 15 Hitaasti vapauttava päällystys levitettiin sitten morflinisulfaattihelmiin. Esimerkkien 1 ja 2 mukainen hitaasti vapauttava päällystyksen kaava on esitetty seuraavassa taulukossa 2: TAULUKKO 2 29

Esimerkki 1 Esimerkki 2

Ainesosaimg )_% (mg ) % 5 Morfiiniin perustuvat helmetl 89,45 mg86,7189,5 mg83,0 %

Hidastava päällystys

Eudragit® RS 30 D 9,5 mg 4,3 % 15,2 mg 6,7 % T rietyy li sitraatti Talkki 10 Puhdistettu vesi Päälikerros

Morfiinisulfaattipulveri 3,0 mg 1,4 % 3,0 mg 1,3 %

Opadry Red YS-1-1841 10,8 mg 5,0 % 11,4 mg 5,0 %

Puhdistettua vettä qs — qs — 15 Yhteensä218,45 mg 100,0 % 228,2 mgl00,0 %

Hitaasti vapauttava päällystys valmistettiin seuraavalla tavalla. Eudragit® RS 30D plastisoitiin trictyylisitraatilla ja talkilla noin 30 minuuttia. Morfiinisulfaattihelmien lisäys laitettiin Glatkin Wurster Inserkiin, joka oli 20 varustettu 1,2 mm:n ruiskusuuttimella ja helmet päällystettiin 5 %:n ja 8 %:n painonlisäykseen esimerkeissä 1 ja vast. 2. Lopullinen suojaava Opadry dispersio levitettiin sitten päälikerroksena Wurster-inserttiin. Kun tämä oh valmis, helmet kovetettiin kaksi päivää kuivassa uunissa lämpötilassa 45 °C. Kovetetut helmet täytettiin sitten gelatiinikapseleihin 30 mg:n lujuudessa.

25

Liuotustestaus suoritettiin gelatiinikapseleilla U.S.P. Apparatus II kautta (Paddle Method). Kapselit asetettiin 700 ml:aan simuloitua mahanestettä (ilman entsyymejä) ensimmäisen tunnin ajan nopeudella 100 rpm lämpötilassa 37 °C ja sitten asetettiin 900 inkaan simuloitua mahanestettä (ilman entsyymejä) 30 ensimmäisen tunnin jälkeen. Morfhlisulfaatin prosentuaalinen osuus, joka oh liuennut suhteessa aikaan esimerkeissä 1 ja 2 on esitetty seuraavassa taulukossa 3: TAULUKKO 3 30

Prosentuaalinen osuus liuennettua morfiilisulfaattia 5 AikaEsimerkki 1 Esimerkki 2 1 tunti 11,9 % 10,2 % 2 tuntia 15,4% 11,3 % 4 tuntia 28,1 % 12,8 % 8 tuntia 58,3 % 16,4 % 10 12 tuntia 79,2 % 29,6 % 18 tuntia 92,0 % 58,1 % 24 tuntia 96,6 % 73,2 %

Esimerkkien 1-2 kliininen arviointi 15

Kymmenen normaalia tervettä hiirtä otettiin neljän tavan, satunnaiseen, yksittäisen annoksen, yleiseen farmakokineettiseen/farmakodynaamiseen tutkimukseen ruoan vaikutuksen tutkimiseksi esimerkin 1 farmakokineettiseen/farmakodynaamiseen profiiliin verrattuna samaan tuotteeseen 20 ja CR 30 mg:n morfiinitablettiin (MS Contin ), paastonneessa tilassa, käyttämällä plasman morfiinikonsentraatiota ja farmakodynaamisia parametreja. Esimerkin 2 vertailu morfiinia säädettävästi vapauttavaan 30 mg tablettiin (MS Contin®) tehtiin myös. Plasman morfiinikonsentraatioita käytettiin farmakokineettisten parametrien laskemiseen, joihin kuuluu: (a) absorptio- ja eliminointinopeudet; (b) 25 käyrän (AUC) alainen alue; (c) maksimiplasmakonsentraatio (Cmax); (d) aika plasman maksimikonsentraatioon (Tmax); (e) Ty2 (eliminointi). Farmakodynaamisia vaikutusta verrattuna morfiinin plasmakonsentraatioihin, kuvattiin tiedoista, jotka saatiin seuraavilla farmakodynaamisilla parametreillä: mieliala, rauhoitus, hengitysnopeus, pupillometriä ja menettelytapaa koskeva kysely.

30 31

Kliiniset arvioinnit laboratoriossa

Verinäytteitä kerättiin hematologiaa varten (hemoglobiini, hematokriitti, punainen verisolumäärä, valkoinen verisolumäärä eriytymisellä, verihiutalemäärä) ja veren 5 kemiallista analyysiä varten (kalsium, epäorgaaninen fosfaatti, uriinihappo, koko-naisproteiini, albumiini, kolesteroli, alkaliinifosfotaasi, laktaattidehydrogenaasi (LDH), kokonaisbilirubiini, seerumiglutamiinin oksaloaseettinen transaminaasi (SGOT), serum glutamic pyruvate transaminase (SGPT), paastoavan veren glukoosi, veren ureatyppi (BUN), seerumikreatiniini) ennen tutkimusta ja sen 10 jälkeen (72 tuntia) (s.o., 72 tuntia faasin 4 annoksen jälkeen). Virtsanäyte kerättiin virtsan analyysiä varten (spesifinen gravitaatio, glukoosi, albumiini, sappi, pH, asetoni, mikroskooppinen tutkimus) ennen tutkimusta ja sen jälkeen (72 tuntia) (s.o. 72 tuntia faasin 4 annoksen jälkeen). Virtsa-analyysi emien tutkimusta illisiittilääkkeitä varten suoritettiin seulontamenetelmän aikana ja välittömästi 15 tutkimuksen kohteena olevan lääkkeen jokaisen annoksen esiannos (faasien 1-4 ensimmäinen päivä).

Plasman morfiinikonscntraatiot määritettiin verinäytteistä, jotka otettiin juuri ennen annostelua (0 tuntia) ja sen jälkeen kun oli kulunut 0,5, 1,2, 2,5, 3, 3,5, 20 4, 5, 6, 8, 10, 12, 18, 24, 36, 48 ja 72 tuntia jokaisen annoksen jälkeen.

Verinäytteitä, joista jokainen oli noin 10 ml, otettiin putkiin, jotka sisälsivät etyleenidiamiinitetraetikkahapon (EDTA) liuosta antikoagulanttina. Sentrifugoinnin jälkeen plasma pipetoitiin kahteen 5 ml:n merkittyyn polypropeeniputkeen ja jäähdytettiin lämpötilaan -20 °C. Eräs 25 näyte-erä vietiin merkittyyn analyyttiseen laboratorioon riittävässä määrässä hiilihappojäätä niiden pitämiseksi jäädytettynä 2 päivää ja toinen erä pidettiin jäädytettynä tutkimuspaikassa varana.

Farmakodynaamiset mittaukset 30 32

Seuraavien farmakodynaamisten parametrien mittaukset tehtiin juuri ennen verinäytteiden ottoa peruslinjalla (30 minuuttia ennen annostelua) ja sen jälkeen kun oli kulunut 0,5, 1, 2, 2,5 3, 3,5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 18, 24, 36, 48 ja 72 tuntia jokaisen annoksen jälkeen.

5

Mielentila (mitattu visuaalisella analogiaskaalalla (VAS) kohteen pöytäkirjan levyllä) 10 minuuttia ennen verinäytteen ottoa. VAS kiinnitettiin yhteen päähän huonoimpana mielentilana ja toiseen parhaimpana mielentilana.

10 Rauhoitus (mitattu VAS:llä kohteen pöytäkirjan levyllä) - 10 minuuttia ennen verinäytteen ottoa. VAS kiinnitettiin yhteen päähän nukkumistilana ja toiseen päähän hereillä olevana tilana.

Hengitysnopeus (hengenvetoja per minuutti) - 5 minuuttia verinäytteen otosta. 15 (Tiedot rekisteröitiin kohteen pöytäkirjan levylle.)

Pupillin koko - mitattu pupillometrialla - 5 minuuttia verinäytteen otosta. Ainoastaan vasen silmä mitattiin kaikkina aikoina. (Tiedot rekisteröitiin kohteen pöytäkirjan levylle.) 20

Kuvio 1 on keskimääräisen rauhoituksen graafinen esitys aikakäyrää vasten esimerkissä 1 (paastonnut). Kuvio 2 on graafinen esitys keskiarvoisesta rauhoituksesta aikakäyrää vasten esimerkissä 2 (paastonnut). Kuvio 3 on graafinen esitys keskimääräisestä hengitysnopeudesta aikakäyrää vasten 25 esimerkissä 1 (paastonnut). Kuvio 4 on graafinen esitys keskimääräisestä hengitysnopeudesta aikakäyrää vasten esimerkissä 2 (paastonnut).

Plasman morfiinikonsentraatiot määritettiin korkean suorituskyvyn nestekromatografiamenetelmällä. Aritmeettiset keskiarvot Cmax, Tmax, AUC, 30 puoliintumisajat, laskettiin yksittäisistä plasmamorfiinikonsentraatioista aikaa vasten ja oraaliset biosaatavuustiedot oli kuten on esitetty taulukoissa 4 ja 5: 33 5 TAULUKKO 4 10

Farmako- kineettinen MS Contin®Esim. 2Esini. 1 parametri ('Paastonnut ) IPaastonnutYPaastonnutYSyönyt) 15

Cma*(ng/ml) 13,05 3,95* 5,42* 5,87* 20

Tmax (tunteja) 2,45 15,05* 5,85 6,90 AUC (0,72) 25 (hr-ng/ml)101,11 136,10* 109,37 111,33 AUC (0,00) (hr-ng/ml)101,31 155,44* 117,77 114,45 30 34 T./2(elim;hrs) 2,81 89,68* 19,02 10,34 T./2 (abs; hrs) 1,20 3,96 2,51 3,48 5 TAULUKKO 5 35 (A = MS Contin; B = Esimerkki 2 paastonnut; C = Esimerkki 1 syönyt; ja D = esimerkki 1 paastonnut) 5

Farmako-Fo (%)F0 (%)F0 (%)F0 (%) kineettinen90 % C.I.90 % C.I.90 % C.I.90 % C.I. parametritB vs. AYC vs. AYD vs. AYD vs. Cl 10 Cma* 32,24 39,88 42,50 106,57 (ng/ml) (15,7- (23,3- (26,0- (65,2- 48.7) 56,5) 59,0) 148,0)

Tmax 608,27 232,33 290,48 125,03 15 (tunteja)(435,6- (58,8-(117,9-(50,7- 780,9) 405,8) 463,11)199,3) AUC 134,53 105,02 106,04 100,97 (0,72)(111,1-(81,5- (82,6- (78,6-20 (hr-ng/ml) 158,0) 128,6) 129,5) 123,3) AUC 151,04 112,91 108,09 95,73 (0,00) (112,6- (81,8- (77,1- (68,3-(hr-ng/ml) 189,4) 144,0) 139,0) 123,1) 25 T./23076,7 689,41 374,01 54,25 (elim; hrs) (2256,7-(24,9-(-286,8 -(-41,6 - 3896.7) 1353,9) 1034,9) 150,1) 30 T./2 281,21 167,18 239,86 143,48 (abs; hrs)(-123,1 -(-11,7 - (62,4- (37,2- 36 685,5)346,0) 417,3) 249,8)

Statistisesti merkittävä (p < 0,0500) verrattuna MC Contin®:iin (perustuu siirtä-5 mättömiin tietoihin)

Fo (%) =Oraalinen biosaatavuus (testin pienimmän neliösumman keskiarvo/viitteen pienimmän neliösumman keskiarvo).

Taulukko 6 antaa keskimääräiset (± S.D.) plasmamoriiinikonsentraatiot (ng/ml) 10 kun on annosteltu MS Contin®:lla ja esimerkeillä 1 ja 2.

TAULUKKO 6

Keskimääräiset (± S.D.) plasman morfiinikonsentraatiot (ng/ml) 15 annostelun jälkeen MS Contin®:lla ia morfiinille Imien jokainen formulointi

AikaMS Contin®Esim. 2Esim. lEsim. 1 ('tuntcia~)20 mg (paastonnutYpaastonnutYpaastonnut¥svönvt~) 20 0,000,00 ± 0,000,00 ± 0,000,00 ± 0,000,00 ± 0,00 0,503,04 ± 2,072,22 ± 1,091,83 ± 1,350,51 ± 0,79 1,006,78 ± 4,191,89 db 0,542,09 ± 1,071,46 ± 0,95 2,0011,4 db 5,701,60 db 0,692,33 ± 0,982,46 ± 0,91 2,5010,30 ± 6,461,78 ± 1,162,22 ± 0,882,51 ± 0,88 25 3,009,40 ± 5,411,54 db 0,972,61 ± 1,123,47 ± 1,77 3,508,09 db 4,481,34 db 0,982,82 ± 1,393,03 ± 1,26 4,007,11 db 3,781,06 db 0,493,60 ± 2,503,41 ± 1,82 5,007,25 db 4,711,54 db 1,214,09 ± 2,243,80 ± 1,29 6,005,27 db 3,311,20 db 0,774,11 ± 1,744,23 ± 1,68 30 8,003,19 db 1,991,58 db 1,003,80 ± 1,464,46 ± 1,51 10,01,87 ± 1,002,62 ± 1,053,57 ± 1,444,16 ± 1,37 37 12,01,70 ± 0,763,10 ± 1,642,83 ± 0,644,33 ± 2,20 18,01,23 ± 0,673,04 ± 1,112,40 ± 1,131,85 ± 1,12 24,01,38 ± 0,962,54 ± 0,551,82 ± 1,011,71 ± 0,73 36.00. 85 ± 0,642,58 ± 1,041,35 ± 0,701,19 ± 0,40 5 48,00,22 ± 0,471,48 ± 0,480,69 ± 1,080,73 ± 0,56 72.00. 05 ± 0,160,54 ± 0,660,16 ± 0,330,22 ± 0,46

Taulukko 7 antaa keskiarvoiset (± S.D.) farmakokineettiset parametrit, kun on annosteltu MS Contin®:lla ja esimerkit 1-2.

10 TAUTJIKKO 7 38

Keskimääräiset (± S.D.) farmakokineettiset parametrit, kun on annosteltu MS Contin :11a ia jokainen morfiiniTielmen formulointi 5 MS Contin® 30 mgEsim. 2Esim. lEsim. 1

Paramelriipaaslonnut¥paastorurut¥paastonniit¥svönvt) 10 Cmax 13,05 3,95 5,42 5,87 (ng/ml) ±5,22 ±1,55 ±2,26 ±2,07

Tmax 2,45 15,05 5,85 6,90 (hrs) ±0,86 ±9,51 ±1,92 ±3,18 15 AUC10U1136,10109,37± 111,33 (0,72)±41,91±34,5 8±43,06±3 6,2 (hr-ng/ml) 3 1 20

Kun verrattiin esimerkkiä 1 (paasto) MS Contin®:iin (paasto), oli statistisesti merkittävä ero CIIiax:ssa. Ei ollut mitään merkittäviä eroja kahden käsittelyn välillä kun kyseessä oli Tmax, AUC (0,72), AUC (0,00) ja Ty2 (elim.) tai Ty2 (abs.). 90 %:n 25 varmuusvälit kaikilla farmakokineettisilla parametreillä oli 80-120 % rajojen ulkopuolella.

Kun verrattiin esimerkkiä 1 (syötetty) MS Contin :iin (paasto), Cmax arvojen välillä oli statistisesti merkittävä ero. Kahden käsittelyn välillä ei ollut mitään 30 statistisesti merkittäviä eroja, kun kyseessä oli Tmax, AUC (0,72), AUC (0,00) ja 39 Τι/2 (elim) tai Τ·/2 (abs). 90 % varmuusvälit kaikilla farmakokineettisillä parametreillä oli 80-120 % rajojen ulkopuolella.

5 Kun verrattiin esimerkkiä 1 syötetyssä ja paastonneessa tilassa, ei ollut mitään merkittäviä eroja Cmax, TmaÄ, AUC (0,72), AUC (0,00) ja Ty2 (elim) tai Ty2 (abs) -arvoissa. Kaikkien farmakokineettisten parametrien 90 %:n varmuusvälit olivat 80-120 % rajojen ulkopuolella.

10 Ruoan merkitykselle esimerkin 1 absorptioon on tunnusomaista suurempi Cmax ja suuremmat Tmax ja TV, (abs) arvot. Absorption laajuus (perustuu AUC:hen) eroaa kuitenkin vähemmän kuin 3 % syötetyssä ja paastonneessa tilassa.

Kun verrattiin esimerkkiä 2 (paasto) MS Contin®:iin (paasto), oli statistisesti 15 merkittäviä eroja Cmax, Tmax, AUC (0,72), AUC (0,00) ja Ty2 (elim) -arvoissa. Kahden käsittelyn välillä ei ollut mitään statistisesti merkittävää eroa, kun kyseessä oli Ty2 (abs). Kaikkien farmakokineettisten parametrien 90 % varmuusvälit olivat 80-120 %:n rajojen ulkopuolella.

20

Perustuen 90 %:n varmuusvälin analyysiin, esimerkin 1 helmet paastonneessa tai syötetyssä tilassa eivät vastanneet MS Contin® -tabletteja, eivätkä myöskään esimerkin 2 helmet. Vaikka kokeelliset säädetysti vapauttavat morfiiniformuloinnit eivät olleet bioekvivalentteja MS Contin® -tablettien kanssa, 25 molemmilla on suhteellisesti alemmat Cmax ja suuremmat Tmax ja näkyvät Ty2 (elim) -arvot.

Jokaisen farmakodynaamisen parametrin lineaariregressio logaritmitransformoiduilla konsentraatioilla jokaista kohdetta ja käsittelyä varten 30 johti 48:aan regressioon (240:sta) (48/240; 20 %), jonka R2 arvo on 20 % tai korkeampi, joista 8:11a (8/240; 3 %) oli arvo, joka oli 50 % tai korkeampi. Kun 40 analysoitiin käsittelyllä ainoastaan, kaikki R arvot olivat alhaisempia kuin 10 %. Nämä arvot eivät osoita mitään merkittävää lineaarista suhdetta farmakodynaamisten mittausten ja log-konsentraatioiden välillä.

5 Keskiarvoisten hystereesikäyrien tutkimus osoitti mahdollista suhteellisuutta pupillin koon ja morfiinin konsentraation välillä. Kun kyseessä oli MS Contin® ja esimerkki 1, pupillin koko pyrki pienenemään kun morfiinin konsentraatio nousi ja suureni, kun morfiinin konsentraatio laski. Kuvio 5 on graafinen esitys keskiarvoisesta pupillin koosta aikakäyrää vasten esimerkissä 1 (paasto). Kuvio 6 10 on graafinen esitys keskimääräisestä pupillin koosta aikaa vasten esimerkissä 2 (paasto). Mitään suhdetta ei havaittu morfiinin konsentraatio iden ja muiden parametrien välillä.

Kaksi kohdetta (20 %) raportoi kuutta epämiellyttävää kokemusta kuin saivat MS 15 Contin®. Kolmella kohteella (30 %) oli kuusi epämiellyttävää kokemusta kun saivat säädetysti vapauttavia morfiinillelmiä (esimerkki 1; paasto). Yksi kohde jokaisessa seuraavassa käsittelyryhmässä koki yhden epämiellyttävän kokemuksen: Esimerkki 1 (syöttö) ja Esimerkki 2 (paasto). Mitään kliinisesti merkittäviä muutoksia fysikaalisissa tutkimuksissa tai EKG-tuloksissa, kliinisissä 20 laboratorioarvoissa tai vitaalisissa mittauksissa ei tapahtunut tutkimuksen aikana.

Kysely modifioidun erityisen lääkkeen vaikutuksesta

Kysely oli 22-kohtaisen kyselyn modifiointi, jota käyttää Jasinski, D.R. (1977) 25 Assessment of the Abuse Potential of Morphine-Like Drugs (Methods Used in Man). In Drug Addiction I (Martin, W.R., ed.)pp. 197-258. Springer-Verlag, New York; and Preston, K.L., Jasinski, D.R., ja Testa, M. (1991) Abuse Potential and Pharmacological Comparison of Tramadol and Morphine. Drug and Alcohol Dependence 27:7-17. Kysymyskaavake muodostui 10 kohteesta, joihin kohteen ja 30 tutkijan piti vastata. Kohdat liittyivät opiaatti-agonisti-lääkkeiden merkkeihin ja olivat seuraavat: 41

Kohteen kysymykset 1. Tunnetko mitään lääkevaikutuksia? 5 2.Kiristääkö ihoa? 3.Oletko rentoutunut? 4.Oletko uninen? 5.Oletko humalassa? 6.Oletko hermostunut? 10 7.Oletko täynnä energiaa? 8. Tunnetko tarvetta puhua? 9. Voitko pahoin? 10.Oletko sekava? 15 Kohde arvioi nämä kysymykset sijoittamalla pystysuora merkki 100 mm VAS:iin. jonka toisessa päässä oli merkki "ei yhtään" ja toisessa päässä "hirveästi".

Tutkii im kysymykset 20 1 .Ilmeneekö kohteessa mitään lääkkeen vaikutuksia? 2. Raapiko kohde itseänsä? 3.Onko kohde rentoutunut? 4.Onko kohde humalassa? 5.Onko kohde hermostunut? 25 6.Puhuuko kohde? 7.Oksentaako kohde? 8.Onko kohde sekava? 9.Onko kohde rauhaton? 10. Hikoileeko kohde? 30 42

Tutkija arvioi jokaisen näistä kysymyksistä asettamalla pystysuoran merkin 100 mm:n VAS:iin, jonka toisessa päässä oli sana "ei yhtään" ja toisessa päässä sana "erittäin". Kuvio 7 on graafinen esitys kohteen kysymyksistä keskimäärin aikakäyrää vasten esimerkissä 1 (paasto). Kuvio 8 on graafinen esitys kohteen 5 kysymyksistä keskimäärin aikakäyrää vasten esimerkissä 2 (paasto).

Epämiellyttäviä kokemuksia

Epämiellyttäviä kokemuksia, oli ne sitten spontaanisti kerrottu tai arvioitu suoraan 10 kysymällä, rekisteröitiin ja arvioitiin heti periaatteellisen tutkijan toimesta korjaavien mittausten vakavuuden, keston ja alun määrittämiseksi. Kohteita seurattiin, kunnes ne palasivat perustilaan.

43

Analyysit

Plasmamorfiinianalyysit suoritettiin käyttämällä korkean suorituskyvyn nestekromatografiaa (HPLC). Määrityksen raja oli 0,5 ng/mL. Liite V sisältää 5 plasmamorfiinin analyyttisen raportin.

Statistiset ia farmakometriset menetelmät

Parametrit 10

Sarjan plasmamorfiiniarvot, jotka kerättiin jokaisesta kohteesta ja käsittelystä, korjattiin nolla-tuntiarvo huomioon ottaen ottamalla nolla tuntiarvo pois kaikista sen jälkeisistä arvoista siinä Saijassa.

15 Mitään sarjan tietoja, joissa nolla-tuntiarvo ylitti minimianalyysiherkkyyden, kuten on edellä huomautettu, ei otettu mukaan tietoanalyysiin. Seuraavat parametrit arvioitiin jokaisesta kohteesta ja käsittelystä, käyttämällä peruslinja-korjattuja plasmatasoja: 20 Cmax (ng/ml) suurin havaittu plasmamorfiiniarvo

Tmax (tuntia) Cmax:n esiintymisaika suhteessa annosajankohtaan

Ty2 (elim; tuntia) - plasmamorfiinin eliminoinnin näkyvä puoliintumisikä laskettu-25 na seuraavan kaavan mukaisesti: T,/2 (elim) 0,693/Ke jossa Ke on terminaalinen ensimmäisen asteen ilmeinen eliminointinopeusvakio, jonka on laskenut PROC NLIN in SAS Release 6,07 (SAS Institute, Cary, NC).

30 T,/2 (abs; tuntia) - absorption näkyvä puoliintumisaika, joka on laskettu seuraavan kaavan mukaisesti: 44 T./2 (abs) - 0,693/Ka.

Kuvio 9 on graafinen esitys keskimääräisestä plasman morfiinikonsentraatio-aikaprofiilista, joka on saatu vertausesimerkillä (MS Contin 30 mg) (paasto) 5 verrattuna esimerkin 1 kapseleihin (syötön aikana ja paaston aikana) ja esimerkki 2 (paasto).

Edellä olevista tuloksista voidaan nähdä, että esimerkin 1 formuloinnilla saadaan isompi ja aikaisempi Cmax, mutta vähän pienempi morfiinin absorptiomäärä kuin 10 esimerkin 2 formuloinnilla. Aikavaikutustiedon visuaalinen tutkimus rauhoittumiseen, hengitysnopeuteen, pupillin kokoon nähden ja yhdistetyt arvot opioidin vaikutuksen kyselystä, johon kohteet vastasivat eri ajankohtina jokaisen käsittelyn jälkeen, antaa suuremman jokaisen farmakodynaamisen päätepisteen voimakkuusasteen aikavaikutuskäyrien aikaisempien osien aikana (esim. 4-8 15 tuntia).

ESIMERKKI 3

Helmiä, joissa oli enemmän morfiinisulfaattia, tuotettiin käyttämällä 20 pulverikerrostekniikkaa Glatt Rotor Processor:ssa. Korkean sisällön omaavien helmien formulointi on esitetty seuraavassa taulukossa 8: TAULUKKO 8 25 Korkean kuormituksenProsentti Ainesosahelmi fmg/yksikköY%)

Morfiinisulfaattipulveria 30,0 mg63,3 %

Laktoosia 6,0 mgl2,7 % 30 Povidone C-30 1,25 mg 2,6 %

Sokerihelmiä 7,75 mg 16,4 % 45

Opadry 2,37 mg 5,0 %

Puhdistettua vettä qs —

Yhteensä 47,37 mgl00,0 % 5 Hitaasti vapautuva päällystys käsitti akryylipolymeeria (s.o., Eudragit® RL). HPMC suojaava päällystys sisällytettiin myös Eudragit-kerroksen ja morfiinin välittömästi vapautuvan kerroksen väliin stabiilisuuden parantamiseksi. Esimerkin 1 mukaisen hitaasti vapauttavan päällystyksen kaava on esitetty seuraavassa taulukossa 9: 10 TAULUKKO 9

Anit/yksikköPros entti Ainesosafmg) (%) 15 Morfiiniin (suureen määrään) perustuvat helmet42,63 mg78,8 %

Hidastava päällystys Eudragit RS 30D 2,1 mg 3,9 %

Eudragit RL 30D 0,05 mg 0,1 %

Trietyylisitraatti 0,45 mg 0,8 % 20 Talkki 0,85 mg 1,6% Päälikerrokset

Opadry Blue YS-1-10542A 2,45 mg 4,5 %

Puhdistettua vettä qs —

Morfiinisulfaattipulveri 3,0 mg 5,5 % 25 Opadry Blue YS-1-10542A 2,5 5 mg 4,8 %

Puhdistettua vettä qs —

Yhteensä 54,08 mg 100,0 %

Hitaan vapautumisen ja välittömän vapautumisen päällystykset levitettiin 30 seuraavalla tavalla. Eudragit RL 30D plastisoitiin trietyylisitraatilla ja talkilla noin 30 minuuttia. Morfiinisulfaattihelmien kuormitus lisättiin Glatkiin Wurster 46

Inserkiin, joka oli varustettu 1,2 mm:n ruiskusuukappaleella ja helmet päällystettiin painonlisäykseen 5 %. Lopullinen suojaava Opadry dispersio päälikerros levitettiin Wurster Insert: ssä. Kun helmet olivat valmiit, ne kovetettiin kaksi päivää kuivassa uunissa lämpötilassa 45 °C. Kovetetut helmet täytettiin 5 sitten gelatiinikapseleihin 30 mg lujuudella. Kovetetut helmet täytettiin sitten gelatiinikapseleihin 30 mg lujuudessa.

Kapseleille tehtiin sitten liuotustestit. Liuotustestit suoritettiin lopullisissa tuotteissa USP-laite II-(Paddle menetelmän) kautta. Kapselit asetettiin 700 mkaan 10 simuloitua mahanestettä (ilman entsyymejä) ensimmäisen tunnin ajan nopeudella 100 rpm ja 37 °C, ja asetettiin sitten 900 mkaan simuloitua mahanestettä (ilman entsyymejä) ensimmäisen tunnin jälkeen. Liuotustestauksen tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 10: 15 TAULUKKO 10

Prosentuaalinen osuus Aikaliuennutta morfiinisulfaattia 1 tuntil 1,7 % 2 tuntia 12,1 % 20 4 tuntia 22,0 % 8 tuntia 45,3 % 12 tuntia 63,7 % 18 tuntia 81,8 % 24 tuntia 92,5 % 25

Esimerkin 3 kliininen arviointi

Kolmetoista normaalia, tervettä hiirtä otettiin mukaan viiden tavan satunnaistutkimukseen, jolloin analysoitiin ruoan vaikutus 30 mg:n esimerkin 3 30 mukaisten yksittäis annosten (kapseleina) farmako kineettisiin ja farmakodynaamisiin ominaisuuksiin. Hitaasti vapautuvien formulointien 47 farmakokineettisiä ja farmakodynaamisia tuloksia näissä syötetyissä ja paastonneissa kohteissa verrattiin myös niihin, jotka saatiin MS Contin 30 mg saaneessa syötetyissä ja paastonneissa kohteissa. Plasman morfiinitasoa käytettiin laskemaan farmakokineettiset parametrit, joihin sisältyi: (a) näkyvä absorptio ja 5 eliminointinopeudet; (b) pinta-ala käyrän alapuolella (AUC); (c) maksimi plasmakonsentraatio (Cmax); (d) aika maksimiplasmakonsentraation saavuttamiseksi (Tmax); (e) Ty2 (abs), ja (f) Ty2 (elim). Farmakodynaamiset vaikutukset analysoitiin ja arvioinnit perustuivat mielentilaan, rauhoitukseen, hengitysnopeuteen, pupi Ilo metriaan ja kohteen menettelytapaa koskevaan 10 kyselylomakkeeseen.

Plasman morfiinikonsentraatiot määritettiin korkean suorituskyvyn nestekiOinatografiamenetelmällä. Kaikki kohteet täydensivät tutkimusta ja ne sisällytettiin bio farmaseuttisiin analyyseihin. Aritmeettiset Cmax, Tmax, AUC, 15 keskimääräiset puoliintumisajat laskettiin yksittäisistä plasmamorfiinikonsentraatiosta aikaa kohden ja oraaliset biosaatavuustiedot on esitetty seuraavissa taulukoissa 11 ja 12: 20 TAULUKKO 11 25

FarmakokineettinenEsim. 3Esim. 3MS Contin® parametri_f Syönyt YPaastoYPaastonnuf) 30

Cmiix (ng/ml) 5,45 4,03 11,65 48 T max (tuntia) 8,04 12,92 2,77 AUC (0,72) (hr-ng/ml)l 18,12140,79114,05 AUC (0,00) (hr-ng/ml)137,67166,19114,05 T./2 (elim; hrs) 21,19 54,51 1,26 5 T,/2 (abs; hrs) 3,12 2,44 3,34 49 TAULUKKO 12

Farmako-Fo (%)Esim. 3 vs.

5 kineettinen90 % C.I.MS Contin® parametri fEsim. 3: svönvtvs. paastonnut)!molemmat paastonneessa tilassa)

Cmax 164,36 29,54 (ng/ml)(113,l - 215,6)(14,3 - 44,7) 10 T,„ax 53,49514,28 (tuntia)(13,3 - 93,7)(306,8 - 721,7) AUC (0,72) 89,93119,35 15 (hr-ng/ml)(64,8 - 115,1)(89,2 - 149,5) AUC (0,00) 86,56143,48 (hr-ng/ml)(62,5 - 110,6)(108,6- 178,1) 20 T./2 (elim; hrs) 34,531609,0 (7,4- 61,7)(1170- 2048) T./2 (abs; hrs)135,27191,45 (83,5 - 187,0)(92,0 - 290,9) 25

Fo (%) = Oraalinen biosaatavuus (testikeskiarvo/viitekeskiarvo) 30 50

Taulukko 13 antaa keskiarvoiset (± S.D.) plasmamorfiinikonsentraatiot (ng/ml) sen jälkeen, kun on annosteltu MS Contin®:llaja esimerkillä 3.

51 TAULUKKO 13

Keskimääräiset plasman morfiinikonsentraatiot ± standardipoikkeama annostelun jälkeen 5 AikaEsim. 3Esim. 3MS Contin® ftuntia)30 mg SYÖnyt30 mg paastonnut30 mg syönyt 0,000,00 ± 0,000,00 ± 0,000,00 ± 0,00 0,500,201 ± 0,4472,00 ± 1,483,42 ± 1,82 1.000. 331 ± 0,4792,27 db 0,7996,09 ± 2,03 10 2,001,65 ± 1,532,19 ± 0,9368,82 ± 2,61 2.503.06 ± 1,042,20 ± 0,7989,12 ± 2,97 3,003,53 ± 1,822,24 ± 1,059,91 ± 5,32 3.503.06 ± 1,162,87 ± 1,948,83 ± 3,58 4,003,23 db 1,042,33 ± 1,138,12 ± 3,26 15 5,004,01 ± 1,502,91 ± 0,9337,79 db 3,47 6.004.00 ± 2,092,96 db 1,246,07 ± 3,69 8,004,03 ± 1,902,58 ± 1,244,68 ± 3,88 10,03,95 ± 1,891,95 ± 0,9652,61 db 1,43 12,03,20 db 1,472,18 ± 0,9831,58 ± 0,815 20 18,02,06 ± 1,022,75 ± 1,531,46 ± 0,745 24,02,10 ± 0,9632,72 db 0,9711,34 ± 0,890 36,01,66 ± 1,052,65 db 1,181,08 db 0,971 48.0 0,872 ± 0,6811,53 ± 0,8510,528 db 0,831 72.00. 300 ± 0,5290,468 ± 0,6500,00 ± 0,00 25

Taulukko 14 antaa keskiarvoiset (± S.D.) farmakokineettiset parametrit, kun on annosteltu MS Contin®:11a ja esimerkillä 3.

52 TAULUKKO 14

Keskimääräiset farmakokineettiset parametrit ± standardipoikkeama jokaisen formuloinnin annostelun jälkeen 5

Esim. 3Esim. 3MS Contin®

Parametri30 mg svönvt30 mg paastonnut30 mg syönyt 10 Cmax (ng/ml)5,45 ± 1,684,03 ± 1,5511,65 ± 4,82 Tmax (hrs)8,04 ± 8,3112,92 ± 14,662,77 ± 0,927 15 AUC (0,72) (hr-ng/ml) 118,12 ± 36,77140,79 ± 51,23114,05 ± 42,42 20

Pienimmän neliösumman keskiarvojen AUC:n suhteet esimerkin 3 mukaisille 30 mg:n kapseleilla, syötetyissä ja paastonneissa olotiloissa, osoittavat, että AUC-arvot syötetyissä olotiloissa ovat ± 20 % paastonneessa tilassa saaduista arvoista. Cmax-arvo oli 64 % suurempi syötetyssä tilassa. Tmax-arvo syötetyssä tilassa oli 25 noin 50 % siitä, joka oli saatu paastonneessa tilassa. Näennäinen absorptionopeus oli noin 35 % suurempi syötetyssä tilassa ja näkyvä eliminointinopeus syötetyssä tilassa oli noin 35 % paastonneesta tilasta osoittaen, että ruoan läsnäolo hidastaa morfiinin absorptiota ja eliminointinopeus nousee.

53

Pienimmän neliösumman keskiarvojen AUC suhteet esimerkin 3 30 mg:n kapseleilla ja MS Contin® 30 mg tabletilla osoittavat, että AUC (0,72) arvot esimerkissä 3 ovat ± 20 % MS Contin®:in arvoista ja AUC (0,00) arvot ovat 44 % suuremmat 5 esimerkissä 3. Esimerkin 3 Cmax-arvo oli 29,5 % MS Contin®:n arvosta. Tmax:n arvo syötetyssä tilassa oli viisi kertaa esimerkin 3 arvo. Näkyvä absorptionopeus oli suunnilleen 91 % suurempi esimerkin 3 tapauksessa ja esimerkin 3 näkyvä eliminointi oli 16 kertaa MS Contin :n osoittaen, että morfiinin absorptio ja eliminointi on hitaampi esimerkissä 3.

10

Jokaisen farmakodynaamisen parametrin lineaariregressio log-transformoiduilla konsentraatioilla jokaisessa kohteessaja käsittelyssä johti siihen että 74:llä 315 :sta regressiosta (24 %) oli sellainen R2, joka oli 20 % tai korkeampi ja 12:11a 315:sta (4 %) oli 15 arvo, joka oli 50 % tai korkeampi. Kun analysoitiin käsittelemällä ainoastaan, ei ollut R2-arvoja, jotka olivat korkeampia kuin 10 %. Niistä yksittäisistä R2 arvoista, jotka olivat yli 20 %, 21 esiintyi 63 regressiossa (33 %) kohteen modifioidulla erityisellä lääkkeenvaikutuskyselyllä log-konsentraatiolla, ja 7:llä 63:sta (11 %) 20 oli yli 50 %. Nämä arvot osoittavat mahdollista lineääristä suhdetta log- konsentraatioiden ja kohteiden MSDEQ-arvojen välillä. Keskiarvoisten hystereesis-käyrien tutkimus osoittaa myös mahdollista yhteyttä morfiinin konsentraation ja kohteiden MSDEQ-tilanteiden välillä. Jokaisessa formuloinnissa kohteen modifioidun erityisen lääkkeenvaikutuskyselyn pisteet pyrkivät 25 nousemaan, kun morfiinikonsentraatio nousi, ja laski, kun morfiinikonsentraatio laski. Mitään yhteyttä ei havaittu morfiinin konsentraatioiden ja muiden farmakodynaamisten parametrien välillä.

Kuvio 10 on graafinen esitys keskimääräisestä plasman morfiinikonsentraa-30 tio-aikaprofiilista, joka on saatu vertailuesimerkistä (MS Contin 30 mg) (paastonnut tila) verrattuna esimerkin 3 kapseleihin (syötetty ja paastonnut).

54

Kuviossa 11 on graafinen esitys keskimääräisestä rauhoituksesta aikakäyrää vasten esimerkissä 3 (paastonnut). Kuvio 12 on graafinen esitys keskimääräisestä hengitysnopeudesta aikaa vasten esimerkissä 3 (paasto). Kuvio 13 on graafinen esitys keskimääräisestä pupillin koosta aikaa vasten esimerkissä 3 (paasto). Kuvio 5 14 on graafinen esitys keskimääräisestä kohteen modifioidusta ja erityisestä lääke vaikutuksen kyselystä aikaan nähden esimerkissä 2 (paasto).

55 ESIMERKKI 4

Tuotettiin helmiä, joilla oli korkeampi kuormitus morfiinisulfaattia, tuotettiin käyttämällä pulverikerrostekniikkaa Glatt Rotor Processor:issa. Korkean 5 kuormituksen helmien formulointi on esitetty seuraavassa taulukossa 15.

TAULUKKO 15

Korkean kuormituksen Prosenttia 10 Ainesosa helmi mg/vksikkö (%)

Morfiinisulfaattipulveria60,0 mg56,4 %

Laktoosia 12,0 mgll,3 %

Eudragit RS30D 4,16 mg 3,9 %

Povidone C-30 8,31 mg 7,8 % 15 S okerihelmiä 16,80 mg 15,8 %

Opadry 5,06 mg 4,8 %

Puhdistettu vesi qs ---

Yhtccnsäl06,33 mg 100 % 20 Nämä välittömästi vapautuvat perushelmet valmistettiin käyttämällä pulverikerrostekniikkaa Glatt Rotor Processor:issa.

Hitaasti vapautuva päällystys käsitti etyyliselluloosa-akryylipolymeeria (s.o. 25 Aquacoat ECD 30). HPMC:n suojaava päällystys sisällytettiin myös Aquacoat-kerroksen jälkeen stabiilisuuden parantamiseksi vielä. Esimerkin 1 mukaisen hitaasti vapautuvan päällystyksen kaava on esitetty seuraavassa taulukossa 16.

56 TAULUKKO 16

AinesosaAmt/vksikkö (mg)Prosenttia f% 'i 5 Morfiiniin perustuvat helmet (suuri kuorma) 106,33 mg73,1 %

Hidastava päällystys 10

Aquacoat ECD 30 23,13 mgl5,9 %

Methocel E5 Premium 3,46 mg 2,4 % 15 Trietyylisitraatti 5,32 mg 3,6 Puhdistettu vesi qs--- 20 Lopullinen näälikerros

Opadry Blue YS-1-10542A 7,28 mg 5,0 %

Puhdistettu vesi qs --- 25

Yhteensä 54,08 mg 100,0 % 30 Lopullisen päällyskerroksen hitaasti vapautuva päällystys levitettiin seuraavalla tavalla: Aquacoat ECD 30:n ja Methocel E5 Premium:in yhdistelmä plastisoitiin 57 trietyylisitraatilla noin 30 minuuttia. Morfiinisulfaattihelmien kuorma lisättiin Glatt:in Wurster Inserkiin, joka oli varustettu 1,2 mm:n ruiskusuuttimella ja helmet päällystettiin painonlisäykseen 25 %. Kun hidaste oli valmis, helmet kovetettiin kolme päivää lämpötila/kosteuskammiossa arvoilla 60 °C / 80 % RH. 5 Kovetetut helmet kuivattiin sitten päivän kuumassa uunissa lämpötilassa 60 °C. Kovetetut kuivat helmet lisättiin Glatt:in Wurster Inserkiin, joka oli varustettu 1,2 mm:n ruiskusuuttimella ja lopullinen suojaava Opadry-dispersion päällyskerros levitettiin sitten. Viimeistellyt hitaasti vapautuvat helmet yhdessä matalapitoisten välittömästi vapautuvien morfiinisulfaattihelmien kanssa täytettiin yksitellen 10 samoihin gelatiinikapseleihin yhdistetyssä lujuudessa 60 mg. Hitaasti vapautuvat helmet käsittivät 90 % tai 54 mg lujuudesta ja välittömästi vapautuvat helmet käsitti 10 % tai 6 mg kapselin lujuudesta.

Kapseleille tehtiin sitten liuotustesti. Liuotustesti suoritettiin viimeistellyillä 15 tuotteilla menetelmällä USP Apparatus II-(Paddle Method). Kapselit asetettiin 700 inhaan simuloitua mahanestettä (ilman entsyymejä) ensimmäiseksi tunniksi nopeudella 100 rpm ja lämpötilassa 37 °C, ja sitten asetettiin 900 mkaan simuloitua suolinestettä (ilman entsyymejä) ensimmäisen tunnin jälkeen. Liuotustestauksen tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 17.

20 TAULUKKO 17

Aika% liuennutta morfiinisulfaattia 1 tuntia 10,4 % 25 2 tuntia 11,4% 4 tuntia 17,5% 8 tuntia 31,8 % 12 tuntia 54,0 % 18 tuntia 88,6% 30 24 tuntia 102,3% 58 ESIMERKKI 5

Helmiä, joissa oli suurempi määrää morfiinisulfaattia, tuotettiin käyttämällä pulverikerrostekniikkaa Glatt Rotor prosessorissa. Korkean 5 morfiinisulfaattimäärän helmien formulointi on esitetty taulukossa 18 esimerkissä 5.

Hitaasti vapautuva päällystys käsitti akryylipolymeeria (s.o., Eudragit RS/RL). HPMC-suojapäällystys sisällytettiin myös Eudragit-kerroksen jälkeen 10 stabiilisuuden parantamiseksi yhä. Esimerkin 5 mukaisen hitaasti vapautuvan päällystyksen kaava on esitetty seuraavassa taulukossa 18.

TAULUKKO 18 15 AinesosaAmt/yksikkö (mg)Prosenttia (%)

Morfiiniin perustuvat helmet (korkea määrä) 106,33 mg87,96 % 20

Hidastava päällystys

Eudragit RS 30 D 5,05 mg 4,18 % 25 Eudragit RL 30 D 0,27 mg 0,22 %

Trietyylisitraatti 1,06 mg 0,88%

Talkki 2,13 mg 1,76 % 30 59

Lopullinen päälikerros

Opadry Blue YS-1-10542A 6,04 mg 5,0 % 5 Puhdistettua vettä qs ---

Yhteensä 120,88 mgl00,0 % 10

Hitaasti vapauttavat ja lopulliset päällystykset levitettiin seuraavalla tavalla. Eudragit RS/RL 30D plastisoitiin trietyylisitraatilla ja talkilla noin 30 minuuttia. Morfiinisulfaattihelmien määrä ladattiin Glattai Wurster Insert:iin, joka oli varustettu 1,2 mm ruiskusuuttimella ja helmet päällystettiin painonlisäyksen 5 %. 15 Lopullinen suojaava Opadry dispersio päälikerros levitettiin sitten Wurster Insert:issä. Kun helmet olivat valmiit, ne kovetettiin kaksi päivää kuivassa uunissa lämpötilassa 45 °C. Kovetetut helmet täytettiin sitten gelatiinikapseleihin 60 mg:n lujuudessa.

20 Kapseleille tehtiin liuotustestit. Liuotustestit suoritettiin lopullisilla tuotteilla USP Apparatus II (Paddle Method). Kapselit asetettiin 700 inkaan simuloitua mahanestettä (ilman entsyymiä) ensimmäiseksi tunniksi nopeuteen 100 rpm ja lämpötilaan 37 °C, ja sitten asetettiin 900 inkaan simuloitua suolinestettä (ilman entsyymejä) ensimmäisen tumiin jälkeen. Liuotustestien tulokset on esitetty 25 seuraavassa taulukossa 19.

TAULUKKO 19

Aika% liuennutta morfiinisulfaattia 1 tunti 10,4 % 30 2 tuntia 11,4% 4 tuntia 17,5% 60 8 tuntia 31,8 % 12 tuntia 54,0 % 18 tuntia 88,6% 24 tuntia 102,3 % 5 ESIMERKKI 6

Matriisihelmet

Matriisihelmiä, joissa oli suurempi määrä morfiinisulfaattia, tuotettiin käyttämällä 10 pulverikerrostekniikkaa Glatt Rotor prosessorissa. Korkean kuormituksen matriisihelmien formulointi on esitetty seuraavassa taulukossa 20.

TAULUKKO 20 15 Korkean kuormituksenProsenttia Ainesosahelmi mg/vksikkö (%)

Morfiinisulfaattipulveria 60,0 mg 46,0 %

Laktoosia 12,0 mg 9,2 %

Eudragit RS 30D 29,10 mg 22,4 % 20 Povidone C-30 5,80 mg 4,5 %

Sokerihelmiä 16,80 mg 12,9 %

Opadry 6,50 mg 5,0 %

Puhdistettua vettä gs----

Yhteensä 130,20 mg 100 % 25

Matriisikomponentti koostuu etyyliselluloosapolymeeristä (s.o. Aquacoat ECD 30). HPMC suojapäällystys sisällytettiin myös vesipäällystyskerroksen jälkeen stabiilisuuden parantamiseksi yhä.

30 Matriisihelmet tehtiin seuraavalla tavalla. Aquacoat ECD 30 plastisoitiin tributyylisitraatilla noin 30 minuuttia. Morfiinisulfaattipulveria ja laktoosia 61 sekoitettiin noin 5 minuuttia hobart-sekoittimessa. Sokerihelmien määrä lisättiin Glatt:n roottorisisääntuloon, joka oli varustettu 1,2 mm:n ruiskusuuttimella/pulverisyöttökokoonpanolla. Sopiva pulverinsyöttäjä sijaitsi ruiskusuutin/pulverisyöttökokoonpanon yläpuolella ja siihen ladattiin 5 morfiinisulfaatti/laktoosisekoitusta. Morfiinisulfaatti/laktoosisekoitus kerrostetaan sitten sokerihelmille käyttämällä plastisoitua hydrofobista polymeeridispersiota (s.o. Aquacoat ECD 30 ja tributyylisitraatti) sideaineena. Kun kerrostusprosessi 011 valmis, lopullinen suojaava Opadry dispersio päälikerros levitettiin. Helmiä kovetettiin yhden päivän kuivassa uunissa lämpötilassa 60 °C. Kovetetut helmet 10 täytettiin sitten gelatiinikapseleihin 60 mg:n lujuudessa.

Kapseleille tehtiin sitten liuotustestaus. Liuotustestaus suoritettiin lopullisella tuotteella menetelmällä USP Apparatus II-(Paddle Method). Kapselit sijoitettiin 700 ml:aan simuloitua mahanestettä ilman entsyymejä ensimmäiseksi tunniksi 15 nopeuteen 100 rpm ja lämpötilassa 37 °C ja sitten asetettiin 900 inkaan simuloitua suolinestettä (ilman entsyymiä) ensimmäisen tunnin jälkeen. Liuotustestin tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 21.

TAULUKKO 21

Aika% liuennutta morfiinisulfaattia 20 1 tunti 32,4 % 2 tuntia 44,8 % 4 tuntia 59,6 % 8 tuntia 76,6 % 12 tuntia 88,0 % 25 18 tuntia 97,6% 24 tuntia 102,2 %

ESIMERKKIEN 4. 5 JA 6 KLIININEN ARVIOINTI

30 Neljäätoista normaalia tervettä ihmistä otettiin kuuden tavan yleiseen satunnaiseen avoimeen tutkimukseen, jossa arvioitiin ruoan vaikutus jonkin esimerkin 1, 2 tai 3 62 mukaisen yksittäisen annoksen farmakokinetiikkaan ja farmakodynamiikkaan ruoan kanssa tai ilman ruokaa. Plasmanäytteistä analysoitiin morfiinitasot ja seuraavat farmakokineettiset tulokset laskettiin ja tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 22.

5 TAULUKKO 22

Farmakokineettinen parametri per 60 mg:n annos 10 Esimerkki AUCCmaxTmax numero (ng/m 1. lin(ng/m 1)(tuntia) 1 paasto 120 6,1 5,5 1 syötetty 131 8,3 8,8 2 paasto 149 11,3 6,7 15 2 syötetty 159 11,5 6,4 3 paasto 154 14,3 1,8 3 syötetty 154 12,7 2,8 ESIMERKKI 7 20

Hvdromorfoni HC1 8 mg kerran päivässä otettavat kapselit Lääkkeen määrä 25 Hydromorfonihelmiä valmistettiin liuottamalla hydro morfoni HC1 veteen, lisäämällä Opadry /-5-1442 ja sekoittamalla noin 1 tunti, jolloin saatuun 20 % p/p suspensio. Tämä suspensio ruiskutettiin sitten Nu-Pareil 18/20 seulan helmiin käyttämällä Wurster inserttiä.

30 Ensimmäinen päällystys 63

Kuormitetut hydromorfonihelmet päällystettiin sitten Opadry Light Pink 5 %:lla p/p:llä käyttämällä Wurster inserttiä. Tämä päällystys levitettiin suojapäällystyksenä.

5 Hidastava päällystys

Ensimmäisen päällystyksen jälkeen hydromorfonihelmiä päällystettiin hidastavan päällystyksen 5 %:lla painonlisäykseen, jossa seoksessa oli Eudragit RS 30D ja Eudragit RL 30D suhteessa 90:10, RS/RL. Trietyylisitraatin lisäys 10 (plastisointiaine) ja talkin (tarttumista vastustava aine) sisällytettiin myös Eudragit-suspensio on. Wurster inserttiä käytettiin päällystyssuspension levittämiseen.

T öinen päällystys 15

Kun hidastava päällystys oli valmis, hydromorfonihelmiin laitettiin lopullinen Opadry Light Pink päällyskerros 5 %:n painonlisäykseen asti käyttämällä Wurster inserttiä. Tämä päällystys levitettiin myös suojapäällystyksenä.

20 Kovetus

Kun lopullinen päällystys oli valmis, hydromorfonihelmet kovetettiin lämpötilassa 45 °C uunissa 2 päivää.

25 Kapselointi

Helmet täytettiin käsin #2-koon kirkkaisiin gelatiinikapseleihin hydromorfoni HCl:n 8 mg:n lujuudessa.

30 Esimerkin 7 formulointi on esitetty seuraavassa taulukossa 23: 64 TAULUKKO 23

Hydromorfoni hei 8 mg kerran päivässä otettavat kapselit

Ainesosa mg/kapseli Määrä

Hydromorfoni HCL 8,00

Opadry Light Pink (Y-5-1442) 4,00

Puhdistettua vettä1 q.s.

18/20 seulan sokeripallot 148,00 Päällystys

Opadry Light Pink (/-5-1442) 8,40

Puhdistettua vettä1 q.s.

Hidastava päällystys

Eudragit RS 30D2 7,60

Eudragit RL 30D2 0,80

Trietyylisitraatti 1,68

Talkki 3,36

Puhdistettua vettä1 q.s.

Toinen päällystys

Opadry Light Pink (Y-5-1442) 9,60

Puhdistettua vettä1 q.s.

Kapselointi

Koko #2:n kirkkaat kovat gelatiinikapselit n/a

Kokonaistäytteen paino 191,44 mg 65 — - Käytetty käsittelyssä ja jäännöskosteutta ainoastaan.

2 Kuivapaino 66

Liuotustestit

Edellä olevat kapselit testattiin käyttämällä USP metodologiaa ja saatiin seuraavat tulokset: 5

Aika Alkuperäinen 1 tunti 17,2 2 tuntia 48,4 4 tuntia 77,4 8 tuntia 93,3 12 tuntia 97,2 18 tuntia 98,8 24 tuntia 98,8

Suoritettiin yhden ainoan annoksen satunnainen yleinen biosaatavuustutkimus edellä olevilla 8 mg:n säädetysti vapautuvilla hydromorfoni HC1 kapseleilla ja kahdella välittömällä vapauttavalla 4 mg:n tabletilla (Dilaudid ) vertailuna 10 syötetyissä ja paastonneissa tiloissa. Verinäytteistä analysoitiin hydromorfonitasot ja seuraavat farmakokineettiset parametrit laskettiin. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 24: 67 TAULUKKO 24

Ryhmä AUC % IR Tmax Cmax T/, (pg/ml/hr) (hr) (pg/ml) (abs) CR paastonnut* 21059 101 4,9 1259 2,56 CR syönyt* 25833 106 4,6 1721 3,92 IR paastonnut*" 20903 100 0,85 3816 0,18 IR syönyt** 24460 100 1,15 3766 0,32 * CR = Esimerkki 7 ** IR = Dilaudid 5 Tässä annettujen esimerkkien ei ole tarkoitettu olevan poissulkevia. Monet tämän keksinnön muunnelmat olisivat ilmeisiä alan ammattihenkilöille ja niitä pidetään oheisten patenttivaatimusten piiriin kuuluvina.

Claims (12)

1. Menetelmä suun kautta kerran päivässä annettavan hitaasti vapauttavan 5 opioidiformulaation valmistamiseksi, joka opioidiformulaatio käsittää useita substraatteja, jotka sisältävät annoksen opioidianalgeettia ja tehokkaan määrän ainakin yhtä hidastavaa materiaalia, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää vaiheet, joissa:

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n n e 11 u siitä, että mainittu opioidi on tramadoli tai sen suola.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu hidastava materiaali valitaan ryhmästä, johon kuuluu akryylipolymeeri, alkyyliselluloosa, sellakka, tseiini, hydrattu kasviöljy, hydrattu risiiniöljy ja joidenkin edellämainittujen seokset.

4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu suun kautta annettava hitaasti vapauttava formulaatio saa aikaan absorption puoliintumisajan, joka on noin 16 tuntia.

5. Jonkin patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 5 mainittu suun kautta annettava hitaasti vapauttava formulaatio saa aikaan absorption puoliintumisajan, joka on noin 13 tuntia.

6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainitun opioidin in vivo huipputaso plasmassa saadaan aikaan 2 - noin 10 tuntia 10 antamisen jälkeen.

7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu liitaasti vapauttava formulaatio käsittää useita substraatteja, mainittu opioidi mukaan lukien, jolloin jokaisen mainitun substraatin halkaisija on 0,1 - 3 mm. 15

8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä, t u n n e 11 u siitä, että opioidianalgeetin välittömästi vapauttava muoto päällystetään hitaasti vapauttavien substraattien päälle.

9. Jonkin patenttivaatimuksen 1-8 mukainen menetelmä,tunnettu siitä, että mainitut substraatit sisällytetään kapseliin.

10. Jonkin patenttivaatimuksen 1—9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainitut substraatit valmistetaan muotoon, joka valitaan sferoidien, helmien, 25 mikropallojen, jyvien, pellettien, ioninvaihtohartsihelmien, rakeiden ja näiden seosten joukosta.

10 A) valmistetaan useita hitaasti vapauttavia substraatteja päällystämällä useita inerttejä helmiä osalla mainitusta opioidianalgeettiannoksesta ja päällystämällä mainitut päällystetyt inertit helmet mainitulla hidastavalla materiaalillapa B) yhdistetään mainitut hitaasti vapauttavat substraatit jäljelle jääneen mainitun opioidianalgeettiannoksen välittömästi vapauttavan muodon kanssa suhteessa, joka 15 aikaansaa mainitun opioidianalgeetin vapautumisen näin saadusta formulaatiosta tehokkaalla nopeudella analgeettisen vaikutuksen aikaansaamiseksi ihmispotilaalle suun kautta antamisen jälkeen ainakin noin 24 tunnin ajaksi ja aluksi mainitun opoidin plasmakonsentraation nopean nousun siten, että saadaan aikaan 1 - noin 8 tunnin absorption puoliintumisaika paastonneessa tilassa 20 olevalle potilaalle annettaessa.

11. Jonkin patenttivaatimuksen 18 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu hitaasti vapauttava formulaatio valmistetaan tabletiksi. 30

12. Jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että välittömästi vapauttava muoto sisällytetään pulverin tai rakeiden muodossa hitaasti vapauttavien substraattien kanssa kapseliin.